FI86845B

FI86845B - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar fluorallylamin.

Info

Publication number: FI86845B
Application number: FI864962A
Authority: FI
Inventors: Philippe Bey; Ian A Mcdonald; Michael G Palfreyman
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1985-12-05
Filing date: 1986-12-04
Publication date: 1992-07-15
Also published as: CN1014515B; CA1265818A; HUT46293A; CA1265818C; FI864962A; DK583486D0; PT83864B; AU6581386A; IL80817A; PT83864A; DK167763B1; DK583486A; FI864962A0; CN86108051A; IE59058B1; AR242948A1; NO165916C; AU594722B2; IL80817A0; KR870005960A

Description

86845

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen fluoriallyyli-amiinin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten fluoriallyyliamiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

Yhdisteiden luokkaa, joka tunnetaan monoamiinioksi-daasi-inhibiittoreina (MAO-inhibiittorit) on käytetty psy-10 kiatriassa yli 20 vuotta depressioiden hoitamiseen (ks. Goodman ja Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. painos, McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, sivut 427-430). MAO-inhibiittorit, joita nykyisin käytetään Yhdysvalloissa depression hoitoon, ovat tranyy-15 likypromiini (PARNATEr, SKF), feneltsiini (NARDILr, Parke-Davis) ja isokarboksatsidi (MARPLANr, Roche). Lisäksi toista MAO-inhibiittoria, pargyliiniä (EUTR0Nr, Abbot), on saatavissa korkean verenpaineen hoitoon /ks. Physicians' Desk Reference, 34. painos, Medical Economics Co., Oradell 20 N.J., 1980, sivut 1327-1328 (feneltsiini), sivut 1466 - 1468 (isokarboksatsidi), sivut 1628 - 1630 (tranyylikypro-miini) ja sivut 521 - 522 (pargyliini). Depression hoitamiseen käytön lisäksi MAO-inhibiittoreita voidaan käyttää muiden psykiatristen sairauksien, kuten fobiatuskaisuus-25 tilojen hoitoon.

Parkinsonin syndroomalle on tunnusomaista alhainen dopamiinitaso aivoissa. Sairautta voidaan hoitaa antamalla ulkoista dopaa (tai edullisesti L-dopaa), joka kulkee ve-riaivoesteen läpi aivoihin, jossa se muuttuu dopamiinik-. 30 si, joka täydentää endogeenista monoamiinia. Dopamiini ei itsessään ole tehokasta hoidettaessa Parkinsonin syndroo-: .· maa, koska se ei kulkeudu veri-aivoesteen läpi. Tie-detää- n, että periferaalisesti vaikuttavan aromaattisen aminodekarboksylaasi- (AADC) inhibiittorin (kuten kardi-35 dopan) antaminen yhdessä L-dopan kanssa vahvistaa L-dopan 2 86 8 45 vaikutusta ja antaa käyttöön tehokkaan hoidon alhaisemmalla L-dopan annoksella. (Ks. Physicians' Desk Reference, Medical Economics Co., Oradell, N.J. s. 1198 - 1199.) L-dopan tehostus ilmenee, koska AADC-inhibiittori ehkäisee 5 L-dopan periferaalista dekarboksylaatiota samalla nostaen verenkierrossa olevaa L-dopan määrää, joka on saatavissa absorboitumaan aivoihin. Dopan periferaalisen dekarboksy-laation ehkäiseminen laskee myös verenkierrossa olevan do-pamiinin määrää, joka on syynä ei-toivottuihin sivuvaiku-10 tuksiin. Tiedetään myös, että tiettyjen MAO-inhibiittorien (kuten L-deprenyylin) antaminen yhdessä L-dopan kanssa tehostaa L-dopan vaikutusta ja myös tarjoaa tehokkaan hoidon matalammalla L-dopa-annoksella, koska MAO-inhibiittori ehkäisee dopamiinin hapettavaa deaminoitumista sen muodos-15 tuessa L-dopasta.

Uskotaan, että MAO-inhibiittorit vaikuttavat lieventäen psykiatrisia sairauksia, kuten depressiota, nosta-tamalla yhden tai useamman biogeenisen monoamiinin kon-sentraatiota aivoissa tai sympaattikushermostossa. Mono-20 amiinioksidaasientsyymillä (MAO) on merkittävä osa mono-amiinien aineenvaihdunnan säätelyssä, koska se katalysoi monoamiinien hajoamista elimistössä hapettavan deaminoin-nin välityksellä. MAO inhiboimalla monoamiinien hajoaminen estetään ja tuloksena on kasvu monoamiinien saatavuu-25 dessa niiden fysiologiseen toimintaan. Fysiologisesti vai kuttavien monoamiinien joukossa, jotka tunnetaan substraatteina MA0:lle, ovat: (a) nk. "neurotransmitter"-mono- amiinit, kuten katekoliamiinit (esim. dopamiini, epine-friini ja norepinefriini) ja indoliamiinit (esim. trypta-30 miini ja 5-hydroksitryptamiini), (b) nk. "trace"-amiinit (esim. o-tyramiini, fenetyyliamiini, tele-N-metyylihista-miini) ja (c) tyramiini.

MAO-inhibiittorien käyttökelpoisuus hoidettaessa depressiota on rajoittunutta, koska näiden aineiden anta-35 minen voi tehostaa tiettyjen ruoka-aineiden tai lääkkei- O / n i r 3 b h o M- o den farmakologisia toimintoja ja johtaa vaarallisiin ja joskus kuolettaviin vaikutuksiin. Esimerkiksi sellaisten henkilöiden, jotka saavat MAO-inhibiittoria, täytyy välttää nauttimasta ruokia, jotka sisältävät paljon tyramiinia 5 (kuten juusto), koska MAO-inhibiittori estää tyramiinin metabolisen hajoamisen suolessa, jolloin verenkiertoon syntyy suuria määriä tyramiinia, sen jälkeen katekoliamii-neita vapautuu ympäristöön ja lopuksi verenpaine nousee vakavan korkeaksi. Juuston nauttimisen vuoksi kohonneen 10 tyramiinin verenpainetta kohottavan vaikutuksen tehostus MAO-inhibiittorilla ja siinä yhteydessä tapahtunut verenpaineen nousu tunnetaan tavallisesti "juustoreaktiona" tai "juustoefektinä". Lisäksi tavanomaisessa MAO-hoidossa oleville henkilöille ei voida antaa suoraan vaikuttavia sym-15 paattikusta ärsyttäviä lääkkeitä (tai niiden edeltäjiä), jotka itsessään ovat substraatteja MAO:lie (esim. dopamii-ni, epinefriini, norepinefriini tai L-dopa) tai epäsuorasti vaikuttavia sympaattikusta ärsyttäviä lääkkeitä (esim. amfetamiinit tai vilustumiseen, heinänuhaan tai painon-20 tarkkailuun tarkoitettuja valmisteita, jotka sisältävät verisuonia supistavia aineita). Epäsuorasti vaikuttavien sympaattikusta ärsyttävien lääkkeiden verenpainetta nostavan vaikutuksen tehostaminen on erityisen voimakas. Tämä johtuu siitä, että nämä lääkkeet vaikuttavat periferaali-25 sesti vapauttamalla ensisijaisesti katekoliamiineja hermo-päätteissä ja vapautuneiden katekoliamiinien konsentraatio nousee vaarallisesti, jos katekoliamiinien metabolinen hajoaminen estyy MAO:n vaikutuksesta.

Biokemialliset ja farmakologiset tutkimukset osoit-30 tavat, että MAO-entsyymi esiintyy kahdessa muodossa, "MAO tyyppi A" (MAO-A) ja "MAO tyyppi B" (MAO-B). Kaksi muotoa eroavat toisistaan kehon elimiin tapahtuvan jakautumisensa perusteella, substraattispesifisyydessään ja herkkyydessään inhibiittoreihin. Yleensä MAO-A hapettaa selektiivi-35 sesti "neurotransmitter"-monoamiinit (epinefriini, nore- 4 86845 pinefriini ja 5-hydroksitypramiini), kun taas MAO-B hapettaa selektiivisesti "trace"-monoamiinit (o-tyramiini, fe-netyyliamiini ja tele-N-metyylihistamiini). Sekä MAO-A että MAO-B hapettavat tyramiinin, tryptamiinin ja dopamii-5 nin. Ihmisellä on dopamiinin kuitenkin osoitettu olevan edullinen substraatti MAO-B:lie. Muodot eroavat myös herkkyydessään inhibiitiolle ja niinpä ne voidaan itsenäisesti inhiboida riippuen inhibiittorin kemiallisesta rakenteesta ja/tai inhibiittorin ja entsyymin suhteellisista konsen-10 traatioista. Ne MAO-inhibiittorit, joita myydään nykyään Yhdysvalloissa depression hoitoon (tranyylikypromiini, fenetsiini ja isokarboksatsidi), eivät ole edullisia vaikutuksessaan MA0:oon nähden. Kuitenkin alalla tunnetaan erilaisia kemikaaleja, jotka ovat edullisia inhibiittorei-15 ta MAO:lie, näistä tärkeimmät ovat klorgyliini, pargylii-ni, ja L-deprenyyli, joiden kaikkien ilmoitetaan olevan kliinisesti tehokkaita depressionvastaisia aineita. MAO-A:ta inhiboidaan edullisesti klorgyliinillä, kun taas MAO-B:tä inhiboidaan edullisesti pargyliinillä ja L-deprenyy-20 Iillä. Inhibiittorin selektiivisyys MAO-A:lie tai MAO-B:lle in vivo on annosriippuvainen, selektiivisyyden vähetessä kun annos kasvaa. Klorgyliini, pargyliini ja L-deprenyyli ovat selektiivisiä inhibiittoreita matalilla annostuksilla, mutta ovat vähemmän selektiivisiä inhibiitto-25 reita suuremmilla annostuksilla. MAO-A:ta ja MAO-B:tä sekä . . niiden selektiivistä inhibiitiota koskeva kirjallisuus on laajaa [ks. esimerkiksi Goodman ja Gilman, mainittu aikaisemmin, sivut 204 - 205; Neff et ai., Life Sciences, 14, 2061 (1974); Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 30 1889 (1978); Knoll, luku 10, sivut 151 - 171 ja Sandler, luku 11, sivut 173 - 181, julkaisussa Enzyme Inhibitors as Drugs, M. Sandler, julk. McMillan Press Ltd., London 1980; Lipper et al., Psychopharmacology, 62, 123 (1979); Mann et al., Life Sciences, 26, 877 (1980); ja erilaiset artikke-35 lit julkaisussa Monoamines Oxidase: Structure, Function 5 86345 and Altered Functions, T. Singer et al. Ed., Academic Press. N.Y., 1979].

