CN1835947A - 新型噁唑类化合物,它们的制备和作为药剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防疾病如癌症中的应用。
Description
本发明涉及新型噁唑类衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物及其制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化在细胞生长和分化调节中涉及的多种蛋白中酪氨酰残基的磷酸化(Wilks等，Progress in Growth Factor Research 97(1990)2；Chan，A.C.和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immuno1.8(1996)394-401)。可以将这样的PTKs分成受体酪氨酸激酶(例如EGFR/HER-1，c-erB2/HER-2，c-met，PDGFr，FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如src，lck)。已知许多致癌基因编码的蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，13章)。正常原-致癌酪氨酸激酶的过度表达也可能导致增殖性疾病。
已知HER-家族的受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)，经常在常见人癌症中异常表达，这些癌症如乳腺癌，胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)，白血病，以及卵巢、支气管和胰腺癌。这些受体的高水平与差的预后及治疗响应相关联(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到抑制受体酪氨酸激酶可用于选择性抑制哺乳动物癌细胞的生长。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正在进行用于治疗多种癌症的临床试验(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(增刊1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(增刊1)(2002)17-24)。
一些取代的噁唑是本领域已知的。WO 98/03505、EP 1 270 571和WO01/77107和WO 03/059907公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
现在令人惊奇地发现在本发明噁唑衍生物的苯乙烯基部分上的特定取代模式导致本发明化合物相对于现有技术已知的相关化合物的改善的活性。
本发明因此涉及新的通式(I)的化合物及其药用盐，
式(I)，
其中
R是-卤素；或
甲基或乙基基团，其都可以任选地被卤素取代一次或数次；
前提是R不是氟。
本发明化合物显示出作为HER-信号途径抑制剂的活性，因此具有抗增殖活性。本发明的目的是所述化合物和它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防疾病，特别是如上所述的疾病和障碍，或在制造相应药物中的应用。
本文所用的术语“卤素”是指氟，氯或溴，优选氟或氯。
R中优选的取代的甲基或乙基基团是二氟甲基，三氟甲基，或五氟乙基。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐形式存在。术语“药用盐”是指保持了本发明化合物生物效力和性质的常规酸加成盐，这些盐是从合适的非毒性有机或无机酸形成的。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸等，以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如对甲苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸等。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学家熟知的技术，其目的是获得改善的物理和化学稳定性，吸湿性，流动性和化合物的溶解度。参见例如Ansel，H.等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版，1995，第196和1456-1457页。
本发明的优选实施方案是式(I)的化合物
1-[4-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；和
1-[4-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个实施方案是制备式(I)的化合物的方法，其中
(a)将式(V)的化合物
式(V)，
与(IV)的化合物反应
式(IV)，
其中R具有此前给出的含义，以获得式(I)的各化合物；
(b)从反应混合物中分离所述式(I)的化合物，并且
(c)如果需要，转化为药用盐。
通式(I)的噁唑衍生物，或其药用盐，可以通过本领域技术人员已知的适合于制备化学相关化合物的任何方法制备。当用于制备式(I)的噁唑衍生物或其药用盐时，提供这些方法作为本发明的另一特征并且通过下列反应路线1的代表性的实例阐明，其中，除非另外指明，R具有此前给出的含义。必需的原材料可以通过有机化学的标准方法获得。这些原材料的制备在后附的非限制性的实施例中描述。备选地，必需的原材料可以通过类似于列举的那些的方法获得，这在有机化学家的常规技术范围内。
反应路线1
合成本发明化合物的优选方法起始于相应的苯甲醛(Ia)。反应顺序的第一步是与丙二酸的Knoevenagel缩合和伴随脱羧，获得式(II)的丙烯酸。反应典型地在溶剂如吡啶、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物中在高达140℃的温度下进行。典型使用的碱是哌啶、三乙胺和二异丙基胺。
