JPH0491065A - シクロプロピル桂皮酸アミド誘導体および筋弛緩剤 - Google Patents
シクロプロピル桂皮酸アミド誘導体および筋弛緩剤Info
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は桂皮酸アミド誘導体に関し、更に詳細には中枢
性筋弛緩作用を有する桂皮酸アミド誘導体に関する。
性筋弛緩作用を有する桂皮酸アミド誘導体に関する。
従来の技術
(E)−N−シクロプロピル−3−(3−クロロフェニ
ル)−2−ブテンアミドがジャーナルオブ メディシナ
ルケミストリー(J、Med、Chem、 ) 。
ル)−2−ブテンアミドがジャーナルオブ メディシナ
ルケミストリー(J、Med、Chem、 ) 。
第9巻(5号)、第675〜681頁(1966年)に
開示され、鎮静作用または壓1化作用を示すと報告きれ
ている。しかしながら、当該化合物の筋弛緩作用につい
ては一切報告がない。
開示され、鎮静作用または壓1化作用を示すと報告きれ
ている。しかしながら、当該化合物の筋弛緩作用につい
ては一切報告がない。
鎮静作用またはに1化作用を示す薬剤は、異常亢進した
上位中枢の精神的活動を低下させるか、または情動過多
を抑制する薬剤である。これに対し、筋弛緩剤は中枢神
経系のうち運動系の異常亢進を抑制する薬剤であり、両
者の薬理作用は明らかに異なっている。従って、従来よ
り筋弛緩剤は鎮静剤とは使用目的が異なるものとされて
いる。
上位中枢の精神的活動を低下させるか、または情動過多
を抑制する薬剤である。これに対し、筋弛緩剤は中枢神
経系のうち運動系の異常亢進を抑制する薬剤であり、両
者の薬理作用は明らかに異なっている。従って、従来よ
り筋弛緩剤は鎮静剤とは使用目的が異なるものとされて
いる。
一方、筋弛緩作用を有する他の桂皮酸アミド誘導体が知
られている(特公昭60−56700号公報〉。
られている(特公昭60−56700号公報〉。
それらはトランス−3−フルオロ−N−シクロブロビル
桂皮酸アミド(以下、シンフルマイトと称する)に代表
される化合物であり、シンフルマイトが効力の点で最も
好ましい化合物であると記載きれている。
桂皮酸アミド(以下、シンフルマイトと称する)に代表
される化合物であり、シンフルマイトが効力の点で最も
好ましい化合物であると記載きれている。
明が解決しようとする課題
これらの事実に鑑み、本発明は効力が強く、かつ作用持
続性がある中枢性筋弛緩剤を提供することを目的とする
。
続性がある中枢性筋弛緩剤を提供することを目的とする
。
課題を解決するための手段
本発明者らは、鋭意研究の結果、ある種の桂皮酸アミド
訪導体が上記目的を達成させることを見い出し、本発明
を完成した。
訪導体が上記目的を達成させることを見い出し、本発明
を完成した。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明は、式I
(式中、Rはハロゲン原子、低級アルコキシ基またはト
リフルオロメチル基である。)で表わきれるシクロプロ
ピル桂皮酸アミド誘導体および該シクロプロピルa皮層
アミド誘導体を有効成分とする筋弛緩剤である。
リフルオロメチル基である。)で表わきれるシクロプロ
ピル桂皮酸アミド誘導体および該シクロプロピルa皮層
アミド誘導体を有効成分とする筋弛緩剤である。
本発明においてハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子
、臭禦原子、ヨウ素原子である。低級アルコキシ基とは
戻素原子数1〜4個のアルコキシ基であり、たとえばメ
トキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキ
シ基、インブチルオキシ基などである。
、臭禦原子、ヨウ素原子である。低級アルコキシ基とは
戻素原子数1〜4個のアルコキシ基であり、たとえばメ
トキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキ
シ基、インブチルオキシ基などである。
本発明の化合物は、たとえば以下の方法によって製造す
ることができる。すなわち、まず公知の弐■ (式中、Rは前記と同意義である。)で表わきれるブテ
ン酸と常用のハロゲン化剤(たとえば、塩化チオニル、
五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキザリJu、臭化
チオニル、三臭化リンなど)を反応させることにより下
記式■ (式中、Rは前記と同意義であり、Xはハロゲン原子で
ある。)で表わされる酸ハロゲン化物とする。本反応は
ハロゲン他剤自体を溶媒とするか、不活性溶媒(たとえ
ば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテ
