CN1031075A - (对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明叙述了(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙 胺，其制备方法和抑制单胺氧化酶-B的药理活性， 及其治疗帕金森氏病的临床应用。

Description

本发明叙述了（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺，其制备方法及其抑制单胺氧化酶-B的药理活性，及其用于治疗帕金森氏病的临床应用。
具体地讲，本发明叙述了具有下式的2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺化合物及其药用盐，
Figure 88103634X_IMG1
这是一类对MAO-B（单胺氧化酶-B）有效的，可使酶选择活化的不可逆抑制剂，它用于治疗帕金森氏病患者。
合宜的药用加成盐可由下述有机和无机酸获得，如盐酸，氢溴酸，磺酸，硫酸，磷酸，硝酸，马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，pamoicacid琥珀酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，苯果酸，扁桃酸，肉桂酸，棕榈酸，衣康酸和苯磺酸。
一般来说，本发明化合物的制备可采用本领域中熟知的方法实现，例如美国专利4，454，158中所述的方法，其中对氟苯乙基丁酸的二酯用已知方法囟甲基化。首先用强碱处理该二酯，得到相应的负碳离子，再用合适的囟甲基化剂与其接触。这里的强碱必须是非亲核性的，并有足够的强度而从初始酯羧基相邻的次甲基上除去一个质子。这类适宜的碱在本领域中是已知的。例如（a）烷基锂（如正丁基锂），（b）芳基锂（如苯基锂），（c）二烷基氨基锂（如二异丙氨基锂），（d）氮基钠或锂，（e）金属氢化物（如氢化钠或钾），（f）金属醇盐（如叔丁醇钠或钾），或（g）乙炔锂或乙炔二锂。上述二酯与碱的反应可以在一种质子惰性的有机溶剂（如四氢呋喃（THF），乙醚，二甲基甲酰胺（DMF），二甲亚砜（DMSO），二甲氧基乙烷，二噁烷或其混合物）中进行，温度约为0℃～70℃（45℃较好），反应时间约为5分钟至2小时。用于形成负碳离子较好的碱是在二甲氧基乙烷中的氢化钠，在THF中的叔丁醇钾/正丁基钾，或在THF中的叔丁醇钠。
囟甲基化后，最好由酸水解选择除去一个酯基。选择性裂解最好用一种混合酯，其中一个酯基很容易被裂解（如带有叔丁基，苄基，二苯甲基或三苯甲基的一个酯基），而其余的酯基带有直链烷基（如甲基，乙基，丙基或正丁基）。
在有或没有添加溶剂的条件下，用有机或无机酸处理可使易裂解酯基选择水解，温度约为0℃～25℃，反应时间约为1～10小时。其中室温较好。水解时酸的选择并不苛刻，但选择的酸在水解之后应能被容易地除去。三氟乙酸较好，它的沸点低，可容易地从水解产物中除去。当一个酯基带有苄基，二苯甲基，或三苯甲基，而另一个基团是直链C1-4烷基时，采用常规方法，将该混合二酯进行催化氢解，也可以将易裂解酯基选择裂解。例如在室温和催化剂（如Pd/C）存在下，用氢气处理1至48小时。所选择的酯基也可以通过酸水解或催化氢解使两个基团同时裂解，这对本领域的技术人员是显而易见的。
选择水解后，用碱处理囟甲基化单酯可将其转变为相应的丙烯酸酯。该反应使用含水或不含水溶剂和强碱（如氢氧化钠等）或弱碱（如三乙胺或碳酸氢钠）进行。使用强碱时，必须注意避免使用过量的碱，以防止其与双键发生作用。碱，反应溶剂以及反应条件的选择对本领域技术人员是显而易见的。较好的方法是在室温下使用在THF中的含水氢氧化钠溶液。一般反应温度为0℃～25℃，反应时间为15分钟至2小时。
还原丙烯酸酯可得到烯丙醇。用于该转化反应的还原剂可以是任何本领域中已知的能够在双键存在下将酯或羧酸官能团选择还原成相应的甲醇的试剂。较好的还原剂是在己烷，THF，乙醚，二氯甲烷或其混合物中的氢化二异丁基铝（DIBAL-H）在较好的方法中，丙烯酸甲酯的THF溶剂被冷却至约0℃～-78℃（-60℃～-70℃较好），加入溶解在己烷中的DIBAL-H，再令混合物的温度升至室温。反应时间可约为2～24小时。
采用本领域中已知的方法可将烯丙醇转变成所需的烯丙基伯胺。可使用该胺将烯丙基伯氨基取代烯丙基羟基。较好的实验室方法是直接制备亚氨基衍生物（较好是苯邻二甲酰亚胺），然后裂解该亚氨基，得到伯氨基。用合适的亚胺（即苯邻二甲酰亚胺，琥珀酰亚胺或马来酰亚胺）在三芳基膦（如三苯膦）或三烷基膦和偶氮二羧酸二乙酯及质子惰性有机溶剂（如THF或二噁烷）存在下处理烯丙醇，可容易地制备出亚氨基衍生物，进行该反应的温度可以是约0～70℃，反应时间约1至24小时，其中室温较好。亚氨基衍生物的裂解最好是通过用存在于有机溶剂（如烷醇，例如甲醇）的肼在回流温度（50℃～100℃）下反应约30分钟至10小时而实现。最好在肼处理之后加入酸（如盐酸），使产物转变为其酸加成盐。例如将酰亚胺与强无机酸（如盐酸或硫酸）或盐酸与乙酸的混合物一起加热。对链烯呈反应性的酸（如氢溴酸）一般不能使用。用常规纯化方法很容易将最终产品以酸加成盐的形式提纯和分离出来。
