FI90658B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinin valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 90658

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (E)-2-(p-fluo-rifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava

FCH

___ II

10 - CH2CH2CCH2NH2 2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiini ja 15 sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tehokkaita ja selektiivisiä entsyymiaktivoituja, irreversiibeleitä monoamiinioksidaasi-B:n (MAO-B:n) estäjiä ja käyttökelpoisia hoidettaessa Parkinsonin tautia sairastavia potilaita.

20 Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi- tiosuoloja ovat sellaiset suolat, jotka saadaan orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista, kuten esimerkiksi ve-tykloridi-, vetybromidi-, sulfoni-, rikki-, fosfori-, typpi-, maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, pa-25 moiini-, meripihka-, metaanisulfoni-, etikka-, pro- pioni-, viini-, sitruuna-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, palmitiini-, itakoni- ja bentseenisulfonihapoista.

US-patenttijulkaisussa 4 454 158 kuvataan yleisesti esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavaa yh-30 distettä. EP-hakemusjulkaisussa 224 924 kuvataan raken- 2 90658 teeltaan em. yhdisteiden kanssa samankaltaisia, mutta kaukaisempia yhdisteitä.

Julkaisussa Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 12 (1988) 967-987 käsitellään monoamiinioksi-5 daasin selektiivistä estämistä. Ko. julkaisussa mm. verrataan US-patenttijulkaisun 4 454 158 aktiivisimman mono-amiinioksidaasin estäjän (yhdiste MDL 72 145) selektiivi-syyttä esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen (yhdiste MDL 72 974) selektkivisyyteen monoamiiniok-10 sidaasin estäjänä. Tulokset on esitetty julkaisun sivulla 977 taulukossa 2 ja niistä voidaan todeta, että esillä olevan keksinnön mukaisesti saatava yhdiste MDL 72 974 on lähes kaksi kertaa niin selektiivinen MA0-B:n estäjä in vivo kuin tunnettu vertailuyhdiste MDL 72 145.

15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomais ta, että se sisältää vaiheet, joissa (a) (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriakryylihap-poesteri pelkistetään, jolloin saadaan (E )-2-(p-fluorifenetyyli )-3-fluoriallyylialkoholia, ja 20 (b) (E )-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyylial- koholin allyylinen hydroksiryhmä korvataan primäärisellä aminoryhmällä, jolloin saadaan (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinia.

Tämän keksinnön yhdiste, ts. (E)-2-(p-fluorifene-25 tyyli)-3-fluoriallyyliamiini voidaan valmistaa alan pii rissä tunnetuin menetelmin (esim. US-patentti nro 4 454 158), jolloin £-fluorifenyylietyylivoihapon dieste-ri halogeenimetyloidaan tunnetulla tavalla käsittelemällä diesteriä ensin vahvalla emäksellä, jotta saadaan vastaa-30 va karbanioni, joka pannaan sitten kosketuksiin sopivan halogeenimetyloivan aineen kanssa. Vahva emäs ei saa olla 3 90658 nukleofiilinen, ja sen pitää olla riittävän voimakas, jotta se pystyy poistamaan protonin lähtöesterin karboksiryhmän viereisestä metiiniosasta. Tällaiset sopivat emäkset tunnetaan alan piirissä. Esimerkkejä ovat: (a) alkyylilitium 5 (esim. n-butyylilitium), (b) aryylilitium (esim. fenyyli-litium), (c) litiumdialkyyliamidi (esim. litiumdi-iso- propyyliamidi), (d) natrium- tai litiumamidi, (e) metal- lihydridi (esim. natrium- tai kaliumhydridi), (f) metalli-alkoholaatti (esim. natrium- tai kaliumtert-butoksidi) tai 10 (g) litium- tai dilitiumasetylidi. Diesterin ja emäksen välinen reaktio voidaan suorittaa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa (kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa (THF), dietyylieetterissä, dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), dimetoksietaanissa tai di-15 oksaanissa tai näiden seoksessa) käyttäen lämpötila-aluetta, joka on noin 0 - 70°C, edullisesti 45°C ja reaktioai-kaa, joka on noin 5 minuutista 2 tuntiin. Edullisia emäksiä karbanionin muodostamiseen ovat natriumhydridi dimetoksietaanissa, kaiiumtert-butoksidi/n-butyylilitium 20 THFissä tai natrium-tert-butoksidi THF:ssä.

