CN101754678B

CN101754678B - 短效苯烷基胺钙通道阻断剂及其用途

Info

Publication number: CN101754678B
Application number: CN200880020979.1A
Authority: CN
Inventors: 马丁·P·马圭尔; 埃莉斯·里乌; 哈里·J·莱顿
Original assignee: Milestone Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Milestone Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-06-20
Filing date: 2008-06-19
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2028-06-19
Also published as: US20180280339A1; CA2693627A1; KR20100043175A; BRPI0812919B8; US20140296335A1; EP2170050B1; US20210315855A1; PT2170050E; US20100190852A1; US20160074354A1; MX347325B; US20160374982A1; PL2170050T3; JP2010530429A; US20210059972A1; US20170312243A1; JP5421908B2; AU2008266798A1; CA2693627C; US20170312242A1

Abstract

本发明涉及药物有效量的短效钙通道阻断化合物在治疗缺血性心脏病、心律失常、急诊室情形的高血压危象、手术之前、期间或之后的高血压，再灌注后无复流现象以及与骨骼肌血流量降低有关的疾病中的用途。本发明还涉及配制用于这样的方法的药物组合物以及用于这样的方法的试剂盒。

Description

短效苯烷基胺钙通道阻断剂及其用途

技术领域

本发明涉及阻断L-型钙通道以治疗心血管病症的苯烷基胺化合物的用途。

背景技术

钙通道阻断剂(封闭剂，blocker)

钙通道阻断剂(CCB)是一类化学上不同的化合物，其在控制各种疾病包括若干种心血管病症如高血压、心绞痛(咽峡炎，angina)和心律失常(心律不齐，arrhythmia)方面具有重要治疗价值，并且包括通过调节细胞钙通道而阻止或减慢钙进入细胞的不同类药物。通过这些通道的钙流入(calcium influx)启动最终导致肌肉收缩的机电耦合过程。调节钙进入心脏和血管平滑肌细胞中的能力分别是治疗心绞痛和高血压的强效治疗方式。同样，阻断钙流入到心脏组织和传导系统，提供了一种控制某些类型的心律失常的有用方式。

血清酯酶

血清酯酶在巨大数量的结构上不同药物的水解生物转化中起重要作用。这些酶是大多数含有酯键的治疗剂的药代动力学行为的主要决定因素。基于其与有机磷酸酯的相互作用，血清酯酶分成三类，即A-、B-和C-酯酶(De Vriese et al.，Endocrinology(2004)145，No.11，4997-5005)。A-酯酶，包括芳基酯酶/对氧磷酶(paraoxonase)，快速水解有机磷酸酯(或盐)。B-酯酶，包括乙酰胆碱酯酶/丁酰胆碱酯酶和非特异性羧基酯酶，受到有机磷酸酯的抑制。C-酯酶，如乙酰酯酶，并不与有机磷酸酯发生相互作用。心绞痛

心绞痛是一种由于氧供需比率失衡所致的心脏区域血氧供给不足的症状。心绞痛通常由于冠状脉管系统不能提供足够的心脏氧灌注而在易感患者中劳累或情绪应激之后突发产生的。由于动脉粥样硬化或血管的血管痉挛变窄而使冠状动脉变窄经常成为一个潜在病因。心绞痛通常持续不到15min，而典型地通过舌下给予硝酸甘油以缓解症状。硝酸甘油和其它硝酸酯(或盐)通过释放一氧化氮(NO)而诱导血管舒张从而使血压降低。

心绞痛可分为主要潜在病因是动脉粥样硬化的稳定型心绞痛，潜在病因是由于冠状动脉瞬间血管痉挛的血管痉挛心绞痛(也称之为变异型心绞痛或Prinzmetal心绞痛)，或由于在动脉粥样硬化斑块破裂处的血小板凝结所致的不稳定型心绞痛。稳定型心绞痛通常是由于劳累或应激所致而发生，而血管痉挛心绞痛在休息期间或早上几个时间内也能够感觉到。不稳定型心绞痛甚至在休息期间感觉到并且能够发出危急心肌梗死的信号。心脏持续降低血流量(缺血)能够由于心肌死亡而导致对心脏的永久性损伤。当冠状动脉严重变窄超过50％～70％时，血管就不能再供应心脏的氧需求并且心绞痛就以胸疼症状感觉到。

心律失常和心房颤动

心律失常或心脏节律异常，是由于心脏飞异常刺激和传导所致。心律失常发作的机理分成3类：(1)异常刺激，(2)刺激的异常传导以及(3)异常刺激和刺激的异常传导的组合。

心房颤动是由于心脏的固有起搏器传导电压异常而产生的心律失常。在心房颤动中，放电迅速且不规则节律，导致心脏收缩不规则节律。在正常的心脏中，放电在窦房结中产生。在心房颤动中，放电并不只是排他地在窦房结中产生，且来自于心房的其它部分。这些迅速且不规则节律的放电导致了迅速且无效的心房收缩，这降低了心房向心室供血的能力。

具有突然发作和突然终止的复发性心律失常指定为阵发性的。阵发性室上性心动过速(PSVT)表现为具有突然发作和终止的规则和阵发性心悸事件(Blomstrom-Lundqvist et al.，2003，J Am CollCardiol，42：1493-531)。

心房扑动的特征在于心悸、呼吸困难、疲劳或胸痛的急性症状。在多数情况下，患有心房扑动的患者具有两-到-一的房室结(AV)传导模式。例如，在为每分钟150次心室搏动率下心房扑动率可以为每分钟300次(Blomstrom-Lundqvist et al.，2003，J Am CollCardiol，42：1493-531)。

血流和血压调节

高血压定义为高的血液压力，常常超过140(收缩压)/90(舒张压)。高血压病症的出现可与外科手术过程的传导有关，例如，血压控制在手术之前、期间和之后是关键的。由高血压引起的高血压危象分成两类：紧急型(urgent)和危急型(emergency)。危急型高血压危象的症状更严重，并且可以包括脑肿胀、中风、肺水肿、心脏病发作或其它症状。紧急型和危急型两种类型的高血压危象都涉及血压的严重升高，并且需要立即治疗以防止潜在的并发症(即，中风或对器官和组织损伤)。

雷诺氏现象(Raynaud′s phenomenon)是与限制血液流向身体末端如手指、脚趾、耳朵和鼻子有关的病症，并反映正常响应对涉及外周血管收缩和限制血液流向身体末端的冷的正常响应的异常以便保护核心身体问题。一旦暴露于冷或情绪应激下就可能发作。美国高达5％～10％的人群就在一定程度上患有雷诺氏现象。

间歇性跛行是涉及腿以及偶尔胳膊中的不适的一种病症。这是由于动脉变窄以及导致的血液流量减少，尤其是在体力消耗期间流向肌肉的血液流量减少。这种病症最经常发生在小腿肌肉，但是也可能影响脚、髋部或臀部。

无复流(no-reflow)现象是在其中发生过度或异常血管收缩的再灌注后的一种病症。在约2％～5％的经历经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)的患者中发生的无回流现象，被认为是由于血小板和中性粒细胞的聚集所致，这导致血管内血流堵塞和由血小板释放的物质产生的血管收缩。这种病症的特征在于异常组织灌注。持续的无复流与更高的临床并发症发生率有关(Eeckhout，E.and Kern，M.J.，European Heart Journal(2001)22，729-739)。

假定心血管病症在患者中是很普遍的，则需要新的和改进的化合物和方法，用于治疗包括缺血性心脏病和心律失常的心血管病症。

发明内容

本发明涉及药物有效量的短效钙通道阻断剂化合物的用途，用于治疗人体中缺血性心脏病如心绞痛，以及心律失常如突发性室上性心动过速、心房扑动和心房颤动。

因此，本发明的第一方面特征在于一种治疗缺血性心脏病或心律失常的方法，其中该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的具有下式的化合物

或其药用加成盐，或其任何对映异构体或非对映异构体，其中

-a，b，c，d，e，f和g每一个独立地是-CH₂-，-O-，-S-，或单键；

-每一个R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇和R₂₀独立地是H，卤素，可选取代的低级烷基，可选取代的低级烷氧基烷基或CO₂R₁₀；

-每一个R₁₀独立地是H，可选取代的低级烷基或可选取代的低级烷氧基烷基；

-R₁₈是H，CN，或CO₂R₁₀；以及

-R₁₉是CH₃，H或卤素。

在本发明的一个优选实施方式中，

-每一个R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R_I5，R₁₆，R₁₇和R₂₀独立地是：H，低级烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基，氟或氯取代的低级烷基，低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基，氟或氯取代的低级烷氧基烷基，或CO₂R₁₀；以及

-每一个R₁₀独立地是低级烷基或低级烷氧基烷基。

在本发明一些实施方式中，缺血性心脏病是稳定型或不稳定型心绞痛或血管痉挛心绞痛。在本发明其它实施方式中，心律失常是心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速(PSVT)、早熟房、窦房结或心室去极化、房性心动过速、室性心动过速、心室纤颤或扭转性室速(Torsades de pointes)。

在某些实施方式中，给药包括舌下、含服、经皮、鼻内或吸入给药，并且理想的患者是人类患者。

在第二方面，本发明的特征在于一种治疗急诊室情形的高血压危象的方法，其中该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的具有下式的化合物

-每一个a，b，c，d，e，f和g独立地是-CH₂-，-O-，-S-，或单键；

-每一个R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇和R₂₀独立地是H，卤素，可选取代的低级烷基，可选取代的低级烷氧基烷基，或CO₂R₁₀；

-R₁₈是H，CN，或CO₂R₁₀；以及

-R₁₉是CH₃，H或卤素。

在本发明一个优选的实施方式中，

-每一个R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₁和R₂₀独立地是：H，低级烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基，氟或氯取代的低级烷基，低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基，氟或氯取代的低级烷氧基烷基，或CO₂R₁₀；以及

-每一个R₁₀独立地是低级烷基，或低级烷氧基烷基。

在本发明一些实施方式中，给药包括舌下、含服、鼻内、吸入或非肠道给药。在本发明某些实施方式中，非肠道给药是静脉内给药。在一些其它实施方式中，患者是人类患者。

在第三方面，本发明的特征在于一种治疗手术之前、期间或之后的高血压，或再灌注后无回流现象的方法，其中该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的具有下式的化合物

或其药用加成盐，或其任何对映异构体或非对映异构体，

其中

-每一个R₁₀独立地是H，可选取代的低级烷基，或可选取代的低级烷氧基烷基；

-R₁₈是H，CN，或CO₂R₁₀；以及

-R₁₉是CH₃，H或卤素。

在本发明一个优选的实施方式中，

-每一个R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇和R₂₀独立地是：H，低级烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基，氟或氯取代的低级烷基，低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基，氟或氯取代的低级烷氧基烷基，或CO₂R₁₀；以及

-每一个R₁₀独立地是低级烷基，或低级烷氧基烷基。

在本发明一些实施方式中，给药涉及非肠道给药。在选择的实施方式中，非肠道给药是静脉内给药。在本发明其它实施方式中，患者是人类患者。

本发明的第四方面特征在于一种治疗与骨骼肌血流量降低相关的疾病的另一种方法。其中该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的具有下式的化合物

或其药用加成盐，或其任何对映异构体或非对映异构体，

其中

-R₁₈是H，CN，或CO₂R₁₀；而

-R₁₉是CH₃，H，或卤素。

在本发明一个优选的实施方式中，

-每一个R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇和R₂₀独立地是：H，低级烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基，氟或氯取代的低级烷基，低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基，氟或氯取代的低级烷氧基烷基，或CO₂R₁₀；而

