DK167763B1 - Fluorallylaminer, deres fremstilling og anvendelse som laegemidler samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents

Description

DK 167763 B1

Denne opfindelse angår hidtil ukendte fluorally1-aroiner med den almene formel I, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler samt farmaceutiske præparater indeholdende dem.

5 Den gruppe af forbindelser, der er kendt som monoaminoxidaseinhibitorer (MAO inhibitorer) er blevet anvendt indenfor psykiatrien i over 20 år til behandling af depression [jfr. Goodman and Gilman, The Pharmacological basis of Therapeutics, 6th Ed., 10 McMillan Publishing Co., Inc., N.Y. 1980, s. 427-430].

MAO inhibitorer, der for tiden anvendes i USA til behandling af depression, er tranylcypromin (PARNATE ®, SKF), phenelzin (NARDIL Parke-Davis), og isocarboxazid (MARPLAN ® , Roche). Desuden er en anden MAO inhibitor, 15 pargylin (EUTRON ®, Abbott), til rådighed til behandlingen af hypertension [jfr.'Physiciansr Desk Reference, 34th Ed., Medical Economics Co., Oradell, N.J., 1980, s. 1327-1328 (phenelzin), s. 1466-1468 (isocarboxazid) , s. 1628-1630 (tranylcypromin), og s. 521-522 20 (pargylin)]. MAO inhibitorer kan, foruden at blive anvendt til behandling af depression, anvendes til behandling af andre psykiatriske sygdomme, såsom angstneurotiske tilstande.

Parkinson's syndrom er karakteriseret ved lave 25 indhold af dopamin i hjernen. Sygdommen kan behandles ved indgift af oxygent dopa (eller fortrinsvis L-dopa), som passerer gennem blod-hjernebarrieren ind i hjernen, hvor det omdannes til dopamin, som kompletterer den endogene monoamin. Dopamin er selv ikke virk-30 ningsfuld til behandling af Parkinson's syndrom, eftersom den ikke transporteres gennem blod-hjernebårrieren.

Det er kendt, at den samtidige indgift af en i det perifere nervesystem aktiv aromatisk aminodecarboxylase (AADC) inhibitor (såsom cardidopa) sammen med L-dopa 35 forstærker virkningen af L-dopa og tilvejebringer virksom behandling ved en lavere L-dopadosis. (jfr.

Physician's Desk Reference, Medical Economics Co., 2

Ulv lo/ /Oo Dl o

Oradell, N.J. s. 1198-1199).

Potenseringen af L-dopa sker, fordi AADC inhibitoren hindrer decarboxylering af L-dopa i det perifere nervesystem og forøger derved mængden af 5 cirkulerende L-dopa, som er til rådighed til absorption ind i hjernen- Afværgelse af decarboxyleringen af dopa i det perifere nervesystem nedsætter også mængden af cirkulerende dopamin, som er ansvarlig for uønskede bivirkninger. Det er også kendt, at den samtidige indgift 1° af visse MAO inhibitorer (såsom L-deprenyl) sammen med L-dopa forstærker virkningen af L-dopa og tilvejebringer også virkningsfuld behandling ved en lavere L-dopa dosis, fordi MAO-inhibitoren hindrer den oxidative deaminering af dopamin ved dens dannelse ud fra L-dopa.

15 Det menes, at MAO inhibitorerne ved at øge koncentrationen af en eller flere biogene monoaminer i hjernen eller det sympatiske nervesystem bevirker en lindring i psykiatriske sygdomme, såsom depression. Monoaminoxidaseenzymet (MAO) spiller en vigtig rolle i 20 monoaminernes metabolisme, eftersom det katalyserer bionedbrydningen af monoaminerne ved oxidativ deaminering. Ved inhibering af MAO blokeres nedbrydningen af monoaminerne, og resultatet er en forøgelse af monoaminernes tilgængelighed til deres fysiologiske funktioner.

25 Blandt de fysiologisk aktive monoaminer, som er kendte substrater for MAO, er: a) de såkaldte "neurotransmitter" monoaminer, såsom catecholaminerne (eksempelvis dopamin, epinephrin og norepinephrin) og indolaminerne (eksempelvis tryptamin og 5-hydroxy-30 tryptamin), b) de såkaldte "spor"-aminer (eksempelvis o-tyramin, phenethylamin, tele-N-methylhistamin), og c) tyramin.

Anvendeligheden af MAO inhibitorerne ved behandling af depression er begrænse^ fordi indgiften 35 e af sadanne midler kan forstærke de farmakologiske virkninger af visse næringsstoffer eller lægemidler, og

O

DK 167763 B1 3 dette fører til farlige og nogle gange dødelige virkninger. Eksempelvis skal personer, der får en MAO inhibitor, undgå indtagelsen af levnedsmidler, som har et højt tyramin-indhold (såsom ost), fordi MAO 5 inhibitoren blokerer den metaboliske nedbrydning af tyramin i tarmen til tilvejebringelse af høje cirkulerende tyraminindhold, deraf følgende frigivelse af catecholaminer i det perifere nervesystem, og endelig et alvorligt tilfælde af hypertension. Forstærk-10 -ningen med en MAO-inhibitor af tyramins pressor-virkning., der skyldes indtagelsen af ost, og den hypertensive episode, der fremkaldes herved, er almindeligvis kendt som "oste-reaktionen" eller "oste effekten". Desuden kan man ikke til personer under gængs MAO-behandling 15 give direkte virkende sympathomimetiske lægemidler (eller precursors derfor), som selv er substrater for MAO (eksempelvis dopamin, epinephrin, norepinephrin eller L-dopa) eller indirekte virkende sympathomimetiske lægemidler (eksempelvis amphetaminer eller forkølelses-, 20 høfeber- eller vægtkontrollerende præparater, som indeholder et karsammentrækkende middel). Forstærkningen af pressor-effekten hos indirekte virkende sympathomimetiske lægemidler er især dybtgående. Dette skyldes, at sådanne lægemidler virker på det perifere nervesystem først 25 og fremmest ved at frigive catecholaminer i nerve-ender, og koncentrationen af de frigjorte catecholaminer vil blive forøget i foruroligende grad, hvis den metaboliske nedbrydning af catecholaminerne via MAO blokeres.

Biokemiske og farmalogiske undersøgelser viser, 30 at MAO-enzymet eksisterer i to former, kendt som "MAO type A" (MAO-A) "MAO type B" (MAO-B). De to former adskiller sig fra hinanden ved deres fordeling i kropsorganer, ved deres substratspecificitet og ved deres følsomhed overfor inhibitorer. Almindeligvis oxiderer MAO-A selektivt 35 de såkaldte "neurotransmitter"-monoaminer (epinephrin, norepinephrin og 5-hydroxytryptamin), medens MAO-B selek UIV. ΙΌ/ / DO Dl 4 o tivt oxiderer "spor"-monoaminer (o-tyramin, phenethylamin og tele-N-methylhistamin). Både MAO-A og ΜΆΟ-Β oxiderer tyramin, tryptamin og dopamin. Imidlertid har det vist sig, at dopamin hos mennesker er et foretrukket substrat 5 for MAO-B. Formerne adskiller sig også fra hinanden ved deres følsomhed overfor inhibering, og de kan således inhiberes præferentielt, afhængigt af den kemiske struktur af inhibitoren og/eller de relative koncentrationer af inhibitoren og enzymet. De MAO inhibitorer, der for tiden 10 sælges i USA til behandling af depression (tranylcypromin, phenelzin og isocarboxazid) er ikke præferentielle i deres virkning på MAO. Imidlertid er forskellige kemiske forbindelser kendte for at være præferentielle inhibitorer for MAO, idet de vigtigste er clorgylin, 15 pargylin og L-deprenyl, som alle er rapporteret som værende klinisk virkningsfulde antidepressive midler.

MAO-A inhiberes fortrinsvis med clorgylin, medens MAO-B fortrinsvis inhiberes med pargylin og L-deprenyl. Selektiviteten af en inhibitor for MAO-A eller MAO-B

90 m vivo vil være dosis-afhængig/ idet selektiviteten går tabt, -når dosis forøges. Clorgylin, pargylin og L-deprenyl er .selektive inhibitorer ved lavere doseringer, men er mindre selektive inhibitorer ved højere doseringer. Litteraturen angående MAO-A og MAO-B og den selektive 25 inhibering deraf er omfattende [jfr. eksempelvis Goodman and Gilman, ibid, s. 204-205, Neff et al.,

Life Sciences L4, 2061 (1974), Murphy, Biochemical

Pharmacology 27^, 1889 (1978) , Knoll, kap. 10, s. 151-171 og Sandler, kap. 11, s. 173-181 i Enzyme Inhibitors as ΟΛ

Drugs, M. Sandler, Ed., McMillan Press Ltd., London 1980, Lipper et al., Psychopharmacology 62, 123 (1979),

Mann et al., Life Sciences 26_, 877 (1980), og forskellige artikler i Monoamines Oxidase, Structure, Function, and Altered Functions, T. Singer et al. Ed., 35 Academic Press. N.Y., 1979].