Halogeenimetyloinnin jälkeen on edullista, että toinen esteriryhmistä poistetaan selektiivisesti happo-hydrolyysillä. Jotta selektiivinen lohkaisu saadaan toteutettua, on edullista, että diesteri on sekadiesteri, 25 jonka toinen esteriryhmä lohkean helposti (esim. toisessa esteriryhmässä on t-butyyli, bentsyyli, difenyylimetyyli tai trifenyylimetyyli), kun taas toisessa esteriryhmässä on suoraketjuinen alkyyli (esim. metyyli, etyyli, propyyli tai n-butyyli).

30 Helposti lohkeava esteriryhmä voidaan hydrolysoida selektiivisesti käsittelemällä orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla joko yhdessä lisätyn liuottimen kanssa tai ilman sitä, käyttäen lämpötila-aluetta noin 0-25°C:seen ja reaktioaikaa noin 1-10 tuntiin. Ympäristön lämpötila . 35 on edullinen. Hydrolyysiin käytettävän hapon valinta ei ole ratkaisevaa paitsi, että happo pitää valita niin, että 4 90658 se voidaan poistaa helposti hydrolyysivaiheen jälkeen. Trifluorietikkahappo on edullinen, koska sen alhaisen kiehumispisteen ansiosta se on helposti poistettavissa hydrolyysituotteesta. Kun toisessa esteriryhmässä on 5 bentsyyli, difenyylimetyyli tai trifenyylimetyyli ja toisessa on suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiili-atomia, voidaan helposti lohkeava esteriryhmä lohkaista selektiivisesti myös altistamalla sekadiesteri katalyyttiselle hydrogenolyysille tavanomaisia menetelmiä käytit) täen: esimerkiksi käsittelemällä vetyatmosfäärissä katalysaattorin (esim. Pd/C) läsnä ollessa ympäristön lämpötilassa 1-48 tuntia. Kuten alan asiantuntijoille on selvää, esteriryhmät voidaan valita niin, että molemmat ryhmät voidaan lohkaista samanaikaisesti happohydrolyysillä 15 tai katalyyttisellä hydrogenolyysillä.

Selektiivisen hydrolyysin jälkeen halogeenimetyloi-tu monoesteri muutetaan akrylaattiesterikseen emäskäsitte-lyllä. Reaktio voidaan toteuttaa käyttämällä vesipitoista tai vedetöntä liuotinta vahvojen emästen kanssa, kuten 20 natriumhydroksidin tai sen kaltaisten emästen kanssa tai voidaan käyttää heikkoja emäksiä, kuten esimerkiksi tri-etyyliamiinia tai natriumvetykarbonaattia. Vahvoja emäksiä käytettäessä täytyy huolehtia siitä, ettei emästä käytetä ylimäärin, jotta vältytään vaikuttamasta kaksoissi-25 dokseen. Emäksen, reaktioliuottimen ja reaktio-olosuhtei den valinta on selvää alan asiantuntijoille. Edullisessa menetelmässä käytetään vesipitoista natriumhydroksidia : THF:ssä ympäristön lämpötilassa. Yleensä voidaan käyttää lämpötila-aluetta 0 - 25°C ja reaktioaikaa, joka on 15 mi-30 nuutista 2 tuntiin.