ル、塩化メチレン、クロロホルムなど)中、室温ないし
溶媒の還流温度で30分間〜5時間攪拌することによっ
て完結する。本反応において触媒は必ずしも必要ではな
いが、ピリジン、トリエチルアミン、N、N−ジメチル
ホルムアミドなどを触媒量ないし等モル量添加すること
によって反応の促進を計ることができる。
ることができる。すなわち、まず公知の弐■ (式中、Rは前記と同意義である。)で表わきれるブテ
ン酸と常用のハロゲン化剤(たとえば、塩化チオニル、
五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキザリJu、臭化
チオニル、三臭化リンなど)を反応させることにより下
記式■ (式中、Rは前記と同意義であり、Xはハロゲン原子で
ある。)で表わされる酸ハロゲン化物とする。本反応は
ハロゲン他剤自体を溶媒とするか、不活性溶媒(たとえ
ば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテ
ル、塩化メチレン、クロロホルムなど)中、室温ないし
溶媒の還流温度で30分間〜5時間攪拌することによっ
て完結する。本反応において触媒は必ずしも必要ではな
いが、ピリジン、トリエチルアミン、N、N−ジメチル
ホルムアミドなどを触媒量ないし等モル量添加すること
によって反応の促進を計ることができる。
次いで、式■の化合物を前記のような不活性溶媒に溶か
し、シクロプロピルアミンを作用許せることにより本発
明の式Iの化合物を得ることができる。本反応において
は生成するハロゲン化水素を除くため、シクロプロピル
アミンを2倍モル以上用いるのが望ましく、さもなけれ
ば、ピリジン、トリエチルアミンなどの三級アミンを共
存させればよい。反応は−30〜50”Cで行われ、1
〜24時間で終了する。
し、シクロプロピルアミンを作用許せることにより本発
明の式Iの化合物を得ることができる。本反応において
は生成するハロゲン化水素を除くため、シクロプロピル
アミンを2倍モル以上用いるのが望ましく、さもなけれ
ば、ピリジン、トリエチルアミンなどの三級アミンを共
存させればよい。反応は−30〜50”Cで行われ、1
〜24時間で終了する。
また別法として、式■のブテン酸を塩基(たとえば、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メ
チルモルホリンなど)の存在下、式X’C0OR’(式
中、X゛はハロゲン原子であり、R゛は次素数1〜7の
アルキル基である。)で表わきれるハロゲノffMアル
キル(たとえばクロロ戻酸メナノ呟りロロ次酸エチル、
クロロ戻酸イソブチルなど)と前記のような不活性溶媒
中、−30〜30°Cで、0.2〜3時間反応さセテ、
式■(式中、Rは前記と同意義であり、R″は次素数1
〜7のアルキル基である。)で表わされる混合酸無水物
を得、引き続き生成した式■の化合物をip、離するこ
となく、上記反応溶液のまま、同温度でシクロプロピル
アミンと反応させることにより本発明の化合物を得るこ
とができる。
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メ
チルモルホリンなど)の存在下、式X’C0OR’(式
中、X゛はハロゲン原子であり、R゛は次素数1〜7の
アルキル基である。)で表わきれるハロゲノffMアル
キル(たとえばクロロ戻酸メナノ呟りロロ次酸エチル、
クロロ戻酸イソブチルなど)と前記のような不活性溶媒
中、−30〜30°Cで、0.2〜3時間反応さセテ、
式■(式中、Rは前記と同意義であり、R″は次素数1
〜7のアルキル基である。)で表わされる混合酸無水物
を得、引き続き生成した式■の化合物をip、離するこ
となく、上記反応溶液のまま、同温度でシクロプロピル
アミンと反応させることにより本発明の化合物を得るこ
とができる。
本発明化合物を筋弛緩剤として使用するためには、本発
明化合物を固体または液体の賦形剤の担体と混合し、経
口投与または非経口投与に適した医薬製剤の形に調製き
れる。医薬製剤としては錠剤、乳剤、カプセル剤、顆粒
剤などの固形剤、注射剤、シロップ剤、乳剤などの液剤
、軟膏剤、半割などの外用剤が挙げられ、それらは慣用
的な製剤技術に従って製造される。上記の各製剤には、
助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤などの通常使用きれる添
加剤が含まれていてもよい。たとえば、注射剤には注射
用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などの溶解剤、パラ
オキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピルな
