KR900006125B1 - 비방향족 플루오로알릴아민 및 이의 제조방법 - Google Patents

비방향족 플루오로알릴아민 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

비방향족 플루오로알릴아민 및 이의 제조방법
본 발명은, 모노아민 산화효소(MAO)억제제로 유용한 신규의 일반식 (1)의 플루오로알릴아민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 수소 또는(C1-C4)알킬이고, n 및 m은 각각 0 또는 1이고, A 및 B는 각각-
Figure kpo00002
, O, S 및 SO2중에서 선택되며, X+Y+Z는 0 내지 16을 나타내나, 단 n 및 m이 모두 1인 경우 Y는 1이 아니며, A 및 B가 O, S 및 SO2중에서 선택되는 경우 Y는 2보다 큰수이어야 하며, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 수소 또는(C1-C4)알킬이다.
본 발명에 따른 일반식 (1)의 플루오로알릴아민 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 강력한 MAO억제제이며, 파킨스 증후군 및 관련 증후군과 우울증 치료제로서 유용하다.
모노아민 산화효소 억제제(MAO 억제제)로서 공지된 화합물류는 정신의학 분야에서 우울증 치료를 위해 20년 이상 사용되어 왔다[참조 : Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Ed., McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, pages 427-430] 우울증 치료를 위해 미국에서 일반적으로 사용되는 MAO 억제제는 트라닐시프로민(PARNATE
Figure kpo00003
, SKF), 페닐진(NARDIL
Figure kpo00004
, Parke-Pavis), 및 이소카복스아지드(MARPLAN
Figure kpo00005
, Roche)이다. 또한, 다른 MAO 억제제인 파길린(EUTRON
Figure kpo00006
, Abbott)은 고혈압 치료에 유용하다[참조 : Physicians' Desk Reference, 34th Ed., Medical Economics Co., Oradell, N.J., 1980, pages 1327-1328(phenelzine), pages 1466-1468(isocarbxazid), pages 1628-1630(tranylcypromine), 및 pages 521-522(pargyline)]. MAO 억제제는 우울증 치료제로서 사용되는 이외에, 다른 정신질환, 예를들어 공포증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
파킨슨 증후군의 특징은 뇌에 도파민(dopamine)의 농도가 낮다는 것이다. 이 질병은, 외인성도파(또는 바람직하게는 L-도파)를 투여함으로써 혈액-뇌벽을 통하여 뇌안으로 투입되어 그곳에서 외인성 도파가 내인성 모노아민을 보충하는 도파민으로 변형됨으로써, 치료할 수 있다. 도파민은 혈액-뇌벽 사이를 교차하며 이동될 수 없기 때문에 도파민 자체만으로는 파킨슨 증후군을 치료할 수 없다. 말초적 활성이 있는 방향족 아미노 탈카복실화 효소(AADC)억제제(예를들어 카디도파)와 L-도파를 동시 투여하는 경우, L-도파의 활성이 강력해지며 L-도파의 소량 투여시에도 효과적인 요법이 제공된다는 것은 공지된 사실이다(참조 : Physicians' Desk Reference Medical Economics Co., Oradell, N.J.P. 1198-1199). AADC억제제는 L-도파의 말초적 탈카복실화를 방지하여 뇌안으로의 흡수가 용이한 순환성 L-도파의 양을 증가시킴으로써 L-도파를 강력하게 한다. 또한 도파의 말초적 탈카복실화를 방지시키면 바람직하지 않은 부작용을 일으키는 순환성 도파민의 양을 감소시킬 수도 있다. 또한, 특정 MAO 억제제(예를들어 L-데프레닐)와 L-도파를 동시 투여하는 경우, L-도파의 소량 투여시에도 효과적인 요법이 제공되는데, 그 이유는 L-도파의 작용이 강력해질뿐 아니라 MAO 억제제가, L-도파로푸터 도파민의 형성시 도파민의 산화적 탈아민화를 방지하기 때문이라는 것도 공지된 사실이다.
MAO 억제제는, 뇌 또는 교감신경계중의 하나이상의 생원체성 모노아민의 농도를 증가시킴으로써 신경질환, 예를들어 우울증을 경감시키는 것으로 추정된다. 모노아민 산화효소(MAO)는 산화적 탈아민화를 통한 모노아민의 생체분해를 촉매화시키기 때문에 모노아민의 대사적 조절에 중요한 역활을 한다. MAO 억제작용에 의해, 모노아민의 분해가 차단되어, 그 결과로 모노아민의 생리학적 기능에 대한 효용성이 증가한다. 생리학적 활성이 있는 모노아민중에서 MAO에 대한 기질로서 공지된 것은 다음과 같다 : (a) 소위 "신경전달체"모노아민, 예를들어 카테콜아민(예를들어, 도파민, 에피네프린 및 노레핀프린) 및 인돌아민(예를들어, 트립타민, 및 5-하이드록시트립타민), (b) 소위 "추적"아민(예를들어, O-티라민, 펜에틸아민, 텔레-N-메틸히스타민), 및 (C) 티라민.
우울증 치료를 위한 MAO 억제제의 유효성은, 이러한 억제제의 투여가 위독한 사태 그리고 때때로 치사를 초래하는 특정 음식물 또는 약제의 약리학적 활성을 강화시킬 수 있기 때문에, 제한된다. 예를들어, MAO 억제제를 복용하는 사람은, MAO 억제제가 소화기관중에서 티라민의 대사적 분해를 차단하여 티라민의 순환 농도를 높게하여, 말초신경증에 카테콜아민을 방출시켜, 최종적으로 위험스러운 정도의 고혈압증을 일으키기 때문에, 타라민 함량이 높은 음식(예를들어 치즈)의 섭취는 반드시 피하여야만 한다. MAO 억제제에 의한, 치즈의 섭취로서 야기된 티라민의 승압작용의 강화와 고혈압성 에피소드(episode)-생성요법은 통상적으로 "치즈반응" 또는 "치즈작용"으로서 공지되어 있다. 또한, 종래의 MAO 요법치료 환자에게는, 그들 자체가 MAO에 대한 기질인 직접-작용성 교감신경 자극성 약제(또는 그의 전구체)(예를들어, 도파민, 에피네프린, 노레핀프린, 또는 L-도파) 또는 간접-작용성 교감신경 자극성 약제(예를들어, 엠페타민 또는 혈관 수축신경제를 함유하는 오한, 고초열, 또는 중량 조절 제제)를 투여할 수 없었다. 간접-작용성 교감신경 자극성 약제의 승압작용의 강화는 특히 주목할만하다. 이는, 이러한 약제가 신경말단부에 카테콜아민을 방출시킴으로써, 주로 말초적으로 작용하고, MAO에 의하여 카테콜아민의 대사적 분해가 차단되는 경우 유리된 카테콜아민의 농도가 위험스러울 정도로 증가할 것이기 때문이다.
생화학적 및 약학적 연구결과 MAO 효소가 "MAO 형태 A"(MAO-A) 및 "MAO 형태 B"(MAO-B)로서 공지된 두가지 형태로 존재한다는 사실이 밝혀졌다. 이 두가지 형태는 그들의 신체기관중 분포, 그들의 기질 특성, 및 억제제에 대한 그들의 민감도가 서로 다르다. 일반적으로, MAO-A는 소위, "신경전달체" 모노아민(예로서, 에피네프린, 노레핀프린 및 5-하이드록시트립타민)을 선택적으로 산화시키는 반면, MAO-B는 "추적"모노아민(예로서, O-티라민, 펜에틸아민, 및 텔레-N-메틱히스타민)을 선택적으로 산화시킨다. MAO-A 와 MAO-B는 모두 티라민, 트립타민, 및 도파민을 산화시킨다. 그러나, 사람의 경우, 도파민이 MAO-B에 대한 바람직한 기질이라는 것이 밝혀졌다.