通过本领域技术人员的标准方法，例如通过在-30℃至40℃的温度下在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物中用草酰氯活化(II)中的羧基，将获得的式(II)的丙烯酸转化为它们相应的式(III)的酰胺。氨水的加入产生所述式(III)的酰胺。
通过公知的方法或其改进可以合成式(IV)的氯化物。将式(III)的酰胺和1，3-二氯丙酮进行缩合/脱氢反应，获得式(IV)的化合物。该类型反应的典型溶剂是甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，反应可以在无溶剂的条件下进行。反应温度可以为50℃至150℃。
式(I)的噁唑衍生物可以通过本领域技术人员公知的反应获得，例如按照反应路线1通过用式(IV)的化合物将4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚烷基化。典型地烷基化是在碘化钾或碘化钠的存在下在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和二甲基甲酰胺中进行的。用于该反应的典型碱是甲醇钠、氢化钠、二异丙基酰胺锂和碳酸铯。反应温度可以为50℃至150℃。
本发明的化合物及其药用盐具有有价值的药学性质。已经发现所述化合物抑制HER-信号途径并且显示出抗增殖活性。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防疾病，所述疾病具有已知的HER-家族的受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)的过度表达，特别是可用于治疗和/或预防上述疾病。
按照本发明，在本发明噁唑衍生物的苯乙烯基部分上的特定取代模式，即2-氟-取代，导致本发明噁唑衍生物相对于本领域已知的相关化合物的活性的强烈增加。这是出人意料的，因为相关化合物如在本文实施例1和5中公开的相应的3-氟-4-氯-和3，4-二氯-化合物不具有合理的活性。在本文实施例4中公开的相应的3-三氟甲基化合物是无活性的。相应的4-三氟甲基化合物，其为1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑(实施例4，第88页，WO 01/77107)，即下列生物学测定中的参照化合物，也显示比本发明化合物低的活性。
本发明化合物作为HER-信号途径抑制剂的活性是通过如下生物试验证明的：
测定描述：
将A549细胞(人肺癌细胞系)培养在RPMI 1640，2.5％FCS，2mM谷胺酰胺，100u/ml青霉素，100μg/ml链霉素。对于测定将细胞接种在384孔平板上，900细胞每孔，培养基相同。次日，将化合物(溶解在DMSO中，10mM)以3μM至0.15nM(10倍浓度，1∶3稀释)的各种浓度加入。5天后主要按照制造商的说明书进行MTT测定(细胞增殖试剂盒I，MTT，来自Roche Molecular Biochemicals)。简而言之：将MTT标记试剂加至终浓度为0.5mg/ml，加入和在37℃，5％CO2下温育4小时。在该温育时间内，形成紫色的甲月替晶体。在加入增溶溶液(20％SDS，在0.02M HCl中)后，将平板在37℃，5％CO2下温育过夜。在小心混合后，在Victor 2(扫描多孔分光光度计，Wallac)中在550nm下测量平板。
活细胞数量的减少导致样品中总代谢活性的降低。该降低与紫色甲月替晶体的增溶导致的紫色的量直接相关。
细胞：
A549：在384孔平板(Greiner)每孔60μl中900个细胞
培养基：RPMI 1640，2.5％FCS，谷胺酰胺，青霉素/链霉素。
在37℃温育1天
诱导：
-将化合物稀释在DMSO中：3μl 10mM+27μl DMSO，稀释1∶3
-将2μl化合物稀释液行加入95ul培养基
-将10μl化合物稀释液到检测平板中的60μl培养基→每孔0.3％DMSO
-在37℃，5％CO2下温育120小时(5天)
分析：
-加入7μl MTT(5mg7ml/孔)，在37℃温育4小时
-每孔加入30μl裂解缓冲液(20％SDS，0.04N HCl)
-在37℃温育过夜
测量：
Victor 2，550nm
测定IC50是使用XL-fit完成的。
结果：
| 实施例 | IC50A549[nM] |
| 1 | 460 |
| 2 | ＜5 |
| 3 | 2 |
| 4 | 3550 |
| 5 | 900 |
| 参照 | 7 |
对肿瘤抑制的体内测定：
为了产生原发肿瘤，使用1ml注射器和26G针，将NSCLC(例如QG56，A549，Calu-3)细胞(在100μl体积中4-5.0×106)皮下注射到雌性SCID beige或BALB/c裸鼠的左侧。肿瘤细胞最初获自NCI并保藏在工作细胞库。在实验使用前融化细胞并体外扩增。在细胞注射后14-21天将小鼠分配为治疗组。对于分组(n＝10-15只小鼠/组)，将动物随机化以获得每组约100-150mm3的相似的平均原发肿瘤体积。每天将测试化合物口服给药，其为在7.5％明胶0.22％NaCl中的混悬液，给药体积是基于实际体重10ml/kg。在分级后一天开始治疗，进行至第20-50天，研究的最后一天。在随机化之前开始，每周测量皮下原发肿瘤两次，使用电子卡尺二维测量(长度和宽度)。原发肿瘤的体积使用下式计算：V[mm3]＝(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。另外，记录所有动物的体重，每周至少两次。最后，在研究结束时外植肿瘤并称重。
根据本发明的化合物和它们的药用盐可用作药物，例如以药物组合物形式用作药物。药物组合物可以口服，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式口服。但是，还可以进行直肠给药，例如以栓剂形式，或者可以肠胃外给药，例如以注射液形式。