Akrylaattiesteri pelkistetään, jolloin saadaan allyylialkoholi. Tämän muuttamiseen käytettävä pelkistävä aine voi olla mikä tahansa reagenssi, jonka alan piirissä tiedetään pystyvän pelkistämään selektiivisesti esteri-35 funktion tai karboksyylihappofunktion vastaavaksi karbino-liksi kaksoissidoksen läsnä ollessa. Edullinen pelkistävä 5 90658 aine on di-isobutyylialuminiumhydridi (DIBAL-H) heksaanis-sa, THF:ssä, dietyylieetterissä tai dikloorimetaanissa tai näiden seoksessa. Edullisessa menetelmässä liuos, jossa on akrylaattimetyyliesteriä THF:ssä, jäähdytetään noin * 5 0 - -78°C:seen (edullisesti -60 - -70°C:seen), heksaaniin liuotettu DIBAL-H lisätään, ja seoksen lämpötilan annetaan kohota ympäristön lämpötilaan. Reaktioaika voi olla noin 2 tunnista 24 tuntiin.

Allyylialkoholi voidaan muuttaa halutuksi primaari-10 seksi allyyliamiiniksi käyttäen menetelmiä, joiden alan piirissä tiedetään olevan käyttökelpoisia allyylisen hyd-roksyyliryhmän korvaamisessa allyylisellä primäärisellä aminoryhmällä. Edullisessa laboratoriomenetelmässä muutetaan suoraan imidojohdannainen, edullisesti ftaali-imidi, 15 ja sen jälkeen imidoryhmä lohkaistaan primaarisen aminoryh-män aikaan saamiseksi. Imidojohdannainen voidaan valmistaa tavanomaisesti käsittelemällä allyylialkoholia sopivalla imidillä (esim. ftaali-imidillä, sukkinimidillä tai malein-imidillä) triaryylifosfiinin (esim. trifenyylifosfiinin) 20 tai trialkyylifosfiinin ja dietyyliatsodikarboksylaatin läsnä ollessa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa (esim. THF tai dioksaani). Reaktio voidaan suorittaa käyttäen lämpötila-aluetta, joka on noin 0 - 70°C, ja noin 1-24 tunnin reaktioaikaa. Ympäristön lämpötila on edulli-: 25 nen. Imidojohdannainen voidaan lohkaista edullisesti antamalla sen reagoida hydratsiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi alkanolissa (esim. etanolissa) palautusjäähdytyslämpötilassa (50 - 100°C) noin 30 minuutista 10 tuntiin ajan. Hydratsiinikäsittelyn jälkeen on 30 edullista lisätä happoa (esim. vetykloridihappoa), tuotteen muuttamiseksi happoadditiosuolaksi. Imidofunktion loh-kaisemiseen voidaan käyttää muita reagenssejä. Imidiä voidaan esimerkiksi kuumentaa vahvan mineraalihapon kanssa (esim. vetykloridi- tai rikkihappo) tai vetykloridihapon 35 ja etikkahapon seoksen kanssa. Happoja, jotka reagoivat 6 90658 olefiinien kanssa, esimerkiksi vetybromidia, ei voida tavallisesti käyttää. Lopputuotteet puhdistetaan ja eristetään tavanomaisesti happoadditiosuolana tavanomaisia puhdistusmenetelmiä käyttäen.

5 Edellä esitettyjä menetelmiä voidaan havainnollistaa seuraavin esimerkein.

Esimerkki 1 2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinihydrokloridi Vaihe A. Etyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli)-p-10 fluorifenyylibutyraatti

