HU202823B - Process for producing (e)-2-(p-fluoro-phenetyl)-3-fluoro-allyl-amine - Google Patents

Description

A találmány új (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Ez a vegyület gátolja a monoamin-oxidáz-B-t és így felhasználható olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, amelyek a Parkinson-kór gyógyítására alkalmasak.

A 2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin az (I) képletnek felel meg. Az eljárás kiterjed e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. A vegyület szelektív enzimaktivált, irreverzibilis MAO-B (monoamin-oxidáz-B) inhibitor és így olyan gyógyszerek hatóanyaga lehet, amelyek gyógyítják a Parkinson-kórban szenvedő betegeket.

Megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók olyan sók lehetnek, amelyek szerves és szervetlen savakból, így hidrogénkloridból, hidrogénbromidból, szulfonsavból, kénsavból, foszforsavból, salétromsavból, maleinsavból, fumársavból, benzoesavból, aszkorbinsavból, pamoinsavból, szukcinsavból, metánszulfonsavból, ecetsavból, propionsavból, borkősavból, citromsavból, tejsavból, almasavból, mandulasavból, fahéjsavból, palmitinsavból, itakonsavból és benzolszulfonsavból származtathatók le.

Az (I) képletű vegyületet a szakterületen ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, például a 4 454 158 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerhez hasonló módon. Az előállítás abban áll, hogy valamely p-fluor-fenetil-vajsav-diésztert ismert módon difluor-metilezünk, mégpedig a diésztert először erős bázissal kezeljük és így a megfelelő karbaninont állítjuk elő, majd a karbaniont megfelelő difluor-metilező szerrel reagáltatjuk. Az erős bázis lehet nukleofil és elég erősnek kell lennie ahhoz, hogy eltávolítson egy protont a kiindulási észter karboxicsoportjával szomszédos metin részből. Megfelelő ilyen bázisok ismertek a szakterületen. Ilyen bázisok például egy alkil-lítium (így az n-butil-lítium), valamely aril-lítium (így a fenil-lítium), egy lítium-dialkil-amid (például a lítium-diizopropil-amid), nátrium- vagy lítium-amid, valamely fémhidrid (így a nátrium- vagy kálium-hidrid), fém-alkoholát (például a nátrium- vagy kálium-terc-butoxid) vagy lítium- vagy dilítium-acetanilid. A diésztcr és a bázis közötti reakciót valamely protonmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban (THF), dietil-éterben, dimetil-formamidban (DMF), dimetil-szulfoxiban (DMSO), dioxánban vagy ezek elegyeiben végezzük körülbelül 0 ’C-tól körülbelül 70 ’C-ig teqedő hőmérséklettartományban, előnyösen 45 ’C-on, körülbelül 5 perc és 2 óra közötti időtartamban. Előnyös bázisok a karbanion képzésére a nátrium-hidrid dimetoxi-etánban, a kálium-terc-butoxid/n-butil-1 ítium THF-ben vagy nátrium-terc-butoxid THF-ben.

Adiíluor-metilezés után észtercsoportot eltávolítunk szelektíven savas hidrolízissel. A szelektív lehasításhoz előnyösen olyan vegyes diésztert használunk, amelyben egy észtercsoport könnyen lehasítható, így például az egyik észtercsoport terc-butil-, benzil-, difenil-metilvagy trifenil-metil-csoportot, míg a másik nehezen eltávolítható egyenes láncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil- vagy n-butil-csoportot hord.

A könnyen lehasítható észtercsoportot szelektíven hidrolizálhatjuk valamely szerves vagy szervetlen savval történő kezeléssel, oldószer hozzáadása mellett vagy anélkül, körülbelül 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten és körülbelül 1-10 óra alatt. A környezeti hőmérséklet előnyös. A sav megválasztása nem döntő jelentőségű a hidrolízishez, de célszerű olyan savat választani, amely könnyen eltávolítható a hidrolízis után. A trifluor-ecetsav előnyös, mivel ennek az alacsony forráspontja lehetővé teszi a könnyű eltávolítást a hidrolízis után kapott termékből. Abban az esetben, ha az egyik észtercsoport benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoportot hord, n másik pedig egyenes láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal rendelkezik, akkor a könnyen lehasítható észtercsoportot szelektíven is hasíthatjuk oly módon, hogy a vegyes diésztert katalitikusán hidrogenizáljuk hagyományos módon, például a kezelést hidrogéngáz légkörben valamely katalizátor (például Pd/C) jelenlétében, környezeti hőmérsékleten 1-48 óra alatt hajtjuk végre.

