CN104955481A - 便秘症的预防或治疗药 - Google Patents
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Abstract
提供对于便秘症的预防或治疗有用的新的治疗药，其含有抑制SGLT1的化合物、特别是下述式（I）所示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及便秘症的预防或治疗药，进而详细地，涉及含有抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1（sodium-dependent glucose cotransporter 1，以下也有时记载为SGLT1）的化合物作为有效成分的便秘症的预防或治疗药。
背景技术
便秘和便秘症是指通便的次数和排便量减少，在便的排泄中伴随痛苦或困难的状态。由于饮食生活的变化、运动不足、受时间约束且压力大的社会生活、人口的高龄化，推测便秘症的频率在增加。
在正常的状态下，在摄取的食物的消化吸收末了，成为不消化物的肠内容物从小肠输送至大肠。在大肠水分被吸收，同时固形化，通过蠕动运动移动至肛门侧，到达S状结肠并存积。存积的便通过称作为大蠕动的收缩运动流入直肠内时，直肠壁伸展，通过其刺激，传至脊髓的排便中枢，产生排便反射，引起肛门括约肌的松弛、直肠的收缩。同时大脑中作为便意而产生认识，随意地提高腹压，进行排便。便秘症的成因认为是由下部消化管的自主神经功能、运动功能或排便反射功能的降低、肠道中的水分过于吸收、肠液分泌下降等所造成的。
作为主要的便秘症，例如已知功能性便秘、器质性便秘、症候性便秘、药物性便秘。功能性便秘中已知有暂时性单纯性便秘、由大肠的蠕动运动降低导致的弛缓性便秘、由经由自主神经的结肠的紧张亢奋导致的痉挛性便秘、由便即使到达直肠、排便反射也弱所导致的直肠性便秘等。器质性便秘的原因是由于肠道或肠道周边的基础疾病，导致肠道阻塞或狭窄。症候性便秘是代谢性疾病、内分泌疾病、神经疾病、肌肉异常性疾病等基础疾病的症状的一部分。作为引起药物性便秘的药物，已知具有抗胆碱作用的精神药物或抗抑郁药、吗啡等的麻醉药、长春花生物碱系抗癌剂等。
另外，作为存在腹部不快感或腹痛，通过排便而减轻或消失的过敏性肠综合征中的通便异常，认为是便秘。在老年人中，认为有与肠道的由年龄增加导致的生理性变化相伴的便秘。与男性相比，女性中便秘的频率高，作为原因，可以列举腹肌弱等的特征、月经周期中的激素的作用等。即使对于孕妇，由于激素的作用和肠道压迫、横隔膜的运动性下降、腹肌的下降等的影响，也观察到便秘。另外，作为抑郁、焦虑神经症等精神疾病的身体症状，观察到便秘（非专利文献1和2）。
作为在便秘症中使用的药物，可以列举分类为氧化镁等盐类泻药或D-山梨糖醇等糖类泻药的浸透压性泻药、聚卡波非钙等的膨胀性泻药、番泻苷（センノシド）类等的刺激性泻药、二辛基磺基琥珀酸钠等的浸润性泻药等。也可使用普卢卡必利（prucalopride）等的5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂、鲁比前列酮（lubiprostone）等的2型氯离子通道（ClC-2）激动剂等。甘油等可作为灌肠剂使用。
在便秘症的药物治疗中，首先可使用盐类泻药或膨胀性泻药。对于作为盐类泻药的氧化镁，需要注意老年人或肾障碍时等的高镁血症。对于作为膨胀性泻药的聚卡波非钙，作用平稳，效果的显现需要时间。在利用这些药物不充分的情况下，可使用刺激性泻药。刺激性泻药作用于大肠的肠道神经丛，使蠕动运动亢奋，但长期使用下形成上瘾性，产生神经丛的萎缩，使大肠的弛缓恶化。其使用限于尽可能的少量、短期间。因此，如果有作用平稳、迅速显示效果这样的、更为安全、有效的、副作用少的便秘症治疗药，则可以期待对于多数的患者是有益的。进而，刺激性泻药具有粘膜刺激作用，因此在胃中溶出、或被胃酸分解时，刺激胃的粘膜，具有剧烈的胃痛、恶心或呕吐等的副作用，因此被指出优选作为拴剂使用。因此，期望即使对于简便、最期望的口服，也没有副作用的问题，另外在酸性强的胃～中性的肠中，活性成分化学性也稳定，也不受到代谢地在作为靶部位的肠中发挥药效。
然后，钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1（sodium-dependent glucose cotransporter 1、SGLT1）主要存在于小肠上皮细胞，其是肩负吸收由食物中所含的碳水化合物的消化产生的葡萄糖和半乳糖的钠协同转运蛋白。抑制该存在于小肠中的SGLT1的化合物由于抑制糖的吸收，从而作为降血糖药、糖尿病治疗药或肥胖症治疗药有用，进行了药物开发。作为抑制SGLT1的化合物，除了DSP-3235（KGA-2727、GSK1614235）（专利文献1）、SAR474832（非专利文献3）、LX4211（专利文献2）以外，还报道几种化合物（专利文献3和4）。但是，对于这些抑制SGLT1的化合物，未知便秘症的预防或治疗效果。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : 国际公开第WO2004/018491号