MAO: n selektiivisistä inhibiittoreista L-deprenyy-li on mielenkiintoinen, koska "juustoefektiä" ei havaita 5 alhaisilla annostuksilla, jolloin MAO-B:n edullinen in-hibitio ilmenee (ks. Knoll, TINS; sivut 111 - 113, toukokuu 1979). Tämä havainto ei ole odottamaton, koska suolen limakalvo sisältää pääasiassa MAO-A:ta joka, koska ei ole inhiboitu, sallii ravinnosta saadun tyramiinin hapettumi-10 sen ja poistumisen. L-deprenyylin selektiivisyys MA0-B:lle voidaan selittää sen kyvyllä tehostaa L-dopaa Parkinsonin taudin hoidossa tuottamatta periferaalisia sivuvaikutuksia, kuten korkeaa verenpainetta, joka johtuu verenpainetta nostavien katekoliamiinien tehostumisesta (ks. Kees et 15 ai., Lancet, sivut 791 - 795, 15. lokakuuta 1977 ja Birk-meyer Lancet, sivut 439 - 443, 26. helmikuuta 1977).

Aikaisemmin aryyliosan läsnäolon uskottiin olevan tarpeellinen tehokasta MAO:n inhibitiota varten niissä yhdisteissä, jotka rakenteellisesti ovat fenyylietyyli-20 amiinin, serotoniinin, katekoliamiinien, indoliamiinien ja traceamiinien, kuten aryylialkyylihydratsiinien, propar-gyyliamiinien, fenyylisyklopropyyliamiinien ja -metyyli-tryptamiinien kaltaisia. Tämä käy ilmi esimerkiksi julkaisuista J. Med. Chem. 16 (1973) 8, sivu 923 ja Biochemical 25 Pharmacology 27 (1978) sivut 1739 - 1747. Hakijat ovat löytäneet joukon tehokkaita MAO-inhibiittoreita, jotka eivät rakenteellisesti ole luonnon monoamiinien kaltaisia. Monissa tapauksissa nämä uudet, ei-aromaattiset MAO-inhi-biittorit inhiboivat selektiivisesti MAO-B:tä pienillä 30 annoksilla.

Keksintö koskee siten menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen fluoriallyyliamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava 6 c c ° * r o n r 5 o

CHF

U

CH3- ( CH2 )X-An- ( CH2 )y-Bm- ( CH2 )z-CH-C-CH2NH2 (1 )

R

5 jossa R on vety tai (Cj-C^ )-alkyyli; n ja m ovat kumpikin joko 0 tai 1; A ja B ovat kumpikin valittu seuraavista ryhmistä 10 -CH-, O ja S;

K

x+y+zonO-16, mutta y:n on oltava suurempi kuin 2, kun A ja B on molemmat valittu ryhmistä 0 ja S; ja 15 Rj, R2, R3, R4 ja R5 ovat kukin vety tai (Cj-C4)-alkyyli, tai sen farmaseuttisesti sopivan happoadditiosuolan valmistamiseksi .

Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia 20 Parkinsonin taudin ja sen kaltaisten syndroomien hoidossa ja depression hoidossa.

Tässä käytettynä termi alkyyliryhmä tarkoittaa sekä suoraketjuista että haarautunutta alkyyliryhmää. (Cj-C4 )-alkyyliryhmät ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopro-25 pyyli, n-butyyli, isobutyyli ja tert-butyyli.

Alan ammattimiehille on ilmeistä, että koska kaavan 1 mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai useamman kaksoissidoksen, geometrinen isomeria on mahdollista. Siksi tulisi ymmärtää, että kaavassa 1 allyyliamiinin kak-30 soissidokseen liittynyt fluoriatomi voi olla cis-asemassa tai trans-asemassa. Nimettäessä tässä kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, käytetään etuliitteitä "(E)" ja "(Z)" tavallisella tavalla osoittamaan stereokemiaa allyylikaksoissi-doksessa. Jos ei anneta stereokemiallista määritystä, tar-35 koitetaan sekä kokonaan puhtaita isomeerejä että niiden seoksia.

C ^ " r 7 £ n O <4 3

Allyyliamiiniryhmän primaarinen typpi voi olla sub-stituoitu (C^-C^)-alkyyliryhmällä. Näitä sekundaarisia amiineja pidetään ekvivalenttisina kaavan 1 mukaisten sub-stituoimattomien primaaristen amiinien kanssa. Substitu-5 oidut yhdisteet voidaan valmistaa tavanomaisilla N-alky-lointimenetelmillä. Esimerkiksi N-etyylijohdannaiset voidaan valmistaa käsittelemällä primaarista amiinia bentsal-dehydillä alemmassa alkoholissa (esim. etanolissa), jolloin muodostuu Schiffin emäs, käsittelemällä Schiffin emä-10 stä trietyylioksoniumtetrafluoriboraatilla ja hydrolysoimalla näin muodostunut välituote.

Ilmaus "farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuo-lat" on tarkoitettu käytettäväksi mistä tahansa kaavan 1 esittämien emäksisten yhdisteiden myrkyttömistä orgaani-15 sista tai epäorgaanisista happoadditiosuoloista. Valaisevia epäorgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat vetykloridi-, vetybromidi-, rikki- ja fosfori-happo sekä happojen metallisuolat, kuten natriummonovety-ortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Valaisevia orgaani-20 siä happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-di- ja trikarboksyylihapot. Valaisevia sellaisista hapoista ovat esimerkiksi etikka-, glykoli-, maito-, palorypäle-maloni-, meripihka-, glutaari-, fumaari-, omena-, viini-sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, 25 bentsoe-, hydroksibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, sali- syyli-, 2-fenoksibentsoe-, ja sulfonihapot, kuten metaani-sulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Nämä suolat voivat esiintyä joko hydraatteina tai kokonaan vedettömässä muodossa. Yleensä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat 30 ovat kiteisiä aineita, jotka liukenevat veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuottimiin ja joilla vapaaseen emäsmuotoonsa verrattuna on yleensä korkeammat sulamispisteet ja suurempi kemiallinen pysyvyys.

Valaisevia esimerkkejä kaavan 1 mukaisista yhdis-35 teistä ovat: β 86845 2-isobutyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-isopropyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-(9-oktadekenyyli)-3-fluoriallyyliamiini, 2-(3-metyyli-3-butenyyli)-3-fluoriallyyliamiini, 5 2-(4-metoksi-2-butenyyli)-3-fluoriallyyliamiini, 2-isobutyylisuIfonyylimetyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-sek-butyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-butyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-heksyyli-3-fluoriallyyliamiini, 10 2-heptyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-etoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini, ja 2-tioetoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini.

Edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan 1 yhdisteet, joissa n ja m ovat molemmat 0 tai 15 joissa n ja z ovat molemmat 0jamonlB:n ollessa happi tai rikki. Myös edullisia ovat ne kaavan 1 yhdisteet, joissa x + y + z on 0 - 4 ja ne yhdisteet, joissa R on vety tai metyyli. Edullinen kaavan 1 mukainen yhdiste on 2-isobutyyli-3-fluoriallyyliamiini, edullisempi sen "E"-20 isomeeri.

Kaavan 1 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa lukuisilla menetelmillä, jotka jo ovat tuttuja alan ammatti-miehille. Esimerkiksi ne kaavan 1 yhdisteet, joissa z = 0, voidaan valmistaa tavalla, joka on analoginen sen kans-25 sa, joka on kuvattu US-patentissa 4 454 158 tai julkaisussa McDonald, et ai., J. Med. Chem., 28, 186 (1985). Nekaa-van 1 yhdisteet, joissa z = 0 ja B on O, tai S tai voidaan valmistaa tavalla, joka on analoginen sen kanssa, joka on kuvattu EP-hakemuksjulkaisu 168 013 ja julkaisussa I.