또한 이 두가지 형태는 억제작용에 대한 그들의 민감도가 다르므로, 그들은 억제제의 화학적 구조 및/또는 억제제와 효소의 상대적 농도에 따라 선택적으로 억제될 수 있다. 우울증의 치료를 위하여 미국내에서 현재 시판되는 MAO 억제제(예를들어, 트라닐사이프로민, 펜엔질, 및 이소카복스아지드)는 MAO에 대한 작용이 선택적이지 못하다. 그러나, 여러가지의 화합물들이 MAO의 선택적 억제제로 당해 분야에 공지되어 있으며, 이들중 가장 중요한 것은 클로르길린, 파길린, 및 L-테프레닐이며 이들 모두는 임상적으로 효과적인 항우울제로 공지되어 있다. MAO-A가 클로르길린에 의해 선택적으로 억제되는 반면에, MAO-B는 파길린 및 L-테프레닐에 의해 선택적으로 억제된다. 생체내에서 MAO-A 또는 MAO-B에 대한 억제제의 선택성은 투여량에 의존하며, 투여량이 증가함에 따라 선택성은 감소한다. 클로르길린, 파길린, 및 L-데프레닐은 소량 투여시 선택적 억제제로 작용하나, 과량 투여시에는 선택적 억제제로의 작용이 감소한다. MAO-A, MAO-B 및 이의 선택적 억제작용에 대한 문헌은 하기와 같다[참조 : Goodman과 Gilman, ibid, pages 204-205 ; Neff 등의., Life Sciences, 14, 2061(1974) ; Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 1889(1978) ; Knoll, Chapter 10, pages 151-171과 Sandier, Chapter 11, pages 173-181, in Enzyme Inhibitors as Drugs, M. Sandier, Ed., McMillan Press Ltd., london 1980 ; Lipper 등의, Psychopharmacology, 62, 123(1979) ; Mann 등의., Life Sciences, 26, 877(1980) ; 과 various in Monoamines Oxidase : Structure, Function, 과 Altered Funtions, T. Singer 등의. Ed., Academic Press. N.Y., 1979].
MAO의 선택적 억제제중에서, L-디프레닐이 흥미있는데, 그 이유는 MAO-B의 선택적 억제작용이 일어나는 소량 투여시에도 "치즈작용"이 관찰되지 않기 때문이다[참조 Knoll. TINS, pages 111-113, May 1979]. 이러한 관찰 결과는, 장의 정막이 주로 MAO-A(이는 억제되지 않기 때문에 섭취된 티라민의 산화 및 제거를 허용한다)를 함유하기 때문에, 당연한 결과이다. MAO-B에 대한 L-디프레닐의 선택성은 MAO-B에 대하여, 말초적 부작용(예를들어 승압 카타콜아민의 강화로 인한 고혈압증)없이 파킨슨 증후군을 치료하기 위한 L-도파의 능력을 강화시킬 수 있다[참조 : Kees 등의., Lancet. pages 791-795, October 15, 1977 및 Birkmeyer Lancet. pages 439-443, February 26, 1977].
이전에는, 구조적으로 비슷한 페닐에틸아민, 세로토닌, 카테콜아민, 인돌아민, 및 추적 아민(예를들어 아릴알킬하이드라진, 프로파길아민, 페닐사이클로프로필아민, 및-메틸트립타민)과 같은 화합물중의 MAO 억제작용을 강력하게 하기 위해서는 아릴잔기의 존재가 필수적이라고 여겨왔다. 본 출원인은 천연 모노아민과 구조적으로 유사하지 않은 강력한 MAO 억제제를 밝혀내었다. 대부분의 경우에 있어서, 이들 신규의, 비방향족 MAO 억제제는 소량 투여시 MAO-B를 선택적으로 억제한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알킬 그룹은 직쇄- 및 측쇄-알킬 그룹 모두를 의미한다. (C1-C4)알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 3급 부틸이다.
일반식 (1)의 화합물은 한개이상의 이중결합을 함유하므로 기하학적 이성체가 존재할 수 있다는 것은 당해 분야의 전문가에게는 자명할 것이다. 따라서, 일반식 (1)에 있어서 알릴아민 이중결합상의 불소원자는 시스 위치 또는 트란스 위치로 배향할 수 있다. 본 명세서에서 일반식 (1)와 화합물을 명명함에 있어서, 접두사 "(E)" 및 "(Z)"는 알릴성 이중결합에서의 입체화학을 표시하기 위하여 통상적인 방법으로 사용한다. 입체화학적 표시가 주어지지 않을 경우, 거의 순수한 이성체 또는 이의 혼합물을 의미한다.
알릴아민 그룹의 제1질소는 (C1-C4)알킬 그룹으로 치환될 수 있다. 이들 2급 아민은 일반식 (1)의 비치환된 1급 아민과 균등물로서 간주된다. 치환된 화합물은 통상적인 N-알킬화 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, N-에틸 유도체는, 1급 아민을 저급 알콜(예, 에탄올)중에서 벤즈알데히드로 처리하여 쉬프 염기(Schiff base)를 생성시킨후 이 쉬프 염기를 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 형성된 중간체를 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 산부가염"은 일반식 (1)의 염기 화합물의 모든 비-독성 유기 또는 무기 산부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 산금속염(예를들어 나트륨 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 황산수소칼륨)을 들수 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노, 디 및 트리카복실산을 들수 있다. 이러한 산의 예로는, 예를들어 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-펜옥시벤조산 및 술폰산(예를들어 메탄술폰산 및 2-하이드록시에탄 술폰산)을 들수 있다. 이들 염은 수화된 형태 또는 거의 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산부가염은, 물과 여러가지의 친수성 유기용매중에 가용성이며, 그들의 유기염기 형태와 비교하여, 일반적으로 높은 융점 및 증가된 화학적 안정도를 갖는 결정성 물질이다.
일반식 (1)의 화합물의 예는 다음과 같다 : 2-이소부틸-3-플루오로알릴아민, 2-이소프로필-3-플루오로알릴아민, 2-(9-옥타데세닐) -3-플루오로알릴아민, 2-(3-메틸-3-부테닐)-3-플루오로알릴아민, 2-(4-메톡시-2-부테닐)-3-플루오로알릴아민, 2-이소부틸술포닐메틸-3-플루오로알릴아민, 2-2급-부틸-3-플루오로알릴아민, 2-부틸-3-플루오로알릴아민, 2-헥실-3-플루오로알릴아민, 2-헵틸-3-플루오로알릴아민, 2-에톡시메틸-3-플루오로알릴아민, 및 2-티오에톡시메틸-3-플루오로알릴아민.
본 발명에 따른 바람직한 일반식 (1)의 화합물은, n 및 m이 모두 0이거나, n 및 Z가 모두 0이고 m이 1이며 B가 산소 또는 황인 화합물이다. 또한 일반식 (1)의 화합물중 X+Y+Z이 0 내지 4인 화합물과 R이 수소 또는 메틸인 화합물도 바람직하다. 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 2-이소부틸-3-플루오로알릴아민이며, 더욱 바람직하게는 그의 "E"이성체이다.
일반식 (1)의 화합물은 당해 분야의 전문자에게 자명한 여러가지의 공정으로 제조할 수 있다. 예를들어 Z≠0인 일반식 (1)의 화합물은 하기 문헌에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. [참조 : 미합중국 제4,454,158호, 또는 McDonald 등의 ., J, Med. Chem,. 28, 186(1985)]. Z≠0이고 B가 O, S 또는 SO2인 일반식 (1)의 화합물은 하기 문헌에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다[참조 : 유럽 특허원 제85108443.4 및 I McDonald와 P. Bey, Tet. Letters, 26. 3807(1985)].
Z≠0인 본 발명의 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조한다. 먼저 일반식 (2)의 디에스테르를 제조한다.
Figure kpo00007
[상기식에서 R'는 CH3-(CH2)x-An-(CH2)y-Bm-(CH2)y-CHR- 이거나 이의 작용성 등가물이고, Ra는 3급-부틸, 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸이며, Rb는 (C1-C4)알킬, 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸이다.]이어서 이 디에스테르를 강염기로 처리한다. 강염기는 비친핵성이어야 하며 카복시 그룹에 인접한 메틸 잔기상의 양자를 제거시키기에 충분한 강도를 갖고 있어야 한다. 적합한 염기는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예로는 (a) 알킬 리튬(예를들어, n-부틸리튬), (b) 아릴리튬(예를들어, 페닐리튬), (c) 리튬 디알킬아미드(예를들어, 리튬 디이소프로필아미드), (d) 나트륨 또는 리튬아미드, (e) 금속 수소화물(예를들어, 수소화나륨 또는 수소화칼륨), (f) 금속 알콜레이트(예를들어, 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡시드), 또는 (g) 리튬 또는 디리튬 아세틸리드를 들수 있다. 디에스테르와 염기와의 반응은 약 0℃ 내지 70℃, 바람직하게는 실온에서, 약 5분 내지 2시간동안, 비양자성 유기용매[예를들어 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 디메톡시에탄, 또는 디옥산, 또는 이의 혼합물]중에서 수행할 수 있다. 카르보 음이온을 형성하기 위해 바람직한 염기는 디메톡시에탄중의 수소화나트륨, THF중의 칼륨 3급-부톡시드/n-부틸리튬 또는 THF 중의 3급-부톡시드이다.