专利文献2 : 国际公开第WO2008/042688号
专利文献3 : 国际公开第WO2010/095768号
专利文献4 : 国际公开第WO2012/023598号
非专利文献
非专利文献1 : medicina，2012，49（2），199-202
非专利文献2 : 「消化管症候群（下）」2009，422-427
非专利文献3 : 49th Annu. Meet.Soc.Toxicol.（3月7-11日，盐湖城）2010，Abst 2100。
发明内容
本发明的目的是提供对于便秘症的预防或治疗有用的新的治疗药。本发明的其它目的是提供作用平稳、迅速表现效果这样的、更为安全、有效的、副作用少的便秘症的治疗药。本发明的其它目的是提供即使口服、也没有副作用的问题，另外在酸性强的胃～中性的肠中，活性成分在化学性上稳定、也不受到代谢地在作为靶部位的肠中发挥药效的便秘症的治疗药。
本发明人等为了完成上述课题而进行了努力研究，结果发现抑制SGLT1的化合物、特别是下述式（I）所示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物具有优异的便秘症改善作用。另外，本发明人等发现式（I）所示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物在胃～小肠的消化管环境下化学性稳定、也不受到代谢，因此以少量就可迅速发挥效果，进而式（I）的化合物在几乎没有从小肠吸收到生物体内的情况下发挥作用，因此即使为有效量以上，副作用也少。
即，本发明是
（1）便秘症的预防或治疗药，其含有抑制SGLT1的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分，
（2）如（1）所述的便秘症的预防或治疗药，其中,抑制SGLT1的化合物是下述式（I）所示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物，
[化1]
。
根据本发明，可提供含有抑制SGLT1的化合物作为有效成分的优异的便秘症的预防或治疗药。式（I）所表示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物由于作用平稳，迅速表现效果，因此可以提供更为安全、有效的、副作用少的便秘症的治疗药。另外，式（I）所表示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物即使口服、也没有副作用的问题，另外在酸性强的胃～中性的肠中，活性成分在化学性上稳定、可以也不受到代谢地在作为靶部位的肠中发挥药效。
附图的简单说明
[图1] 是表示通过式（I）所示的化合物的施与，产生的便秘症模型大鼠的便秘症改善效果（便的湿重量增加）的图。
[图2] 是表示通过式（I）所示的化合物的施与，产生的便秘症模型大鼠的便秘症改善效果（便的水分含量增加）的图。
[图3] 是表示通过式（I）所示的化合物的施与，产生的便秘症模型大鼠的便秘症改善效果（便的湿重量增加）的图。
[图4] 是表示通过式（I）所示的化合物的施与，产生的便秘症模型大鼠的便秘症改善效果（便的水分含量增加）的图。
具体实施方式
以下，对在本申请说明书中记载的符号、术语等的意义进行说明，同时详细地说明本发明，但本发明不特别限定于例示的内容。
本申请说明书中的“便秘症的预防或治疗药”是改善便秘症的药物，为了促进排便而使用。
本申请说明书中的“便秘症”是表示通便的次数和排便量减少、在便的排泄中伴随痛苦或困难的症状，包含急性或慢性发病的各种便秘症、例如功能性便秘、器质性便秘、症候性便秘、药物性便秘等。另外，还包含过敏性肠综合征中的便秘、与老年人的肠道由年龄增加导致的生理性变化相伴的便秘、由月经周期中的激素的作用等导致的女性的便秘、孕妇的便秘、作为抑郁或焦虑神经症等精神疾病的身体症状的便秘等。进而，即使排便，也有在排便时便不出来、或腹部膨胀等的便残留感、不快感，这种情况也包含在该“便秘症”中。另外，本发明的便秘症的预防或治疗药不限于上述各种便秘症的预防或治疗，作为促进排便的药物，可以为了消化管检查时或腹部手术前后的肠道内容物的排除、术后的排便辅助、造影剂施与后的排便的促进等而使用。也可以作为用于消化管内的不消化物、毒物等有害物质的排泄等的药物而使用。进而，也可以作为用于高血压、脑中风、脑梗、心肌梗塞等具有危险性的情况的排便促进等的药物而使用。
作为本申请说明书中的“抑制SGLT1的化合物”，可以列举例如以下的化合物。
（i）在国际公开第WO2007/136116号中记载的、下述通式（II）所示的C-苯基葡萄糖醇化合物，
[化2]
