KR20150112949A

KR20150112949A - 변비증의 예방 또는 치료약

Info

Publication number: KR20150112949A
Application number: KR1020157018999A
Authority: KR
Inventors: 다이스케 야마모토; 후사요 이오; 고지 야마모토
Original assignee: 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2013-02-04
Filing date: 2014-02-03
Publication date: 2015-10-07
Also published as: IL240192A0; CN104955481A; EP2952206A4; AU2014213251A1; EP2952206B1; IL240192A; AU2014213251B2; MX346453B; JPWO2014119787A1; TW201517903A; CA2899834C; RU2648467C2; US20150374735A1; HK1211479A1; CA2899834A1; PH12015501696B1; TWI659739B; US10022389B2; MY176162A; SG11201506047PA

Abstract

SGLT1을 저해하는 화합물, 특히 하기 식 (Ⅰ)로 대표되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 변비증의 예방 또는 치료에 유용한 새로운 치료약을 제공한다.

Description

변비증의 예방 또는 치료약{PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC DRUG FOR CONSTIPATION}

본 발명은 변비증의 예방 또는 치료약에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 나트륨 의존성 글루코오스 공수송체 1(sodium-dependent glucose cotransporter 1, 이하 SGLT1이라고 기재하는 경우도 있음)을 저해하는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 변비증의 예방 또는 치료약에 관한 것이다.

변비 및 변비증은 변통의 횟수와 배변량이 감소하고, 변의 배설에 고통 또는 어려움을 수반하는 상태를 말한다. 식생활의 변화, 운동 부족, 시간에 구속되어 스트레스가 많은 사회 생활, 인구의 고령화에 의해 변비증의 빈도는 증가하고 있다고 추정된다.

정상적인 상태에서는, 섭취된 음식물의 소화 흡수 끝에 불소화물이 된 장 내용물은 소장으로부터 대장에 보내진다. 대장에서는 수분이 흡수되면서 고형화되고, 연동 운동에 의해 항문측으로 이동하여 S형 결장에 도달하여 저류된다. 저류된 변이 대연동이라고 불리는 수축 운동에 의해 직장 내에 유입하면, 직장벽이 진전하여 그 자극에 의해 척수의 배변 중추에 전해지고, 배변 반사가 발생하여 항문 괄약근의 이완, 직장의 수축이 야기된다. 동시에 대뇌에 변의로서 인식되고, 수의적으로 배압을 높이고, 배변이 행하여진다. 변비증의 원인은 하부 소화관의 자율 신경 기능, 운동 기능 또는 배변 반사 기능의 저하, 장관에 있어서의 수분 과흡수, 장액 분비 저하 등에 의한다고 여겨진다.

주된 변비증으로서, 예를 들어 기능성 변비, 기질성 변비, 증후성 변비, 약물성 변비가 알려진다. 기능성 변비에는, 일과성 단순성 변비, 대장의 연동 운동이 저하되는 것에 의한 이완성 변비, 자율 신경을 통한 결장의 긴장 항진에 의한 경련성 변비, 직장에 변이 도달하여도 배변 반사가 약한 것에 의한 직장성 변비 등이 알려진다. 기질성 변비는 장관 또는 장관 주변의 기초 질환에 의해 장관이 폐색 또는 협착되는 것이 원인이 된다. 증후성 변비는 대사성 질환, 내분비 질환, 신경 질환, 근이상성 질환 등의 기초 질환의 증상의 일부이다. 약물성 변비를 초래하는 약제로서, 항콜린 작용을 갖는 향정신약 또는 항우울약, 모르핀 등의 마약, 빈카알카로이드계 항암제 등이 알려진다.

또한, 복부 불쾌감 또는 복통이 존재하고, 배변에 의해 경감 또는 소실하는 과민성 장증후군에 있어서의 변통 이상으로서, 변비가 인정된다. 고령자에서는 장관의 가령에 의한 생리적 변화에 수반하는 변비가 인정된다. 남성에 비하여 여성에서 변비의 빈도가 높고, 복근이 약한 등의 특징, 월경 주기에 있어서의 호르몬 작용 등을 원인으로서 들 수 있다. 임산부에 있어서도 호르몬의 작용 및 장관 압박, 횡격막의 운동성 저하, 복근의 저하 등의 영향에 의해 변비가 나타난다. 또한, 울병, 불안 신경증 등의 정신 질환의 신체 증상으로서 변비가 나타난다(비특허문헌 1 및 2).

변비증에 사용되는 약제로서, 산화마그네슘 등의 염류 하제 또는 D-소르비톨 등의 당류 하제로 분류되는 침투압성 하제, 폴리카르보필칼슘 등의 팽창성 하제, 센노시드류 등의 자극성 하제, 디옥틸소듐술포석시네이트 등의 침윤성 하제 등을 들 수 있다. 프루칼로프리드(prucalopride) 등의 5-히드록시트립타민4(5-HT4) 수용체 애고니스트, 루비프로스톤(lubiprostone) 등의 타입-2클로라이드 채널(ClC-2) 애고니스트 등도 사용된다. 글리세린 등은 관장약으로서 사용된다.