-每一个R₁₀独立地是低级烷基，或低级烷氧基烷基。

在一些实施方式中，与骨骼肌血流量降低相关的疾病是雷诺氏现象或间歇性跛行。在其它实施方式中，给药包括舌下、含服、经皮、鼻内、吸入或局部给药。

在第五方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包括具有下式的化合物：

或其药用加成盐，或其任何对映异构体或非对映异构体，

其中

-R₁₈是H，CN，或CO₂R₁₀；而

-R₁₉是CH₃，H，或卤素。

在本发明一个优选的实施方式中，

-每一个R₁₀独立地是低级烷基，或低级烷氧基烷基。

在一些实施方式中，该药物组合物配制用于治疗选自由以下组成的组中的病症：

-缺血性心脏病；

-心律失常；

-急诊室情形的高血压危象；

-手术之前、期间或之后的高血压；

-再灌注后无复流现象；和

-与骨骼肌血流量降低有关的疾病。

在第六方面，本发明特征在于一种试剂盒，包括

(a)一种药物组合物，其包括具有下式的化合物：

或其药用加成盐，或其任何对映异构体或非对映异构体，

其中

-R₁₈是H，CN，或CO₂R₁₀；而

-R₁₉是CH₃，H，或卤素；和

(b)使用(a)中的药物组合物来治疗选自由以下组成的组中

的病症的说明书：

-缺血性心脏病；

-心律失常；

-急诊室情形的高血压危象；

-手术之前、期间或之后的高血压；

-再灌注后无复流现象；和

-与骨骼肌血流量降低有关的疾病。

在本发明一个优选的实施方式中，

-每一个R₁₀独立地是低级烷基，或低级烷氧基烷基。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，在本发明中所用的化合物可排除任何以下化合物：

维拉帕米(verapamil)

戈洛帕米(gallopamil)

D890

地伐帕米(D888)

羧基维拉帕米(carboxyverapamil)

依莫帕米(emopamil)

mepamil

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，在本发明中所用的化合物可以是立体化学纯的或可以作为立体化学异构体的混合物使用。在一些实施方式中，该化合物是外消旋的。在其他实施方式中，该化合物是单一对映体或单一非对映异构体。在一些其他实施方式中，该化合物是非对映异构体的混合物或对映异构体的混合物。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，优选的实施方式包括这样的化合物，其中：

-每一个R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇和R₂₀独立地是：H，低级烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基，氟或氯取代的低级烷基，低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基，氟或氯取代的低级烷氧基烷基，或CO₂R₁₀；

-每一个R₁₀独立地是低级烷基，或低级烷氧基烷基；

-R₁₈是H，CN，或CO₂R₁₀；以及

-R₁₉是CH₃或H；

其中该化合物不是维拉帕米、加洛帕米、依莫帕米、mepamil、或地伐帕米。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，一些实施方式包括这样的化合物，其中R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇，R₁₈和R₂₀中的至少一个是CO₂R₁₀，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基，或-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基。在进一步的实施方式中，R₁₉是H，g是单键，而R₂₀是H。在一些其他实施方式中，R₁₉是H，g是单键，R₂₀是CO₂R₁₀，而-d-R₁₄和-e-R₁₅不都是-O-(低级烷基)或-O-(低级烷氧基烷基)。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，一些实施方式包括这种化合物，其中

(a)R₁₇是低级烷基；

(b)R₁₈是CN或CO₂R₁₀；

(c)-a-R₁₁、-b-R₁₂或-C-R₁₃中的至少一个独立地是

(i)-O-(低级烷基)；

(ii)-O-(-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基)；

(iii)-O-(-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基)；

(iv)-O-(氟或氯取代的低级烷基)；

(v)-O-(低级烷氧基烷基)；

(vi)-O-(-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基)；

(vii)-O-(-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基)；

(viii)-O-(氟或氯取代的低级烷基)；或

(ix)-(单键)-CO₂R₁₀；以及

(d)-d-R₁₄、-e-R₁₅、-f-R₁₆或-g-R₂₀中的至少一个独立地是

(i)-O-(低级烷基)；

(ii)-O-(-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基)；

(iii)-O-(-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基)；

(iv)-O-(氟或氯取代的低级烷基)；

(v)-O-(低级烷氧基烷基)；

(vi)-O-(-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基)；

(vii)-O-(-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基)；

(viii)-O-(氟或氯取代的低级烷基)；或

(ix)-(单键)-CO₂R₁₀。

在进一步的实施方式中，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇，R₁₈或R₂₀中的至少一个是CO₂R₁₀，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基，或-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基。在进一步的实施方式中，R₁₉是H，g是单键，而R₂₀是H。在一些其他实施方式中，g是单键，R₂₀是CO₂R₁₀，而-d-R₁₄和-e-R₁₅不都是-O-(低级烷基)或-O-(低级烷氧基烷基)。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，低级烷基可以是：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，庚基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丁基甲基或环庚基。在一些实施方式中，低级烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或环丙基。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基可以是：-CH₂CO₂R₂₁，-CH₂CH₂CO₂R₂₁，-CH(CO₂R₂₁)CH₃，-CH₂CH₂CH₂CO₂R₂₁，-CH(CO₂R₂₁)CH₂CH₃，-CH₂CH(CO₂R₂₁)CH₃，-CH(CH₃)CH₂CO₂R₂，-C(CH₃)₂CO₂R₂₁，-CH₂CH₂CH₂CH₂CO₂R₂₁，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO₂R₂₁，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO₂R₂₁或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO₂R₂₁，其中R₂₁是低级烷基。在一些实施方式中，R₂₁是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或环丙基。在其他实施方式中，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基是：-CH₂CO₂CH₃，-CH₂CO₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CO₂CH₃或-CH₂CH₂CO₂CH₂CH₃。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，低级烷氧基烷基可以是：-CH₂OR₂₂，-CH₂CH₂OR₂₂，-CH(OR₂₂)CH₃，-CH₂CH₂CH₂OR₂₂，-CH(OR₂₂)CH₂CH₃，-CH₂CH(OR₂₂)CH₃，-CH(CH₃)CH₂OR₂₂，-C(CH₃)₂OR₂₂，-CH₂CH₂CH₂CH₂COR₂₂，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂OR₂₂，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂OR₂₂或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH(OR₂₂)，其中R₂₂是低级烷基。在一些实施方式中，R₂₂是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或环丙基。在其他实施方式中，低级烷氧基烷基是-CH₂OCH₃，-CH₂OCH₂CH₃，-CH₂CH₂OCH₃或-CH₂CH₂OCH₂CH₃。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基可以是：-CH₂CO₂R₂₃，-CH₂CH₂CO₂R₂₃，-CH(CO₂R₂₃)CH₃，-CH₂CH₂CH₂CO₂R₂₃，-CH(CO₂R₂₃)CH₂CH₃，-CH₂CH(CO₂R₂₃)CH₃，-CH(CH₃)CH₂CO₂R₂₃，-C(CH₃)₂CO₂R₂₃，-CH₂CH₂CH₂CH₂CO₂R₂₃，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO₂R_2S，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO₂R₂₃，或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂(CO₂R₂₃)，其中R₂₃是低级烷氧基烷基。在一些实施方式中，R₂₃是CH₂CH₂OCH₃或CH₂CH₂OCH₂CH₃。在其他实施方式中，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基是：-CH₂CO₂(CH₂CH₂OCH₃)，-CH₂CO₂(CH₂CH₂OCH₂CH₃)，-CH₂CH₂CO₂(CH₂CH₂OCH₃)或-CH₂CH₂CO₂(CH₂CH₂OCH₂CH₃)。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，氟或氯取代的低级烷基可以是：-CH₂X，-CHX₂，-CX₃，-CH₂CX₃，-CX₂CX₃或-CH(CX₃)₂，其中X是-F或-Cl。在一些实施方式中，氟或氯取代的低级烷基是-CF₃，-CCl₃，-CF₂CF₃或-CH(CF₃)₂。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基可以是：-CH₂CH(CO₂R₂₄)OR₂₅，-CH(CO₂R₂₄)CH₂OR₂₅，-CH₂CH₂OCH₂CH₂(CO₂R₂₄)或-CH₂CH₂OCH(CO₂R₂₄)CH₃，其中R₂₄和R₂₅每一个独立地是低级烷基。在一些实施方式中，R₂₄是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或环丙基。在一些实施方式中，R₂₅是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或环丙基。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基可以是：-CH₂CH(CO₂R₂₆)OR₂₇，-CH(CO₂R₂₆)CH₂OR₂₇，-CH₂CH₂OCH₂CH₂(CO₂R₂₆)或-CH₂CH₂OCH(CO₂R₂₆)CH₃，其中R₂₆独立地是低级烷氧基烷基而R₂₇是低级烷基。在一些实施方式中，R₂₆是CH₂CH₂OCH₃或CH₂CH₂OCH₂CH₃。在一些实施方式中，R₂₇是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或环丙基。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，氟或氯取代的低级烷氧基烷基可以是：-CX₂CX₂OCH₂CH₃，-CH₂CH₂OCH₂CX₃，-CH₂CH₂OCX₂CX₃或-CH₂CH₂OCH(CX₃)₂，其中X是-F或-Cl。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，CO₂R₁₀可以是：CO₂CH₃，CO₂CH₂CH₃，CO₂CH(CH₃)₂，CO₂C(CH₃)₃，CO₂CH₂CH₂OCH₃或CO₂CH₂CH₂OCH₂CH₃。

在本发明的任何方法、组合物或试剂盒中，本发明中所用的化合物理想地是以下化合物中的任一种：

定义

本文中所用的术语“心绞痛”是指由于缺血性心脏病而感觉到的胸部不适。心绞痛可分成主要潜在病因是动脉粥样硬化的稳定型心绞痛，主要潜在病因是冠状动脉暂时性血管痉挛的血管痉挛心绞痛(也称之为变异型心绞痛或Prinzmetal心绞痛)，或由于在动脉粥样硬化斑块破裂处的血小板凝结所致的不稳定型心绞痛。

本文中所用的术语“含服给药”是指通过面颊和牙龈之间给药而吸收化合物或化合物的药用制剂。理想地，该化合物是式I的化合物。

本文中所用的“心律失常”，是指特征在于异常的心脏节律，其是不规则的、太快、太慢，或经由通过心脏的异常电途径传导的。心律失常可分成在心脏下室(心室)中发生的室下性心律失常以及发生在心脏上室(心房)的室上性心律失常。心律失常包括心房颤动和心房扑动，特征在于异常快速放电模式，其导致心房非常快速地收缩，由此削弱血液有效泵入心室。心律失常还包括阵发性室上性心动过速(PSVT)，特征在于源于心室上部心脏组织的规则且快速的心率。其他示例性心律失常是房性早搏(premature atrial)、窦房结或心室去极化、房性心动过速、室性心动过速、心室纤颤和扭转型室性心动过速。

本文中所用的“与骨骼肌血流量降低相关的疾病”是指其中灌注骨骼肌的动脉变窄而导致灌注和氧递送减少的病症。这样的病症包括但不限于雷诺氏现象和间歇性跛行。

本文中所使用的术语“赋形剂”用于描述除了本文中描述的活性化合物(例如，具有式I的化合物)之外的任何成分。赋形剂可以包括，例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘结剂、涂层、压缩助剂(compression aid)、崩解剂、染料(着色剂)、软化剂、乳化剂、填料(稀释剂)、成膜剂或膜涂层、风味剂、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸收剂、悬浮或分散剂、甜味剂或水化用水。示例性赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二元碱)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素(croscarmellose)、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮(crospovidone)、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纤维素、尼泊金甲酯(对羟基苯甲酸甲酯，methylparaben)、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉(pregelatinized starch)、尼泊金丙酯(对羟基苯甲酸丙酯，propyl paraben)、棕榈酸视黄酯(retinyl palmitate)、虫胶(shellac)、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠(sodiumstarch glycolate)、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。

本文中所用“手术之前、期间或之后的高血压”是指手术期高血压，即在手术过程之前、期间或之后立即发生的持续血压升高(在美国收缩压/舒张压＞140/90mm Hg或在许多其他国家＞160/95mmHg)。

本文中所用的术语“急诊室情形的高血压危象”是指在医院或医院急诊室环境需要立即进行处理的收缩压和舒张压陡升。血压的突然急性且严重的升高可能或不可能与急性末端器官受损(即心血管、肾脏、中枢神经系统)有关。

在本文中所用的“吸入给药”或“通过吸入给药”是指通过吸入肺部而以液体气溶胶雾、固体气溶胶颗粒物或气态物质的形式向身体递送用于吸收的药物。理想地，该化合物是式I的化合物。