Liuosta, jossa on p-fluorifenyylivoihappoa (25 g) tert-butyyliasetaatissa (349 ml), käsitellään perkloori-hapolla (1,77 ml) sekoittaen ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia. Tämän jälkeen seos kaadetaan veteen (350 ml), jos-15 sa on NaOH:a (48 g), ja tert-butyyliesteri eristetään eetterillä uuttaen vaaleankeltaisena öljynä. Litiumdi-iso-propyyliamidiliuos valmistetaan di-isopropyyliamiinista (22,74 g) ja 1,6 M n-butyylilitiumista (143,7 ml) THF:ssä (200 ml). Seos jäähdytetään -78°C:seen ja siihen lisätään 20 hitaasti liuosta, jossa on tert-butyyli-p-fluorifenyyli- butyraattia (26,76 g) THF:ssä (100 ml). 1 tunnin kuluttua lisätään liuosta, jossa on etyyliklooriformaattia (12,19 g) THF:ssä (100 ml), ja sekoittamista jatketaan ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Sitten seos kaadetaan veteen, - ; 25 neutraloidaan laimealla HCl:n vesiliuoksella, ja tuote eristetään eetterillä uuttaen. Tällä tavalla saadaan raakaa malonaattia oranssinvärisenä öljynä (32,27 g).

Vaihe B. Etyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli)-2-(difluorimetyyli)-p-fluorifenyylibutyraatti 30 Kiinteää natrium-tert-butoksidia (19,81 g) lisätään liuokseen, jossa on raakaa etyyli-2-(tert-butoksikarbonyy li) -p-f luorifenyylibutyraattia (32,14 g) THF:ssä (400 ml). Seosta sekoitetaan 1 tunti, sitten se kuumennetaan 45°C:ksi, minä aikana lisätään nopeasti ClCHF2~kaasua noin 15 minuu-35 tin ajan. Sekoittamista jatketaan 1 tunnin ajan ClCHF2-at-mosfäärissä, minä aikana lämpötila laskee ympäristön lämpötilaan. Reaktioseos kaadetaan veden ja suolaliuoksen 7 90658 seokseen, ja raakatuote eristetään oranssinvärisenä öljynä (34,55 g) eetterillä uuttaen.

Vaihe C. (E)-etyyli-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluo-riakrylaatti 5 Liuosta, jossa on etyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli)- 2-(dif luorimetyyli) -p-f luorifenyylibutyraattia (30,28 g) trifluorietikkahapossa (168 ml), sekoitetaan 1 tunti, sitten trifluorietikkahappoylimäärä poistetaan haihduttamalla. Jäännökseksi saatu öljy (25,82 g) liuotetaan THF:iin 10 (230 ml) ja käsitellään hitaasti 2 M NaOH:lla (80 ml) niin, ettei pH kohoa 7,02:n yläpuolelle. Lisäyksen lopettamisen jälkeen liuosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia, ja tuote uutetaan eetteriin. Eetteri haihdutetaan ja jäännös suodatetaan lyhyen silikageelikolonnin läpi käyttäen liuottimena 15 seosta, jossa on 5 % EtOAc:a kevyessä petrolissa. Liuottimen haihduttamisesta saadaan huomattavan puhdasta tuotetta vaaleanoranssina öljynä (15,75 g).

Vaihe D. (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluori-allyylialkoholi 20 -10°C:seen jäähdytettyä liuosta, jossa on akrylaat- tia (15,70 g) heksaanissa (350 ml), käsitellään hitaasti liuoksella, jossa on di-isobutyylialuminiumhydridiä heksaa-·"·* nissa (1 M liuos, 196 ml). Liuosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 90 minuuttia, sitten se jäähdytetään 10°C:seen 25 ja käsitellään peräkkäin CH^OHtlla (196 ml) ja 6 M:11a HCl:n vesiliuoksella (245 ml). Vettä lisätään ja tuote eristetään eetterillä uuttaen ja sen jälkeen liuottimien tislauksella, jolloin saadaan lähes puhdasta alkoholia (11,36 g).