변비증의 약물 치료에서는 먼저 염류 하제 또는 팽창성 하제가 사용된다. 염류 하제인 산화마그네슘은 고령자 또는 신장 장애 시 등에서의 고마그네슘 혈증에 주의를 필요로 한다. 팽창성 하제인 폴리카르보필칼슘은 작용이 온화하여 효과의 발현에 시간을 필요로 한다. 이들 약제로 불충분한 경우에는 자극성 하제가 사용된다. 자극성 하제는 대장의 장관 신경총에 작용하여 연동 운동을 항진시키지만, 장기 사용에서 습관성이 되고, 신경총의 위축이 발생하여 대장의 이완을 악화시킨다. 그 사용은 가능한 한 소량으로 단기간에 멈춰진다. 따라서, 작용은 온화하며, 빠르게 효과가 발현하도록 하는, 보다 안전하며 유효하고 부작용이 적은 변비증 치료약이 있으면, 많은 환자에게 있어서 유익할 것으로 기대된다. 또한, 자극성 하제는 점막 자극 작용이 있어, 위에서 녹기 시작하거나 위산으로 분해되면 위의 점막이 자극받아 심한 위통, 구역질이나 구토 등의 부작용이 있기 때문에, 좌약으로서 이용하는 것이 바람직하다고 여겨지고 있다. 따라서, 간편하고 가장 바람직한 경구 투여에 있어서도 부작용의 문제가 없고, 또한 산성이 강한 위 내지 중성의 장에 있어서 활성 성분이 화학적으로 안정되고, 대사도 받지 않고 표적 부위인 장에서 약효를 발휘하는 것이 요망된다.

그런데, 나트륨 의존성 글루코오스 공수송체 1(sodium-dependent glucose cotransporter 1, SGLT1)은 소장 표피 세포에 주로 존재하고, 식사에 포함되는 탄수화물의 소화로부터 발생하는 글루코오스 및 갈락토오스의 흡수를 담당하는 나트륨 공수송체이다. 이 소장에 존재하는 SGLT1을 저해하는 화합물은, 당의 흡수를 억제하는 점에서 혈당 저하약, 당뇨병 치료약 또는 비만증 치료약으로서 유용하다고 하여, 의약품 개발이 행하여지고 있다. SGLT1을 저해하는 화합물로서, DSP-3235(KGA-2727, GSK1614235)(특허문헌 1), SAR474832(비특허문헌 3), LX4211(특허문헌 2) 외에 몇 가지 화합물(특허문헌 3 및 4)이 보고되어 있다. 그러나, 이들 SGLT1을 저해하는 화합물에 변비증의 예방 또는 치료 효과는 알려져 있지 않다.

국제 공개 제WO2004/018491호 국제 공개 제WO2008/042688호 국제 공개 제WO2010/095768호 국제 공개 제WO2012/023598호

medicina, 2012, 49(2), 199-202 별책 일본 임상 신영역별 증후군 시리즈 No.12 「소화관 증후군(하)」, 2009, 422-427 49th Annu. Meet. Soc. Toxicol.(March 7-11, Salt Lake City) 2010, Abst 2100.

본 발명은 변비증의 예방 또는 치료에 유용한 새로운 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 다른 목적은, 작용은 온화하며, 빠르게 효과가 발현하도록 하는, 보다 안전하며 유효하고 부작용이 적은 변비증의 치료약을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은, 경구 투여에 있어서도 부작용의 문제가 없고, 또한 산성이 강한 위 내지 중성의 장에 있어서 활성 성분이 화학적으로 안정되고, 대사도 받지 않고 표적 부위인 장에서 약효를 발휘하는 변비증의 치료약을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, SGLT1을 저해하는 화합물, 특히 하기 식 (Ⅰ)로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물이 우수한 변비증 개선 작용을 갖는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은, 식 (Ⅰ)로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물은 위 내지 소장의 소화관 환경 하에서 화학적으로 안정되고, 대사도 받지 않기 때문에, 적은 양으로 빠르게 효과를 발휘하고, 또한 식 (Ⅰ)의 화합물은 소장으로부터 생체 내에 거의 흡수되지 않고 작용을 발휘하기 때문에 유효량 이상이어도 부작용이 적은 것도 발견하였다.

즉, 본 발명은 (1) SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 변비증의 예방 또는 치료약,

(2) SGLT1을 저해하는 화합물이 하기 식 (Ⅰ)로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물인, (1)에 기재된 변비증의 예방 또는 치료약이다.

본 발명에 의해, SGLT1을 저해하는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 우수한 변비증의 예방 또는 치료약을 제공하는 것이 가능하게 되었다. 식 (Ⅰ)로 대표되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물은 작용이 온화하며, 빠르게 효과를 발현하기 때문에, 보다 안전하며 유효하고, 부작용이 적은 변비증의 치료약을 제공할 수 있다. 또한, 식 (Ⅰ)로 대표되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물은 경구 투여에 있어서도 부작용의 문제가 없고, 또한 산성이 강한 위 내지 중성의 장에 있어서 활성 성분이 화학적으로 안정되고, 대사도 받지 않고 표적 부위인 장에서 약효를 발휘할 수 있다.

도 1은 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 투여에 의한, 변비증 모델 래트에 있어서의 변비증 개선 효과(변의 습중량 증가)를 나타내는 도면이다.
도 2는 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 투여에 의한, 변비증 모델 래트에 있어서의 변비증 개선 효과(변의 수분 함량 증가)를 나타내는 도면이다.
도 3은 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 투여에 의한, 변비증 모델 래트에 있어서의 변비증 개선 효과(변의 습중량 증가)를 나타내는 도면이다.
도 4는 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 투여에 의한, 변비증 모델 래트에 있어서의 변비증 개선 효과(변의 수분 함량 증가)를 나타내는 도면이다.

이하에, 본원 명세서에 있어서 기재하는 기호, 용어 등의 의의를 설명함과 함께 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 예시된 것에 특별히 한정되지 않는다.

