CN102964310A - 2-位取代咪唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2-位取代咪唑的制备方法，将1,2,3-三氮唑与取代酰氯反应，制得2-取代噁唑。本发明方法简便、易操作，避免了现有技术存在的缺陷。

Description

2-位取代咪唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种2-位取代咪唑的制备方法。

背景技术

因为杂环不仅在生物体内广泛存在，具有独特的生物活性，而且杂环在医药和农药领域也是活性分子的主要组成部分。所以杂环的合成就成为了有机化学家研究的主要方向之一。噁唑环作为含有一个氮原子、一个氧原子的五元杂环，也经常出现在天然产物的结构中，如phosphatase inhibitor calyculin A,cytotoxic macrolide phorboxazole A,polyazole tantazole。而含有噁唑环的一些天然产物在医药领域，也表现出了一定的生物活性，可以作为药物研发的先导化合物，如：Muscoride A具有杀菌活性。Diazonamides具有微管抑制作用，对结肠癌和黑色素瘤具有高效的体外结果。Telomestatin可以诱导癌细胞老化死亡，已经开发成为抗癌制剂。所以人工高效地合成噁唑类化合物就具有了更加重要的意义。

一些含噁唑天然产物

一些具有医药活性的含噁唑天然产物

对于噁唑，经典的有机合成方法有以下几种：

1.罗宾逊－加布里埃尔合成：2-酰氨酮脱水得到噁唑。历史上，脱水剂是浓硫酸。最近发现，用三氯氧磷也可以成功。

费歇尔噁唑合成（en:Fischer oxazole synthesis）：通过氰醇和醛合成噁唑。

其他文献上提到过的方法：

噁唑也能够通过某些炔丙基胺的环化异构化生成。在一个实验中，化学家使用一次性合成法合成了噁唑，过程是首先用炔丙基胺与苯甲酰氯缩合形成酰胺，然后经过一个端基炔的Sonogashira偶联反应，然后再加入同样当量的苯甲酰氯，最后由对甲基苯磺酸催化完成环化异构化形成产物。

噁唑也可以通过苯甲酰氯和异腈化合物反应制得。

然而，上述文献中所采用的方法对于2-位取代的噁唑的合成都不太适用，即使罗宾逊－加布里埃尔合成和费歇尔噁唑合成可以用于合成噁唑，收率也非常低。

如上所述，以前已知的方法有一些缺陷，因此需要研究一种克服上述缺陷的制备2-取代噁唑的新方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种方法简便、易操作的2-位取代咪唑的制备方法。

本发明的技术解决方案是：

一种2-位取代咪唑的制备方法，其特征是：将1,2,3-三氮唑与取代酰氯反应，制得式（I）2-取代噁唑

其中X为酯基、羧基、氯甲基、氨甲基或二氯甲基。

所述2-位取代咪唑是噁唑-2-甲酸乙酯，其合成方法是：

将1,2,3-三氮唑在NaH及环丁砜存在下与草酰氯单乙酯反应制得产品。

所述2-位取代咪唑是噁唑-2-甲酸乙酯，其合成方法是：

（1）将纯度60%的65g NaH悬浮在0.5升环丁砜中，升温到40摄氏度，滴加100g1,2,3-三氮唑在100mL环丁砜中的溶液，控制反应瓶中温度不高于50摄氏度，滴加完毕后，反应体系在50摄氏度搅拌1小时，得到悬浊液；

（2）在另一个反应瓶中加入0.5升环丁砜和200毫升草酰氯单乙酯，加热到80摄氏度，向体系中滴加步骤（1）中得到的悬浊液，保持反应瓶中温度在80~90摄氏度，滴加完毕后，反应体系在90摄氏度搅拌1小时；

（3）反应体系降温至室温，倒入2公斤冰水混合物中，加入甲基叔丁基醚萃取，250毫升萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩至干，得到黑色油状物，柱色谱提纯得到60克产品。