本文中所用的术语“鼻内给药”或“经鼻给药”是指通过向鼻子或鼻腔给药而实现化合物或化合物药用制剂的吸收。理想的化合物是式I的化合物。

本文中所用的术语“静脉内给药”是指直接向静脉注射化合物的药用制剂。理想的化合物是式I的化合物。

本文中所用的术语“缺血性病症”或“缺血性心脏病”是指特征在于导致血流受限和递送至心肌的血氧降低的变窄心脏动脉的病症。

本文中所用的术语“低级烷氧基烷基”是指具有含醚取代基的低级烷基基团，例如乙氧基乙基、甲氧基乙基和甲氧基丙基等，在它们之中，其中含醚取代基可以在该低级烷基的任何位置。低级烷氧基烷基可以是，例如：-CH₂OR₂₂，-CH₂CH₂OR₂₂，-CH(OR₂₂)CH₃，-CH₂CH₂CH₂OR₂₂，-CH(OR₂₂)CH₂CH₃，-CH₂CH(OR₂₂)CH₃，-CH(CH₃)CH₂OR₂₂，-C(CH₃)₂OR₂₂，-CH₂CH₂CH₂CH₂COR₂₂，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂OR₂₂，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂OR₂₂或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH(OR₂₂)，其中R₂₂是低级烷基。理想地，R₂₂是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或环丙基。示例性的非限制性低级烷氧基烷基包括-CH₂OCH₃，-CH₂OCH₂CH₃，-CH₂CH₂OCH₃和-CH₂CH₂OCH₂CH₃。低级烷氧基烷基可以可选地被取代。取代的低级烷氧基烷基例如可以可选地用CO₂R₁₀在低级烷基的任何碳位或在含醚取代基的任何碳位进行取代。

本文中所用的术语“低级烷基”是指由直链、支链或环状构型的1～7个碳原子的烷基基团。低级烷基可以包括1，2，3，4，5，6或7碳原子。低级烷基的实例包括但不限于：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，庚基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丁基甲基和环庚基等。理想地，低级烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或环丙基。低级烷基可以可选地被取代。取代的低级烷基可以可选地例如用CO₂R₁₀在任何碳位进行取代。

本文中所用的“再灌注后无复流现象”是指尽管与缺血性病症有关的堵塞动脉重新开启，但心肌组织在延迟的缺血之后不能进行再灌注。

本文中所用的“非肠道给药”是指通过绕过胃肠道的途径给药化合物或化合物的药用制剂。理想的非肠道给药是静脉给药、注射给药，在皮肤的表皮下方(皮下)、真皮内(经皮)或进入到肌肉内(肌肉注射)的静脉给药、注射化合物的药用制剂。理想的化合物是式I的化合物。

本文中所用的“药用酸加成盐”来源于碱活性化合物和有机酸或无机酸。来源于有机酸的示例性药用酸加成盐包括但不限于，乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、甘油磷酸盐、庚酸盐(heptonate)、己酸盐(hexanoate)、2-羟基-乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐(malonate)、甲磺酸盐(甲基磺酸盐)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐(双羟萘酸盐，pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和戊酸盐等。来源于无机酸的示例性药用酸加成盐包括硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、半硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。理想地，“药用酸加成盐”是草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、半硫酸盐或硫酸氢盐。

本文中所用的“药用载体”是指能够悬浮或溶解活性化合物、并在患者体内具有非毒性和非发炎性性质的赋形剂。此外，药用载体可以包括药用添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料，或药物制剂领域已知的或使用的且不会显著干扰活性剂生物活性的疗效并且对患者是非毒性的赋形剂。

本文中所用的术语“药用制剂”是指包括药用载体和活性化合物的组合物。理想地，活性化合物是式I的化合物。

本文中所用的术语“药物贴剂(药贴，pharmaceutical patch)”是指包含嵌埋活性化合物的衬垫，以置于患者的外部表面，以将活性化合物吸收到血流、皮肤或在下面组织中。理想地贴剂置于皮肤上而化合物从该铁剂随时间逐渐释放。另外，理想地，贴剂是粘附性贴剂。

本文中所用的术语“舌下给药”是指通过在舌头之下给药而吸收化合物或化合物的药用制剂。理想的化合物是式I的化合物。

本文中所用的术语“治疗有效量”是指当给药患者时，活性化合物能够降低、消除或预防缺血性心脏病，心律失常，急诊室情形的高血压危象，手术之前、期间或之后的高血压、再灌注后无复流现象或与骨骼肌肉血流降低有关的疾病的活性化合物的用量。理想地，治疗有效量的药物制剂包含浓度范围为约0.000001～10重量/体积百分比(“％w/v”)的本发明化合物(例如式I的化合物)。

本文中所用的术语“局部给药”或“局部进行给药”是指将化合物的药用制剂施用到患者的外部表面，而使活性化合物进入在下面的组织。理想地，外部表面是皮肤，并且局部给药理想地涉及将药用制剂施用到完整皮肤、破损皮肤、生皮(raw skin)或开口的皮肤伤口。理想的化合物是式I的化合物。

本文中所用的“经皮给药”或“经皮进行给药”是指由化合物或化合物的药用制剂局部施用给药或其他施用方法而使药物扩散穿过皮肤的阻隔。理想的化合物是式I的化合物。

其中基团可以被可选地取代，可选的取代基包括但不限于：卤素(即，-F，-Cl，-Br或-I)，-CO₂H，-CO₂(低级烷基)，-CO₂(低级烷氧基烷基)，-(低级烷基)，-(低级烷氧基烷基)，-O(低级烷基)，-O(低级烷氧基烷基)，-NH(低级烷基)，-NH(低级烷氧基烷基)，-N(低级烷基)2和-N(低级烷氧基烷基)2。

这些定义和其他在手册The Merck Manual 16^th版1992(第25章pp 461-498；第25章，pp 498-507；和第24章，pp 413-429)和Goodman与Gilman′s所著的“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”11^th版2006(第34章，pp 899-908；第31章，pp 823-824和pp 830-832；以及第32章，pp 845-846)中陈述的定义，在这里结合在这些定义中作为参考。

本发明的其他特征和优点由以下详细描述和附加权利要求将会显而易见。

具体实施方式

本发明涉及药物有效量的短效钙通道阻断化合物用于治疗缺血性心脏病，心律失常，急诊室情形的高血压危象，手术之前、期间或之后的高血压，再灌注后无复流现象和与骨骼肌血流量降低有关的疾病的用途。在本发明的组合物、试剂盒和方法中所用的化合物通过将酯酶敏感基团共价连接至衍生于苯烷基胺(例如，维拉帕米)类钙通道阻断剂的分子而赋予短效作用，并可以配制用于舌下，含服，经皮，鼻内，吸入，局部和非肠道(例如，静脉内)途径进行给药。包含本文中所公开的化合物的药物组合物可以包括在大有根据本发明方法进行给药的说明书的试剂盒中。

在本发明上下文中，短效钙通道阻断化合物意思是指这样的化合物，其产生所期望的疗效而随后迅速代谢地失活。短效CCB是指具有低于1min至低于60min的作用持续期。优选化合物的作用持续期将为1min～30min。

在理想的实施方式中，在本发明方法中所用的化合物在结构上限定为式I

式I

或其药用加成盐，或其任何对映异构体或非对映异构体，其中由式I表示的化合物进一步限定如下：

-每一个R₁₁，R₁₂，R₁₁，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇和R₂₀独立地是：H，低级烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基取代的低级烷基，氟或氯取代的低级烷基，低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基，-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基，氟或氯取代的低级烷氧基烷基，或CO₂R₁₀；

-每一个R₁₀独立地是低级烷基或低级烷氧基烷基；

-R₁₈是H，CN或CO₂R₁₀；以及

-R₁₉是CH₃或H。

式I限定的化合物可以以游离碱或以药用酸加成盐存在。

如上所述，本发明的短效钙通道阻断剂(例如由式I限定的化合物)可以用于治疗其中钙调节作用在常规止血中起作用的病症。这样的病症包括例如肺动脉高压，周围血管疾病，轻度充血性心力衰竭，肥厚性主动脉瓣下狭窄，对缺血性损伤的保护，中风，偏头痛，对抗肿瘤药物的肿瘤抗性，失弛缓症(achalasia)，食管痉挛，支气管哮喘，早产分娩，痛经和成功肾移植增强。

药剂如钙通道阻断化合物，能够通过非肝失活方式制成具有相对短的治疗作用持续期，范围从超短到中等范围，。这样的药剂可以通过血清酯酶在血液中发生广泛代谢，以及在肝中发生潜在的代谢。迅速消除或生物转化成失活或低活性产物，最小化了延迟或反复给药产生的累积作用。使得对血清酯酶敏感的钙通道阻断化合物预期在血液中迅速降解成失活或低活性代谢产物。这可以认为类似于琥珀酰胆碱所经历的迅速降解过程(Stanski，D.R.and Hug，C.C，Jr.Anesthesiology 57：435-438(1982))，并且能够使剂量与药理学作用的持续期的关联性更加可预测。

抗心绞痛药物通过提高对心脏的氧供给或通过降低心肌氧需求而缓解或预防冠脉缺血。用于治疗心绞痛的药物有三种主要类型(有机硝酸酯(或盐)，钙通道阻断剂和β-肾上腺素能拮抗剂，也称为β-阻断剂)。有机硝酸酯(例如，三硝酸甘油酯、硝酸甘油)通常是用于治疗心绞痛的有效药物，并通过向冠状动脉和冠状平滑肌释放氧化氮(NO)而引起血管舒张。然而，有机硝酸酯利用的主要限制是形成硝酸酯耐受性。钙通道阻断剂(例如，维拉帕米，尼卡地平，心痛定，氯维地平(clevidipine)，地尔硫卓(diltiazem)，苄普地尔(bepredil))拮抗动脉平滑肌和心肌中的钙通道，导致舒张和/或降低的心肌收缩。钙通道阻断剂对较小的不良作用(包括高血压、眩晕、水肿、反胃和呕吐)通常良好般耐受，并且对于患有肥厚型梗阻性心肌病的患者禁忌。

用于治疗心房颤动并缓解异常和快速心率的药剂包括钙通道阻断剂(例如，维拉帕米，地尔硫卓)，地高辛(例如，洋地黄(digitalis))和β-阻断剂(例如，普萘洛尔(propranolol)，阿替洛尔(atenolol)，艾司洛尔(esmolol))。这些药剂通过减缓放电传导穿过房室结而减慢心率，但是通常并不能将心房颤动扭转回正常节律。需要其他药物或治疗以实现正常心脏节律，但是这些药物通常与更大的毒性有关。

钙通道阻断剂和β-阻断剂经常开处方用于心房扑动的急性药物治疗，以及传统的心律失常药物如乙胺碘酮(amiodarone)。

含硝酸酯的药物，如硝酸甘油或硝普钠(nitroprusside)，能够用于解决这些涉及血流量和血压调节的病症，但是这些药物能够产生反弹性心动过速和其他副作用。其他传统高血压药物，如钙通道阻断剂尼卡地平，一般作用时间太长而不能有效地解决围绕手术的血药调节。相反，本发明的化合物是短效的，因而克服了关联用于心血管疾病相关的上述的这些不良特性和作用。

药物制剂

本发明中所用的化合物(例如，具有式I的化合物)的药物制剂的理想给药路径包括舌下，含服，经皮，鼻内，吸入，局部和非肠道(例如，静脉内)给药。理想地这些化合物与药用载体一起给药。配制用于治疗本文中描述的疾病的本文中所述化合物的药物制剂也是本发明的一部分。

对于经皮递送系统，治疗剂量的给药在整个剂量方案中当然是连续的而不是间歇的。

对于含服或舌下给药的剂量根据需要通常每单个剂量为0.1～500mg。实践中，医师确定最适合个体患者的实际给药方案，而剂量随着特定患者的年龄、体重和反应而变化。上述剂量是平均情况的示例，但是存在个别情形，其中应该需要更高或更低的剂量，并且这些都属于本发明的范围。

对于含服给药，组合物可以采用以传统方法进行配制的片剂、锭剂等形式。适用于采用喷雾器以及液体喷雾设备和电流体力学(EHD)气溶胶设备使用的液体药物制剂，通常包括本发明的化合物和药用载体。优选地，药用载体是液体，如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。可选地，可以加入另一种物质以改变本发明化合物的溶液或悬浮液的气溶胶性质。理想地，这种物质是液体如醇、二醇、多元醇或脂肪酸。其他配制适用于气溶胶设备的液体药物溶液或悬浮液的方法对于本领域技术人员是已知(参见，例如，Biesalski的美国专利5,112,598和Biesalski的美国专利5,556,611，将其每一个结合于本文中作为参考)。