본원 명세서에 있어서의 「변비증의 예방 또는 치료약」이란 변비증을 개선하는 의약이고, 배변을 촉진하기 위해서 이용된다.

본원 명세서에 있어서의 「변비증」이란 변통의 횟수와 배변량이 감소하고, 변의 배설에 고통 또는 어려움을 수반하는 증상을 나타내고, 급성 또는 만성으로 발병하는 각종 변비증, 예를 들어 기능성 변비, 기질성 변비, 증후성 변비, 약물성 변비 등이 포함된다. 또한, 과민성 장증후군에 있어서의 변비, 고령자에 있어서의 장관의 가령에 의한 생리적 변화에 수반하는 변비, 월경 주기에 있어서의 호르몬 작용 등에 의한 여성의 변비, 임산부에 있어서의 변비, 울병 또는 불안 신경증 등의 정신 질환의 신체 증상으로서의 변비 등도 포함된다. 또한, 배변이 있어도 배변 시에 변이 완전히 나오지 않거나 또는 복부가 뻣뻣해지는 등의 잔변감, 불쾌감이 있어도 해당 「변비증」에 포함된다. 또한, 본 발명의 변비증의 예방 또는 치료약은 상기 각종 변비증의 예방 또는 치료에 한정되지 않고, 배변을 촉진하는 의약으로서 소화관 검사 시 또는 복부 수술 전후에 있어서의 장관 내용물의 배제, 수술 후의 배변 보조, 조영제 투여 후의 배변 촉진 등을 위해서 이용할 수 있다. 소화관 내의 불소화물이나 독물 등 유해 물질의 배설 등을 위한 약제로서도 이용할 수 있다. 또한, 고혈압, 뇌졸중, 뇌경색, 심근경색 등의 위험성을 갖는 경우의 배변 촉진 등을 위한 약제로서도 이용할 수 있다.

본원 명세서에 있어서의 「SGLT1을 저해하는 화합물」로서는, 예를 들어 이하의 화합물을 들 수 있다.

(ⅰ) 국제 공개 제WO2007/136116호에 기재된 하기 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 C-페닐글루시톨 화합물,

(또한, 식 (Ⅱ) 중의 치환기 R¹, R², R³, Y 및 Z의 정의는 국제 공개 제WO2007/136116호의 기재에 의함)

(ⅱ) 국제 공개 제WO2008/001864호에 기재된 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 C-페닐1-티오글루시톨 화합물,

(또한, 식 (Ⅲ) 중의 치환기 X, Y 및 Z의 정의는 국제 공개 제WO2008/001864호의 기재에 의함)

(ⅲ) 국제 공개 제WO2008/072726호에 기재된 하기에 나타나는 1-페닐1-티오-D-글루시톨 화합물:

(1S)-1,5-안히드로-1-[4-메틸-5-(4-메틸벤질)-2-히드록시페닐]-1-티오-D-글루시톨,

(1S)-1,5-안히드로-1-[5-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2-히드록시페닐]-1-티오-D-글루시톨,

(1S)-1,5-안히드로-1-[5-(4-에틸벤질)-2-히드록시-4-메틸페닐]-1-티오-D-글루시톨,

(1S)-1,5-안히드로-1-[2-히드록시-4-메틸-5-[4-(메틸술파닐) 벤질]페닐]-1-티오-D-글루시톨,

(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-2-히드록시-5-(4-메틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨,

(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-2-히드록시-5-(4-에틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨,

(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-2-히드록시-5-(4-메톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨,

(ⅳ) 국제 공개 제WO2010/095768호에 기재된 하기 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물,

(또한, 식 (Ⅳ) 중의 치환기 R¹, R², R³ 및 R⁴의 정의는 국제 공개 제WO2010/095768호에 기재되어 있고, 구체적으로는 R¹은 수소 원자 또는 C_1- ₄알킬기이고, R²는 수소 원자 또는 메틸기이고, R³은 "아미노기 또는 디C₁ _- ₄알킬아미노기로 치환된 C_1- ₄알킬기", 또는 피페리딜기이고, R⁴는 수소 원자이거나, 또는 R³과 R⁴는 인접하는 질소 원자와 함께 피페리디노기 또는 피페라지닐기를 형성하고, 이들은 C_1-4알킬기 또는 디메틸아미노기로 치환되어 있어도 됨)

상기 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물 중, 보다 구체적인 화합물은 하기이다.

또한, 상기 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물은 상기 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물 중 하나이다.

(ⅴ) 국제 공개 제WO2012/023600호에 기재된 (E)-N-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-이소프로필-4-메톡시-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)-3-메틸페닐)-2,2-디메틸부타-3-엔아미드

(ⅵ) 국제 공개 제WO2012/023582호에 기재된 하기 일반식 (Ⅴ)로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물,

(또한, 식 (Ⅴ) 중의 치환기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, W, Y 및 n의 정의는 국제 공개 제WO2012/023582호의 기재에 의함)

(ⅶ) 국제 공개 제WO2004/014932호에 기재된 하기 일반식 (Ⅵ)으로 표시되는 피라졸 화합물,

(또한, 식 (Ⅵ) 중의 치환기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, T, X, Y 및 Z의 정의는 국제 공개 제WO2004/014932호의 기재에 의함)

(ⅷ) 국제 공개 제WO2004/018491호에 기재된 하기 일반식 (Ⅶ)로 표시되는 피라졸 화합물,

(또한, 식 (Ⅶ) 중의 치환기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Q, T, X, Y 및 Z의 정의는 국제 공개 제WO2004/018491호의 기재에 의함)