30 McDonald ja P. Bey, Tet. Letters, 26, 3807 (1985).

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että akryylihappo tai akrylaattiesteri, jolla on kaava 9 86845

CHF

II

R' -C-C02Rc 5 jossa R' on CH3-(CH2)X-An-(CH2)y-Bm-(CH2)I-CHR- tai sen funktionaalinen ekvivalentti ja Rc on vety tai (C1-C4)-alkyyli/ pelkistetään sopivalla pelkistimellä, jolloin saadaan al-lyylialkoholi, jolla on kaava

10 CHF

II

r*-c-ch2oh joka sitten voidaan muuttaa halutuksi tuotteeksi sopivalla tavalla, kuten muodostamalla imidojohdannainen ja lohkai-15 semalla sen jälkeen imidoryhmä primaarisen aminoryhmän saamiseksi, tai korvaamalla ryhmä -OH sopivalla poistuvalla ryhmällä sinänsä tunnetuin menetelmin.

Käytännössä kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa z / 0, valmistetaan valmistamalla ensin kaavan 2 mukainen di-20 esteri C02Rb R' -CH-C02Ra 2 25 jossa R' on CH3-( CH2 )X-An-( CH2 )y-Bra-(CH2 )2-CHR- tai sen funktionaalinen ekvivalentti;

Ra on tert-butyyli, bentsyyli, difenyylimetyyli tai tri-fenyylimetyyli; ja 30 Rb on (C1-C4 )-alkyyli, bentsyyli, difenyylimetyyli tai tri- fenyylimetyyli.

Tätä diesteriä käsitellään sitten vahvalla emäksellä. Emäksen täytyy olla ei-nukleofiilinen ja riittävän vahva poistamaan protoni karboksiryhmien vieressä olevasta me-35 tiiniosasta. Sopivia emäksiä tunnetaan alalla. Esimerkkejä 10 86845 ovat (a) alkyylilitium (esim. n-butyylilitium), (b) aryy-lilitium (esim. fenyylilitium), (c) litiumdialkyyliamidi (esim. litiumdi-isopropyyliamidi), (d) natrium- tai litiu-mamidi, (e) metallihydridi (esim. natrium- tai kaliumhyd-5 ridi), (f) metallialkoholaatti (esim. natrium- tai kalium-tertbutoksidi) tai (g) litium- tai dilitiumasetylidi. Reaktio diesterin ja emäksen välillä voidaan suorittaa ap-roottisessa orgaanisessa liuottimessa (kuten tetrahydro-furaani (THF), dietyylieetteri, dimetyyliformamidi (DMF), 10 dimetyylisulfoksidi (DMSO), dimetoksietaani tai dioksaani tai niiden seokset), käyttäen lämpötila-aluetta noin 0 °C-70 °C, edullisesti huoneen lämpötila ja reaktioaikaa noin 5 min - 2 h. Edullisia emäksiä karbanionin muodostamiseksi ovat natriumhydridi dimetoksietaanissa, kalium-tert-15 butoksidi/n-butyylilitium THFrssa tai natrium-tert-butok- sidi THF:ssa.

Termillä CH3- ( CH2 )X-An- ( CH2 )y-Bm- ( CH2 )Z-CHR- : n funktionaalinen ekvivalentti tarkoitetaan ryhmää, joka voidaan muuttaa ketjuksi, jolla on halutut x:n, y:n, z:n, 20 n:n, m:n, A:n ja B:n arvot. Funktionaalista ekvivalenttia voidaan käyttää minkä tahansa kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseen, mutta edullisimmin sitä käytetään silloin, kun x:n, y:n, z:n, n:n, m:n, A:n ja B:n arvo poikkeaisi eri reaktioiden vaatimasta arvosta fluoriallyyliamiiniosan 25 muodostamiseksi. Näiden funktionaalisten ekvivalenttien käyttö selviää helposti alan ammattimiehille ja siitä on esimerkkejä jäljessä.

Kaavan 2 mukaisten diestereiden anioneja käsitellään sitten halometyloivalla aineella, kuten CHC1F2, CHBrF2 30 ja CHF2I. Kaavan 2 mukaisen diesterin karbanionin halome-tylointi voidaan suorittaa reaktion aikana lisäämällä sopivaa halometyloivaa ainetta anioniin lämpötila-alueella noin 0 - 70 °C ja antaen reaktion kehittyä noin 1-24 tuntia, edullisesti 1-2 tuntia. Riippuen reagoivien ai-35 neiden reaktiivisuudesta halometyloiva aine voidaan lisätä ϋ li 8 6 8 4 5 korkeammassa lämpötilassa (noin 40 °C) ja reaktioseoksen voidaan antaa jäähtyä huoneen lämmössä reaktion tapahtuessa loppuun tai halometyloiva aine voidaan lisätä huoneen lämmössä.

5 Saatu kaavan 3 mukainen fluorattu diesteri CHF2 R' — C-C02Ra 3 C°2Rb 10 jossa R', Ra ja Rb ovat kuten edellä määriteltiin, lohkaistaan sitten happohydrolyysillä tai katalyyttisellä hydrauksella toisen tai molempien esteriryhmien (-C00Ra tai -C00Rb) muuttamiseksi vapaaksi karboksyylihapporyhmäk-15 si. Se, tapahtuuko toisen tai molempien esteriryhmien loh-keaminen, riippuu kummankin esteriryhmän luonteesta ja lohkaisureaktiossa käytetyistä olosuhteista. Jos on tarkoitus lohkaista vain toinen esteriryhmä, on edullista, että diesteri on sekoitettu siten, että Ra:n ja Rb:n mää-20 räämät ryhmät on valittu siten, että esteriryhmä -COORa voidaan selektiivisesti lohkaista ilman esteriryhmän -C00Rb lohkeamista. Tiettyjen esteriryhmien valinta, jotka voidaan selektiivisesti lohkaista, ja menetelmät selektiivisen lohkaisun suorittamiseksi ovat ilmeisiä alan ammat-25 timiehille. Diesterin selektiivisen lohkaisun täydentämiseksi on edullista käyttää sekadiesteriä, jossa Ra on tert-butyyli, bentsyyli, difenyylimetyyli tai trifenyyli-metyyli ja Rb on suoraketjuinen (C1-C4)-alkyyliryhmä (kuten metyyli, etyyli, propyyli tai n-butyyli).

30 Esteriryhmä, joka on määritelty kaavalla -C00Ra' voidaan selektiivisesti hydrolysoida käsittelemällä orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, joko lisätyn liuottimen kanssa tai ilman sitä käyttäen lämpötila-aluetta noin 0 - 25 °C ja reaktioaikaa noin 1-10 tuntia. Ympä-35 ristön lämpöila on edullinen. Hydrolyysiin käytettävän ha- i2 8 6 8 4 5 pon valinta ei ole kriittinen, paitsi että hapon tulee olla valittu niin, että se voidaan helposti poistaa hyd-rolyysivaiheen jälkeen. Trifluorietikkahappo on edullinen, koska se alhaisen kiehumispisteensä vuoksi voidaan 5 helposti poistaa hydrolyysituotteesta. Kun Ra on bentsyy-li, difenyylimetyyli tai trifenyylimetyyli ja Rb on suora-ketjuinen (C^-C^) alkyyliryhmä, esteriryhmä -COORa voidaan myös selektiivisesti lohkaista käyttämällä sekadiesterin katalyyttistä hydrausta tavanomaisia menetelmiä käyttäen, 10 esimerkiksi käsittelemällä vetyilmakehässä katalyytin (esim. Pd/C) läsnä ollessa ympäristön lämpötilassa 1-48 tuntia. Kuten alan ammattimiehille on ilmeistä, esteriryh-mät voidaan valita niin, että molemmat ryhmät voidaan lohkaista samanaikaisesti happohydrolyysillä tai katalyytti-15 sellä hydrauksella. Niinpä, kun halutaan lohkaista molemmat esteriryhmät samanaikaisesti, kummankin ryhmistä Ra ja Rb pitäisi olla tert-butyyli, bentsyyli, difenyyli tai tri-fenyylimetyyliryhmä.

Esterin (joko dihappo- tai sekahappoesterin) loh-20 kaisulla saatua happoa käsitellään emäksellä, jolloin happo käy läpi dekarboksyloitumisen ja halogenidi-ionin eli minaation, jolloin saadaan kaavan 4 mukainen akryylihappo tai akrylaattiesteri

2 5 CHF

h R'-C-C02Rc 4 jossa R’ on kuten edellä määriteltiin ja Rc on vety tai (C^-C.,)-alkyyli. Se, onko tuote esteri (Rc on suoraketjui-30 -nen C1-C4-alkyyliryhmä) tai happo (Rc on vety), riippuu siitä, suoritettiinko lohkaisureaktio ensimmäisessä vai heessa selektiivisesti vai ei-selektiivisesti. Reaktio voidaan suorittaa käyttäen vesipitoista tai vedetöntä liuotinta. Vahvoja emäksiä, kuten natriumhydroksidi tai vas-3b taavat tai heikkoja emäksiä, kuten trietyyliamiini tai li i3 86845 natriumbikarbonaatti, voidaan käyttää. Vahvojen emästen kanssa tulee kuitenkin huolehtia siitä, ettei käytetä ylimäärää emästä vuorovaikutusten välttämiseksi kaksoissidok-sen kanssa. Heikkoja emäksiä (jotka eivät vaikuta kaks-5 ois sidokseen) voidaan käyttää ylimäärin. Kulloinkin käytettävän emäksen reaktioliuottimen ja reaktio-olosuhteiden valinta on alan ammattimiehille ilmeistä. Edullinen menetelmä on käyttää natriumhydroksidin vesiliuosta THF:s-sa ympäristön lämpötilassa. Yleensä voidaan käyttää lämpö-10 tila-aluetta noin 0 - 25 °C ja reaktioaikaa 15 min - 2 h.

