TW201517903A

TW201517903A - 便秘症之預防或治療藥

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Publication number: TW201517903A
Application number: TW103103751A
Authority: TW
Inventors: 山本大輔; 井尾房代; 山本浩二
Original assignee: 大正製藥股份有限公司
Priority date: 2013-02-04
Filing date: 2014-02-05
Publication date: 2015-05-16
Also published as: JPWO2014119787A1; MY176162A; IL240192A; CN104955481A; KR20150112949A; US20150374735A1; BR112015017541A2; CA2899834C; EP2952206A1; US10022389B2; RU2015137671A; PH12015501696A1; HK1211479A1; IL240192A0; CA2899834A1; EP2952206A4; KR102078433B1; EP2952206B1; PH12015501696B1; WO2014119787A1

Abstract

本發明為提供一種對於便秘症之預防或治療有用的新穎藥物，其係含有阻礙SGLT1之化合物，特別是以下述式(I)為代表之4-異丙基苯基山梨醇化合物或其製藥學上可容許之鹽作為有效成分。 □

Description

便秘症之預防或治療藥

本發明為關於一種便秘症之預防或治療藥，更詳細來說，是關於一種便秘症之預防或治療藥，其係含有阻礙鈉依賴型葡萄糖共轉運蛋白1(sodium-dependent glucose cotransporter 1，以下有時稱作SGLT1)之化合物作為有效成分。

便秘及便秘症意指如便的次數與排便量減少，且在排便時伴隨著痛苦或困難之狀態。推測由於飲食習慣的變化、運動的不足、被時間拘束之壓力較多的社會生活、人口的高齡化，便秘症之頻繁度漸漸增加。

在正常的狀態下，攝取的食物在消化吸收之後，非消化物之腸內物會從小腸被送至大腸。在大腸中，水分在被吸收的同時而固態化，藉由蠕動運動，移動至肛門側並到達S狀結腸中來儲存。儲存之糞便藉由被稱作大蠕動之收縮運動而流入直腸內，直腸壁會伸展，此刺激會傳達到脊髓的排便中樞，產生排便反射，而引起肛門括約肌的鬆弛、與直腸的收縮。同時，大腦意識到了便意，並肆意地提高腹部壓力，進行排便。便秘症之成因被視為下部腸胃道之自律神經機能、運動機能或排便反射機能的低下、腸道中水分的過度吸收、腸液分泌低下等。

主要之便秘症，熟知有例如機能性便秘，器官性便秘，症候性便秘，藥物性便秘。機能性便秘中，一般熟知有暫時型單純性便秘、因為大腸蠕動運動的降低所造成之弛緩性便秘、連著自律神經之結腸的緊張亢進所造成之痙攣性便秘、即使糞便已經到達直腸，但因為排便反射較弱所造成之直腸性便秘等。器官性便秘之原因為腸道或腸道周圍之基礎疾病所造成的腸道阻塞或狹窄。症候性便秘是代謝性疾病、內分泌疾病、神經疾病、肌肉異常性疾病等基礎疾病之症狀的一部分。引起藥物性便秘之藥劑熟知有具有抗膽鹼作用之精神科藥物或抗憂鬱藥、嗎啡等麻藥、長春花生物鹼系抗癌劑等。

且，存在腹部不適或腹痛，且會隨著排便後而減輕或消失的過敏性腸症候群之如便異常，即被認為是便秘。對於高齡者，被認為是伴隨著腸道的老化所造成的生理變化之便秘。相較於男性，女性便秘的頻繁度較高，原因有舉例出腹肌較弱等特徵、月經周期之賀爾蒙的作用等原因。孕婦中，會有賀爾蒙的作用以及腸道壓迫、橫膈膜的運動性低下、腹肌的低下等影響所造成之便秘。且，憂鬱、焦慮症等精神疾病的身體症狀中也會有便秘(非專利文獻1及2)。

作為使用於便秘症之藥劑，有列舉出氧化鎂等鹽類輕瀉劑或葡萄糖醇等分類於糖類輕瀉劑之浸透壓性輕瀉劑、聚卡波非鈣(polycarbophil calcium)等膨脹性輕瀉劑、番瀉葉(sennoside)類等刺激性輕瀉劑、磺琥珀酸鈉二辛酯等浸潤性輕瀉劑等。也有使用普盧卡必利片(prucalopride)等5-血清張力素4(5-HT4)受體激動劑、魯比前列酮(lubiprostone)等第2型氯離子通道(ClC-2)激動劑等。甘油等也被使用作為灌腸藥。

便秘症的藥物治療中，首先是使用鹽類輕瀉劑或膨脹性輕瀉劑。鹽類輕瀉劑之氧化鎂對於高齡者或腎損害時等高鎂血症來說，需要注意。膨脹性輕瀉劑之聚卡波非鈣(polycarbophil calcium)之作用穩定，且到產生效果需要時間。在此等之藥劑不充足時，會使用刺激性輕瀉劑。刺激性輕瀉劑作用於大腸之腸道神經欉，並使蠕動運動亢進，但長期使用會產生慣性，並產生神經欉的萎縮而使大腸弛緩惡化。此使用盡可能地控制在少量且在短期間內。因此，期待有一種便祕症治療藥，能夠使作用穩定，且迅速地產生效果，而更安全且有效，副作用少的話，對於多數患者來說是有益的。且，由於刺激性輕瀉劑具有黏膜刺激作用，在胃中會溶解，經胃酸分解後，會刺激胃黏膜，產生激烈胃痛、噁心或嘔吐等副作用，故當作塞劑使用較佳。於此，期望即使於簡單且最被希望之經口投予中，也沒有副作用之問題，且，在酸性強的胃~中性的腸中，活性成分在化學性質上安定，且不受到代謝影響，在標的部位之腸亦能夠發揮藥效。

故，鈉依賴型葡萄糖共轉運蛋白1(sodium-dependent glucose cotransporter 1,SGLT1)主要存在於小腸上皮細胞中，是一種鈉共轉運蛋白，其擔任飲食中所含有之碳水化合物之消化所產生之葡萄糖及半乳糖的吸收。存在於此小腸之阻礙SGLT1之化合物由於會抑制糖的吸收，故進行有用於作為血糖低輕瀉藥、糖尿病治療藥或肥胖症治療藥之醫藥品的開發。作為阻礙SGLT1之化合物，除了DSP-3235(KGA-2727，GSK1614235)(專利文獻1)、SAR474832(非專利文獻3)、LX4211(專利文獻2)之外，也有幾個化合物(專利文獻3及4)被報導。然而，此等之阻礙SGLT1之化合物具有便秘症之預防或治療效果尚未被人所知。

[先前技術] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第WO2004/018491號

[專利文獻2]國際公開第WO2008/042688號

[專利文獻3]國際公開第WO2010/095768號

[專利文獻4]國際公開第WO2012/023598號

[非專利文獻]

[非專利文獻1]medicina, 2012, 49(2), 199-202

[非專利文獻2]別冊日本臨床新領域別症候群系列No.12「腸胃道症候群(下)」，2009，422-427

[非專利文獻3]49th Annu. Meet. Soc. Toxicol. (March 7-11, Salt Lake City) 2010, Abst 2100.