A szelektív hidrolízist követően a difluor-metilezett monoésztert akril-észtené alakítjuk valamely bázissal való kezeléssel. A reakciót úgy végezzük, hogy vizes vagy nem vizes oldószert használunk erős bázisokkal, így nátrium-hidroxiddal és hasonlókkal, de használhatunk gyenge bázisokat is, így trietil-amint vagy nátrium-hidrogénkarbonátot. Erős bázisok alkalmazása esetén arra ügyeljünk, hogy kerüljük a bázis feleslegben való alkalmazását a kettőskötéssel történő reakció lehetőségének a csökkentése érdekében. A bázis megválasztása, a reakció során alkalmazott oldószer és a reakciókörülmények kiválasztása a szakterületen ismert módon történik. Az előnyös módszer vizes nátrium-hidroxid használata THF-ben környezeti hőmérsékleten. Általában 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérséklettartományban, 15 perctől 2 óra hosszáig tartó ideig dolgozunk.

Az akril-észtert redukáljuk az allil-alkohol előállítására. Redukáló szerként az átalakításhoz a szakterületen ismert minden olyan redukáló szert használhatunk, amely képes szelektíven redukálni valamely észter-funkciót vagy karbonsav-funkciót a megfelelő karbinollá kettőskötés jelenlétében. Előnyös redukáló szer a diizobutil-alumínium-hidrid (DIBAL-H) hexánban, THF-ben, dietil-éterben, diklór-metánban vagy ezek elegyeiben. Valamely előnyös módszer szerint az akrilát-metil-észter THF-fel készített oldatát 0 ’C és -78 ’C közötti (elsősorban -60 ’C és -70 ’C közötti) hőmérsékleten reagáltatjuk a DIBAL-H hexános oldatával és az elegy hőmérsékletét környezeti hőmérsékletre engedjük növekedni. A reakcióidő körülbelül 2 óra és 24 óra között mozog.

Az allil-alkoholt a szakterületen ismert módon alakíthatjuk a kívánt allil-primer-aminná oly módon, hogy az allilos hidroxiesoportot allilos primer-aminocsoportra cseréljük. Az előnyös laboratóriumi módszer abban áll, hogy közvetlenül imido-származékot, előnyösen ftálimidet, képezünk és ezt követően az imidocsoportot lehasítjuk a primer aminocsoport kialakítása végett. Az imido-származékot hagyományos módon állíthatjuk elő, amelynek során az allil-alkoholt megfelelő imiddel, például ftálimiddel, szukcinimiddel vagy malinimiddel, kezeljük valamely trialkil-foszfin, trifenil-foszfin vagy trialkil-foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében valamely protonmentes oldószerben, például THF-ben vagy dioxánban. A reakciót 0 ‘C-tól 70 ’C-ig terjedő reakciótartományban és körülbelül 1-24 óra időtartama alatt vitelczzük ki. A környezeti hőmérséklet előnyös. Az imido-származékot előnyösen hidrazinnal hasíthatjuk valamely szerves oldószerben, így alkanolban, például etanolban, visszafolyatási hőmérsékleten, előnyösen 50-100 ’C hőmérséklettartományban körülbelül

HU 202823 Β perctől 10 óra hosszáig tartó reakcióidőben. Előnyösen savat, például hidrogénkloridot, adunk a hidrazinos kezdés után annak érdekében, hogy a terméket savaddíciós sóvá alakítsuk. Más reagenséket is használhatunk az imido-funkció hasítására. Így például az imidet melegíthetjük valamdy erős ásványi savval, például hidrogénkloriddal vagy kénsavval, vagy hidrogénklorid és ecetsav elegyével együtt Olyan savakat így hidrogénbromidot, amelyek reakcióképesek az olefinekkel szemben, rendszerint nem alkalmazunk. A végtermékeket hagyományos módon tisztítjuk és savaddíciós sókként különítjük el ismert módszerekkel.

A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk.

