JPS6251271B2 - - Google Patents
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- JPS6251271B2 JPS6251271B2 JP55055576A JP5557680A JPS6251271B2 JP S6251271 B2 JPS6251271 B2 JP S6251271B2 JP 55055576 A JP55055576 A JP 55055576A JP 5557680 A JP5557680 A JP 5557680A JP S6251271 B2 JPS6251271 B2 JP S6251271B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Description
本発明は２―イソプロピルアミノ―５―ハロゲ
ノピリミジンおよびそれを有効成分とする神経再
生用治療剤に関する。 特開昭48―44411号公報には２―イソプロピル
アミノピリミジンのジクロロ低級脂肪族カルボン
酸塩、特にジクロロ酢酸塩が種々の神経病の治療
剤として有用であることが開示されている。これ
は２―イソプロピルアミノピリミジン遊離塩基が
それ自体ではアルカリ度が高過ぎて治療剤として
実用価値が全くないところから、それを実用可能
にする意図で種々研究の結果開発されたものであ
る。しかしながら、ジクロロ酢酸塩はその後の臨
床試験において副作用が強く実用上不都合である
ことが判明している。 分般本発明者は、２―イソプロピルアミノピリ
ミジン遊離塩基のピリミジン環の５位にハロゲン
置換基を有する化合物を創製し、これらの化合物
が上記ジクロロ酢酸塩よりも著しく低用量で神経
の再生について著しく高い薬理活性を示し、神経
再生用治療剤として有用であることを認めた。 したがつて第一の本発明によれば、一般式： （式中Ｘは弗素、塩素または臭素原子を表わす）
で表わされる２―イソプロピルアミノ―５―ハロ
ゲノピリミジンが提供される。 さらに第二の本発明は、前記一般式で表わされ
る２―イソプロピルアミノ―５―ハロゲノピリミ
ジンを有効成分とする神経再生用治療剤を提供す
るものである。 上記一般式においてＸが塩素または臭素原子で
ある化合物は、２―イソプロピルアミノピリミジ
ンとＮ―クロロまたはブロモスクシンイミドとを
化学量論量的割合でかつ酢酸の存在下、室温で反
応させることにより容易に製造し得る。収率は90
％以上である。 ２―イソプロピルアミノ―５―フルオロピリミ
ジンは、２―イソプロピルアミノ―５―クロロ―
またはブロモピリミジンと弗化カリウムとを、通
常、90℃の温度で２〜６時間反応させることによ
り製造し得る。 本発明の化合物は、また、２―イソプロピルア
ミノピリミジンの他の誘導体、例えば対応するヒ
ドロキシ誘導体を製造するための中間体としても
有用である。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ２―イソプロピルアミノ―５―ブロモピリミジ
ンの製造 75mlの酢酸、13.7g（0.1モル）の２―イソプロ
ピルアミノピリミジンおよび17.8g（0.1モル）の
Ｎ―ブロモスクシンイミドを１反応容器に装入
した。反応混合物を１時間室温で撹拌しついで氷
水中に注入した。得られた沈澱を別し、水洗し
ついで乾燥した。20g（収率92％）の目的化合物
が白色粉末（融点90℃）として得られた。元素分
析結果からこの化合物はC7H10N3Brの実験式を有
することが判つた。 実施例 ２ ２―イソプロピルアミノ―５―クロロピリミジ
ンの製造 Ｎ―ブロモスクシンイミドの代りにＮ―クロロ
スクシンイミドを使用したこと以外、実施例１と
同一の方法を繰返した。目的化合物は白色粉末
（融点122℃）として96％の収率で得られた。元素
分析の結果からこの化合物はC7H10N3Clの実験式
で示されることが判つた。 実施例 ３ ２―イソプロピルアミノ―５―フルオロピリミ
ジンの製造 実施例１で述べた方法で製造した２―イソプロ
ピルアミノ―５―ブロモピリミジンと弗化カリウ
ムとを化学量論量的割合で５時間反応させた。適
当な処理を行つて目的化合物を白色粉末（融点
115℃）として83％の収率で得た。元素分析の結
果からこの化合物はC7H10N3Fの実験式で示され
ることが判つた。 本発明による化合物の毒性、及び薬理活性につ
いて以下に示す。 毒 性 本発明の化合物の急性毒性（mg／Kg）をマウ
スの腹腔内投与及び経口投与により調べ、その値
を下表に示す。
ノピリミジンおよびそれを有効成分とする神経再
生用治療剤に関する。 特開昭48―44411号公報には２―イソプロピル
アミノピリミジンのジクロロ低級脂肪族カルボン
酸塩、特にジクロロ酢酸塩が種々の神経病の治療
剤として有用であることが開示されている。これ
は２―イソプロピルアミノピリミジン遊離塩基が
それ自体ではアルカリ度が高過ぎて治療剤として
実用価値が全くないところから、それを実用可能
にする意図で種々研究の結果開発されたものであ
る。しかしながら、ジクロロ酢酸塩はその後の臨
床試験において副作用が強く実用上不都合である
ことが判明している。 分般本発明者は、２―イソプロピルアミノピリ
ミジン遊離塩基のピリミジン環の５位にハロゲン
置換基を有する化合物を創製し、これらの化合物
が上記ジクロロ酢酸塩よりも著しく低用量で神経
の再生について著しく高い薬理活性を示し、神経
再生用治療剤として有用であることを認めた。 したがつて第一の本発明によれば、一般式： （式中Ｘは弗素、塩素または臭素原子を表わす）
で表わされる２―イソプロピルアミノ―５―ハロ
ゲノピリミジンが提供される。 さらに第二の本発明は、前記一般式で表わされ
る２―イソプロピルアミノ―５―ハロゲノピリミ
ジンを有効成分とする神経再生用治療剤を提供す
るものである。 上記一般式においてＸが塩素または臭素原子で
ある化合物は、２―イソプロピルアミノピリミジ
ンとＮ―クロロまたはブロモスクシンイミドとを
