KR101541557B1 - 단기 작용 페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제 및 이의 용도 - Google Patents

단기 작용 페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 허혈성 심장 상태, 심장성 부정맥, 응급실 환경에서의 고혈압 위기, 수술 전, 동안 또는 후의 고혈압, 재관류 후의 무관류 현상, 및 감소된 골격근 혈류와 관련된 질환을 치료하기 위한, 제약적 유효량의 단기 작용 칼슘 채널 차단 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에서 사용하기 위해 제제화된 제약 조성물, 및 상기 방법에 대한 키트에 관한 것이다.

Description

단기 작용 페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제 및 이의 용도 {SHORT ACTING PHENYLALKYLAMINE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS AND USES THEREOF}
본 발명은 L-형 칼슘 채널을 차단하여 심혈관 장애를 치료하는 페닐알킬아민 화합물의 용도에 관한 것이다.
칼슘 채널 차단제
칼슘 채널 차단제 (CCB)는 다수의 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 협심증, 및 심장성 부정맥을 비롯한 각종 질환의 제어에서 중요한 치료학적 가치를 갖는 화학적으로 다른 부류의 화합물이고, 이는 세포의 칼슘 채널을 조절함으로써 세포 안으로의 칼슘의 유입을 막거나 지연시키는 이질적인 약물 군을 포함한다. 상기 채널을 통한 칼슘의 유입은 전기기계적 커플링 과정을 개시하며, 이는 궁극적으로 근수축을 유도한다. 심장 및 혈관 평활근 세포로의 칼슘의 유입을 조절하는 능력은 각각 협심증 및 고혈압의 치료에 대한 유력한 치료학적 접근법이다. 마찬가지로, 심장 조직 및 흥분전도계로의 칼슘 유입의 차단은 특정 유형의 부정맥의 제어에 대한 유용한 접근법을 제공한다.
혈청 에스테라제
혈청 에스테라제는 수많은 구조적으로 다른 약물의 가수분해성 생체변환에서 중요한 역할을 한다. 이 효소는 에스테르 결합을 함유하는 대부분의 치료제의 약동학적 작용의 주요 결정자이다. 혈청 에스테라제는 유기포스페이트와의 상호작용을 기준으로, A-, B- 및 C-에스테라제의 3 개의 군으로 분류된다 (문헌 [De Vriese et al., Endocrinology (2004) 145, No. 11, 4997-5005]). 아릴에스테라제/파라옥소나제를 비롯한 A-에스테라제는 유기포스페이트를 빠르게 가수분해한다. 아세틸콜린에스테라제, 부티릴콜린에스테라제 및 비-특이적 카르복실에스테라제를 비롯한 B-에스테라제는 유기포스페이트에 의해 억제된다. C-에스테라제, 예컨대 아세틸에스테라제는 유기포스페이트와 상호작용하지 않는다.
협심증
협심증은 산소 공급-수요 비의 불균형으로 인한 심장 부위에의 불충분한 혈액 산소 공급의 증상이다. 협심증은 통상적으로, 충분한 심장 산소 관류를 제공하는 관상 맥관구조의 불능으로 인해 민감한 환자에서 운동 또는 감정적 스트레스 후에 촉발된다. 관상 동맥의 협착은 흔히 동맥경화증 또는 혈관의 혈관경련성 협착 결과의 근본적인 원인이다. 협심증은 보통 15분 미만 지속되며, 통상적으로는 증상을 경감시키기 위해 니트로글리세린의 설하 투여에 의해 치료된다. 니트로글리세린 및 다른 니트레이트는 일산화질소 (NO)의 방출을 통해 혈관확장을 유도함으로써 혈압을 강하시킨다.
협심증은, 주요 근본적인 원인이 동맥경화증인 안정한 협심증, 근본적인 원인이 관상 동맥의 일과성 혈관경련으로 인한 혈관경련성 협심증 (이형 협심증 또는 프린즈메탈(Prinzmetal) 협심증으로도 일컬어짐), 또는 파열된 동맥경화성 플라크의 부위에서 혈소판 응고에 의해 유발되는 불안정한 협심증으로 분류될 수 있다. 안정한 협심증은 통상적으로 운동 또는 스트레스의 결과로서 발생하는 반면, 혈관경련성 협심증은 휴식 기간 동안에 또는 이른 아침 시간에 감지될 수도 있다. 불안정한 협심증은 저녁때 휴식 기간 동안에 감지되며 이는 심근경색증이 임박한 신호일 수 있다. 심장으로의 혈류의 지속적인 감소 (허혈)는 심근의 괴사로 인해 심장에 대해 영구 손상을 일으킬 수 있다. 관상 동맥이 50 내지 70％ 이상 심하게 좁아진 경우, 혈관은 더이상 심장의 산소 요구량을 공급할 수 없으며, 협심증이 흉통으로서 증후적으로 감지된다.
심장성 부정맥 및 심방세동
부정맥 또는 비정상적 심장 리듬은 비정상적인 흥분 및 심장에의 전도에 의해 유발된다. 부정맥 발병의 메카니즘은 (1) 비정상적 흥분, (2) 비정상적 흥분의 전도 및 (3) 비정상적 흥분 및 비정상적 흥분의 전도의 조합의 3 가지 군으로 분류된다.
심방세동은 심장의 내부 심박조율기 전도 전압의 비정상으로 인해 발생하는 부정맥이다. 심방세동에서, 전기 방전은 빠르고 불규칙하여 심장 수축의 불규칙한 리듬을 초래한다. 정상적인 심장에서, 전기 방전은 굴-심방 결절에서 생성된다. 심방세동에서, 전기 방전은 굴-심방 결절에서만 생성되지는 않으며, 심방의 다른 부분에서도 일어난다. 이러한 빠르고 불규칙한 방전은 빠르고 무익한 심방 수축을 야기하여, 심실로 혈액을 공급하는 심방의 능력을 감소시킨다.
갑작스런 발병 및 종결을 갖는 재발성 부정맥은 발작성으로 지칭된다. 발작성 상심실성 빈맥 (PSVT)은 갑작스런 발병 및 종결을 갖는 규칙적인 발작성 두근거림의 에피소드로 표시된다 (문헌 [Blomstrom-Lundqvist et al., 2003, J Am Coll Cardiol, 42:1493-531]).
심방조동은 격심한 두근거림, 호흡곤란, 피로 또는 흉통 증상을 특징으로 한다. 대부분의 경우, 심방조동을 갖는 환자는 2 대 1의 방실 결절 (AV) 전도 양식을 갖는다. 예를 들어, 심방의 조동 속도는 분 당 300일 수 있고, 심실 속도는 분 당 150 비트일 수 있다 (문헌 [Blomstrom-Lundqvist et al., 2003, J Am Coll Cardiol, 42:1493-531]).
혈류 및 혈압 조절
고혈압은 높은 혈압으로 정의되며, 일반적으로 140 (수축기)/90 (확장기) 초과이다. 고혈압 상태는 수술 절차의 수행과 관련하여 발생할 수 있다. 예를 들어, 혈압 조절은 수술 전, 동안 및 후에서 중요하다. 높은 혈압으로 인해 발생하는 고혈압 위기는 긴급성 및 응급성의 2 개의 카테고리로 세분화된다. 응급성 고혈압 위기의 증상은 보다 심각하며, 뇌부종, 뇌졸중, 폐부종, 심장 발작 또는 기타 증상을 포함할 수 있다. 긴급성 및 응급성 카테고리 둘 다의 고혈압 위기는 혈압의 격심한 증가를 수반하고, 가능한 합병증 (즉, 뇌졸중 또는 기관 및 조직에 대한 손상)을 예방하기 위해 즉각적인 치료를 필요로 한다.
레이노 현상(Raynaud's phenomenon)은 신체 말단, 예컨대 손가락, 발가락, 귀 및 코로의 혈류의 제한과 관련된 장애이며, 이는 심부 체온을 보호하기 위해 말초 혈관수축 및 말단으로의 혈류의 제한을 포함하는 추위에 대한 정상 반응의 이상을 나타낸다. 발작은 추위 또는 감정적 스트레스에 노출됨으로써 야기될 수 있다. 미국 인구의 5 내지 10％ 정도가 레이노 현상에 의해 어느 정도 영향을 받는다.
간헐성 파행증은 다리 및 때때로 팔에서 불편함을 수반하는 상태이다. 이는 특히 육체적 운동 동안 동맥의 협착 및 이로 인한 근육으로의 혈류의 감소 때문이다. 이러한 상태는 장딴지 근육에서 가장 흔히 일어나나, 발, 둔부 또는 엉덩이에도 영향을 미칠 수 있다.
무관류(no-reflow) 현상은 과도하거나 또는 비정상적 혈관수축이 일어나는, 재관류 후의 상태이다. 경피경혈관 심장동맥 확장술 (PTCA)을 받은 환자의 약 2 내지 5％에서 발생하는 무관류 현상은 혈소판 및 호중구의 응집으로 인해 혈관 내에서 혈류의 차단 및 혈소판으로부터 방출되는 물질로부터 혈관수축을 유발하는 것으로 여겨진다. 이 상태는 비정상적 조직 관류를 특징으로 한다. 지속적인 무관류는 높은 임상적 합병증 비율과 관련이 있다 (문헌 [Eeckhout, E. and Kern, M. J., European Heart Journal (2001) 22, 729-739]).
환자에서 심혈관 장애의 유병율을 고려하면, 허혈성 심장 상태 및 심장성 부정맥을 비롯한 심혈관 장애를 치료하기 위한 새로운 개선된 화합물 및 방법이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 인간에서 허혈성 심장 상태, 예컨대 협심증, 및 심장성 부정맥, 예컨대 발작성 상심실성 빈맥, 심방조동 및 심방세동을 치료하는데 사용하기 위한, 제약적 유효량의 단기 작용 칼슘 채널 차단 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 또한, 고혈압 및 혈류와 관련된 기타 심혈관 장애 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 치료적 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 부가염 또는 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 허혈성 심장 상태 또는 심장성 부정맥의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 심장 상태 또는 심장성 부정맥의 치료 방법을 특징으로 한다:
Figure 112010000440317-pct00001
식 중,
- a, b, c, d, e, f 및 g는 각각 독립적으로 -CH2-, -O-, -S- 또는 단일 결합이고;
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시알킬 또는 CO2R10이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시알킬이고;
- R18은 H, CN 또는 CO2R10이고;
- R19는 CH3, H 또는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서,
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬, 또는 CO2R10이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 허혈성 심장 상태는 안정한 협심증, 불안정한 협심증 또는 혈관경련성 협심증이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 심장성 부정맥은 심방세동, 심방조동, 발작성 상심실성 빈맥 (PSVT), 심방, 결절 또는 심실 조기 탈분극, 심방 빈맥, 심실 빈맥, 심실세동 또는 토르사드 드 포인트(Torsade de pointes)이다.
특정 실시양태에서, 투여는 설하, 구강, 경피, 비강내 또는 흡입 투여를 포함하고, 환자는 바람직하게는 인간 환자이다.
제2 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 부가염 또는 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 응급실 환경에서의 고혈압 위기의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 응급실 환경에서의 고혈압 위기의 치료 방법을 특징으로 한다:
Figure 112010000440317-pct00002
식 중,
- a, b, c, d, e, f 및 g는 각각 독립적으로 -CH2-, -O-, -S- 또는 단일 결합이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시알킬이고;
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시알킬 또는 CO2R10이고;
- R18은 H, CN 또는 CO2R10이고;
- R19는 CH3, H 또는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서,
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬, 또는 CO2R10이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 투여는 설하, 구강, 비강내, 흡입 또는 비경구 투여를 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 비경구 투여는 정맥내 투여이다. 이외의 다른 실시양태에서, 환자는 인간 환자이다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 부가염 또는 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 수술 전, 동안 또는 후의 고혈압, 또는 재관류 후의 무관류 현상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수술 전, 동안 또는 후의 고혈압, 또는 재관류 후의 무관류 현상의 치료 방법을 특징으로 한다:
Figure 112010000440317-pct00003
식 중,
- a, b, c, d, e, f 및 g는 각각 독립적으로 -CH2-, -O-, -S- 또는 단일 결합이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시알킬이고;
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시알킬 또는 CO2R10이고;
- R18은 H, CN 또는 CO2R10이고;
- R19는 CH3, H 또는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서,
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬, 또는 CO2R10이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 투여는 비경구 투여를 포함한다. 선택된 실시양태에서, 비경구 투여는 정맥내 투여이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 환자는 인간 환자이다.
본 발명의 제4 측면은 치료적 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 부가염 또는 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 감소된 골격근 혈류와 관련된 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감소된 골격근 혈류와 관련된 질환의 또다른 치료 방법을 특징으로 한다:
Figure 112010000440317-pct00004
식 중,
- a, b, c, d, e, f 및 g는 각각 독립적으로 -CH2-, -O-, -S- 또는 단일 결합이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시알킬이고;
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시알킬 또는 CO2R10이고;
- R18은 H, CN 또는 CO2R10이고;
- R19는 CH3, H 또는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서,
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬, 또는 CO2R10이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이다.