（应予说明，式（II）中的取代基R1、R2、R3、Y、和Z的定义根据国际公开第WO2007/136116号的记载。）
（ii）国际公开第WO2008/001864号中记载的、下述通式（III）所示的C-苯基 1-硫葡萄糖醇化合物，
[化3]
（应予说明，式（III）中的取代基X、Y、和Z的定义根据国际公开第WO2008/001864号的记载。）
（iii）国际公开第WO2008/072726号中记载的、下述所示的1-苯基 1-硫（チオ）-D-葡萄糖醇化合物：
（1S）-1，5-脱水-1-［4-甲基-5-（4-甲基苄基）-2-羟基苯基］-1-硫-D-葡萄糖醇、
（1S）-1，5-脱水-1-［5-（4-甲氧基苄基）-4-甲基-2-羟基苯基］-1-硫-D-葡萄糖醇、
（1S）-1，5-脱水-1-［5-（4-乙基苄基）-2-羟基-4-甲基苯基］-1-硫-D-葡萄糖醇、
（1S）-1，5-脱水-1-［2-羟基-4-甲基-5-［4-（甲基磺酰基）苄基］苯基］-1-硫-D-葡萄糖醇、
（1S）-1，5-脱水-1-［4-氯-2-羟基-5-（4-甲基苄基）苯基］-1-硫-D-葡萄糖醇、
（1S）-1，5-脱水-1-［4-氯-2-羟基-5-（4-乙基苄基）苯基］-1-硫-D-葡萄糖醇、
（1S）-1，5-脱水-1-［4-氯-2-羟基-5-（4-甲氧基苄基）苯基］-1-硫-D-葡萄糖醇、
（iv）国际公开第WO2010/095768号中记载的、下述通式（IV）所示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物，
[化4]
（应予说明，式（IV）中的取代基R1、R2、R3、和R4的定义在国际公开第WO2010/095768号中记载，具体地，
R1为氢原子或C1-4烷基，
R2为氢原子或甲基，
R3为“被氨基或二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基”、或哌啶基，
R4为氢原子，或R3和R4与相邻的氮原子一起形成哌啶子基或哌嗪基，它们可被C1-4烷基或二甲基氨基取代。）
在上述通式（IV）所示的化合物中，更具体的化合物如下所述。
[化5]
应予说明，上述式（I）所示的化合物是上述通式（IV）所示的化合物中的1种。
[化6]
（v）国际公开第WO2012/023600号中记载的、（E）-N-（1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）-4-（4-（2-异丙基-4-甲氧基-5-（（2S，3R，4R，5S，6R）-3，4，5-三羟基-6-（羟基甲基）四氢-2H-吡喃-2-基）苄基）-3-甲基苯基）-2，2-二甲基丁-3-烯酰胺
[化7]
（vi）国际公开第WO2012/023582号中记载的、下述通式（V）所示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物，
[化8]
（应予说明，式（V）中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、Y、和n的定义根据国际公开第WO2012/023582号的记载。）
（vii）国际公开第WO2004/014932号中记载的、下述通式(VI)所示的吡唑化合物，
[化9]
（应予说明，式（VI）中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、T，X、Y、和Z的定义根据国际公开第WO2004/014932号的记载。）
（viii）国际公开第WO2004/018491号中记载的、下述通式(VII)所示的吡唑化合物，
[化10]
（应予说明，式（VII）中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、T，X、Y、和Z的定义根据国际公开第WO2004/018491号的记载。）
（ix）国际公开第WO2004/019958号中记载的、下述通式(VIII)所示的吡唑化合物，
[化11]
（应予说明，式（VIII）中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、和T的定义根据国际公开第WO2004/019958号的记载。）
（x）国际公开第WO2009/084531号和国际公开第WO2009/128421号中记载的、3-（3-｛4-［3-（β-D-吡喃葡萄糖基氧基）-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基］-3-甲基苯氧基｝丙基氨基）-2，2-二甲基丙酰胺、
（xi）国际公开第WO2004/050122号中记载的、5-羟基-3-甲基-2-｛4-［3-（3-吡啶基甲基）脲基］苄基｝苯基 β-D-吡喃葡萄糖苷、和3-（β-D-吡喃葡萄糖基氧基）-4-｛［4-（2-胍基乙氧基）-2-甲基苯基］甲基｝-5-异丙基-1H-吡唑，