本發明之目的為，提供一種對於便秘症之預防或治療有用之新穎的治療藥。本發明之另一個目的為提供一種便秘症治療藥，其係作用穩定，且迅速地產生效果，更安全且有效，副作用少。本發明之另一個目的為提供一種便秘症治療藥，其係即使於經口投予中，也沒有副作用之問題，且在酸性強的胃~中性的腸中，活性成分在化學性質上安定，且不受到代謝影響，在標的部位之腸也能夠發揮藥效。

本發明者們，為了達成上述課題進行重複嚴密探討之結果發現，阻礙SGLT1之化合物，特別是下述式(I)所表示之4-異丙基苯基山梨醇化合物具有優異之便秘症改善作用。且，本發明者們發現，式(I)所表示之4-異丙基苯基山梨醇化合物由於在胃~小腸之腸胃道環境下，其化學性質安定，且不受代謝，故以少量即能夠迅速地發揮效果，且，式(I)之化合物在小腸到活體內幾乎不被吸收，且會發揮作用，故即使在有效量以上，副作用也很少。

亦即，本發明為：

(1)一種便秘症之預防或治療藥，其係含有阻礙SGLT1之化合物或其製藥學上可容許之鹽作為有效成分。

(2)如(1)之便秘症之預防或治療藥，阻礙SGLT1之化合物為下述式(I)所示之4-異丙基苯基山梨醇化合物。

藉由本發明，能夠提供一種優良的便秘症之預防或治療藥，其係含有阻礙SGLT1之化合物作為有效成分。並發現式(I)所表示之4-異丙基苯基山梨醇化合物，其作用穩定，且能迅速地產生效果，故能夠提供一種更安全且有效，且副作用少之便秘症治療藥。且，式(I)所表示之4-異丙基苯基山梨醇化合物，即使經口投予，亦沒有副作用之問題，且，在酸性強的胃~中性的腸中，活性成分在化學性質上安定，且不受代謝影響，在標的部位之腸亦能發揮藥效。

[圖1]經式(I)所示之化合物投予後，表示便秘症大鼠模式中便秘症改善效果(便的濕重量增加)之圖。

[圖2]經式(I)所示之化合物投予後，表示便秘症大鼠模式中便秘症改善效果(便的水分含量增加)之圖。

[圖3]經式(I)所示之化合物投予後，表示便秘症大鼠模式中便秘症改善效果(便的濕重量增加)之圖。

[圖4]經式(I)所示之化合物投予後，表示便秘症大鼠模式中便秘症改善效果(便的水分含量增加)之圖。

以下說明本案說明書中所記載之記號、用語等意義，並且詳細地說明本發明，但本發明並非特別限定於例示中。

本案說明書中的「便秘症之預防或治療藥」意指，改善便秘症之醫藥，並且用來促進排便。

本案說明書中的「便秘症」意指，表示如便的次數與排便量減少，且在糞便排泄時伴隨著痛苦或困難之症狀，有包含急性或慢性併發的各種便秘症，例如機能性便秘、器官性便秘、症候性便秘、藥物性便秘等。且亦包含過敏性腸症候群中的便秘、因為高齡者之腸道老化而伴隨的生理性變化之便秘、月經周期的賀爾蒙作用等所造成之女性的便秘、孕婦之便秘、憂鬱或焦慮症等精神疾病之身體症狀的便秘等。另外，即使有排便，但在排便時糞便難以排出，或腹部有拉扯等殘便感、不適感，亦包含在該「便秘症」中。且，本發明之便秘症之預防或治療藥不只限定於上述各種便秘症之預防或治療，亦可作為促進排便之醫藥，且能夠用於腸胃道檢查時或腹部手術前後，腸道內容物的排除、術後的排便補助、造影劑投予後之排便促進等。亦能夠作為用來排泄腸胃道內的非消化物或毒物等有害物質等之藥劑。另外在具有高血壓、腦中風、腦梗塞、心肌梗塞等危險性時，也可以用來作為此時之排便促進等藥劑。

作為本案說明書中「阻礙SGLT1之化合物」，可舉例如以下之化合物。

(i)國際公開第WO2007/136116號所記載之，下述一般式(II)所示之C-苯基山梨醇化合物， (且，式(II)中之取代基R¹、R²、R³、Y及Z之定義如國際公開第WO2007/136116號之記載所述。)

(ii)國際公開第WO2008/001864號所記載之，下述一般式(III)所示之C-苯基1-硫代山梨醇化合物， (且，式(III)中之取代基X、Y及Z之定義如國際公開第WO2008/001864號之記載所述。)

(iii)國際公開第WO2008/072726號所記載之，下述所示之1-苯基1-硫-D-山梨醇化合物：(1S)-1,5-脫水-1-[4-甲基-5-(4-甲苄基)-2-羥苯基]-1-硫-D-山梨醇，(1S)-1,5-脫水-1-[5-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2-羥苯基]-1-硫-D-山梨醇，(1S)-1,5-脫水-1-[5-(4-乙基苄基)-2-羥基-4-甲基苯基]-1-硫-D-山梨醇，(1S)-1,5-脫水-1-[2-羥基-4-甲基-5-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]苯基]-1-硫-D-山梨醇，(1S)-1,5-脫水-1-[4-氯-2-羥基-5-(4-甲苄基)苯基]-1-硫-D-山梨醇，(1S)-1,5-脫水-1-[4-氯-2-羥基-5-(4-乙基苄基)苯基]-1-硫-D-山梨醇，(1S)-1,5-脫水-1-[4-氯-2-羥基-5-(4-甲氧苄基)苯基]-1-硫-D-山梨醇，(iv)國際公開第WO2010/095768號所記載之下述一般式(IV)所示之4-異丙基苯基山梨醇化合物， (且，式(IV)中之取代基R¹，R²，R³及R⁴之定義如國際公開第WO2010/095768號之記載所述，具體來說，R¹為氫或C_1-4烷基，R²為氫或甲基，R³為“經氨基或二C_1-4烷基氨基取代之C_1-4烷基”或哌啶基，R⁴為氫，或R³與R⁴會與相鄰之氮一起形成哌啶基或哌嗪基，此等亦可經C_1-4烷基或二甲氨基取代。)前述一般式(IV)所示之化合物中，更具體之化合物如下述。