上述药物组合物可以通过用药学惰性的无机或有机载体加工根据本发明的化合物而获得。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种载体。软明胶胶囊的合适载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，软明胶胶囊通常不需要载体。制造溶液和糖浆的合适载体为，例如水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的合适载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
优选的药物组合物包括如下组合物：
a)片剂配方(湿法造粒)：
| 项目 | 成分 | mg/片 | |||
| 1 | 通式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2 | 乳糖无水DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3 | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4 | 微晶纤维素 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 合计 | 167 | 167 | 167 | 831 | |
制造方法：
1、混合1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的磨碎设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压力机上压片。
b)胶囊配方：
| 项目 | 成分 | mg/胶囊 | |||
| 1 | 通式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2 | 含水乳糖 | 159 | 123 | 148 | --- |
| 3 | 玉米淀粉 | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4 | 滑石 | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 合计 | 200 | 200 | 300 | 600 | |
制造方法：
1、在合适的混合器中混合1、2、和3项30分钟。
2、加入4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂
1.在定制的管GL 25，4cm中称量4.0g玻璃珠(珠填充半个管子)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2m1明胶溶液(重量珠∶明胶溶液＝2∶1)。
4.加盖并包在铝箔中避光。
5.制备磨机的平衡物。
6.在Retsch磨机中研磨4小时，20/s(对于一些情形在30/s下达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟在滤器架上用两层滤器(100μm)从珠中提取悬浮液，其与接收管偶联。
8.将提取物移至量筒。
9.用小体积(在此1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制备产生本发明化合物的微混悬剂，粒径为1-10μm。该混悬剂适用于口服给药并且可以在上述体外测定中使用。
包含本发明化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的生产方法同样是本发明的目的，包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐，如果需要，还有一种或多种其他有治疗价值的物质，连同一种或多种治疗惰性载体，结合到盖仑给药形式中。
依照本发明，本发明的化合物以及它们的药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号途径抑制剂和它们的抗增殖活性，所述化合物可用于治疗人或动物的疾病，如癌症，并且可用于制造相应的药物。其剂量根据各种因素而定，例如给药方式，种类，年龄和/或个体的健康情况。
提供如下实施例和参考文献是为了有助于理解本发明，本发明的真正范围由所附权利要求阐述。应当理解，可以在不偏离本发明实质的情况下对所述的方法进行改进。
实施例1
1-[4-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
将25.0g(158mmol)4-氯-3-氟-苯甲醛，16.4g(158mmol)丙二酸，1.34g(15.8mmol)哌啶和15.0ml吡啶的混合物保持在回流温度，直至二氧化碳发生停止(2h)。在冷却至室温后，将反应混合物倒在150g冰和30ml12NHCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥。产率：26.8g(85％)3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯酸，熔点240-245℃。
MS：M＝199.2(API-)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.64(d，1H，2-H)，7.61(m，2H，Ar-H)，7.63(d，1H，3-H)，7.84(dd，1H，Ar-H)，12.6(br，1H，COOH).
向20.0g(100mmol)3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯酸在150.0ml二乙醚中的悬浮液小心加入23.7g(14.5ml，200mmol)亚硫酰氯，将混合物升温至回流温度1小时。搅拌在室温下继续过夜，然后蒸发溶剂。将残余物加入150ml25％冰冷的氨水溶液中，并搅拌1小时。收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃下真空干燥。产率：19.7g(99％)3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝200.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.68(d，1H，2-H)，7.20(br，1H，NH)，7.42(m，2H)，7.62(m，3H).