这些化合物也可以配制成鼻内给药。对于鼻内给药，溶液或悬浮液通过传统方式例如利用点滴器、吸管或喷雾器直接施用到鼻腔。这些制剂可以以单个或多个剂量形式。在点滴器或吸管的情况下，通过患者给药合适的预定体积的该溶液或悬浮液就能够实现剂量定量。对于喷雾的情况，这可以例如借助于计量雾化喷雾泵而实现。

这些化合物可以进一步配制用于气溶胶给药，尤其是通过吸入并且包括鼻内给药而给药到呼吸道。化合物一般具有小的粒径，例如，在5μm或更小的数量级。这样的粒径可以通过本领域已知的方式，例如微粉化获得。采用合适的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯代氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其他合适的气体，活性成分提供在加压包装中。气溶胶也可以方便地包含表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀进行控制。可替代地，活性成分可以以干燥粉末形式提供，例如，在合适粉末基剂如乳糖、淀粉和淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP))中的化合物的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中将形成胶体。粉末组合物可以以单位剂量形式提供，在胶囊或例如明胶或透明包装的导管中，其中粉末借助于吸入器而从它们进行给药。

对于人使用，本发明化合物可以单独给药，但通常以与关于所期望的给药途径和标准药物实践所选的药物载体的掺混物进行给药。因此根据本发明所用的药物组合物能够以传统方式进行配制，其中采用一种或多种包含赋形剂的药用载体以及有利于将式I化合物加工成制剂(能够生理使用)的助剂。

这些药物组合物能够以传统方式，例如通过传统的混合、溶解、造粒、涂糖衣、磨细、乳化、制成胶囊、包埋或冻干工艺进行生产。合适的制剂取决于所选的给药途径。这样的组合物的配制和制备对于制药领域技术人员而言是众所周知的。

对于通过吸入给药，本发明的化合物很方便地利用合适的推进剂，从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾呈现的形式进行递送。对于加压气溶胶的情况，剂量单位能够通过提供阀门而递送计量的用量而确定。

药物制剂也可以以含有传统无毒药用载体和佐剂的剂型或制剂非肠道地给药(静脉内、肌内、皮下给药等)。尤其是，适用于非肠道给药的制剂包括含水和非水灭菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与预想接受血液具有等渗透压的溶质；以及含水和非水灭菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。例如，为了制备这样的组合物，本发明的化合物可以溶解或悬浮于非肠道可接受的液体载体中。在这些可接受载体和溶剂中，可以使用水，通过加入适量盐酸、氢氧化钠或合适缓冲剂而调节到合适pH值的水，1，3-丁二醇，林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。含水制剂也可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。

用于非肠道给药的制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小药瓶中，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件，仅需要在立即使用前加入灭菌液体载体如用于注射的水。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒或片剂进行制备。

局部药物制剂

根据本发明所用的药用局部制剂能够按照传统的方式，采用一种或多种包含赋形剂的药用载体以及有助于将本发明化合物(例如，式I的化合物)加工成能够药用的制剂(可生理使用)的佐剂。合适的制剂取决于选择的期望产品。非限制性的示例性制剂提供如下。

在本主题发明中很有用的局部制剂能够制成各种广泛的产品类型。这些包括但不限于，洗剂、霜剂、凝胶、条状物(stick)、喷雾、软膏剂、糊剂、奶油冻(mousses)和化妆品(cosmetics)。这些产品类型可以包括若干种类型的载体系统，包括但不限于溶液、乳液、凝胶、固体和脂质体。用于配制和给药的技术在本领域内是标准的，并且能够在例如文献The Science and Practice ofPharmacy 20^th edition″Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA.Eds Gennaro A.R.et al，2000中找到。可以选择这种制剂以最大化向身体上的期望部位如皮肤的递送。

洗剂，是在没有摩擦情况下适用于皮肤表面的制剂，通常是液体或半液体制剂。洗剂可以用含水或含油基质配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

用于根据本发明递送的包含活性剂的霜剂是粘稠液体或半固体乳液，是水包油型或油包水型。霜剂基质是可水冲洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相，有时也称之为“内部”相，一般含有矿脂(凡士林油)和脂肪醇如十六烷醇或十八烷醇；尽管并非必要，但水相通常都会在体积上超过油相，并且一般含有保湿剂(humectant)。霜剂中的乳化剂，如描述于文献“Remington：TheScience and Practice of Pharmacy 20^th edition”Lippincott Williams &Wilkins，Philadelphia，PA.Eds Gennaro A.R.et al，2000中，一般是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。

凝胶制剂也能够结合于本发明使用。如局部药物制剂领域中的工作人员所理解的，凝胶是半固体的悬浮液型体系。单相凝胶包含基本均匀分布在整个载体液体中的有机大分子，该载体液体一般是含水的，但也优选含有醇和可选地含有油。

软膏剂，其是半固体制剂，一般基于矿脂或其他矿脂衍生物。正如普通技术人员所理解的，所用的具体软膏剂基质是那些提供对于给定制剂所选的活性剂的最佳递送的那些，并且优选也优选提供其他所需特性，例如软化作用等。如同其他载体或赋形剂一样，软膏剂基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性的和非敏感性的。例如，如文献Remington：“The Science and Practice of Pharmacy 20^thedition“Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA.EdsGennaro A.R.et al，2000，pp 845-849中所描述的，软膏剂基质可以分成四类：油脂性基质；吸收性基质；除水基质；和水溶性基质。油脂性软膏剂基质包括，例如，植物油、获自动物的脂肪和从石油获得的半固体烃。吸收性基质，也称为可乳化的软膏剂基质，含有极少量的水或不含水，并包括例如硫酸羟基硬脂精、无水羊毛脂和亲水性矿脂。吸收性基质是油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，例如包括十六烷醇、硬脂酸单甘油酯、羊毛脂和硬脂酸，优选的水溶性软膏剂基质由不同分子量的聚乙二醇制备。

本发明有用的制剂还涵盖喷雾剂。喷雾剂一般以能够雾化喷洒递送到皮肤的含水和/或醇溶液提供活性剂。这样的喷雾剂包括配制成提供在递送后的给药位点浓缩活性剂溶液，例如，喷雾溶液能够主要由其中药物或活性剂可以被溶解的醇或其他类似的挥发液体构成。一旦递送到皮肤，载体就挥发，而在给药位点留下浓缩的活性剂。

本发明所用的局部药物制剂也可以包括合适的固体或凝胶相载体。这样的载体的实例包括但不限于，碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及聚合物如聚乙二醇。

而且，局部药物制剂可以包括合适的乳化剂，即增强和有利于混合和悬浮油包水或水包油的试剂。本发明中所用的乳化剂可以由单一乳化剂组成或可以是乳化剂的混合物，并且可以是非离子的、阴离子的或阳离子的表面活性剂，或两种或更多种这样的表面活性剂的混合物。这样的表面活性剂例如描述于文献“McCutcheon′sDetergent and Emulsifiers，”North American Edition，1980 Annualpublished by the McCutcheon Division，MC Publishing Company，175Rock Road，Glen Rock，N.J.07452，USA中。

特别合适用于包含在本发明药用制剂中的非离子乳化剂是具有亲水-亲脂平衡(HLP)的那些乳化剂，其是根据例如KennethLissant编辑的，Dekker出版的，Paul L.Lindner所著的书“Emulsions and Emulsion”，New York，N.Y.，1974，pages 188-190中描述的方法确定的。这样的非离子乳化剂的实例包括但不限于，“BRIJ 72”，其是具有HLB为4.9的聚氧乙烯(2)硬脂基醚的商品名；“BRIJ 721”，其是具有HLB为15.5的聚氧乙烯(21)硬脂基醚的商品名。

局部药物制剂也可以含有合适的软化剂。软化剂是可以用于防止和缓解干燥并保护皮肤的物质。有用的软化剂包括但不限于，十六烷醇、肉豆蔻酸异丙酯、十八烷醇等。各种合适的软化剂在本领域内是已知的，并且能够用于本发明涵盖的制剂中。参见，例如，Sagarin，Cosmetics，Science and Technology，2nd Edition，Vol.1，pp.32-43(1972)和授予Deckner等，公开于Apr.24，1990的美国专利4,919,934，该两文献内容都全部结合于本文中作为参考。

用于本发明方法的局部药物制剂还可以包括合适的抗氧化剂，即抑制氧化的物质。根据本发明适合使用的抗氧化剂包括但不限于，丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbic palmitate)、丁基化羟基茴香醚、2，4，5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2，6-二叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创树脂(gum guaiac)、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂基酯、叔丁基氢醌和生育酚如维他命E等，包括这些化合物的药用盐和酯。优选地，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯，丁基化羟基苯甲醚，没食子酸丙酯，抗坏血酸、它们的药用盐或酯，或它们的混合物。最优选地，抗氧化剂是丁基化羟基苯甲酸。

此外，本发明中所用的局部药物制剂还可以包括合适的防腐剂。防腐剂是加到药物制剂中起到抗微生物剂作用的化合物。在本领域已知的与在非肠道制剂中有效和可接受的防腐剂中，有杀藻胺、苄苏鎓(benzethonium)、氯己啶、苯酚、间甲酚、苄醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯丁醇、邻甲酚、对甲酚、氯甲酚、硝酸苯汞、乙基汞硫代水杨酸钠(thimerosal)、苯甲酸及它们的各种混合物。参见，例如文献Wallhausser，K.-H.，Develop.Biol.Standard，24：9-28(1974)(S.Krager，Basel)。

本发明中所用的局部药物制剂可以进一步包含合适的螯合剂，以与不跨过脂质双层的金属阳离子形成络合物。合适的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇二(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)和8-氨基-2-[(2-氨基-5-甲基苯氧基)甲基]-6-甲氧基氢醌-N，N，N′，N′-四乙酸四钾盐(QUIN-2)。

本发明方法所用的局部药物制剂也可以包括合适的中和剂，用于将制剂的pH值调节到药用的合适范围。对于局部制剂，期望的pH范围为4.5～7.1。最理想的pH范围为4.5～6.5。

而且，局部药物制剂可以包括合适的亲水性胶凝剂。这些组分例如是可扩散化合物，其能够通过该试剂与聚合物作用而增强含该聚合物的溶液的粘度。本文中有用的亲水性胶凝剂是诸如丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，以及和羧基乙烯基聚合物，由B.F.GoodrichCompany以商标名Carbopol

树脂销售。这些树脂基本上由丙烯酸的胶体状水溶性聚链烯基聚醚交联的聚合物，其中该丙烯酸用0.75％～2.00％的交联剂如聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交联。理想的增粘剂例如是Carbopol

Ultrez 10。

局部药物制剂也可以含有一种或多种合适的溶剂。合适的溶剂包括乙醇、丙二醇、甘油、二丙二醇和聚乙二醇。非亲脂性药物通常在药用溶剂和/或载体中表现出非常低的溶解度。

另外，在本发明中所用的局部药物制剂可以包括一种或多种合适的皮肤渗透增强剂。属于皮肤渗透增强剂的合适赋形剂在本领域内是已知的(例如，描述于文献Osborne D.W.and Henke J.J.，″Skinpenetration enhancers cited in the technical literature″Pharm.Tech.21：58-66，1997中的那些)。皮肤渗透增强剂的实例包括水、乙醇、丙二醇、油酸、油醇(oleyl alcohol)、月桂基硫酸钠、二甲基亚砜、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(商标名Azone)、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、D-二戊烯(D-limonene)、1，8-桉叶油素(1，8-cineole)、脲和甲醇，就是一些已知的渗透增强剂。二乙二醇单乙基醚NF(CAS号为111-90-0，INCI名为乙氧基二甘醇，商标名为TRANSCUTOL

)(参见，例如，″Aspects of the transdermaldelivery of prostaglandins，″Int.J. Pharm.74：229-236，1991；RojasJ.et al.，″Optimization of binary and ternary solvent systems in thepercutaneous absorption of morphine base，″STP Pharma Sciences，1：70-75，1991；Watkinson A.C，Ph.D.Thesis，University of Wales，1991；Ritschel W.A.et al.，″Development of an intracutaneous depotfor drugs.Binding，drug accumulation and retention studies，″SkinPharmacol.4：235-245，1991)。