일부 실시양태에서, 감소된 골격근 혈류와 관련된 질환은 레이노 현상 또는 간헐성 파행증이다. 다른 실시양태에서, 투여는 설하, 구강, 경피, 비강내, 흡입 또는 국소 투여를 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 부가염 또는 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다:
Figure 112010000440317-pct00005
식 중,
- a, b, c, d, e, f 및 g는 각각 독립적으로 -CH2-, -O-, -S- 또는 단일 결합이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시알킬이고;
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시알킬 또는 CO2R10이고;
- R18은 H, CN 또는 CO2R10이고;
- R19는 CH3, H 또는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서,
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬, 또는 CO2R10이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은
- 허혈성 심장 상태;
- 심장성 부정맥;
- 응급실 환경에서의 고혈압 위기;
- 수술 전, 동안 또는 후의 고혈압;
- 재관류 후의 무관류 현상; 및
- 감소된 골격근 혈류와 관련된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태를 치료하기 위해 제제화된다.
제6 측면에서, 본 발명은
(a) 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 부가염 또는 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함하는 제약 조성물:
Figure 112010000440317-pct00006
(식 중,
- a, b, c, d, e, f 및 g는 각각 독립적으로 -CH2-, -O-, -S- 또는 단일 결합이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시알킬이고;
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시알킬 또는 CO2R10이고;
- R18은 H, CN 또는 CO2R10이고;
- R19는 CH3, H 또는 할로겐임); 및
(b) - 허혈성 심장 상태;
- 심장성 부정맥;
- 응급실 환경에서의 고혈압 위기;
- 수술 전, 동안 또는 후의 고혈압;
- 재관류 후의 무관류 현상; 및
- 감소된 골격근 혈류와 관련된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료를 위한 (a)의 제약 조성물의 사용 설명서
를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서,
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬, 또는 CO2R10이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 하기 화합물 중 하나를 배제할 수 있다:
Figure 112010000440317-pct00007
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 입체화학적으로 순수할 수 있거나 또는 입체화학적 이성질체의 혼합물로서 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 라세미체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 거울상이성질체들의 혼합물이다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, 바람직한 실시양태는
- a, b, c, d, e, f 및 g가 각각 독립적으로 -CH2-, -O-, -S- 또는 단일 결합이고;
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20이 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬, 또는 CO2R10이고;
- 각각의 R10이 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이고;
- R18이 H, CN 또는 CO2R10이고;
- R19가 CH3 또는 H인 화합물을 포함하되,
여기서, 상기 화합물은 베라파밀, 갈로파밀, 에모파밀, 메파밀 또는 데바파밀이 아니다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, 일부 실시양태는 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R20 중 적어도 하나가 CO2R10, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬 또는 -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬인 화합물을 포함한다. 추가 실시양태에서, R19는 H이고, g는 단일 결합이고, R20은 H이다. 다른 실시양태에서, R19는 H이고, g는 단일 결합이고, R20은 CO2R10이고, -d-R14 및 -e-R15는 둘 다 -O-(저급 알킬) 또는 -O-(저급 알콕시알킬)은 아니다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, 일부 실시양태는
(a) R17이 저급 알킬이고;
(b) R18이 CN 또는 CO2R10이고;
(c) -a-R11, -b-R12 또는 -c-R13 중 적어도 하나가 독립적으로,
(i) -O-(저급 알킬);
(ii) -O-(-CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬);
(iii) -O-(-CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬);
(iv) -O-(불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬);
(v) -O-(저급 알콕시알킬);
(vi) -O-(-CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬);
(vii) -O-(-CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬);
(viii) -O-(불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬); 또는
(ix) -(단일 결합)-CO2R10이고;
(d) -d-R14, -e-R15, -f-R16 또는 -g-R20 중 적어도 하나가 독립적으로,
(i) -O-(저급 알킬);
(ii) -O-(-CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬);
(iii) -O-(-CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬);
(iv) -O-(불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬);
(v) -O-(저급 알콕시알킬);
(vi) -O-(-CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬);
(vii) -O-(-CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬);
(viii) -O-(불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬); 또는
(ix) -(단일 결합)-CO2R10인 화합물을 포함한다.
추가 실시양태에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 또는 R20 중 적어도 하나는 CO2R10, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬 또는 -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬이다. 추가 실시양태에서, R19는 H이고, g는 단일 결합이고, R20은 H이다. 다른 실시양태에서, g는 단일 결합이고, R20은 CO2R10이고, -d-R14 및 -e-R15는 둘 다 -O-(저급 알킬) 또는 -O-(저급 알콕시알킬)은 아니다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 헵틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸메틸 또는 시클로헵틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 또는 시클로프로필이다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬은 -CH2CO2R21, -CH2CH2CO2R21, -CH(CO2R21)CH3, -CH2CH2CH2CO2R21, -CH(CO2R21)CH2CH3, -CH2CH(CO2R21)CH3, -CH(CH3)CH2CO2R21, -C(CH3)2CO2R21, -CH2CH2CH2CH2CO2R21, -CH2CH2CH2CH2CH2CO2R21, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2R21 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2R21 (여기서, R21은 저급 알킬임)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R21은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 시클로프로필이다. 다른 실시양태에서, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬은 -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CO2CH3 또는 -CH2CH2CO2CH2CH3이다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, 저급 알콕시알킬은 -CH2OR22, -CH2CH2OR22, -CH(OR22)CH3, -CH2CH2CH2OR22, -CH(OR22)CH2CH3, -CH2CH(OR22)CH3, -CH(CH3)CH2OR22, -C(CH3)2OR22, -CH2CH2CH2CH2COR22, -CH2CH2CH2CH2CH2OR22, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OR22 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH(OR22) (여기서, R22는 저급 알킬임)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R22는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 또는 시클로프로필이다. 다른 실시양태에서, 저급 알콕시알킬은 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2OCH2CH3이다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬은 -CH2CO2R23, -CH2CH2CO2R23, -CH(CO2R23)CH3, -CH2CH2CH2CO2R23, -CH(CO2R23)CH2CH3, -CH2CH(CO2R23)CH3, -CH(CH3)CH2CO2R23, -C(CH3)2CO2R23, -CH2CH2CH2CH2CO2R23, -CH2CH2CH2CH2CH2CO2R23, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2R23 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2(CO2R23) (여기서, R23은 저급 알콕시알킬임)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R23은 CH2CH2OCH3 또는 CH2CH2OCH2CH3이다. 다른 실시양태에서, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬은 -CH2CO2(CH2CH2OCH3), -CH2CO2(CH2CH2OCH2CH3), -CH2CH2CO2(CH2CH2OCH3) 또는 -CH2CH2CO2(CH2CH2OCH2CH3)이다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬은 -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CX3, -CX2CX3 또는 -CH(CX3)2 (여기서, X는 -F 또는 -Cl임)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬은 -CF3, -CCl3, -CF2CF3 또는 -CH(CF3)2이다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬은 -CH2CH(CO2R24)OR25, -CH(CO2R24)CH2OR25, -CH2CH2OCH2CH2(CO2R24) 또는 -CH2CH2OCH(CO2R24)CH3 (여기서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 저급 알킬임)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R24는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 또는 시클로프로필이다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬은 -CH2CH(CO2R26)OR27, -CH(CO2R26)CH2OR27, -CH2CH2OCH2CH2(CO2R26) 또는 -CH2CH2OCH(CO2R26)CH3 (여기서, 독립적으로, R26은 저급 알콕시알킬이고, R27은 저급 알킬임)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R26은 CH2CH2OCH3 또는 CH2CH2OCH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R27은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 또는 시클로프로필이다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬은 -CX2CX2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CX3, -CH2CH2OCX2CX3 또는 -CH2CH2OCH(CX3)2 (여기서, X는 -F 또는 -Cl임)일 수 있다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, CO2R10은 CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH(CH3)2, CO2C(CH3)3, CO2CH2CH2OCH3 또는 CO2CH2CH2OCH2CH3일 수 있다.
본 발명의 임의의 방법, 조성물 또는 키트에서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 바람직하게는
Figure 112010000440317-pct00008
Figure 112010000440317-pct00009
Figure 112010000440317-pct00010
중 어느 하나이다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "협심증"은 허혈성 심장 질환으로 인한 흉부의 불편한 느낌을 지칭한다. 협심증은, 주요 근본적인 원인이 동맥경화증인 안정한 협심증, 근본적인 원인이 관상 동맥의 일과성 혈관경련으로 인한 혈관경련성 협심증 (이형 협심증 또는 프린즈메탈 협심증으로도 일컬어짐), 또는 파열된 동맥경화성 플라크의 부위에서 혈소판 응고에 의해 유발되는 불안정한 협심증으로 분류될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "구강 투여"는 볼과 잇몸 사이에의 투여에 의한 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 제제의 흡수를 의미한다. 바람직하게는, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
본원에서 사용되는 "심장성 부정맥"은 불규칙하거나, 너무 빠르거나, 너무 느리거나, 또는 심장을 통한 비정상적 전기 경로에 의해 전도되는 비정상적 심장 리듬을 특징으로 하는 상태를 지칭한다. 부정맥은 심장의 하부 방 (심실)에서 발생하는 심실성 부정맥 및 심장의 상부 방 (대동맥)에서 발생하는 상심실성 부정맥으로 나뉠 수 있다. 심장성 부정맥은, 심방을 매우 신속하게 수축시켜 심실로의 혈액의 효율적인 펌핑을 손상시키는 비정상적으로 빠른 전기 방전 양식을 특징으로 하는 심방세동 및 심방조동을 포함한다. 심장성 부정맥은 또한, 심실 위의 심장 조직에서 일어나는 규칙적이고 빠른 심장박동수를 특징으로 하는 발작성 상심실성 빈맥 (PSVT)을 포함한다. 다른 예시적인 심장성 부정맥은 심방, 결절 또는 심실 조기 탈분극, 심방 빈맥, 심실 빈맥, 심실세동 및 토르사드 드 포인트이다.
본원에서 사용되는 "감소된 골격근 혈류와 관련된 질환"은 골격근을 관류하는 동맥의 협착으로 인해 관류 및 산소 전달이 감소되는 상태를 지칭한다. 이러한 상태로는 레이노 현상 및 간헐성 파행증이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "부형제"는 본원에 기재된 활성 화합물 (예를 들어, 화학식 I을 갖는 화합물) 이외의 다른 임의의 성분을 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 부형제는 예를 들어, 부착방지제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압착 조제, 붕해제, 염료 (착색제), 연화제, 유화제, 충전제 (희석제), 막 형성제 또는 코팅제, 향미제, 방향제, 활택제 (유동 강화제), 윤활제, 보존제, 날염 잉크, 흡착제, 현탁화제 또는 분산화제, 감미제 또는 수화물수(water of hydration)를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제로는 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (2염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카르멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화된 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락(shellac), 이산화규소, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 시트레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티탄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "수술 전, 동안 또는 후의 고혈압"은 수술 절차 직전, 동안 또는 직후에 발생하는 수술기간의 고혈압, 즉, 지속적인 상승된 혈압 (미국에서는 수축기/확장기 ≥ 140/90 mmHg, 또는 수많은 다른 나라에서는 수축기/확장기 ≥ 160/95 mmHg)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "응급실 환경에서의 고혈압 위기"는 병원 또는 병원 응급실 환경에서 신속한 관리를 필요로 하는 수축기 및 확장기 혈압의 갑작스런 증가를 지칭한다. 혈압의 갑작스런 격심한 증가는 급성 종말기관 손상 (즉, 심혈관계, 신장계, 중추신경계)과 관련이 있거나 관련되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 "흡입 투여" 또는 "흡입에 의한 투여"는 폐로의 흡입에 의해 신체에 흡수시키기 위해 액체 에어로졸 미스트(mist), 고체 에어로졸 미립자 또는 기체 물질 형태로 약물을 전달하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "비강내 투여" 또는 "비내 투여"는 코 또는 비강에의 투여에 의한 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 제제의 흡수를 의미한다. 바람직하게는, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "정맥내 투여"는 정맥으로의 화합물의 제약상 허용되는 제제의 직접 주입을 의미한다. 바람직하게는, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "허혈성 심장 질환" 또는 "허혈성 심장 상태"는 혈류의 제한 및 심근으로의 산소 전달의 감소를 야기하는 좁은 심장 동맥을 특징으로 하는 상태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시알킬"은 에테르-함유 치환기를 갖는 저급 알킬기, 예를 들어, 특히 에톡시에틸, 메톡시에틸 및 메톡시프로필을 의미하며, 상기 에테르-함유 치환기는 저급 알킬의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 저급 알콕시알킬은 예를 들어, -CH2OR22, -CH2CH2OR22, -CH(OR22)CH3, -CH2CH2CH2OR22, -CH(OR22)CH2CH3, -CH2CH(OR22)CH3, -CH(CH3)CH2OR22, -C(CH3)2OR22, -CH2CH2CH2CH2COR22, -CH2CH2CH2CH2CH2OR22, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OR22 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH(OR22) (여기서, R22는 저급 알킬임)일 수 있다. 바람직하게는, R22는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 또는 시클로프로필이다. 예시적인 저급 알콕시알킬로는 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 및 -CH2CH2OCH2CH3이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 저급 알콕시알킬은 임의로 치환될 수 있다. 치환된 저급 알콕시알킬은 저급 알킬기 상의 임의의 탄소 위치에서 또는 에테르-함유 치환기 상의 임의의 탄소 위치에서, 예를 들어 CO2R10으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 직쇄, 분지형 또는 시클릭 배열로 구성된, 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 저급 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 저급 알킬기의 예로는 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-, i- 및 t-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 헵틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸메틸 및 시클로헵틸이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 또는 시클로프로필이다. 저급 알킬은 임의로 치환될 수 있다. 치환된 저급 알킬은 임의의 탄소 위치에서, 예를 들어 CO2R10으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "재관류 후의 무관류 현상"은 허혈 상태와 관련된 폐쇄된 동맥의 재개에도 불구하고 지속된 허혈 후 재관류에 대한 심근 조직의 불능을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "비경구 투여"는 위장관을 우회하는 경로로 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 제제를 투여하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 비경구 투여는 정맥내 투여, 또는 피부층 아래 (피하), 표피 안 (피내) 또는 근육 안 (근육내)로의 화합물의 제약상 허용되는 제제의 주입이다. 바람직하게는, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 산 부가염"은 염기성 활성 화합물, 및 유기 산 또는 무기 산으로부터 유도된다. 유기 산으로부터 유도된 예시적인 제약상 허용되는 산 부가염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 2-히드록시-에탄술포네이트, 이세티오네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 염 등이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 무기 산으로부터 유도된 예시적인 제약상 허용되는 산 부가염으로는 바이술페이트, 술페이트, 보레이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 헤미술페이트, 니트레이트, 포스페이트 염 등이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, "제약상 허용되는 산 부가염"은 옥살레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 메탄술포네이트, 술페이트, 헤미술페이트 또는 바이술페이트이다.