将5.0g(25.0mmol)3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯酰胺，3.82g(30mmol)1，3-二氯丙酮和70.0ml二甲苯保持在回流温度16小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续去除水。在真空去除溶剂后，将残余物悬浮在100ml甲醇中，加热至回流温度并过滤。浓缩滤液，从150ml甲醇/水1∶1中再结晶残余物，用50ml冷庚烷洗涤并干燥。产率：4.04g(59％)4-氯甲基-2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑，为棕褐色固体。
MS：M＝274.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.29(d，1H，＝CH)，7.53(d，1H，＝CH)，7.61(m，2H，Ar-H)，7.88(d，1H，Ar-H)，8.20(s，1H，噁唑)。
将0.16g(0.74mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和0.14g碳酸铯在20ml 2-丁醇中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入0.20g(0.74mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.123g(0.74mmol)碘化钾，在60℃连续搅拌过夜。在蒸发后，加入15ml水，用15ml乙酸乙酯萃取混合物三次。用1N氢氧化钠和水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发以获得350mg粗物质，其在硅胶上纯化。用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，获得167mg(50％)1-[4-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑，为白色固体，熔点146-149℃。
MS：M＝453.3(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝1.48(五重峰，2H)，1.81(五重峰，2H)，2.53(t，2H)，4.39(t，2H)，4.98(s，2H，CH2-O)，6.94(d，2H，Ar-H)，7.09(d，2H，Ar-H)，7.29(d，1H，＝CH)，7.52(d，1H，＝CH)，7.63(m，2H，Ar-H)，7.71(s，1H，三唑)，7.88(d，1H，Ar-H)，8.11(s，1H，三唑)，8.22(s，1H，噁唑).
实施例2
1-[4-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
在0℃在45分钟内向49.0g(244mmol)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酸在300ml四氢呋喃和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中滴加26.2ml(305mmol)草酰氯在50ml四氢呋喃中的溶液。搅拌在0-5℃持续30分钟和其后室温下2小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入750ml 25％氨水溶液。真空滤去四氢呋喃，收集沉淀的酰胺，用水和庚烷洗涤，然后在40℃真空干燥。产率：45.9g(94％)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酰胺。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.23(br， 1H，NH)，7.35(d，1H，5’-H)，7.44(d，1H，3-H)，7.50(d，1H，3’-H)，7.68(br，1H，NH)，7.95(dd，1H，6’-H).
将45.0g(225mmol)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酰胺，35.5g(280mmol)1，3-二氯丙酮和500ml甲苯保持在回流温度24小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续去除水。在冷却至室温后，用80ml水萃取两次，通过硫酸钠干燥有机相，真空去除溶剂。将残余物用80ml甲醇搅拌30分钟，过滤沉淀，用冷甲醇洗涤，用正庚烷搅拌，吸去并40℃真空干燥。产率：28.9g(47％)2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.72(d，1H，1’-H)，7.35(d，1H，5”-H)，7.44(d，1H，2’-H)，7.50(d，1H，3”-H)，7.95(dd，1H，6”-H)，8.21(s，1H，5-H-噁唑)。
在0℃下将26mg(1.0mmol)95％氢化钠提供给217mg(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚在2.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并搅拌30分钟。在0℃下加入溶解在1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的272mg(1.00mmol)2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑，搅拌在0℃下持续1小时并然后在室温下12小时。通过6ml水猝灭混合物，搅拌1小时，通过过滤分离沉淀。在用水洗涤后，用冷乙醚洗涤三次和40℃真空干燥后，获得350mg(77％)1-[4-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
MS：M＝453.3(API+).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝1.48(五重峰，2H，CH2-CH2-Ph)，1.81(五重峰，2H，CH2-CH2-N)，2.52(t，2H，CH2-Ph)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，4.98(s，2H，OCH2-噁唑)，6.94(d，2H，3’-，5’-H)，7.09(d，2H，2’-，6’-H)，7.25(d，1H，＝CH)，7.36(d，1H，5”-H)，7.49-7.55(m，2H，＝CH/3”-H)，7.71(s，1H，三唑)，7.95(dd，1H，6”-H)，8.11(s，1H，三唑)，8.22(s，1H，5-H-噁唑).