化学量論量的割合でかつ酢酸の存在下、室温で反
応させることにより容易に製造し得る。収率は90
％以上である。 ２―イソプロピルアミノ―５―フルオロピリミ
ジンは、２―イソプロピルアミノ―５―クロロ―
またはブロモピリミジンと弗化カリウムとを、通
常、90℃の温度で２〜６時間反応させることによ
り製造し得る。 本発明の化合物は、また、２―イソプロピルア
ミノピリミジンの他の誘導体、例えば対応するヒ
ドロキシ誘導体を製造するための中間体としても
有用である。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ２―イソプロピルアミノ―５―ブロモピリミジ
ンの製造 75mlの酢酸、13.7g（0.1モル）の２―イソプロ
ピルアミノピリミジンおよび17.8g（0.1モル）の
Ｎ―ブロモスクシンイミドを１反応容器に装入
した。反応混合物を１時間室温で撹拌しついで氷
水中に注入した。得られた沈澱を別し、水洗し
ついで乾燥した。20g（収率92％）の目的化合物
が白色粉末（融点90℃）として得られた。元素分
析結果からこの化合物はC7H10N3Brの実験式を有
することが判つた。 実施例 ２ ２―イソプロピルアミノ―５―クロロピリミジ
ンの製造 Ｎ―ブロモスクシンイミドの代りにＮ―クロロ
スクシンイミドを使用したこと以外、実施例１と
同一の方法を繰返した。目的化合物は白色粉末
（融点122℃）として96％の収率で得られた。元素
分析の結果からこの化合物はC7H10N3Clの実験式
で示されることが判つた。 実施例 ３ ２―イソプロピルアミノ―５―フルオロピリミ
ジンの製造 実施例１で述べた方法で製造した２―イソプロ
ピルアミノ―５―ブロモピリミジンと弗化カリウ
ムとを化学量論量的割合で５時間反応させた。適
当な処理を行つて目的化合物を白色粉末（融点
115℃）として83％の収率で得た。元素分析の結
果からこの化合物はC7H10N3Fの実験式で示され
ることが判つた。 本発明による化合物の毒性、及び薬理活性につ
いて以下に示す。 毒 性 本発明の化合物の急性毒性（mg／Kg）をマウ
スの腹腔内投与及び経口投与により調べ、その値
を下表に示す。
【表】
薬理活性
本発明による化合物の薬理活性をWister系の
成長したラツト（雌）の坐骨神経の再生について
行なつた下記の比較試験により調べた。 ラツトの坐骨神経にサーモサウンドを−20℃で
20分間かけることによりその神経に病変を与え、
ついでラツトに対照薬剤又は本発明の化合物を予
定した継続期間腹腔内投与する。投与終了後にラ
ツトを殺し、坐骨神経を、取出して70本の細い平
行白金線（間隔／mm）と接触状態に置き、病変部
位に対し上流方向にかけた電気信号を各白金線上
で調べる。信号を集めることができる最も離れた
白金線により、再生された神経長が与えられる。 各供試薬剤及び各投与継続期間について１群８
匹のラツトを用いた。 実施例１、２及び３の化合物は15mg／Kgの割
合で腹腔内投与し、対照薬剤としては当分野で最
も有効な組成物として知られているビタミンB1
（500mg／Kg）、ビタミンB6（500mg／Kg）及びビ
タミンB12（500mg／Kg）の混合物を腹腔内投与
した。薬剤を全く投与しない無処理群の結果と共
に、試験結果を下記の表に示す。再生神経の長さ
は各処理群のすべてのラツトについて測定した長
さの平均値として各継続期間欄にmmの単位で示
す。表中、ダツシユ（−）は再生神経長が採取試
料の長さを超えたことを示す。
成長したラツト（雌）の坐骨神経の再生について
行なつた下記の比較試験により調べた。 ラツトの坐骨神経にサーモサウンドを−20℃で
20分間かけることによりその神経に病変を与え、
ついでラツトに対照薬剤又は本発明の化合物を予
定した継続期間腹腔内投与する。投与終了後にラ
ツトを殺し、坐骨神経を、取出して70本の細い平
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位に対し上流方向にかけた電気信号を各白金線上
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白金線により、再生された神経長が与えられる。 各供試薬剤及び各投与継続期間について１群８
匹のラツトを用いた。 実施例１、２及び３の化合物は15mg／Kgの割
合で腹腔内投与し、対照薬剤としては当分野で最
も有効な組成物として知られているビタミンB1
（500mg／Kg）、ビタミンB6（500mg／Kg）及びビ
タミンB12（500mg／Kg）の混合物を腹腔内投与
した。薬剤を全く投与しない無処理群の結果と共
に、試験結果を下記の表に示す。再生神経の長さ
は各処理群のすべてのラツトについて測定した長
さの平均値として各継続期間欄にmmの単位で示
す。表中、ダツシユ（−）は再生神経長が採取試
料の長さを超えたことを示す。
【表】
別の試験では、神経線維の再生効果を本発明の
化合物と前記２―イソプロピルアミノピリミジン
のジクロロ酢酸塩について比較した。この試験は
タンガリ法（Tangari′s method）によつて行な
つた。すなわちラツトの座骨神経を破壊して運動
神経線維と感覚神経線維に病変を与える。供試化
合物は腹腔内投与により、本発明の実施例１〜３
の化合物は15mg／Kgの用量で、前記ジクロロ酢
酸塩比較薬剤は50mg／Kgの用量で投与した。神
経線維の再生は刺激及び熱に対する反応の再現
（感覚神経線維）または脚部の自発的な運動の再
現（運動神経線維）を測定することによつて評価
した。その結果、比較薬剤については感覚の再現
は神経の破壊から15日経過時点で20％（22日後に
100％）、運動の再現は神経の破壊から15日経過時
点で０％（29日後に100％）であつたに対し、本
発明の実施例１および２の化合物については14日
経過時点で感覚および運動ともに神経の完全な再
現が認められ、同じく実施例３の化合物について