본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 담체"는 활성 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있고, 환자에서 무독성이고 비-염증성인 특성을 갖는 비히클을 지칭한다. 또한, 제약상 허용되는 담체는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 보존제, 항산화제, 방향제, 유화제, 염료, 또는 약물 제제화 분야에서 공지되거나 사용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 활성제의 생물학적 활성의 치료학적 효능을 유의하게 방해하지 않고 환자에 대해 무독성이다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 제제"는 제약상 허용되는 담체 및 활성 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다. 바람직하게는, 활성 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "제약 패치"는 혈류, 피부 또는 기저 조직으로의 활성 화합물의 흡수를 위해 환자의 외부 표면 상에 배치되는, 매몰된 활성 화합물을 함유하는 패드를 지칭한다. 바람직하게는, 패치는 피부 상에 배치되고, 화합물이 패치로부터 일정 시간에 걸쳐 서서히 방출된다. 추가로, 패치는 바람직하게는 접착성 패치이다.
본원에서 사용되는 용어 "설하 투여"는 혀 아래에의 투여에 의한 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 제제의 흡수를 의미한다. 바람직하게는, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 환자에게 투여하는 경우, 허혈성 심장 상태, 심장성 부정맥, 응급실 환경에서의 고혈압 위기, 수술 전, 동안 또는 후의 고혈압, 재관류 후의 무관류 현상, 또는 감소된 골격근 혈류와 관련된 질환을 감소시키거나, 제거하거나 또는 예방하는 활성 화합물의 양을 지칭한다. 바람직하게는, 치료적 유효량의 제약 제제는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I을 갖는 화합물)을 약 0.000001 내지 10 퍼센트 중량/부피 ("％ w/v")의 농도 범위로 함유한다.
본원에서 사용되는 "국소 투여" 또는 "국소로 투여하는"은 활성 화합물이 기저 조직 안으로 들어가도록, 환자의 외부 표면에 화합물의 제약상 허용되는 제제를 도포하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 외부 표면은 피부이고, 국소 투여는 바람직하게는, 손상되지 않은 피부, 상한 피부, 벗겨진 피부 또는 열린 피부 상처에의 제약상 허용되는 제제의 도포를 포함한다. 바람직하게는, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
본원에서 사용되는 "경피 투여" 또는 "경피로 투여하는"은 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 제제의 국소 투여 또는 다른 적용으로부터 야기된, 피부의 장벽을 가로지르는 작용제의 확산을 지칭한다. 바람직하게는, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
기가 임의로 치환될 수 있는 경우, 임의의 치환기는 할로겐 (즉, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CO2H, -CO2(저급 알킬), -CO2(저급 알콕시알킬), -(저급 알킬), -(저급 알콕시알킬), -O(저급 알킬), -O(저급 알콕시알킬), -NH(저급 알킬), -NH(저급 알콕시알킬), -N(저급 알킬)2 및 -N(저급 알콕시알킬)2를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
문헌 [The Merck Manual 16th edition 1992 (Chapter 25. pp 461-498; Chapter 25, pp 498-507; and Chapter 24, pp 413-429)] 및 [Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 11th edition 2006 (Chapter 34, pp 899-908; Chapter 31, pp 823-824 and pp 830-832; and Chapter 32, pp 845-846)]에서 언급된 상기 정의 및 다른 정의는 이들 정의에 대한 참고로 본원에 도입된다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
상세한 설명
본 발명은 허혈성 심장 상태, 심장성 부정맥, 응급실 환경에서의 고혈압 위기, 수술 전, 동안 또는 후의 고혈압, 재관류 후의 무관류 현상, 및 감소된 골격근 혈류와 관련된 질환을 치료하기 위한, 제약적 유효량의 단기 작용 칼슘 채널 차단 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 조성물, 키트 및 방법에서 사용되는 화합물은 페닐알킬아민계 (예를 들어, 베라파밀) 칼슘 채널 차단제로부터 유래된 분자에 에스테라제 민감성 기를 공유 부착시켜 단기간 작용하도록 하며, 이는 설하, 구강, 경피, 비강내, 흡입, 국소 및 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여 경로에 대해 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본 발명의 방법에 따른 투여 설명서와 함께 키트에 포함될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 단기 작용 칼슘 채널 차단 화합물은 목적하는 효과를 야기하고, 그 후 대사적으로 신속하게 비활성화되는 화합물을 의미하는 것으로 한다. 단기 작용 CCB는 1분 미만 내지 60분 미만의 작용 시간을 갖는다. 바람직하게는, 화합물의 작용 시간은 1분 내지 30분일 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 구조적으로 하기 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 부가염 또는 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 정의된다:
<화학식 I>
Figure 112010000440317-pct00011
식 중,
- a, b, c, d, e, f 및 g는 각각 독립적으로 -CH2-, -O-, -S- 또는 단일 결합이고;
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬, 또는 CO2R10이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이고;
- R18은 H, CN 또는 CO2R10이고;
- R19는 CH3 또는 H이다.
화학식 I로 정의된 화합물은 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염으로 존재할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 단기 작용 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 화학식 I로 정의된 화합물)는 칼슘의 조절이 정상적 지혈에서 역할을 하는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 장애로는 예를 들어, 폐 고혈압, 말초 혈관 질환, 경증 울혈성 심부전증, 비후성 대동맥판 하부 협착증, 허혈성 손상에 대한 보호, 뇌졸중, 편두통, 항종양성 약물에 대한 종양 저항성, 이완불능증, 식도 연축, 기관지 천식, 조기분만, 월경 불순, 및 신장 이식 성공의 증진이 포함된다.
칼슘 채널 차단 화합물과 같은 제약은 비-간성 비활성화 수단을 통해 초단기 내지 중간 범위의 비교적 짧은 치료작용 기간으로 제조될 수 있다. 이러한 작용제는 혈청 에스테라제에 의한 혈액에서의 과도한 대사, 및 간에서의 잠재적 대사에 대해 사용될 수 있다. 신속한 제거, 또는 비활성이거나 덜 활성인 생성물로의 생체변환은 장기간 또는 반복 투여로의 축적을 최소화시킨다. 혈청 에스테라제에 민감해진 칼슘 채널 차단 화합물은 혈액에서 비활성이거나 덜 활성인 대사산물로 빠르게 분해될 것으로 예상된다. 이는 숙시닐콜린에 의해 경험된 빠른 분해와 유사한 것으로 여겨질 수 있고 (문헌 [Stanski, D. R. and Hug, C. C., Jr. Anesthesiology 57: 435-438 (1982)]), 투여량과 약리학적 효과의 지속시간의 상관관계가 보다 쉽게 예측될 수 있다.
항협심증 약물은 심장에 산소 공급을 증가시키거나 또는 심근 산소 소비를 감소시킴으로써 관상 허혈을 경감시키거나 예방한다. 협심증을 치료하는데 사용되는 3 가지 주요 부류의 제약이 있다 (유기 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 베타-차단제라고도 알려진 베타-아드레날린성 길항제). 유기 니트레이트 (예를 들어, 글리세릴 트리니트레이트, 니트로글리세린)는 일반적으로 협심증을 치료하기 위한 효과적인 작용제이며, 관상 동맥 및 관상 평활근으로의 일산화질소 (NO)의 방출을 통해 혈관확장을 일으킨다. 그러나, 유기 니트레이트 사용의 주요 한계점은 니트레이트 내성의 발생이다. 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 베라파밀, 니카르디핀, 니페디핀, 클레비디핀, 딜티아젬, 베프레딜)는 소동맥 평활근 및 심장 근육에서 칼슘 채널을 길항시켜 혈관확장 및/또는 감소된 심수축성을 야기한다. 칼슘 채널 차단제는 일반적으로 상당히 내성적이고, 저혈압, 현기증, 부종, 구역 및 구토를 비롯한 작은 부작용이 있으며, 폐쇄성 비대 심장근육병증을 갖는 환자에 대해서는 금기시된다.
심방세동을 치료하고, 비정상적 및 빠른 심장박동수를 늦추는데 사용되는 약제는 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 베라파밀, 딜티아젬), 디곡신 (예를 들어, 디기탈리스) 및 베타-차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 에스몰롤)를 포함한다. 이러한 제약은 방실 결절을 통한 전기 방전의 전도를 지연시킴으로써 심장박동수를 늦추지만, 통상적으로 심방세동을 다시 정상적인 리듬으로 전환시키지는 못한다. 정상적인 심장 리듬을 달성하기 위해서는 다른 약물 또는 치료가 필수적이나, 이는 일반적으로 보다 큰 독성과 관련된다.
칼슘 채널 차단제 및 베타-차단제, 및 통상적인 항부정맥제, 예컨대 아미오다론이 흔히 심방조동의 급성 약리학적 치료용으로 처방된다.
니트레이트-함유 약물, 예컨대 니트로글리세린 또는 나트륨 니트로프루시드를 사용하여 혈류 및 혈압 조절과 관련한 상기 장애를 해결할 수 있으나, 이러한 약물은 반동성 빈맥 및 다른 부작용을 야기할 수 있다. 다른 통상적인 혈압강하제, 예컨대 칼슘 채널 차단제 니카르디핀은 일반적으로 너무 오래 작용하여 수술 부근의 혈압의 조절을 효과적으로 해결하지 못한다. 반대로, 본 발명의 화합물은 단기간 작용하므로, 기존의 심혈관 장애용 치료제와 관계가 있는 상기 언급된 바람직하지 않은 특성 및 부작용을 극복한다.
제약 제제
본 발명에서 사용되는 화합물 (예를 들어, 화학식 I을 갖는 화합물)의 바람직한 투여 경로는 설하, 구강, 경피, 비강내, 흡입, 국소 및 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여를 포함한다. 화합물은 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체와 함께 투여된다. 본원에 기재된 장애의 치료를 위해 제제화된, 본원에 기재된 화합물의 제약 제제는 또한 본 발명의 부분이다.
경피 전달 시스템에 대해, 치료적 용량의 투여는 물론, 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적보다는 지속적일 것이다.
구강 또는 설하 투여에 대한 투여량은 통상적으로, 필요에 따라 단일 투여 당 0.1 내지 500 mg이다. 실제로는, 의사가 개별적 환자에 대해 가장 적합한 실제 투여 레지멘을 결정하고, 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라진다. 상기 투여량은 평균 사례의 예이고, 보다 높거나 보다 낮은 투여량이 가치있는 개별적 경우가 존재하며, 이는 본 발명의 범주 내에 있다.
구강 투여에 대해, 조성물은 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지제 등의 형태를 취할 수 있다. 분무기 및 액체 스프레이 장치 및 전기유체역학적 (EHD) 에어로졸 장치로 사용하기에 적합한 액체 약물 제제는 통상적으로 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함할 것이다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 액체, 예컨대 알콜, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 과불화탄소이다. 임의로, 또다른 물질이 첨가되어 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성을 변경시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 물질은 액체, 예컨대 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산이다. 에어로졸 장치에서 사용하기에 적합한 액체 약물 용액제 또는 현탁액제의 제제화에 대한 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 각각 본원에 참고로 도입된 미국 특허 제5,112,598호 (Biesalski) 및 미국 특허 제5,556,611호 (Biesalski) 참조).
화합물은 또한 비내 투여용으로 제제화될 수 있다. 비내 투여에 대해, 용액제 또는 현탁액제가 통상의 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용된다. 제제는 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 투여는 적절한 예정된 용적의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량된 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
화합물은 추가로, 특히 흡입에 의한 기도로의 에어로졸 투여 및 비강내 투여용으로 제제화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 입자 크기가 작을 것이다 (예를 들어, 약 5 마이크로미터 이하). 이러한 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 미세화에 의해 획득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 분사제, 예컨대 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 함유한 가압된 팩 안에 제공된다. 에어로졸은 또한 편의상 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브에 의해 제어될 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 건조 분말제 형태, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분 및 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말제 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 캡슐제, 또는 예를 들어 분말제가 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의 카트리지로 제공될 수 있다.