二乙二醇单乙基醚NF(DGME)是许多药物的有用溶剂，尤其是水溶解性很低的非亲脂性药物。体外皮肤吸收研究已经证实溶解于DGME的化合物的通量值增大；然而，DGME并不流化角质层脂质(Harrison J.E.et al.，″The relative effect of Azone andTranscutol on permeant diffusivity and solubility in human stratumcorneum，″Pharm.Res.，13：542-546，1996)，DGME也不降低与渗透剂有关的滞后时间(Rojas J.et al.，″Optimization of binary andternary solvent systems in the percutaneous absorption of morphinebase，″STP Pharma Sciences，1：70-75，1991)。当在本文中描述的药物组合物需要时，这些额外的渗透增强化合物能够以传统范围为局部施用组合物重量的约0.1％～约10％，优选约1.0％～约5.0％的量使用。

液体形式，如适用于局部给药或适用于化妆应用的洗剂，可以包括带有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、增稠剂、渗透增强剂等的合适含水或非水赋形剂。固体形式，如霜剂或糊剂等，可以包括例如任何以下成分：水、油、醇或作为底物的油脂，以及表面活性剂、聚合物如聚乙二醇、增稠剂、固体物质等。液体或固体制剂可以包括增强的递送技术，如脂质体、微粒体、微型海绵(microsponge)、贴剂等。

局部给药

用于本发明的化合物(例如，式I的化合物)能够以药学上可接受的局部(例如经皮)制剂进行给药。根据本发明实践的局部治疗方案可以包括按照每日1次到多次，将组合物直接施加到施用位点的皮肤。还包括以药物贴剂形式的递送方法。

这些制剂可以包括药用载体如水、油(包括植物油和矿物油)、乳膏基质(cream base)、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增稠剂、渗透增强剂等。局部和经皮制剂对于化妆品和局部药物领域的技术人员而言是众所周知的，并且描述在，例如，文献“Remington：The Science and Practice of Pharmacy 20^th edition″Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA.Eds Gennaro A.R.etal，2000”的第44章中，该文献结合于本文中作为参考。

局部(例如，经皮)制剂也可以包括药用赋形剂。用于局部制剂的添加剂在本领域内是众所周知的，并且只要它们是药物可接受的并且不会有损于上皮细胞或其功能，都可以加入到局部用组合物中。而且，这些添加剂不应该导致制剂稳定性变差，尤其是活性化合物的制剂的稳定性。例如，惰性填料、抗刺激剂(anti-irritant)、增粘剂、赋形剂、芳香剂、遮光剂、抗氧化剂、凝胶剂、稳定剂、表面活性剂、软化剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂，其他渗透增强剂和其他在本领域内是已知的传统经皮肤递送装置的组分。赋形剂一般是载体、稀释剂和/或用于配制药物组合物的赋形剂。赋形剂在本领域内是标准的，并且赋形剂及其应用的实例能够在，例如，文献Katz，M.(Drug Design 4：93-148，1973)中找到。

活性化合物渗透或透过皮肤可以通过药剂(例如，p20溶剂)或药剂混合物增强，这些药剂能够单独或组合作用而增强皮肤对药物的渗透性。通过采用这样的增强剂而实现的增效渗透作用，例如能够通过采用扩散试池设备(diffusion cell apparatus)测定药物通过动物或人体皮肤的扩散速率而观察到。扩散试池设备在文献Merrittet al.″Diffusion Apparatus for Skin Penetration，″J。of ControlledRelease，1：161-162，1984中进行了描述。药剂的局部给药能够导致药物对皮肤及周围组织的有限分布，或者当该药剂从治疗区域通过血流移走时，能够导致该药剂药物的系统分布。然而，经皮给药理想地导致药物扩散跨过皮肤阻挡层的扩散，其由局部给药或药用制剂的其他施用产生的。角质层充当阻挡层，并且很少的药剂能够渗透完整皮肤。相反，上皮和真皮对于许多溶质是可渗透的，因此通过擦伤或其他方式剥去角质层而暴露上皮的皮肤，药物的吸收能够更容易发生。经皮递送包括注射或其他递送通过皮肤或粘膜任何部分以及通过其余部分的吸收或渗透。通过完整皮肤的吸收能够通过在施用于皮肤之前将活性剂置于合适的药用赋形剂中而得到增强。被动局部给药可以包括将活性剂连同软化剂或渗透增强剂直接施用到治疗部位。

局部(例如经皮)可给药的药物制剂，也可以包括足以将组合物传输通过患者皮肤而进入真皮或上皮的量的透明质酸形式，其中该组合物在真皮或上皮处保持直至经由淋巴系统释放。理想地，活性化合物占制剂重量的1％～5％，并且透明质酸占制剂重量的1％～3％。透明质酸的理想形式是分子量大于约150,000道尔顿而小于750,000道尔顿。透明质酸的盐对于本发明涵盖的方法中的应用也是理想的。

本发明的许多化合物能够作为药用酸加成盐提供。这样的药用酸加成盐是那些保留生物有效性和游离碱性质的盐。

CCB类似物对酯酶水解作用的敏感性能够通过测定它们在人体血浆中的稳定性进行推断。这种测定提供了一种在相对稳定性级别上评级这些化合物的体外定性方法，并对具有更长半衰期的CCB(即，地尔硫卓，维拉帕米和硝苯地平)提供了有用的比较。这样的测定可以从商业服务供应商如MDS Pharma Services获得。这种测定按照以下方式进行：

●试验基质混合到人体血浆中；

●所测试的类似物浓度为10μM；

●该混合物在37℃下一式两份地进行培养；

●通过加入等体积的乙腈在0、0.5、1、2和30min停止孵育；以及

●提取样品通过(+)-或(-)-ESI LC/MS采用预先建立的通用方法进行分析；

●数据表示为0时间样品的百分数％。

通用合成方法学

本发明的化合物可以按照本文中的描述进行制备。具体而言，在方案1中描述的方法可以用于合成具有式I的化合物。化合物可以通过加热结构通式A的卤素取代的化合物与具有结构通式B的胺而制备。反应可以通过加热在一起的纯反应物或在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃存在下的反应物而实施。可以加入或可以不加入催化剂如碘化钠。

方案1

式I

式I的化合物进一步描述如下：

-每一个R₁₀独立地是低级烷基，或低级烷氧基烷基；

-R₁₈是H，CN或CO₂R₁₀；而

-R₁₉是CH₃或H。

起始原料和中间体化合物

用于制备本发明中举例说明的式1化合物的结构通式A的卤素取代的化合物，描述于表1中。

表1

表1的化合物可以可替代地采用以下命名法进行描述：

1a：2-(3-溴丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸二甲酯；

1b：5-溴-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸甲酯；

1c：5-溴-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸乙酯；

1d：5-溴-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸异丙酯；

1e：5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊酸甲酯；

1f：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈；

1g：2-(3-溴丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-乙酯3-甲酯；

1h：2-(3-溴丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸二乙酯；

1i：2-(3-溴丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯；

1j：2-(3-溴丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-异丙酯3-甲酯；

1k：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸甲酯；

1l：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸乙酯；

1m：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基戊酸甲酯；

1n：4-(6-溴-3-氰基-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸甲酯；

1o：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基戊酸乙酯；

1p：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸异丙酯；

1q：4-(5-溴-2-氰基-1-甲氧基-1-氧戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；

1r：3-(6-溴-3-氰基-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸甲酯；

1s：3-(5-溴-2-氰基-1-甲氧基-1-氧戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；

1t：4-(6-溴-3-氰基-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸乙酯；和

1u：4-(6-溴-3-氰基-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸异丙酯。

用于制备在本发明举例说明的式1的化合物的结构通式B的胺化合物描述于表2中。

表2

表2中的化合物可以可替代地采用以下命名法进行描述：

2a：2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺；

2b：4-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

2c：4-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸乙酯；

2d：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

2e：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸乙酯；

2f：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸异丙酯；

2g：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸丙酯；

2h：2-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

2i：5-(2-(甲基氨基)乙基)间苯二甲酸二甲酯；

2j：2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；

2k：2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯氧基)乙酸乙酯；

2l：2-(3-(2-(甲基氨基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；

2m：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸丁酯；

2n：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸2-甲氧基乙酯；和

2o：2-(3-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)乙酸甲酯；

本发明中举例说明的式1的化合物

本发明中举例说明的式1的化合物描述于表3中

表3的化合物可以可替代地采用以下命名法进行描述：

3a：2-(3-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸二甲酯；

3b：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸甲酯；

3c：2-氰基-5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸甲酯；

3d：2-氰基-5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸乙酯；

3e：2-氰基-5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸异丙酯；

3f：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊酸甲酯；

3g：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

3h：4-(2-((4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

3i：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

3j：2-(3-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-乙酯3-甲酯；

3k：2-(3-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸二乙酯；

3l：2-(3-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯；

3m：2-(3-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-异丙酯3-甲酯；

3n：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯；

3o：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

3p：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

3q：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯；

3r：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯；

3s：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸甲酯；

3t：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

3u：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

3v：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸乙酯；

3w：4-(2-((4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯；

3x：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基戊酸甲酯；

3y：4-(3-氰基-6-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸甲酯；

3z：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯；

3aa：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基戊酸乙酯；

3ab：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸异丙酯；

3ac：4-(2-氰基-5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-1-甲氧基-1-氧戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；

3ad：3-(3-氰基-6-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸甲酯；

3ae：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸异丙酯；

3af：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸丙酯；

3ag：5-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

3ah：3-(2-氰基-5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-1-甲氧基-1-氧戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；

3ai：5-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)间苯二甲酸二甲酯；

3aj：3-(2-((4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

3ak：2-(4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；

3al：2-(4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯氧基)乙酸乙酯；

3am：3-(3-氰基-6-((4-(甲氧基羰基)苯乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸甲酯；

3an：4-(3-氰基-6-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸乙酯；

3ao：4-(3-氰基-6-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸异丙酯；

3ap：3-(2-((4-氰基-4-(3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；

3aq：2-(3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；

3ar：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸丁酯；

3as：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸2-甲氧基乙酯；

3at：2-(3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯基)乙酸甲酯；和

3au：2-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯。

为了更全面地理解本发明，列出了以下制备实施例。这些实施例仅出于举例说明的目的，而不能以任何方式解释为限制本发明范围。

实施例

作为不能商购获得的起始原料所需的化合物将进行合成。如果没有另外指出，所有蒸发过程都是在减压优选在约15mm Hg～100mm Hg下进行。最终产物、中间体和起始原料的结构通过标准分析方法如元素分析、NMR和MS进行鉴定确证。

所用于制备本发明中举例说明的式1的化合物的起始原料和中间体化合物的制备将在以下实施例中进行描述。

对于表1中所列的化合物：

实施例1：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈(If)

方法A步骤1：在-30℃下，向9.99g(56.4mmol)(3，4-二甲氧基苯基)乙腈在141mL四氢呋喃(THF)中的溶液中缓慢加入56.4mL(56.4mmol)二(三甲代甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS，1.0M，在THF中)。混合物在-30℃下搅拌10min并加入10.6mL(113.0mmol)2-溴丙烷。混合物加热回流2小时(h)，然后在22℃下保持约16h。加入NH₄Cl的饱和水溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用盐水冲洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过硅胶快速色谱(层析)法进行纯化，首先用己烷洗脱，然后逐渐增加到15％乙酸乙酯/己烷进行洗脱而获得作为油的2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈。

方法A步骤2：在-30℃下，向11.21g(51.1mmol)2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈在126mL四氢呋喃(THF)中的溶液缓慢加入46.0mL(46.0mmol)二(三甲代甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS，1.0M，在THF中)。混合物在-30℃下搅拌10min并逐滴加入9.40mL(256mmol)1，3-二溴丙烷。混合物加热到22℃并搅拌约16h。然后加入NH₄C饱和水溶液1并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水冲洗，用(Na₂SO₄)干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法进行纯化，首先用己烷洗脱，然后逐渐增加到15％乙酸乙酯/己烷进行洗脱而获得作为油的5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈。