上述方法可由下述实施例说明之。
实施例1
2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺盐酸盐
步骤A
2-（叔丁氧基羰基）-对氟苯基丁乙酯
用1.77ml高氯酸处理存在于349ml乙酸叔丁酯中的25克对氟苯丁酸的溶液，然后室温下搅拌1.5小时。再将其放入含48克NaOH的350ml水中，用醚萃取分离出淡黄色油状叔丁酯。由在200ml    THF中的22.74克二异丙胺和143.7ml的1.6M正丁基锂制备二异丙基氨基锂溶液。使之冷却至-78℃，并缓缓加入在100ml    THF中含26.76克对氟苯基丁酸叔丁酯的溶液。1小时后加入在100ml    THF中含12.19克氯甲酸乙酯的溶液，并室温下连续搅拌24小时。然后将混合物注入水中，用稀HCl水溶液中和，再用醚萃取分离出产品。由此得到橙色油状丙二酸盐粗品（32.27克）。
步骤B
2-（叔丁氧基羰基）-2-（二氟甲基）对氟苯基丁酸乙酯
将固体叔丁醇钠（19.81克）加入到在400ml THF中含32.14克2-（叔丁氧基羰基）-对氟苯基丁酸乙酯粗品的溶液中。搅拌混合物1小时，再加热至45℃，这时迅速加入Cl CHF2气体约15分钟。在Cl CHF2气氛下连续搅拌1小时，此间温度降至室温。将反应混合物注入水或盐水中。经醚萃取，分离出34.55克橙色油状粗品。
步骤C
（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟丙烯酸乙酯
将存在于168ml三氟乙酸中的30.28克2-（叔丁氧基羰基）-2-（二氟甲基）-对氟苯基丁酸乙酯的溶液搅拌1小时。然后蒸发除去过量三氟乙酸。将25.82克残油溶解于230ml    THF中，用80ml    2MNaOH缓缓处理，以使PH值不超过7.02。添加之后，搅拌溶液约15分钟，产物萃取入醚中。蒸发掉醚，残物经由溶剂为在石油醚中5%EtOAc的短硅胶柱过滤。蒸发溶剂后，得到浅橙色油状的基本上为纯的产品（15.75克）。
步骤D
（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙醇
将冷却至-10℃的丙烯酸酯（15.70克）的己烷（350ml）溶液用氢化二异丁基铝的己烷溶液（1M，196ml）缓慢处理。室温下搅拌溶液90分钟，再冷却至10℃，并相继用CH3OH（196ml）和6M含水HCl（245ml）处理。加水后经醚萃取分离出产品，再蒸出溶剂，得到11.36克基本上是纯的醇。
步骤E
（E）-1-氟-2-（对氟苯乙基）-3-苯邻二甲酰亚氨基丙烯
将在400ml    THF中含11.36克粗醇，8.43克苯邻二甲酰亚胺和5.03克三苯膦的溶液冷却至0℃，用在50ml    THF中含9.99克偶氮二羧酸二乙酯的溶液缓慢处理。室温下连续搅拌过夜。蒸出溶剂，得到橙色糊状物（30克）。经硅胶色谱层析（20%    EtoAc的石油醚为洗脱液）分离出淡黄色固体纯品（13.90克）。
步骤F
将在5ml乙醇中含0.26克苯邻二甲酰亚胺和80mg水合肼的混合物回流2.5小时。加入6N含水HCl（1.2ml）并蒸发混合物至干。残物溶于10ml    NaOH中。用醚萃取分离出粗胺，令其溶于10ml    THF后，用二羧酸二叔丁酯（194mg）处理。溶液回流2小时，用乙醚萃取分出N-BOC衍生物粗品。径硅胶色谱（25%    EtoAc的石油醚）提纯，得到几乎为无色的油状纯品（180mg）。溶于12ml盐酸饱和的醚中后，放置过液。过滤得到（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺的盐酸盐（30mg），为无色片状物，熔点131℃。
单胺氧化酶（MAO）抑制剂已被临床使用20余年。在七十年代，人们认识到MAO是具有不同分配浓度，不同作用物和对抑制剂不同敏感性的两种酶。在人体内，A型酶主要引起降肾上腺素和5-羟色胺代谢，而B型敏对多巴胺的代谢起重要作用。A型MAO可被氯吉林选择抑制。L-Deprenyl可选择抑制B型MAO。大量临床试验表明，L-Deprenyl对帕金林氏病患者是有益的。该抑制剂与L-多巴和脱羧酶抑制剂一起使用，它在控制“启-止”（on-off）作用和“药剂极端（end    of    dose）运动障碍方面有特殊价值。而且，从用L-deprenyl和麻多巴（Madopar）（L-多巴+苄丝肼）治疗大批帕金林氏病患者与单独用麻多巴治疗而进行比较的数据分析表明，用L-deprenyl治疗大大延长了估计寿命。与此有关的是对小鼠和猴子的试验表明，用L-deprenyl治疗阻止了能在人体内产生帕金林氏病综合症状的MPTP（N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶）的神经中毒作用。人们确实设想过MPTP类的神经毒素可能是自发帕金森氏病的原因。