30 Vaihe E. (E)-l-fluori-2-(p-fluorifenetyyli)-3- ftaali-imidopropeeni

Liuos, jossa on raakaa alkoholia (11,36 g), ftaali-imidiä (8,43 g) ja trifenyylifosfiinia (5,03 g) THFrssa (400 ml), jäähdytetään 0°C:ksi ja käsitellään hitaasti 35 liuoksella, jossa on dietyyliatsodikarboksylaattia (9,99 g) THFrssä (50 ml). Sekoittamista jatketaan ympäristön lämpö- 8 90658 tilassa yön yli, sitten liuos haihdutetaan, jolloin saadaan oranssinväristä tahnaa (30 g). Kromatografointi silikagee-lillä (20 %:nen EtOAc:n petrolieetteriliuos eluenttina) erottaa puhtaan tuotteen (13,90 g) vaaleankeltaisena kiin-5 teänä aineena.

Vaihe F. Seosta, jossa on ftaali-imidiä (0,26 g) ja hydratsiinihydraattia (80 mg) etanolissa (5 ml), palautus jäähdytetään 2,5 tuntia. Seokseen lisätään 6 N HCl:n vesiliuosta (1,2 ml) ja se haihdutetaan kuiviin. Jäännös 10 liuotetaan NaOHiiin (10 ml) ja raaka amiini eristetään eetterillä uuttaen, sitten se liuotetaan THF:iin (10 ml) ja käsitellään di-tert-butyylidikarbonaatilla (194 mg). Liuosta palautusjäähdytetään 2 tuntia, sitten raaka N-BOC-johdannainen eristetään eetterillä uuttaen. Puhdistaminen 15 suoritetaan kromatografoimalla silikageelillä (25 % EtOAc:a petrolieetterissä), mistä saadaan puhdasta ainetta (180 mg) melkein värittömänä öljynä. Se liuotetaan vetykloridilla kyllästettyyn eetteriin (12 ml), jätetään seisomaan yön yli, sitten suodatetaan, jolloin saadaan (E)-2-(p-fluori-20 fenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinin hydrokloridisuolaa (30 mg) värittöminä levyinä; sp. 131°C.

Monoamiinioksidaasin (MAO) estäjiä on käytetty kliinisesti yli 20 vuotta. 1970 luvulla saatiin selville, että MAO sisälsi kaksi entsyymiä, joilla on erilainen jakaantu-25 minen, substraatti- ja estäjäherkkyys. A-tyypin entsyymi metaboloi ihmisellä etupäässä noradrenaalin ja serotonii-nin, kun taas B-tyypin entsyymi on tärkeä dopamiinin metaboliassa. A-tyypin MAO estyy selektiivisesti klorgiliinillä. L-deprenyyli (=selegiliinihydrokloridi) estää selektiivi-30 sesti B-tyypin MAO:n. L-deprenyylin on osoitettu monissa kliinisissä kokeissa olevan avuksi parkinsonismipotilaille. Estäjää käytetään yhdessä L-dopan ja dekarboksylaasiestä-jän kanssa, ja sillä on erityistä arvoa "on-off" -ilmiön ja dyskinesian "loppuannoksen" kontrolloinnissa. Lisäksi 35 L-deprenyylillä ja Madoparilla (L-dopa + benseratsidi) hoidetuista lukuisista parkinsonismipotilaista saatujen tieto- 9 90658 jen analysointi pelkkään Madopar-hoitoon verrattuna viittaa siihen, että L-deprenyylihoito pidentää merkittävästi ennakoitavaa elämän kestoa. Tähän havaintoon liittyen hiirillä ja apinoilla on osoitettu, että L-deprenyylikäsitte-5 ly estää MPTPsn (N-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydro-pyridiini) neurotoksisen vaikutuksen, joka aiheuttaa ihmisillä Parkinsonin oireyhtymän. On esitettykin, että MPTP:n kaltainen neurotoksiini saattaisi aiheuttaa idiopaattisen Parkinsonin taudin.