인간 용도에 대해, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도된 투여 경로 및 표준 제약 지침과 관련하여 선택된 제약 담체와 혼합하여 투여된다. 따라서, 본 발명에 따른 유용한 제약 조성물은, 제제로의 화학식 I의 화합물의 가공처리를 촉진시키는 제약적으로 사용될 수 있는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화될 수 있다.
이러한 제약 조성물은 통상의 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포착 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다. 제제 및 상기 조성물의 제조는 제약 제제 분야의 숙련자에게 익히 공지되어 있다.
흡입에 의한 투여에 대해, 본 발명의 화합물은 적합한 분사제를 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 외양의 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다.
제약 제제는 또한, 통상의 제약상 허용되는 무독성 담체 및 보조제를 함유하는 투여 형태 또는 제제로 비경구 (정맥내, 근육내, 피하 등)으로 투여될 수 있다. 특히, 비경구 투여에 적합한 제제로는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 의도된 수용자의 혈액으로 제제가 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액제; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액제가 포함된다. 예를 들어, 이러한 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물을 비경구적으로 허용되는 액체 비히클 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중 사용될 수 있는 것은 물, 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적합한 완충제를 첨가하여 적합한 pH로 조절된 물, 1,3-부탄디올, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 수성 제제는 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 씰링된 앰플 및 바이알 안에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 임시변통의 주사 용액제 및 현탁액제는 멸균 분말제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.
국소 제약 제제
본 발명에 따른 유용한 제약상 허용되는 국소 제제는, 제제로의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 가공처리를 촉진시키는 제약적으로 사용될 수 있는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택되는 목적하는 생성물에 따라 달라진다. 비-제한적인 예시적 제제는 하기에 제공된다.
본 발명에서 유용한 국소 제제는 다양한 제품 유형으로 제조될 수 있다. 이는 로션, 크림, 겔, 스틱, 스프레이, 연고, 페이스트, 무스 및 화장품을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 제품 유형은 용액, 에멀젼, 겔, 고체 및 리포솜을 포함하나 이들로 한정되지는 않는 다수 유형의 담체 시스템을 포함할 수 있다. 제제화 및 투여에 대한 기술은 당업계의 표준에 따르며, 예를 들어 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th edition" Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Eds Gennaro A.R. et al, 2000]에서 발견될 수 있다. 제제는 신체의 요망되는 표적 부위, 예컨대 피부에의 전달을 최대화하도록 선택될 수 있다.
마찰 없이 피부 표면에 적용되는 제제인 로션은 통상적으로 액체 또는 반-액체 제제이다. 로션은 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제제화될 수 있고, 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다.
본 발명에 따른 전달을 위한, 활성제를 함유하는 크림은 수중유형 또는 유중수형의 점성 액체 또는 반-고체 에멀젼이다. 크림 기재는 물로 씻어낼 수 있으며, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 때때로 "내부" 상이라고도 일컬어지는 오일 상은 일반적으로 바셀린 및 지방 알콜, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜을 함유하고, 수성 상은 필수적이지는 않지만 통상적으로는 부피가 오일 상을 초과하며 일반적으로 보습제를 함유한다. 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th edition" Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Eds Gennaro A.R. et al, 2000]에 기재된 바와 같이, 크림 제제 중의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
겔 제제가 또한 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 국소 약물 제제 분야의 연구자에 의해 인지되는 바와 같이, 겔은 반-고체의 현탁액제 유형 시스템이다. 단일 상 겔은, 통상적으로 수성인 담체 액체 전반에 실질적으로 균일하게 분배된 유기 거대분자를 함유하며, 또한 바람직하게는 알콜, 및 임의로 오일을 함유한다.
반-고체 제제인 연고는 통상적으로 바셀린 또는 다른 석유 유도체를 기재로 한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 사용되는 특정 연고 기재는 제공된 제제에 대해 선택된 활성제에 대해 최적의 전달을 제공하고, 바람직하게는 다른 요망되는 특성, 예를 들어 피부연화성 등도 또한 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 비히클을 사용하는 경우, 연고 기재는 불활성이어야 하고, 안정해야 하고, 무자극성이어야 하고 비감작성이어야 한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th edition" Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Eds Gennaro A.R. et al, 2000, at pages 845-849]에 기재된 바와 같이, 연고 기재는 유질 기재; 흡수 기재; 물-제거가능한 기재; 및 수용성 기재의 4 개의 부류로 나뉠 수 있다. 유질 연고 기재는 예를 들어 식물성 오일, 동물로부터 획득한 지방, 및 석유로부터 획득한 반-고체 탄화수소를 포함한다. 유화성 연고 기재로도 알려진 흡수 기재는 소량의 물을 함유하거나 또는 물을 함유하지 않으며, 예를 들어 히드록시스테아린 술페이트, 무수 라놀린 및 친수성 바셀린을 포함한다. 흡수 기재는 유중수형 (W/O) 에멀젼 또는 수중유형 (O/W) 에멀젼이며, 예를 들어 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 기재는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다.
본 발명의 유용한 제제는 또한 스프레이를 포함한다. 스프레이는 일반적으로, 전달하기 위해 피부 상에 연무될 수 있는 수성 및/또는 알콜성 용액의 활성제를 제공한다. 이러한 스프레이는 전달 후 투여 부위에 농축된 활성제 용액을 제공하도록 제제화된 것을 포함한다. 예를 들어, 스프레이 용액은 주로 약물 또는 활성제가 용해될 수 있는 알콜 또는 다른 유사한 휘발성 액체로 구성될 수 있다. 피부에 전달되면, 담체는 증발되고, 투여 부위에 농축된 활성제가 남게 된다.
본 발명에서 사용하기 위한 국소 제약 제제는 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체를 포함할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
추가로, 국소 제약 제제는 적합한 유화제, 즉, 물 중에서 오일 또는 오일 중에서 물의 혼합 및 현탁화를 증진시키거나 용이하게 하는 작용제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 유화제는 단일 유화제로 이루어질 수 있거나 또는 유화제들의 블렌드일 수 있고, 비이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제, 또는 2종 이상의 상기 계면활성제들의 블렌드일 수 있다. 이러한 계면활성제는 예를 들어, 문헌 ["McCutcheon's Detergent and Emulsifiers," North American Edition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USA]에 기재되어 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 제약상 허용되는 제제에 포함되는 특히 적합한 비이온성 유화제는, 예를 들어 문헌 [Paul L. Lindner, "Emulsions and Emulsion", edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N.Y., 1974, pages 188-190]에 기재된 방법으로 측정된 바와 같은 친수성-친유성 균형 (HLB)을 갖는 것이다. 이러한 비이온성 유화제의 예로는 4.9의 HLB를 갖는 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르에 대한 상표명 "BRIJ 72"; 15.5의 HLB를 갖는 폴리옥시에틸렌 (21) 스테아릴 에테르에 대한 상표명 "BRIJ 721"이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
국소 제약 제제는 또한 적합한 피부연화제를 함유할 수 있다. 피부연화제는 건조의 예방 또는 경감, 및 피부 보호를 위해 사용될 수 있는 물질이다. 유용한 피부연화제로는 세틸 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알콜 등이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 다양한 적합한 피부연화제가 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에 포함되는 제제에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 둘 다 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 문헌 [Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972)] 및 1990년 4월 24일자로 허여된 미국 특허 제4,919,934호 (Deckner et al.)를 참조한다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 국소 제약 제제는 또한 적합한 항산화제, 즉, 산화를 억제하는 물질을 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 적합한 항산화제로는 부틸화된 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 아스코르브산 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 2,4,5-트리히드록시부티로페논, 4-히드록시메틸-2,6-디-tert-부틸페놀, 에리토르브산, 구아이악 고무, 프로필 갈레이트, 티오디프로피온산, 디라우릴 티오디프로피오네이트, tert-부틸히드로퀴논 및 토코페롤, 예컨대 비타민 E 등, 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염 및 에스테르가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 항산화제는 부틸화된 히드록시톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이들의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 항산화제는 부틸화된 히드록시톨루엔이다.
또한, 본 발명에서 사용하기 위한 국소 제약 제제는 또한 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 제약 제제에 첨가되어 항균제로서 작용하는 화합물이다. 당업계에 공지된 보존제 중 비경구 제제에서 효과적이고 허용되는 것은 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄, 클로로헥시딘, 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, o-크레졸, p-크레졸, 클로로크레졸, 페닐메르쿠르산 니트레이트, 티메로살, 벤조산, 및 이들의 다양한 혼합물이다. 예를 들어, 문헌 [Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel)]을 참조한다.
본 발명에서 사용하기 위한 국소 제약 제제는 추가로 지질 이중층을 통과하지 못하는, 금속 양이온과 착체를 형성하는 적합한 킬레이트화제를 함유할 수 있다. 적합한 킬레이트화제의 예로는 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA), 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA) 및 8-아미노-2-[(2-아미노-5-메틸페녹시)메틸]-6-메톡시퀴놀린-N,N,N',N'-테트라아세트산, 테트라칼륨 염 (QUIN-2)이 포함된다.
본 발명의 방법에서 유용한 국소 제약 제제는 또한, 제약상 허용되는 범위 내로 제제의 pH를 조절하기 위해 사용되는 적합한 중화제를 포함할 수 있다. 국소 제제의 경우, pH 범위는 바람직하게는 4.5 내지 7.1이다. 가장 바람직하게는, pH 범위는 4.5 내지 6.5이다.
추가로, 국소 제약 제제는 적합한 친수성 겔화제를 포함할 수 있다. 이들 성분은 예를 들어, 상기 작용제 및 중합체의 상호작용을 통해 중합체-함유 용액의 점도를 증가시킬 수 있는 확산성 화합물이다. 또한, 여기서 유용한 것은 친수성 겔화제, 예컨대 아크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 및 카르복시비닐 중합체 (비. 에프. 굿리치 캄파니(B. F. Goodrich Company)에 의해 카르보폴(Carbopol)®의 상표명으로 공급됨) 수지이다. 이들 수지는 0.75％ 내지 2.00％의 가교제, 예컨대 폴리알릴 수크로스 또는 폴리알릴 펜타에리트리톨과 가교결합된 아크릴산의 콜로이드 모양의 수용성 폴리알케닐 폴리에테르 가교 중합체를 주성분으로 한다. 바람직한 점도 증가제는 예를 들어 카르보폴® 울트레즈(Ultrez) 10이다.
국소 제약 제제는 또한 1종 이상의 적합한 용매를 함유할 수 있다. 적합한 용매로는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 디프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 비-친유성 약물은 통상적으로 제약상 허용되는 용매 및/또는 담체에서 매우 낮은 용해도를 나타낸다.
또한, 본 발명에서 사용하기 위한 국소 제약 제제는 1종 이상의 적합한 피부 침투 증진제를 포함할 수 있다. 피부 침투 증진제로서 적합한 부형제는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Osborne D.W. and Henke J.J., "Skin penetration enhancers cited in the technical literature" Pharm. Tech. 21:58-66, 1997]에 기재된 바와 같음). 피부 침투 증진제의 예로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 올레산, 올레일 알콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 디메틸술폭시드, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온 (상표명 아존(Azone)®), N-메틸-2-피롤리디논, 2-피롤리디논, D-리모넨, 1,8-시네올레, 우레아 및 멘톨이 포함되며, 이는 공지된 침투 증진제들 중 단지 몇몇일 뿐이다. 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 NF (CAS 번호: 111-90-0, INCI 명칭: 에톡시디글리콜, 상표명: 트랜스쿠톨(TRANSCUTOL)®) (예를 들어, 문헌 [Watkinson A.C. et al., "Aspects of the transdermal delivery of prostaglandins," Int. J. Pharm. 74:229-236, 1991]; [Rojas J. et al., "Optimization of binary and ternary solvent systems in the percutaneous absorption of morphine base," STP Pharma Sciences, 1:70-75, 1991]; [Watkinson A.C, Ph.D. Thesis, University of Wales, 1991]; [Ritschel W.A. et al., "Development of an intracutaneous depot for drugs. Binding, drug accumulation and retention studies," Skin Pharmacol. 4:235-245, 1991] 참조).
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 NF (DGME)는 다수의 약물, 특히 매우 낮은 수용해도를 갖는 비-친유성 약물에 대해 유용한 용매이다. 시험관내 피부 흡수 연구는 DGME 중에 용해된 화합물에 대해 증가된 유동 값을 보여준다. 그러나, DGME는 각질층 지질을 유동화시키지 못하고 (문헌 [Harrison J.E. et al., "The relative effect of Azone and Transcutol on permeant diffusivity and solubility in human stratum corneum," Pharm. Res., 13:542-546, 1996]), 투과물질과 관련된 지체 시간(lag time)을 줄이지 못한다 (문헌 [Rojas J. et al., "Optimization of binary and ternary solvent systems in the percutaneous absorption of morphine base," STP Pharma Sciences, 1:70-75, 1991]). 이러한 추가의 침투-증진 화합물이 본원에 기재된 제약 조성물에서 필요한 경우, 이는 국소용 조성물의 약 0.1 중량％ 내지 약 10 중량％의 통상적 범위, 바람직하게는 약 1.0 중량％ 내지 약 5.0 중량％로 사용될 수 있다.