DK 167763 B1 5

Blandt MAO's selektive inhibitorer er L-deprenyl af interesse, eftersom "oste effekten" ikke er iagttaget ved de lave doseringer, hvor der optræder præferentiel inhibering af MAO-B [jfr. Knoll, TINS, 5 s. 111-113, maj 1979]. Denne iagttagelse er ikke uventet, eftersom tarmslimhinden hovedsagelig indeholder MAO-A, som, fordi den ikke er inhiberet, tillader oxidation og fjernelse af den indtagne tyramin. L-deprenyls selektivitet for MAO-B kan for-10 klare dets evne til at potensere L-dopa til behandlingen af Parkinson's syndrom uden at tilvejebringe bieffekter i det perifere nervesystem, såsom, hypertension på grund af potenseringen af pressor-catechol-aminer [jfr. Kees et al., Lancet, s. 701-795, 15. oktober 15 1977 og Birkmeyer, Lancet, s. 439-443, 26. februar 1977].

Tidligere mente man, at tilstedeværelsen af en aryl-gruppe var nødvendig for potent MAO-inhibering i de forbindelser, som strukturelt efterligner phenyl-ethylamin, serotonin, catecholaminerne, indolaminerne 20 og spor-aminer, såsom arylalkylhydrazinerne, propargyl- aminerne, phenylcyclopropylaminerne og -methyltryptaminerne.

Der er nu ifølge opfindelsen blevet tilvejebragt en gruppe MAO-inhibitorer, som strukturelt ikke ligner de naturlige monoaminer. I mange tilfælde inhiberer disse hidtil 25 ukendte, ikke-aromatiske MAO-inhibitorer selektivt MAO-B ved lave doseringer.

Opfindelsen angår således hidtil ukendte fluorallyl-aminer, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel

30 CHF

CT,-(CH,) -A -(CH,) -B -(CH-) -CH-C-CH,-NH, . (D

3 2 x n 2 y m 2z, 2 2

R

hvori R er hydrogen eller C^_^-alkyl, 35 m og n er enten 0 eller 1, A og B er hver for sig valgt blandt -CH- , -C(R2)=C(R3)- , -C-

Ri c (r4) r5 6 g 0/ S og S02, og x+y+z er 0-16, men y er ikke 0, når m og n begge er 1, og y skal være større end 2, når A og B er valgt blandt O, S og S02,

Rjy R2/ R3, R4 og Rg hver for sig er hydrogen eller 10 c±-jTalkyl, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Disse forbindelser er potente MAO-inhibitorer og er anvendelige ved behandlingen af Parkinson's og beslægtede syndromer Og af depression.

15 Udtrykket alkylgruppe betyder, sådan som det anvendes i den foreliggende beskrivelse, både ligekædet og forgrenet alkylgruppe. C^_4~alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tert.butyl.

Det er åbenbart for en fagmand, at geometrisk 20 isomeri er mulig, fordi forbindelserne med formlen I indeholder en eller flere dobbeltbindinger. . Det er klart, at i formel (I) kan fluoratomet på allylamin-dobbeltbindingen være orienteret i cis-stillingen eller i trans-stillingen. Ved angivelse af forbindelser 25 med formlen (I) i den foreliggende beskrivelse anvendes præfixerne "(E)" og "(Z") på den gængse måde til at betegne stereokemien ved allyldobbeltbindingen.

Hvis der ikke er angivet nogen stereokemisk betegnelse, refereres der til begge de praktisk taget rene 30 isomere eller blandinger deraf.

Udtrykket "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" omfatter vilkårlige ikke-toksiske, organiske eller uorganiske syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) . Eksempler på uorganiske syrer, som danner egende salte, om-35 fatter hydrogenchlorid-, hydrogenbromid-, svovl- og phos-phorsyre og sure metalsalte såsom natriummonohydrogen-

O

7 "DK 167763 B1 orthophosphat og kaliumhydrogenphosphat. Eksempler på organiske syrer, som danner egnede salte, omfatter mono-, di- og tricarboxylsyrerne. Eksempler på sådanne syrer er eksempelvis eddike-, glycol-, mælke-, pyrodrue-, 5 malon-, rav-, glutar-, fumar-, æble-, vin-, citron-, ascorbin-, malein-, hydroxymalein-, benzoe-, hydroxy-benzoe-, phenyleddike-, kanel-, salicyl-, 2-phenoxy-benzoe- og sulfonsyrer såsom methansulfonsyre og 2-hydroxy-ethansulfonsyre. Sådanne salte kan foreligge på enten en 10 hydratiseret eller en praktisk talt vandfri form.

Almindeligvis er syreadditionssaltene af disse forbindelser krystallinske materialer, som er opløselige i vand og forskellige hydrofile organiske opløsningsmidler og som, sammenlignet med deres frie baseformer, almindelig-15 vis har højere smeltepunkter og en øget kemisk stabilitet.

Illustrerende eksempler på forbindelserne med formlen I er: 2-isobutyl-3-fluorallylamin, 2-isopropyl-3-fluorallylamin, 20 2-(9-octadecenyl)-3-fluorallylamin, 2-(3-methyl-3-butenyl)-3-fluorallylamin, 2-(4-methoxy-2-butenyl)-3-fluorallylamin, 2-isobutylsulfonylmethyl-3-fluorallylamin, 2-sec-butyl-3-fluorallylamin, 25 2-butyl-3-fluorallylamin, 2-hexyl-3-fluorallylamin, 2-heptyl-3-fluorallylamin, 2-ethoxymethyl-3-fluorallylamin, og 2-thioethoxymethyl-3-fluorallylamin.

30

Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er de forbindelser med formlen (I) hvori m og n begge er 0, eller hvori n og Z begge er 0, og m er 1, idet B er oxygen eller svovl. De forbindelser 35 med formlen (I) , hvori x + y + z er fra 0 til 4, og de forbindelser, hvori R er hydrogen eller methyl, er

O

DK 167763 Bl 8 også foretrukne. Den foretrukne forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse er 2-isobutyl-3-£luor-allylamin, især dens "E"-isoinere.

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles 5 ved en række forskellige fremgangsmåder, der vil være åbenbare for fagfolk. Eksempelvis kan forbindelserne med formlen (I), hvori z er forskellig fra 0, fremstilles på en måde, der er analog med den, som er beskrevet i US patentskrift nr. 4.454.158 eller i 10 McDonald, et al., J. med. Chem. _28, 186 (1985). Forbindelserne med formlen I, hvori z er lig med 0, og B er 0, S eller SC^, kan fremstilles på en -måde, der er analog med den, der er beskrevet i EP patentansøg- “ ning nr. 85.108.443.4 og i I. McDonald og P. Bey, Tet.

15 Letters .26, 3807 (1985) .

I praksis fremstilles forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, hvori z er forskellig fra 0, ved først at fremstille en diester med formlen «V>b

20 R'-CH-CO-R II

2 a hvori R' er CH--(CHn) -A -(CH_) -B -(CH0) -CHR eller et 3 2 x n 2 y m 2 z funktionelt ækvivalent deraf, 25 R, er tert.butyl, benzyl, diphenylmethyl eller tri-

CL

phenylmethyl, og

Rk er C^_^-alkyl, benzyl, diphenylmethyl eller triphenyl-methyl.

Denne diester behandles derpå med en stærk base.

30 Denne base skal være ikke-nucleofil og af tilstrækkelig styrke til fjernelse af protonen på den methin-gruppe, der er nabostillet i forhold til carboxygrupperne.

Egnede baser tilhører den kendte teknik. Eksempler er a) et alkyllithium (eksempelvis n-butyllithium), 35 b) et aryllithium (eksempel phenyllithium), c) et lithiumdialkylamid (eksempelvis lithiumdiisopropylamid), DK 167763 B1 9 d) natrium-eller lithiumamid, e) et metalhydrid (eksempelvis natrium- eller kaliumhydrid), f) metalalkoholat (natriumeller kalium tert.butoxid), eller g) lithium- eller di-lithiumacetylid. Omsætningen mellem diesteren og basen 5 kan gennemføres i et aprotisk organisk opløsningsmiddel (såsom tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, dimethyl formamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), dimethoxyethan eller dioxan eller blandinger deraf), idet man anvender et temperaturområde fra ca. 0” til ca. 70*C, fortrinsvis stuetemperatur, 10 og en reaktionstid fra ca. 5 minutter til ca. 2 timer. Foretrukne baser til dannelse af carbanionen er natriumhydrid i dimethoxyethan, kalium-tert.butoxid/n-butyllithium i THF eller natrium-tert.butoxid i THF.