除非另外指出，以下化合物都通过类似于方法A中描述的工艺步骤进行制备：

实施例2：

1a：2-(3-溴丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸二甲酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，碳酸二甲酯代替2-溴丙烷，而氢化钠代替NaHMDS。对于步骤2，氢化钠代替NaHMDS。

实施例3：

1b：5-溴-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸甲酯；对于步骤1，碳酸二甲酯代替2-溴丙烷，而氢化钠代替NaHMDS。

实施例4：

1c：5-溴-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸乙酯；对于步骤1，碳酸二乙酯代替2-溴丙烷，而氢化钠代替NaHMDS。

实施例5：

1d：5-溴-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸异丙酯；对于步骤1，氯甲酸异丙酯代替2-溴丙烷。

实施例6：

1e：5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊酸甲酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，2-碘丙烷代替2-溴丙烷，而KHMDS代替NaHMDS。对于步骤2，1-溴-3-氯丙烷代替1，3-二溴丙烷。

实施例7：

1g：2-(3-溴丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-乙酯3-甲酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，氯甲酸乙酯代替2-溴丙烷，而二异丙基氨基锂(LDA)代替NaHMDS。对于步骤2，氢化钠代替NaHMDS。

实施例8：

1h：2-(3-溴丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸二乙酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，氯甲酸乙酯代替2-溴丙烷，而二异丙基氨基锂(LDA)代替NaHMDS。对于步骤2，氢化钠代替NaHMDS。

实施例9：

1i：2-(3-溴丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，碳酸二叔丁酯代替2-溴丙烷和LDA代替NaHMDS。对于步骤2，氢化钠代替NaHMDS。

实施例10：

1j：2-(3-溴丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-异丙酯3-甲酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，氯甲酸异丙酯代替2-溴丙烷，而LDA代替NaHMDS。对于步骤2，氢化钠代替NaHMDS。

实施例11：

1k：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸甲酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，而硫酸二甲酯代替2-溴丙烷。

实施例12：

1l：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸乙酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，而硫酸二甲酯代替2-溴丙烷。

实施例13：

1m：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基戊酸甲酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，而硫酸二乙酯代替2-溴丙烷。

实施例14：

In：4-(6-溴-3-氰基-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸甲酯；对于步骤1，4-(氰基甲基)苯甲酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈。对于步骤2，氢化钠代替NaHMDS。

实施例15：

lo：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基戊酸乙酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，而硫酸二乙酯代替2-溴丙烷。

实施例16：

1p：5-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸异丙酯；对于步骤1，(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸异丙酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，而硫酸二甲酯代替2-溴丙烷。

实施例17：

1q：4-(5-溴-2-氰基-l-甲氧基-l-氧戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；对于步骤1，4-(氰基甲基)苯甲酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，而碳酸二甲酯代替2-溴丙烷。对于步骤2，氢化钠代替NaHMDS。

实施例18：

1r：3-(6-溴-3-氰基-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸甲酯；对于步骤1，3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，而氢化钠代替NaHMDS。对于步骤2，氢化钠代替NaHMDS。

实施例19：

1s：3-(5-溴-2-氰基-l-甲氧基-l-氧戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；对于步骤1，3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯代替(3，4-二甲氧基苯基)乙腈，而碳酸二甲酯代替2-溴丙烷。

实施例20：

1t：4-(6-溴-3-氰基-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸乙酯；4-(1-氰基-2-甲基丙基)苯甲酸乙酯通过NaOH水解4-(1-氰基-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(作为实施例14中描述的转化中的一种中间体获得)，随后通过在乙醇和催化性H₂SO₄中加热进行酯化而获得。该乙基酯然后经历方法A步骤2中的工艺步骤。

实施例21：

1u：4-(6-溴-3-氰基-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸异丙酯；4-(1-氰基-2-甲基丙基)苯甲酸异丙酯通过NaOH水解4-(1-氰基-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(作为实施例14中描述的转化中的一种中间体获得)，随后通过在2-丙醇和催化性H₂SO₄中加热酯化而获得。该异丙酯然后经历方法A步骤2中的工艺步骤。

对于表2中所列的化合物：

实施例22：4-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸甲酯(2b)

向2.02g(10.0mmol)的4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐在25mL甲醇中的溶液加入1.5mL H₂SO₄。混合物加热回流并在1h后变成均质溶液。该溶液回流16h，冷却至22℃并通过蒸发浓缩至约10mL。溶液用100mL水稀释，用1N NaOH碱化，并用100mL二氯甲烷(DCM)萃取。含水层用DCM(4×100mL)反萃取。合并的萃取物用(Na₂SO₄)干燥，并蒸发而获得作为无色油的4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯。该物质直接用于随后的转化步骤。

在0℃下，向4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯在30mL DCM中的溶液加入1.10mL(6.31mmol)二异丙基乙胺(DIEA)，接着加入0.850mL(6.11mmol)三氟乙酸酐。允许反应升温至22℃，并搅拌2h。反应用30mL饱和NaHCO₃冲洗。水溶液用30mL DCM反萃取，合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，并蒸发而获得固体4-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯。该物质进一步通过硅胶快速色谱法纯化，首先用己烷洗脱，然后逐渐增加到20％乙酸乙酯/己烷洗脱。

在0℃下，向1.53g(5.54mmol)4-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯在30mL二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液加入1.91g(13.9mmol)碳酸钾和1.75mL(27.7mmol)碘甲烷。反应升温到22℃，并维持搅拌约16h。收集所产生的白色沉淀。固体用100mL水充分冲洗以溶解钾盐，收集并用50mL己烷再次冲洗。所得的粗产物4-(2-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯直接用于下一步骤。

制备溶解于20mL甲醇中的0.80g(5.5mmol)氢化钠(60％矿物油分散液)的溶液，并在0℃下加入到1.05g(3.64mmol)的溶解于12mL THF中的4-(2-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯单独溶液中。溶液升温至22℃并搅拌约36h。加水(100mL)并用1NHCl酸化溶液至pH 1。混合物用DCM(2×100mL)冲洗并用1NNaOH碱化至pH 8～9。水溶液用DCM(3×100mL)萃取，而有机萃取物干燥(Na₂SO₄)并蒸发而获得白色固体的2b，无需进一步纯化就能直接用于随后的转化步骤。

实施例23：

2c：4-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸乙酯；在22℃下，向2.72g(13.5mmol)4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐在67.5mL 1N NaOH和30mL二噁烷中的溶液加入3.24g(14.9mmol)的二碳酸二叔丁酯(BOC₂O)在10mL二噁烷中的溶液。溶液在22℃下搅拌2h并另外加入1.66g(7.61mmol)的BOC₂O。再搅拌30min后，反应物倒入250mL冰水中，并用1N HCl酸化混合物至pH 2，用250mL乙酸乙酯萃取，干燥(Na₂SO₄)并蒸发并获得白色固体。将该固体从50mL乙酸乙酯中进行重结晶以除去过量的BOC₂O而获得白色固体状的4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸。

在0℃下，向1.96g(7.39mmol)4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸在25mL DMF中的溶液加入4.43g(32.1mmol)碳酸钾和3.00mL(37.2mmol)碘乙烷。混合物升温到22℃并搅拌约16h。然后反应用20mL水和100mL饱和NaHCO₃稀释。混合物用DCM(3×200mL)萃取，而合并的有机物用100mL水冲洗，干燥(MgSO₄)，并蒸发而获得粘稠的灰白色固体4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸乙酯。

方法B步骤1：在氮气氛和0℃下，向1.25g(4.26mmol)4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸乙酯在40mL干燥THF中的溶液逐滴加入4.7mL(4.7mmol)NaHMDS(1.0M，在THF中)。搅拌10min后，加入0.50mL(5.3mmol)硫酸二甲酯，反应升温至22℃并搅拌约16h。通过加入25mL饱和NaHCO₃终止反应并且混合物用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物进行干燥(Na₂SO₄)，蒸发，而残余物通过硅胶快速色谱法纯化，首先用己烷洗脱，然后逐渐增加到10％乙酸乙酯/己烷洗脱而获得无色油状的4-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯。

方法B步骤2：在0℃下，向0.907g(2.95mmol)4-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯在10mL DCM中的溶液加入2.0mL(26mmol)三氟乙酸(TFA)。反应升温至22℃，搅拌3h，然后蒸发掉溶剂。残余物在100mL乙酸乙酯和100mL用NaCl饱和的1N NaOH之间进行分配。水层用乙酸乙酯(6×50mL)反萃取，而合并的有机物进行干燥(Na₂SO₄)并蒸发而获得无色油状的2c。

实施例24：

2d：3-(2-(methyI氨基)乙基)苯甲酸甲酯；向5.71g(24.9mmol)3-溴甲基苯甲酸甲酯在36mL甲醇中的溶液加入2.11g(32.4mmol)氰化钾。混合物回流约16h，冷却至22℃并过滤。滤液蒸发而残余物通过硅胶快速色谱法纯化，首先用己烷洗脱，然后逐渐增加到15％乙酸乙酯/己烷洗脱而获得3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯。

在-10℃搅拌下，向1.31g(7.48mmol)3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯在31mL THF中的溶液缓慢加入710mg(18.7mmol)硼氢化钠，接着加入1.44mL(18.7mmol)三氟乙酸。混合物升温到22℃并搅拌约16h。小心地向混合物中加入约100mL水(有气体逸出)，并用乙酸乙酯萃取(5×50mL)。有机相用盐水冲洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发而获得3-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯，无需纯化就可以直接用于下一步骤。

方法C：向5.12g(28.6mmol)3-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯在71mL四氢呋喃(THF)中的溶液加入7.48g(34.3mmol)的BOC₂O。混合物在22℃下搅拌16h并加入100mL水。用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，而有机相用盐水冲洗，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物采用硅胶快速色谱法纯化，首先用己烷洗脱，然后逐渐增加到20％乙酸乙酯/己烷洗脱而获得3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸甲酯，将其按照类似于方法B的方式进一步转化成2d。

实施例25：

2e：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸乙酯；在22℃下，向1.90g(10.6mmol)3-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯在106mL 1N NaOH和50mL二噁烷中的溶液加入3.47g(15.9mmol)BOC₂O在10mL二噁烷中的溶液。在22℃下溶液搅拌2h，然后用1N HCl酸化至pH 2。水相/有机相搅拌下用固体NaCl饱和，然后用DCM(5×100mL)萃取。合并的有机萃取物进行干燥(Na₂SO₄)并蒸发而获得泡沫状白色固体的3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸，无需纯化而随后使用。

3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸转化成3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸乙酯按照类似于实施例23中描述的方法采用碘乙烷和碳酸钾完成。

3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸乙酯转化成2e按照类似于方法B中描述的方法完成。

实施例26：

2f：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸异丙酯；3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸转化成3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸异丙酯按照类似于实施例23中描述的方法采用碘丙烷和碳酸钾完成。

3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸异丙酯转化成2f按照类似于方法B中描述的方法完成。

实施例27：

2g：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸丙酯；向0.580g(1.98mmol)3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯在5mL二噁烷中的溶液加入10mL的1N NaOH。混合物在22℃下搅拌2h并随后用1N HCl酸化至pH 1。然后混合物用DCM(4×25mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并蒸发而获得泡沫状白色固体的3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸，无需纯化而随后使用。

3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸转化成3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸丙酯按照类似于实施例23中描述的方法采用1-碘丙烷和碳酸钾完成。

3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸丙酯转化成2g按照类似于方法B步骤2中描述的方法完成。

实施例28：

2h：2-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸甲酯；向1.01g(6.09mmol)5-甲酸基-2-羟基苯甲酸在25mL丙酮中的溶液加入4.25g(30.5mmol)碳酸钾和1.15mL(18.3mmol)碘甲烷。混合物加热回流约16h，冷却至22℃并过滤。收集的固体用丙酮冲洗。合并滤液，蒸发，而残余物通过硅胶快速色谱饭纯化，其中用己烷和乙酸乙酯混合物洗脱，获得灰白色固体状的5-甲酸基-2-甲氧基苯甲酸甲酯。