CH3-(CH2)x-An-(CH2)y-Bm-(CH2)y-CHR의 작용성 등가물이란 목적한 X,Y,Z,n,m,A 및 B를 갖는 쇄로 전환될 수 있는 그룹을 의미한다. 작용성 등가물은 어떤 일반식 (1)의 화합물을 제조하기 위해서도 사용할 수 있으나, 목적한 X,Y,Z,n,m,A 또는 B가, 플루오로알릴아민 잔기를 형성하기 위해 필요한 여러가지의 반응을 방해할 경우에, 가장 바람직하게 사용된다. 이러한 작용적 등가물의 사용은 당해 분야의 전문가에게 아주 자명할 것이며 하기에서 상세하게 설명할 것이다.
이어서, 일반식 (2) 디에스테르의 음이온을 할로메틸화제(예를들어 CHClF2, CHBrF2, 및 CHF2I)로 처리한다. 일반식 (2) 디에스테르의 카르보 음이온의 할로메틸화는 약 0℃ 내지 70℃의 온도범위에서 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 약 1 내지 2시간동안 적합한 할로메틸화제를 음이온에 첨가시킴으로써 동일 반응계 내에서 수행될 수 있다. 반응물의 반응성에 따라, 할로메틸화제를 더 높은 온도(약 40℃)에서 도입시킬 수 있으며, 반응을 종결시키기 위해 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키거나, 할로메틸화제를 실온에서 도입시킬 수 있다.
이어서, 생성된 일반식 (3)의 불소화 디에스테르를 산 가수분해 또는 촉매적 수소화에 의해 분리시켜 에스테르 그룹(-COORa또는 -COORb)중 하나 또는 두개 모두를 유리 카복실산 그룹으로 전환시킨다.
Figure kpo00008
상기식에서 R', Ra및 Rb는 상기 정의한 바와 동일하다.
에스테르 그룹중 하나가 분리되는가, 둘다가 분리되는가는 에스테르 그룹 각각의 성질 및 분리반응의 조건에 따라 달라진다. 하나의 에스테르 그룹만을 효과적으로 분리하기 위하여는, 혼합된 디에스테르 중에서 Ra및 Rb로 정의된 그룹들을 에스테르 그룹 -COORb의 분리없이 에스테르 그룹 -COORa를 선택적으로 분리시킬 수 있도록 선택하는 것이 바람직하다. 선택적으로 분리시킬 수 있는 특정 에스테르 그룹의 선택 및 선택적 분리를 수행하기 위한 방법은 당해 분야의 전문가에게 자명할 것이다. 디에스테르의 선택적 분리를 수행하기 위해, Ra가 3급-부틸, 벤질, 디페닐메틱, 또는 트리페닐메틸이고, Rb가 직-쇄(C1-C4)알킬 그룹(예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 n-부틸)인 디에스테르 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
-COORa로 정의된 에스테르 그룹은 용매 첨가하에 또는 용매 첨가없이, 약 0℃ 내지 25℃의 온도범위에서, 약 1 내지 10시간동안, 유기 또는 무기산으로 처리시킴으로써 선택적으로 가수분해시킬 수 있다. 주위 온도가 바람직하다. 가수분해를 위한 산의 선택은 그리 중요하지 않은데, 단 가수분해 단계후에 쉽게 제거할 수 있는 것을 선택하여야 한다. 트리플루오로 아세트산은, 저비점을 갖으므로 가수분해 생성물로부터 쉽게 제거할 수 있기 때문에 바람직하다. Ra가 벤질, 디페닐메틸, 또는 트리페닐메틸이고 Rb가 직-쇄(C1-C4)알킬 그룹일때, 에스테르 그룹 -COORa는 통상의 혼합 에스테르를 통상적인 공정으로 촉매적 수소화시켜, 예를들어 주위 온도에서 촉매(예 pd/c)의 존재하에 수소 대기하에서 1 내지 48시간동안 처리시켜 선택적으로 분리시킬 수 있다. 당해 분야의 전문가에게 자명한 바와 같이, 이 에스테르 그룹은, 두 그룹이 산가수분해 또는 촉매적 수소화에 의해 동시에 분리될 수 있도록 선택할 수 있다. 따라서, 두개의 에스테르 그룹을 동시에 분리시키고자할 경우, Ra및 Rb각각이 3급-부틸, 벤질, 디페닐 또는 트리페닐메틸 그룹이어야 한다.
디에스테르의 분리에 의해 수득된 산(디산(diacid) 또는 혼합 산-에스테르)을 염기로 처리하면 산은 탈카복실화되고 할라이드 이온은 제거되어 일반식 (4)의 아크릴산 또는 아크릴레이트 베스테르가 생성된다.
Figure kpo00009
상기식에서 R'는 상기 정의된 바와 동일하며 Rc는 수소 또는(C1-C4)알킬이다. 제1단계의 분리반응이 선택적으로 수행되었는지 또는 비-선택적으로 수행됐는지에 따라, 에스테르(Rc가 직-쇄 C1-C4알킬 그룹이다) 또는 산(Rc가 수소이다)이 생성된다. 이 반응은 수성 또는 비수성 용매를 사용하여 수행할 수 있다. 강염기(예를들어 수산화나트륨 등), 또는 약염기(예를들어 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨)가 사용될 수 있다. 그러나, 강염기를 사용하는 경우, 이중결합과의 상호작용을 피하기 위해서는 과량의 염기를 사용하는 것을 피해야만 한다. 약염기(이중결합과 상호작용하지 않는다)는 과량으로 사용할 수 있다. 특정 염기, 반응 용매 빛 반응조건의 선택은 당해 분야의 전문가에게 자명할 것이다. 바람직한 공정은 주위 온도에서 THF 중의 수성 수산화나트륨을 사용하는 것이다. 일반적으로, 온도범위는 약 0℃ 내지 25℃일 수 있으며, 반응시간은 15분 내지 2시간이 소요될 수 있다.
일반식 (4)의 아크릴산 또는 아크릴레이트 에스테르를 환원시켜 일반식 (5)의 알릴알콜을 생성시킨다.
Figure kpo00010
상기식에서 R'는 상기 정의된 바와 동일하다.
상기 반응에 환원제는, 이중결합의 존재하에 에스테르 작용기 또는 카복실산 작용기를 상응하는 카비놀 작용기로 선택적으로 환원시킬 수 있는 것으로서 당해 분야에 공지되어 있는 어느 것이나 사용할 수 있다.
바람직한 환원제는 헥산, THF, 디에틸에테르, 또는 디클로로메탄, 또는 그들의 혼합물중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)이다. 바람직한 공정에 있어서는, THF 중의 아크릴레이트 메틸 에스테르의 용액을 약 0℃ 내지 -78℃, 바람직하게는 -60℃ 내지 -70℃로 냉각시키고, 헥산중에 용해된 DIBAL-H
Figure kpo00011
를 가한후, 혼합물의 온도를 주위온도로 상승시킨다. 반응시간은 약 2 내지 24시간이다.
일반식 (5)의 알릴알콜은, 알릴성 하이드록실 그룹을 알릴성 1급 아미노 그룹으로 치환시키는데 유용한 당해 분야에 공지된 공정을 사용하여, 목적하는 알릴 1급 아민으로 전환시킬 수 있다. 바람직한 실험실적 방법에서는, 일반식 (6)의 아미도 유도체를 직접 형성시킨후 이미도 그룹을 분리시킴으로써 1급 아미노 그룹을 생성시킨다.
Figure kpo00012
상기식에서 R1는 상기 정의된 바와 동일하며 w는
Figure kpo00013
또는 바람직하게는
Figure kpo00014
이다.