국소 투여에 적합하거나 또는 화장품 용도에 적합한 액체 형태, 예컨대 로션은 적합한 수성 또는 비-수성 비히클, 및 완충제, 현탁화제 및 분산화제, 증점제, 침투 증진제 등을 포함할 수 있다. 고체 형태, 예컨대 크림 또는 페이스트 등은 예를 들어, 물, 오일, 알콜 또는 그리스(grease)를 기질로서, 및 계면활성제, 중합체 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜), 증점제, 고체 등을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 제제는 증진된 전달 기술, 예컨대 리포솜, 미세소체, 마이크로스폰지, 패치 등을 포함할 수 있다.
국소 투여
본 발명에서 유용한 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 제약상 허용되는 국소 (예를 들어, 경피) 제제로 투여될 수 있다. 본 발명의 실시에 따른 국소 처치 요법은 조성물을 적용 부위의 피부에 1일 1회 내지 수회 직접 도포하는 것을 포함할 수 있다. 제약 패치 형태의 전달 방법이 또한 포함된다.
이러한 제제는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 물, 오일 (식물성 오일 및 광유 포함), 크림 기재, 로션 기재, 연고 기재 등을 포함할 수 있다. 상기 기재는 현탁화제, 증점제, 침투 증진제 등을 포함한다. 국소 및 경피 제제는 화장품 및 국소용 의약 분야의 숙련자에게 익히 공지되어 있으며, 예를 들어 본원에 참고로 도입된 문헌 [Chapter 44 of "Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th edition" Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Eds Gennaro A.R. et al, 2000]에 기재되어 있다.
국소 (예를 들어, 경피) 제제는 또한 제약상 허용되는 비히클을 포함할 수 있다. 국소 제제에 대한 첨가제는 당업계에 익히 공지되어 있고, 이들이 제약상 허용되고 상피 세포 또는 이의 기능에 유해하지 않는 한, 국소용 조성물에 첨가될 수 있다. 추가로, 첨가제는 제제, 특히 활성 화합물의 안정성의 악화를 유발하지 않아야 한다. 예를 들어, 불활성 충전제, 자극방지제, 점착제, 부형제, 방향제, 유백제, 항산화제, 겔화제, 안정화제, 계면활성제, 피부연화제, 착색제, 보존제, 완충제, 기타 침투 증진제, 및 경피 전달 장치의 다른 통상적인 성분이 당업계에 공지되어 있다. 부형제는 일반적으로 약물 조성물의 제제화에서 사용되는 담체, 희석제 및/또는 비히클이다. 부형제는 당업계의 표준에 따르며, 부형제의 예 및 이의 용도는 예를 들어 문헌 [Katz, M. (Drug Design 4:93-148, 1973)]에서 발견될 수 있다.
피부를 통한 활성 화합물의 침투 또는 투과는, 약물에 대해 피부의 투과성을 증가시키는 작용을 하는 단독으로의 또는 조합된 작용제 (예를 들어, p20 용매) 또는 작용제의 혼합물에 의해 증진될 수 있다. 상기 증진제의 사용을 통해 야기되는 투과의 증진은 예를 들어, 확산 셀 기기를 사용하여 동물 또는 인간 피부를 통한 약물의 확산 속도를 측정함으로써 관찰될 수 있다. 확산 셀은 문헌 [Merritt et al. "Diffusion Apparatus for Skin Penetration," J. of Controlled Release, 1:161-162, 1984]에 기재되어 있다. 제약의 국소 투여는 피부 및 주위 조직에의 상기 작용제의 제한된 분포를 야기할 수 있거나, 또는 상기 작용제가 혈류에 의해 처치 영역으로부터 제거되는 경우에는 작용제의 전신 분포를 야기할 수 있다. 그러나, 경피 투여는 바람직하게는, 제약상 허용되는 제제의 국소 투여 또는 다른 적용으로부터 피부의 장벽을 가로질러 작용제의 확산을 유도한다. 각질층은 장벽으로서 작용하고, 손상되지 않은 피부에 침투할 수 있는 제약은 거의 없다. 반대로, 다수의 용질은 표피 및 진피를 투과할 수 있으며, 이에 따라 약물의 흡수는 까지거나 또는 다르게는 각질층이 벗겨져 표피가 노출된 피부를 통해 보다 쉽게 일어난다. 경피 전달은 피부 또는 점막의 임의의 부분을 통한 주입 또는 다른 전달, 및 나머지 부분을 통한 흡수 또는 투과를 포함한다. 손상되지 않은 피부를 통한 흡수는 피부에 적용하기 전에 활성제를 적절한 제약상 허용되는 비히클에 배치함으로써 증진될 수 있다. 간접 국소 투여는 활성제를 피부연화제 또는 침투 증진제와 조합하여 처치 부위에 직접 적용하는 것일 수 있다.
국소로 (예를 들어, 경피로) 투여가능한 제약 제제는 또한 조성물을 환자의 피부를 통해, 림프계를 통해 배출될 때까지 조성물이 남아있는 표피 또는 진피 내로 수송하기에 충분한 일정량의 히알루론산 형태를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 화합물은 제제의 1 내지 5 중량％이고, 히알루론산은 제제의 1 내지 3 중량％이다. 히알루론산의 바람직한 형태는 약 150,000 dalton 초과 750,000 dalton 미만의 분자량을 갖는다. 히알루론산의 염은 또한 본 발명에 포함되는 방법에서 사용하기에 바람직하다.
다수의 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 산 부가염으로 제공될 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 산 부가염은 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염이다.
에스테라제 효소에 의한 가수분해에 대해 CCB 유사체의 민감성은 인간 혈장에서 그의 안정성을 측정함으로써 추론될 수 있다. 상기 측정은 상대적 안정성의 순서대로 화합물을 정렬시키는 정성의 시험관내 방법을 제공하고, 보다 긴 반감기를 갖는 CCB (즉, 딜티아젬, 베라파밀 및 니페디핀)와의 유용한 비교를 제공한다. 이러한 분석은 상업적 서비스 제공업자, 예컨대 엠디에스 파마 서비스즈(MDS Pharma Services)로부터 입수가능하다. 분석은 하기 방식으로 수행된다:
ｏ 시험 매트릭스는 울혈 인간 혈장이고;
ｏ 시험될 유사체의 농도는 10 μM이고;
ｏ 혼합물은 37℃에서 2회 인큐베이션시키고;
ｏ 동일한 부피의 아세토니트릴을 첨가하여 인큐베이션을 0, 0.5, 1, 2 및 30분에서 중지시키고;
ｏ 추출된 샘플을 예비확립된 일반적 방법을 사용한 (+)- 또는 (-)-ESI LC/MS에 의해 분석하고;
ｏ 데이타를 0시간 샘플의 ％로서 나타냈다.
일반적인 합성 방법론
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 특히, 반응식 1에 도시된 방법이 화학식 I을 갖는 화합물의 합성에 대해 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 일반적 구조 A의 할로겐 치환된 화합물 및 일반적 구조 B의 아민을 가열하여 제조할 수 있다. 반응은 반응물들을 용매 없이 또는 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란의 존재하에 함께 가열함으로써 수행할 수 있다. 나트륨 요오다이드와 같은 촉매가 첨가되거나 첨가되지 않을 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010000440317-pct00012
화학식 I의 화합물은 하기와 같이 상세히 기재된다:
- a, b, c, d, e, f 및 g는 각각 독립적으로 -CH2-, -O-, -S- 또는 단일 결합이고;
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, -CO2(저급 알콕시알킬)로 치환된 저급 알콕시알킬, 불소 또는 염소로 치환된 저급 알콕시알킬, 또는 CO2R10이고;
- 각각의 R10은 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이고;
- R18은 H, CN 또는 CO2R10이고;
- R19는 CH3 또는 H이다.
출발 물질 및 중간체 화합물
본 발명에서 예시된 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용되는 일반적 구조 A의 할로겐 치환된 화합물을 표 1에 도시하였다.
Figure 112010000440317-pct00013
표 1의 화합물은 별법으로 하기 명칭을 사용하여 기재될 수 있다:
1a: 디메틸 2-(3-브로모프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
1b: 메틸 5-브로모-2-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
1c: 에틸 5-브로모-2-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
1d: 이소프로필 5-브로모-2-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
1e: 메틸 5-클로로-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
1f: 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필펜탄니트릴;
1g: 1-에틸 3-메틸 2-(3-브로모프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
1h: 디에틸 2-(3-브로모프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
1i: 1-tert-부틸 3-메틸 2-(3-브로모프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
1j: 1-이소프로필 3-메틸 2-(3-브로모프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
1k: 메틸 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
1l: 에틸 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
1m: 메틸 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸펜타노에이트;
1n: 메틸 4-(6-브로모-3-시아노-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
1o: 에틸 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸펜타노에이트;
1p: 이소프로필 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
1q: 메틸 4-(5-브로모-2-시아노-1-메톡시-1-옥소펜탄-2-일)벤조에이트;
1r: 메틸 3-(6-브로모-3-시아노-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
1s: 메틸 3-(5-브로모-2-시아노-1-메톡시-1-옥소펜탄-2-일)벤조에이트;
1t: 에틸 4-(6-브로모-3-시아노-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트; 및
1u: 이소프로필 4-(6-브로모-3-시아노-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트.
본 발명에서 예시된 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용되는 일반적 구조 B의 아민 화합물을 표 2에 도시하였다.
Figure 112010000440317-pct00014
표 2의 화합물은 별법으로 하기 명칭을 사용하여 기재될 수 있다:
2a: 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-메틸에탄아민;
2b: 메틸 4-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
2c: 에틸 4-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
2d: 메틸 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
2e: 에틸 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
2f: 이소프로필 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
2g: 프로필 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
2h: 메틸 2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
2i: 디메틸 5-(2-(메틸아미노)에틸)이소프탈레이트;
2j: 메틸 2-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
2k: 에틸 2-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
2l: 메틸 2-(3-(2-(메틸아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
2m: 부틸 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
2n: 2-메톡시에틸 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트; 및
2o: 메틸 2-(3-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)아세테이트.
본 발명에서 예시된 화학식 I의 화합물
본 발명에서 예시된 화학식 I의 화합물을 표 3에 도시하였다.
Figure 112010000440317-pct00015
Figure 112010000440317-pct00016
Figure 112010000440317-pct00017
표 3의 화합물은 별법으로 하기 명칭을 사용하여 기재될 수 있다:
3a: 디메틸 2-(3-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
3b: 메틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
3c: 메틸 2-시아노-5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
3d: 에틸 2-시아노-5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
3e: 이소프로필 2-시아노-5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
3f: 메틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
3g: 메틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3h: 메틸 4-(2-((4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(메톡시카르보닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3i: 메틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3j: 1-에틸 3-메틸 2-(3-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
3k: 디에틸 2-(3-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
3l: 1-tert-부틸 3-메틸 2-(3-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
3m: 1-이소프로필 3-메틸 2-(3-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
3n: 에틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3o: 메틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3p: 메틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-에톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3q: 에틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-에톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3r: 에틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3s: 메틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
3t: 메틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3u: 메틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-에톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3v: 에틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
3w: 에틸 4-(2-((4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(메톡시카르보닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3x: 메틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸펜타노에이트;
3y: 메틸 4-(3-시아노-6-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
3z: 에틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3aa: 에틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸펜타노에이트;
3ab: 이소프로필 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
3ac: 메틸 4-(2-시아노-5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-1-메톡시-1-옥소펜탄-2-일)벤조에이트;
3ad: 메틸 3-(3-시아노-6-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
3ae: 이소프로필 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3af: 프로필 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3ag: 메틸 5-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)-2-메톡시벤조에이트;
3ah: 메틸 3-(2-시아노-5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-1-메톡시-1-옥소펜탄-2-일)벤조에이트;
3ai: 디메틸 5-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)이소프탈레이트;
3aj: 메틸 3-(2-((4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(메톡시카르보닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3ak: 메틸 2-(4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
3al: 에틸 2-(4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
3am: 메틸 3-(3-시아노-6-((4-(메톡시카르보닐)페네틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
3an: 에틸 4-(3-시아노-6-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
3ao: 이소프로필 4-(3-시아노-6-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
3ap: 메틸 3-(2-((4-시아노-4-(3-(메톡시카르보닐)페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3aq: 메틸 2-(3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
3ar: 부틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3as: 2-메톡시에틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
3at: 메틸 2-(3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)페닐)아세테이트; 및
3au: 메틸 2-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트.
본 발명이 보다 완전히 이해되도록 하기 위해, 하기 제조 실시예가 기재된다. 이 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이지, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
상업적 공급업자로부터 입수할 수 없는, 합성 출발 물질로 요구되는 화합물을 합성하였다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 약 15 mmHg 내지 100 mmHg에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예컨대 원소 분석, NMR 및 MS로 확인하였다.
본 발명에서 예시된 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용되는 출발 물질 및 중간체 화합물의 제조는 하기 실시예에 기재한다.
표 1에 열거된 화합물에 대해:
실시예 1. 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필펜탄니트릴 (1f)
방법 A 단계 1: -30℃의 테트라히드로푸란 (THF) 141 mL 중 (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴 9.99 g (56.4 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS, THF 중의 1.0 M) 56.4 mL (56.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -30℃에서 10분 동안 교반한 다음 2-브로모프로판 10.6 mL (113.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 다음 약 16시간 동안 22℃에 두었다. 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 먼저 헥산에 이어서 15％ 에틸 아세테이트/헥산으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸부탄니트릴을 오일로서 제공하였다.