（xii）国际公开第WO2008/016132号中记载的、下述通式(IX)所示的苄基苯基吡喃葡萄糖苷化合物，
[化12]
（应予说明，式（IX）中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、和n的定义根据国际公开第WO2008/016132号的记载。）
（xiii）国际公开第WO2005/121161号中记载的、下述通式（X）所示的氟葡萄糖苷化合物、
[化13]
（应予说明，式（X）中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A、B、X、L、Y、Cyc1、和Cyc2的定义根据国际公开第WO2005/121161号的记载。）
（xiv）国际公开第WO2008/042688号中记载的、下述通式（XI）所示的化合物。
[化14]
（应予说明，式（XI）中的取代基R1、R2、R2B、R2C、A、和X的定义根据国际公开第WO2008/042688号的记载。）
该“抑制SGLT1的化合物”可形成制药学上可接受的盐，另外，可以形成以水合物为代表的、各种溶剂化物。式(I)化合物可以形成晶形，该晶形在WO2012/023598中记载。
作为本申请说明书中的“盐”，只要是与抑制SGLT1的化合物形成制药学上可接受的盐，就没有特别限定，可以列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐这样的无机酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐这样的磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐、富马酸、癸二酸单盐这样的有机酸盐等的酸加成盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐这样的氨基酸盐、或锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐这样的无机盐或铵盐、三乙胺盐、二异丙基胺盐、环己基胺盐这样的与有机碱的盐。应予说明，盐包括含水盐。
本申请说明书中的“抑制SGLT1的化合物”有时具有不对称中心，该情况下存在各种光学异构体。因此，本发明的化合物可作为（R）和（S）各自的光学活性体存在，和作为外消旋物或（RS）混合物而存在。另外，对于具有2个以上不对称中心的化合物的情况，进而还存在由各自的光学异构产生的非对映异构体。本发明的化合物还包含以任意的比例含有这些所有的形式的物质。非对映异构体可以利用本领域技术人员熟知的方法、例如分离结晶法（分別結晶法）等分离，另外，光学活性体可以利用为了该目的而熟知的有机化学的技术而得到。另外，在本发明的化合物中有时存在顺式体、反式体等的几何异构体。本发明的化合物还包含这些异构体、和以任意的比例含有这些异构体的物质。
抑制SGLT1的化合物对于SGLT1的抑制活性可以利用公知的方法测定。
因此，只要是具有本发明所属技术领域的通常的知识的人员，通过使用前述公知的测定方法，对于任何的化合物，都可以测定其对于SGLT1的抑制活性，而确定抑制SGLT1的化合物。
以下，记载了显示本发明的抑制SGLT1的化合物作为改善便秘症的药物组合物有用的试验例（试验例1）。在该试验中使用的化合物为上述式（I）所示的化合物（（1S）-1，5-脱水-1-［5-（4-｛（1E）-4-［（1-｛［2-（二甲基氨基）乙基］氨基｝-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）氨基］-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基｝苄基）-2-甲氧基-4-（丙烷-2-基）苯基］-D-葡萄糖醇）。
该化合物（I）是在国际公开第WO2010/095768号的实施例15-2中已经公开的化合物，可以利用该文献中记载的方法得到。另外，该化合物的晶体可以利用国际公开第WO2012/023598号中记载的方法得到。
另外，该化合物（I）也可以用下述参考例中所示的方法得到。
在此之前，上述（i）～（xiv）中记载的化合物或其制药学上可接受的盐作为抑制SGLT1的化合物是已知的。这些公知化合物的SGLT1抑制作用如前述那样，可以按照公知的方法来确认。
能够确认SGLT1抑制作用的化合物或其制药学上可接受的盐，作为本发明的改善便秘症的药物组合物的有效成分是有用的。
作为“抑制SGLT1的化合物”优选的化合物例如是在上述（iv）～（v）中记载的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物或其制药学上可接受的盐。
特别优选的化合物是式（I）所示的以下的化合物：