在22℃下，向0.609g(3.66mmol)5-甲酸基-2-甲氧基苯甲酸在10mL乙酸中的溶液加入2.2mL(22mmol)正丁胺，接着加入0.337mL(5.50mmol)硝基甲烷。混合物加热回流3h，冷却至22℃并倒入250mL水中。当用200mL乙酸乙酯萃取时，产生的黄色沉淀溶解。有机层用饱和的NaHCO₃(2×100mL)冲洗，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法进行纯化，其中用己烷和乙酸乙酯混合物洗脱，获得2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)苯甲酸甲酯。

向0.429g(1.81mmol)2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)苯甲酸(甲酯)在18mL甲醇中的溶液加入0.75mL 12N HCl，接着加入50mg10％碳载钯。混合物在气囊氢气气氛下搅拌3h后用氮气脱气并过滤。蒸发而获得粘稠油状的5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐。

5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯转化成2h按照类似于方法C和方法B中描述的方式完成。

实施例29：

2i：5-(2-(甲基氨基)乙基)间苯二甲酸二甲酯；

向3.15g(14.1mmol)5-(羟基甲基)间苯二甲酸二甲酯(按照文献Dimick et al.，J.Am.Chem.Soc.(1999)121，No.44，10286-10296的描述制备)在60mL DCM中的溶液加入7.34g(84.4mmol)MnO₂。混合物搅拌下回流16h后再另外加入3.5g MnO₂。继续再回流6h后，混合物冷却，通过硅藻土过滤并蒸发而获得白色固体状的5-甲酸基间苯二甲酸二甲酯，无需纯化而随后使用。

向2.45g(11.0mmol)5-甲酸基间苯二甲酸二甲酯在30mL甲醇中的溶液加入1.48mL(27.6mmol)硝基甲烷和1.53mL(11.0mmol)三乙胺(TEA)。溶液在22℃下搅拌16h，蒸发，然后与二甲苯共蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中首先用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后逐渐增加到20％乙酸乙酯/己烷洗脱而获得固体的5-(1-羟基-2-硝基乙基)间苯二甲酸二甲酯。

在22℃下，向2.29g(8.09mmol)5-(1-羟基-2-硝基乙基)间苯二甲酸二甲酯在50mL DCM和10mL乙酸酐中的溶液加入100mg4-二甲基氨基吡啶。溶液在22℃下搅拌1.5h，蒸发并随后与二甲苯共蒸发(物料稍微变黑)。残余物在100mL DCM和50mL 1N HCl之间分配。有机层用水(50mL)、饱和NaHCO₃冲洗，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。所得残余物用硅胶快速色谱法纯化，其中用DCM洗脱，获得淡黄色固体的5-(2-硝基乙烯基)间苯二甲酸二甲酯。

向365mg(1.38mmol)5-(2-硝基乙烯基)间苯二甲酸二甲酯在15mL甲醇和0.46mL 12N HCl中的溶液加入80mg 10％碳载钯。混合物在氢气囊气氛下搅拌7h，然后通过硅藻土过滤并蒸发而获得白色固体5-(2-氨基乙基)间苯二甲酸二甲酯盐酸盐，其立即直接用于下一步骤中。

5-(2-氨基乙基)间苯二甲酸二甲酯盐酸盐转化成2i按照类似于方法C(采用DMF代替THF并加入TEA)接着采用方法B的方式完成。

实施例30：

2j：2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；

方法D：在22℃下，向1.00g(5.75mmol)4-(2-氨基乙基)苯酚在5mL二噁烷中的溶液加入2mL 1N NaOH，接着加入溶解于2mL二噁烷中的1.88g(8.62mmol)BOC₂O。混合物在22℃下搅拌2h，然后通过加入25mL饱和NaHCO₃中和而使pH为约7.5～8。分离出水相并用DCM(3×50mL)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法进行纯化，其中用己烷和乙酸乙酯混合物洗脱，获得无色油状的4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯。

方法E：在22℃下，向1.11g(4.70mmol)4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯在20mL DMF中的溶液加入1.3g(9.4mmol)碳酸钾和0.700mL(5.87mmol)溴苄。混合物在22℃下搅拌16h，用100mL水稀释并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并有机层，用100mL 1NHCl冲洗，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法进行纯化，其中用己烷和乙酸乙酯混合物洗脱，获得油状的4-(苄氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯，其随后在真空下固化。

4-(苄氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯转化成4-(苄氧基)苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯按照类似于方法B步骤1的方式完成。

向1.13g(3.32mmol)4-(苄氧基)苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯在15mL甲醇中的溶液加入35mg 10％碳载钯。反应在氢气囊气氛下搅拌6h，通过硅藻土过滤并蒸发而获得无色油状的4-羟基苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，无需纯化而随后使用。

4-羟基苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯转化成2j按照类似于方法E(采用2-溴乙酸甲酯代替溴苄并用丙酮代替DMF)接着按照方法B步骤2的方式完成。

实施例31：

2k：2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯氧基)乙酸乙酯；4-羟基苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯转化成2k按照类似于方法E(采用2-溴乙酸乙酯代替溴苄并用丙酮代替DMF)，接着按照方法B步骤2的方式完成。

实施例32：

2l：2-(3-(2-(甲基氨基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(3-甲氧基苯基)乙胺转化成3-甲氧基苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯按照类似于方法D、接着按照方法B步骤1的方式完成。

制备3.16g(11.9mmol)3-甲氧基苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯在10mL 48％HBr水溶液中的溶液并加热至110℃保持约16h。溶液冷却至0℃，小心地用10N NaOH中和至微碱性pH。向冷却的混合物中加入3.90g(17.8mmol)在10mL二噁烷中的BOC₂O。反应升温至22℃，搅拌2h并小心地加入1N HCl调节pH至约pH 7。混合物在100mL饱和NaHCO₃与乙酸乙酯之间分配。有机层进行干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法进行纯化，其中用己烷和乙酸乙酯混合物洗脱，获得3-羟基苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

3-羟基苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯转化成2l按照类似于方法E(采用2-溴乙酸甲酯代替溴苄并用丙酮代替DMF)、接着按照方法B步骤2的方式完成。

实施例33：

2m：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸丁酯；3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸转化成3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸丁酯按照类似于实施例23描述的方式采用1-碘丁烷和碳酸钾完成。3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸丁酯转化成2m按照类似于方法B步骤2描述的方式完成。

实施例34：

2n：3-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酸2-甲氧基乙酯；3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸转化成3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸2-甲氧基乙酯按照类似于实施例23描述的方式采用1-溴-2-甲氧基乙烷和碳酸钾完成。3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯甲酸2-甲氧基乙酯转化成2n按照类似于方法B步骤2描述的方式完成。

实施例35：

2o：2-(3-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)乙酸甲酯

2-(3-溴苯基)乙胺转化成3-溴苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯按照类似于方法C、接着按照方法B步骤1的方式完成。

在22℃下，向200mg(1.51mmol)丙二酸二甲酯在4mL二噁烷中的溶液加入61.0mg(1.53mmol)氢化钠(在矿物油中60％的分散液)。混合物搅拌10min后，依次加入61μL(0.06mmol)三叔丁基膦(1M，在甲苯中)、17.4mg(0.030mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(0)和333mg(1.06mmol)3-溴苯乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，混合物在氮气氛下加热回流约16h。冷却至22℃后，蒸发掉溶剂，而残余物在饱和NH₄Cl与乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水冲洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发而获得2-(3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯基)丙二酸二甲酯，无需纯化直接用于下一步骤中。

向429μL(10.6mmol)甲醇中缓慢加入85mg(2.1mmol)氢化钠(在矿物油中60％的分散液)。混合物然后加入到387mg(1.06mmol)2-(3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯基)丙二酸二甲酯在5mL四氢呋喃中的单独溶液中。所得溶液回流2h，然后冷却至22℃。另外加入在429ml甲醇中的85mg NaH，溶液再次加热回流16h。蒸发掉溶剂，而残余物在饱和NH₄Cl和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水冲洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中首先用己烷洗脱，然后逐渐增加到15％乙酸乙酯/己烷洗脱而获得2-(3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯基)乙酸甲酯。

2-(3-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)苯基)乙酸甲酯转化成2o按照类似于方法B步骤2的方式完成。

本发明中举例说明的式1的化合物的制备：

本发明中举例说明的式1的化合物的制备通过方法F的通用工艺步骤完成。方法F的条件适用于合成在以下实施例中描述的化合物。在一些情况下，反应无需蒸发掉THF就能进行或者其他合适的非反应性有机溶剂可以代替使用。在一些情况下，加入少量碘化钠晶体而有助于加速反应或加入诸如DIEA的碱。这些变型并未显著改变该通用工艺方法的结果。

实施例36：

4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯(3r)

方法F：将0.326g(0.961mmol)的1f在1mL THF中的溶液和0.292g(1.41mmol)的2c在1mL THF中的独立溶液合并。所得的溶液在90℃的油浴中加热并在缓慢的氮气流下蒸出THF。所得混合物在氮气氛下在85℃下搅拌18h，冷却至22℃并在饱和NaHCO₃和乙酸乙酯之间分配。干燥(Na₂SO₄)有机层并蒸发，而残余物通过硅胶快速色谱饭纯化，其中首先用DCM洗脱，然后逐渐增加到2％甲醇/DCM洗脱而获得无色油状的3r；MS实验值M+H＝467。3r的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 111-112℃。

除非另外指出，以下实施例按照类似于方法F的工艺步骤进行制备：

实施例37：

3a：2-(3-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸二甲酯；1a与2a反应生成3a。MS实验值M+H＝504。3a的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 165-166℃。

实施例38：

3b：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸甲酯；在22℃下，向0.349g(0.694mmol)的3a在20mL THF中的溶液加入0.281mL(6.94mmol)甲醇，接着加入56mg(1.39mmol)NaH(在矿物油中的60％分散液)。反应回流1h，冷却至22℃并用100mL DCM稀释。混合物用50mL饱和NaHCO₃、50mL水冲洗，干燥并蒸发而获得一种油，该油通过硅胶快速色谱法纯化，首先用2％甲醇/DCM洗脱，然后逐渐增加到4％甲醇/DCM洗脱而获得无色油状的3b；MS实验值M+H＝446。3r的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 112～113.5℃。

实施例39：

3c：2-氰基-5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸甲酯；1b与2a反应生成3c。MS实验值M+H＝471。3c的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 129-130℃。

实施例40：

3d：2-氰基-5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸乙酯；Ic与2a反应生成3d。MS实验值M+H＝485。3d的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 77-78℃。

实施例41：

3e：2-氰基-5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸异丙酯；1d与2a反应生成3e。MS实验值M+H＝499。3e的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 66-67℃。

实施例42：

3f：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊酸甲酯；1e与2a反应生成3f。MS实验值M+H＝488。3f的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 158-159℃。

实施例43：

3g：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；1f与2b反应生成3g。MS实验值M+H＝453。3g的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 130-131℃。

实施例44：

3h：4-(2-((4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；1e与2b反应生成3h。MS实验值M+H＝486。3h的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 129-131℃。

实施例45：

3i：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；1b与2b反应生成3i。MS实验值M+H＝469。3i的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 80-83℃。

实施例46：

3j：2-(3-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-乙酯3-甲酯；1g与2a反应生成3j。MS实验值M+H＝518。3j的草酸盐从异丙醇/醚重结晶；mp 146-149℃。

实施例47：

3k：2-(3-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸二乙酯；1h与2a反应生成3k。MS实验值M+H＝532。3k的草酸盐从乙酸乙酯/醚重结晶；mp 101-104℃。

实施例48：

3l：2-(3-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸l-叔丁酯3-甲酯；1i与2a反应生成3l。MS实验值M+H＝546。3l的草酸盐从乙酸乙酯/己烷重结晶；mp 161-163℃。

实施例49：

3m：2-(3-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙二酸1-异丙酯3-甲酯；1j与2a反应生成3m。MS实验值M+H＝532。3m的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 157-159℃。

实施例50：

3n：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯；1b与2c反应生成3n。MS实验值M+H＝483。3n的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 88-89℃。

实施例51：

3o：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；1f与2d反应生成3o。MS实验值M+H＝453。3o的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 135-136℃。

实施例52：

3p：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；1c与2b反应生成3p。MS实验值M+H＝483。3p的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 75-77℃。

实施例53：

3q：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯；1c与2c反应生成3q。MS实验值M+H＝497。3q的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 83-84℃。

实施例54：

3r：4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯；1f与2c反应生成3r。MS实验值M+H＝467。3r的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 111-112℃。