방법 A 단계 2: -30℃의 테트라히드로푸란 (THF) 126 mL 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸부탄니트릴 11.21 g (51.1 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS, THF 중의 1.0 M) 46.0 mL (46.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -30℃에서 10분 동안 교반한 다음 1,3-디브로모프로판 9.40 mL (256 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃로 가온하고 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 먼저 헥산에 이어서 15％ 에틸 아세테이트/헥산으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필펜탄니트릴을 오일로서 제공하였다.
달리 언급하지 않는 한, 방법 A에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 2.
1a: 디메틸 2-(3-브로모프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 디메틸 카르보네이트로 대체하고, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다. 단계 2에서, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다.
실시예 3.
1b: 메틸 5-브로모-2-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
단계 1에서, 2-브로모프로판을 디메틸 카르보네이트로 대체하고, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다.
실시예 4.
1c: 에틸 5-브로모-2-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
단계 1에서, 2-브로모프로판을 디에틸 카르보네이트로 대체하고, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다.
실시예 5.
1d: 이소프로필 5-브로모-2-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
단계 1에서, 2-브로모프로판을 이소프로필 클로로포르메이트로 대체하였다.
실시예 6.
1e: 메틸 5-클로로-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 2-요오도프로판으로 대체하고, NaHMDS를 KHMDS로 대체하였다. 단계 2에서, 1,3-디브로모프로판을 1-브로모-3-클로로프로판으로 대체하였다.
실시예 7.
1g: 1-에틸 3-메틸 2-(3-브로모프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 에틸 클로로포르메이트로 대체하고, NaHMDS를 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)로 대체하였다. 단계 2에서, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다.
실시예 8.
1h: 디에틸 2-(3-브로모프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 에틸 클로로포르메이트로 대체하고, NaHMDS를 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)로 대체하였다. 단계 2에서, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다.
실시예 9.
1i: 1-tert-부틸 3-메틸 2-(3-브로모프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 디-tert-부틸 디카르보네이트로 대체하고, NaHMDS를 LDA로 대체하였다. 단계 2에서, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다.
실시예 10.
1j: 1-이소프로필 3-메틸 2-(3-브로모프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 이소프로필 클로로포르메이트로 대체하고, NaHMDS를 LDA로 대체하였다. 단계 2에서, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다.
실시예 11.
1k: 메틸 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 디메틸 술페이트로 대체하였다.
실시예 12.
1l: 에틸 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 디메틸 술페이트로 대체하였다.
실시예 13.
1m: 메틸 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸펜타노에이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 디에틸 술페이트로 대체하였다.
실시예 14.
1n: 메틸 4-(6-브로모-3-시아노-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 메틸 4-(시아노메틸)벤조에이트로 대체하였다. 단계 2에서, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다.
실시예 15.
1o: 에틸 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸펜타노에이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 디에틸 술페이트로 대체하였다.
실시예 16.
1p: 이소프로필 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 이소프로필 에스테르로 대체하고, 2-브로모프로판을 디메틸 술페이트로 대체하였다.
실시예 17.
1q: 메틸 4-(5-브로모-2-시아노-1-메톡시-1-옥소펜탄-2-일)벤조에이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 메틸 4-(시아노메틸)벤조에이트로 대체하고, 2-브로모프로판을 디메틸 카르보네이트로 대체하였다. 단계 2에서, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다.
실시예 18.
1r: 메틸 3-(6-브로모-3-시아노-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트로 대체하고, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다. 단계 2에서, NaHMDS를 수소화나트륨으로 대체하였다.
실시예 19.
1s: 메틸 3-(5-브로모-2-시아노-1-메톡시-1-옥소펜탄-2-일)벤조에이트;
단계 1에서, (3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트로 대체하고, 2-브로모프로판을 디메틸 카르보네이트로 대체하였다.
실시예 20.
1t: 에틸 4-(6-브로모-3-시아노-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
메틸 4-(1-시아노-2-메틸프로필)벤조에이트 (실시예 14에 기재된 전환에서 중간체로서 수득됨)를 NaOH 가수분해한 다음, 에탄올 및 촉매적 H2SO4 중에서 가열에 의해 에스테르화하여 에틸 4-(1-시아노-2-메틸프로필)벤조에이트를 수득하였다. 이어서, 상기 에틸 에스테르에 방법 A, 단계 2의 절차를 적용하였다.
실시예 21.
1u: 이소프로필 4-(6-브로모-3-시아노-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
메틸 4-(1-시아노-2-메틸프로필)벤조에이트 (실시예 14에 기재된 전환에서 중간체로서 수득됨)를 NaOH 가수분해한 다음, 2-프로판올 및 촉매적 H2SO4 중에서 가열에 의해 에스테르화하여 이소프로필 4-(1-시아노-2-메틸프로필)벤조에이트를 수득하였다. 이어서, 상기 이소프로필 에스테르에 방법 A, 단계 2의 절차를 적용하였다.
표 2에 열거된 화합물에 대해:
실시예 22. 메틸 4-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트 (2b)
메탄올 25 mL 중 4-(2-아미노에틸)벤조산 히드로클로라이드 2.02 g (10.0 mmol)의 용액에 H2SO4 1.5 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 가열하여 1시간 후에 균질 용액이 되었다. 상기 용액을 약 16시간 동안 환류한 다음 22℃로 냉각시키고, 증발시켜 약 10 mL로 농축시켰다. 상기 용액을 물 100 mL로 희석하고, 1 N NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄 (DCM) 100 mL로 추출하였다. 수성층을 다시 DCM (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 메틸 4-(2-아미노에틸)벤조에이트를 무색 오일로서 제공하였다. 상기 물질을 후속 전환에서 직접 사용하였다.
0℃의 DCM 30 mL 중 메틸 4-(2-아미노에틸)벤조에이트의 용액에 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 1.10 mL (6.31 mmol)를 첨가한 다음 트리플루오로아세트산 무수물 0.850 mL (6.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 22℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 30 mL로 세척하였다. 수용액을 다시 DCM 30 mL로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 메틸 4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸)벤조에이트를 고체로서 제공하였다. 상기 물질을 먼저 헥산에 이어서 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하였다.
0℃의 디메틸포름아미드 (DMF) 30 mL 중 메틸 4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸)벤조에이트 1.53 g (5.54 mmol)의 용액에 탄산칼륨 1.91 g (13.9 mmol) 및 요오도메탄 1.75 mL (27.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 22℃로 가온하고 약 16시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 생성되었고, 이를 수집하였다. 상기 고체를 물 100 mL로 충분히 세척하여 칼륨 염을 용해시키고, 수집한 다음 다시 헥산 50 mL로 세척하였다. 생성된 조 메틸 4-(2-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
메탄올 20 mL에 용해된 수소화나트륨 (60％ 광유 분산액) 0.80 g (5.5 mmol)의 용액을 제조하고, 0℃의 THF 12 mL에 용해된 메틸 4-(2-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트 1.05 g (3.64 mmol)의 별도의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 22℃로 가온하고 약 36시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 1 N HCl을 사용하여 상기 용액을 pH 1로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)으로 세척한 다음 1 N NaOH를 사용하여 pH 8-9로 염기성화시켰다. 수용액을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 2b를 백색 고체로서 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 후속 전환에서 사용하였다.
실시예 23.
2c: 에틸 4-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
1 N NaOH 67.5 mL 및 디옥산 30 mL 중 4-(2-아미노에틸)벤조산 히드로클로라이드 2.72 g (13.5 mmol)의 용액에 22℃의 디옥산 10 mL 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O) 3.24 g (14.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 22℃에서 교반한 다음, BOC2O 1.66 g (7.61 mmol)을 더 첨가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후, 반응물을 빙수 250 mL에 붓고 1 N HCl을 사용하여 혼합물을 pH가 약 2가 되도록 산성화시키고, 에틸 아세테이트 250 mL로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 백색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 50 mL로부터 재결정화시켜 과잉의 BOC2O를 제거하여 4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF 25 mL 중 4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조산 1.96 g (7.39 mmol)의 용액에 0℃에서 탄산칼륨 4.43 g (32.1 mmol) 및 요오도에탄 3.00 mL (37.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃로 가온하고 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 20 mL 및 포화된 NaHCO3 100 mL로 희석하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 물 100 mL로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 에틸 4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조에이트를 회백색의 점착성 고체로서 제공하였다.
방법 B 단계 1: 질소 분위기 하의 무수 THF 40 mL 중 에틸 4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조에이트 1.25 g (4.26 mmol)의 용액에 0℃에서 NaHMDS (THF 중의 1.0 M) 4.7 mL (4.7 mmol)를 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 디메틸 술페이트 0.50 mL (5.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 22℃로 가온하고 약 16시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 25 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 상기 혼합물을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시키고, 잔류물을 먼저 헥산에 이어서 10％ 에틸 아세테이트/헥산으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조에이트를 무색 오일로서 제공하였다.
방법 B 단계 2: 0℃의 DCM 10 mL 중 에틸 4-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조에이트 0.907 g (2.95 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (TFA) 2.0 mL (26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 22℃로 가온하고 3시간 동안 교반한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mL와 NaCl로 포화된 1 N NaOH 100 mL 사이에 분배하였다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트 (6 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 2c를 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 24.
2d: 메틸 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
메탄올 36 mL 중 메틸 3-브로모메틸벤조에이트 5.71 g (24.9 mmol)의 용액에 시안화칼륨 2.11 g (32.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 16시간 동안 환류한 다음 22℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 먼저 헥산에 이어서 15％ 에틸 아세테이트/헥산으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트를 제공하였다.
-10℃의 THF 31 mL 중 메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트 1.31 g (7.48 mmol)의 교반 용액에 나트륨 보로히드라이드 710 mg (18.7 mmol)을 천천히 첨가한 다음 트리플루오로아세트산 1.44 mL (18.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃로 가온하고 약 16시간 동안 교반하였다. 약 100 mL의 물을 상기 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다 (기체 발생). 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 메틸 3-(2-아미노에틸)벤조에이트를 제공하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
방법 C: 테트라히드로푸란 (THF) 71 mL 중 메틸 3-(2-아미노에틸)벤조에이트 5.12 g (28.6 mmol)에 BOC2O 7.48 g (34.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 약 16시간 동안 교반한 다음 물 100 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 먼저 헥산에 이어서 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조에이트를 제공하였고, 이를 추가로 방법 B와 유사한 방식으로 2d로 전환시켰다.
실시예 25.
2e: 에틸 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
1 N NaOH 106 mL 및 디옥산 50 mL 중 메틸 3-(2-아미노에틸)벤조에이트 1.90 g (10.6 mmol)의 용액에 22℃에서 디옥산 10 mL 중의 BOC2O 3.47 g (15.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 22℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화시켰다. 고체 NaCl과 함께 교반하여 수성/유기 혼합물을 포화시킨 다음 DCM (5 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조산을 발포성 백색 고체로서 제공하였고, 이를 후속적으로 정제하지 않고 사용하였다.
요오도에탄 및 탄산칼륨을 사용한 3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조산의 에틸 3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조에이트로의 전환은 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
에틸 3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조에이트의 2e로의 전환은 방법 B에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 26.
2f: 이소프로필 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조산의 이소프로필 3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조에이트로의 전환은 2-요오도프로판 및 탄산칼륨을 사용하여 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
이소프로필 3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조에이트의 2f로의 전환은 방법 B에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 27.
2g: 프로필 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
디옥산 5 mL 중 메틸 3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조에이트 0.580 g (1.98 mmol)의 용액에 1 N NaOH 10 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl을 사용하여 pH가 약 1이 되도록 산성화시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM (4 x 25 mL)으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조산을 발포성 백색 고체로서 제공하였고, 이를 후속적으로 정제하지 않고 사용하였다.
3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조산의 프로필 3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조에이트로의 전환은 1-요오도프로판 및 탄산칼륨을 사용하여 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
프로필 3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조에이트의 2g로의 전환은 방법 B 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 28.
2h: 메틸 2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
아세톤 25 mL 중 5-포르밀-2-히드록시벤조산 1.01 g (6.09 mmol)의 용액에 탄산칼륨 4.25 g (30.5 mmol) 및 요오도메탄 1.15 mL (18.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 16시간 동안 환류하에 가열한 다음 22℃로 냉각시키고 여과하였다. 수집한 고체를 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 합한 다음 증발시키고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-포르밀-2-메톡시벤조에이트를 회백색 고체로서 제공하였다.
22℃의 아세트산 10 mL 중 5-포르밀-2-메톡시벤조에이트 0.609 g (3.66 mmol)의 용액에 n-부틸아민 2.2 mL (22 mmol)를 첨가한 다음 니트로메탄 0.337 mL (5.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한 다음 22℃로 냉각시키고, 물 250 mL에 부었다. 황색 침전물이 생성되었고, 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하여 용해시켰다. 유기층을 포화된 NaHCO3 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-메톡시-5-(2-니트로비닐)벤조에이트를 제공하였다.
메탄올 18 mL 중 2-메톡시-5-(2-니트로비닐)벤조에이트 0.429 g (1.81 mmol)의 용액에 12 N HCl 0.75 mL를 첨가한 다음 탄소 상의 10％ 팔라듐 50 mg을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 풍선 분위기 하에서 3시간 동안 교반한 다음 질소로 탈기시키고 여과하였다. 증발시켜 메틸 5-(2-아미노에틸)-2-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드를 점착성 오일로서 제공하였다.