（1S）-1，5-脱水-1-［5-（4-｛（1E）-4-［（1-｛［2-（二甲基氨基）乙基］氨基｝-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）氨基］-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基｝苄基）-2-甲氧基-4-（丙烷-2-基）苯基］-D-葡萄糖醇。
本发明的便秘症的预防或治疗药可以利用各种方法制造，例如可以利用前述文献中记载的方法制造。
本发明的便秘症的预防或治疗药可以通过口服或非口服施与。作为施与方法，优选利用口服来施与。
本发明的便秘症的预防或治疗药可以通过适当使用上述抑制SGLT1的化合物或其制药学上可接受的盐、和公知的载体、稀释剂等，以合适的药物组成形式制剂化来制备。具体地，对于口服制剂，可以作为片剂、粉末、散剂、颗粒剂、液剂、胶囊剂、干糖浆剂、凝胶剂等来使用。
本发明的便秘症的预防或治疗药可以利用惯用的方法进行制剂化。作为优选的剂型，可以列举片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂等。
在使本发明的便秘症的预防或治疗药为口服制剂的形式时，在不损害发明的效果的质和量的范围下，根据需要可以混合其它公知的添加剂、例如维生素、氨基酸、生药、天然物、赋形剂、pH调节剂、清凉剂、悬浮剂、粘稠剂、溶解助剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、矫味剂、表面活性剂、增塑剂、香料、稳定化剂等。
作为赋形剂，可以列举例如乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、麦芽糖、磷酸氢钙、轻质硅酸酐、碳酸钙等，作为崩解剂，可以列举例如淀粉、羧甲基纤维素钙等，作为粘合剂，可以列举例如淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶等，作为润滑剂，可以列举例如硬脂酸镁、滑石、氢化油等，作为稳定化剂，可以列举例如乳糖、甘露醇、麦芽糖、聚山梨醇酯类、聚乙二醇类、聚氧化乙烯氢化蓖麻油等。
本发明的便秘症的预防或治疗药的施与量也根据施与对象、施与途径、目标疾病、症状等而不同，例如在对成人的便秘症患者口服的情况下，作为通常的1次的量，有效成分为0.1mg～1000mg、优选为1mg～200mg，期望将该量以1天1次～3次来施与，优选在饭前或饭后施与。
根据本发明，可以提供改善便秘症的新的便秘症治疗药。本发明的便秘症的预防或治疗剂作为便秘或便秘症的预防或治疗或促进排便的药物是有用的。另外，本发明的抑制SGLT1的化合物或其制药学上可接受的盐对于SGLT1显示优异的抑制作用，且作为便秘或便秘症的预防或治疗或促进排便的药物是有用的。因此，本发明的药物组合物和本发明的抑制SGLT1的化合物作为各种便秘症的预防或治疗药是有用的，作为急性或慢性地发病的各种便秘症、例如功能性便秘、器质性便秘、症候性便秘、药物性便秘等、另外过敏性肠综合征的便秘、与老年人的肠道由年龄增加导致的生理性变化相伴的便秘、由月经周期中的激素的作用等导致的女性的便秘、孕妇的便秘、作为抑郁或焦虑神经症等精神疾病的身体症状的便秘等的预防或治疗药是有效的。另外，本发明的药物组合物和本发明的抑制SGLT1的化合物不限于上述各种便秘症的预防或治疗，作为促进排便的药物，对于消化管检查时或腹部手术前后的肠道内容物的排除、手术后的排便辅助、造影剂施与后的排便的促进等是有用的。作为用于消化管内的不消化物、毒物等有害物质的排泄等的药物也是有用的。进而，作为用于高血压、脑中风、脑梗、心肌梗塞等具有危险性的情况的排便促进等的药物是有用的。
以下，列举参考例、试验例和制剂例，进而具体地说明本发明，但本发明不限定于这些例子。
作为参考例，示出化合物（I）的合成方法。
化合物（I）可以按照以下所示的方案1来制造。
方案1 化合物（I）的制造
[化15]
（方案中，MOM：甲氧基甲基、TMS：三甲基甲硅烷基）。
参考例1
化合物（I）的制造
步骤1：化合物3的制造
在化合物1（95.0g，281mmol）的四氢呋喃（1395mL）溶液中，在氩氛围下、在-75～-72℃用45分钟滴加正丁基锂己烷溶液（2.66M，111mL），在-75～-72℃搅拌33分钟。接着在-78～-73℃用1小时37分钟滴加化合物2（138g，295mmol）的四氢呋喃（400mL）溶液，在-76～-73℃搅拌20分钟。接着，在-76～-73℃用5分钟滴加三甲基氯硅烷（32.1g，295mmol），在-76～-73℃搅拌1小时15分钟。接着，在-76～-72℃用1小时5分钟滴加正丁基锂己烷溶液（2.66M，153mL），在-76～-72℃搅拌20分钟。接着，在-75～-72℃用1小时5分钟滴加4-溴苯甲醛（57.2g，309mmol）的四氢呋喃（400mL）溶液，在-75～-72℃搅拌20分钟。