(ⅸ) 국제 공개 제WO2004/019958호에 기재된 하기 일반식 (Ⅷ)로 표시되는 피라졸 화합물,

(또한, 식 (Ⅷ) 중의 치환기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Q 및 T의 정의는 국제 공개 제WO2004/019958호의 기재에 의함)

(ⅹ) 국제 공개 제WO2009/084531호 및 국제 공개 제WO2009/128421호에 기재된 3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드,

(ⅹⅰ) 국제 공개 제WO2004/050122호에 기재된 5-히드록시-3-메틸-2-{4-[3-(3-피리딜메틸)우레이도]벤질}페닐β-D-글루코피라노시드 및 3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-{[4-(2-구아니디노에톡시)-2-메틸페닐]메틸}-5-이소프로필-1H-피라졸,

(ⅹⅱ) 국제 공개 제WO2008/016132호에 기재된 하기 일반식 (Ⅸ)로 표시되는 벤질페닐글루코피라노시드 화합물,

(또한, 식 (Ⅸ) 중의 치환기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X 및 n의 정의는 국제 공개 제WO2008/016132호의 기재에 의함)

(ⅹⅲ) 국제 공개 제WO2005/121161호에 기재된 하기 화학식 (Ⅹ)으로 표시되는 플루오로글루코시드 화합물,

(또한, 식 (X) 중의 치환기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, A, B, X, L, Y, Cyc1 및 Cyc2의 정의는 국제 공개 제WO2005/121161호의 기재에 의함)

(ⅹⅳ) 국제 공개 제WO2008/042688호에 기재된 하기 화학식 (ⅩⅠ)로 표시되는 화합물.

(또한, 식 (ⅩⅠ) 중의 치환기 R¹, R², R^2B, R^2C, A 및 X의 정의는 국제 공개 제WO2008/042688호의 기재에 의함)

당해 「SGLT1을 저해하는 화합물」은 제약학적으로 허용되는 염을 형성하여도 되고, 또한 수화물을 비롯하여 각종 용매화물을 형성하여도 된다. 식 (Ⅰ) 화합물은 결정형을 형성할 수 있고, 그 결정형은 WO2012/023598에 기재되어 있다.

본원 명세서에 있어서의 「염」으로서는, SGLT1을 저해하는 화합물과 제약학적으로 허용되는 염을 형성하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 황산염, 질산염과 같은 무기산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염과 같은 술폰산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 숙신산염, 아세트산염, 벤조산염, 만델산염, 아스코르브산염, 유산염, 글루콘산염, 말산염, 푸마르산, 모노세바스산과 같은 유기산염 등의 산 부가염, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염, 또는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 무기염, 또는 암모늄염, 트리에틸아민염, 디이소프로필아민염, 시클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염을 들 수 있다. 또한, 염에는 함수 염이 포함된다.

본원 명세서에 있어서의 「SGLT1을 저해하는 화합물」은 비대칭 중심을 갖는 경우가 있고, 이 경우 여러 가지 광학 이성체가 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 (R) 및 (S)의 별개의 광학 활성체로서, 및 라세미체 또는 (RS) 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 비대칭 중심을 2개 이상 갖는 화합물의 경우에는 또한 각각의 광학 이성에 의한 디아스테레오머도 존재한다. 본 발명의 화합물은 이들 모든 형을 임의의 비율로 포함하는 것도 포함한다. 그리고, 디아스테레오머는 당업자에게 잘 알려져진 방법, 예를 들어 분별 결정법 등에 의해 분리할 수 있고, 또한 광학 활성체는 이 목적을 위해서 잘 알려진 유기 화학적 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에는 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명의 화합물은 이들 이성체 및 이들 이성체를 임의의 비율로 포함한 것도 포함한다.

SGLT1을 저해하는 화합물의, SGLT1에 대한 저해 활성은 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.

따라서, 본 발명이 속하는 기술 분야에 있어서의 통상의 지식을 갖는 사람이라면, 전술한 공지된 측정 방법을 이용함으로써 어떠한 화합물에 대해서도 SGLT1에 대한 그의 저해 활성을 측정하고, SGLT1을 저해하는 화합물을 동정할 수 있다.

이하에, 본 발명에 따른 SGLT1을 저해하는 화합물이 변비증을 개선하는 의약 조성물로서 유용한 것을 나타내는 시험예를 기재한다(시험예 1). 해당 시험에 있어서 사용한 화합물은 상기 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 ((1S)-1,5-안히드로-1-[5-(4-{(1E)-4-[(1-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노]-3,3-디메틸-4-옥소부타-1-엔-1-일}벤질)-2-메톡시-4-(프로판-2-일)페닐]-D-글루시톨)이다.

해당 화합물 (Ⅰ)은 국제 공개 제WO2010/095768호의 실시예 15-2에서 이미 개시된 화합물이고, 당해 문헌에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 해당 화합물의 결정은 국제 공개 제WO2012/023598호에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

또한, 해당 화합물 (Ⅰ)은 후술하는 참고예에 나타내는 방법으로도 얻을 수 있다.

현재까지, 상기 (ⅰ) 내지 (ⅹⅳ)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 SGLT1을 저해하는 화합물로서 알려져 있다. 이들 공지 화합물의 SGLT1 저해 작용은 전술한 바와 같이 공지된 방법을 따라 확인할 수 있다.

그리고, SGLT1 저해 작용을 확인할 수 있었던 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명에 따른 변비증을 개선하는 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.

「SGLT1을 저해하는 화합물」로서 바람직한 화합물은 예를 들어 상기 (ⅳ) 내지 (ⅴ)에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.