일반식 (6)의 이미도 그룹은 통상, 일반식 (5)알릴알콜을 트리아릴포스핀(예를들어, 트리페닐포스핀) 또는 트리알킬포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트 존재하에 비양자성 유기용매(예를들어 THF 또는 디옥산)중에서 적합한 이미드(예를들어 프탈이미드, 숙신이미드, 또는 말레이미드)로 처리시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 약 0℃ 내지 70℃ 온도범위에서 약 1 내지 24시간동안 수행할 수 있다. 주위온도가 바람직하다.
계속해서, 생성된 이미도 유도체를, 바람직하게는 환류온도(50℃ 내지 100℃)에서 약 30분 내지 10시간동안, 알칸올(예를들어 에탄올)과 같은 유기용매중에서 하이드라진과 반응시킴으로써 분리시킬 수 있다.
하이드라진 처리후, 생성물을 산부가염으로 전환시키기 위해 산(예를들어 염산)을 첨가하는 것이 바람직하다. 이미도 작용기를 분리시키기 위해서는 다른 환원제를 사용할 수도 있다. 예를들어, 이미드를 강무기산(예를들어 염산 또는 황산) 또는 염산과 아세트산의 혼합물과 함께 가열시킬 수 있다. 브롬화 수소산과 같은 산은 올레핀에 반응성이므로 통상적으로 사용할 수 없다. 일반식 (1)의 최종생성물은 통상적으로 통상적인 정제방법을 사용하여 산부가염으로서 정제 및 분리시킨다.
B가 O, S 또는 SO2그룹인 경우 및 Z가 0인 경우에, R'는 할로메틸 그룹(예를들어 클로로메틸 또는 브로모메틸)과 같은 작용성 등가물이 바람직하다. R'가 할로메틸 그룹인 일반식 (6)의 이미도 유도체는, 적합한 알콕시드 또는 티올레이트 음이온을 형성시킨후 이 음이온을 R'가 할로메틸인 일반식 (6)의 화합물과 반응시킴으로써, 이 단계에서 바람직한 X,Y,Z,n,m,A 및 B를 갖는 목적한 쇄로 바람직하게 전환시킬 수 있다. B가 SO2인 화합물을 얻고자하는 경우, B가 환원자인 상승하는 화합물을 산화시키는 것도 한 방법이다.
일반식 (5)의 알릴 알콜은 또한, 일반식 (7)의 반응성 중간체의 형성을 거쳐 알릴 1급 아민으로 전환될 수도 있으며, 여기에서 OH 그룹은 이탈기 Q로 치환시킨다.
Figure kpo00015
상기식에서 R'는 상기 정의된 바와 동일하며 Q는 염소, 브롬, 요드, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시(토실옥시), 메틸술포닐옥시(메실옥시), 또는 다른 바람직한 이탈기(여기에서 Q는 -OH 그룹을 대신한 이탈기이다)이다.
적합한 이탈기는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를들면, 염소, 브롬, 요오드, 토실옥시, 또는 메실옥시를 사용할 수 있다. 하이드록시 그룹을 이탈기로 치환시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를들어, 일반식 (5)의 알릴 알콜을 유기용매(예를들어 톨루엔 또는 벤젠)중에서 삼할로겐화인(예를들어 PCl3또는 PBr3)으로 처리하고 할로겐(예를들어 염소 또는 브롬)을 도입시킬 수 있고, 또한, 알릴 알콜을 염기(예를들어 피리딘)의 존재하에 토실 할라이드 또는 메실할라이드(예를들어 토실 클로라이드 또는 메실 클로라이드)로 처리하여 토실옥시 또는 메실옥시 그룹을 도입시킬 수 있다. 일반식 (7)의 반응성 중간체는, 공지의 방법으로, 이탈기 (Q)를 암모니아로 직접 치환시키거나 이탈기 (Q)를 친핵성 그룹(B)로 치환시킨후 분리시켜 1급 아미노 그룹을 생성시킴으로써, 일반식 (8)의 알릴 1급 아민으로 전환시킬 수 있다.
1급 아미노 그룹을 생성시키는데 사용할 수 있는 B로 정의된 그룹의 예는 헥사에틸렌테트라암모늄 그룹, 이미도 그룹(예를들어 프탈이미도, 숙신이미도, 또는 말레이미도 그룹) 또는 일반식 -NHCO2Rd(여기에서 Rd는 C1-C4알킬이다)의 알킬카복시아미노 그룹이다. 헥사메틸렌테트라암모늄 그룹은, 일반식 (7)의 반응성 중간체를 주위온도에서 약 30분 내지 24시간동안 유기용매[예를들어(C1-C4)알칸올 또는 클로로포름]중에서 헥사메틸렌테트라아민으로 처리시킴으로써 도입할 수 있다. 이 헥사메틸렌테트라암모늄 그룹을, 환류하에서 수성산(예를들어 염산)으로 처리시킴으로써 분리시켜 1급 아미노 그룹을 생성할 수 있다. 이중 결합에 대해 반응성인 산은 사용할 수 없다. 이미도 그룹은, 일반식 (7)의 반응성 중간체를 약 0℃ 내지 70℃, 바람직하게는 주위온도에서, 약 30분 내지 12시간, 바람직하게는 3시간동안, 유기용매[예를들어 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 또는 디옥산]중에서 적합한 알칼리금속 이미드(예를들어 나트륨 또는 칼륨 프탈이미드, 숙신이미드, 또는 말레이미드)로 처리시킴으로써, 도입할 수 있다. 이 이미도 그룹을, 상기 기재된 일반식 (6)화합물의 분리에 관해 상술한 바와 같은 방법으로 분리시킴으로써, 일반식 (8)의 1급 아미노 화합물을 생성할 수 있다.
Figure kpo00016
상기식에서 R'는 상기 정의한 바와 동일하다.
알킬카복시아미노 그룹(-NHCO2Rd)은, 반응성 중간체를 약 70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 100℃ 온도 범위에서, 약 1 내지 6시간, 바람직하게는 2시간동안, 알칼기 금속 시아네이트(예를들어 나트륨 또는 칼륨 시아네이트) 및(C1-C4)알칸올로 처리함으로써, 도입할 수 있다. 이 알킬카복시아미노 그룹을 요오도트리메틸실란으로 처리시킨 후 가수분해시킴으로써 분리시켜, 1급 아미노 그룹을 생성시킬 수 있다. 요오도트리메틸실란과의 반응은 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 온도범위에서, 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 2시간동안 유기용매(예를들어 클로로포름)중에서 수행한다.
상기로부터, 일반식 (3) 화합물의 디산(diacid) 또는 혼합 산 에스테르 유도체를 탈카복실화 및 할라이드 이온 제거반응시키면, 생성된 알릴성 탄소-탄소 이중결합에 대해 기하학적 이성체를 갖는 일반식 (4)의 아크릴산 또는 에스테르가 생성된다는 사실을 알 수 있다. 거의 모든 생성물은, 이중결합상에 위치하는 불소가 R'로 표시되는 그룹에 대해 시스인 기하학적 이성체이다. 다른 기하학적 이성체를 제고하고자하는 경우, 상기 기술된 공정을 사용하여 불소와 R' 그룹이 서로 시스인 일반식 (6)의 이미도 유도체를 제조한후 이중 결합을 할로겐화시킨 다음 탈할로겐화시켜 이중결합을 재-도입시키는데 여기에서 불소와 R' 그룹은 서로 트란스이다. 이 이성체 전환은, 예를들어 일반식 (6)의 "시스"화합물을 광선 부재하에 메틸렌 클로라이드 중에서 브롬과 반응시킨 다음 아세톤중에서 요오드화 칼륨을 사용하여 탈브롬화시킴으로써, 수행할 수 있다.
생성된 일반식 (6)의 "트란스" 화합물은 상기 기술된 바와 같이 목적하는 일반식 (8) 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기로부터, A 또는 B가 올레핀성 결합을 함유하는 화합물에 있어서, 이 결합은 알릴 잔기의 올레핀성 결합과 마찬가지로 동시에 이성화시킬수 있다는 것도 쉽게 알수 있다. A 또는 B가 올레핀성 결합을 함유하고 알릴성 이중결합이 이성체화시킬 일반식 (1) 화합물에서 적합한 반응성 등가물 R'는, 올레핀성 결합의 배열과 목적 화합물의 배열과 반대 배열인 A 또는 B를 갖는다 따라서 결합 이성체화 반응시키면 두 개의 이중결합에서 동시에 이성체화가 일어날 것이다. 이와 달리, 반응성 등가물, R'는 A 또는 B 그룹의 올레핀성 결합에 대한 작용성 보호 그룹을 함유할 것이다. 올레핀성 작용 그룹의 보호는 당해 분야의 전문가들에게 잘 공지되어 있다.