Kaavan 4 mukainen akryylihappo tai akrylaattiesteri pelkistetään, jolloin saadaan kaavan 5 mukainen allyylial-koholi

15 CHF

II

R'-C-CH20H 5 jossa R' on määritelty kuten edellä. Tähän muutokseen käy-20 tettävä pelkistin voi olla mikä tahansa reagenssi, joka alalla tunnetaan pystyväksi selektiivisesti pelkistämään esterifunktion tai karboksyylihappofunktion vastaavaksi karbinoliksi kaksoissidoksen läsnä ollessa. Edullinen pelkistin on di-isobutyylialumiinihydridi (DIBAL-HR) heksaa-25 nissa, THF:ssa, dietyylieetterissä tai dikloorimetaanissa tai niiden seoksessa. Edullisessa menetelmässä akrylaat-timetyyliesterin liuos THF:ssa jäähdytetään noin lämpötilaan 0 - -78 °C (edullisesti -60 - -70 °C), DIBAL-HR liuotettuna heksaaniin lisätään ja seoksen lämpötilan annetaan 30 nousta ympäristön lämpötilaan. Reaktioaika voi olla noin 2-24 tuntia.

Kaavan 5 mukainen allyylialkoholi voidaan muuttaa halutuksi primaariseksi allyyliamiiniksi käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä allyylihydroksyyliryhmän korvaami-35 seksi allyylisellä primaarisella aminoryhmällä. Edullinen 14 86845 laboratoriomenetelmä käsittää kaavan 6 mukaisen imidojoh-dannaisen suoran muodostamisen 0 CHF .Cv 5 " / \

R'-C -CH -n W

^ 6 II 0 jossa R' on kuten edellä on määritelty ja H on 10 .-/V.

, ^jj tai edullisesti ja lohkaisemalla sen jälkeen imidoryhmä primaarisen amino-15 ryhmän saamiseksi.

Kaavan 6 mukainen imidoryhmä voidaan mukavasti valmistaa käsittelemällä kaavan 7 allyylialkoholia sopivalla imidillä (esim. ftaali-imidi, sukkiini-imidi tai maleimi-di ) trialkyylifosfiinin (esim. trifenyylifosfiinin) tai 20 trialkyylifosfiinin ja dietyyliatsodikarboksylaatin läsnä ollessa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa (esim. THF tai dioksaani). Reaktio voidaan suorittaa käyttäen lämpötila-aluetta noin 0 - 70 °C ja reaktioaikaa noin 1-24 tuntia. Ympäristön lämpötila on edullinen. Sen jälkeen 25 voidaan rakennekaavan 8 mukaiset imidojohdannaiset loh kaista, edullisesti reaktiolla hydratsiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten alkanoli (esim. etanoli), pa-lautusjäähdytyslämpötilassa (50 - 100 °C) ja reaktioaikäna noin 30 min - 10 h. On edullista lisätä happoa (esim. ve-30 tykloridihappoa) hydratsiinikäsittelyn jälkeen tuotteen muuttamiseksi happoadditiosuolaksi. Muitakin reagenssejä voidaan käyttää imidofunktion lohkaisemiseksi. Esimerkiksi imidiä voidaan kuumentaa vahvan mineraalihapon (esim. ve-tykloridi- tai rikkihappo) tai vetykloridihapon ja etikka-35 hapon seoksen kanssa. Happoja, kuten vetybromidihappo.

is δ 6 4 5 jotka reagoivat olefiinien kanssa, ei tavallisesti voida käyttää. Kaavan 1 mukaiset lopputuotteet puhdistetaan ja eristetään mukavasti happoadditiosuoloina käyttäen tavanomaisia puhdistusmenetelmiä.

5 Niissä tapauksissa, kun B on 0 tai S ja jolloin z on 0, R' on edullisesti funktionaalinen ekvivalentti, kuten halogeenimetyyliryhmä, esimerkiksi kloorimetyyli tai bromimetyyli. Kaavan 6 imidojohdannainen, jossa R' on halogeenimetyyliryhmä, voidaan edullisesti muuttaa halutuksi 10 ketjuksi, jossa x:llä, y:llä, z:lla, n:llä, m:llä, A:lla ja B:llä on halutut arvot, tässä vaiheessa muodostamalla sopiva alkoksidi- tai tiolaattianioni ja antamalla tämän anionin reagoida kaavan 6 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R' on haiogeenimetyyli.

15 Kaavan 5 mukainen allyylialkoholi voidaan myös muu ttaa primaariseksi allyyliamiiniksi muodostamalla kaavan 7 mukainen reaktiivinen välituote

CHF

II

20 C 7 / \

R' CH2Q

jossa R' on kuten edellä on määritelty ja Q on kloori, bromi, jodi, bentseenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyy-25 lioksi (tosyylioksi), metyylisulfonyylioksi (mesyylioksi) tai muu hyvä poistuva ryhmä, jossa ryhmä -OH korvataan poistuvalla ryhmällä Q. Sopivia poistuvia ryhmiä tunnetaan alalla. Esimerkiksi klooria, bromia, jodia, tosyyli-oksia tai mesyylioksia voidaan käyttää. Alalla tunnetaan 30 menetelmiä hydroksiryhmän korvaamiseksi poistuvalla ryhmällä. Esimerkiksi kaavan 5 mukaista allyylialkoholia voidaan käsitellä fosforitrihalogenidilla (esim. PC13 tai PBr3) orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueeni tai bent-seeni, jolloin liitetään halogeeni (esim. kloori tai bro-35 mi). Allyylialkoholia voidaan myös käsitellä tosyylihalo- ie 86545 genidilla tai mesyylihalogenidilla (esim. tosyylikloridi tai mesyylikloridi) emäksen (esim. pyridiinin) läsnä ollessa tosyylioksi- tai mesyylioksiryhmän liittämiseksi. Kaavan 7 mukainen reaktiivinen välituote voidaan muuttaa 5 kaavan 8 mukaiseksi primaariseksi allyyliamiiniksi tunnetulla tavalla poistuvan ryhmän (Q) korvaamiseksi joko suoraan ammoniakilla tai nukleofiilisellä ryhmällä (B), joka sitten voidaan lohkaista primaarisen aminoryhmän saamiseksi. Esimerkkejä B:n määrittelemistä ryhmistä, joita 10 voidaan käyttää primaarisen aminoryhmän saamiseksi, ovat heksametyleenitetra-ammoniumryhmiä, imidoryhmä (esim. ftaali-imido-, sukkiini-imido tai maleimidoryhmä) tai seu-raavan kaavan mukainen alkyylikarboksiaminoryhmä: 15 -NHC02Rd jossa Rd on (C.-C4)-alkyyli. Heksametyleenitetra-ammonium-ryhmä voidaan liittää käsittelemällä kaavan 7 mukaista reaktiivista välituotetta heksametyleenitetramiinilla or-20 gaanisessa liuottimessa (esim. (C^-C*)-alkanoli tai kloroformi) käyttäen ympäristön lämpötilaa ja reaktioaikaa noin 30 min - 24 h. Heksametyleenitetra-ammoniumryhmä voidaan lohkaista primaarisen aminoryhmän saamiseksi käsittelemällä hapon vesiliuoksella (esim. vetykloridihappo) 25 palautusjäähdytyksessä. Happoja, jotka reagoivat kaksois- sidoksen kanssa, ei voida käyttää. Imidoryhmä voidaan liittää käsittelemällä kaavan 7 mukaista reaktiivista välituotetta sopivalla alkalimetalli-imidillä (esim. natrium tai kaliumftaali-imidi, -sukkiini-imidi tai maleimidi) or-30 gaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani (THF), dimetyyliformamidi (DMF), dimetyylisulfoksidi (DMSO) tai dioksaani käyttäen lämpötila-aluetta noin 0-70 °C, edullisesti ympäristön lämpötilaa ja reaktioaikaa noin 30 min 12 h, edullisesti kolme tuntia. Imidoryhmä voidaan loh-35 kaista primaarisen aminoyhdisteen saamiseksi, jolla on kaava 8 I: 17 8 6 o 4 5

CHF

li R'-C-CH2-NH2 8 5 jossa R' on kuten edellä on määritelty, käyttäen menetelmiä, jotka on kuvattu yllä kaavan 6 mukaisten yhdisteiden lohkaisulle.

Alkyylikarboksiaminoryhmä (-NHC02Rd) voidaan liitit) tää käsittelemällä reaktiivista välituotetta alkalimetal-lisyanaatilla (esim. natrium- tai kaliumsyanaatti) ja (C^-C4 )-alkanolilla käyttäen lämpötila-aluetta noin 70 - 150°-C, edullisesti 100 °C ja reaktioaikaa noin 1-6 tuntia, edullisesti kaksi tuntia. Alkyylikarboksiaminoryhmä voi-15 daan lohkaista primaarisen aminoryhmän saamiseksi käsittelemällä joditrimetyylisilaanilla ja sen jälkeen hydrolysoimalla. Reaktio joditrimetyylisilaanin kanssa suoritetaan orgaanisessa liuottimessa (esim. kloroformi) käyttäen lämpötila-aluetta noin 0 - 100 °C, edullisesti 50 °C ja 20 reaktioaikaa noin 1-24 tuntia, edullisesti 1-2 tuntia.