1. példa

2-ip-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin-HCl

A. lépés

Etü-2-(terc-butoxi-karbonil)-p-fltu»'-feml-butirát g p-fluor-fenil-butánsav 349 ml terc-butil-acetáttal készített oldatát 1,77 ml perklórsavval kezeljük és utána szobahőmérsékleten keveijük 1,5 óra hosszat Ezt követően az elegyet 350 ml vízbe öntjük, amely 48 g NaOH-t tartalmaz és a terc-butil-észtert deres extrakcióval elkülönítjük halványsárga színű olaj alakjában. Lítium-diizopropil-amid oldatot készítünk 22,74 g diizopropil-aminból és 143,7 ml 1,6 mólos n-butil-lítiumból 200 ml THF-ben. Ezt az oldatot -78 'C-ra hűtjük és 26,76 g terc-butil-p-fluor-fenil-butirát 100 ml THF-fel készített oldatát adjuk hozzá lassú ütemben. Az elegyhez 1 óra múlva 12,19 g klór-hangyasav-etilésztert 100 ml THF-fel készített oldatát adjuk hozzá és az egészet 24 óra hosszat keverjük környezeti hőmérsékleten. Az elegyet ezután vízbe öntjük, hígított vizes HCl-oldattal semlegesítjük és a terméket éteres extrakcióval elkülönítjük. Ily módon 32(21 g nyers malonátotkapunk narancs színű olaj alakjában.

B. lépés

Etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-2-{difluor-meül)-p-fluorfenil-butirát

19,81 g szilárd nátrium-terc-butoxidot adunk 32,14 g nyers etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-p-fluor-fenil-butirát 400 ml THF-fel készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, utána 45 ’C-ra melegítjük és közben dCHF_z gázt vezetünk bele gyors ütemben körülbelül 15 percig. A keverést 1 óra hosszat folytatjuk C1CHF₂ légkörben és közben a hőmérséklet környezeti hőmérsékletre csökken. A reakcióelegyet víz/teh'tett konyhasó-elegybe öntjük és a nyersterméket éteres extrakcióval elkülönítjük narancs színű olaj alakjában 34,55 g mennyiségben.

C. lépés (E)-etil-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-akrilát

30(2% g etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-2-(difluor-metil)-p-fluor-fenil-butirát 168 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 1 óra hosszat keveijük és utána a felesleges trifluor-ecetsavat lepárlással eltávolítjuk. By módon 25,82 g olajat kapunk, amelyet feloldunk 230 ml THF-ben és az oldatot 80 ml 2 mólos NaOH-oldat hozzáadásával óvatosan kezeljük oly módon, hogy a pH ne emelkedjék 7,02 fölé. A hozzáadás befejezése után az oldatot még 15 percig keveijük és a terméket éterrel extraháljuk. Az étert lepároljuk és a maradékot egy rövid szilfcium-dioxid-oszlopon átszűrjük, oldószerként 5% EtoAc-t tartalmazó világítóolaj oldatot használunk. Az oldószer lepárlása után lényegében tiszta halvány narancs színű olajat kapunk 15,75 g mennyiségben.

D. lépés (E)-2-{p-fluor-fenelil)-3fluor-alUl-alkohol

15,70 g C. lépés szerint előállított akrilát 350 ml hexánnal készíteti oldatát—10 ’C-ra hűljük és óvatosan kezdjük 196 ml 1 mólos hexános diizobutil-alumínium-hidriddel. Az oldatot környezeti hőmérsékleten keverjük 90 percig, után 10 *C-ra hűtjük és egymás után kezdjük 196 ml CHjOH-vd és 245 ml 6 mólos vizes HCl-oldattaL Ezután vizet adunk az elegyhez és a terméket éteres extrakcióval elkülönítjük. Ezt követően a kivonatot bepároljuk az oldószer ledesztiüálúsávai és így 1136 g csaknem tiszta alkoholt kapunk.

E. lépés (E)-l-fluor-2-(p-fluorfeneúlp3-ftálimido-propén

1136 g nyers aBcohoL 8,41 n ftálimid és 5,03 g trifenil-foszfin 400 ml THF-fel Készített oldatát 0 ’C-ra hűtjük és óvatosan kezdjük 9,99 g dietil-azodikarboxilát 50 ml THF-fd készített oldatával. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük és utána az oldatot bepároljuk, így 30 g narancs színű pasztát kapunk. A pasztát szflfcium-dioxidon kromatografáljuk és az eluálást 20/ EtoAc/petroléter-eleggyel végezzük. Ily módon 13,90 g tiszta terméket különítünk el halványsárga sziláid anyag alakjában.