특히 바람직한 화합물은 식 (Ⅰ)로 표시되는 이하의 화합물이다:

(1S)-1,5-안히드로-1-[5-(4-{(1E)-4-[(1-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노]-3,3-디메틸-4-옥소부타-1-엔-1-일}벤질)-2-메톡시-4-(프로판-2-일)페닐]-D-글루시톨.

본 발명의 변비증의 예방 또는 치료약은 여러 방법에 의해 제조하는 것이 가능하고, 예를 들어 전술한 문헌에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 변비증의 예방 또는 치료약은 경구 또는 비경구에 의해 투여할 수 있다. 투여 방법으로서는 경구에 의한 투여가 바람직하다.

본 발명의 변비증의 예방 또는 치료약은 전술한 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 공지된 담체, 희석제 등을 적절히 이용하고, 적절한 의약 조성 형태로 제제화함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는, 경구제에서는 정제, 분말, 산제, 과립제, 액제, 캡슐제, 드라이 시럽제, 젤리제 등으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 변비증의 예방 또는 치료약은 관용의 방법에 의해 제제화하는 것이 가능하다. 바람직한 제형으로서는 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복 정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제 등을 들 수 있다.

본 발명의 변비증의 예방 또는 치료약을 경구제의 형태로 하는 경우에는, 발명의 효과를 손상시키지 않는 질적 및 양적 범위에서 필요에 따라 다른 공지된 첨가제, 예를 들어 비타민, 아미노산, 생약, 천연물, 부형제, pH 조정제, 청량화제, 현탁화제, 점조제, 용해 보조제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 항산화제, 코팅제, 착색제, 교미제, 계면 활성제, 가소제, 향료, 안정화제 등을 혼합할 수 있다.

부형제로서는 예를 들어 유당, 전분, 결정 셀룰로오스, 만니톨, 말토오스, 인산수소칼슘, 경질 무수규산, 탄산칼슘 등을, 붕괴제로서는 예를 들어 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등을, 결합제로서는 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아 고무 등을, 활택제로서는 예를 들어 스테아르산마그네슘, 탈크, 경화유 등을, 안정화제로서는 예를 들어 유당, 만니톨, 말토오스, 폴리소르베이트류, 매크로골류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.

본 발명의 변비증의 예방 또는 치료약의 투여량은 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상 등에 따라서도 상이하지만, 예를 들어 성인의 변비증 환자에게 경구 투여하는 경우, 통상 1회 양으로서 유효 성분 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1mg 내지 200mg이고, 이 양을 1일 1회 내지 3회 투여하는 것이 바람직하고, 식전 또는 식후에 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명에 의해 변비증을 개선하는 신규의 변비증 치료약을 제공할 수 있다. 본 발명의 변비증의 예방 또는 치료제는 변비 또는 변비증의 예방 또는 치료 또는 배변을 촉진하는 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은 SGLT1에 대하여 우수한 저해 작용을 나타내고, 또한 변비 또는 변비증의 예방 또는 치료, 또는 배변을 촉진하는 의약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명에 따른 의약 조성물 및 본 발명에 따른 SGLT1을 저해하는 화합물은 각종 변비증의 예방 또는 치료약으로서 유용하고, 급성 또는 만성적으로 발병하는 각종 변비증, 예를 들어 기능성 변비, 기질성 변비, 증후성 변비, 약물성 변비 등, 또한 과민성 장증후군에 있어서의 변비, 고령자에 있어서의 장관의 가령에 의한 생리적 변화에 수반하는 변비, 월경 주기에 있어서의 호르몬 작용 등에 의한 여성의 변비, 임산부에 있어서의 변비, 울병 또는 불안 신경증 등의 정신 질환의 신체 증상으로서의 변비 등의 예방 또는 치료약으로서 유효하다. 또한, 본 발명에 따른 의약 조성물 및 본 발명에 따른 SGLT1을 저해하는 화합물은 상기 각종 변비증의 예방 또는 치료에 한정되지 않고, 배변을 촉진하는 의약으로서 소화관 검사 시 또는 복부 수술 전후에 있어서의 장관 내용물의 배제, 수술 후의 배변 보조, 조영제 투여 후의 배변 촉진 등에 있어서 유용하다. 소화관 내의 불소화물이나 독물 등 유해 물질의 배설 등을 위한 약제로서도 유용하다. 또한, 고혈압, 뇌졸중, 뇌경색, 심근경색 등의 위험성을 갖는 경우의 배변 촉진 등을 위한 약제로서 유용하다.

이하에, 참고예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

참고예로서, 화합물 (Ⅰ)의 합성 방법을 나타낸다.

화합물 (Ⅰ)은 이하에 나타내는 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.

<반응식 1 화합물 (Ⅰ)의 제조>

(반응식 중, MOM: 메톡시메틸, TMS: 트리메틸실릴)