Lienee ilmeistä, että edellä kuvattu dekarboksy-lointi ja halogenidi-ionin eliminointi dihappo- tai seka-happoesterijohdannaisella kaavan 3 yhdisteistä antaa kaavan 4 akryylihapon tai esterin, jolla on geometrinen iso-25 meriä jäljellä olevan allyylisen hiili-hiili-kaksoissidok-sen suhteen. Olennaisesti koko tuote on sitä geometristä isomeeriä, jossa kaksoissidokseen sijoittunut fluori on cis-asemassa R':n esittämään ryhmään nähden. Kun halutaan toista geometristä isomeeriä, käytetään edellä kuvattua 30 menetelmää kaavan 6 mukaisen imidojohdannaisen valmistamiseksi, jossa fluori ja R'-ryhmä ovat cis-asemassa toisiinsa nähden ja sitten halogenoidaan kaksoissidos ja sen jälkeen dehalogenoidaan, jolloin kaksoissidos liittyy uudelleen, mutta tällöin fluori ja R'-ryhmä ovat trans-asemas-35 sa toisiinsa nähden. Tämä isomeerinen muutos voidaan suo- 18 c f o f r £ η -+ ρ rittaa esimerkiksi antamalla kaavan 6 mukaisen ”cis"-yh-disteen reagoida bromin kanssa metyleenikloridissa ilman valoa ja sen jälkeen poistamalla bromaus käyttäen kalium-jodidia asetonissa. Saatu kaavan 6 mukainen "trans"-yhdis-5 te voidaan muuttaa halutuksi kaavan 8 yhdisteeksi edellä kuvatulla tavalla.

Kaavan 2 mukaiset diesterit ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä käyttämällä tunnettuja menetelmiä tai niiden ilmeisiä 10 muunnoksia. Erityisesti voidaan diesterit valmistaa asy-loimalla sopiva kaavan 9a tai 9b mukainen karboksyylihap-poesteri C02Rb 15 R' -CH2-C02Ra R'-CH2 9a 9b joissa R', Ra ja Rb ovat kuten edellä on määritelty.

Menetelmiä kaavan 9a tai 9b mukaisten esterien asy-20 loimiseksi tunnetaan alalla. Eräs menetelmä on käsitellä esteriä ei-nukleofiilisellä vahvalla emäksellä, jolloin saadaan karbanioni ja sitten käsitellä karbanionia sopivalla asyloivalla aineella. Sopivia vahvoja emäksiä tunnetaan alalla ja niistä keskustellaan sen suhteen, miten 25 ne muodostavat edellä olevan kaavan 2 mukaisen diesterin anionin. Edullinen emäs on litiumdi-isopropyyliamidi. Mitä tahansa tavanomaista asyloivaa ainetta voidaan käyttää. Edullinen asyloiva aine on reaktiivinen muurahaishapon al-kyyliesterin halogenidi, kuten on esitetty kaavassa 10a ja 30 10b.

Hal-C02Rb Hal-C02Ra 10a 10b I; i9 8 6 8 4 5 joissa Ra ja Rb ovat kuten edellä on määritelty ja Hai on kloori tai bromi. Edullisessa asylointimenetelmässä kaavan 9a tai 9b mukaista esteriä käsitellään emäksellä (esim. litiumdi-isopropyyliamidilla) orgaanisessa liuottimessa 5 (esim. THF, dimetyylieetteri, asetonitriili, DMF; DMSO tai dioksaani) matalassa lämpötilassa (esim. noin -30 - -78 -°C, edullisesti -56 - -78 °C). Reaktion voidaan antaa kehittyä 5 min - 2 h, edullisesti noin yksi tunti. Asyloin-tireaktio voidaan suorittaa lisäämällä halogeeniformiaat-10 tiesteri jäähdytettyyn reaktioseokseen, joka sisältää kar-banionin ja antamalla seoksen lämmetä huoneen lämpöön. Asyloitumisen annetaan jatkua aika noin 4-24 tuntia, edullisesti 16 tuntia.

Kaavan 2 mukaiset diesterit voidaan valmistaa vaih-15 toehtoisella menetelmällä. Tässä menetelmässä kaavan 11 mukainen malonihappodiesteri

Ra02C-CH2-C02Rb 11 20 jossa Ra ja Rb ovat merkitykseltään samoja kuin edellä, alkyloidaan käyttäen kaavan 12 mukaista alkyloivaa ainetta R'-Q 12 25 jossa R' ja Q merkitsevät samaa kuin edellä. Alkylointi suoritetaan kahdessa vaiheessa, jolloin ensin tapahtuu käsittely vahvalla emäksellä karbanionin muodostamiseksi ja toiseksi tapahtuu karbanionin käsittely alkyloivalla aineella. Menetelmiä malonihappoesterialkyloinnin suorit-30 tamiseksi esitetään edellä ja ne tunnetaan alalla hyvin.

Edellisillä menetelmillä valmistetut yhdisteet voidaan eristää joko sinänsä tai happoadditiosuoloinaan. Saatu happoadditiosuola voidaan muuttaa vapaaksi yhdisteeksi-tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi käsittelemäl-35 lä sitä alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidilla tai - O /·" O f r 20 b 6 O h o alkoksidilla; alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbo-naatilla tai -vetykarbonaatilla; trialkyyliamiinilla; tai anioninvaihtohartsilla.

Saatu happoadditiosuola voidaan myös muuttaa toi-5 seksi happoadditiosuolaksi tunnettujen menetelmien mukaan; esimerkiksi epäorgaanisen hapon suola voidaan käsitellä hapon natrium-, barium- tai hopeasuolalla sopivassa lai-mennusaineessa, johon saatava epäorgaaninen suola ei liukene ja poistetaan siten reaktioväliaineesta. Happoaddi-10 tiosuola voidaan myös muuttaa toiseksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä anioninvaihtovalmisteella.

Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia, ollen kykeneviä inhiboimaan MAO in vitro ja in vivo. Ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa psykiatrisia 15 sairauksia, erityisesti depressiota, jonka tiedetään olevan vastaanottavainen MAO-inhibiittorihoidolle ja ovat käyttökelpoisia Parkinsonin syndrooman hoidossa. Depression hoitamiseksi yhdisteitä voidaan antaa samalla tavalla kuin käytetään tunnettuja kliinisesti vaikuttavia MAO-in-20 hibiittoreita, kuten fenetsiiniä ja tranyylikypromiinia.

Yllättäen pystyvät monet kaavan 1 mukaisista yhdisteistä edullisesti inhiboimaan MAO:n B-muotoa in vitro ja sopivan matalilla annostuksilla in vivo, sellaiset yhdisteet inhiboivat MA0-B:tä oleellisesti ilman MA0-A:n in-25 hiboimista. Niillä annostuksilla, joilla yhdisteillä ilmenee selektiivinen vaikutus MA0-B:hen, yhdisteet eivät tuota merkittävää " juustoefektiä". Niitä yhdisteitä voidaan siis L-deprenyylin, tunnetun selektiivisen MA0-B:n inhibiittorin tavoin käyttää sopivina annostuksina depression 30 hoitoon tai tehostamaan L-DOPAa parkinsonismin hoidossa, jolloin merkittävästi vähennetään riskiä tuottaa sivuvaikutuksia, kuten "juustoefektiä".' Käytettäessä kaavan 1 mukaisia yhdisteitä depression hoitoon niiden annostus vaihtelee käytettävän yhdis-35 teen, depression vaikeuden ja luonteen ja hoidettavan köhii 2i 8 6 3 4 5 teen mukaan. Yleensä tehokkaita tuloksia voidaan saavuttaa antamalla yhdistettä annostusmäärä noin 5 - noin 100 mg päivässä, annettuna koko elimistöön vaikuttavasti. Hoito pitäisi aloittaa matalilla annostuksilla ja nostaa sitten 5 annostusta, kunnes haluttu vaikutus on saatu.

Kuten edellä mainittiin, ovat kaavan 1 mukaiset yhdisteet myös käyttökelpoisia hoidettaessa Parkinsonin syndroomaa, kun ne annetaan yhdessä ulkoisen dopan kanssa, erityisesti L-dopan ja periferaalisesti vaikuttavan de-10 karboksylaasi-inhibiittorin, kuten karbidopan kanssa. Kaavan 1 mukaisen yhdisteen antaminen yhdessä L-dopan kanssa tehostaa L-dopan vaikutusta ja näin tarjoaa käyttöön tehokkaan hoidon parkinsonismiin käyttäen oleellisesti alhaisempia L-dopan annoksia, joista on seurauksena sivuvai-15 kutusten väheneminen. Kaavan 1 mukaiset yhdisteet tehostavat L-dopaa estämällä dopamiinin hapettavaa deaminaatiota monoamino-oksidaasientsyymillä aivoissa.