且，前述式(I)所示之化合物為上述一般式(IV) 所示之化合物的其中之一。

(v)國際公開第WO2012/023600號所記載之(E)-N-(1-氨基-2-甲基-1-氧丙酸-2-基)-4-(4-(2-異丙基-4-甲氧基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-砒喃-2-基)苯甲基)-3-甲基苯基)-2,2-二甲基丁醯基-3-烯醯胺

(vi)國際公開第WO2012/023582號所記載之下述一般式(V)所示之4-異丙基苯基山梨醇化合物， (且，式(V)中的取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、W、Y及n之定義如國際公開第WO2012/023582號之記載所述。)

(vii)國際公開第WO2004/014932號所記載之下述一般式(VI)所示之吡唑化合物， (且，式(VI)中的取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Q、T、X、Y及Z之定義如國際公開第WO2004/014932號之記載所述。)

(viii)國際公開第WO2004/018491號所記載之下述一般式(VII)所示之吡唑化合物， (且，式(VII)中的取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Q、T、X、Y及Z之定義如國際公開第WO2004/018491號之記載所述。)

(ix)國際公開第WO2004/019958號所記載之下述一般式(VIII)所示之吡唑化合物， (且，式(VIII)中的取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Q、及T之定義如國際公開第WO2004/019958號之記載所述。)

(x)國際公開第WO2009/084531號及國際公開第WO2009/128421號所記載之3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖)-5-異丙基-1H-吡唑-4-甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙醯胺，(xi)國際公開第WO2004/050122號所記載之5-羥基-3-甲基-2-{4-[3-(3-吡啶甲基)脲基]苯甲基}苯基β-D-喃葡萄糖及3-(β-D-吡喃葡萄糖)-4-{[4-(2-胍基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-異丙基-1H-吡唑，(xii)國際公開第WO2008/016132號所記載之下述一般式(IX)所示之苯甲基苯基喃葡萄糖化合物， (且，式(IX)中的取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、 R⁷、R⁸、R⁹、X及n之定義如國際公開第WO2008/016132號之記載所述。)

(xiii)國際公開第WO2005/121161號所記載之下述式一般(X)所示之氟葡萄糖苷化合物， (且，式(X)中的取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、A、B、X、L、Y、Cyc1及Cyc2之定義如國際公開第WO2005/121161號之記載所述。)

(xiv)國際公開第WO2008/042688號所記載之下述式一般(XI)所示之化合物。

(且，式(XI)中的取代基R¹、R²、R^2B、R^2C、A及X之定義如國際公開第WO2008/042688號之記載所述。)

該「阻礙SGLT1之化合物」亦可形成製藥學上所容許之鹽，或亦可形成以水合物為首之各種溶劑合物。式(I)化合物能夠形成結晶形，且其結晶形記載於WO2012/023598。

作為本案說明書中之「鹽」，只要是阻礙SGLT1之化合物與製藥學上所容許之鹽者即可，並無特別限定，但可舉例如，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等無機酸、如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽之磺酸鹽、如草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽、丁烯二酸、單癸二酸之有機酸鹽等酸付加鹽、如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽、或如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽之無機鹽或如銨鹽、三乙胺鹽、二異丙胺鹽、環己胺鹽等與有機鹽基之鹽。且鹽中包含含水鹽。

本案說明書中之「阻礙SGLT1之化合物」有時具有不對齊中心，且此時存在各種光學異性體。因此，本發明之化合物是能夠存在作為與(R)以及(S)相異的光學活性體，以及外消旋體或(RS)混合物。且，具有2個以上不對齊中心之化合物時，更存在分別之光學異性之非鏡像異構物。本發明之化合物亦包含將此等所有型態以任意之比例包含者。且，非鏡像異構物能夠藉由同領域技術者所熟知之方法，例如分別結晶法等來分離，且，光學活性體為了此目的，能夠藉由熟知之有機化學的手法所得。且，本發明之化合物中有時存在有順體、變形體等幾何異性體。本發明之化合物亦含有此等之異性體及將此等之異性體以任意比例含有者。

阻礙SGLT1之化合物之相對於SGLT1之阻礙活性能夠以習知的方法來測定。

因此，只要是具有本發明所屬技術領域之通常知識者，藉由使用前述習知之測定方法，針對任何化合物，亦能夠測定其對於SGLT1之阻礙活性，並鑑定阻礙SGLT1之化合物。

以下表示本發明相關之阻礙SGLT1之化合物用於改善便秘症之醫藥組成物之試驗例(試驗例1)。在該試驗中所使用之化合物為前述式(I)所示之化合物((1S)-1,5-脫水-1-[5-(4-{(1E)-4-[(1-{[2-(二甲胺基)乙基]氨基}-2-甲基-1-氧丙酸-2-基)氨基]-3,3-二甲基-4-氧代丁基-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇)。

該化合物(I)為國際公開第WO2010/095768號之Example 15-2已揭示之化合物，且能夠以該文獻所記載之方法所得。且，該化合物之結晶能夠以國際公開第WO2012/023598號所記載之方法所得。

且，該化合物(I)能夠以後述之參考例所示之方法所得。

到目前為止，前述(i)~(xiv)所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽被熟知作為阻礙SGLT1之化合物。此等之習知化合物之SGLT1阻礙作用如前述所述，能夠根據習知之手法來確認。