Med udtrykket "et funktionelt ækvivalent af 15 CH^- (CH2)x“An“ (C^) -B^- (C^) 2~CHR- 11 menes en gruppe, som kan omdannes til en kæde med de ønskede værdier for x, y, z, n, m, A og B. Man kan anvende et funktionelt ækvivalent til fremstilling af vilkårlige af forbindelserne med formlen (I), men det anvendes mest for-20 delagtigt, når en ønsket værdi af x, y, z, n, m, A eller B vil genere de forskellige omsætninger, der er nødvendige til syntetisering af fluorallylamin-molekylet. Anvendelsen af sådanne funktionelle ækvivalenter er åbenbare for fagfolk og eksemplificeres nedenfor.

25 Anionerne af diestrene med formlen (II) behandles derpå med et halogenmethylerende middel såsom CHCIF2, CHBrF- eller CHF„I. Halogenmethyleringen af carbanionen jL £ af en diester med formlen (II) kan ske in situ ved at sætte et passende halogenmethylerende middel til anionen 30 ved en temperatur i området fra ca. 0°C til ca.

70°C og ved at tillade reaktionen at forløbe i fra ca. 1 til ca. 24 timer, fortrinsvis i ca. 1 til ca.

2 timer. Afhængigt af reaktanternes reaktivitet kan man tilsætte det halogenmethylerende middel ved en højere 35 o temperatur (ca. 40 C), og man kan tillade reaktionsbian- 0 10

UK D I

dingen at afkøle til stuetemperatur til tilendebringelse af omsætningen eller man kan tilsætte det halogenmethy-lerende middel ved stuetemperatur.

Den fremkomne fluorerede diester med formlen 5 CHF2 R'-C -C0oR (III) I Z tt c°2Rb 10 hvori R', R og R, er som ovenfor defineret, spaltes derpå ved sur hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering for at omdanne enten én eller begge estergrupperne (-COOR eller -COOR.) til en fri carboxylsyregruppe.

Om spaltningen af én eller begge estergrupper sker, af-15 hænger af hver estergruppes beskaffenhed og af de betingelser, der er anvendt til spaltningsreaktionen. For at bevirke spaltning af kun én estergruppe foretrækker man, at diesteren er blandet, idet grupperne, defineret med Ra °9 Rb' væl9es således, at man selektivt kan spalte 20 ester gruppen -COOR uden at spalte ester gruppen -COOR, .

Udvælgelsen af særlige estergrupper, som kan spaltes selektivt, og fremgangsmåder til udførelse af den selektive spaltning er indlysende for fagfolk. For at udføre selektiv spaltning af diesteren foretrækker man 25 at anvende en blandet diester, hvori R er tert.butyl, tt benzyl, diphenylmethyl eller triphenylmethyl, og R^ er en ligekædet C^_^-alkylgruppe (såsom methyl, ethyl, propyl eller n-butyl).

Estergruppen, der er defineret ved -COOR , kan cl 30 selektivt hydrolyseres ved behandling med en organisk eller uorganisk syre, enten med eller uden et tilsat opløsningsmiddel, idet man anvender et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 25°C og en reaktionstid fra ca. 1 til ca. 10 timer. Man foretrækker omgivelsernes temperatur.

35 Valget af syren til hydrolysen er ikke kritisk, med den undtagelse, at syren bør vælges således, at den let 11 "DK 167763 B1 o kan fjernes efter hydrolysestadiet. Man foretrækker tri-fluoreddikesyre, eftersom dens lave kogepunkt gør det muligt let at fjerne den fra hydrolyseproduktet. Når R_ er benzyl, diphenylmethyl eller triphenylmethyl,

Cl 5 og Rtø er en ligekædet C^_^-alkylgruppe/ kan man også spalte estergruppen -COORa selektivt ved at underkaste den blandede diester katalytisk hydrogenolyse under anvendelse af gængse fremgangsmåder, eksempelvis ved behandling under en hydrogenatmosfære i nærværelse af 10 en katalysator (eksempelvis Pd/C) ved omgivelsernes temperatur i ir a 1 til 48 timer.. Som det vil være åbenbart for fagfolk, kan man vælge estergrupperne således, at begge grupper kan spaltes samtidigt ved sur hydrolyse eller katalytisk hydrogenolyse. Når man ønsker at spalte begge 15 estergrupper samtidigt, bør hver af R - og R. - grupperne således være en tert.butyl, bensyl,'diphenyl eller.triphenylmethylgruppe.

Den fremkomne syre, der fås ved spaltning af diesteren (enten en disyre eller en blandet syre-ester), behandles med en base, hvorved syren undergår decarboxy-20 lering og fjernelse af halogenidionen, hvorved man får acrylsyren eller acrylatesteren med formlen CHF

R'-C -C02Rc (IV) 25 hvori R' er som ovenfor defineret, og Rc er hydrogen eller C^_^-alkyl. Om produktet er en ester (Rc er en ligekædet C1_4-alkylgruppe) eller en syre (Rc er hydrogen), afhænger af, om spaltningsreaktionen i det første trin er udført selektivt eller ikke-selektivt.

30 Man kan gennemføre omsætningen under anvendelse af et vandigt eller ikke-vandigt opløsningsmiddel.' Stærke baser, såsom natriumhydroxid, eller svage baser, såsom triethylamin eller natriumbicarbonat, kan anvendes.

Når det drejer sig om stærke baser, skal man imidlertid 35 passe på at undgå anvendelse af et overskud af base for at undgå interaktion med dobbeltbindingen. Man kan anvende 0 12

Ulv 10//0,5 D I

svage baser (som ikke interagerer med dobbeltbindingen) i overskud. Valget af en bestemt base, reaktionsopløsningsmidlet, og reaktionsbetingelserne vil være indlysende for fagfolk. En foretrukken fremgangsmåde er at anvende 5 vandig natriumhydroxidopløsning i THF ved omgivelsernes temperatur. Almindeligvis kan man anvende et temperaturområde fra ca. 0° til ca. 25°C og en reaktionstid fra 15 minutter til 2 timer.

Man reducerer acrylsyren eller acrylatesteren med 10 formlen (IV), hvorved man får allylalkoholen med formlen

CHF

R1-C -CH20H (V) hvori R' er som ovenfor defineret. Det reduktionsmiddél, 15 der anvendes til denne omdannelse, kan være et hvilket som helst reagens, som er kendt for at være i stand til selektivt at reducere en esterfunktion eller carboxylsyre-funktion til den tilsvarende carbinol i nærværelse af en dobbeltbinding. Et foretrukket reduktionsmiddel 20 er diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H ®) i hexan, THF, diethylether eller dichlormethan eller blandinger deraf. Ved en foretrukken fremgangsmåde afkøles en opløsning af acrylatmethylesteren i THF til fra ca. 0 til ca. -78°C (fortrinsvis fra -60 til -70°C) , DIBAL-H®, opløst 25 i hexan, tilsættes, og blandingens temperatur tillades at stige til omgivelsernes. Reaktionstiden kan være fra ca. 2 til ca. 24 timer.

Man kan omdanne allylalkoholen med formlen (V) til den ønskede allyl-primære amin ved anvendelse af 30 fremgangsmåder, der er kendte for at være anvendelige til at udbytte en allylhydroxylgruppe med en’ allyl-primær aminogruppe. En foretrukken laboratoriefremgangsmåde indebærer den direkte dannelse af et imidoderivat med formlen 35

O

13 DK 167763 B1 o CHF / C \ R'-C-- CH„-N W (VI)

II

5 O

hvori R' er som ovenfor defineret, og W er n s I eller fortrinsvis I O J 10 ' ^ ^ og påfølgende spaltning af imidogruppen til dannelse af den primære aminogruppe.