Jos halutaan tehostaa L-dopan terapeuttisia vaikutuksia parkinsonismin hoidossa, kaavan 1 mukaisen yhdis-20 teen annostuksen tulee olla tehokas estämään dopamiinin hapettuminen keskeisesti. Tehökas annostus vaihtelee käytettävän yhdisteen, yhdessä annetun L-dopan suhteellisen määrän, antotavan ja hoidettavien oireiden vaikeuden mukaan. Hoito tulisi aloittaa matalammilla annoksilla ja 25 nostaa sen jälkeen, kunnes haluttu L-dopan tehostus on saatu.

Käytettäessä Parkinsonin syndrooman hoitoon yksinään, L-dopaa annetaan aluksi annos 0,1 - 1 g päivässä, jonka jälkeen annettua määrää nostetaan asteittain 3-7 30 päivän aikana korkeimpaan siedettyyn annokseen, joka on noin 8 g (annettuna jaettuina annoksina). Antamalla samanaikaisesti kaavan 1 mukaista yhdistettä L-dopan kanssa, annettua L-dopa-annostusta voidaan pienentää 2 - 10-ker-taisesti, verrattuna L-dopa-annostukseen yksinään. Ylee-35 nsä kaavan 1 mukaisen yhdisteen määrä verrattuna annettuun L-dopa-määrään vaihtelee noin 1:2 - 1:500.

22 86 3 4.;

Ymmärretään, että kaavan 1 mukaista yhdistettä voidaan antaa yhdessä L-dopan kanssa joko olennaisesti samaan aikaan tai ennen L-dopan antamista. Kun annetaan etukäteen, yhdistettä voidaan antaa korkeintaan neljä tuntia 5 aikaisemmin riippuen antotavasta ja hoidettavan tilan vaikeudesta.

Käytettäessä yhdessä ulkoisen L-dopan kanssa, kaavan 1 mukaista yhdistettä voidaan antaa annostusyksikkö-muodossa, joko koostumuksina, jotka sisältävät yhdistettä 10 ainoana vaikuttavana aineena tai koostumuksina, jotka sisältävät sekä yhdistettä että L-dopaa vaikuttavina aineina. Kummassakin antotavassa kaavan 1 mukaisen yhdisteen annettu määrä verrattuna L-dopan annettuun määrään vaihte-lee alueella 1:1 - 1:500, riippuen käytetystä yhdisteestä. 15 Edellä esitetyillä annostustasoilla kaavan 1 mukai set yhdisteet yleensä inhiboivat MAO:n molempia muotoja. Alemmilla annostustasoilla ne kuitenkin edullisesti inhiboivat MA0-B:tä ja niillä on pienempi riski tuottaa "juu-stoefektiä". Niinpä esimerkiksi 2-isobutyyli-3-fluorial-20 lyyliamiini, 2-butyyli-3-fluoriallyyliamiini tai 2-hek- syyli-3-fluoriallyyliamiini inhiboivat selektiivisesti MA0-B:tä koko elimistöön vaikuttavilla annostusalueilla noin 0,1 - noin 5 mg päivässä. Tällä annostusalueella riski saada reaktio "juustoefektistä" on oleellisesti pienem-25 pi tai eliminoitu.

Kaavan 1 mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa eri tavoilla halutun vaikutuksen saamiseksi. Yhdisteitä voidaan antaa yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantajien tai laimennusaineiden kanssa, joiden 30 osuus ja luonne määräytyy valitun yhdisteen liukoisuuden ja kemiallisten ominaisuuksien, antotavan ja standardikäy-tössä olevan farmaseuttisen käytännön mukaan. Yhdisteitä voidaan antaa suun kautta kiinteissä annostusmuodoissa, esim. kapselit, tabletit, jauheet tai nestemäisissä muo-35 doissa, esim. liuokset tai suspensiot. Yhdisteet voidaan 23 86845 myöskin injektoida parenteraalisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa. Kiinteät suun kautta annettavat muodot voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, esimerkiksi laktoosia, sakkaroosia, magnesiumstearaattia, 5 hartseja ja vastaavia aineita. Nestemäiset suun kautta annettavat muodot voivat sisältää erilaisia maku-, väri-, säilytys-, stabiloimis-, liukoisuus- tai suspendoivia aineita. Parenteraaliset valmisteet ovat steriilejä vesipitoisia tai vedettömiä liuoksia tai suspensioita, jotka 10 voivat sisältää tiettyjä erilaisia säilöntä-, stabiloimis-puskuri-, liukoisuus- tai suspendoivia aineita. Haluttaessa voidaan lisätä lisäaineita, kuten suolaliuosta tai glukoosia tekemään liuokset isotonisiksi.

Annettava vaikuttavan aineen määrä vaihtelee ja voi 15 olla mikä tahansa tehokas määrä. Näiden yhdisteiden annos-tusyksiköt voivat sisältää esimerkiksi noin 5 - noin 100 mg yhdisteitä ja voidaan antaa esimerkiksi yhden tai useamman kerran päivittäin, tarpeen vaatiessa.

Termiä "annostusyksikkömuoto" käytetään tässä tar-20 koittamaan yksin- tai moninkertaista annosmuotoa, joka sisältää määrän vaikuttavaa ainetta seoksena tai muuten yhdessä laimennusaineen tai kantajan kanssa, mainitun määrän ollessa sellainen, että yksi tai useampi ennalta määrätty yksikkö vaaditaan normaalisti yksittäiseen terapeuttiseen 25 antoon. Moninkertaisten annosmuotojen tapauksessa, kuten nesteet tai uurretut tabletit, mainittu ennalta määrätty yksikkö on yksi osa, kuten 5 ml (teelusikallinen) nestettä tai puolikas tai neljäsosa uurretusta tabletista, joka on moninkertaisen annoksen muodossa.

30 Tarjotaan myös käyttöön farmaseuttisia koostumuk sia, jossa muodossa kaavan 1 mukaisia vaikuttavia yhdisteitä normaalisti käytetään. Sellaiset koostumukset valmistetaan tavalla, joka on sinänsä hyvin tunnettu farmasian alalla, ja tavallisesti ne käsittävät ainakin yhden 35 kaavan 1 mukaisen vaikuttavan yhdisteen seoksena tai muu- 6 6 8 4 5 24 ten yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan tai sitä varten olevan laimennusaineen kanssa. Kantaja tai laimen-nusaino voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen aine, joka toimii apuaineena, täyteaineena tai väliaineena 5 vaikuttavalle aineosalle. Sopivia laimennusaineita tai kantajia tunnetaan hyvin sinänsä. Farmaseuttiset koostumukset voidaan soveltaa enteraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön ja niitä voidaan antaa potilaalle tablettien, kapselien, peräpuikkojen, liuosten, suspensioiden tai vas-10 taavien muodossa.

MAO:n inhibitio - in vitro -testaus

Kaavan 1 mukaisen yhdisteen kyky inhiboida MAO voidaan määrittää in vitro menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa A. Christmas et ai., Br. J. Pharmacol. 45, 490 15 (1972), osittain puhdistetussa mitokondriassa rotan aivoi sta käyttäen l4C-o-tyramiinia tai 14C-fenetyyliamiinia ja 14C-5-HT:tä substraatina. Yhdisteen MAO-inhibiittoriaktii-visuus ilmaistaan "IC50"-arvona, joka on molaarinen konsen-traatio, joka vaaditaan tuottamaan entsyymin 50 % inhibi-20 tio. IC50-arvot eräille kaavan 1 mukaisille yhdisteille määritettiin käyttäen yllä kuvattua menetelmää ja tulokset on esitetty taulukossa I.

Kaavan 1 mukaisen yhdisteen selektiivisyys MA0-A:n ja MA0-B:n inhiboimisen suhteen voidaan määrittää valmis-25 tamalla mitokondria rotan aivoista homogenoimalla fosfaattipuskurissa (0,1 M, pH 7,2) ja differentiaali sentri-fugoimalla. Mitokondriat suspendoidaan samaan puskuriin, koeyhdiste lisätään haluttuna konsentraationa ja systeemi inkuboidaan. Erilaisilla aikaväleillä otetaan nestenäyt-30 teitä ja MAO-aktiivisuus määritetään käyttäen 14C-5-hvd-roksitryptamiinia (5 HT; edullinen substraatti MA0-A:lle) tai 14C-fenetyyliaminia (PEA; edullinen substraatti MAO-B:lle) substraatteina. Selektiivisyys ilmaistaan inhibiittorin aktiivisuutena MA0-B:tä kohtaan suhteessa inhibiit-35 torin aktiivisuuteen MA0A:ta kohtaan. [Zreika, McDonald, l! 25 86 3 4 5

Bey, Palfreyman, J. Neurochem., 43, 448-454 (1984).]

Taulukossa I esitetyt tiedot osoittavat, että testatut yhdisteet ovat tehokkaita, palautumattomia MAO: n inhibiittoreita ja että monet yhdisteistä ovat erittäin 5 selektiivisiä MAO-B:lle.