且，SGLT1阻礙作用能夠被確認之化合物或其製藥學上所容許之鹽能夠用來作為本發明相關之改善便秘症之醫藥組成物的有效成分。

作為「阻礙SGLT1之化合物」較佳之化合物，例如，上述(iv)~(v)所記載之4-異丙基苯基山梨醇化合物或其製藥學上所容許之鹽。

尤其是，較佳之化合物為式(I)所示之以下化合物：(1S)-1,5-脫水-1-[5-(4-{(1E)-4-[(1-{[2-(二甲胺基)乙基]氨基}-2-甲基-1-氧丙酸-2-基)氨基]-3,3-四甲基-4-氧代丁基-1-乙基-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇。

本發明之便秘症之預防或治療藥能夠藉由各種方法來製造，例如，能夠藉由前述文獻所記載之方法來製造。

本發明之便秘症之預防或治療藥能夠藉由經口或非經口投予。作為投予方法以經口較佳。

本發明之便秘症之預防或治療藥能夠適當地使用前述之阻礙SGLT1之化合物或其製藥學上所容許之鹽、與習知之載體、稀釋劑等，能夠藉由適當地製劑化成醫藥組成形態來調製。具體來說，經口劑能夠作為錠劑、粉末、散劑、顆粒劑、液劑、膠囊劑、乾糖漿劑、膠凍劑等來使用。

本發明之便秘症之預防或治療藥能夠藉由慣用方法來製劑化。作為較佳之劑形，有舉出錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、膠囊劑、糖漿劑、喉錠劑、吸入劑等。

將本發明之便秘症之預防或治療藥作為經口劑之形態時，在不損及本發明效果之質及量範圍下，能夠因應必要混合其他習知的添加劑，例如維生素、胺基酸、藥材、天然物、賦形劑、pH調整劑、清涼化劑、懸浮化劑、黏稠劑、補助溶解劑、崩解佐劑、結合劑、潤滑劑、抗氧化劑、塗布劑、著色劑、調味劑、界面活性劑、可塑劑、香料、安定化劑等。

作為賦形劑，有舉例如，乳糖、澱粉、結晶纖維素、甘露醇、麥芽糖、磷酸氫鈣、輕質無水矽酸、碳酸鈣等，作為崩解佐劑，有舉例如澱粉、羧甲基纖維鈣等，作為結合劑，有舉例如，澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠等，作為潤滑劑，有舉例如硬脂酸鎂、滑石、硬化油等，作為安定化劑，有舉例如乳糖、甘露醇、麥芽糖、聚山梨酯類、聚乙二醇類、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。

本發明之便秘症之預防或治療藥的投予量雖然會根據投予對象、投予途徑、對象疾病、症狀等而相異，但例如，對成人的便秘症患者進行經口投予時，作為1次量，有效成分通常為0.1mg~1000mg，較佳為1mg~ 200mg，並於1天中投予此量1次~3次較佳，在飯前或飯後投予較佳。

由本發明，能夠提供一種改善便秘症之新穎之便秘症治療藥。本發明之便秘症之預防或治療劑用來作為便秘或便秘症之預防或治療、或促進排便之醫藥。且，本發明相關之阻礙SGLT1之化合物或其製藥學上所容許之鹽對於SGLT1表示優異之阻礙作用，且，用來作為便秘或便秘症之預防或治療、或促進排便之醫藥。因此，本發明相關之醫藥組成物或本發明相關之阻礙SGLT1之化合物用來作為各種便秘症之預防或治療藥，故用來作為急性或慢性病發之各種便秘症，例如機能性便秘、器官性便秘、症候性便秘、藥物性便秘等，或過敏性腸症候群中之便秘、由於高齡者之腸道老化所造成之生理變化所伴隨之便秘、月經周期之賀爾蒙之作用等所造成之女性的便秘、孕婦之便秘、憂鬱或焦慮症等精神疾病之身體症狀的便秘等之預防或治療藥。且，本發明相關之醫藥組成物以及本發明相關之阻礙SGLT1之化合物不僅限定於上述各種便秘症之預防或治療，作為促進排便之醫藥，也用來作為腸胃道檢查時或腹部手術前後，腸道內容物的排除、術後的排便補助，造影劑投予後的排便之促進等。也用來作為用於腸胃道內之非消化物或毒物等有害物質之排泄等之藥劑。另外，也用來作為用於具有高血壓、腦中風、腦梗塞、心肌梗塞等危險性時的排便促進等之藥劑。

以下列舉出參考例、試驗例及製劑例來更具體說明本發明，但本發明不限定於此等。

作為參考例，示出化合物(I)之合成方法。

化合物(I)能夠根據以下所示之模式1來製造。

參考例1 化合物(I)之製造步驟1：化合物3之製造

於化合物1(95.0g，281mmol)之四氫呋喃(1395mL)溶液中，在氬之環境下，於-75~-72℃下，花費45分鐘將n-丁基鋰己烷溶液(2.66M，111mL)滴入，並於-75~-72℃下攪拌33分鐘。接著，將化合物2 (138g，295mmol)之四氫呋喃(400mL)溶液，於-78~-73℃下，花費1小時37分鐘滴入，並於-76~-73℃下攪拌20分鐘。接著，將三甲基氯矽烷(32.1g，295mmol)於-76~-73℃下，花費5分鐘滴入，並於-76~-73℃下攪拌1小時15分鐘。接著，將n-丁基鋰己烷溶液(2.66M，153mL)於-76~-72℃下花費1小時5分鐘滴入，並於-76~-72℃下攪拌20分鐘。接著，將4-溴化苯甲醛(57.2g，309mmol)之四氫呋喃(400mL)溶液，於-75~-72℃下，花費1小時5分鐘滴入，並於-75~-72℃下攪拌20分鐘。於反應液中添加水(1430mL)與甲苯(1430mL)，並分離有機層與水層。將有機層於減壓下餾去後，於將殘渣溶解於甲醇(1378mL)的溶液中，添加甲磺酸(2.70g，28.1mmol)，加熱回流1小時。冷卻至25℃後，添加三乙胺(5.69g，56.2mmol)。接著，於減壓下餾去後，將殘渣溶解於甲苯(634mL)之溶液以水洗淨3次，分離有機層與水層。於有機層中添加1M水酸化鈉水溶液(350mL)與甲苯(550mL)，並攪拌，分離有機層與水層。於水層中添加甲苯250mL攪拌後，分離有機層與水層。於水層添加1M之鹽酸(400mL)與甲苯(550mL)，並攪拌，分離有機層與水層。將有機層以10%之氯化鈉水溶液(550mL)洗淨，分離有機層與水層。將有機層於減壓下餾去所得之粗製品(111g)注入矽膠柱層析[依序以氯仿：甲醇=20：1，10：1，5：1(v/v)溶出]中，濃縮純度高之部分，得到淡黃色非晶相之化合物3(1.10g)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)參考物質：TMS(0.00ppm)δ：0.93(1.65H，d，J=6.6Hz)，0.94(1.35H，d，J=6.6Hz)，0.97(3H，d，J=6.6Hz)，2.99(1.65H，s)，3.04(1.35H，s)，3.05(1H，septet，J=6.6Hz)，3.15(1H，dd，J=8.9 and 4.0Hz)，3.25(1.35H，s)，3.26(1.65H，s)，3.29-3.38(1H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.57-3.60(1H，m)，3.65-3.72(2H，m)，4.70-4.78(1H，m，exchangeable with D₂O)，4.87(0.55H，d，J=5.5Hz，exchangeable with D₂O)，4.88(0.45H，d，J=5.8Hz，exchangeable with D₂O)，5.03(0.55H，d，J=5.5Hz，exchangeable with D₂O)，5.04(0.45H，d，J=5.5Hz，exchangeable with D₂O)，5.44(1H，s)，5.63(1H，br s，exchangeable with D₂O)，6.66(0.45H，s)，6.67(0.55H，s)，7.15-7.24(2H，m)，7.32(0.55H，s)，7.38(0.45H，s)，7.46-7.53(2H，m)，8.80(0.55H，s，exchangeable with D₂O)，8.82(0.45H，s，exchangeable with D₂O)。

¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)參考物質：DMSO-d₆(39.5ppm)δ：23.4，23.5，23.7，27.46，27.54，48.5，48.6，56.20，56.22，59.7，59.8，69.26，69.32，73.8，76.2，81.1，102.2，102.3，114.3，114.4，120.0，120.1， 120.5，127.5，127.6，129.0，129.1，129.3，130.87，130.90，141.9，142.1，148.3，148.4，154.8。

MS ESI/APCI dual posi，m/z：551[(M+2)+Na]⁺，549(M+Na)⁺。

MS ESI/APCI dual nega，m/z：527[(M+2)-H]^-，525(M-H)^-。

參考例2 步驟2：化合物4之製造

於化合物3(8.92g)之砒啶(30.0mL)溶液中，添加乙酸酐(12.8mL)，於22~27℃下攪拌23小時40分鐘。將反應液於冰浴中冷卻，添加水(30.0mL)攪拌10分鐘後，添加甲苯(50.0mL)。分離有機層與水層後，將水層以甲苯(50.0mL)萃取，分離出有機層與水層。將此有機層以2M之鹽酸(50.0mL)洗淨3次，接下來依序以飽和碳酸氫鈉水溶液(50.0mL)、飽和氯化鈉水溶液(50.0mL)洗淨，分離有機層與水層。將有機層以無水硫酸鎂(7.02g)乾燥後，將溶劑於減壓下餾去，接下來減壓乾燥後，得到粗製品(12.1g)。將粗製品注入矽膠柱層析[以己烷：乙酸乙酯=2：1(v/v)溶出]中，得到無色非晶相之化合物4(1.10g)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)參考物質：TMS(0.00ppm) δ：1.06(1.95H，d，J=6.9Hz)，1.10(1.05H，d，J=6.7Hz)，1.15(1.05H，d，J=6.7Hz)，1.18(1.95H，d，J=6.9Hz)，1.55(1.05H，s)，1.92(1.95H，s)，1.96(1.05H，s)，1.98(1.95H，s)，2.05(3H，s)，2.06(1.95H，s)，2.07(1.05H，s)，2.34(1.95H，s)，2.35(1.05H，s)，3.04-3.13(0.35H，m)，3.08(1.95H，s)，3.17(0.65H，septet，J=6.9Hz)，3.27(1.05H，s)，3.30(1.95H，s)，3.37(1.05H，s)，3.98-4.09(2H，m)，4.36-4.46(1H，m)，5.13-5.21(1H，m)，5.25-5.33(1H，m)，5.44(0.65H，s)，5.46(0.35H，s)，5.54(0.35H，t，J=9.6Hz)，5.56(0.65H，t，J=9.6Hz)，6.92(0.65H，s)，6.95(0.35H，s)，7.03-7.08(0.7H，apparent d as part of AA'XX' system，J=8.2Hz)，7.12-7.16(1.3H，apparent d as part of AA'XX' system，J=8.5Hz)，7.38(0.65H，s)，7.39-7.43(0.7H，apparent d as part of AA'XX' system，J=8.8Hz)，7.42(0.35H，s)，7.43-7.46(1.3H，apparent d as part of AA'XX' system，J=8.2Hz)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)參考物質：CDCl₃(77.0ppm)δ：20.1，20.4，20.59，20.62，20.7，21.3，21.4，22.9，23.5，23.8，24.3，28.5，49.7，49.8，56.8，57.1，62.4，68.69，68.72，68.78，68.81，71.4，71.5，72.5，72.6，80.4，101.2，121.37，121.43，122.1，122.4， 124.5，124.8，128.5，128.6，128.7，129.4，131.4，134.7，135.2，140.7，140.8，148.5，148.6，149.61，149.64，168.9，169.0，169.20，169.24，169.7，170.0，170.1，170.5。