F. lépés

0(26 g E. lépésben kapott ftálimid és 80 mg-hidrazft»-hidrát 50 ml etanollal készített elegyét 2(5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 1(2 ml 6 normál vizes HCl-oldatot adjunk az elegyhez és a kapott elegyet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml NaOH-oldatban és a nyers amint éterrel extraháljuk. Akivonatot 10 ml THF-ben oldjuk és 194mgdi-terc-butil-dlkarbonáttal kezeljük az oldatot. Ezután az oldatot 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és a nyers N-BOC-származékot éteres extrakcióval elkülönítjük. A kivonatot szilfcium-dioxidon kromatografáljuk, az eluálást 25% EtoAc/petroléter-eleggyel végezzük. By módon 180 mg tiszta anyagot kapunk, amely csaknem színtelen olaj. Ezt az anyagot feloldjuk 12 ml hidrogénkloriddal.telíteu ételben, az oldatot éjszakán át állni hagyjuk és utána szűrjük. By módon 30 mg (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-anrin-hidrokloridsót kapunk színtelen lapok alakjában. Op. 131 ’C.

A monoamin-oxidáz (MAO) inhibitorok már több mint húsz éve klinikai használatban vannak. Az 1970-es években megállapították, hogy a MAO két különböző eloszlású és érzékenységgátló hatású anyag. Embernél az A típusú enzim elsődlegesen a norepindrint alakítja át, míg a B típusú enzim fontos dopaminátalakító anyag. Az A típusú MAO szelektíven gátolja a klorgilinL Az L-deprcnil szelektíven gátolja a B típusú MAO-t. Az L-deprenil, nagy számú klinikai vizsgálat során azt mutatta, hogy a Parkinson-kóiban szenvedő betegek számára kedvező hatású. Az inhibitort különösen L-dopával és valamely dekarboxiláz-inhibitorral kombinációban használják és különösen értékes az „οη-οίϊ” és az „end of dose” mozgászavarok gyógyításában. Ezen túlmenően nagy számú, L-deprenillel és madoparral (L-do3

HU 202 823 Β

2. táblázat folytatása pa + benszerazin) kezelt, Parkinson-kóros beteg és csak madoparral kezelt beteg adatainak az elemzése azt mutatja, hogy az L-deprenillel való kezelés jelentős mértékben meghosszabbítja az életet és javítja az életkilátásokat. E megfigyelésekhez hasonlóan azt tapasztaltuk, hogy az L-deprenillel való kezelés blokkolja az MPTP (N-rnetil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin) neurotikus hatását, amely a Parkinson-kór tüneteit okozza embereknél. Valóban úgy tűnik, hogy egy MPTP-hez hasonló neurotoxin lehet az oka az elsődleges Parkinson-betegségnek.

Emberben és állatokban az L-deprenil gyorsan átalakul L-amfetaminná és metamfetaminná és ezek a termékek számos olyan mellékhatáshoz járulnak hozzá, -amelyek L-deprenilnél észlelhetők. Ezen túlmenően az L-deprenil csak korlátozottan szelektív MAO-B enzimre. így MAO-B enzimre ható, megnövekedett szelektivitást! és amfetaminhoz hasonló hatásoktól mentes vegyüld nagyon fontos lehet a Parkinson-kórban szenvedő betegek gyógyítására. Az (I) képletű vegyűlet ilyen biokémiai és farmakológiai hatásokkal rendelkezik és megfelel ezeknek a követelményeknek.

Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin hatásos és enzim-aktivált irreverzibilis MAO-B inhibitor. In vitro, az IC» értékek patkányagy mitocbondriális MAO-A és -B gátlására 6,8 x KP⁷ M és 3,6 x 10j>M, egy 190-es szelektivitás-arány MAO-B gátlására előnyös. In vivő a vegyűlet aktív orálisan, hatásos és 44-es szelektivitásarány mellett szelektív MAO-B-re. Naponta ismétlődő Í4 napos beadás után az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluoraiiil-amin szelektív marad MAO-B enzimre. Az irreverzibilis gátlásból, a hatásmódból és az enzim-hosszú felezési idejéből következően csak kis napi adagok szükségesek az enzim gátlására. Patkányoknál a MAOA és a MAO-B enzim 50%-os gátlásához szükséges adagokat orális beadás esetén különböző szövetekben az 1. táblázatban adjuk meg.

táblázat (E)2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin hatása patkány MAO-aktivitásra krónikus (14 napos) orális beadás esetén