Taulukko I

Koeyhdiste_ IC5QiMl MAO B- PEA 5HT selektiivisyys 10 (E)-2-isobutyyli-3- fluoriallyyliamiini 3x10“® 2,3x10”® 77 (E)-2-butvyli-3- -9 -7 15 fluoriallyyliamiini 2x10 1,1x10 55 (E)-2-heksyyli-3- fluoriallyyliamiini 7x10 ^ lr7xl0 24 20 (E)-2-heotvvli-3- - * - _9 _s fluoriallyyliamiini 4r5xl0 6x10 13 (E)-2-isopropyvli-3- fluoriallyyliamiini 2r5xl0 lf7xl0 68 • 25 (E)- 2-sek-butyy1i— 3— fluoriallyyliamiini 7x10 lr7xl0 24 (E)-2-undekyyli-3- __ 30 fluoriallyyliamiini 5x10 7f5xl0 1,5 MAO:n inhibitio - ex vivo

Kaavan 1 mukaisen yhdisteen kyky inhiboida MAO voidaan määrittää ex vivo seuraavalla menetelmällä: 35 Koeyhdiste annetaan suun kautta (po) rotille ja 26 86845 eläimet tapetaan eri aikoina hoidon jälkeen. Aivot poistetaan ja valmistetaan edellä kuvattu mitokondriafraktio. MAO-aktiivisuus määritetään käyttäen 14C-p-tyramiinia substraattina. Selektiivisyys voidaan määrittää toistamalla 5 yllä kuvattu koe käyttäen joko 14C-5-hydroksitryptamiinia (MAO-Arlle) tai 14C-fenetyyliamiinia (MAOBrlle) substraattina prosentuaalisen inhibition määrittämiseksi.

Tutkittaessa (E)-2-isobutyyli-3-fluoriallyyliamii-nia tällä tavalla, ED50 on 0,05 mg/kg MA0-B:n inhibitiolle 10 ja 0,8 mg/kg MAO-Arn inhibitiolle.

Keksintöä valaistaan seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1

Tert-butyyli-4-metyylivaleraatti 15 Liuosta, jossa on 4-metyylivaleriaanahappoa (25 g) tert-butyyliasetaatissa (538 ml), käsitellään perkloori-hapolla (2,7 ml) ja sekoitetaan sitten ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia. Tämä kaadetaan sen jälkeen veteen (350 ml), joka sisältää NaOH (50 g) ja tert-butyyliesteri 20 eristetään eetteriuutolla vaaleankeltaisena öljynä (24,90 g; 68 % saanto).

NMR (CDC13) δ 0,88 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,45 (m, 12H), 2,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H).

Esimerkki 2 25 Etyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli)-4-metyylivale- raatti

Litiumdi-isopropyyliamidin liuos valmistetaan di-isopropyyliamiinista (29,02 g) ja 1,6M n-butyylilitiumis-ta (183,5 ml) THFrssa (45 ml). Tämä jäähdytetään 78 °Cr-30 seen ja lisätään hitaasti tert-butyyli-4-metyylivaleraatin (24,67 g) liuos THFrssa (45 ml). Yhden tunnin kuluttua lisätään etyylikloroformaatin (15,56 g) liuos THFrssa (45 ml) ja sekoittamista jatketaan ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Seos kaadetaan sitten veteen, neutraloidaan lai-35 mealla HClrn vesiliuoksella ja tuote eristetään eetteriuu- 27 86 8 45 tolia.

Tällä tavalla raaka malonaatti saadaan oranssina öljynä (35,57 g).

NMR (CDC13) δ 0,85 - 1,78 (m, 21H), 3,27 (t, J = 5 7,5 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H).

Esimerkki 3

Etyyli-2- (tert-butoksikarbonyyli)-2-(difluorimetyy- li)-4-metyylivaleraatti

Kiinteä natrium-tert-butoksidi (27,73 g) lisätään 10 karkean etyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli)-4-metyylivale-raatin (35,37 g) liuokseen THFrssa (300 ml). Seosta sekoitetaan yksi tunti, kuumennetaan sitten 45 °C:seen, jonka jälkeen lisätään Freon 22 (C1CHF2)-kaasua nopeasti noin 10 minuuttia. Sekoittamista jatketaan yksi tunti Freon 22 -15 ilmakehässä, jona aikana lämpötila laskee ympäristön lämpötilaan. Reaktioseos kaadetaan vesi/suolaliuokseen ja raaka tuote eristetään oranssina öljynä (35,89 g) eette-riuutolla.

NMR (CDClj) δ 0,83 - 2,00 (m, 21H), 4,23 (q, J = 7 20 Hz, 2H), 6,23 (t, J = 54 Hz, 1H).

Esimerkki 4 (E ) -etyyli-2-isobutyyli-3-fluoriakrylaatti

Liuosta,jossa on etyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli )-2-(difluorimetyyli)-4-metyylivaleraattia (35,68 g) 25 trifluorietikkahapossa (243 ml) sekoitetaan yksi tunti, sitten ylimääräinen trifluorietikkahappo poistetaan haihduttamalla. Jäljelle jäänyt öljy (30,89 g) liuotetaan THF:aan (400 ml) ja käsitellään hitaasti M NaOH (121 ml), niin että pH ei nouse yli 7,02. Kun kaikki on lisätty, 30 liuosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia ja tuote uutetaan eetteriin. Tislataan varovasti ilmakehän paineessa, sitten n. 3,2 kPa:ssa (24 mm), jolloin erottuu olennaisesti puhdas akrylaatti värittömänä öljynä (5,72 g), ko. 70 72 °C.

28 86 8 4-5 NMR (CDClj) δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,37 - 2,30 (m, 3H), 4,18 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 83 Hz, 1H).

Esimerkki 5 5 (E)-2-isobutyyli-3-fluoriallyylialkoholi

Akrylaatin (5,60 g) liuos heksaanissa (172 ml)jäähdytettynä -10°: seen käsitellään hitaasti di-isobutyylialu-miinihydridin liuoksella heksaanissa (IM liuos, 96,5 ml). Liuosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 90 minuuttia, 10 jäähdytetään sitten 10 °C:seen ja käsitellään sen jälkeen CH30H:lla (96,5 ml) ja 6M HCl:n vesiliuoksella (138 ml). Vettä lisätään ja tuote eristetään eetteriuutolla ja sen jälkeen liuottimet tislataan varovasti, jolloin jää melkein puhdas alkoholi (7,0 g), johon on kontaminoitunut 15 jonkin verran heksaanin jäännöksiä.

NMR (CDCI3) 6 0,93 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,45 - 2,17 (m, 3 H), 2,03 (s, 1H), 3,98 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 85 Hz, 1H).

Esimerkki 6 20 ( E)-1-fluori-2-isobutyyli-3-ftaali-imidopropeeni

Liuos, jossa on raaka-alkoholia (7,0 g), kalium-ftaali-imidiä (4,41 g) ja trifenyylifosfiinia (7,80 g) THFrssa (200 ml) jäähdytetään 0 °C:seen ja käsitellään hitaasti dietyyliatsodikarboksylaatin (5,22 g) liuoksella 25 THF:ssa (70 ml). Sekoittamista jatketaan ympäristön lämpötilassa yön yli, sitten liuos haihdutetaan, jolloin jäljelle jää oranssi pasta (15 g). Kromatografia silikagee-lillä (20 % eetteriä petrolieetterissä eluoivana aineena) erottaa puhtaan ftaali-imidin (4,25 g), sp. 57 - 60 °C.

30 NMR (CDCI3) 6 0,92 (m, 6H), 1,95 (m, 3H), 4,13 (d,d, J = 3,5 Hz, 1,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 84 Hz, 1H), 7,80 (m, 4H ) .

Esimerkki 7 (E)-2-isobutyyli-3-fluoriallyyliamiini 35 Ftaali-imidin (3,75 g) ja hydratsiinihydraatin li

8 6 8 4 S

29 (1,08 g) seosta etanolissa (250 ml) palautusjäähdytetään 2,5 tuntia. Lisätään 6N HCl:n vesiliuosta (12,5 ml) ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan veteen (50 ml), pH säädetään 8:aan NaHC03:lla, sitten lisätään di-5 tert-butyylidikarbonaatin (4,68 g) liuos kloroformissa 500 ml). Seosta palautusjäähdytetään 2,5 tuntia, sitten raaka N-BOC-johdannainen eristetään CHCl3-uutolla. Puhdistaminen suoritetaan silikageelikromatografiällä (40 % mety-leenikloridia petrolieetterissä), jolloin saadaan puhdas 10 aine (1,20 g) melkein värittömänä öljynä. Tämä liuotetaan vetykloridilla kyllästettyyn eetteriin (25 ml), annetaan seistä yön yli, suodatetaan, jolloin saadaan (E)-2 isobu-tyyli-3-fluoriallyyliamiinin hydrokloridisuola (0,46 g) värittöminä levyinä; sp. 179 °C.

15 Analyysi C7H14Fn.HCl:lle:

Saatu: C 50,34 H 8,87 N 8,35 %

Laskettu: C 50,15 H 9,01 N 8,35 % NMR (D20) 0,80 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,50 - 2,10 (m, 3H), 3,44 (levenevä s, 2H), 6,80 (d, J = 83 Hz, 1H).

20 Tämän menetelmän mukaan valmistetaan seuraavat yh disteet. Kussakin tapauksessa allyyliamiini ilmoitetaan hydrokloridisuolanaan.