在人和动物体内，L-deprenyl能迅速转变为L-苯异丙胺和甲苯异丙胺（metham    phetamine）。这些产物也许导致了用L-deprenyl时观察到的一些副作用。并且，L-deprenyl对MAO-B酶只呈有限的选择性。因此，对MAO-B酶有更好选择性且不产生苯异丙胺类效应的化合物应对治疗帕金森氏病是大有益处的。本发明的化合物从生化和药理方面满足了上述要求。
（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺是对MAO-B有效的，选择活化酶的，不可逆抑制剂。在体外试验中，对大鼠脑线粒体的MAO-A和MAO-B的抑制的IC50值分别为6.8×10-7M和3.6×10-9M;选择比有利于MAO-B的抑制，为190。体内试验中，该化合物口服有效，选择比为44，对MAO-B具有有效的选择性。
每天重复服药14天后，（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺仍对MAO-B酶有选择性。从不可逆的抑制作用，作用方式以及该酶的较长半存留期来看，抑制该酶每天需要较少的剂量。在大鼠中抑制在各种组织中50%MAO-A和MAO-B酶的必需口服剂量见表Ⅰ。
表Ⅰ
长期口服（14天）（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺对大鼠MAO活性的效应
ED50mg/kg口服
组织
MAO-A    MAO-B
大脑    ＞5    0.025
心脏    5    0.5
肝    ＞5    0.01
十二指肠    ＞＞5    0.25
对小鼠非经肠胃服用MPTP消除了纹状体的多巴胺。这个作用可被MAO-B抑制剂阻止，但不能被MAO-A抑制剂阻止。（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺保护小鼠，使其不产生MPTP的神经毒性，如表2所示。
表2
阻止MPTP的神经毒性
纹状体多巴胶
治疗
μg/g±SEM
对照    15.2±0.8
MPTP（20mg/kg，腹膜内服用）    4.3±0.4
（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯
丙胺    16.6±0.9
（125mg/kg，腹膜内服用）
MPTP+（E）-2-（对氟苯乙基）    16.0±0.4
-3-氟烯丙胺
已经知道非选择性和MAO-A选择抑制剂都与含酪胺食物一起产生危险的心血管作用，这就是所谓的“乳酪反应”。L-Deprenyl不具有这种效应。在给药量是抑制MAO-B5倍和10倍ED50剂量时，（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺也不与酪胺发生作用，如表3所示。
表3
口服MAO抑制使酪胺心血管作用的强化
酪胺强化比＊
治疗
十二指肠内    静脉内
对照    1    1
（E）-2-对氟苯乙基-3-
氟烯丙胺    1.4    0.8
（1.8mg/kg，口服）
（E）-2-对氟苯乙基-3-
氟烯丙胺    1.3    1.8
（9mg/kg，口服）
＊酪胺强化值是通过比较对照动物和被治疗动物的酪胺ED50所得到的剂量响应曲线而计算的。该曲线是相对于十二指肠内酪胺（0.3～50mg/kg）和静脉内酪胺（1.25～80μg/kg）而产生心动过速的剂量响应曲线。
因此，临床治疗帕金林氏病时，（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺的用药量可约为0.01～1mg/公斤体重/天。
当然在治疗帕金森氏病时，本发明化合物的有效用药量将根据疾病的特性和程度，以及被治疗的具体对象而变化。一般来说，化合物服用量约在0.1～1mg/天/公斤体重范围内均可获得治疗效果。在实践中，最初应以低药量全身治疗，然后口服固体药品（如胶囊，片剂或粉剂）或液体药品（如溶液或悬浮液）。也可以皮下注射该化合物的无菌溶液或悬液。固体口服药剂可含有常用的赋形剂，如乳糖，蔗糖，硬脂酸镁和树脂等类似物。液体口服剂可含有增甜剂，着色剂，防腐剂，稳定剂，增溶剂或悬浮剂。如果需要，也可以加入生理盐水或葡萄糖，以使溶液具有等渗性。如果治疗时使用本发明化合物和L-多巴，那么L-多巴的用量要低，这样会减少或消除使用大量L-多巴时产生的任何副作用。