일반식 (2)의 디에스테르는 공지의 화합물이거나 공지의 방법 또는 이의 자명한 변법을 사용하여 공지의 화합물로부터 제조할 수 있다. 특히, 이 디에스테르는 일반식 (9a) 또는(9b)의 적합한 카복실산 에스테르를 아실화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
상기식에서, R', Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 동일하다.
일반식 (9a) 또는(9b)의 에스테르를 아실화시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 한가지 방법으로, 에스테르를 비-친핵성 강염기로 처리하여 카르보 음이온을 생성시킨 다음, 이 카르보 음이온을 적합한 아실화제로 처리한다. 적합한 강염기 및 상기 일반식 (2) 디에스테르의 음이온의 형성에 대해서도 당해 분야에 공지되어 있다. 바람직한 염기는 리튬 디이소프로필아미드이며, 모든 통상적인 아실화제를 사용할 수 있다.
바람직한 아실화제는, 일반식 (10a)와(l0b)와 같은 포름산 알킬 에스테르의 반응성 할라이드이다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
상기식에서 Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 동일하며 Hal은 염소 또는 브롬이다. 바람직한 아실화 공정에 있어서는 일반식 (9a) 또는(9b)의 에스테르를 저온(예를들어 약 -30℃ 내지 -78℃, 바람직하게는 -65℃ 내지 -78℃)에서, 유기용매(예를들어 THF, 디메틸 에테르, 아세토 니트릴, DMF, DMSO, 또는 디옥산)중에서 염기(예를들어 리튬 디이소프로필아미드)로 처리한다. 반응은 5분 내지 2시간, 바람직하게는 약 1시간동안 진행시킬 수 있다. 아실화 반응은, 냉각된 카르보 음이온-함유 반응 혼합물에 할로포르메이트 에스테르를 가한후 혼합물을 실온으로 가온함으로써 수행할 수 있다. 아실화 반응은 약 4 내지 24시간, 바람직하게는 16시간동안 지속시킨다.
일반식 (2)의 디에스테르는 또다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 또다른 방법의 경우, 일반식 (11)의 말론산 디에스테르를 일반식 (12)의 알킬화제로 알킬화시킨다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
상기식에서 Ra, Rb, R' 및 Q는 상기 정의된 바와 동일하다. 알킬화 반응은 2단계로 수행하는데, 제1단계에서는 강염기로 처리하여 카르보 음이온을 형성시키고, 제2단계에서는 이 카르보 온이온을 알킬화제로 처리한다. 말론산 에스테르 알킬화 반응을 수행하기 위한 방법들은 앞에서 논의하였으며 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
상기의 방법들에 의해 생성되는 화합물은 화합물 자체로서 또는 그의 산부가염으로서 분리시킬 수 있다.
생성된 산부가염은. 공지의 방법으로, 예를들어, 이 산부가염을 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알콕시드로, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염으로, 트리알킬아민으로, 또는 음이온 교환수지로 처리함으로써, 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
생성된 산부가염은 또한, 공지의 방법에 따라 다른 산부가염으로 전환시킬 수도 있다. 예를들면, 무기산과의 염을 적합한 희석제중에서 산의 나트륨, 바륨 또는 은염으로 처리(여기에서, 생성된 무기염은 불용성이므로, 반응 매질로부터 회수한다)할 수 있다. 또한, 산부가염은 음이온 교환 제법으로 처리시킴으로써 다른 산부가염으로 전화시킬 수도 있다.
일반식 (1)의 화합물은, 시험관내 및 생체내에서 MAO 억제작용이 뛰어난, 약제학적으로 활성이다. 이들은 MAO 억제제 요법에 민감한 정신질환, 특히 우울증의 치료시 유용하며, 파킨슨 증후군의 치료에 유용하다. 우울증을 치료하기 위해, 이 화합물은, 공지의 임상적으로 활성인 MAO 억제제(예를들어 페넬진 및 트라닐시프로민)를 사용하는 방법과 유사한 방법으로 사용할 수 있다.
놀랍게도, 일반식 (1)의 화합물 대부분은 시험관내에서 MAO-B를 선택적으로 억제할 수 있으며, 적합한 소량 투여시 생체내에서, MAO-A를 거의 억제하지 않고 MAO-B를 억제한다. 상기와 같은 화합물은, 이 화합물이 MAO-B에 대해 선택적 효과를 나타내는 투여량에서, 현저한 "치즈 작용"을 야기시키지 않을 것이다. 그러므로, 공지된 MAO-B의 선택적 억제제인 L-디프레닐과 마찬가지로, 상기 화합물을 우울증의 치료를 위해, 또는 파킨슨 증후군의 치료시 L-도파를 강력하게 하기 위해, "치즈 작용"과 같은 부작용의 위험을 상당히 감소시키면서, 적합한 양으로 사용될 수 있으며, 우울증 치료를 위해 사용되는 경우, 일반식 (1) 화합물의 유효량은 사용된 특정 화합물, 우울증의 경중 및 특성 및 치료할 특정 대상에 따라 달라진다. 일반적으로, 이 화합물을 1일 약 5밀리그램 내지 약 100밀리그램 정도의 투여량으로 전신 투여하면 효과적인 결과를 얻을 수 있다. 처음에는 소량을 투여하고, 목적하는 효력이 나타날때까지 투여량을 점차적으로 증가시켜야 한다.
상기 언급된 바와 같이, 일반식 (1)의 화합물은 또한, 외인성 도파, 특히 L-도파 및 말초적 작용성 카복시 이탈효소 억제제(예를들어 카르비도파)와 혼합하여 투여하는 경우 파킨슨 증후군의 치료에도 유용하다.
일반식 (1)의 화합물과 L-도파를 동시 투여하면 L-도파의 효력이 강력해지며 매우 소량의 L-도파를 사용함으로써 파킨슨 증후군을 효과적으로 치료할 수 있으며 부작용이 감소된다. 일반식 (1)의 화합물은 뇌안에서 모노아미노 산화 효소에 의한 도파민의 산화적 탈아미노화를 방지함으로써 L-도파의 효력을 강화시킨다.
파킨슨 증후군의 치료시 L-도파의 치료학적 효과를 강화시키기 위해서는, 일반식 (1) 화합물의 투여량은 도파민 중심적 산화를 차단시키기에 효과적인 양이어야 한다. 효과적인 투여량은 사용된 특정 화합물, 동시 투여되는 L-도파의 상대적 양, 투여방식, 및 치료할 증후군의 경중에 따라 달라진다. 처음에 소량을 투여하고, 목적하는 L-도파 효과의 강화가 나타날때까지 투여량을 점차적으로 증가시켜야 한다.
파킨슨 증후군만을 치료하기 위해 사용하는 경우, L-도파는 처음에 1일 0.1 내지 1그램의 투여량을 투여한후, 최대로 허용되는 1일 투여량 약 8그램까지 3일 내지 7일간에 걸쳐 점차적으로 증가시켜 투여한다(분복 투여). 일반식 (1)의 화합물과 L-도파를 동시 투여함으로써, L-도파만을 투여하는 경우의 투여량과 비교하여, 투여되는 L-도파의 투여량을 2 내지 10배 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 일반식 (1) 화합물의 양은, 투여되는 L-도파의 양과 비교해서 약 1 : 2 내지 1 : 500으로 변화시킬 수 있다.
일반식 (1)의 화합물을 L-도파와 거의 동시에 투여하거나, L-도파의 투여전에 투여할 수 있다. 먼저 투여하는 경우, 본 화합물은 투여방식 및 치료할 상태의 경중에 따라 최고 4시간 이전에 투여할 수 있다.
외인성 L-도파와의 혼합물 형태로 사용하는 경우, 일반식 (1)의 화합물은 단독 활성제로서 본 화합물을 함유하는 제형이나 활성제로서 본 발명 화합물과 L-도파를 모두 함유하는 제형으로써, 단위 용량 형태로 투여할 수 있다. 투여형태에 관계없이, 일반식 (1)의 화합물의 양은, 사용된 화합물에 따라, 투여되는 L-도파의 양과 비교하여 1 : 1 내지 1 : 500으로 변화시킬 수 있다.