向反应液中加入水（1430mL）和甲苯（1430mL），分离成有机层和水层。将有机层在减压下蒸馏除去后，将残渣溶解于甲醇（1378mL）中而形成溶液，向该溶液中添加甲磺酸（2.70g，28.1mmol），加热回流1小时。冷却至25℃后，加入三乙胺（5.69g，56.2mmol）。接着，在减压下蒸馏除去后，将残渣溶解于甲苯（634mL）中而形成溶液，将该溶液利用水洗涤3次，分离成有机层和水层。在有机层中加入1M氢氧化钠水溶液（350mL）和甲苯（550mL）并搅拌，分离成有机层和水层。向水层中加入甲苯250mL并搅拌后，分离成有机层和水层。向水层中加入1M盐酸（400mL）和甲苯（550mL）并搅拌，分离成有机层和水层。将有机层用10%氯化钠水溶液（550mL）洗涤，分离成有机层和水层。将有机层在减压下蒸馏除去而得到粗产物（111g），将该得到的粗产物（111g）用硅胶柱层析［利用氯仿：甲醇=20：1、10：1、5：1（v/v）依次洗脱］处理，将纯度高的级分浓缩，得到作为淡黄色非晶质的化合物3（1.10g）。
参考例2
步骤2：化合物4的制造
在化合物3（8.92g）的吡啶（30.0mL）溶液中，加入醋酸酐（12.8mL），在22～27℃搅拌23小时40分钟。将反应液在冰水浴中冷却，加入水（30.0mL），搅拌10分钟后，添加甲苯（50.0mL）。分离为有机层和水层后，将水层用甲苯（50.0mL）萃取，分离为有机层和水层。将合并的有机层用2M盐酸（50.0mL）洗涤3次，紧接着依次用饱和碳酸氢钠水溶液（50.0mL）、饱和氯化钠水溶液（50.0mL）洗涤，分离成有机层和水层。将有机层利用无水硫酸镁（7.02g）干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去，紧接着在减压下干燥，得到粗产物（12.1g）。将粗产物用硅胶柱层析［利用己烷：乙酸乙酯=2：1（v/v）洗脱］处理，得到作为无色非晶质的化合物4（1.10g）。
参考例3
步骤3：化合物5的制造
在化合物4（9.62g）的乙腈（96.0mL）溶液中加入叔丁基二甲基硅烷（6.07g）和水（0.235mL），利用冰水浴进行冷却。在1～7℃用13分钟向该混合物中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（10.1mL）后，在5～11℃搅拌1小时15分钟。在反应液中加入甲苯（100mL），将该混合物利用3%碳酸氢钠水溶液（50.0mL）洗涤2次。将有机层在减压下蒸馏除去后，将残渣进行减压干燥，得到无色非晶质的粗产物（9.29g）。将粗产物用硅胶柱层析［利用己烷：乙酸乙酯=2：1、1：1（v/v）、乙酸乙酯依次洗脱］处理，得到无色粉末的化合物5（1.12g）。
参考例4
步骤4：化合物6的制造
在化合物5（170g，0.268mol）的N,N-二甲基甲酰胺（85 mL）溶液中加入碳酸钾（111g，0.804mol），用6分钟添加甲基碘（50.1mL，0.804mol）。将反应混合物在室温下搅拌6小时30分钟，加入甲苯（852mL）和水（1.7L）。分离有机层，将其用水（853mL）洗涤2次后，用10%氯化钠水溶液（426mL）洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去，得到粗产物（203g）。将得到的残渣用硅胶层析［己烷：乙酸乙酯=3：2（v/v）］处理，得到淡褐色的非晶质（170g）。将其溶解在异丙醇（1020mL）中，搅拌1夜，过滤获取所得的晶体，进行干燥，得到作为无色粉末的化合物6（108g）。
参考例5
步骤5：化合物8的制造
在化合物6（27.7g，42.7mmol）的乙腈（83.0mL）溶液中加入三邻甲苯基膦（2.60g，8.54mmol）、化合物7（7.31g，64.0mmol）、三乙胺（23.7mL，171mmol）和乙酸钯（0.958g，4.27mmol），在氩氛围下、在80～82℃加热回流4小时。在放冷至27℃的反应液中加入氯仿（54.0mL），利用セライト（注册商标）的垫（11.9g）过滤，紧接着用氯仿（84.0mL）洗涤。将滤液和洗液在减压下蒸馏除去而得到残渣（56.5g），在该得到的残渣（56.5g）中加入乙酸乙酯（150mL），利用2.0M盐酸（100mL）、紧接着利用饱和氯化钠水溶液（100 mL）依次洗涤。将有机层用无水硫酸镁（10.1g）干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去后，进行减压干燥，得到淡黄色非晶质的粗产物（35.1g）。
在将粗产物溶解于乙酸乙酯（130mL）而成的溶液中加入己胺（4.53g，44.8mmol），使用油浴进行加热、搅拌，在55℃加入己烷（195mL）。除去油浴，在41℃添加作为晶种的化合物8（0.004g），在21～41℃搅拌4小时47分钟。将析出的固体抽滤后，紧接着利用由冰水浴冷却过的己烷-乙酸乙酯［3：2（v/v）］混合液（150mL）洗涤。将所得的湿固体进行减压干燥，得到无色固体的化合物8（26.7g）。