Man kan bekvemt fremstille imidogruppen med formlen (VI) ved behandling af allylalkoholen med 15 formlen (VII) med et hensigtsmæssigt imid (eksempelvis phthalimid, succinimid eller maleinimid) i nærværelse af en triarylphosphin (eksempelvis triphenylphosphin) eller en trialkylphosphin og diethyl-azodicarboxylat i et aprotisk organisk.opløsningsmiddel (eksempelvis THF eller 20 dioxan) . Omsætningen kan gennemføres under anvendelse af et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 70°C og en reaktionstid fra ca. 1 til ca. 24 timer. Man foretrækker omgivelsernes temperatur. Derpå kan man spalte imidoderivaterne med formlen (VI), fortrinsvis ved 25 omsætning med hydrazin i et organisk opløsningsmiddel såsom en alkanol (eksempelvis ethanol), ved tilbagesvalingstemperatur (fra 50 til 100°C) og en reaktionstid fra ca. 30 minutter til ca. 10 timer. Man foretrækker at tilsætte en syre (eksempelvis saltsyre) efter behand-30 lingen med hydrazin for at omdanne produktet til syreadditionsaltet. Man kan anvende andre reagenser til spaltning af imidofunktionen. Eksempelvis kan imidet opvarmes med en stærk mineralsyre (eksempelvis saltsyre eller svovlsyre) eller en blanding af saltsyre og eddike-35 syre. Syrer, såsom hydrogenbromidsyre, som er reaktive

LMV ΙΟ/ / OO D I

14 overfor definer, kan sædvanligvis ikke anvendes. Slutprodukterne med formlen (I) renses og isoleres hensigtsmæssigt som syreadditionssalte under anvendelse af gængse rensningsmetoder.

5 I de tilfælde, hvor B er 0, S eller S02 og hvor z er 0, er R' fortrinsvis et funktionelt ækvivalent såsom en halogenmethylgruppe, eksempelvis chlormethyl eller brom-methyl. Imidoderivatet med formlen (VI), hvori R' er en halogenmethylgruppe, kan fordelagtigt omdannes til den øns-10 kede kæde med de ønskede værdier for x, y, z, n, m, A og B på dette trin ved dannelse af den pågældende alkoxid- eller thiolatanion og ved at tillade denne anion at reagere med forbindelsen med formlen (VI), hvori R' er en halogenmethylgruppe. Når der er ønsket, at B har værdien SC>2f er oxidation 15 af den tilsvarende forbindelse, hvori B er et svovlatom, en alternativ fremstillingsmetode.

Man kan også omdanne allylalkoholen med formlen (V) til allyl-primær aminen via dannelse af det reaktive mellemprodukt med formlen 20 CHF

C (VII) / \

R CH2Q

hvori R' er som ovenfor defineret, og Q er chlor, brom, 25 iod, benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy (tosyloxy), methylsulfonyloxy (mesyloxy), eller en anden velegnet afgangsgruppe, hvori -OH-gruppen er erstattet med en afgangsgruppe Q. Egnede afgangsgrupper tilhører den kendte teknik. Eksempelvis kan man anvende chlor, brom, iod, tosyloxy eller 30 mesyloxy. Fremgangsmåder til erstatning af hydroxygruppen med afgangsgruppen tilhører den kendte teknik. Eksempelvis kan man behandle allylalkoholen med formlen (V) med et phos-phortrihalogenid, f.eks. PCI3 eller PBr3, i et organisk opløsningsmiddel, såsom toluen eller benzen, for at indføre 35 halogen, f.eks. chlor eller brom. Man kan også behandle allylalkoholen med et tosylhalogenid eller mesylhalogenid, DK 167763 B1 15 f.eks. tosylchlorid eller mesylchlorid, i nærværelse af en base (eksempelvis pyridin) for at indføre tosyloxy- eller mesyloxygruppen. Det reaktive mellemprodukt med formlen (VII) kan omdannes til allyl-primær aminen med formlen (VIII) 5 på kendt måde ved fortrængning af afgangsgruppen (Q), enten direkte med ammoniak eller med en nucleofil gruppe (B), som derpå kan spaltes til dannelse af den primære aminogruppe. Eksempler på grupper, der er defineret ved B, som kan anvendes til dannelse af en primær aminogruppe, er hexamethylen-10 tetrammoniumgruppen, en imidogruppe (eksempelvis en phthal-imido-, succinimido- eller maleinimidogruppe) eller en alkyl-carboxyaminogruppe med formlen: -NHC02Rd 15 hvori Rd er C^_^-alkyl. Man kan indføre hexamethyl-tetrammoniumgruppen ved behandling af det reaktive mellemprodukt med formlen (VII) med hexamethylentetramin i et organisk opløsningsmiddel (eksempelvis en -alkanol eller chloroform) under anvendelse af omgivel- 20 sernes temperatur og en reaktionstid fra ca. 30 minutter til ca. 24 timer. Man kan spalte hexamethylentetrammonium-gruppen til dannelse af den primære aminogruppe ved behandling med en vandig syre (eksempelvis saltsyre) under 25 tilbagesvaling. Man kan ikke anvende syrer, som er reaktive overfor dobbeltbindingen. Man kan indføre imidogruppen ved behandling af det reaktive mellemprodukt med formlen (VII) med et egnet alkalimetalimid (eksempelvis natrium- eller kaliumphthalimid, succinimid eller 30 maleinimid) i et organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydro-furan (THF), dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) eller dioxan under anvendelse af et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 70°C, fortrinsvis omgivelsernes temperatur, og en reaktionstid fra ca. 30 minutter til ca. 12 timer, 35 fortrinsvis 3 timer. Man kan spalte imidogruppen til dannelse af den primære aminoforbindelse med formlen DK ΙΌ//Ό^ bl 16

CHF

r'-c-ch2-nh2 (VIII) hvori R' er som ovenfor defineret, under anvendelse af 5 de fremgangsmåder, der er beskrevet ovenfor i forbindelse med spaltningen af forbindelserne med formlen (VI).

Man kan indføre alkylcarboxaminogruppen (-NHCC^R^) ved behandling af det reaktive mellemprodukt med et alkaliraetalcyanat (eksempelvis natrium- eller 10 kaliumcyanat) og en C^_^-alkanol, idet man anvender et temperaturområde fra ca. 70 til ca. 150°C, fortrinsvis 100°C og en reaktionstid fra ca. 1 til ca. 6 timer, fortrinsvis 2 timer. Alkylcarboxaminogruppen kan spaltes til dannelse af den primære aminogruppe ved 15 behandling med iodtrimethylsilan, fulgt af hydrolyse. Omsætningen med iodtrimethylsilan gennemføres i et organisk opløsningsmiddel (eksempelvis chloroform), idet man anvender et teraperaturområde fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinsvis 50°C, og en reaktionstid fra 20 ca. 1 til ca. 24 timer, fortrinsvis 1 til 2 timer.

Det vil være åbenbart, at den ovenfor beskrevne decarboxylering og fjernelse af halogenidion fra disyren eller det blandede syreester-derivat af en forbindelse med formlen (III) giver en acrylsyre eller -ester med 25 formlen (IV) med geometrisk isomer i omkring den tilvejebragte allyliske carbon-carbon-dobbeltbinding. Praktisk taget hele produktet er den geometriske isomer, hvori det fluor, som findes ved dobbeltbindingen, er i cis-stilling til gruppen med betegnelsen R'. Når man ønsker den anden geometriske 30 isomer, anvendes den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af imidoderivatet med formlen (VI), hvori fluor og R'-gruppen er i cis-stilling i forhold til hinanden, med påfølgende halogenering af dobbeltbindingen, fulgt af en dehalogenering for at genindføre dobbeltbindingen, men hvori 35 fluor og R'-gruppen er i trans-stilling i forhold til hinanden. Denne isomeromdannelse kan f.eks. udføres ved at omsæt- DK 167763 B1 17 te ,,cis"-forbindelsen med formlen (VI) med brom i methylen-chlorid i fravær af lys, fulgt af en debromering, idet man anvender kaliumiodid i acetone. Den fremkomne "trans"-for-bindelse med formlen (VI) kan omdannes til den ønskede for-5 bindelse med formlen (VIII) som ovenfor beskrevet.

Det vil også være åbenbart, at i disse forbindelser, hvori A eller B indeholder en olefinbinding, vil denne binding blive isomeriseret på samme tid som olefinbindingen i allyl-gruppen. Et egnet reaktiv ækvivalent, R', for en for-10 bindelse med formlen (I), hvori A eller B indeholder en olefinbinding, og hvori allyldobbeltbindingen skal isomerise-res, er den værdi af A eller B, hvori olefinbindingen har den modsatte konfiguration i forhold til den ønskede forbindelses konfiguration. Således vil bindingsisomeriserings-15 fremgangsmåden bevirke samtidig isomerisering omkring begge dobbeltbindinger. Alternativt vil det reaktive ækvivalent, R1, indeholde en funktionel beskyttelsesgruppe for A- eller B-gruppens olefinbinding. Beskyttelse af olefiniske funktionelle grupper er velkendt for fagfolk.