所述2-位取代咪唑是2-氯甲基噁唑，其合成方法是：

将1,2,3-三氮唑在NaH及环丁砜存在下与氯乙酰氯反应制得产品。

所述2-位取代咪唑是2-氯甲基噁唑，其合成方法是：

（1）将纯度60%的16g NaH悬浮在0.2升环丁砜中，升温到40摄氏度，滴加25g1,2,3-三氮唑在100mL环丁砜中的溶液，控制反应瓶中温度不高于50摄氏度，滴加完毕后，反应体系在50摄氏度搅拌1小时；

（2）在另一个反应瓶中加入100毫升环丁砜和20毫升氯乙酰氯，加热到80摄氏度，向体系中滴加第一步中得到的悬浊液，保持反应瓶中温度在80~90摄氏度，滴加完毕后，再加入20毫升氯乙酰氯，反应体系在90摄氏度搅拌2小时；

（3）反应体系降温至室温，倒入1公斤冰水混合物中，加入甲基叔丁基醚萃取，150毫升萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，产品通过减压蒸馏，得到16克无色液体，即产品2-氯甲基噁唑。

所述2-位取代咪唑是2-氨甲基噁唑，其合成方法是：

（1）将1,2,3-三氮唑在无水碳酸钾存在下与双(叔丁氧羰基)胺反应制得N,N-双（叔丁氧羰基）-2-甲胺噁唑；

（2）将N,N-双（叔丁氧羰基）-2-甲胺噁唑在甲醇存在下通入HCl气体，得到产品。

所述2-位取代咪唑是2-氨甲基噁唑，其合成方法是：

（1）将5g2-氯甲基噁唑溶于50毫升乙腈中，加入9克无水碳酸钾和11克双(叔丁氧羰基)胺，反应体系在40摄氏度反应14小时，过滤除去固体，滤液浓缩，剩余物用正己烷打浆，得到9克灰白色固体N,N-双（叔丁氧羰基）-2-甲胺噁唑；

（2）将灰白色固体N,N-双（叔丁氧羰基）-2-甲胺噁唑溶于20毫升甲醇，通入HCl气体，然后在40摄氏度搅拌4小时，体系浓缩至干，得到3.5克2-氨甲基噁唑白色固体。

所述2-位取代咪唑是二氯甲基噁唑，其合成方法是：

将1,2,3-三氮唑在三乙胺和甲苯存在下与二氯乙酰氯反应，得到产品。

所述2-位取代咪唑是二氯甲基噁唑，其合成方法是：

将15克1,2,3-三氮唑和66毫升三乙胺溶于400毫升甲苯中，降温至0摄氏度，滴加58克二氯乙酰氯，保持反应温度低于5摄氏度，滴加完毕后，反应体系在0~5摄氏度搅拌3小时，体系出现混浊；缓慢升温到80摄氏度，有气体放出，伴有放热现象，体系在80摄氏度反应2小时，反应体系降至室温，倒入200克冰水混合物中，分出甲苯相，水相用甲基叔丁基醚150毫升萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，柱色谱提纯得到26克二氯甲基噁唑浅黄色液体。

本发明方法简便、易操作，避免了现有技术存在的缺陷。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

噁唑-2-甲酸乙酯的合成

65g NaH（纯度60%）悬浮在0.5升环丁砜中，升温到40摄氏度，滴加100g1,2,3-三氮唑在100mL环丁砜中的溶液，控制反应瓶中温度不高于50摄氏度。滴加完毕后，反应体系在50摄氏度搅拌1小时。

在另一个反应瓶中加入0.5升环丁砜和200毫升草酰氯单乙酯，加热到80摄氏度。向体系中滴加第一步中得到的悬浊液，控制滴加速度，保持反应瓶中温度在80~90摄氏度。滴加完毕后，反应体系在90摄氏度搅拌1小时。