참고예 1

화합물 (Ⅰ)의 제조

공정 1: 화합물 3의 제조

화합물 1(95.0g, 281mmol)의 테트라히드로푸란(1395mL) 용액에 아르곤 분위기하에서 n-부틸리튬헥산 용액(2.66M, 111mL)을 -75 내지 -72℃에서 45분에 걸쳐 적하하여 -75 내지 -72℃에서 33분 교반하였다. 계속해서 화합물 2(138g, 295mmol)의 테트라히드로푸란(400mL) 용액을 -78 내지 -73℃에서 1시간 37분에 걸쳐 적하하여 -76 내지 -73℃에서 20분 교반하였다. 계속해서, 트리메틸실릴클로라이드(32.1g, 295mmol)를 -76 내지 -73℃에서 5분에 걸쳐 적하하여 -76 내지 -73℃에서 1시간 15분 교반하였다. 계속해서, n-부틸리튬헥산 용액(2.66M, 153mL)을 -76 내지 -72℃에서 1시간 5분에 걸쳐 적하하여 -76 내지 -72℃에서 20분 교반하였다. 계속해서, 4-브로모벤즈알데히드(57.2g, 309mmol)의 테트라히드로푸란(400mL) 용액을 -75 내지 -72℃에서 1시간 5분에 걸쳐 적하하여 -75 내지 -72℃에서 20분 교반하였다. 반응액에 물(1430mL)과 톨루엔(1430mL)을 첨가하여 유기층과 수층으로 분리하였다. 유기층을 감압하 증류 제거 후, 잔사를 메탄올(1378mL)에 용해한 용액에 메탄술폰산(2.70g, 28.1mmol)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 25℃로 냉각 후, 트리에틸아민(5.69g, 56.2mmol)을 첨가하였다. 계속해서, 감압하 증류 제거 후, 잔사를 톨루엔(634mL)에 용해한 용액을 물로 3회 세정하고, 유기층과 수층으로 분리하였다. 유기층에 1M 수산화나트륨 수용액(350mL)과 톨루엔(550mL)을 첨가하여 교반하고, 유기층과 수층으로 분리하였다. 수층에 톨루엔 250mL를 첨가하여 교반 후, 유기층과 수층으로 분리하였다. 수층에 1M 염산(400mL)과 톨루엔(550mL)을 첨가하여 교반하고, 유기층과 수층으로 분리하였다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액(550mL)으로 세정하고, 유기층과 수층으로 분리하였다. 유기층을 감압하 증류 제거하여 얻어진 조생성물(111g)을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름:메탄올=20:1, 10:1, 5:1(v/v)로 순차 용출]로 처리하고, 순도가 높은 프랙션을 농축하고, 화합물 3(1.10g)을 담황색 아몰퍼스로서 얻었다.

참고예 2

공정 2: 화합물 4의 제조

화합물 3(8.92g)의 피리딘(30.0mL) 용액에 무수아세트산(12.8mL)을 첨가하고, 22 내지 27℃에서 23시간 40분 교반하였다. 반응액을 빙수욕에서 냉각하고, 물(30.0mL)을 첨가하여 10분 교반 후, 톨루엔(50.0mL)을 첨가하였다. 유기층과 수층으로 분리 후, 수층을 톨루엔(50.0mL)으로 추출하고, 유기층과 수층으로 분리하였다. 합한 유기층을 2M 염산(50.0mL)으로 3회 세정, 계속해서 포화 탄산수소나트륨 수용액(50.0mL), 포화 염화나트륨 수용액(50.0mL)으로 순차 세정하고, 유기층과 수층으로 분리하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(7.02g)으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거, 계속해서 감압 건조하여 조생성물(12.1g)을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸=2:1(v/v)로 용출]로 처리하고, 화합물 4(1.10g)를 무색 아몰퍼스로서 얻었다.

참고예 3

공정 3: 화합물 5의 제조

화합물 4(9.62g)의 아세토니트릴(96.0mL) 용액에 tert-부틸디메틸실란(6.07g) 및 물(0.235mL)을 첨가하고, 빙수욕에서 냉각하였다. 이 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴(10.1mL)을 1 내지 7℃에서 13분에 걸쳐 적하 후, 5 내지 11℃에서 1시간 15분 교반하였다. 반응액에 톨루엔(100mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 3% 탄산수소나트륨 수용액(50.0mL)으로 2회 세정하였다. 유기층을 감압하 증류 제거 후, 잔사를 감압 건조하여 무색 아몰퍼스의 조생성물(9.29g)을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸=2:1, 1:1(v/v), 아세트산에틸로 순차 용출]로 처리하고, 무색 분말의 화합물 5(1.12g)를 얻었다.

참고예 4

공정 4: 화합물 6의 제조

화합물 5(170g, 0.268mol)의 N,N-디메틸포름아미드(85mL) 용액에 탄산칼륨(111g, 0.804mol)을 첨가하고, 요오드화메틸(50.1mL, 0.804mol)을 6분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 30분 교반하고, 톨루엔(852mL)과 물(1.7L)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 이것을 물(853mL)로 2회 세정한 후에 10% 염화나트륨 수용액(426mL)으로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 조생성물(203g)을 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[헥산:아세트산에틸=3:2(v/v)]로 처리하고, 연한 갈색의 아몰퍼스(170g)를 얻었다. 이것을 이소프로판올(1020mL)에 용해하고, 밤새 교반하고, 얻어진 결정을 여과 취출하고, 건조하고, 화합물 6(108g)을 무색 분말로서 얻었다.

참고예 5

공정 5: 화합물 8의 제조

화합물 6(27.7g, 42.7mmol)의 아세토니트릴(83.0mL) 용액에 트리-o-톨릴포스핀(2.60g, 8.54mmol), 화합물 7(7.31g, 64.0mmol), 트리에틸아민(23.7mL, 171mmol) 및 아세트산팔라듐(0.958g, 4.27mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기하 80 내지 82℃에서 4시간 가열 환류하였다. 27℃까지 방랭한 반응액에 클로로포름(54.0mL)을 첨가하여 셀라이트(등록 상표)의 패드(11.9g)로 여과, 계속해서 클로로포름(84.0mL)으로 세정하였다. 여과액 및 세액을 감압하 증류 제거하여 얻은 잔사(56.5g)에 아세트산에틸(150mL)을 첨가하여 2.0M 염산(100mL), 계속해서 포화 염화나트륨 수용액(100mL)으로 순차 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(10.1g)으로 건조하고, 용매를 감압하 증류 제거 후, 감압 건조하여 담황색 아몰퍼스의 조생성물(35.1g)을 얻었다.