(E)-2-isopropyyli-3-fluoriallyyliamiini, valmistettu iso-valeriaanahaposta; 25 (E)-2-sek-butyyli-3-fluoriallyyliamiini, valmistettu 3- metyylivaleriaanahaposta; sp. 236 °C Analyysi C7H14FN.HC1: lie:

Saatu: C 49,65 H 8,72 N 8,64 %

Laskettu: C 50,15 H 9,01 N 8,35 % 30 (E)-2-butyyli-3-fluoriallyyliamiini, valmistettu heksaa-

nihaposta; sp. 141 °C

Analyysi C7H14FN.HC1: lie:

Saatu: C 50,17 H 8,78 N 8,31 %

Laskettu: C 50,15 H 9,01 N 8,35 % 35 (E)-2-heksyyli-3-fluoriallyyliamiini, valmistettu oktaa- 30 86845

nihaposta; sp. 141 °C

Analyysi C9H18FN. HC1: lie:

Saatu: C 55,24 H 9,00 N 7,08 %

Laskettu: C 55,23 H 9,27 N 7,15 % 5 (E)-2-heptyyli-3-fluoriallyyliamiini, valmistettu nonaa-

niahaposta; sp. 129 °C

Analyysi C10H20FN.HC1:lie:

Saatu: C 57,11 H 9,70 N 7,11 %

Laskettu: C 57,27 H 10,09 N 6,67 % 10 Esimerkki 8

Etyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli)tridekanoaatti Suspensiota, jossa on pentaanilla pestyä natrium-hydridiä (4,36 g, 50 % öljydispersiota) ja tert-butyyli-etyylimalonaattia (18,83 g) THF:ssa (150 ml), sekoitetaan 15 ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia, jäähdytetään sitten jää-suola-hauteessa. Lisätään undekyylibromidin (23,52 g) liuos THF:ssa (50 ml) ja sekoittamista jatketaan kylmässä yksi tunti, sitten yön yli ympäristön lämpötilassa. Eette-riuutto ja sen jälkeen jäljellä oleville lähtöaineille 20 suoritettu tislaus tuottavat jäännökseksi aineen, joka koostuu halutusta malonaatista ja pienestä määrästä di-alkyloitunutta ainetta.

Esimerkki 9 (E)-2-undekyyli-3-fluoriallyyliamiini 25 Etyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli)tridekanoaatti muutetaan allyyliamiiniksi seuraten esimerkkien 3, 4, 5, 6 ja 7 menetelmää, sp. 140 °C.

Analyysi C14H20FN. HC1: lie

Saatu: C 63,17 H 10,75 N 5,25 % 30 Laskettu: C 63,25 H 11,00 N 5,27 % NMR (D20) δ 0,80 (m, 3H), 1,3 (m, 18H), 2,20 (m, 2H), 3,50 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 82 Hz, 1H). Esimerkki 10 (Z)-2-isopropoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini 35 Kiinteääl-fluori-2-bromimetyyli-3-ftaali-imidopro- 3i 86 8-55 peenia (0,60 g) lisätään aikaisemmin valmistettuun seokseen, jossa on isopropanolia (0,12 g) ja natriumhydridi-dispersiota (96 mg 55 - 60 % öljydispersiota) dimetyyli-formamidissa (10 ml) huoneen lämmössä. Sekoittamista jat-5 ketään kolme tuntia, sitten lisätään suolaliuosta ja tuote eristetään eetteriuutolla. Tätä tuotetta käsitellään hyd-ratsiinihydraatilla (0,13 g) etanolissa (20 ml) palautus-jäähdytyksessä kolme tuntia. Lisätään vetykloridihapon laimeaa vesiliuosta ja saatu seos pestään etyyliasetaatil-10 la, sitten vesikerros konsentroidaan noin 5 mliksi. Jäljelle jäänyt liuos käsitellään di-tert-butyylidikarbonaa-tilla (0,44 g), natriumkloridilla (1 g) ja kloroformilla (20 ml), sitten lisätään riittävä määrä natriumkarbonaattia vesikerroksen pH;n säätämiseksi 8:aan. Seosta palau-15 tusjäähdytetään puolitoista tuntia ja sitten raaka N-Boc- johdannainen voidaan eristää uuttamalla. Puhdistus suoritetaan eluoivana aineena. Boc-suojaryhmän lohkaisu (vedetön vetykloridi eetterissä) antaa (Z)-2-isopropoksi-metyy-1i-3-fluoriallyyliamiinin hydrokloridisuolanaan.

20 Esimerkki 11 (Z)-2-tiopropoksimetyyli-3-fluoriallyyliaminii Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla isopropanyyli 1-propaanitiolilla, saadan (Z)-2-tiopropoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini hydrokloridi-25 suolanaan.

Esimerkki 12

Valaiseva koostumus kovista gelatiinikapseleista on seuraava: (a) Vaikuttava aine 5 mg 30 (b) Talkki 5 mg (c) Laktoosi 90 mg

Koostumus valmistetaan viemällä (a):sta ja (b):stä koostuvat kuivat jauheet läpi hienojakoisen siivilän ja sekoittamalla ne hyvin. Jauheella täytetään sitten kovat 35 gelatiinikapselit siten, että niiden nettotäyte on 100 mg 32 86R4~ kapselia kohti.

Esimerkki 13

Valaiseva koostumus tableteiksi on seuraava: (a) Vaikuttava aine 5 mg 5 (b) Tärkkelys 45 mg (c) Laktoosi 48 mg (d) Magnesiumstearaatti 2 mg

Rakeiden aine, joka saadaan sekoittamalla laktoosi yhdisteen (a) ja osan tärkkelystä kanssa ja rakeistamalla 10 tärkkelyspastan kanssa, kuivataan, siivilöidään ja sekoitetaan magnesiumstearaatin kanssa. Seos puristetaan tableteiksi, jotka painavat 100 mg kukin.

Esimerkki 14

Valaiseva koostumus injektoitavaksi suspensioksi on 15 seuraava 1 ml:n ampulli, joka on tarkoitettu injektoitavaksi lihakseen.

Paino-% (a) Vaikuttava aine 0,5 (b) Polyvinyylipyrrolidoni 0,5 20 (c) Lesitiini 0,25 (d) Vettä injektioon,ad 100,00

Aineet (a)-(d) sekoitetaan, homogenoidaan ja täytetään 1 ml:n ampulliin, joka suljetaan ja pidetään autoklaavissa 20 minuuttia 121 °C:ssa. Jokainen ampulli sisäl-25 tää 5 mg/ml vaikuttavaa ainetta.

Claims

33 86 8 4 5

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen fluo-riallyyliamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 CHF CH3- ( CH2 )X-An- ( CH2 )y-Bm- ( CH2 )z-CH-C-CH2NH2 (1) R jossa 10. on vety tai (C3-C4)-alkyyli; n ja m ovat kumpikin joko 0 tai 1; A ja B ovat kumpikin valittu seuraavista ryhmistä -CH-, 0 ja S;

15 R3 x+y+zon0-16, mutta y:n on oltava suurempi kuin 2, kun A ja B on molemmat valittu ryhmistä 0 ja S; ja Ri, R2, R3, R4 ja R5 ovat kukin vety tai (C3-C4 )-alkyyli, tai 20 sen farmaseuttisesti sopivan happoadditiosuolan valmista miseksi, tunnettu siitä, että akryylihappo tai akrylaattiesteri, jolla on kaava CHF If

25 R'-C-C02Rc jossa R' on CH3-(CH2)x-An-(CH2)y-Blll-(CH2)l-CHR- tai sen funktionaalinen ekvivalentti ja Rc on vety tai (C3-C4)-alkyyli , pelkistetään sopivalla pelkistimellä, jolloin saadaan al-30 lyylialkoholi, jolla on kaava CHF , U R'-C-CH20H 35 joka sitten voidaan muuttaa halutuksi tuotteeksi sopivalla 34 86 8 45 tavalla, kuten muodostamalla imidojohdannainen ja lohkaisemalla sen jälkeen imidoryhmä primaarisen aminoryhmän saamiseksi, tai korvaamalla ryhmä -OH sopivalla poistuvalla ryhmällä sinänsä tunnetuin menetelmin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistin on di-isobutyyli-alumiinihydridi ja pelkistys suoritetaan heksaanissa, tet-rahydrofuraanissa, dietyylieetterissä tai dikloorimetaa-nissa lämpötilassa 0 - - 78 °C 2 - 24 tunnin ajan.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että allyylialkoholi muutetaan halutuksi tuotteeksi reaktiolla imidin, joko triaryylifos-fiinin tai trialkyylifosfiinin, ja dietyylioksodikarboksy-laatin kanssa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa läm- 15 pötilassa 0-70 °C 1 - 24 tunnin ajan ja sitten lohkaisemalla saatu imidovälituote hydratsiinilla lämpötilassa 50 - 100 °C 30 min - 10 h aikana.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että allyylialkoholi muutetaan 20 halutuksi tuotteeksi käsittelemällä ensin PCl3:lla tai PBr3:lla tai käsittelemällä tosyyli- tai mesyylikloridilla emäksen läsnä ollessa ja sen jälkeen käsittelemällä ammoniakilla.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen me- 25 netelmä, tunnettu siitä, että n ja m ovat molemmat 0.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A tai B on

30 -CH- i Ri .

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että x + y + z on 0-4.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen me- i 35 86 8 4 5 netelmä, tunnettu siitä, että R on vety tai metyyli.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on vety, n on 1, 5. on -CH-, x + y + z on 0 ja Rj on metyyli, eli valmisti tetaan 2-isobutyyli-3-fluoriallyyliamiini.

10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)- 10 2-isobutyyli-3-fluoriallyyliamiini.

11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n ja z ovat 0, R on vety, B on 0 tai Sjax+y+z on 0-4. 36 868 45