实施例3
1-[4-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
将5.0g(3.55ml，26.0mmol)2-氟-4-三氟甲基-苯甲醛，3.10g(29.8mmol)丙二酸，0.26g(0.30ml，3.0mmol)哌啶和15ml吡啶的混合物在回流温度下保持直至二氧化碳发生停止(3h)。在冷却至室温后，将反应混合物倒在300g冰和100ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤，用正庚烷洗涤两次并干燥。产率：5.2g(85％)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.73(d，J＝16.1Hz，1H，2-H)，7.63(d，1H，5’-H)，7.65(d，J＝16.1Hz，1H，3-H)，7.76(d，1H，3’-H)，8.07(dd，1H，6’-H)，12.8(br，1H，COOH)。
在0℃下在10分钟内向5.00g(21.4mmol)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.2ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液滴加3.60ml(28.0mmol)草酰氯在10ml四氢呋喃中的溶液。搅拌在0-5℃持续30分钟，之后在室温持续2小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入150ml 25％氨水溶液。收集分离的油性酰胺并用水搅拌30分钟。收集沉淀，用水洗涤并在40℃真空干燥。产率：4.4g(88％)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝234.2(API+).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.83(d，1H，2-H)，7.31(br，1H，NH)，7.51(d，1H，3-H)，7.63(d，1H，5’-H)，7.70(d，1H，3’-H)，7.76(br，1H，NH)，7.89(dd，1H，6’-H).
将4.00g(17.1mmol)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，2.60g(21.3mmol)1，3-二氯丙酮和40ml甲苯保持在回流温度下16小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续去除水。在冷却至室温后，用100ml水萃取两次，通过硫酸钠干燥有机相，真空去除溶剂。硅胶色谱分离(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯5∶1)获得1.20g(23％)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝306.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.71(s，2H，CH2Cl，7.38(d，J＝16.4Hz，1H，1’-H)，7.60(d，J＝16.4Hz，1H，2’-H)，7.63(d，1H，5”-H)，7.76(d，1H，3”-H)，8.14(dd，1H，6”-H)，8.23(s，1H，5-H-噁唑).
将0.305g(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，0.217g 1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚，0.166g(1.00mmol)碘化钾和0.191ml(1.00mmol)30％甲醇钠溶液加入50.0ml甲醇并加热至回流10小时。在去除溶剂后，在50ml乙酸乙酯和15ml水之间分配残余物，用15ml 1N NaOH洗涤有机相3x，用15ml水洗涤两次，通过硫酸钠干燥。蒸发溶液至干燥并通过反相HPLC(C4-柱，洗脱剂：甲醇/水8∶2+0.2％乙酸)纯化残余物。在蒸发和干燥含产物的级分后，用二乙醚处理残余物并且在40℃真空干燥。80mg(16％)1-[4-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
MS：M＝487.2(API+).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝1.48(五重峰，2H，CH2-CH2-Ph)，1.81(五重峰，2H，CH2-CH2-N)，2.52(t，2H，CH2-Ph)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，4.99(s，2H，OCH2-噁唑)，6.94(d，2H，3’-，5’-H)，7.09(d，2H，2’-，6’-H)，7.39(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，1H，7.63(d，1H，5”-H)，7.71(s，1H，三唑)，7.77(d，1H，3”-H)，8.11(s，1H，三唑)，8.16(dd，1H，6”-H)，8.26(s，1H，5-H-噁唑).
实施例4
1-[4-(4-{2-[2-(E)-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
在0℃下在45分钟内向5.0g(22.67mmol)3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸在30ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液加入2.5ml(29.47mmol)草酰氯溶液。搅拌在0-5℃持续30分钟，然后在室温下持续2小时。再次将获得的溶液冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入20ml 25％氨水溶液。在搅拌30分钟后，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层两次，通过Na2SO4干燥合并的有机层。在真空浓缩后，分离作为白色固体的3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺。产率4.83g(99％)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.76(d，1H，2-H)，7.20(br，1H，NH)，7.49-7.56(m，2H)，7.63-7.74(m，2H)，7.87-7.91(m，2H)
将2.0g(9.3mmol)3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，4.13g(32.5mmol)1，3-二氯丙酮和20.0ml甲苯保持在回流温度16小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续去除水。在真空去除溶剂后，通过快速柱色谱法纯化残余物(庚烷/乙酸乙酯2∶1)。产率：1.92g(72％)4-氯甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为棕褐色固体。
MS：M＝288.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.54(s，2H，CH2Cl)，6.98(d，1H，＝CH)，7.50-7.71(m，6H)