조생성물을 아세트산에틸(130mL)에 용해한 용액에 헥실아민(4.53g, 44.8mmol)을 첨가하여 유욕을 이용해서 가열, 교반하고, 55℃에서 헥산(195mL)을 첨가하였다. 유욕을 떼고, 41℃에서 시드 결정으로서 화합물 8(0.004g)을 첨가하고, 21 내지 41℃에서 4시간 47분 교반하였다. 석출한 고체를 흡인 여과 후, 계속해서 빙수욕에서 냉각한 헥산-아세트산에틸[3:2(v/v)] 혼합액(150mL)으로 세정하였다. 얻어진 습고체를 감압 건조하여 무색 고체의 화합물 8(26.7g)을 얻었다.

참고예 6

공정 6: 화합물 9의 제조

화합물 8(110g)의 아세트산에틸(555mL) 용액에 1M 염산(222mL)을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리 후, 10% 염화나트륨 수용액(222mL)으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 화합물 9(105g)를 무색 아몰퍼스로서 얻었다.

참고예 7

공정 7: 화합물 11의 제조

화합물 9(104.6g, 0.104mol), 화합물 10(46.4g, 0.182mol)의 N,N-디메틸포름아미드(1050mL) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H₂O)(32.2g, 0.210mol) 및 N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염(EDC·HCl)(40.3g, 0.210mol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(520mL)을 첨가하고, 톨루엔(1050mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 5% 염화나트륨 수용액(520mL)으로 3회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하 증류 제거하여 화합물 11(126.9g)을 무색 아몰퍼스로서 얻었다.

참고예 8

공정 8: 화합물 (Ⅰ)의 제조

화합물 11(103mg)에 트리에틸아민/물/메탄올의 혼합 용액(1/1/5, 2.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 교반하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[클로로포름, 클로로포름:메탄올=8:2(v/v)]로 처리하고, 무색 아몰퍼스의 화합물 (Ⅰ)(62.1mg)을 얻었다.

또한, 상기 참고예 7에서 사용한 화합물 10은 이하의 반응식 2를 따라 제조할 수 있다.

<반응식 2 화합물 10의 제조>

참고예 9

공정 1: 화합물 15의 제조

화합물 13(500mg, 2.11mmol)의 클로로포름(5.0mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)(513mg, 3.16mmol)을 첨가하고, 실온에서 45분 교반하였다. 이 반응 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민(화합물 14)(279mg, 3.16mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(25mL)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 5% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 농축하고, 화합물 15(815mg)를 얻었다.

참고예 10

공정 2: 화합물 10의 제조

화합물 15(7.1g)의 메탄올(50mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소(355mg)을 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표)의 패드를 통과시켜 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사(5.0g)를 이소프로판올(40mL)에 용해하고, 농염산(6.0mL)을 첨가하고, 실온에서 20분, 빙랭하에서 2시간 30분 더 교반하였다. 발생한 고체를 여과 취출하고, 가열 건조 후, 무색 분말의 화합물 10(3.0g)을 얻었다.

이하에, 상기 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 변비증 개선 작용을 시험예 1 및 2에 의해 설명한다.

시험예 1 저섬유식 급여 변비 모델에 대한 개선 효과

SD/IGS 래트(6주령; 일본 찰스리버)를 1케이지마다 2마리 넣고, 식이 섬유를 5%로 저감시킨 모이로 1주일 사육하여 변비를 유발시켰다. 정상군에는 식이 섬유가 15%인 통상식(MF 사료, 오리엔탈코보고교 제조)을 부여하였다. 시험 전날에 체중 측정을 행하고, 그 후 래트를 개별 사육 케이지에 옮겼다. 군 나눔은 시험 전날의 체중값에 의해 실시하였다. 변비를 유발시킨 래트 중 실험군에게 0.5%(w/v) 메틸셀룰로오스(MC)에 용해한 화합물 (Ⅰ)을 5mL/kg 체중의 용량으로 경구 투여하고, 한편 대조로서 용매군에는 0.5% MC만을 경구 투여하였다. 화합물 (Ⅰ) 및 0.5% MC는 1회째의 투여 8시간 후에도 투여하였다. 1회째의 투여 직후부터 케이지 아래로 분변 회수용 트레이를 설치하고, 투여 2시간 후부터 2시간마다 24시간 후까지 분변을 회수하고, 외관을 관찰 후, 계량하였다. 변의 수분 함량은, 분변의 습중량을 측정 후, 100℃에서 8시간 이상 건조시키고, 건조 중량을 측정하여, 습중량에 대한 비율(%)을 구하였다.

시험 결과를 도 1, 도 2에 나타낸다.

화합물 (Ⅰ)의 투여에 의해 변비증 모델의 「변의 습중량(도 1)」, 「변의 수분 함량(도 2)」이 증가하였다. 이 결과에 의해, 화합물 (Ⅰ)이 변비증에 대하여 유효한 것이 나타났다.

시험예 2 로페라미드 유발 변비에 대한 개선 효과

소화관 내용물의 추진과 장액 분비를 억제하는 로페라미드에 의해 유발되는 변비에 대한 효과를 검토하였다.