MS ESI/APCI dual posi，m/z：761[(M+2)+Na]⁺，759(M+Na)⁺，756[(M+2)+NH₄]⁺，754(M+NH₄)⁺。

參考例3 步驟3：化合物5之製造

於化合物4(9.62g)之乙腈(96.0mL)溶液中，添加tert-二甲基矽烷(6.07g)及水(0.235mL)，並於冰浴中冷卻。於混合物中，將三氟甲磺酸三甲矽烷基(10.1mL)於1~7℃下，花費13分鐘滴入後，於5~11℃下攪拌1小時15分鐘。於反應液中添加甲苯(100mL)，將此混合物以3%之碳酸氫鈉水溶液(50.0mL)洗淨2次。將有機層於減壓下餾去後，將殘渣進行減壓乾燥後，得到無色非晶相之粗製品(9.29g)。將粗製品注入矽膠柱層析[依序以己烷：乙酸乙酯=2：1，1：1(v/v)，乙酸乙酯溶出]中，得到無色粉末之化合物5(1.12g)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)參考物質：TMS(0.00ppm)δ：0.92(3H，d，J=6.7Hz)，1.02(3H，d，J=6.7Hz)，1.73(3H，s)，1.93(3H，s)，1.99(3H， s)，2.01(3H，s)，2.90(1H，septet，J=6.7Hz)，3.83，3.90(2H，AB quartet，J=15.9Hz)，4.00-4.11(3H，m)，4.91(1H，d，J=9.7Hz)，5.04(1H，t，J=9.7Hz)，5.26(1H，t，J=9.7Hz)，5.34(1H，t，J=9.7Hz)，6.72(1H，s)，6.97-7.03(2H，apparent d as part of AA'XX' system，J=8.4Hz)，7.05(1H，s)，7.38-7.43(2H，apparent d as part of AA'XX' system，J=8.4Hz)，9.34(1H，s，exchangeable with D₂O)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)參考物質：DMSO-d₆(39.5ppm)δ：20.1，20.3，20.4，20.5，23.3，23.8，28.4，36.8，62.4，68.5，71.5，72.8，73.8，74.6，112.4，118.6，119.8，126.9，130.3，130.6，130.9，141.3，148.1，154.5，168.6，169.4，169.6，170.1。

MS ESI/APCI dual posi，m/z：659[(M+2)+Na]⁺，657(M+Na)⁺。

MS(ESI/APCI dual nega，m/z：635[(M+2)-H]^-，633(M-H)^-。

參考例4 步驟4：化合物6之製造

於化合物5(170g，0.268mol)之N,N-二甲基甲醯胺(85mL)溶液中添加碳酸鉀(111g，0.804mol)，花費6分鐘添加甲基碘(50.1mL，0.804mol)。將反應混合物於室溫下攪拌6小時30分鐘，添加甲苯(852mL)與水(1.7L)。分離有機層，將此等以水(853mL)洗淨2次後，以10%之氯化鈉水溶液(426mL)洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑於減壓下餾去得到粗製品(203g)。將所得之殘渣注入矽膠層析[己烷：乙酸乙酯=3：2(v/v)]，得到淡咖啡色之非晶相(170g)。將此溶解於異丙醇(1020mL)中，攪拌1整晚，過濾去除所得之結晶，乾燥後，得到無色粉末之化合物6(108g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)參考物質：TMS(0.00ppm)δ：1.04(3 H，d，J=6.8Hz)，1.09(3H，d，J=6.8Hz)，1.76(3H，s)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，2.91-3.06(1H，m)，3.80-3.88(4H，m)，3.91(2H，d，J=5.1Hz)，4.06-4.18(1H，m)，4.20-4.31(1H，m)，4.82-4.93(1H，m)，5.15-5.43(3H，m)，6.77(1H，s)，6.92(2H，d，J=8.6Hz)，7.11(1H，s)，7.36(2H，d，J=8.6Hz)。

MS ESI/APCI dual posi，m/z：671[M+Na]⁺，666[M+NH₄]⁺。

參考例5 步驟5：化合物8之製造

於化合物6(27.7g，42.7mmol)之乙腈(83.0mL)溶液中，添加三-o-甲苯基膦(2.60g，8.54mmol)、化合物7(7.31g，64.0mmol)、三乙胺(23.7mL，171mmol)及醋酸鈀(0.958g，4.27mmol)，在氬之環境下，於80~82℃下加熱回流4小時。於冷卻至27℃之反應液中添加氯仿(54.0mL)，並以Celite®(登錄商標)之軟墊(11.9g)過濾，接下來以氯仿(84.0mL)洗淨。將過濾液及洗液於減壓下餾去後，於所得之殘渣(56.5g)中添加乙酸乙酯(150mL)，依序以2.0M鹽酸(100mL)，接著以飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗淨。將有機層以無水硫酸鎂(10.1g)進行乾燥，將溶劑於減壓下餾去後，減壓乾燥後得到淡黃色非晶相之粗製品(35.1g)。

於將粗製品溶解於乙酸乙酯(130mL)之溶液中，添加已胺(4.53g，44.8mmol)，使用油槽加熱並攪拌，於55℃下添加己烷(195mL)。從油槽離開後，於41℃下添加種晶之化合物8(0.004g)，於21~41℃下攪拌4小時47分鐘。將所析出之固體抽出過濾後，接下來在冰浴下以冷卻之己烷-乙酸乙酯[3：2(v/v)]混合液(150mL)洗淨。將所得之濕固體減壓乾燥後得到無色固體之化合物8(26.7g)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)參考物質：TMS(0.00ppm)δ：0.82(3H，t，J=7.3Hz)，1.02(3H，d，J= 6.9Hz)，1.07(3H，d，J=6.9Hz)，1.09-1.16(4H，m)，1.16-1.24(2H，m)，1.27(6H，s)，1.43-1.54(2H，m)，1.76(3H，s)，2.00(3H，s)，2.047(3H，s)，2.052(3H，s)，2.59-2.66(2H，m)，3.01(1H，septet，J=6.9Hz)，3.80-3.85(1H，m)，3.84(3H，s)，3.91，3.93(2H，AB quartet，J=16.1Hz)，4.13(1H，dd，J=12.3 and 2.1Hz)，4.25(1H，dd，J=12.3 and 4.6Hz)，4.85(1H，d，J=9.5Hz)，5.22(1H，t，J=9.5Hz)，5.33(1H，t，J=9.5Hz)，5.41(1H，t，J=9.5Hz)，6.29(1H，d，J _AB=16.3Hz)，6.44(1H，d，J _AB=16.3Hz)，6.50(3H，br s，exchangeable with D₂O)，6.76(1H，s)，6.92-6.97(2H，apparent d as part of AA'XX' system，J=8.0Hz)，7.12(1H，s)，7.20-7.25(2H，apparent d as part of AA'XX' system，J=8.0Hz)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)參考物質：CDCl₃(77.0ppm)δ：13.9，20.4，20.65，20.68，20.8，22.4，23.5，23.7，25.9，26.2，28.6，29.3，31.2，38.1，39.8，45.5，55.7，62.4，68.8，71.6，74.4，74.7，76.1，108.4，121.3，125.7，126.0，128.4，129.5，130.8，135.2，136.8，140.2，149.4，156.6，169.0，169.6，170.4，170.8，183.1。