메틸 5-(2-아미노에틸)-2-메톡시벤조에이트의 2h로의 전환은 방법 C 및 방법 B에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 29.
2i: 디메틸 5-(2-(메틸아미노)에틸)이소프탈레이트;
DCM 60 mL 중 디메틸 5-(히드록시메틸)이소프탈레이트 (문헌 [Dimick et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121, No. 44, 10286-10296]에 기재된 바와 같이 제조됨) 3.15 g (14.1 mmol)의 용액에 MnO2 7.34 g (84.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 16시간 동안 환류하에 교반한 다음 MnO2 3.5 g을 더 첨가하였다. 추가 6시간 동안 환류를 계속한 후에 상기 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 디메틸 5-포르밀이소프탈레이트를 백색 고체로서 제공하였고, 이를 후속적으로 정제하지 않고 사용하였다.
메탄올 30 mL 중 디메틸 5-포르밀이소프탈레이트 2.45 g (11.0 mmol)의 용액에 니트로메탄 1.48 mL (27.6 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA) 1.53 mL (11.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 22℃에서 약 16시간 동안 교반하고, 증발시킨 다음 크실렌과 함께 공증발시켰다. 잔류물을 먼저 5％ 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 디메틸 5-(1-히드록시-2-니트로에틸)이소프탈레이트를 고체로서 제공하였다.
22℃의 DCM 50 mL 및 아세트산 무수물 10 mL 중 디메틸 5-(1-히드록시-2-니트로에틸)이소프탈레이트 2.29 g (8.09 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 100 mg을 첨가하였다. 상기 용액을 22℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 증발시킨 다음 크실렌과 함께 공증발시켰다 (물질은 약간 검게 됨). 잔류물을 DCM 100 mL와 1 N HCl 50 mL 사이에 분배하였다. 유기층을 물 (50 mL) 및 포화된 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 디메틸 5-(2-니트로비닐)이소프탈레이트를 담황색 고체로서 제공하였다.
메탄올 15 mL 및 12 N HCl 0.46 mL 중 디메틸 5-(2-니트로비닐)이소프탈레이트 365 mg (1.38 mmol)의 용액에 탄소 상의 10％ 팔라듐 80 mg을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 풍선 분위기 하에서 7시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 디메틸 5-(2-아미노에틸)이소프탈레이트 히드로클로라이드를 백색 고체로서 제공하였고, 이를 즉시 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
디메틸 5-(2-아미노에틸)이소프탈레이트 히드로클로라이드의 2i로의 전환은 방법 C (THF 대신 DMF를 사용하고, TEA를 첨가함)에 이어서 방법 B와 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 30.
2j: 메틸 2-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
방법 D: 22℃의 디옥산 5 mL 중 4-(2-아미노에틸)페놀 1.00 g (5.75 mmol)의 용액에 1 N NaOH 2 mL를 첨가한 다음 디옥산 2 mL에 용해된 BOC2O 1.88 g (8.62 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화된 NaHCO3 25 mL를 첨가하여 중화시켰더니 약 7.5-8의 pH로 되었다. 수성층을 분리하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하고 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-히드록시페네틸카르바메이트를 무색 오일로서 제공하였다.
방법 E: 22℃의 DMF 20 mL 중 tert-부틸 4-히드록시페네틸카르바메이트 1.11 g (4.70 mmol)의 용액에 탄산칼륨 1.3 g (9.4 mmol) 및 벤질 브로마이드 0.700 mL (5.87 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 약 16시간 동안 교반한 다음 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1 N HCl 100 mL로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(벤질옥시)페네틸카르바메이트를 오일로서 제공한 후, 이를 진공하에 고형화시켰다.
tert-부틸 4-(벤질옥시)페네틸카르바메이트의 tert-부틸 4-(벤질옥시)페네틸(메틸)카르바메이트로의 전환은 방법 B 단계 1과 유사한 방식으로 달성하였다.
메탄올 15 mL 중 tert-부틸 4-(벤질옥시)페네틸(메틸)카르바메이트 1.13 g (3.32 mmol)의 용액에 탄소 상의 10％ 팔라듐 35 mg을 첨가하였다. 반응물을 수소 풍선 분위기 하에서 6시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 tert-부틸 4-히드록시페네틸(메틸)카르바메이트를 무색 오일로서 제공하였고, 이를 후속적으로 정제하지 않고 사용하였다.
tert-부틸 4-히드록시페네틸(메틸)카르바메이트의 2j로의 전환은 방법 E (벤질 브로마이드 대신 메틸 2-브로모아세테이트를 사용하고, DMF 대신 아세톤을 사용함)에 이어서 방법 B 단계 2와 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 31.
2k: 에틸 2-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
tert-부틸 4-히드록시페네틸(메틸)카르바메이트의 2k로의 전환은 방법 E (벤질 브로마이드 대신 에틸 2-브로모아세테이트를 사용하고, DMF 대신 아세톤을 사용함)에 이어서 방법 B 단계 2와 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 32.
2l: 메틸 2-(3-(2-(메틸아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
2-(3-메톡시페닐)에탄아민의 tert-부틸 3-메톡시페네틸(메틸)카르바메이트로의 전환은 방법 D에 이어서 방법 B 단계 1과 유사한 방식으로 달성하였다.
48％ 수성 HBr 10 mL 중 tert-부틸 3-메톡시페네틸(메틸)카르바메이트 3.16 g (11.9 mmol)의 용액을 제조한 다음 약 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 10 N NaOH를 사용하여 약간 염기성 pH로 조심스럽게 중화시켰다. 냉각시킨 혼합물에 디옥산 10 mL 중의 BOC2O 3.90 g (17.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 22℃로 가온하고 2시간 동안 교반한 다음 1 N HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 약 7로 조절하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 100 mL와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-히드록시페네틸(메틸)카르바메이트를 제공하였다.
tert-부틸 3-히드록시페네틸(메틸)카르바메이트의 2l로의 전환은 방법 E (벤질 브로마이드 대신 메틸 2-브로모아세테이트를 사용하고, DMF 대신 아세톤을 사용함)에 이어서 방법 B 단계 2와 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 33.
2m: 부틸 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조산의 부틸 3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조에이트로의 전환은 1-요오도부탄 및 탄산칼륨을 사용하여 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다. 부틸 3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조에이트의 2m으로의 전환은 방법 B 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 34.
2n: 2-메톡시에틸 3-(2-(메틸아미노)에틸)벤조에이트;
3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조산의 2-메톡시에틸 3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조에이트로의 전환은 1-브로모-2-메톡시에탄 및 탄산칼륨을 사용하여 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다. 2-메톡시에틸 3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)벤조에이트의 2n으로의 전환은 방법 B 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 35
2o: 메틸 2-(3-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)아세테이트
2-(3-브로모페닐)에탄아민의 tert-부틸 3-브로모페네틸(메틸)카르바메이트로의 전환은 방법 C에 이어서 방법 B, 단계 1과 유사한 방식으로 달성하였다.
22℃의 디옥산 4 mL 중 디메틸말로네이트 200 mg (1.51 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액) 61.0 mg (1.53 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 트리-tert-부틸포스핀 (톨루엔 중의 1 M) 61 μL (0.06 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 17.4 mg (0.030 mmol) 및 tert-부틸 3-브로모페네틸(메틸)카르바메이트 333 mg (1.06 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 하에서 약 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 22℃로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 포화된 NH4Cl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 디메틸 2-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)페닐)말로네이트를 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
메탄올 429 μL (10.6 mmol)에 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액) 85 mg (2.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 테트라히드로푸란 5 mL 중 디메틸 2-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)페닐)말로네이트 387 mg (1.06 mmol)의 별도의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 환류한 다음 22℃로 냉각시켰다. 메탄올 429 ml 중의 NaH 85 mg을 더 첨가하고, 상기 용액을 다시 약 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화된 NH4Cl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 먼저 헥산에 이어서 15％ 에틸 아세테이트/헥산으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)페닐)아세테이트를 제공하였다.
메틸 2-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)페닐)아세테이트의 2o로의 전환은 방법 B, 단계 2와 유사한 방식으로 달성하였다.
본 발명에 예시된 화학식 I의 화합물의 제조:
본 발명에 예시된 화학식 I의 화합물의 제조는 방법 F의 일반적 절차에 의해 달성하였다. 방법 F의 조건은 하기 실시예에 기재된 화합물의 합성에 대해 적합하다. 몇몇 경우, 반응은 THF의 증발 없이 수행되거나 또는 다른 적합한 비-반응성 유기 용매를 대신 사용하였다. 몇몇 경우, 소량의 나트륨 요오다이드 결정을 첨가하여 반응의 가속화를 돕거나 또는 DIEA와 같은 염기를 첨가하였다. 이러한 변형은 일반적 절차의 결과를 유의하게 변경시키지는 않는다.
실시예 36.
에틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트 (3r)
방법 F: THF 1 mL 중 1f 0.326 g (0.961 mmol)의 용액 및 THF 1 mL 중 2c 0.292 g (1.41 mmol)의 별도의 용액을 합하였다. 생성된 용액을 90℃의 오일조에서 가열하고 느리게 흐르는 질소 하에서 THF를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 85℃에서 교반한 다음 22℃로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시킨 다음 (Na2SO4) 증발시키고, 잔류물을 먼저 DCM에 이어서 2％ 메탄올/DCM으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3r을 무색 오일로서 제공하였다 (MS 실측치 M+H = 467). 3r의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다 (mp 111-112℃).
달리 언급하지 않는 한, 방법 F와 유사한 절차에 의해 하기 실시예를 제조하였다:
실시예 37.
3a: 디메틸 2-(3-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
1a를 2a와 반응시켜 3a를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 504. 3a의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 165-166℃.
실시예 38.
3b: 메틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
22℃의 THF 20 mL 중 3a 0.349 g (0.694 mmol)의 용액에 메탄올 0.281 mL (6.94 mmol)를 첨가한 다음 NaH (광유 중의 60％ 분산액) 56 mg (1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류한 다음 22℃로 냉각시키고, DCM 100 mL로 희석하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 50 mL 및 물 50 mL로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 오일을 제공하였다. 상기 오일을 먼저 2％ 메탄올/DCM에 이어서 4％ 메탄올/DCM으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3b를 무색 오일로서 제공하였다 (MS 실측치 M+H = 446). 3b의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다 (mp 112-113.5℃).
실시예 39.
3c: 메틸 2-시아노-5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
1b를 2a와 반응시켜 3c를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 471. 3c의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 129-130℃.
실시예 40.
3d: 에틸 2-시아노-5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
1c를 2a와 반응시켜 3d를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 485. 3d의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 77-78℃.
실시예 41.
3e: 이소프로필 2-시아노-5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)펜타노에이트;
1d를 2a와 반응시켜 3e를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 499. 3e의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 66-67℃.
실시예 42.
3f: 메틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
1e를 2a와 반응시켜 3f를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 488. 3f의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 158-159℃.
실시예 43.
3g: 메틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1f를 2b와 반응시켜 3g를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 453. 3g의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 130-131℃.
실시예 44.
3h: 메틸 4-(2-((4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(메톡시카르보닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1e를 2b와 반응시켜 3h를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 486. 3h의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 129-131℃.
실시예 45.
3i: 메틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1b를 2b와 반응시켜 3i를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 469. 3i의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 80-83℃.
실시예 46.
3j: 1-에틸 3-메틸 2-(3-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
1g를 2a와 반응시켜 3j를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 518. 3j의 옥살레이트 염은 이소프로판올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 146-149℃.
실시예 47.
3k: 디에틸 2-(3-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
1h를 2a와 반응시켜 3k를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 532. 3k의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 101-104℃.
실시예 48.
3l: 1-tert-부틸 3-메틸 2-(3-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
1i를 2a와 반응시켜 3l을 생성하였다. MS 실측치 M+H = 546. 3l의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켰다; mp 161-163℃.
실시예 49.
3m: 1-이소프로필 3-메틸 2-(3-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)말로네이트;
1j를 2a와 반응시켜 3m을 생성하였다. MS 실측치 M+H = 532. 3m의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 157-159℃.
실시예 50.
3n: 에틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1b를 2c와 반응시켜 3n을 생성하였다. MS 실측치 M+H = 483. 3n의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 88-89℃.
실시예 51.
3o: 메틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1f를 2d와 반응시켜 3o를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 453. 3o의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 135-136℃.
실시예 52.
3p: 메틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-에톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1c를 2b와 반응시켜 3p를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 483. 3p의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 75-77℃.
실시예 53.
3q: 에틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-에톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1c를 2c와 반응시켜 3q를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 497. 3q의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 83-84℃.
실시예 54.
3r: 에틸 4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1f를 2c와 반응시켜 3r을 생성하였다. MS 실측치 M+H = 467. 3r의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 111-112℃.
실시예 55.
3s: 메틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
1k를 2a와 반응시켜 3s를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 460. 3s의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 88-89℃.
실시예 56.
3t: 메틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1b를 2d와 반응시켜 3t를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 469. 3t의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 94-95℃.
실시예 57.
3u: 메틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-에톡시-5-옥소펜틸)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1c를 2d와 반응시켜 3u를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 483. 3u의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 89-91℃.
실시예 58.
3v: 에틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
1l을 2a와 반응시켜 3v를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 474. 3v의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 118-121℃.
실시예 59.