SD/IGS 래트(6주령; 일본 찰스리버)를 1케이지마다 1마리 넣고, 밤낮을 역전시킨 사육실에서 11일간 사육하였다. 약 16시간 절식시킨 래트에게, 0.5% MC에 현탁한 로페라미드를 5mg/5mL/kg 체중의 용량으로 경구 투여하고, 변비 모델을 제작하였다. 정상군에는 0.5% MC만을 경구 투여하였다. 로페라미드 투여의 1시간 후에 실험군에게, 0.5% MC에 용해 또는 현탁한 화합물 (Ⅰ)을 5mL/kg 체중의 용량으로 경구 투여하고, 한편 대조로서 용매군에는 0.5% MC만을 경구 투여하였다. 동시에 정상군에도 0.5% MC만을 경구 투여하였다. 로페라미드는 화합물 (Ⅰ)의 투여 6시간 후에도 실험군 및 용매군에 투여하였다. 화합물 (Ⅰ)의 투여 직후에 5g의 통상식(MF 사료, 오리엔탈코보고교 제조)을 먹이 공급한 후, 케이지 아래로 분변 회수용 트레이를 설치하고, 투여 2시간 후부터 2시간마다 12시간 후까지 분변을 회수하고, 외관을 관찰 후, 계량하였다. 변의 수분 함량은, 변의 습중량을 측정 후, 100℃에서 8시간 이상 건조시키고, 건조 중량을 측정하여, 습중량에 대한 비율(%)을 구하였다.

시험 결과를 도 3, 도 4에 나타낸다.

화합물 (Ⅰ)의 투여에 의해 변비증 모델의 「변의 습중량(도 3)」, 「변의 수분 함량(도 4)」이 증가하였다. 이 결과에 의해, 화합물 (Ⅰ)이 변비증에 대하여 유효한 것이 나타났다.

이하에, 상기 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 소화관 내에 있어서의 안정성을 시험예 3에 의해 설명한다.

시험예 3 화합물 (Ⅰ)의 래트 소화관 내에 있어서의 미변화체의 잔존율

7주령의 SD/IGS 래트(일본 찰스리버가부시가이샤, 웅성, 절식)에게 0.5% CMC-Na(카르복시메틸셀룰로오스나트륨염) 수용액으로 제조한 화합물 (Ⅰ)(1mg/kg)을 경구 투여하였다. 약물 투여 후 1, 4, 7시간에 에테르 마취하 안락사시킨 후에 소장, 맹장 및 대장을 적출하였다. 소장 내용물은 소장에 20mL의 생리 식염수를 유입함으로써 회수하였다. 생리 식염액으로 조직 표면을 세정 후에 중량을 측정하고, 4배량의 정제수를 첨가하여 빙랭하 호모게나이즈하였다. 호모게네이트에 내표준 물질을 포함하는 아세토니트릴/메탄올 용액을 첨가하여 단백질을 제거한 후, 상청을 LC-MS/MS(어플라이드바이오시스템즈사 API3000)에 의해 분석하였다. 양이온 모드의 일렉트로 스프레이 이온화법으로 생성한 약물 유래의 이온을 선택 반응 모니터링으로 검출하였다. 얻어진 추출 이온 크로마토그램의 피크 면적으로부터 내표준법으로 호모게네이트 중 약물 농도를 산출하였다.

여기서, 내표준 물질에는 WO2007/136116에 개시되어 있는 화합물 11을 이용하였다.

시험 결과를 표 1에 나타낸다.

투여 후 1시간 및 4시간에 있어서, 투여량의 약 75%가 미변화체로서 소장 및 그의 내용물 중에 존재하였다(표 1).

이하에 본 발명의 변비증의 예방 또는 치료약의 제제예를 나타낸다.

제제예 1

이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.

(처방)

(제법)

식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물과 유당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 V형 혼합기에서 혼합한다. 혼합 분말에 저점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 수용액을 첨가하고, 연합, 조립(압출 조립 구멍 직경 0.5 내지 1mm)한 후, 건조한다. 얻어진 건조 과립을 진동 체(12/60 메쉬)로 쳐서 과립제를 얻는다.

제제예 2

이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 산제를 제조한다.

(제법)

식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물과 유당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들과 스테아르산마그네슘을 V형 혼합기에서 혼합한다. 10배 가루 100mg을 5호 경 젤라틴 캡슐에 충전한다.

제제예 3

이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.

(제법)

식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물과 유당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 V형 혼합기에서 혼합한다. 혼합 끝에 저점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 수용액을 첨가하고, 연합, 조립한 후, 건조한다. 얻어진 건조 과립을 진동 체(12/60메쉬)로 쳐서 정립하고, 그 중 150mg을 4호 경 젤라틴 캡슐에 충전한다.

제제예 4

이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.

(제법)

식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물과 유당과 미결정 셀룰로오스, CMC-Na(카르복시메틸셀룰로오스나트륨염)를 60메쉬의 체에 통과시키고, 혼합한다. 혼합 끝에 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 제제용 혼합 분말을 얻는다. 본 혼합 분말을 직접 타정하여 150mg의 정제를 얻는다.

<산업상 이용 가능성>

SGLT1을 저해하는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 본 발명의 변비증의 예방 또는 치료약은 우수한 변비증 개선 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명에 의해 변비증의 예방 또는 치료에 유효한 의약품을 제공하는 것이 가능하게 되고, 추가의 의약품 산업의 발달이 기대된다.

Claims

SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 변비증의 예방 또는 치료약.
제1항에 있어서, SGLT1을 저해하는 화합물이 하기 식 (Ⅰ)로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물인, 변비증의 예방 또는 치료약.