实施例55：

3s：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸甲酯；1k与2a反应生成3s。MS实验值M+H＝460。3s的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 88-89℃。

实施例56：

3t：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；1b与2d反应生成3t。MS实验值M+H＝469。3t的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 94-95℃。

实施例57：

3u：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙氧基-5-氧戊基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；1c与2d反应生成3u。MS实验值M+H＝483。3u的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 89-91℃。

实施例58：

3v：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸乙酯；1l与2a反应生成3v。MS实验值M+H＝474。3v的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 118-121℃。

实施例59：

3w：4-(2-((4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯；1e与2c反应生成3w。MS实验值M+H＝500。3w的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 121-123℃。

实施例60：

3x：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基戊酸甲酯；1m与2a反应生成3x。MS实验值M+H＝474。3x的草酸盐从甲醇/乙酸乙酯重结晶；mp 148-150℃。

实施例61：

3y：4-(3-氰基-6-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸甲酯；1n与2a反应生成3y。MS实验值M+H＝453。3y的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 179-182℃。

实施例62：

3z：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯；1f与2e反应生成3z。MS实验值M+H＝467。3z的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 128-129℃。

实施例63：

3aa：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基戊酸乙酯；1o与2a反应生成3aa。MS实验值M+H＝488。3aa的草酸盐从甲醇/乙酸乙酯重结晶；mp 122-124℃。

实施例64：

3ab：5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基戊酸异丙酯；1p与2a反应生成3ab。MS实验值M+H＝488。3ab的草酸盐从甲醇/乙酸乙酯重结晶；mp 85-87℃。

实施例65：

3ac：4-(2-氰基-5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-l-甲氧基-l-氧戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；1q与2a反应生成3ac。MS实验值M+H＝469。3ac的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 133-136℃。

实施例66：

3ad：3-(3-氰基-6-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸甲酯；1r与2a反应生成3ad。MS实验值M+H＝453。3ad的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 158-159℃。

实施例67：

3ae：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸异丙酯；1f与2f反应生成3ae。MS实验值M+H＝481。3ae的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 130-132℃。

实施例68：

3af：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸丙酯；1f与2g反应生成3af。MS实验值M+H＝481。3af的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 110-114℃。

实施例69：

3ag：5-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；1f与2h反应生成3ag。MS实验值M+H＝483。3ag的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 76-81℃。

实施例70：

3ah：3-(2-氰基-5-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-l-甲氧基-l-氧戊-2-基)苯甲酸甲酯；1s与2a反应生成3ah。MS实验值M+H＝469。3ah的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 132-139℃。

实施例71：

3ai：5-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)间苯二甲酸二甲酯；1f与2i反应生成3ai。MS实验值M+H＝511。3ai的草酸盐从己烷/乙酸乙酯重结晶；mp 100-103℃。

实施例72：

3aj：3-(2-((4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；1e与2d反应生成3aj。MS实验值M+H＝486。3aj的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 87-90℃。

实施例73：

3ak：2-(4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；1f与2j反应生成3ak。MS实验值M+H＝483。3ak的草酸盐从乙酸乙酯重结晶。

实施例74：

3al：2-(4-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯氧基)乙酸乙酯；1f与2k反应生成3al。MS实验值M+H＝497。3al的草酸盐从乙酸乙酯重结晶。

实施例75：

3am：3-(3-氰基-6-((4-(甲氧基羰基)苯乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)苯甲酸甲酯；1r与2b反应生成3am。MS实验值M+H＝451。3am的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 108-112℃。

实施例76：

3an：4-(3-氰基-6-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸乙酯；1t与2a反应生成3an。MS实验值M+H＝467。3an的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 159-163℃。

实施例77：

3ao：4-(3-氰基-6-((3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己烷-3-基)苯甲酸异丙酯；1u与2a反应生成3ao。MS实验值M+H＝481。3ao的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 165-167℃。

实施例78：

3ap：3-(2-((4-氰基-4-(3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；1r与2d反应生成3ap。MS实验值M+H＝451。3ap的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 129-136℃：

实施例79：

3aq：2-(3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；1f与21反应生成3aq。MS实验值M+H＝483。3aq的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 96-100℃。

实施例80：

3ar：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸丁酯；1f与2m反应生成3ar。MS实验值M+H＝495。3ar的草酸盐从甲醇/醚重结晶；mp 97-103℃。

实施例81：

3as：3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸2-甲氧基乙酯；1f与2n反应生成3as。MS实验值M+H＝497。3as的草酸盐从甲醇/醚重结晶。

实施例82：

3at：2-(3-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯基)乙酸甲酯；1f与2o反应生成3at。MS实验值M+H＝467。3at的草酸盐从乙酸乙酯重结晶；mp 77-82℃。

实施例83：

3au：2-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯；1f与N-甲基-2-苯基乙胺反应生成2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-5-(甲基(苯乙基)氨基)戊腈，其进一步按照类似于文献Liang，C.D.et al.，Tetrahedron Lett.，(1986)27，1971-1974报道的工艺步骤进行反应。

向在8.3mL苯中的331mg(0.839mmol)2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-5-(甲基(苯乙基)氨基)戊腈加入226mg(1.01mmol)乙酸钯(II)，并且该混合物在22℃氮气氛下搅拌72h。将溶液转移至耐压烧瓶中，加入10mL甲醇，并且该混合物用40psi的一氧化碳处理24h。加入175μL(1.26mmol)三乙胺之后，混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发而获得3au和2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-5-(甲基(苯乙基)氨基)戊腈的粗产物混合物。为了实现纯化，将57mg粗产物的溶液溶解于1mL甲醇中并用63μL 10N NaOH处理。在22℃下搅拌1h后，另外加入126μL 10N NaOH和2mL甲醇。溶液加热至50℃然后再冷却至22℃，蒸发并在醚和0.5N NaOH之间分配。水层用12N HCl酸化至pH 6，然后用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层经过干燥(Na₂SO₄)，蒸发，而获得2-(2-((4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸。该羧酸通过用在1mL THF中的44mg(0.24mmol)羰基二咪唑在22℃下处理3h进行酯化，接着加入8mL甲醇并继续在22℃下搅拌16h。蒸出溶剂，而残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中首先用二氯甲烷洗脱，然后逐渐增加到3％甲醇/二氯甲烷洗脱而获得3au。MS实验值M+H＝453。在苯环所示的邻位的酯基团的取代通过¹H NMR分析证实。

实施例84：钙通道结合数据

钙通道结合抑制常数(K_i)的测定如下：

重为175±25g的雄性Wistar来源大鼠的整个脑膜在HEPES缓冲液pH 7.4中制备。例如，10mg等分试样用0.4nM[³H](-)-Desmethoxyverapamil(D-888)(Amersham，TRK-834)在25℃下孵育60min。非特异性结合在10μM D-600(Sigma，M-115)存在下进行评价。过滤脑膜并冲洗，然后计数过滤器而测定特异性结合的[³H](-)-Desmethoxyverapamil(D-888)。所有的测定值都一式两份地实施。特异性结合作为总结合数与非特异性结合数之差测定。Ki值采用Cheng and Prusoff方程(Cheng，Y.et al.Biochem.Pharmacol.(1973)22，3099-3018)，利用所观察的试验化合物的IC₅₀值、在测定分析中所采用的放射配体的浓度以及该配体K_d的历史值(在MDS Pharma Services实验获得的)进行计算。

同样的方法用于测定表4中所列化合物的K_i值。

其他实施方式

尽管本发明结合其具体实施方式进行了描述，应该理解到，本发明能够进行进一步的修改，而本申请预想涵盖总体根据本发明的原理的本发明的任何变形、用途和修饰，并且包括与本发明所属领域已知或常规实践范围内的偏离本披露内容且可以应用于本文前面所述的基本特征的这些变形、用途和修饰。

本文中所引述的所有文献、专利、专利申请公开和专利说明书结合与本文中作为参考，如同这些文献、专利、专利申请公开和专利说明书单独地结合于本文中作为参考的相同程度一样。

Claims

1.一种药物组合物，包含具有下式的化合物：

或其药用加成盐，或其任何对映异构体或非对映异构体，

其中

-a，b，c，d，e和f每一个独立地是-O-或单键；

-R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，和R₁₆每一个独立地是：H，低级烷基，-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基或CO₂R₁₀；

-每一个R₁₀独立地是低级烷基或低级烷氧基烷基；

-R₁₇是低级烷基或CO₂R₁₀；

-R₁₈是CN或CO₂R₁₀；和

-R₁₉是H；g是单键，R₂₀是H；

其中，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇和R₁₈中的至少一个是CO₂R₁₀或-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基；并且

其中，所述药物组合物在代谢地失活之前产生所期望的疗效低于1min至低于60min。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中

(a)R₁₇是低级烷基；

(b)-a-R₁₁，-b-R₁₂或-C-R₁₃中的至少一个独立地是：

(i)-O-(低级烷基)；

(ii)-O-(-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基)；

(iii)-O-(-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基)；

(iv)-O-(氟或氯取代的低级烷基)；

(v)-O-(低级烷氧基烷基)；

(vi)-O-(-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基)；

(vii)-O-(-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基)；

(viii)-O-(氟或氯取代的低级烷基)；或

(ix)-(单键)-CO₂R₁₀；以及

(c)-d-R₁₄，-e-R₁₅或-f-R₁₆中的至少一个独立地是：

(i)-O-(低级烷基)；

(ii)-O-(-CO₂(低级烷基)取代的低级烷基)；

(iii)-O-(-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷基)；

(iv)-O-(氟或氯取代的低级烷基)；

(v)-O-(低级烷氧基烷基)；

(vi)-O-(-CO₂(低级烷基)取代的低级烷氧基烷基)；

(vii)-O-(-CO₂(低级烷氧基烷基)取代的低级烷氧基烷基)；

(viii)-O-(氟或氯取代的低级烷基)；或

(ix)-(单键)-CO₂R₁₀。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在代谢地失活之前产生所期望的疗效低于1min至低于30min。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：

和

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：

和

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述化合物是

7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制用于治疗选自由以下组成的组中的病症：

-缺血性心脏病；

-心律失常；

-急诊室情形的高血压危象；

-手术之前、期间或之后的高血压；

-再灌注后无复流现象；和

-与骨骼肌血流量降低有关的疾病。

8.一种试剂盒，包括

（a）根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物；以及

（b）使用（a）的所述药物组合物来治疗选自以下组成的组中的病症的说明书：

-缺血性心脏病；

-心律失常；

-急诊室情形的高血压危象；

-手术之前、期间或之后的高血压；

-再灌注后无复流现象；和

-与骨骼肌血流量降低有关的疾病。

9.一种治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药用加成盐，或其任何对映异构体或非对映异构体，或其药物组合物，用于在需要其的患者中治疗以下病症：

（a）缺血性心脏病；

（b）心律失常；

（c）急诊室情形的高血压危象；

（d）手术之前、期间或之后的高血压;

（e）再灌注后无复流现象;

（f）与骨骼肌血流量降低有关的疾病，

其中所述治疗包括向所述患者给药所述化合物。

10.一种治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药用加成盐，或其任何对映异构体或非对映异构体，或其药物组合物，用于在需要其的患者中治疗以下病症：

（a）稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛或血管痉挛心绞痛；

（b）心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速(PSVT)、房性早搏、窦房结或心室去极化、房性心动过速、室性心动过速、心室纤颤或扭转型室性心动过速；

（c）急诊室情形的高血压危象；

（d）手术之前、期间或之后的高血压;

（e）再灌注后无复流现象;

（f）雷诺氏现象或间歇性跛行，

其中所述治疗包括向所述患者给药所述化合物。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中，

当所述病症是缺血性心脏病或心律失常时，所述给药包括舌下、含服、经皮、鼻内或吸入给药；或

当所述病症是急诊室情形的高血压危象时，所述给药包括舌下、含服、鼻内、吸入或非肠道给药；或

当所述病症是手术之前、期间或之后的高血压，或再灌注后无复流现象时，所述给药包括非肠道给药；或

当所述病症是与骨骼肌血流量降低有关的疾病时，所述给药包括舌下、含服、经皮、鼻内、吸入或局部给药。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中，

所述非肠道给药是静脉内给药。