Szövet	EDso mg/kg p. o.
MAO-A MAO-B
agy szív máj duodenum	5 0,025 5 0,5 5 0,01 5 0,25
Egereknek parenterálisan beadott MPTP stiriális dopamint használ el. Ez a hatás megelőzhető MAO-B inhibitorral, azonban MAO-A inhibitorral nem. Az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin megvédi az egereket az MPTP neurotoxikus hatásától, ahogy a 2. táblázat adatai szemléltetik.
	2. táblázat MPTPneurotoxicitás megelőzése
Kezelés	Stiriális dopamin μ/g ± SEM

kontroll 15,2 ± 0,8

MPTP (20 mg/kg i. p.) 4,3 ± 0,4

Kezelés	Stiriális dopamin μ/g ± SEM
(E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluoi-allil-amin (1,25 mg/kg i.p.) MPTP + (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin	16,6 ±0,9 16,0 ±0,2

Nem-szelektív és MAO-A szelektív inhibitorokról tudott, hogy veszélyes szív- és érrendszeri kölcsönhatást okoznak táplálékot tartalmazó tiraminnal. Ez az úgynevezett „sajt-reakció”. Az L-deprenil mentes ettől a hatástól. Abban az esetben, ha 10-szeres és 50-szeres ED» dózist adunk a MAO-B gátlására, az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin akkor is akadályozza a kölcsönhatást a tiraminnal, ahogy a 3. táblázat adatai szemléltetik.

3. táblázat

Tiramin szív- és érrendszeri hatásainak a fokozása MAO inhibitorok orális beadása esetén

Tiramin hatásfokozó

Kezelés _arány*

	l d.	i. V.
kontroll	1	1
(E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-
-fluor-allil-amin (1,8 mg/kg
p. 0.)	1,4	0,8
(E)-2-(p-fluor-fenetiI)-3-
-fluor-allil-amin (9 mg/kg
p. 0.)	13	1,8

’A tiramin hatásfokozást a dózisreakció-, szapora szívverésreakció-görbéból számítottuk ki, amelyet intraduodenális (i. d.) tiramin (0,3-50 mg/kg) és intravénás (i. v.) tiramin (1/25-80 pg/kg) okozott összehasonlítva az ED» tiramin-dózist a kontroli-állatokban a kezelt állatoknál észlelt ED» dózissal.

így az „end-use” (végső) használatnál a Parkinsonkór gyógyítására az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin körülbelül 0,01-1 ing/kg testsúly adagban adható be naponta.

Természetesen a Parkinson-kórban szenvedő betegek gyógyításához az (I) képletű (E)-2-(p-íluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin hatóanyag hatásos adagja változik a betegség sajátosságától, annak súlyosságától és a kezelendő beteg állapotától függően. Általában kedvező hatásokat érhetünk el akkor, ha a hatóanyagot körülbelül 0,1-1 mg/testsúly kg mennyiségben adjuk be a betegnek naponta. A gyakorlatban a kezelést rendszeresen kis adagokkal kezdjük, az adagot ezután orálisan adjuk be szilárd formában, így kapszulák, tabletták vagy porok alakjában, de beadhatjuk folyadékként is, például oldatok vagy szuszpenziók formájában. A hatóanyagot parenterálisan is befecskendezhetjük steril oldatok vagy szuszpenziók formájában. A szilárd orális formák tartalmazhatnak hagyományos töltő- vagy vivőanyagokat,

HU 202823 Β például laktózt, szukrózt, magnézium-sztearátot, gyantákat és hasonló anyagokat A folyékony orális fonnák különböző illatosító, színező, tartósító, stabilizáló, szolubilizáló vagy szuszpendáló szereket tartalmazhatnak Kívánt esetben adalékanyagokat, így telített konyhasóoldatot vagy glükózt adhatunk a folyékony készítményhez izotóniás oldatok előállítása érdekében. Abban az esetben, ha az (I) képletű vegyületet L-dopával együtt használjuk a kezelés folyamán, akkor az L-dopa mennyiségét csökkenthetjük és így a nagy L-dopa mennyiségek használatával összefüggő mellékhatások csökkennek vagy megszűnnek.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin és savaddíciós sói előállítására, azzá/ jellemezve, hogy
2. 5 valamely (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-akrilsav-észtert (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-alkohollá redukálunk, és az (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-alkohol allilos hidroxicsoportját primer aminocsoportra cseréljük ki,
3. 10 majd a keletkező (E)-2-(p-fluor-feneül)-3-fluor-allil-amint elkülönítjük, majd kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.