どの保存剤、シロップ剤および乳剤にはソルビトールシ
ロップ、メチルセルロース、グルコース、ショ糖シロッ
プ、ヒドロキシエチルセルロース、食用油、グリ士リン
、エタノール、水などのほか、アラビアゴム、レシチン
などの乳化剤、ツイーン、スパンなどの界面活性剤を含
有してもよい。固形剤には、乳糖、トウモロコシデンプ
ン、マンニトールなどの賦形剤、リン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、カルボ
キシメチルセル0−8ナトリウム、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの結合剤、結晶セルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、軽質無水ケ
イ酸などの流動性向上剤などをそれぞれ用いることがで
きる。
明化合物を固体または液体の賦形剤の担体と混合し、経
口投与または非経口投与に適した医薬製剤の形に調製き
れる。医薬製剤としては錠剤、乳剤、カプセル剤、顆粒
剤などの固形剤、注射剤、シロップ剤、乳剤などの液剤
、軟膏剤、半割などの外用剤が挙げられ、それらは慣用
的な製剤技術に従って製造される。上記の各製剤には、
助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤などの通常使用きれる添
加剤が含まれていてもよい。たとえば、注射剤には注射
用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などの溶解剤、パラ
オキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピルな
どの保存剤、シロップ剤および乳剤にはソルビトールシ
ロップ、メチルセルロース、グルコース、ショ糖シロッ
プ、ヒドロキシエチルセルロース、食用油、グリ士リン
、エタノール、水などのほか、アラビアゴム、レシチン
などの乳化剤、ツイーン、スパンなどの界面活性剤を含
有してもよい。固形剤には、乳糖、トウモロコシデンプ
ン、マンニトールなどの賦形剤、リン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、カルボ
キシメチルセル0−8ナトリウム、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの結合剤、結晶セルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、軽質無水ケ
イ酸などの流動性向上剤などをそれぞれ用いることがで
きる。
本発明化合物の治療患者に対する投与量は患者の年齢、
疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常成
人に対し1日あたり5〜1000mgを1〜数回に分は
投与することができる。
疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常成
人に対し1日あたり5〜1000mgを1〜数回に分は
投与することができる。
光遅Aυ弧朱
本発明に係る式Iで示きれる化合物は、優れた筋弛緩作
用、固縮緩解作用を有する。また、本発明に係る式Iで
示される化合物の鎮静作用は弱く、筋弛緩作用を示す投
与量で鎮静作用を示さない。
用、固縮緩解作用を有する。また、本発明に係る式Iで
示される化合物の鎮静作用は弱く、筋弛緩作用を示す投
与量で鎮静作用を示さない。
従って、本発明に係る式Iで示きれる化合物は、腰背痛
、椎間板ヘルニアなどの運動器疾患に伴う有痛性筋痙縮
の治療剤として、また、脳血管障害などの痙性麻痺の治
療剤として有用である。
、椎間板ヘルニアなどの運動器疾患に伴う有痛性筋痙縮
の治療剤として、また、脳血管障害などの痙性麻痺の治
療剤として有用である。
以下、試験例を示す。
試験例1[ストラウブ早見試験]
試験動物として体重20〜30gのICR系雄性マウス
5匹を1群とし、必要群用意し、Ellisらの方法(
Neuropbarmacology 、第13巻、第
211ページ、 1974年)に従って試験を行った。
5匹を1群とし、必要群用意し、Ellisらの方法(
Neuropbarmacology 、第13巻、第
211ページ、 1974年)に従って試験を行った。
実施例で製造した本発明の化合物を0.4%カルボキシ
メチルセルロース水溶液に懸濁し、200mg/kg(
体重10g当り0.1mA)をそれぞれ試験動物に経口
投与した。15分後に塩酸モルヒネ15mg/kgを皮
下投与し、その30分後に挙用反応の有無を調べた。挙
用角度が45°以下になった場合を筋弛緩作用陽性とし