MS ESI/APCI dual posi，m/z：784(M+H)⁺，705[(M-C₆H₁₅N)+Na]⁺。

MS ESI/APCI dual nega，m/z：681[(M-C₆H₁₅N)-H]^-。

參考例6 步驟6：化合物9之製造

於化合物8(110g)之乙酸乙酯(555mL)溶液中，添加1M之鹽酸(222mL)並攪拌。分離有機層後，以10%之氯化鈉水溶液(222mL)洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將溶劑於減壓下餾去，得到無色非晶相之化合物9(105g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)參考物質：TMS(0.00ppm)δ：1.03(3H，d，J=6.8Hz)，1.09(3H，d，J=6.8Hz)，1.76(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，2.95-3.10(1H，m)，3.79-3.83(1H，m)，3.84(3H，s)，3.87-4.01(2H，m)，4.07-4.18(2H，m)，4.20-4.29(1H，m)，4.86(1H，d，J=9.5Hz)，5.22(1H，t，J=9.3Hz)，5.29-5.45(2H，m)，6.30-6.38(1H，m)，6.40-6.48(1H，m)，6.77(1H，s)6.98(2H，d，J=8.2Hz)，7.12(1H，s)，7.22-7.29(2H，m)。

參考例7 步驟7：化合物11之製造

於化合物9(104.6g，0.104mol)、化合物10(46.4g，0.182mol)之N,N-二甲基甲醯胺(1050mL)溶液中，添加1-羥基苯並三唑1水合物(HOBt‧H₂O)(32.2g，0.210mol)及N-乙基-N’-3-二甲胺基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC‧HCl)(40.3g，0.210mol)，於室溫下攪拌一整晚。於反應液中添加水(520mL)，以甲苯(1050mL)萃取2回次。與有機層一起以5%之氯化鈉水溶液(520mL)洗淨3次，以無水硫酸鎂進行乾燥，並將溶劑於減壓下餾去，得到無色非晶相之化合物11(126.9g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)參考物質：TMS(0.00ppm)δ：1.05(3H，d，J=6.8Hz)，1.10(3H，d，J=6.8Hz)，1.38(6H，s)，1.49(6H，s)，1.77(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，2.21(6H，s)，3.04(1H，quin，J=6.8Hz)，3.38-3.49(2H，m)，3.78-3.83(1H，m)，3.85(3H，s)，3.87-4.04(2H，m)，4.08-4.18(1H，m)，4.18-4.30(1H，m)，4.87(1H，d，J=9.5Hz)，5.16-5.27(1H，m)，5.28-5.44(2H，m)，6.30(1H，d，J=16.2Hz)，6.51(1H，d，J=16.2Hz)，6.77(1H，s)，7.01(2H，d，J=8.2Hz)，7.13(1H，s)，7.32(2H，d，J=8.2Hz)。

參考例8 步驟8：化合物(I)之製造

於化合物11(103mg)中，添加三乙胺/水/甲醇之混合溶液(1/1/5，2.5mL)。將反應混合物於室溫下攪拌17小時，將溶劑於減壓下餾去。將所得之殘渣注入矽膠柱層析[氯仿，氯仿：甲醇=8：2(v/v)]中，得到無色非晶相之化合物(I)(62.1mg)。

¹H NMR(600MHz，MeOH-d₄)參考物質：TMS(0.00ppm)δ：1.07(3H，d，J=6.8Hz)，1.09(3H，d，J=6.8Hz)，1.36(6H，s)，1.44(6H，s)，2.23(6H，s)，2.41(2H，t，J=6.9Hz)，3.10(1H，septet，J=6.8Hz)，3.26-3.30(2H，m)，3.38-4.00(2H，m)，3.45-3.52(1H，m)，354-3.60(1H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.79-3.89(4H，m)，3.99(2H，s)，4.65(1H，d，J=9.6Hz)，6.39(1H，d，J=16.5Hz)，6.52(1H，d，J=16.5Hz)，6.88(1H，s)，706-7.08(2H，m)，7.23(1H，s)，7.30-7.32(2H，m)。

MS ESI/APCI dual posi，m/z：670[M+H]⁺。

MS ESI/APCI dual nega，m/z：704[M+Cl]^-。

Anal.Calcd for C₃₇H₅₅N₃O₈‧1.0H₂O：C，64.60；H，8.36；N，6.11.Found：C，64.50；H，8.31；N，6.02。

且，將上述參考例7中所使用之化合物10能夠根據以下之模式2來製造。

參考例9 步驟1：化合物15之製造

將化合物13(500mg，2.11mmol)之氯仿(5.0mL)溶液中，添加1,1’-羧基二咪唑(CDI)(513mg，3.16mmol)，於室溫下攪拌45分鐘。於此反應溶液中添加N,N-二甲基乙二胺(化合物14)(279mg，3.16mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水(25mL)，將混合物以氯仿萃取4次。與有機層一起以5%之氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，並將溶劑於減壓下濃縮後，得到化合物15(815mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)參考物質：TMS(0.00ppm)δ：1.53(6H，s)，2.20(6H，s)，2.31-2.43(2H，m)，3.25-3.35(2H，m)，5.08(1H，s)，5.49(1H，brs)，6.69(1H，brs)，7.30-7.39(5H，m)。

MS ESI/APCI dual posi，m/z：308[M+H]⁺。

MS ESI/APCI dual nega，m/z：342[M+Cl]^-。

參考例10 步驟2：化合物10之製造

於化合物15(7.1g)之甲醇(50mL)溶液中添加10%之鈀碳(355mg)，在氫環境下，於室溫攪拌2小時。將反應混合物通過Celite®(登錄商標)之軟墊過濾，濃縮過濾液。將所得之殘渣(5.0g)溶解於異丙醇(40mL)中，添加濃鹽酸(6.0mL)，於室溫下20分鐘後，再於冰水下攪拌2小時30分鐘。將產生的固體過濾取出，加熱乾燥後，得到無色粉末之化合物10(3.0g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)參考物質：TMS(0.00ppm)δ：1.52(6H，s)，2.78(6H，s)，3.19(2H，t，J=5.9Hz)，3.51(2H，q，J=5.8Hz)，8.84(1H，t，J=5.4Hz)。