3w: 에틸 4-(2-((4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(메톡시카르보닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1e를 2c와 반응시켜 3w를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 500. 3w의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 121-123℃.
실시예 60.
3x: 메틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸펜타노에이트;
1m을 2a와 반응시켜 3x를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 474. 3x의 옥살레이트 염은 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 148-150℃.
실시예 61.
3y: 메틸 4-(3-시아노-6-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
1n을 2a와 반응시켜 3y를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 453. 3y의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 179-182℃.
실시예 62.
3z: 에틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1f를 2e와 반응시켜 3z를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 467. 3z의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 128-129℃.
실시예 63.
3aa: 에틸 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸펜타노에이트;
1o를 2a와 반응시켜 3aa를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 488. 3aa의 옥살레이트 염은 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 122-124℃.
실시예 64.
3ab: 이소프로필 5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸펜타노에이트;
1p를 2a와 반응시켜 3ab를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 488. 3ab의 옥살레이트 염은 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 85-87℃.
실시예 65.
3ac: 메틸 4-(2-시아노-5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-1-메톡시-1-옥소펜탄-2-일)벤조에이트;
1q를 2a와 반응시켜 3ac를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 469. 3ac의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 133-136℃.
실시예 66.
3ad: 메틸 3-(3-시아노-6-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
1r을 2a와 반응시켜 3ad를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 453. 3ad의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 158-159℃.
실시예 67.
3ae: 이소프로필 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1f를 2f와 반응시켜 3ae를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 481. 3ae의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 130-132℃.
실시예 68.
3af: 프로필 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1f를 2g와 반응시켜 3af를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 481. 3af의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 110-114℃.
실시예 69.
3ag: 메틸 5-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)-2-메톡시벤조에이트;
1f를 2h와 반응시켜 3ag를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 483. 3ag의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 76-81℃.
실시예 70.
3ah: 메틸 3-(2-시아노-5-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-1-메톡시-1-옥소펜탄-2-일)벤조에이트;
1s를 2a와 반응시켜 3ah를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 469. 3ah의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 132-139℃.
실시예 71.
3ai: 디메틸 5-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)이소프탈레이트;
1f를 2i와 반응시켜 3ai를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 511. 3ai의 옥살레이트 염은 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 100-103℃.
실시예 72.
3aj: 메틸 3-(2-((4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(메톡시카르보닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1e를 2d와 반응시켜 3aj를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 486. 3aj의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 87-90℃.
실시예 73.
3ak: 메틸 2-(4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
1f를 2j와 반응시켜 3ak를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 483. 3ak의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다.
실시예 74.
3al: 에틸 2-(4-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
1f를 2k와 반응시켜 3al을 생성하였다. MS 실측치 M+H = 497. 3al의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다.
실시예 75.
3am: 메틸 3-(3-시아노-6-((4-(메톡시카르보닐)페네틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
1r을 2b와 반응시켜 3am을 생성하였다. MS 실측치 M+H = 451. 3am의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 108-112℃.
실시예 76.
3an: 에틸 4-(3-시아노-6-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
1t를 2a와 반응시켜 3an을 생성하였다. MS 실측치 M+H = 467. 3an의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 159-163℃.
실시예 77.
3ao: 이소프로필 4-(3-시아노-6-((3,4-디메톡시페네틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)벤조에이트;
1u를 2a와 반응시켜 3ao를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 481. 3ao의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 165-167℃.
실시예 78.
3ap: 메틸 3-(2-((4-시아노-4-(3-(메톡시카르보닐)페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1r을 2d와 반응시켜 3ap를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 451. 3ap의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 129-136℃.
실시예 79.
3aq: 메틸 2-(3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)페녹시)아세테이트;
1f를 2l과 반응시켜 3aq를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 483. 3aq의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 96-100℃.
실시예 80.
3ar: 부틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1f를 2m과 반응시켜 3ar을 생성하였다. MS 실측치 M+H = 495. 3ar의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다; mp 97-103℃.
실시예 81.
3as: 2-메톡시에틸 3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1f를 2n과 반응시켜 3as를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 497. 3ar의 옥살레이트 염은 메탄올/에테르로부터 재결정화시켰다.
실시예 82.
3at: 메틸 2-(3-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)페닐)아세테이트;
1f를 2o와 반응시켜 3at를 생성하였다. MS 실측치 M+H = 467. 3at의 옥살레이트 염은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다; mp 77-82℃.
실시예 83.
3au: 메틸 2-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조에이트;
1f를 N-메틸-2-페닐에탄아민과 반응시켜 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-5-(메틸(페네틸)아미노)펜탄니트릴을 생성하였고, 이를 추가로 문헌 [Liang, CD. et al., Tetrahedron Lett., (1986) 27, 1971-1974]에 보고된 절차와 유사한 방식으로 반응시켰다.
벤젠 8.3 mL 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-5-(메틸(페네틸)아미노)펜탄니트릴 331 mg (0.839 mmol)에 팔라듐(II)아세테이트 226 mg (1.01 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 하에서 72시간 동안 22℃에서 교반하였다. 상기 용액을 압력 플라스크로 옮기고, 메탄올 10 mL를 첨가한 다음 상기 혼합물을 24시간 동안 40 psi에서 일산화탄소로 처리하였다. 트리에틸아민 175 μL (1.26 mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발시켜 3au 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-5-(메틸(페네틸)아미노)펜탄니트릴의 조 혼합물을 제공하였다. 정제하기 위해, 조 생성물 57 mg을 메탄올 1 mL 중에 용해시키고, 10 N NaOH 63 μL로 처리하였다. 22℃에서 1시간 동안 교반한 후, 10 N NaOH 126 μL 및 메탄올 2 mL를 더 첨가하였다. 상기 용액을 50℃로 가열한 다음 22℃로 냉각시키고, 증발시키고, 에테르와 0.5 N NaOH 사이에 분배하였다. 12 N HCl을 사용하여 수성층을 pH 6으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 유기층을 건조시킨 다음 (Na2SO4) 증발시켜 2-(2-((4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실)(메틸)아미노)에틸)벤조산을 제공하였다. 22℃에서 3시간 동안 THF 1 mL 중의 카르보닐디이미다졸 44 mg (0.24 mmol)으로 처리한 다음 메탄올 8 mL를 첨가하고 22℃에서 약 16시간 동안 교반을 계속하여 카르복실산을 에스테르화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄에 이어서 3％ 메탄올/디클로로메탄으로 점차적으로 증가시켜 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3au를 제공하였다. MS 실측치 M+H = 453. 페닐 고리의 제시된 오르토-위치에서 에스테르기의 치환은 1H NMR 분석에 의해 확인되었다.
실시예 84: 칼슘 채널 결합 데이타
칼슘 채널 결합 억제 상수 (Ki)는 하기와 같이 측정하였다.
175 ± 25 g 체중의 위스타르(Wistar) 유래된 수컷 래트의 전뇌 막을 헤페스(HEPES) 완충액 (pH 7.4)에서 제조하였다. 10 mg의 분취량을 예를 들어, 0.4 nM [3H](-)-데스메톡시베라파밀 (D-888) (아머샴(Amersham), TRK-834)과 함께 25℃에서 60분 동안 인큐베이션시켰다. 10 μM D-600 (시그마(Sigma), M-115)의 존재하에 비-특이적 결합을 평가하였다. 막을 여과하고 세척한 다음, 필터를 계수하여 특이적으로 결합된 [3H](-)-데스메톡시베라파밀 (D-888)을 측정하였다. 모든 측정은 2회 수행하였다. 특이적 결합은 총 결합과 비-특이적 결합의 차이로 결정되었다. 시험 화합물의 관찰된 IC50, 분석에서 사용되는 방사성리간드의 농도 및 리간드의 Kd에 대한 역사적 값 (엠디에스 파마 서비스즈에서 실험적으로 획득함)을 사용한 쳉 및 프루소프 방정식 (문헌 [Cheng, Y. et al. Biochem. Pharmacol. (1973) 22, 3099-3018])을 이용하여 Ki 값을 계산하였다.
상기 방법을 사용하여 표 4에 열거된 화합물에 대한 Ki를 측정하였다.
Figure 112010000440317-pct00018
Figure 112010000440317-pct00019
Figure 112010000440317-pct00020
Figure 112010000440317-pct00021
Figure 112010000440317-pct00022
Figure 112010000440317-pct00023
Figure 112010000440317-pct00024
다른 실시양태
본 발명이 그의 특정 실시양태와 관련하여 기재되는 경우, 이는 추가의 변형이 가능한 것으로 이해될 것이며, 본원은 일반적으로는 본 발명의 원리에 따른 본 발명의 임의의 변형, 용도 또는 개조, 및 본 발명과 관련되고 상기 기재된 필수적 특징에 적용될 수 있는 당업계 내의 공지되거나 통상의 지침에 속한 본 개시내용으로부터의 상기 변경을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 참조문헌, 특허, 특허 출원 공개 및 특허 출원서는, 이들 참조문헌, 특허, 특허 출원 공개 및 특허 출원서 각각이 개별적으로 거기에 참고로 도입된 것과 같은 정도로 본원에 참고로 도입된다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 부가염 또는 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함하고,
    - 허혈성 심장 상태;
    - 심장성 부정맥;
    - 응급실 환경에서의 고혈압 위기;
    - 수술 전, 동안 또는 후의 고혈압;
    - 재관류 후의 무관류 현상; 및
    - 감소된 골격근 혈류
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물:
    Figure 112014093420209-pct00025

    식 중,
    - a, b, c, d, e 및 f는 각각 독립적으로 -O- 또는 단일 결합이고;
    - R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬 또는 CO2R10이고;
    - R10은 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이고;
    - R17은 저급 알킬 또는 CO2R10이고;
    - R18은 CN 또는 CO2R10이고;
    - R19는 H이고, g는 단일 결합이고, R20은 H이고, 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 하나는 CO2R10, 또는 -CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬이거나,
    - R19는 H이고, g는 단일 결합이고, R20은 CO2R10이고, 여기서 -d-R14 및 -e-R15는 둘 다 -O-(저급 알킬)은 아니며,
    여기서
    저급 알킬기는 직쇄, 분지형 또는 시클릭 배열로 구성된, 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고,
    저급 알콕시알킬기는 에테르-함유 저급 알킬기를 갖는 저급 알킬기이며, 여기서의 저급 알킬기는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) R17이 저급 알킬이고;
    (b) -a-R11, -b-R12 또는 -c-R13 중 적어도 하나가 독립적으로,
    (i) -O-(저급 알킬);
    (ii) -O-(-CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬); 또는
    (iii) -(단일 결합)-CO2R10이고;
    (c) -d-R14, -e-R15, -f-R16 또는 -g-R20 중 적어도 하나가 독립적으로,
    (i) -O-(저급 알킬);
    (ii) -O-(-CO2(저급 알킬)로 치환된 저급 알킬); 또는
    (iii) -(단일 결합)-CO2R10인
    제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, R19가 H이고, g가 단일 결합이고, R20이 H인 제약 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    - g가 단일 결합이고;
    - R20이 CO2R10이고;
    - -d-R14 및 -e-R15가 둘 다 -O-(저급 알킬)은 아닌 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112014093420209-pct00026

    Figure 112014093420209-pct00027

    Figure 112014093420209-pct00028

    Figure 112014093420209-pct00029

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112014093420209-pct00030

    Figure 112014093420209-pct00031

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112014093420209-pct00032

    인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112014093420209-pct00033

    인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 60분 미만의 작용 시간을 갖는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 30분 미만의 작용 시간을 갖는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 심장 상태가 안정한 협심증, 불안정한 협심증 또는 혈관경련성 협심증인 제약 조성물
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 심장성 부정맥이 심방세동, 심방조동, 발작성 상심실성 빈맥 (PSVT), 심방, 결절 또는 심실 조기 탈분극, 심방 빈맥, 심실 빈맥, 심실세동 또는 토르사드 드 포인트(Torsades de Pointes)인 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 감소된 골격근 혈류가 레이노 현상(Raynaud's phenomenon) 또는 간헐성 파행증인 제약 조성물.
  14. (a) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 제약 조성물; 및
    (b) - 허혈성 심장 상태;
    - 심장성 부정맥;
    - 응급실 환경에서의 고혈압 위기;
    - 수술 전, 동안 또는 후의 고혈압;
    - 재관류 후의 무관류 현상; 및
    - 감소된 골격근 혈류
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료를 위한 (a)의 제약 조성물의 사용 설명서
    를 포함하는 키트.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 상태가 허혈성 심장 상태 또는 심장성 부정맥이고, 설하, 구강, 경피, 비강내 또는 흡입 투여를 포함하는 투여 경로에 대해 제제화되거나,
    상기 상태가 응급실 환경에서의 고혈압 위기이고, 설하, 구강, 비강내, 흡입 또는 비경구 투여를 포함하는 투여 경로에 대해 제제화되거나,
    상기 상태가 수술 전, 동안 또는 후의 고혈압 또는 재관류 후의 무관류 현상이고, 비경구 투여를 포함하는 투여 경로에 대해 제제화되거나,
    상기 상태가 감소된 골격근 혈류이고, 설하, 구강, 경피, 비강내, 흡입 또는 국소 투여를 포함하는 투여 경로에 대해 제제화된
    제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 비경구 투여가 정맥내 투여인 제약 조성물.
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