在0℃将26mg(1.0mmol)95％氢化钠提供给217mg(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚在6.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并搅拌30分钟。在0℃下加入溶解在1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的288mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，并在0℃持续搅拌1小时，之后在室温下搅拌12小时。通过30ml水猝灭混合物，搅拌1小时，通过过滤分离沉淀。在用水洗涤，用冷乙醚洗涤三次并40℃真空干燥后，获得192mg(41％)1-[4-(4-{2-[2-(E)-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-1，2，3]三唑。
MS：M＝469.4(API+).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.62(五重峰，2H，CH2-CH2-Ph)，1.94(五重峰，2H，CH2-CH2-N)，2.60(t，2H，CH2-Ph)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.92(d，2H)，7.0(d，1H)，7.07(d，2H)，7.49-7.60(m，4H)，7.69(m，3H)，7.76(s，1H)
实施例5
1-[4-(4-{2-[2-(E)-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
在0℃在45分钟内向5.3g(23.71mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸在30ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液滴加3ml(34.55mmol)草酰氯溶液。搅拌在0-5℃持续30分钟，之后在室温下持续2小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入20ml 25％氨水溶液。在搅拌30分钟后，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层两次，通过Na2SO4干燥合并的有机层。在真空浓缩和用二乙醚洗涤后，分离作为白色固体的3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰胺。产率3.64g(71％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.66(br，2H)，6.44(d，1H)，7.32(d，1H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)，7.60(s，1H)
将2.3g(10.6mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰胺，4.73g(37,2mmol)1，3-二氯丙酮和15.0ml甲苯保持在回流温度16小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续去除水。在真空去除溶剂后，通过快速柱色谱法纯化残余物(庚烷/乙酸乙酯2∶1)。产率：2.88g(94％)4-氯甲基-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-噁唑，为棕褐色固体。
MS：M＝288.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.54(s，2H，CH2Cl)，6.89(d，1H，＝CH)，7.33-7.45(m，3H)，7.59(s，1H)，7.62(s，1H)
在0℃下将25mg(1.0mmol)95％氢化钠提供给217mg(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚在6.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并搅拌30分钟。在0℃下加入溶解在1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的288mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-噁唑，搅拌在0℃持续1小时，之后在室温下持续12小时。用30ml水猝灭混合物，搅拌1小时，通过过滤分离沉淀。在用水洗涤后，用冷乙醚洗涤三次，在40℃真空干燥，获得225mg(48％)1-[4-(4-{2-[2-((E)-3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
MS：M＝470.3(API+).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.62(五重峰，2H，CH2-CH2-Ph)，1.94(五重峰，2H，CH2-CH2-N)，2.60(t，2H，CH2-Ph)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.89-6.93(m，3H)，7.07(d，2H)，7.34-7.49(m，4H)，7.59(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60(s，1H)
参考文献列表
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Yarden，Y.，和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
Claims (11)
1.式(I)的化合物及其药用盐，
式(I)
其中
R是-卤素；或
甲基或乙基基团，其都可以任选地被卤素取代一次或数次；
前提是R不是氟。
2.按照权利要求1的化合物及其药用盐，其中
R是氯或三氟甲基。
3.按照权利要求1或2的式(I)的化合物，
1-[4-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
4.按照权利要求1或2的式(I)的化合物，
1-[4-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
5.药物组合物，包含权利要求1、2、3或4中任何一项要求的化合物以及药用赋形剂。
6.按照权利要求5的药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。
7.权利要求1、2、3或4中任何一项要求的化合物在治疗癌症中的应用。
8.权利要求1、2、3或4中任何一项要求的化合物在治疗乳腺癌中的应用。
9.权利要求1、2、3或4中任何一项要求的化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应的药物中的应用。
10.权利要求1、2、3或4中任何一项要求的化合物在制备用于治疗乳腺癌的相应的药物中的应用。
11.一种生产式(I)的化合物的方法，其中
(a)将式(V)的化合物
式(V)，
与(IV)的化合物反应
式(IV)，
其中R具有在权利要求1中给出的含义，以获得式(I)的各化合物；
(b)从反应混合物中分离所述式(I)的化合物，并且
(c)如果需要，转化为药用盐。
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|---|---|---|---|---|
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| WO2015043522A1 (zh) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | 天士力制药集团股份有限公司 | 含有三氟甲基的酰胺生物碱、制备方法及其药物用途 |
| CN111886234A (zh) * | 2017-11-03 | 2020-11-03 | 蒙特利尔大学 | 杂环线粒体活性抑制剂及其用途 |
-
2004
- 2004-08-12 CN CN 200480023025 patent/CN1835947A/zh active Pending
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