20 Diestrene med formlen (II) er enten kendte forbindel ser eller kan fremstilles ud fra kendte forbindelser under anvendelse af kendte fremgangsmåder eller indlysende modifikationer deraf. Specielt kan diestrene fremstilles ved acylering af en passende carboxylsyreester med formlen 2S ^°2Rb R'-CH2-C02Ra eller R·-CH2 (IXa ) (IXb) 30 hvori R’, Ra og R^ er som ovenfor defineret.

Fremgangsmåder til acylering af estrene med formlerne (IXa) og (IXb) tilhører den kendte teknik. Én fremgangsmåde er at behandle esteren med en ikke-nucleof il stærk base til dannelse af carbanionen, og derpå at behandle carbanionen 35 med et egnet acyleringsmiddel. Egnede stærke baser tilhører den kendte teknik og omtales med hensyn til dannelse af

Ulv B l 18 anionen af en diester med formlen (II) ovenfor. En foretruk-ken base er lithiumdiisopropylamid. Man kan anvende et hvilket som helst gængst acyleringsmiddel. Et foretrukkent acyle-ringsmiddel er et reaktivt halogenid af en myresyrealkyl-5 ester, som vist i formlerne

Hal-C02Rb og Hal-C02Ra (Xa) (Xb) 10 hvori Ra og R^ er som ovenfor defineret, og Hal er chlor eller brom. Ved en foretrukken acyleringsfremgangsmåde behandles en ester med formlen (IXa) eller (IXb) med en base (eksempelvis lithiumdiisopropylamid) i et organisk opløsningsmiddel (eksempelvis THF, dimethylether, 15 acetonitril, DMF, DMSO eller dioxan) ved en lav temperatur (eksempelvis fra ca. -30 til ca.-78°C, fortrinsvis fra -65 til -78°C). Omsætningen kan tillades at forløbe i et tidsrum fra 5 minutter til 2 timer, fortrinsvis ca. 1 time. Acyleringsreaktionen kan gennemføres ved tilsætning af halogenformiatesteren til den afkølede reaktionsblanding, der indeholder carbanionen, og ved at tillade blandingen at varme op til stuetemperatur. Acyleringen tillades at fortsætte i et tidsrum fra ca.

4 til ca. 24 timer, fortrinsvis 16 timer.

2 5

Diestrene med formlen (II) kan fremstilles ved en alternativ fremgangsmåde. Ved denne fremgangsmåde alkylerer man en malonsyrediester med formlen 30 Ra°2C-CH2-C02Eb (XI) ' hvori R& og R^ har de betydninger, der er angivet ovenfor, idet man anvender et alkyleringsmiddel med formlen R'Q (XII) hvori R' og Q har den betydning, der er angivet ovenfor.

35 DK 167763 B1 19

Alkyleringen udføres i to trin, idet det første er behandling med en stærk base til dannelse af carbanionen, og det andet er behandlingen af carbanionen med alkylerings-midlet. Fremgangsmåder til udføring af maleinsyreester-5 alkylering er omtalt ovenfor og tilhører den kendte teknik.

De forbindelser, der fremstilles ved de ovennævnte fremgangsmåder, kan isoleres enten som sådanne eller som syreadditionssalte deraf. Et tilvejebragt syreaddi-10 tionssalt kan omdannes til den frie forbindelse ifølge kendte fremgangsmåder, eksempelvis ved at behandle det med et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid, eller -alkoxid, med et alkalimetal- eller jordalkalimetal-carbonat eller-hydrogencarbonat, med trialkylamin eller 15 med en anionbytter.

Man kan også omdanne et fremkommet syreadditionssalt til et andet syreadditionssalt ifølge kendte fremgangsmåder; eksempelvis kan man behandle et salt med en uorganisk syre med natrium-, barium- eller sølvsalt 20 af en syre i et egnet fortyndingsmiddel, hvori et fremkommet uorganisk salt er uopløseligt og således fjernes fra reaktionsmediet. Man kan også omdanne et syreadditionssalt til et andet syreadditionssalt ved behandling med et anionbyt-terpræparat.

25 Forbindelserne med formlen (I) er farmakologisk ak tive, idet de er i stand til at inhibere MAO in vitro og in vivo. De kan anvendes til behandlingen af psykiatriske sygdomme, især depression, som man véd reagerer positivt på MAO-inhibitorterapi, og de kan anvendes ved behandlingen af 30 Parkinson's syndrom. Til behandlingen af depression kan man anvende forbindelserne på lignende måde som de kendte klinisk aktive MAO-inhibitorer, såsom phenelzin og tranylcypromin.

Mange af forbindelserne med formlen (I) er overraskende i stand til fortrinsvis at inhibere B-formen af MAO 35 in vitro, og ved passende lave doseringer in vivo vil sådanne forbindelser inhibere MAO-B praktisk taget uden at inhibere

Ulv b i 20 ΜΆΟ-Α. Ved dosisniveauer, hvor sådanne forbindelser udøver en selektiv virkning på MAO-B, vil forbindelserne ikke fremkalde en tydelig "oste-effekt". Følgelig, som ved L-deprenyl, en kendt selektiv inhibitor for MAO, kan man anvende sådanne 5 forbindelser i egnede doseringer til behandlingen af depression eller til potensering af L-dopa ved behandlingen af Parkinson's syndrom, med en signifikant nedsat risiko for at fremkalde bevirkninger såsom "oste-effekten".

Når forbindelserne med formlen (I) anvendes til 10 behandling af depression, varierer den effektive dosis af dem i overensstemmelse med den bestemte forbindelse, der anvendes, depressionens sværhedsgrad og natur, og det bestemte individ,, der behandles. Almindeligvis kan man opnå effektive resultater ved indgift af en for-15 bindelse ved et dosisniveau fra ca. 5 mg til ca. 100 mg pr. dag, indgivet systemisk. Behandling bør påbegyndes ved lavere doseringer, idet doseringen derefter øges , indtil den ønskede effekt opnås.

Som nævnt ovenfor kan man også anvende forbindel- 20 serne med formlen (I) til behandlingen af Parkinson's syndrom, når de indgives i kombination med exogent dopa, især L-dopa og en decarboxylaseinhibitor, der virker· på det perifere nervesystem, såsom carbidopa. Den samtidige indgift af en forbindelse med formlen (I) og L-dopa 25 forstærker virkningen af L-dopa og tilvej ebringer en effektiv behandling af Parkinson's syndrom, idet man anvender væsentligt lavere doser af L-dopa, hvilket resulterer i en formindskelse af bivirkninger. Forbindelserne med formlen (I) potenserer L-dopa ved at hindre den oxidative 30 ...

deammering af dopamin med monoaminooxidaseenzymet i hjernen.

For at forstærke de terapeutiske virkninger af L-dopa ved behandlingen af Parkinson's syndrom skal doseringen af en forbindelse med formlen (I) være effektiv til at 35 blokere oxidationen af dopamin centralt. Den effektive dosering varierer i overensstemmelse med den bestemte DK 167763 B1 21 anvendte forbindelse, den relative mængde af samtidigt indgivet L-dopa, indgiftsvejen og sværheden af de symptomer, der behandles. Behandling bør indledes med lavere doseringer, idet doseringen herefter øges, indtil den ønskede potensering 5 af L-dopa opnås.

Når L-dopa anvendes til at behandle udelukkende Parkinson's syndrom, indgives det indledningsvis i en dosis fra 0,1 til 1 g pr. dag, hvorefter den indgivne mængde gradvis øges i løbet af en periode fra 3 til 7 dage til en maksi-10 malt tålelig daglig dosis på ca. 8 g (givet i opdelte doser). Ved samtidig indgift af en forbindelse med formlen (I) og L-dopa kan L-dqpa-doseringen mindskes 2 til 10 gange, sammenlignet med L-dopa-doseringen alene. Almindeligvis varierer mængden af den indgivne forbindelse med formlen (I) 15 sammenlignet med mængden af den indgivne L-dopa fra ca. 1:2 til ca. 1:500.

Det vil forstås, at en forbindelse med formlen (I) kan indgives sammen L-dopa enten praktisk taget på samme tidspunkt som eller forud for indgiften af L-dopa.

20 Når forbindelsen indgives på forhånd, kan den indgives op til 4 timer før, afhængigt af indgiftsvejen og sværheden af den tilstand, der behandles.