参考例6
步骤6：化合物9的制造
在化合物8（110g）的乙酸乙酯（555mL）溶液中加入1M盐酸（222mL），进行搅拌。将有机层分离后，用10%氯化钠水溶液（222mL）洗涤，利用无水硫酸镁干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去，得到作为无色非晶质的化合物9（105g）。
参考例7
步骤7：化合物11的制造
在化合物9（104.6g，0.104mol）、化合物10（46.4g，0.182mol）的N,N-二甲基甲酰胺（1050mL）溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物（HOBt?H2O）（32.2g，0.210mol）、和N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐（EDC?HCl）（40.3g，0.210mol），在室温下搅拌一夜。在反应液中加入水（520mL），用甲苯（1050mL）萃取2次。将合并的有机层用5%氯化钠水溶液（520mL）洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，将溶媒在减压下蒸馏除去，得到作为无色非晶质的化合物11（126.9g）。
参考例8
步骤8：化合物（I）的制造
在化合物11（103mg）中加入三乙胺/水/甲醇的混合溶液（1/1/5，2.5mL）。将反应混合物在室温下搅拌17小时，将溶媒在减压下蒸馏除去。将所得的残渣用硅胶柱层析[氯仿、氯仿：甲醇＝8：2（v/v）]处理，得到无色非晶质的化合物（I）（62.1mg）。
应予说明，上述参考例7中使用的、化合物10可以按照以下的方案2进行制造。
方案2 化合物10的制造
[化16]
。
参考例9
步骤1：化合物15的制造
在化合物13（500mg，2.11mmol）的氯仿（5.0mL）溶液中加入1，1’-羰基二咪唑（CDI）（513mg，3.16mmol），在室温下搅拌45分钟。向该反应溶液中加入N,N-二甲基乙二胺（化合物14）（279mg，3.16mmol），在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水（25mL），将混合物用氯仿萃取4次。将合并的有机层用5%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，将溶媒在减压下浓缩，得到化合物15（815mg）。
参考例10
步骤2：化合物10的制造
在化合物15（7.1g）的甲醇（50mL）溶液中加入10%钯碳（355mg），在氢氛围下，在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过セライト（注册商标）的垫（パッド）进行过滤，将滤液浓缩。将所得的残渣（5.0g）溶解于异丙醇（40mL）中，加入浓盐酸（6.0mL），在室温下搅拌20分钟，在冰冷却下进而搅拌2小时30分钟。过滤获取产生的固体，进行加热干燥后，得到无色粉末的化合物10（3.0g）。
以下通过试验例1和2说明上述式（I）所示的化合物的便秘症改善作用。
试验例1 对于给予低纤维食物的便秘模型的改善效果
在每1个笼子中放入2只SD/IGS大鼠（6周龄；日本チャールスリバー），用使食物纤维减少至5%的饵食饲养1周，诱发便秘。对于正常组，给予食物纤维为15%的通常的食物（MF饲料、ORIENTAL酵母工业制）。在试验前日进行体重测定，然后将大鼠移入单独的饲养笼中。根据试验前日的体重值实施分组。在诱发了便秘的大鼠中，对于实验组，以5mL/kg体重的容量口服溶解于0.5%（w/v）甲基纤维素（MC）中的化合物（I），另一方面，作为对照，对于溶媒组，仅口服0.5%MC。化合物（I）和0.5%MC在第1次施与8小时后也被施与。从刚刚第1次施与后起，在笼子下方设置粪便回收用托盘，从施与2小时后起，每2小时回收粪便直至24小时后为止，观察外观后，测定重量。对于便的水分含量，测定粪便的湿重量后，使其在100℃干燥8小时以上，测定干燥重量，求得相对于湿重量的比例（%）。
试验结果示于图1、图2。
通过施与化合物（I），便秘症模型的“便的湿重量（图1）”、“便的水分含量（图2）”增加。根据该结果，表明化合物（I）对于便秘症有效。
试验例2 对于氯苯哌酰胺诱发的便秘的改善效果
研究对于由抑制消化管内容物的推进和肠液分泌的氯苯哌酰胺诱发的便秘的效果。