て、早見抑制率を算出した。
メチルセルロース水溶液に懸濁し、200mg/kg(
体重10g当り0.1mA)をそれぞれ試験動物に経口
投与した。15分後に塩酸モルヒネ15mg/kgを皮
下投与し、その30分後に挙用反応の有無を調べた。挙
用角度が45°以下になった場合を筋弛緩作用陽性とし
て、早見抑制率を算出した。
その結果、本発明における実施例の化合物は、いずれも
100%の抑制率を示した。
100%の抑制率を示した。
試験例2[急性毒性試験]
体重25〜34gのICR系雄性マウスを10匹使用し
た。
た。
(E)−N−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロ
メチルフェニル)−2−ブテンアミドおよび(E)−N
−シクロプロピル−3−(2−クロルフェニル)−2−
ブテンアミドを04%カルボキシメチルセルロース水溶
液番こ懸濁し、マウス10gあたり0.1mlを経口投
与した。投与後7日間観察し、生存の有無を調べた。
メチルフェニル)−2−ブテンアミドおよび(E)−N
−シクロプロピル−3−(2−クロルフェニル)−2−
ブテンアミドを04%カルボキシメチルセルロース水溶
液番こ懸濁し、マウス10gあたり0.1mlを経口投
与した。投与後7日間観察し、生存の有無を調べた。
その結果、Ig/kgでも死亡例はなく、LDsaは1
g /kg p、o、以上であることが分かった。
g /kg p、o、以上であることが分かった。
見方!
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を詳細に
説明する。
説明する。
実施例1
窒素気流下、(E)−3−(2−トリフルオロメチルフ
ェニル)−2−ブテン酸3.0gのテトラヒドロフラン
10m1!溶液に、水冷攪拌下N−メチルモルホリン1
.5mQ、次いでクロロ炭酸イソブチル18m1を加え
、室温で30分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、攪拌
下にシクロプロピルアミン0.96m1lのテトラヒド
ロフラン5mQ溶液を滴下した後、室温で3時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、水、希塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶Inn−ヘキサンーアセト
ン=4=1)に付した後、n−ヘキサン−アセトンから
再結晶しくE)−N−シクロプロピル−3−(2−トリ
フルオロメチルフェニル)−2−ブテンアミド2.0g
を得た。
ェニル)−2−ブテン酸3.0gのテトラヒドロフラン
10m1!溶液に、水冷攪拌下N−メチルモルホリン1
.5mQ、次いでクロロ炭酸イソブチル18m1を加え
、室温で30分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、攪拌
下にシクロプロピルアミン0.96m1lのテトラヒド
ロフラン5mQ溶液を滴下した後、室温で3時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、水、希塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶Inn−ヘキサンーアセト
ン=4=1)に付した後、n−ヘキサン−アセトンから
再結晶しくE)−N−シクロプロピル−3−(2−トリ
フルオロメチルフェニル)−2−ブテンアミド2.0g
を得た。
rn、p、 112.0〜116.0℃実施例1と同様
にして、以下の化合物を得た。
にして、以下の化合物を得た。
(E)−N−シクロプロピル−3−(2−フルオロフェ
ニル)−2−ブテンアミド rn、p、 54.0〜58.0℃ (E)−N−シクロプロピル−3−(2−クロルフェニ
ル)−2−ブテンアミド m、p、 94.0〜95.5℃ (E)−N−シクロプロピル−3−(2−ブロムフェニ
ル〉−2−ブテンアミド m、p、 86.5〜89.0℃ (E)−N−シクロプロピル−3−(2−メトキシフェ
ニル〉−2−ブテンアミド m、p、 98.t)−99,0℃ 以下、(E)−N−シクロプロピル−3−(2−トリフ
ルオロメチルフェニル)−2−ブテンアミドを化合物1
、(E)−N−シクロプロピル−3−(2−フルオロフ
ェニル〉−2−ブテンアミドを化合物2、(E)−N−
シクロプロピル−3−(2−クロルフェニル)−2−ブ
テンアミドを化合物3と称する。
ニル)−2−ブテンアミド rn、p、 54.0〜58.0℃ (E)−N−シクロプロピル−3−(2−クロルフェニ
ル)−2−ブテンアミド m、p、 94.0〜95.5℃ (E)−N−シクロプロピル−3−(2−ブロムフェニ