Når en forbindelse med formlen (I) anvendes i kombination med exogen L-dopa, kan den indgives i 25 enhedsdoseringsform, enten i præparater, der indeholder forbindelsen som det eneste virksomme middel,eller i præparater, der indeholder både forbindelsen og L-dopa som virksomme midler. I hver af indgiftsformerne varierer mængden af indgivet forbindelse med formlen (I) sammenlignet 30 med mængden af indgivet L-dopa fra 1:1 til 1:500, afhængigt af den anvendte forbindelse.

Ved doseringsniveauer som anført ovenfor inhiberer forbindelserne med formlen (I) almindeligvis begge former for MAO. Imidlertid inhiberer de ved lave doseringsniveauer 35 fortrinsvis MAO-B og har en mindsket risiko for at fremkalde "oste-effekten". Således inhiberer f.eks. 2-isobutyl-3-fluor- 22

UK lb//bJ K I

-allylamin, 2-butyl-3-fluor-allylamin eller 2-hexyl-3-fluor-allylamin selektivt MAO-B i et systemisk doseringsområde fra ca. 0,1 til ca. 5 mg pr. dag. I dette doseringsområde er risikoen for ugunstig reaktion fra "oste-effekten" væsent-5 ligt mindsket eller fjernet.

De aktive forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan indgives på forskellige måder for at opnå den ønskede virking. Forbindelserne kan indgives alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable 10 bærere eller fortyndingsmidler, og andelen og beskaffenheden af disse bestemmes af opløseligheden og de kemiske egenskaber af den valgte forbindelse,· den valgte indgiftsvej og farmaceutisk standardpraksis.

Forbindelserne kan indgives oralt i faste dose-15 ringsformer, eksempelvis kapsler, tabletter og pulvere, eller i flydende former, eksemplvis opløsninger eller suspensioner.- Forbindelserne kan også injiceres parenteralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner. Faste orale former kan indeholde 20 gængse strækkemidler, eksempelvis lactose, saccarose, magnesiumstearat og harpikser. Flydende orale former kan indeholde forskellige smagsstoffer, farvestoffer, konserverings-, stabiliserings-, opløselighedsgørende eller suspensionsmidler. Parenterale præparater er sterile 25 vandige eller ikké-vandige opløsninger eller suspensioner, som kan indeholde visse forskellige konserverings-, stabiliserings-, puffer-, opløselighedsgørende eller suspensionsmidler. Om ønsket kan man tilsætte additiver, såsom vandig natriumchloridopløsning eller glucose, for 30 at gøre opløsningerne isotopiske.

Den indgivne mængde aktiv forbindelse varierer og kan være hvilken som helst effektiv mængde. Enhedsdoseringer af disse forbindelser kan eksempelvis indeholde fra ca. 5 mg til ca. 100 mg af forbindelserne 35 og kan indgives eksempelvis en eller flere gange daglig efter behov.

DK 167763 B1 23

Udtrykket "enhedsdoseringsform" som anvendt i den foreliggende beskrivelse betyder en enkelt eller multipel dosisform, der indeholder en mængde af den aktive bestanddel i blanding med eller på anden måde i forening med fortyn-5 dingsmidlet eller bæreren, og denne mængde er således, at det normalt er nødvendigt med én eller flere forud bestemte enheder til en enkelt terapeutisk indgift. I tilfældet med multiple dosisformer såsom væsker eller tabletter med riller er den forud bestemte enhed en brøkdel såsom en mængde på 5 10 ml (teske) af en væske eller en halv eller en kvart rillet tablet, af denne multiple dosisform.

Opfindelsen angår også de farmaceutiske præparater, og de aktive forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse anvendes normalt i disse former. Sådanne præparater frem-15 stilles på en måde, der er velkendt indenfor den farmaceutiske teknik, og indeholder almindeligvis mindst én aktiv forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse i blanding eller på anden måde i forening med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel derfor. En bærer eller for-20 tyndingsmiddel kan være fast, halvfast eller flydende materiale, der tjener som et bæremedium, strækkemiddel eller medium for den aktive bestanddel. Egnede fortyndingsmidler eller bærere er i sig selv velkendte. De farmaceutiske præparater kan tilpasses til enteral eller parenteral anvendelse 25 og kan indgives til patienten i form af f.eks. tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger eller suspensioner.

Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 30 Tert.buty1-4-methylvalerat

En opløsning af 25 g 4-methylvalerianesyre i 538 ml tert.butyl-acetat behandles med 2,7 ml perchlor-syre og omrøres derpå ved omgivelsernes temperatur i 1,5 timer. Denne hældes senere i 350 ml vand, der 35 indeholder 50 g NaOH, og tert.butyl-esteren isoleres

O

24 “DK 167763 Bl ved etherekstraktion somenbleggul olie (24,90 g;68S's udbytte).

NMR (CDC13) s 0,88 (d, J=6Hz,6H), 1,45 (m,12H), 2,20 (t, J=7,5Hz,2H).

5

Eksempel 2

Ethyl-2-(tert.butoxycarbonyl)-4-methylvalerat

Der fremstilles en opløsning af lithiumdiiso-propylamid ud fra 29,02 g diisopropylamin og 183,5 ml 10 1,6 molær n-butyllithium i 45 ml THF. Denne afkøles til -78°C, og der tilsættes langsomt en opløsning af 24,67 g tert.butyl-4-methylvalerat i 45 ml-THF.

Efter 1 times forløb tilsættes der en opløsning af 15,56 g ethylchlorformiat i 45 ml THF, og omrøringen 15 fortsættes ved omgivelsernes temperatur i 24 timer.

Blandingen hældes derpå i vand, neutraliseres med fortyndet vandig HC1, og produktet isoleres ved etherekstraktion. På denne måde fås det rå maleat som en orange olie (35,57 g).

20 NMR (CDC13) é 0,85 til 1,78 (m, 21H), 3,27 (t, J=7,5Hz, IH), 4,17 (g, J=7 Hz, 2H).

Eksempel 3

Ethyl-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-(difluormethyl)-4-methyl-25 valerat 27,73 g fast natrium-tert.butoxid sættes til en opløsning af 35,37 g råt ethyl-2-tert.butoxycarbonyl)--4-methylvalerat i 300 ml THF. Blandingen omrøres i 1 time og opvarmes derpå til 45°, og på dette tidspunkt 30 tilsættes der hurtigt Freon 22 gas (CICHF2) i ca.

10 minutter. Omrøring fortsættes i 1 time under en atmosfære af Freon 22, og i løbet denne tid falder temperaturen til omgivelsernes temperatur. Reaktionsblandingen hældes i vandig natriumchlorid-opløsning, 35 og det rå produkt isoleres som en orange olie (35,89 g) ved etherekstraktion.

NMR (CDC13) é 0,83 til 2,00 (m,21H), 4,23 (q, J=7Hz, 2H), 6,23 (t, J=54Hz), IH).

25

O

"DK 167763 B1

Eksempel 4 (E)-Ethyl-2-isobutyl-3-fluoracrylat

En opløsning af 35,68 g ethyl-2-(tert.butoxy-carbonyl)-2-(difluormethyl)-4-methylvalerat i 243 ml 5 trifluoreddikesyre omrøres i 1 time, og derpå fjernes den overskydende trifluoreddikesyre ved bortdampning. Residualolien (30,89 g) opløses i 400 ml THF og behandles langsomt med 121 ml 1 molær natriumhydroxid således, at pH-værdien ikke stiger over 7,02. Efter at · 10 tilsætningen er tilendebragt, omrøres opløsningen i yderligere 15 minutter, og produktet ekstraheres i ether. Forsigtig destillering ved atmosfærisk tryk og derefter ved 24 mm muliggør fraskillelsen af praktisk taget ren acrylat som en farveløs olie (5,72 g), koge-_ 15 punkt 70-72°C.

NMR (CDC13) S 0,90 (d, J=6Hz,6H), 1,27 (t, J=7Hz,3H), 1,37 til 2,30 (m, 3H), 4,18 (q, J=7Hz,2H), 7,57 (d, J=83Hz, IH).

20 Eksempel 5 (E)-2-Isobutyl-3-fluorallylalkohol

En opløsning af 5,60 g af acrylatet 1 172 ml hexan, afkølet til -10°, behandles langsomt med en opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i hexan 25 (1 molær opløsning, 96,5 ml). Opløsningen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 90 minutte^ afkøles derpå til 10° og behandles på hinanden følgende med 96,5 ml CH^OH og 138 ml 6 molær vandig HCl. Der tilsættes vand, og produktet isoleres ved etherekstrak-30 tion, fulgt af forsigtig destillering af opløsningsmidlerne, hvorved der efterlades 7,0 g næsten ren alkohol, forurenet med nogle hexanrester.