以下，將前述式(I)所示之化合物之便秘症改善作用以試驗例1及2來說明。

試驗例1 對於給予低纖維食物之便秘模式(model)之改善效果

在每1個籠子中放入2匹SD/IGS大鼠(6週大；日本Charles River)，以將食物纖維降低5%之飼料飼養1 週後，誘發便秘。對正常群給予食物纖維為15%之通常食物(MF飼料，Oriental酵母工業製)。於試驗前一天進行體重測量，之後將大鼠移至各別飼養之籠子中。分群是依照試驗前一天之體重值來進行。對被誘發便秘之大鼠之實驗群，以5mL/kg體重之容量經口投予溶解於0.5%(w/v)之甲基纖維素(MC)之化合物(I)，另一方面，作為對照，對溶劑群僅投予0.5%之MC。化合物(I)以及0.5%之MC在第1次投予的8小時後也進行投予。在第1次的投予後即馬上於籠子下方設置糞便回收用托盤，從投予2小時後，每2小時回收糞便至24小時後為止，觀察外觀後，計算其量。糞便之水分含量是在測定糞便之濕重量後，於100℃下乾燥8小時以上，測定乾燥重量，求出相對於濕重量之比例(%)。

試驗結果表示於圖1、圖2。

藉由化合物(I)之投予，便秘症模式(model)之「糞便的濕重量(圖1)」、「糞便的水分含量(圖2)」會增加。由其結果表示化合物(I)對便秘症為有效。

試驗例2 對於洛哌丁胺誘發之便秘之改善效果

對抑制腸胃道內容物之推進與腸液分泌之洛哌丁胺所誘發之便秘之效果進行檢討。

在每1個籠子中放入1匹SD/IGS大鼠(6週大；日本Charles River)，於日夜顛倒的飼養室中飼養11天。對約16小時絕食之大鼠，以5mg/5mL/kg體重之用量經口投予懸浮於0.5%之MC之洛哌丁胺，製作便秘模式(model)。對正常群僅經口投予0.5%之MC。於投予洛哌丁胺之1小時後，對實驗群以5mL/kg體重之容量經口投予溶解或懸浮於0.5%之MC之化合物(I)，另一方面，作為對照，對溶劑群僅經口投予0.5%之MC。同時也對正常群僅經口投予0.5%之MC。洛哌丁胺也在投予化合物(I)之6小時後，也對實驗群及溶劑群投予。在化合物(I)之投予後，馬上給予5g之通常食物(MF飼料，Oriental酵母工業製)之飼料，之後於籠子下方設置糞便回收用托盤，從投予2小時開始，每2小時回收糞便至12小時後為止，觀察外觀後，計算其量。糞便之水分含量是在測定糞便之濕重量後，於100℃下乾燥8小時以上，測定乾燥重量，求出相對於濕重量之比例(%)。

將試驗結果表示於圖3、圖4。

藉由化合物(I)之投予，便秘症模式(model)之「糞便之濕重量(圖3)」、「糞便之水分含量(圖4)」會增加。由結果表示化合物(I)對便秘症為有效。

以下將前述式(I)所示之化合物在腸胃道內的安定性以試驗例3來說明。

試驗例3 化合物(I)之大鼠腸胃道內中未變化體的殘存率

對7週大的SD/IGS大鼠(日本Charles River股份公司，雄性，絕食)經口投予0.5%之CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)(於水溶液中調製的化合物(I)(1mg/kg)。在藥物投予後的第1、4、7小時，在乙醚的麻醉下，使之安樂死，並取出小腸、盲腸及大腸。小腸內容物為將小腸以20mL之生理食鹽水沖入後回收。以生理食鹽液將組織表面洗淨後測量重量，添加4倍量之精製水，在冰冷下均勻化。於均質物中添加包含內標準物質之乙腈/甲醇溶液，去除蛋白質後，將上清以LC-MS/MS(Applied Biosystems API3000)來分析。以正離子模式之電噴灑游離法將來自所生成之藥物之離子以選擇反應偵測檢測出。由所得之萃取離子層析之波峰面積，以內標準法算出均質中藥物之濃度。

於此，內標準物質是使用WO2007/136116所揭示之化合物11。

將試驗結果表示於表1。

在投予後1小時及4小時中，小腸及其內容物中存在投予量的約75%為未變化體(表1)。

以下表示本發明之便秘症之預防或治療藥之製劑例。

製劑例1

製造含有以下成分之顆粒劑。

(處方)

(製法)

將式(I)所表之化合物與乳糖通過60網孔之篩子。將玉米澱粉通過120網孔之篩子。將此等以V型混合機混合。於混合粉末中添加低黏度之羥丙基纖維素(HPC-L)水溶液，並揉合、造粒(押出成形之造粒孔徑為0.5~1mm)後，進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩子(12/60網孔)過篩，得到顆粒劑。

製劑例2

製造含有以下成分之膠囊充填用散劑。

(製法)

將式(I)所表示之化合物與乳糖通過60網孔之篩子。將玉米澱粉通過120網孔之篩子。將此等與硬脂酸鎂以V型混合機混合。將10倍之散劑100mg填充於5號硬明膠之膠囊中。

製劑例3

製造含有以下成分之膠囊充填用顆粒劑。

(製法)

將式(I)所表示之化合物與乳糖通過60網孔之篩子。將玉米澱粉通過120網孔之篩子。將此等以V型混合機混合。於混合粉末中添加低黏度之羥丙基纖維素(HPC-L)水溶液，並揉合、造粒後，進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩子(12/60網孔)過篩過，並粒化，將其150mg填充於4號硬明膠之膠囊中。

製劑例4

製造含有以下成分之錠劑。

(製法)

將式(I)所表示之化合物與乳糖與微結晶纖維素、CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)通過60網孔之篩子，並混合。於混合粉末中添加硬脂酸鎂，得到製劑用混合粉末。直接壓錠本混合粉末，得到將之150mg錠劑。

[產業上的可利用性]

含有以阻礙SGLT1之化合物作為有效成分之本發明之便秘症之預防或治療藥具有優異之便秘症改善作用，因此，藉由本發明，能夠提供一種對於便秘症之預防或治療有效之醫藥品，期待更進一步的醫藥品產業之進步。

Claims

一種便秘症之預防或治療藥，其含有以阻礙SGLT1之化合物或其製藥學上可容許之鹽作為有效成分。
如請求項1之便秘症之預防或治療藥，其中阻礙SGLT1之化合物為下述式(I)所表示之4-異丙基苯基山梨醇化合物。