ル〉−2−ブテンアミド m、p、 86.5〜89.0℃ (E)−N−シクロプロピル−3−(2−メトキシフェ
ニル〉−2−ブテンアミド m、p、 98.t)−99,0℃ 以下、(E)−N−シクロプロピル−3−(2−トリフ
ルオロメチルフェニル)−2−ブテンアミドを化合物1
、(E)−N−シクロプロピル−3−(2−フルオロフ
ェニル〉−2−ブテンアミドを化合物2、(E)−N−
シクロプロピル−3−(2−クロルフェニル)−2−ブ
テンアミドを化合物3と称する。
実施例2(錠剤)
化合物1 600 g結晶セルロー
ス 120gトウモロコシデンプン
125gヒドロキシプロピルセルロース 45g上
記成分を常法により混合した後打錠し、直径9mm、1
錠の重量300rngの錠剤を得た。
ス 120gトウモロコシデンプン
125gヒドロキシプロピルセルロース 45g上
記成分を常法により混合した後打錠し、直径9mm、1
錠の重量300rngの錠剤を得た。
実施例3(カプセル剤)
化合物2 600 g結晶セルロー
ス 150gトウモロコシデンプン
140g上記成分を常法により混合した後、1カプ
セル当り300tngずつ1号ゼラチンカプセルに充填
しカプセル剤を得た。
ス 150gトウモロコシデンプン
140g上記成分を常法により混合した後、1カプ
セル当り300tngずつ1号ゼラチンカプセルに充填
しカプセル剤を得た。
実施例4(顆粒剤)
化合物1 200gマンニトール
300 gトウモロコンデンプン
450gステアリン酸マグネシウム 10g上
記成分を湿式造粒法により顆粒剤に調製した。
300 gトウモロコンデンプン
450gステアリン酸マグネシウム 10g上
記成分を湿式造粒法により顆粒剤に調製した。
実施例5(散剤)
化合物3
00 g
上記成分を常法により均一に混合して散剤を調製し、こ
れを1包当り1 、000mgに分包した。
れを1包当り1 、000mgに分包した。
実施例6(注射剤)
50gの化合物1を注射用蒸留水10100Oに溶解し
、常法により2mlアンプルに分注した。
、常法により2mlアンプルに分注した。
Claims (2)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rはハロゲン原子、低級アルコキシ基またはト
リフルオロメチル基である。)で表わされるシクロプロ
ピル桂皮酸アミド誘導体。 - (2)請求項(1)記載のシクロプロピル桂皮酸アミド
誘導体を有効成分とする筋弛緩剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2205774A JPH0491065A (ja) | 1990-08-02 | 1990-08-02 | シクロプロピル桂皮酸アミド誘導体および筋弛緩剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2205774A JPH0491065A (ja) | 1990-08-02 | 1990-08-02 | シクロプロピル桂皮酸アミド誘導体および筋弛緩剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0491065A true JPH0491065A (ja) | 1992-03-24 |
Family
ID=16512451
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2205774A Pending JPH0491065A (ja) | 1990-08-02 | 1990-08-02 | シクロプロピル桂皮酸アミド誘導体および筋弛緩剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0491065A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0525516A2 (de) * | 1991-07-27 | 1993-02-03 | BASF Aktiengesellschaft | Beta-substituierte Zimtsäurederivate |
-
1990
- 1990-08-02 JP JP2205774A patent/JPH0491065A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0525516A2 (de) * | 1991-07-27 | 1993-02-03 | BASF Aktiengesellschaft | Beta-substituierte Zimtsäurederivate |
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