NMR (CDC13) é 0,93 (d, J=6Hz, 6H), 1,45 til 2,17 (m, 3H) , 2,03 (s, IH), 3,98 (d, J=4Hz, 2H), 6,67 (d, J=85Hz, IH).

35

O

26 DK 167763 B1

Eksempel 6 (E) -l-Fluor-2-isobutyl-3-phthalimidopropen

En opløsning af 7,0 g af den rå alkohol, 4,41 g kaliumphthalimid og 7,80 g triphenylphosphin i 5 200 ml THF afkøles til 0°C og behandles langsomt med en opløsning af 5,22 g diethylazodicarboxylat i 70 ml THF. Omrøringen fortsættes ved omgivelsernes temperatur natten over, og derpå inddampes opløsningen, hvorved der efterlades 15 g af en orange pasta.

10 Chromatografi på silicagel (20% ether i petroleums-ether som elueringsmiddel) muliggør fraskillelsen af 4,25 g rent phthalimid, smeltepunkt 57-60°C·.

NME (CDCl3)fcO,92 (m, 6H) , 1,95 (m, 3H) , 4,13 (d,d, J=3,5Hz, 1,0Hz, 2H), 6,78 (d, J=84Hz, IH), 7,80 (m, 4H).

15

Eksempel 7 (E)-2-Isobutyl-3-fluorallylamin

En blanding af 3,75 g af phthalimidet og 1,08 g hydrazinhydrat i 250 ml ethanol tilbagesvales i 2,5 timer.

20 Der tilsættes 12,5 ml 6 N vandig HC1, og blandingen inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 50 ml vand, pH-værdien indstilles til 8 med NaHC03,'og derpå tilsættes der en opløsning af 4,68 g di-tert.butyl--dicarbonat i 500 ml chloroform. Blandingen tilbage-25 svales i 2,5 timer, og derpå isoleres det rå N-Boc--derivat ved CHCl^-ekstraktion. Rensning opnås ved silicagelchromatografi (40% methylenchlorid i petroleums-ether), hvorved man får 1,20 g rent materiale som en næsten farveløs olie. Denne opløses i 25 ml hydrogen-30 chlorid-mættet ether, henstår natten over, filtreres derpå, hvorved man får 0,46 g af hydrochloridsaltet af (E)-2-isobutyl-3-fluorallylamin som farveløse plader; smeltepunkt 179°C.

Analyse for C7H14FN.HC1 35 Fundet: C 50,34 H 8,87 N 8,35 %

Beregnet: C 50,15 H 9,01 N 8,35 % DK 167763 di

O

27 NMR (D20) S 0,80 (d, J=7Hz,6H)7 1,50 til 2,10 (m, 3H), 3,44 (udvidet s, 2H)? 6,80 (d, J=83Hz, IH).

5 Ifølge denne fremgangsmåde fremstilles de følgende forbindelser. I hvert tilfælde angives allyl-aminen som dens hydrochloridsalt.

(E)-2-Isopropyl-3-fluorallylamin, fremstillet ud fra 10 isovalerianesyre, (E)-2-sek.butyl-3-fluorallylamin, fremstillet ud fra methylvalerianesyre, smp. 236°C Analyse for C7H14FN.HC1 Fundet: C 49,65 H 8,72 N 8,64 % 15 Beregnet: C 50,15 H 9,01 N 8,35 % (E)-2-Butyl-3-fluorallylamin, fremstillet fra hexansyre, smp. 141°C.

Analyse for C^H^FN.HCl 20 Fundet: C 50,17 H 8,78 N 8,31 %

Beregnet: C 50,15 H 9,01 N 8,35 %

(E)"2-Hexyl-3-fluorallylamin, fremstillet ud fra octansyre, smp. 141°C

25 Analyse for CgH^gFN.HCl

Fundet: C 55,24 H 9,00 N 7,08 %

Beregnet: C 55,23 H 9,27 N 7,15 % (E)-2-Heptyl-3-fluorallylamin, fremstillet ud fra 30 nonansyre, smp. 129°C.

Analyse for C1C)H20FN.HC1

Fundet: C 57,11 H 9,70 N 7,11 %

Beregnet: C 57,27 H 10,09 N 6,67 % 35

O

28 DK 167763 B1

Eksempel 8

Ethyl-2-(tert.butoxycarbonyl)-tridecanoat

En suspension af pentan-vasket natriumhydrid (4,36 g af en 50%'s oliedispersion} og 18,83 g tert.-5 butyl, ethylmalonat i 150 ml THF omrøres ved omgivelsernes temperatur i 15 minutter og afkøles derpå i et is-saltbad. En opløsning af 23,52 g undecyl--bromid i 50 ml THF tilsættes, og omrøringen fortsættes i kulden i 1 time og derpå natten over ved omgivelsernes 10 temperatur. Etherekstraktion følges af destillering af tilbageblevne udgangsmaterialer, hvorefter man finder, at remanensen består af det ønskede -malonat med en lille mængde dialkyleret materiale.

15 Eksempel 9 (E)-2-Undecyl-3-fluorallylamin

Ethyl-2-tert. butoxy carbonyl) tridecanoat omdannes til allylaminen ved at følge fremgangsmåden ifølge eksemplerne 3, 4, 5, 6 og 7, smp. 140°C.

20 Analyse for C^^gFN.HCl

Fundet: C 63,17 H 10,75 N 5,25 %

Beregnet: C 63,25 H 11,00 N 5,27 % NMR(D20) <5 0,80 (m, 3H), 1,3 (m, 18H), 2,20 25 (m,2H), 3,50 (d, J=3Hz, 2H), 6,93 (d, J=82Hz, IH).

Eksempel 10 (Z)-2-Isopropoxymethyl-3-fluorallylamin

Fast l-fluor-2-brommethyl-3-phthalimidopropen (0,60 g) 30 sættes til en på forhånd fremstillet blanding af 0,12 g isopropanol og natriumhydriddispersion (96 mg af en 55-60%'s oliedispersion) i 10 ml dimethylformamid ved stuetemperatur. Omrøring fortsættes i 3 timer, derpå tilsættes der vandig natrium-35 chlorid-opløsning, og produktet isoleres ved ether- ekstraktion. Dette produkt behandles med 0,13 g hydrazin-

O

DK Ί67763 bl 29 hydrat i 20 ml ethanol ved tilbagesvaling 3 timer.

Der tilsættes fortyndet vandig saltsyre, og den resulterende blanding vaskes med ethylacetat, og derpå inddampes det vandige lag til ca. 5 ml. Den tilbageblevne 5 opløsning behandles med 0,44 g di-tert.butyl-dicarbonat, 1 g natriumchlorid og 20 ml chloroform, og derpå tilsættes dertilstrækkeligt natriumbicarbonat til indstilling af pH-værdien af det vandige lag til ca.

8. Blandingen tilbagesvales i 1 1/2 time, derpå kan man 10 isolere den rå N-Boc ved oparbejdning ved hjælp af ekstraktion. Rensning opnås ved silicagelchromatografi under anvendelse af en blanding af ether og.petroleums-ether som elueringsmiddel. Ved spaltning af Boc-beskyt-telsesgruppen (vandfrit hydrogenchlorid i ether) får 15 man (Z)-2-isopropoxymethyl-3-fluorallylamin som dens hydrochloridsalt.

Eksempel 11 (Z)-2-Thiopropoxymethyl-3-fluorallylamin 20 Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 10, men ved at erstatte isopropanol med 1-propanthiol, fås (Z)-2-thiopropoxymethyl-3-fluor-allylamin som dens hydrochloridsalt.

25 Eksempel 12

Inhibering af MAO - in vitro afprøvning

Evnen af en forbindelse med formlen I til at inhibere MAO kan bestemmes in vitro ved fremgangsmåden ifølge A. Christmas et al., Br. J. Pharmacol. 45, 30 490 (1972) i delvist rensede mitochondrier fra 14 rottehjerner ved anvendelse af C o-tyramin eller 14 .14 C phenethylamxn og C 5-HT som substratet. Den MAO-inhiberede virkning for en forbindelse udtrykkes

som "ICcn"-værdien, som er den molære koncentration, bU

35 der er nødvendig for at tilvejebringe 50%'s inhibering af enzymet. Man har bestemt IC^Q-værdierne for visse

O

DK 167763 di 30 forbindelser med formlen (I) under anvendelse af den ovenfor beskrevne metode, og resultaterne er anført i tabel I.