は17日後に完全な再現が認められた。 投与方法及び有効量 本発明の化合物は薬学的に許容し得る任意既知
の形態、例えば単位投与当り活性化合物5mgを賦
形剤と共に含有する錠剤又はゼラチンカプセルと
して投与できる。注射液の場合には活性化合物を
水に溶解した塩酸塩の形で少くとも1mg含む注射
液として投与できる。人体用には、経口投与の場
合１日当り30mg〜1gの投与量を必要とし、注射
投与の場合１日当り2mg〜50mgの量で投与でき
る。 一例として錠剤の組成を下記に示す。 本発明の化合物 10mg ラクトース 70mg タルク 15mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 100
化合物と前記２―イソプロピルアミノピリミジン
のジクロロ酢酸塩について比較した。この試験は
タンガリ法（Tangari′s method）によつて行な
つた。すなわちラツトの座骨神経を破壊して運動
神経線維と感覚神経線維に病変を与える。供試化
合物は腹腔内投与により、本発明の実施例１〜３
の化合物は15mg／Kgの用量で、前記ジクロロ酢
酸塩比較薬剤は50mg／Kgの用量で投与した。神
経線維の再生は刺激及び熱に対する反応の再現
（感覚神経線維）または脚部の自発的な運動の再
現（運動神経線維）を測定することによつて評価
した。その結果、比較薬剤については感覚の再現
は神経の破壊から15日経過時点で20％（22日後に
100％）、運動の再現は神経の破壊から15日経過時
点で０％（29日後に100％）であつたに対し、本
発明の実施例１および２の化合物については14日
経過時点で感覚および運動ともに神経の完全な再
現が認められ、同じく実施例３の化合物について
は17日後に完全な再現が認められた。 投与方法及び有効量 本発明の化合物は薬学的に許容し得る任意既知
の形態、例えば単位投与当り活性化合物5mgを賦
形剤と共に含有する錠剤又はゼラチンカプセルと
して投与できる。注射液の場合には活性化合物を
水に溶解した塩酸塩の形で少くとも1mg含む注射
液として投与できる。人体用には、経口投与の場
合１日当り30mg〜1gの投与量を必要とし、注射
投与の場合１日当り2mg〜50mgの量で投与でき
る。 一例として錠剤の組成を下記に示す。 本発明の化合物 10mg ラクトース 70mg タルク 15mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 100
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｘは弗素、塩素または臭素原子を表わ
す）で表わされる２―イソプロピルアミノ―５―
ハロゲノピリミジン。 ２ 有効成分として、一般式： （式中、Ｘは弗素、塩素または臭素原子を表わ
す）で表わされる２―イソプロピルアミノ―５―
ハロゲノピリミジンを含有してなる神経再生用治
療剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7916918 | 1979-05-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55151571A JPS55151571A (en) | 1980-11-26 |
| JPS6251271B2 true JPS6251271B2 (ja) | 1987-10-29 |
Family
ID=10505180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5557680A Granted JPS55151571A (en) | 1979-05-15 | 1980-04-28 | Novel 22isopropylaminoo55halogenopyrimidine and its manufacture |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4267181A (ja) |
| JP (1) | JPS55151571A (ja) |
| AR (1) | AR222872A1 (ja) |
| AT (1) | AT375074B (ja) |
| AU (1) | AU529581B2 (ja) |
| BE (1) | BE882836A (ja) |
| CA (1) | CA1132562A (ja) |
| CH (1) | CH645103A5 (ja) |
| DE (1) | DE3016549C2 (ja) |
| DK (1) | DK183980A (ja) |
| EG (1) | EG14260A (ja) |
| ES (1) | ES491004A0 (ja) |
| FI (1) | FI68045C (ja) |
| FR (2) | FR2456521A1 (ja) |
| HK (1) | HK55483A (ja) |
| IE (1) | IE49708B1 (ja) |
| IN (1) | IN154370B (ja) |
| IT (1) | IT1148798B (ja) |
| LU (1) | LU82379A1 (ja) |
| MA (1) | MA18825A1 (ja) |
| MX (1) | MX6295E (ja) |
| MY (1) | MY8400201A (ja) |
| NL (1) | NL8002421A (ja) |
| NO (1) | NO154057C (ja) |
| NZ (1) | NZ193533A (ja) |
| OA (1) | OA06526A (ja) |
| PT (1) | PT71162A (ja) |
| SE (1) | SE435177B (ja) |
| SG (1) | SG22483G (ja) |