10 L-deprenyyli muuttuu nopeasti ihmisellä ja eläimil lä L-amfetamiiniksi ja metamfetamiiniksi, ja nämä tuotteet voivat myötävaikuttaa joihinkin L-deprenyylin havaittuihin sivuvaikutuksiin. Lisäksi L-deprenyylin selektiivisyys MAO-B-entsyymiin on vain rajoitettua. Näin ollen yhdistees-15 tä, jonka selektiivisyys MAO-B-entsyymiin on lisääntynyt, ja jolla ei ole amfetamiinin kaltaisia vaikutuksia, olisi merkittävä hyöty Parkinsonin taudissa. Tämän keksinnön yhdisteen biokemiallinen ja farmakologinen profiili täyttää nämä kriteerit.

20 (E)-2-(£-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiini on tehokas ja selektiivinen, entsyymiaktivoitu, irreversiibeli MAO-B-estäjä. Rotan aivojen mitokondriaalisen MAO-A:n ja MAO-B:n in vitro-eston ICcri-arvot ovat 6,8 x 10 ^ M -9 ^ ja 3,6 x 10 M, tässä järjestyksessä; selektiivisyyssuhde 25 i9o on MAO-B-eston eduksi. Yhdiste vaikuttaa in vivo oraalisesti annettuna, se on tehokas ja pysyy selektiivisyys-suhteella 44 selektiivisenä MAO-B:lle.

14 päivää kestäneessä toistuvassa päivittäisessä antamisessa (E) -2- (jD-f luorifenetyyli) -3-f luoriallyyliamiini 50 Pysyi selektiivisenä MAO-B-entsyymille. Entsyymin irreversiibelin eston, vaikutustavan ja pitkän puoliintumisajan ansiosta tarvitaan alhaisempi päiväannos entsyymin estämiseksi. Taulukossa 1 esitetään oraaliset annokset, jotka tarvitaan rotan MAO-A- ja MAO-B-entsyymin estämiseksi 55 50 %:lla eri kudoksissa.

10 90658

Taulukko 1 (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinin pitkäaikaisen (14 päivää) oraalisen antamisen vaikutus rotan MAO:n aktiivisuuteen_ 5 _ED,_0 mg/kg po_

Kudos_MAO-A_MAO-B_

Aivot > 5 0,025

Sydän 5 0,5

Maksa >5 0,01 10 _Pöh j ukka i s suo 1 i_» 5_0,25_

Parenteraalisesti hiirille annettu MPTP hävittää striataalisen dopamiinin. Tämä vaikutus voidaan estää MA0-B:n, mutta ei MAO-A:n estäjällä. (E)-2-(p-fluorifenetyyli) -3-f luoriallyyliamiini suojaa hiiriä MPTP:n 15 neurotoksiselta vaikutukselta kuten taulukosta 2 nähdään.

Taulukko 2 _MPTP;n neurotoksisuuden ehkäisy_

Striataalinen dopamiini_ 20 Käsittely pg/g ± keskiarvon keskivirhe

Kontrolli 15,2 + 0,8 MPTP (20 mg/kg ip) 4,3+0,4 (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluori- allyyliamiini (1,25 mg/kg ip) 16,6 + 0,9 25 MPTP ja (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3- fluoriallyyliamiini 16,0 + 0,4

Ei-selektiivisillä ja MAO-A-selektiivisillä estäjillä tiedetään olevan yhdessä tyramiinia sisältävän ruoan 30 kanssa vaarallisia sydämeen ja verisuoniin kohdistuvia vai kutuksia; ns. "juustoreaktio". L-deprenyylillä ei ole tätä vaikutusta. Kun (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyli-amiinia annetaan akuutisti 10 ja 50 kertainen annos MAO-B:n eston ED^Q-annokseen nähden, ei myöskään sillä ole vuoro-35 vaikutuksia tyramiinin kanssa, kuten nähdään taulukosta 3.