Selektiviteten af en forbindelse med formlen (I) 5 med hensyn til inhibering af MAO-A og MAO-B kan bestemmes ved at fremstille mitochondrier fra rottehjerner ved homogenisering i phosphatpuffer (0,1 molær, pH-værdi = 7,2) , fulgt af differentiel centrifugering. Mitochondrierne suspenderes i den samme puffer, forsøgsforbindelsen til-10 sættes i den ønskede koncentration, og systemet inkuberes. Ved forskellige tidsintervaller tager man portioner ud og MAO-aktiviteten måles, idet man anvender 5- -hydroxytryptamin (5HT; et foretrukket substrat for 14 MAO-A) eller C-phenethylamin (PEA; et foretrukket 15 substrat for MAO-B) som substraterne. Selektiviteten udtrykkes som forholdet mellem den inhiberende virkning overfor MAO-B og den inhiberende virkning overfor MAO-A. (Zreika, McDonald, Bey, Palfreyman, J. Neurochem. ,43, 448-454 (1984)).

20 De data, der er vist i tabel I, viser, at de afprøvede forbindelser er potente irreversible inhibitorer for MAO, og at mange af forbindelserne er særdeles selektive overfor MAO-B.

Tabel I

25 Forsøgsforbindelse IC^Q(M) MAO-B

PEA 5HT Selektivitet (E)-2-Isobutyl-3- _ _ , -fluorallylamin 3x10 2,3x10 77 (E)-2-butyl-3- _ __ -fluorallylamin 2x10 1,1x10 55 30 (E) -2-hexyl-3- _q _7 -fluorallylamin 7xl0~ l,7xl0- 24 (E)-2-heptyl-3- _q „ -fluorallylamin 4,5x10 6x10 13 (E)-2-isopropyl-3- .

-fluorallylamin 2,5x10 1,7x10 68 35 (E)-2-sek.buty1-3- .

-fluorallylamin 7x10 1,7x10 24 (E)-2-undecyl-3- _7 _7 -fluorallylamin 5x10 7,5x10 1,5 0 31

UIV ΙΌ/ /Do D I

Eksempel 13

Inhibering af MAO-Ex vivo

En forbindelse med formlen (I)'s evne til at inhibere MAO kan bestemmes ex vivo ved hjælp af den 5 følgende fremgangsmåde:

Forsøgsforbindelsen indgives oralt (po) til rotter, og dyrene dræbes på forskellige tidspunkter efter behandlingen. Hjernen fjernes, og man fremstiller mitochondria-fraktion, beskrevet i eksempel 12.

10 Man bestemmer MAO-aktiviteten ved anvendelse af 14 C-p-tyramm som substratet.

Man kan bestemme selektivitet ved at- gentage den ovenfor beskrevne afprøvning ved anvendelse af 14 14 enten C-5-hydroxytryptamin (for MAO-A) eller C- 15 -phenethylamin (for MAO-B) som substratet til bestemmelse af den procentuelle inhibering.

Når man afprøver (E)-2-isobutyl-3-fluorallylamin på denne måde, er ED,.g 0,05 mg/kg for MAO-B inhibering og 0,8 mg/kg for MAO-A inhibering.

20

Eksempel 14

Et eksempel på et hårdgelatinekapselpræparat er som følger: 25 (a) Aktiv forbindelse 5 mg (b) Talkum 5 mg (c) Lactose 90 mg

Præparatet fremstilles ved at lede de tørre pul-30 vere af (a) og (b) gennem en finmasket sigte og blande dem godt. Pulveret fyldes derpå i hårdgelatine-kapsler, i alt 100 mg/kapsel.

35

O

32 DK 167763 B1

Eksempel 15

Et eksempel på. et tabletpræparat er som følger: (a) Aktiv forbindelse 5 mg 5 (b) Stivelse 45 mg (c) Lactose 48 mg (d) Magnesiumstearat 2 mg

Lactosen blandes med (a) og en del af stivelsen 10 og granuleres med stivelsespasta, tørres, sigtes og blandes med magnesiumstearatet. Blandingen komprimeres til tabletter, der hver vejer 100 mg.

Eksempel 16 15 Et eksempel på et injicerbart suspensionspræparat er den følgende 1 ml ampul til en intramuskulær injektion.

Vægt-% (a) Aktiv forbindelse 0,5 20 (b) Polyvinylpyrrolidon 0,5 (c) Lecithin 0,25 (d) Vand til injektion ad 100,00

Materialerne a) til d) blandes, homogeniseres 25 og fyldes i 1 ml ampuller, som forsegles og autoklaveres i 20 minutter ved 121°C. Hver ampul indeholder 5 mg af den aktive forbindelse pr. ml. 1 35

Claims (19)

1. Fluorallylaminer, kendetegnet ved, at de har den almene formel CHF

5 CH--(CH9)-A -(CH,) -B -(CH9) -CH-C-CH9-NH9 (D 3. x n 2 y m 2 z , 2 2 R hvori R er hydrogen eller C^^-alkyl, n og m hver for sig er enten 0 eller 1, 10. og B hver for sig er valgt blandt -CH-, -C(R9)=C(R.J-, -C- I Δ 3 tf Rx C(R4)R5 15 0, S og SC>2, x + y + z er 0-16, men y er ikke 0, når n og m begge er 1, og y skal være større end 2, når A og B hver for sig er valgt blandt 0, S og SC^, R^, R2, R3, R4 og r5 hver for sig er hydrogen eller 20 C^_4~alkyl, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

2. Fluorallylaminer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n og m begge er 0.

3. Fluorallylaminer ifølge krav 1, kendete g- 25 net ved, at A eller B er -CH- ! R1 1 2 3 Fluorallylaminer ifølge krav 2, kendete g-3° net ved, at x + y + z er 0-4. 2 Fluorallylamin ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R er hydrogen eller methyl. 3 Fluorallylamin ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, n er 1, og m er 0, A er

35 -CH- K ' x + y + z er 0, og R^ er methyl, dvs. forbindelsen 2-isobutyl-3-fluorallylamin. "DK 167763 B1

7. Fluorallylamin ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den er (E)-2-isobutyl-3-fluorallylamin.

8. Fluorallylaminer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n og z er 0, R er hydrogen, B er O eller S, 5 og x + y = 0-4.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af fluorallylaminer med formlen (I) ifølge krav 1, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man reducerer en acrylsyre eller en acrylatester med den 10 almene formel CHF II

15 R'-C-C02Rc (IV) i hvilken R' er CH3- (CH2) X-An- (CH2) y-Bm- (CH2) z-CHR- eller et funktionelt ækvivalent deraf, og Rc er hydrogen eller C1_4~alkyl, til dannelse af en allylalkohol med den almene formel 20 CHF II R'-C-C02Rc (IV) i hvilken R' har den ovenfor angivne betydning, som derpå 25 på i og for sig kendt måde omdannes til det ønskede produkt, som derefter om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at der som reduktionsmiddel anvendes diisobutyl- 30 aluminiumhydrid, og at reduktionen udføres i hexan, tetra-hydrofuran, diethyl ether eller dichlormethan ved fra 0 til -78“C i fra 2 til 24 timer.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, at allylalkoholen omdannes til det 35 ønskede produkt ved omsætning med et imid,· enten en triaryl-phosphin eller trialkylphosphin, og diethyla2odicarboxylat i et aprotisk organisk opløsningsmiddel ved fra 0 til 70“C i fra 1 til 24 timer, hvorpå det resulterende imido-mel-lemprodukt spaltes med hydrazin ved fra 50 til 100“C i fra DK 167763 B1 30 minutter til 10 timer.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, at allylalkoholen omdannes til det ønskede produkt ved først at behandle den med PCI3 eller

5 PBr3 eller ved behandling med et tosyl- eller mesylchlorid i nærværelse af en base, hvorpå der behandles med ammoniak.

13. Fluorallylaminer ifølge ethvert af kravene 1-8 til anvendelse som lægemidler.

14. Farmaceutisk præparat, kendetegnet 10 ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-8 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.

15. Farmaceutisk præparat til behandling af Parkinson's syndrom, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-8 og et farmaceu- 15 tisk acceptabelt bærestof.

16. Farmaceutisk præparat ifølge krav 15, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder exogent L-dopa.

17. Farmaceutisk præparat ifølge ethvert af kravene 20 15 og 16, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder en perifert virkende decarboxylaseinhibitor.

18. Farmaceutisk præparat ifølge krav 17,· kendetegnet ved, at decarboxylaseinhibitoren er carbi-dopa.