反应体系降温至室温，倒入2公斤冰水混合物中。加入甲基叔丁基醚萃取，250毫升萃取两次。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩至干，得到黑色油状物。柱色谱提纯（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=4:1），得到60克产品。

实施例2：

噁唑-2-甲酸的合成

10克噁唑-2-甲酸乙酯溶于20毫升甲醇中，滴加6克氢氧化钠和10毫升水配制的溶液，控制反应温度不高于0摄氏度，滴加完毕后，反应体系在室温反应4小时。

浓缩去除甲醇，加入20毫升水，用10毫升甲基叔丁基醚萃取两次。水相用6M的盐酸调pH=4~5。过滤得到白色固体6克。

实施例3：

2-氯甲基噁唑的合成：

16g NaH（纯度60%）悬浮在0.2升环丁砜中，升温到40摄氏度，滴加25g1,2,3-三氮唑在100mL环丁砜中的溶液，控制反应瓶中温度不高于50摄氏度。滴加完毕后，反应体系在50摄氏度搅拌1小时。

在另一个反应瓶中加入100毫升环丁砜和20毫升氯乙酰氯，加热到80摄氏度。向体系中滴加第一步中得到的悬浊液，控制滴加速度，保持反应瓶中温度在80~90摄氏度。滴加完毕后，再加入20毫升氯乙酰氯，反应体系在90摄氏度搅拌2小时。

反应体系降温至室温，倒入1公斤冰水混合物中。加入甲基叔丁基醚萃取，150毫升萃取两次。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，产品通过减压蒸馏，得到16克无色液体。

实施例4：

2-氨甲基噁唑的合成：

5g2-氯甲基噁唑溶于50毫升乙腈中，加入9克无水碳酸钾和11克双Boc胺（双(叔丁氧羰基)胺），反应体系在40摄氏度反应14小时。过滤除去固体，滤液浓缩，剩余物用正己烷打浆，得到9克灰白色固体N,N-双（叔丁氧羰基）-2-甲胺噁唑。

将固体溶于20毫升甲醇，通入HCl气体，然后在40摄氏度搅拌4小时。体系浓缩至干，得到3.5克白色固体。

实施例5：

15克1,2,3-三氮唑和66毫升三乙胺溶于400毫升甲苯中，降温至0摄氏度，滴加58克二氯乙酰氯，控制滴加速度，保持反应温度低于5摄氏度。滴加完毕后，反应体系在0~5摄氏度搅拌3小时，体系出现混浊。缓慢升温到80摄氏度，有气体放出，伴有放热现象，体系在80摄氏度反应2小时。反应体系降至室温，倒入200克冰水混合物中。分出甲苯相，水相用甲基叔丁基醚150毫升萃取两次。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。柱色谱提纯得到26克浅黄色液体，纯度为90%。

Claims (9)

1.一种2-位取代咪唑的制备方法，其特征是：将1,2,3-三氮唑与取代酰氯反应，制得式（I）2-取代噁唑

其中X为酯基、羧基、氯甲基、氨甲基或二氯甲基。

2.根据权利要求1所述的2-位取代咪唑的制备方法，其特征是：所述2-位取代咪唑是噁唑-2-甲酸乙酯，其合成方法是：

将1,2,3-三氮唑在NaH及环丁砜存在下与草酰氯单乙酯反应制得产品。

3.根据权利要求2所述的2-位取代咪唑的制备方法，其特征是：所述2-位取代咪唑是噁唑-2-甲酸乙酯，其合成方法是：

（1）将纯度60%的65g NaH悬浮在0.5升环丁砜中，升温到40摄氏度，滴加100g1,2,3-三氮唑在100mL环丁砜中的溶液，控制反应瓶中温度不高于50摄氏度，滴加完毕后，反应体系在50摄氏度搅拌1小时，得到悬浊液；

（2）在另一个反应瓶中加入0.5升环丁砜和200毫升草酰氯单乙酯，加热到80摄氏度，向体系中滴加步骤（1）中得到的悬浊液，保持反应瓶中温度在80~90摄氏度，滴加完毕后，反应体系在90摄氏度搅拌1小时；