在每1个笼子中放入1只SD/IGS大鼠（6周龄；日本チャールスリバー），在使昼夜逆转的饲养室中饲养11天。给禁食约16小时的大鼠以5mg/5mL/kg体重的用量口服悬浮在0.5%MC中的氯苯哌酰胺，制作便秘模型。对于正常组，仅口服0.5%MC。施与氯苯哌酰胺1小时后，对于实验组，以5mL/kg体重的容量口服溶解或悬浮于0.5%MC中的化合物（I），另一方面，作为对照，对于溶媒组，仅口服0.5%MC。同时对于正常组也仅口服0.5%MC。在施与化合物（I）6小时后，对于实验组和溶媒组还施与氯苯哌酰胺。在刚施与化合物（I）后喂食5g的通常的食物（MF饲料，ORIENTAL酵母工业制）后，在笼子下方设置粪便回收用托盘，从施与2小时后起，每2小时回收粪便直至12小时后为止，观察外观后，测定重量。对于便的水分含量，测定便的湿重量后，使其在100℃干燥8小时以上，测定干燥重量，求得相对于湿重量的比例（%）。
试验结果示于图3、图4。
通过施与化合物（I），便秘症模型的“便的湿重量（图3）”、“便的水分含量（图4）”增加。根据该结果，表明化合物（I）对于便秘症有效。
以下，利用试验例3说明上述式（I）所示的化合物在消化管内的稳定性。
试验例3 化合物（I）在大鼠消化管内的未变化体的残留率
给7周龄的SD/IGS大鼠（日本チャールスリバー株式会社、雄性、禁食）口服利用0.5%CMC-Na（羧甲基纤维素钠盐）水溶液制备的化合物（I）（1mg/kg）。在药物施与后1、4、7小时、在醚麻醉下使其安乐死，然后摘出小肠、盲肠和大肠。小肠内容物通过在小肠中流入20mL的生理食盐水来回收。用生理食盐液将组织表面洗涤后，测定重量，加入4倍量的纯化水，在冰冷却下进行均质化。在匀浆中加入含有内标物质的乙腈/甲醇溶液，除蛋白后，将上清利用LC-MS/MS（Applied Biosystems：API3000）进行分析。利用选择反应监测检出由正离子模式的电喷雾离子化法生成的源于药物的离子。由所得的提取离子色谱图的峰面积、利用内标法算出匀浆中药物浓度。
其中，内标物质使用了WO2007/136116中公开的化合物11。
[化17]
试验结果示于表1。
[表1]
。
在施与后1小时和4小时，施与量的约75%作为未变化体存在于小肠和其内容物中（表1）。
以下表示本发明的便秘症的预防或治疗药的制剂例。
制剂例1
制造含有以下的成分的颗粒剂。
（配方）
成分 式（I）所示的化合物 10mg
乳糖 700mg
玉米淀粉 274mg
HPC-L 16mg
1000mg。
（制法）
使式（I）所示的化合物和乳糖通过60目的筛子。使玉米淀粉通过120目的筛子。将它们利用V型混合机混合。在混合粉末中添加低粘度羟基丙基纤维素（HPC-L）水溶液，进行捏合、造粒（挤出造粒 孔径0.5～1mm）后，干燥。将所得的干燥颗粒用振荡筛（12/60目）过筛，得到颗粒剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊填充用散剂。
成分 式（I）所示的化合物 10mg
乳糖 79mg
玉米淀粉 10mg
硬脂酸镁 1mg
100mg。
（制法）
使式（I）所示的化合物和乳糖通过60目的筛子。使玉米淀粉通过120目的筛子。将它们和硬脂酸镁利用V型混合机混合。将10倍研碎物100mg填充到5号硬胶囊中。
制剂例3
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分 式（I）所示的化合物 15mg
乳糖 90mg
玉米淀粉 42mg
HPC-L 3mg
150mg。
（制法）
使式（I）所示的化合物和乳糖通过60目的筛子。使玉米淀粉通过120目的筛子。将它们利用V型混合机混合。在混合粉末中添加低粘度羟基丙基纤维素（HPC-L）水溶液，进行捏合、造粒后，干燥。将所得的干燥颗粒用振荡筛（12/60目）过筛、整粒，将其150mg填充到4号硬胶囊中。
制剂例4
制造含有以下成分的片剂。
成分 式（I）所示的化合物 10mg
乳糖 90mg
微晶纤维素 30mg
硬脂酸镁 5mg
CMC-Na 15mg
150mg。
（制法）
使式（I）所示的化合物和乳糖和微晶纤维素、CMC-Na（羧甲基纤维素钠盐）通过60目的筛，进行混合。在混合粉末中添加硬脂酸镁，得到制剂用混合粉末。将本混合粉末直接压片，得到150mg的片剂。
产业可利用性
含有抑制SGLT1的化合物作为有效成分的、本发明的便秘症的预防或治疗药具有优异的便秘症改善作用。因此，根据本发明，可以提供对于便秘症的预防或治疗有效的药物，可期待药物产业的进一步的发展。
Claims (2)
1. 便秘症的预防或治疗药，其含有抑制SGLT1的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
2. 根据权利要求1所述的便秘症的预防或治疗药，其中，抑制SGLT1的化合物为下述式（I）所示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物，
[化1]
。
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