11 90658

Taulukko 3

Tyramiinin sydän-verisuonivaikutusten potensoituminen oraalisesti annetuilla MAO-estäjillä_

Tyramiinin potensoitumis- Käsittely suhde* _ _id iv__

Kontrolli 1 1 (E)-2-(p-fluorifenetyyli)- 3-fluoriallyyli- 10 amiini (1,8 mg/kg po) 1,4 0,8 (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyli- amiini (9 mg/kg po)_1,3 1,8 * Tyramiinin potensoituminen laskettiin annos-vaste -käyrästä, joka saatiin intraduodenaalisesti (id) annetun tyramiinin 15 (0,3-50 mg/kg) ja intravenoosisti (iv) annetun tyramiinin (1,25 - 80 pg/kg) takykardiavasteesta, vertaamalla tyramiinin ED^-annosta kontrollieläimillä käsiteltyjen eläinten ED^-annokseen.

Näin ollen (E) -2-(ja-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyy-liamiinia voidaan käyttää Parkinsonin taudin hoidon myö-20 häisvaiheessa annosalueella noin 0,01 - 1 mg/painokilo/ päivä.

Kun tämän keksinnön yhdistettä käytetään Parkinsonin taudin hoitoon, yhdisteen tehokas annos vaihtelee luonnollisesti taudin luonteen ja vakavuuden ja hoidetta-25 van kyseisen potilaan mukaan. Tehokkaita tuloksia voidaan yleensä saavuttaa antamalla yhdistettä annostasona, joka on noin 0,1 - 1 mg/painokilo/päivä. Hoito pitäisi käytännössä aloittaa järjestelmällisesti pienemmillä annoksilla, .. . sen jälkeen annos annetaan oraalisesti kiinteinä lääkemuo- 30 töinä, esim. kapseleina, tabletteina tai jauheina, tai nestemäisinä lääkemuotoina, esim. liuoksina tai suspensioina. Yhdisteet voidaan myös ruiskuttaa parenteraalisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa. Kiinteissä oraalisissa lääkemuodoissa voi olla tavanomaisia täyte-35 aineita, esimerkiksi laktoosia, sakkaroosia, magnesiumstea-raattia, hartseja ja näiden kaltaisia aineita. Nestemäiset 12 9 0 6 58 oraaliset lääkemuodot voivat sisältää erilaisia maku-, väri-, säilytysstabilointi-, solubilisointi- tai suspen-sointiaineita. Haluttaessa voidaan lisätä apuaineita, kuten esimerkiksi suolaliuosta tai glukoosia, jotta liuokset 5 saadaan isotonisiksi. Kun tämän keksinnön yhdisteitä käytetään yhdistelmähoidossa L-DOPAtn kanssa, L-DOPA» tarvitaan pienempiä määriä ja siten suuriin L-DOPA määriin liittyvät kaikki sivuvaikutukset vähenevät tai häviävät.

Claims (3)

13 90658 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinin valmistamisek-5 si, jolla on kaava FCH ^ Il &\\— CH2CH2CCH2NH2

10 F tunnettu siitä, että se sisältää vaiheet, joissa (a) (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriakryylihap-poesteri pelkistetään, jolloin saadaan (E)-2-(p-fluori- 15 fenetyyli)-3-fluoriallyylialkoholia, ja (b) (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyylial-koholin allyylinen hydroksiryhmä korvataan primäärisellä aminoryhmällä, jolloin saadaan (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinia. 14 9 Π 6 S B Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbar (E)-2-(p-fluorfenetyl)-3-fluorallylamin med for-5 meln FCH ^ I r&ji— CH2CH2CCH2NH2

10 F kännetecknat därav, att det omfattar steg, i vilka 15 (a) (E)-2-(p-fluorfenetyl)-3-fluorakrylsyraester reduceras, varvld erhälls (E)-2-(p-fluorfenetyl)-3-fluor-allylalkohol, och (b) den allyliska hydroxigruppen av (E)-2-(p-fluorfenetyl)-3-fluorallylalkoholen ersätts med en primär 20 amlnogrupp, varvld erhälls (E)-2-(p-fluorfenetyl)-3-fluorallylamin.