상기 언급된 정도의 투여량을 투여하는 경우, 일반식 (1)의 화합물은, 일반적으로, MAO의 두가지 형태 모두를 억제한다. 그러나, 소량을 투여하는 경우, 일반식 (1)의 화합물은 선택적으로 MAO-B를 억제하며 "치즈 작용"을 일으키는 위험을 감소시킨다. 따라서, 예를들어, 2-이소부틸-3-플루오로알릴아민, 2-부틸-3-플루오로알릴아민 또는 2-헥실-3-플루오로알릴아민을 1일 약 0.1밀리그램 내지 약 5밀리그램으로 전신 투여하는 경우 MAO-B를 선택적으로 억제할 수 있다. 이러한 투여량 범위에서 투여하는 경우, "치즈 작용"으로부터의 부작용의 위험은 거의 감소되거나 제거된다.
본 발명의 활성 화합물은 목적하는 효과를 얻기위해 여러가지 방법으로 투여할 수 있다. 본 발명 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합한 형태로 투여할 수 있으며, 담체 및 희석제의 비율 및 종류는 선택한 화합물은 용해도 및 화학적 특성, 투여방식, 및 표준 약제학적 실시에 따라 결정된다. 본 발명 화합물은 고형투여형태(예를들어,캡슐, 정제, 분말), 또는 액상형태(예를들어, 용액 또는 현탁액)로서 경구투여할 수 있다. 본 발명 화합물은 또한 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로서 비경구적으로 주입할 수 있다. 고형 경구용 형태는 통상적인 부형제[예를들어 락토오즈, 슈크로즈, 마그네슘, 스테아레이트, 수지, 및 기타물질]를 함유할 수 있다. 액상 경구용 형태는 여러가지의 향미제, 착색제, 방부제, 안정제, 가용화제 또는 현탁제를 함유할 수 있다. 비경구용 제제들은 멸균 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액이며, 이들은 특정의 방부제, 안정제, 완충제, 가용화제, 또는 현탁제등을 함유할 수 있다. 필요한 경우, 첨가제(예를들어 식염수 또는 글루코스)를 첨가하여 등장용액으로 만들 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 변할 수 있으며 모든 유효량일 수 있다. 이들 화합물의 단위용량형태는 예를들어 약 5밀리그램 내지 약 100밀리그램의 화합물을 함유할 수 있으며, 필요에 따라 예를들어 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있다.
용어 "단위 용량 형태"는 정량을 활성 화합물을 희석제 또는 담체와 혼합된 형태로 함유하는 단일 또는 수회 용량형태를 의미하며, 상기에서 정량은 1회 치료학적 투여를 위해서 1회 이상의 미리 측정된 단위가 통상적으로 요구되도록 한 것이다. 액체 또는 정제와 같은 수회 용량형태의 경우, 상기 미리 측정된 단위는 수회 용량형태의 수분의 1(예를들어, 5ml(티스푼)의 액체 또는 1/2 또는 1/4정제)일 수 있다.
본 발명의 조성물 태양에 있어서, 이는 통상적으로 사용될 본 발명에 따른 활성 화합물의 약제학적 제형을 제공한다. 이러한 제형들은 약제학 분야에 잘 공지된 방법으로 제조되며, 통상적으로 본 발명에 따른 하나이상의 활성 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합된 형태로 이루어진다. 담체 또는 회석제는 활성 성분에 대한 매질 베히클 또는 부형제로서 작용하는 고형, 반-고형 또는 액상 물질일 수 있다. 적합한 희석제 또는 담체는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 약제학적 제형은 내복 또는 비경구용으로 변형시킬 수 있으며 정제, 캡슐, 좌제, 용액, 현탁액 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 상세하게 설명되어지며 이것으로 본 발명이 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
3급-부틸 4-에틸발레레이트
3급-부틸 아세테이트(538ml)중의 4-메틸발레르산(25g)의 용액을 과염소산(2.7ml)으로 처리한후, 주위 온도에서 1.5시간동안 교반시킨다. 계속해서 이를 NaOH(50g)-함유 물(350m1)중에 붓고 에테르 추출법으로 연한 황색 오일형태의 3급-부틸 에테르 24.90g(수율 : 68%)를 분리시킨다.
NMR(CDCl3) δ 0.88(d,J=6Hz,6H),1.45(m,12H), 2.20(t,J=7.5Hz.2H).
[실시예 2]
에틸 2-(3급-부톡시카보닐)-4-메틸발레레이트
THF(45ml)중의 1.6M n-부틸 리튬(183.5ml) 및 디이소프로필아민(29.02g)으로부터 리튬 디이소프로필아미드 용액을 제조한다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고 여기에 THF(45ml)중의 3급-부틸 4-메틸발레레이트(24.67g) 용액을 천천히 가한다. 1시간후에 THF(45ml)중의 에틸 클로로포르메이트(15.56g)용액을 가하여 주위온도에서 24시간동안 교반시킨후, 이 혼합물을 물에 붓고, 묽은 수성 HCl을 사용하여 중화시키고, 생성물을 에테르 추출법으로 분리시켜 오렌지 온일 형태의 조 말론에이트 35.57g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ 0.85 내지 1.78(m, 21H), 3.27(t,J=7.5Hg, 1H), 4.17(q.J=7Hz, 2H).
[실시예 3]
에틸 2-(3급-부톡시카보닐)-2-(디플루오로메틸)-4-메틸발레레이트
고형 나트륨 3급-부톡시드(27.73g)을, THF(300ml)중의 조 에틸 2-(3급-부톡시카보닐)-4-메틸발레레이트(35.37g)에 가한다. 이 혼합물을 1시간동안 교반시킨후 45℃로 가열시키고 이때 약 10분동안 Freon 22(ClCHF2)기체를 신속하게 가한다. Freon 22의 대기하에서 1시간동안 계속 교반하는데, 이때 온도가 주위온도로 떨어진다. 생성된 반응 혼합물을 물/염수중에 붓고 에테르 추출법으로 오렌지 오일 형태의 조생성물 35.89g을 분리시킨다.
NMR(CDCl3)δ 0.83 내지 2.00(m, 21H), 4.23(q,J=7Hz, 2H), 6.23(t,J=54Hz,1H).
[실시예 4]
(E) -에틸 2-이소부틸-3-플루오로아크릴레이트
트리플루오로아세트산(243ml)중의 에틸 2-(3급-부톡시카보닐)-2-(디플루오로메틸)-4-메틸발레레이트(35.68g)의 용액을 1시간동안 교반시킨후, 과량의 트리플루오로아세트산을 증류 제거시킨다. 잔류 오일(30.89g)을 THF(400ml)중에 용해시키고 M NaOH(121ml)로 천천히 처리하여 pH가 7.02를 넘지않게 한다. 다 가한후, 용액을 다시 15분동안 교반시키고 생성물을 에테르로 추출시킨다. 대기압에서 조심스럽게 증류시킨후, 24mm에서 조심스럽게 증류시켜 비점이 70 내지 72℃인 무색 오일 형태의 거의 순수한 아크릴레이트 5.72g을 분리시킨다.
NMR(CDCl3) δ 0.90(d, J=6Hz,6H), 1.27(t. J=7Hz,3H), 1.37 내지 2.30(m, 3H), 4.18(q, J=7Hz,2H), 7.57(d, J=83Hz, 1H).
[실시예 5]
(E)-2-이소부틸-3-플루오로알릴 알콜
헥산(172ml)중의 아크릴레이트 용액(5.60g)을 -10℃로 냉각시키고, 헥산중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(1M용액, 96.5ml)으로 천천히 처리한다. 이 용액을 주위온도에서 90분동안 교반시킨후, 10℃로 냉각시키고 계속하여 CH3OH(96.5ml)와 6M 수성 HCl(138ml)로 처리한다. 물을가하고 생성물을 에테르 추출법으로 분리시킨 다음 용매를 조심스럽게 증류시켜 약간의 잔류 헥산이 함유된 거의 순순한 알콜(7.0g)을 수득한다.
NMR(CDl3) δ 0.93(d,J=6Hz,6H), 1.45 내지 2.17(m, 3H), 2.03(S, 1H), 3.98(d, J=4Hz.2H), 6.67(d, J =85Hz. 1H).