| ZA (1) | ZA802375B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| BE894517A (fr) * | 1981-10-16 | 1983-01-17 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveau derive de l'isopropylamino pyrimidine, sa preparation et composition therapeutiques a base de ses composes |
| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
| US4868161A (en) * | 1984-06-29 | 1989-09-19 | City Of Hope | Method for promoting nerve regeneration |
| HU206337B (en) * | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5264435A (en) * | 1988-12-29 | 1993-11-23 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Pyrimidines and their pharmaceutical acceptable salts, and their use as medicines |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4844411A (ja) * | 1971-10-09 | 1973-06-26 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2436360A (en) * | 1948-02-17 | Preparation of z-amino-s-chloro | ||
| US2609372A (en) * | 1950-05-05 | 1952-09-02 | Sharp & Dohme Inc | Halogenation of 2-aminopyrimidines |
| US3984414A (en) * | 1971-10-09 | 1976-10-05 | Societe D'etudes De Produits Chimiques | Dichloroacetate salt of 2-isopropylamino pyrimidine |
| GB1525995A (en) * | 1976-02-18 | 1978-09-27 | Soc D Etudes Prod Chimique | Aminopyrimidine salt |
-
1980
- 1980-04-17 BE BE0/200269A patent/BE882836A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-18 CH CH301680A patent/CH645103A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-21 ZA ZA00802375A patent/ZA802375B/xx unknown
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- 1980-04-22 IN IN289/DEL/80A patent/IN154370B/en unknown
- 1980-04-24 AU AU57790/80A patent/AU529581B2/en not_active Ceased
- 1980-04-24 AT AT0221480A patent/AT375074B/de active
- 1980-04-24 IT IT21641/80A patent/IT1148798B/it active
- 1980-04-24 FI FI801330A patent/FI68045C/fi not_active IP Right Cessation
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- 1980-04-25 NL NL8002421A patent/NL8002421A/nl not_active Application Discontinuation
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- 1980-04-29 EG EG259/80A patent/EG14260A/xx active
- 1980-04-30 OA OA57102A patent/OA06526A/xx unknown
- 1980-04-30 FR FR8009730A patent/FR2456521A1/fr active Granted
- 1980-04-30 FR FR8009731A patent/FR2456734A1/fr active Granted
- 1980-04-30 CA CA350,989A patent/CA1132562A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-04-28 SG SG224/83A patent/SG22483G/en unknown
- 1983-11-17 HK HK554/83A patent/HK55483A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY201/84A patent/MY8400201A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4844411A (ja) * | 1971-10-09 | 1973-06-26 |
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