Claims (2)

1、制备(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的方法，该方法包括
(a)将(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟丙烯酸酯还原，得到(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙醇，
(b)用伯氨基取代(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙醇中的烯丙羟基，得到(E)-2-(对氟苯乙基)-3-氟烯丙胺。
2、用伯氨基取代（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙醇中的烯丙羟基，得到（E）-2-（对氟苯乙基）-3-氟烯丙胺。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4055593A (en) * 1992-05-15 1993-12-13 University Of Saskatchewan Method for preventing endothelium damage in mammals and for alleviating pain associated with gout and arthritis
EP0642338B1 (en) * 1992-05-27 1997-01-22 Merrell Pharmaceuticals Inc. USE OF (E)-2-(p-FLUOROPHENETHYL)-3-FLUOROALLYLAMINE IN THE TREATEMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
US5599986A (en) * 1994-09-29 1997-02-04 Hoechst Marion Roussel Inc. Process for the preparation of alkali metal salts of diformylamide
US5488188A (en) * 1994-09-29 1996-01-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of (E)-1-amino-2-(fluoromethylene)-4-(p-fluorophenyl)butane, novel processes for preparing an intermediate thereof, and novel intermediates thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4454158A (en) * 1981-06-01 1984-06-12 Merrell Toraude Et Compagnie Allyl amine MAO inhibitors
ATE71933T1 (de) * 1985-12-05 1992-02-15 Merrell Dow Pharma Nichtaromatische fluoralkylamin-mao-inhibitoren.

Also Published As

Publication number Publication date
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AU612655B2 (en) 1991-07-18
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AR243493A1 (es) 1993-08-31
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HUT51232A (en) 1990-04-28
FI90658B (fi) 1993-11-30
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NO882655D0 (no) 1988-06-15
NO167381C (no) 1991-10-30
JP2511293B2 (ja) 1996-06-26
KR970000142B1 (ko) 1997-01-04
PT87732A (pt) 1988-07-01
PT87732B (pt) 1992-10-30
IL86746A0 (en) 1988-11-30
DK325788D0 (da) 1988-06-15
FI90658C (fi) 1994-03-10
KR890000399A (ko) 1989-03-14
FI882836A0 (fi) 1988-06-14
CA1335897C (en) 1995-06-13
EP0295604A1 (en) 1988-12-21
NZ224982A (en) 1990-08-28
PH24012A (en) 1990-02-09
NO882655L (no) 1988-12-19

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