[실시예 6]
(E)-1-플루오로-2-이소부틸-3-프탈이미도프로펜
THP(200ml)중의, 조알콜(7.0g), 칼륨 프탈이미드(4.41g) 및 트리페닐포스핀(7.80g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF(70ml)중의 디에틸 아조이드카복실레이트(5.22g)의 용액으로 천천히 처리한다. 주위온도에서 밤새도록 교반시킨후, 이 용액을 증발시켜 오렌지 페이스트(15g)을 수득한다. 이를 실리카상에서 크로마토그라피(석유 에테르중의 20% 에테르를 용출제로 사용)시켜 융점이 57 내지 60℃인 순수한 프탈이미드(4.25g)를 분리시킨다.
NMR(CDCl3)δ 0.92(m,6H),1.95(m,3H), 4.13(d,d,J=3.5Hz,1.oHz,2H), 6.78(6, J=84Hz, 1H), 7.80(m,4H).
[실시예 7]
(E)-2-이소부틸-3-플루오로알릴아민
에탄올중의 하이드라진 하이드레이트(1.08g)와 프탈이미드(3.75g)의 흔합물을 2.5시간동안 환류시킨다.
6N 수성 HCl(12.5ml)을 가하고 혼합물을 증발건조시킨다. 잔류물을 물(50ml)중에 용해시키고, NaHCO3를 사용하여 pH 8로 조정한후, 클로로포름(500ml)중의 디-3급-부틸 디카보네이트 용액(4.68g)을 가한다. 혼합물을 2.5시간동안 환류시킨후 CHCl3추출법으로 조 N-Boc 유도체를 분리시킨다. 실리카상에서 크로마토그라피(석유 에테르중의 40% 메틸렌 클로라이드)로 정제시켜 거의 무색 오일형태의 순수한 물질(1.20g)을 수득한다. 이를 염화수소-포화 에테르(25ml)중에 용해시켜, 밤새도록 방치시킨후, 여과하여 융점이 179℃인 무색 판 형태의 (E)-2-이소부틸-3-플루오로알릴아민 하이드로클로라이드염(0.46g)을 수득한다.
C7H14FN·HCl에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 50.34, H ; 8.87, N ; 8.35
계산치(%) : C ; 50.15. H ; 9.01, N ; 8.35
NMR(D2O) δ 0.80(d,J=7Hz,6H) : 1.50 내지 2.10(m,3H) : 3.44(broadened S, 2H) : 6.80d6,J=83Hz, 1H).
이러한 공정으로, 하기의 화합물들을 제조한다. 각각의 경우에 있어서, 알릴아민은 그의 하이드로클로라이드염으로서 기재하였다.
이소발레르산으로부터 제조된, (E)-2-이소프로필-3-플루오로알릴아민 : 3-메틸발레르산으로부터 제조된, (E)-2-2급-부틸-3-플루오로알릴아민(융점 : 236℃) :
C7H14FN·HCl에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 49.65, H ; 8.72, N ; 8.64
기대치(%) : C ; 50.15, H ; 9.01, N ; 8.35
헥사노산으로부터 제조된, (E)-2-부틸-3-플루오로알릴아민(융점 141℃) :
C7H14FN·HCl에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 50.17, H ; 8.78, N ; 8.31
기대치(%) : C ; 50.15, H ; 9.01, N ; 8.35
옥타노산으로부터 제조된, (E)-2-헥실-3-플루오로알릴아민(융점 141℃) :
C7H14FN·HCl에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 55.24, H ; 9.00, N ; 7.08
기대치(%) : C ; 55.23, H ; 9.27, N ; 7.15
노나노산으로부터 제조된, (E)-2-헵틸-3-플루오로알릴아민(융점 129℃) :
C10H20FN·HCl에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 57.11, H ; 9.70, N ; 7.11
기대치(%) : C ; 57.27. H ; 10.09, N ; 6.67
[실시예 8]
에틸 2-(3급-부톡시카보닐)트리데카노에이트
THF중의, 펜탄-세척된 수소화나트륨(50% 오일 분산액 4.36g), 3급-부틸 및 에틸 말론에이트(18.83g)의 현탁액을 주위온도에서 15분동안 교반시킨후, 빙-염 욕으로 냉각시킨다. THF(50ml)중의 운데실 브로마이드(23.52g)의 용액을 가하여 차가운 상태에서 1시간동안 계속 교반시킨후, 주위온도에 밤새도록 교반시킨다. 에테르 추출한 후 잔존하는 출발물질을 증류시킴으로써 디알킬화된 물질 소량을 함유하는 목적하는 말론에이트를 수득한다.
[실시예 9]
(E)-2-온데실-3-플루오로알릴아민
에틸 2-(3급-부톡시카보닐)트리데카노에이트를, 실시예 3,4,5,6 및 7의 공정을 사용하여 융점이 140℃인 알릴아민으로 전환시킨다.
C14H28FN·HCl에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 63.17, H ; 10.75, N ; 5.25
기대치(%) : C ; 63.25, H ; 11.00, N ; 5.27
NMR(D2O) 0.80(m,3H), 1.3(m,18H), 2.20(m,2H), 3.50(d, J=3Hz,2H), 6.93(d, J=82Hz. 1H).
[실시예 10]
(Z)-2-이소프로폭시메틸-3-플루오로알릴아민
고형 1-플루오로-2-브로모메틸-3-프탈이미도프로펜(0.60g)을 실온에서, 미리 제조된, 디메틸포름아미드(10ml)중의 수소화나트륨 분산액(55 내지 60% 오일 분산액 96mg)과 이소프로판올(0.12g)의 혼합물 중에 가한다. 3시간동안 교반시킨후, 염수를 가하고 생성물을 에테르 추출법으로 분리시킨다. 이 생성물을 환류하에서 3시간동안 에탄올(20ml)중의 하이드라진 하이드레이트(0.13g)로 처리한다. 묽은 수성 염산을 가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한후, 수성층을 약 5ml로 농축시킨다. 잔류 용액을 디-3급-부틸 디카보네이트(0.44g), 염화나트륨(19) 및 클로로포름(20ml)로 처리한후, 충분한 양의 중탄산나트륨을 가하여 수성층의 pH를 약 8로 조정한다.
혼합물을 l1/2시간동안 환류시킨 후, 추출적 후처리하여 조 N-BOC 유도체를 분리시킬 수 있다. 용출제로 에테르/석유 에테르를 사용하여 실리카크로마토그라피시킴으로써 정제시킨다. BOS 보호그룹을 제거(에테르중의 무수 염화수소)시킴으로써 하이드로클로라이드염 형태의 (Z)-2-이소프로폭시메틸-3-플루오로알릴아민을 수득한다.
[실시예 11]
(Z)-2-티오프로폭시메틸-3-플루오로알릴아민
이소프로판올 대신에 1-프로판에티올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10의 공정을 진행시켜 하이드로클로라이드염 형태의 (Z)-2-티오프로폭시메틸-3-플루오로알릴아민을 수득한다.
[실시예 12]
MAO의 억제작용-시험관내 시험
일반식 (1) 화합물의 MAO 억제작용은, 문헌 [참조 : A. christmas 등의., Br.J. Pharmacol. 45, 490(1972)]에 기술된 방법으로, 기질로서14C-티라민 또는14C 펜틸아민 및14C 5-HT를 사용하여 쥐의 뇌로부터 일부 정제시킨 미토콘드리아에서 시험관내 측정할 수 있다. 화합물의 MAO억제제활성은 " IC50"값으로 표시되는데, 이는 효소의 50% 억제작용을 생성하기 위해 요구되는 몰 농도이다 일반식 (1)의 특정 화합물에 대한 IC50값은 상기 기술된 방법을 사용하여 측정하였으며, 그 결과는 표 1에 기재하였다.
MAO-A 및 MAO-B의 억제작용에 대한 일반식 (1) 화합물의 선택도는 포스페이트 완충액(0.1M, pH7.2)에서 균질화시킨 다음 상이한 원심분리시킴으로써 쥐의 뇌로부터 미토콘드리아를 제조하여 측정할 수 있다. 미토콘드리아를 동일 완충액에 현탁시키고, 시험 화합물을 가하여 목적하는 농도를 만든 다음, 이 시스템을 배양시킨다. 시간 간격을 다르게 하여, 일부를 취하여, 기질로서14C 5-하이드록시트리프타민(5 HT : MAO-A에 대한 기질로서 바람직함) 또는14C-펜틸아민(PEA : MAO-B에 대한 기질로서 바람직함)을 사용하여 MAO 활성을 측정한다. 선택성은 MAO-B에 대한 억제제활성 : MAO-A에 대한 억제제 활성의 비로서 나타낸다[참조 : Zreika, McDonald, Bey. Palfreyman, I. Neurochem., 43, 488-454(1984)].