（3）反应体系降温至室温，倒入2公斤冰水混合物中，加入甲基叔丁基醚萃取，250毫升萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩至干，得到黑色油状物，柱色谱提纯得到60克产品。

4.根据权利要求1所述的2-位取代咪唑的制备方法，其特征是：所述2-位取代咪唑是2-氯甲基噁唑，其合成方法是：

将1,2,3-三氮唑在NaH及环丁砜存在下与氯乙酰氯反应制得产品。

5.根据权利要求4所述的2-位取代咪唑的制备方法，其特征是：所述2-位取代咪唑是2-氯甲基噁唑，其合成方法是：

（1）将纯度60%的16g NaH悬浮在0.2升环丁砜中，升温到40摄氏度，滴加25g1,2,3-三氮唑在100mL环丁砜中的溶液，控制反应瓶中温度不高于50摄氏度，滴加完毕后，反应体系在50摄氏度搅拌1小时；

（2）在另一个反应瓶中加入100毫升环丁砜和20毫升氯乙酰氯，加热到80摄氏度，向体系中滴加第一步中得到的悬浊液，保持反应瓶中温度在80~90摄氏度，滴加完毕后，再加入20毫升氯乙酰氯，反应体系在90摄氏度搅拌2小时；

（3）反应体系降温至室温，倒入1公斤冰水混合物中，加入甲基叔丁基醚萃取，150毫升萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，产品通过减压蒸馏，得到16克无色液体，即产品2-氯甲基噁唑。

6.根据权利要求1所述的2-位取代咪唑的制备方法，其特征是：所述2-位取代咪唑是2-氨甲基噁唑，其合成方法是：

（1）将1,2,3-三氮唑在无水碳酸钾存在下与双(叔丁氧羰基)胺反应制得N,N-双（叔丁氧羰基）-2-甲胺噁唑；

（2）将N,N-双（叔丁氧羰基）-2-甲胺噁唑在甲醇存在下通入HCl气体，得到产品。

7.根据权利要求6所述的2-位取代咪唑的制备方法，其特征是：所述2-位取代咪唑是2-氨甲基噁唑，其合成方法是：

（1）将5g2-氯甲基噁唑溶于50毫升乙腈中，加入9克无水碳酸钾和11克双(叔丁氧羰基)胺，反应体系在40摄氏度反应14小时，过滤除去固体，滤液浓缩，剩余物用正己烷打浆，得到9克灰白色固体N,N-双（叔丁氧羰基）-2-甲胺噁唑；

（2）将灰白色固体N,N-双（叔丁氧羰基）-2-甲胺噁唑溶于20毫升甲醇，通入HCl气体，然后在40摄氏度搅拌4小时，体系浓缩至干，得到3.5克2-氨甲基噁唑白色固体。

8.根据权利要求1所述的2-位取代咪唑的制备方法，其特征是：所述2-位取代咪唑是二氯甲基噁唑，其合成方法是：

将1,2,3-三氮唑在三乙胺和甲苯存在下与二氯乙酰氯反应，得到产品。

9.根据权利要求8所述的2-位取代咪唑的制备方法，其特征是：所述2-位取代咪唑是二氯甲基噁唑，其合成方法是：

将15克1,2,3-三氮唑和66毫升三乙胺溶于400毫升甲苯中，降温至0摄氏度，滴加58克二氯乙酰氯，保持反应温度低于5摄氏度，滴加完毕后，反应体系在0~5摄氏度搅拌3小时，体系出现混浊；缓慢升温到80摄氏度，有气体放出，伴有放热现象，体系在80摄氏度反应2小时，反应体系降至室温，倒入200克冰水混合物中，分出甲苯相，水相用甲基叔丁基醚150毫升萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，柱色谱提纯得到26克二氯甲基噁唑浅黄色液体。