표 1에 기록된 수치로부터, 시험 화합물은 강력한 비가역성 MAO 억제제이며 대부분의 화합물은 MAO-B에 대해 매우 선택적이라는 것을 알 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00023
[실시예 13]
MAO의 억제작용-생체내 시험
일반식 (1) 화합물의 MAO 억제작용은 하기의 방법으로 생체내 시험으로부터 측정할 수 있다 : 시험 화합물을 쥐에게 경구투여하고, 처리후 여러시간 경과후 동물들을 죽인다. 뇌를 분리시켜, 실시예 12에 기술된 바대로 미토콘드리아 분획을 제조한다. 기질로서14C P-티라민을 사용하여 MAO활성을 측정한다. 선택은, %억제작용을 측정하기 위한 기질로서l4C 5-하이드록시트립트아민(MAO-A에 대해) 또는14C 펜틸아민(MAO-A에 대해)를 사용하여 상기-기술된 실험을 반복함으로써 측정할 수 있다.
이러한 방법으로 (E)-2-이소부틸-3-플루오로알릴아민을 시험하는 경우, ED50은 MAO-B 억제작용에 대해 0.05mg/kg이며 MAO-A억제작용에 대해서는 0.8mg/kg이다.
[실시예 14]
하기의 성분들로 이루어진 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다 :
(a) 활성 화합물 5mg
(b) 탈크 5mg
(c) 락토오스 90mg
성분 (a)와 (b)의 무수 분말을 미세한 메쉬 스크린(mesh screen)에 통과시키고 잘 혼합하여 제형을 제조한다. 이어서 분말을 캡슐당 최고 충진량 100mg으로 경질의 젤라틸 캡슐에 충진시킨다.
[실시예 15]
하기의 성분들로 이루어진 정제를 제조한다 :
(a) 활성 화합물 5mg
(b) 전분 45mg
(c) 락토오스 48mg
(d) 마그네슘 스테아레이트 2mg
락토오스를 화합물(a) 및 전분의 일부와 혼합하고 전분 페이스트로 과립화하여 제조한 제형을 건조시키고, 스크린시킨후, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 이 혼합물을 각 중량 l00mg의 정제로 압축시킨다.
[실시예 16]
근육내 주사하기 위해 하기의 성분들로 이루어진 주사용 현탁액(1mg 앰플)을 제조한다 :
Figure kpo00024
성분(a) 내지 (d)의 물질을 혼합하여, 균질화시킨 다음, 1ml 앰플안에 충진시키고, 이를 밀봉하고 121℃에서 20분간 오오토클레이브시킨다. 각 앰플은 활성 화합물 5mg/ml의 활성 화합물을 함유한다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식 (1)의 플루오로알릴아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00025
    상기식에서, R은 수소 또는(C1-C4)알킬이고 : n 및 m은 각각 0 또는 1이고 : A 및 B는 각각 -
    Figure kpo00026
    , O, S 및 SO2중에서 선택되며 ; X+Y+Z는 0 내지 16이며, 단, A 및 B가 각각 O, S 및 SO2중에서 선택되는 경우, Y는 2보다 큰 수이어야 하며 ; R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 수소 또는(C1-C4)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, n 및 m이 모두 0인 플루오로알릴아민.
  3. 제1항에 있어서, A 또는 B가
    Figure kpo00027
    인 플루오로알릴아민.
  4. 제2항에 있어서, X+Y+Z가 0 내지 4인 플루오로알릴아민.
  5. 제4항에 있어서, R이 수소 또는 메틸인 플루오로알릴아민.
  6. 제1항에 있어서, R이 수소이고, n이 1이고, m이 0이고, A가
    Figure kpo00028
    이고 X+Y+Z가 0이며 R1이 메틸인 플루오로알릴아민, 즉 2-이소부틸-3-플루오로알릴아민.
  7. 제6항에 있어서, (E)-2-이소부틸-3-플루오로알릴아민.
  8. 제1항에 있어서, n 및 Z가 0이고, R이 수소이고, B가 O 또는 S이며 X+Y가 0 내지 4인 플루오로알릴아민.
  9. 일반식 (4)의 아크릴산 또는 아크릴레이트 에스테르를 적합한 환원제로 환원시켜 일반식 (5)의 알릴 알콜을 생성시킨 후, 생성된 화합물을 모든 적합한 방법으로 목적하는 생성물로 전환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식 (1)의 플루오로알릴아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    상기식에서, R은 수소 또는(C1-C4)알킬이고, n 및 m은 각각 0 또는 1이고 , A 및 B는 각각-
    Figure kpo00030
    ,O, S 및 SO2중에서 선택되며 ; R'는 CH3-(CH2)x-An-(CH2)y-Bm-(CH2)z-CHR- 또는 그의 작용성 등가물이고 ; Rc는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, X+Y+Z는 0 내지 16이며, 단, A 및 B가 각각 O, S 및 SO2중에서 선택되는 경우, Y는 2보다 큰 수이어야 하며 ; R1,R2,R3,R4및 R5는 각각 수소 또는(C1-C4)알킬이다.
  10. 제9항에 있어서, 환원제가 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이며, 환원반응을 0℃ 내지 -78℃에서 2 내지 24시간 동안 헥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 디클로로메탄 중에서 수행하는 방법.
  11. 제9항 또는 10항에 있어서, 알릴 알콜을, 0℃ 내지 70℃에서 1 내지 24시간 동안, 비양자성 유기용매 중에서, 이미드, 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀, 및 디에틸 옥소디카복실레이트와 반응시킨 후, 생성된 이미도 중간체를 50℃ 내지 100℃에서 30분 내지 10시간동안 하이드라진으로 분해시킴으로써 목적하는 생성물로 전환시키는 방법.
  12. 제9항 또는 10항에 있어서, 알릴 알코올, 먼저 PCl3또는 PBr3로 처리하거나, 또는 염기의 존재하에 토실 또는 메실 클로라이드로 처리한후, 계속하여 암모니아로 처리함으로써 목적하는 생성물로 전환시키는 방법.
  13. 제9항에 있어서, n 및 m이 모두 0인 방법.
  14. 제9항에 있어서, A 또는 B가
    Figure kpo00031
    인 방법.
  15. 제9항에 있어서, X+Y+Z가 0 내지 4인 방법.
  16. 제9항에 있어서, R이 수소 또는 메틸인 방법.
  17. 제9항에 있어서, R이 수소이고, n이 1이고, m이 0이고, A가
    Figure kpo00032
    이고, X+Y+Z가 0이며. R1이 메틸인 화합물, 즉, 2-이소부틸-3-플루오로알릴아민을 제조하는 방법.
  18. 제9항에 있어서, 생성물이 (E)-2-이소부틸-3-플루오로알릴아민인 방법.
  19. 제9항에 있어서, n 및 Z가 0이고, R이 수소이고, B가 O 또는 S이며, X+Y가 0 내지 4인 방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4965288A (en) * 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) * 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) * 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
AU618076B2 (en) * 1988-02-25 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyloxidase
US5120764A (en) * 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5169868A (en) * 1991-03-01 1992-12-08 University Of Saskatchewan Aliphatic propargylamines as specific mao-b inhibitors
CA2520957C (en) * 2003-03-31 2013-08-06 Sucampo Ag Method for treating vascular hyperpermeable disease
CA2575411A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives having vap-1 inhibitory activity
EP1791835A2 (en) * 2004-09-09 2007-06-06 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives having vap-1 inhibitory activity
JP2011504485A (ja) * 2007-11-21 2011-02-10 ファーマクシス リミテッド Ｓｓａｏ／ｖａｐ−１のハロアリルアミン阻害剤およびその用途
CN107266332B (zh) 2012-05-02 2020-07-24 勃林格殷格翰国际有限公司 Ssao的取代的3-卤代烯丙基胺抑制剂及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4454158A (en) * 1981-06-01 1984-06-12 Merrell Toraude Et Compagnie Allyl amine MAO inhibitors

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