BRPI0812919B1 - composição farmacêutica que compreende um composto e kit - Google Patents

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Abstract

bloqueadores de canal de cálcio de fenilalquilamina de ação curta e uso dos mesmos a presente invenção refere-se ao uso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto cálcio de bloqueio de canal de cálcio de curta ação para tratar condição cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas, crise hipertensiva em uma rotina de quarto de emergência, hipertensão antes, durante, ou depois de cirurgia, fenômeno de não-refluxo seguinte a reperfusão, e doenças associadas com fluxo sanguíneo de músculo esquelético diminuído. a invenção também se refere às composições farmacêuticas formuladas para uso em tais métodos e aos kits para tais métodos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE UM COMPOSTO E KIT".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fe-nilalquilamina que bloqueiam canais de cálcio do tipo L para tratar distúrbios cardiovasculares.
Bloqueadores de Canal de Cálcio [002] Os bloqueadores de canal de cálcio (CCBs) são uma classe quimicamente diversa de compostos tendo valor terapêutico importante no controle de uma variedade de doenças incluindo vários distúrbios cardiovasculares, como hipertensão, angina, e arritmias cardíacas e incluem um grupo heterogêneo de fármacos que previnem ou reduzem a velocidade da entrada de cálcio em células regulando-se os canais de cálcio celulares. O influxo de cálcio por estes canais inicia um processo de acoplamento eletromecânico que finalmente leva à contração muscular. A capacidade de regular a entrada de cálcio em células cardíacas do músculo liso e vasculares é um método terapêutico poderoso para o tratamento de angina e hipertensão, respectivamente. Igualmente, o bloqueio de influxo de cálcio em tecidos cardíacos e sistemas de condução fornece um método útil para controlar certos tipos de arritmia.
Soros Esterases [003] Os soros esterases desempenham um papel importante na biotransformação hidrolítica de um número vasto de fármacos estruturalmente diversos. Estas enzimas são os determinantes principais do comportamento farmacocinético da maioria dos agentes terapêuticos que contêm ligações de éster. Os soros esterases são classificados em três grupos, A-, B-, e C-esterases, com base em sua interação com organofosfatos (De Vriese e outros, Endocrinology (2004) 145, No. 11, 4997-5005). A-esterases, incluindo arilesterase/paraoxonase, rapidamente hidrolisam os organofosfatos. B-esterases, incluindo acetilcoli-nesterase, butirilcolinesterase, e carboxilesterase não-específica, são inibidos através de organofosfatos. C-esterases, tais como acetileste-rase, não interagem com organofosfatos.
Angina [004] Angina é um sintoma de fornecimento de oxigênio de sangue insuficiente a uma área do coração devido a um desequilíbrio da relação de fornecimento-demanda de oxigênio. A angina normalmente é precipitada seguinte esforço ou tensão emocional em pacientes suscetíveis devido a uma incapacidade da vasculatura coronária de fornecer perfusão de oxigênio cardíaco suficiente. Um estreitamento das artérias coronárias é frequentemente uma causa subjacente como um resultado de arteriosclerose ou estreitamento vasoespástico dos vasos sanguíneos. A angina normalmente dura menos de 15 minutos e é tratada tipicamente por administração sublingual de nitroglicerina para aliviar os sintomas. A nitroglicerina e outros nitratos induzem a vasodi-latação através da liberação de óxido nítrico (NO) desse modo causando uma redução da pressão sanguínea.
[005] A angina pode ser classificada como angina estável cuja causa subjacente principal é arteriosclerose, angina vasoespástica (também chamada angina variante ou angina de Prinzmetal) cuja causa subjacente é devido ao vasoespasmo passageiro das artérias coronárias, ou causa de angina instável por plaqueta que se coagula em sítios de placas arterioscleróticas rompidas. Angina estável normalmente ocorre como um resultado de esforço ou tensão considerando que angina vasoespástica também pode ser sentida durante períodos de repouso ou nas horas do começo da manhã. Angina instável é sentida até mesmo durante períodos de repouso e pode sinalizar infarto do miocárdio iminente. Fluxo sanguíneo reduzido prolongado (isque- mia) para o coração pode causar dano permanente ao coração devido à morte do músculo cardíaco. Quando as artérias coronárias são estreitadas severamente por mais que 50-70%, os vasos sanguíneos já não podem atender às demandas de oxigênio do coração e a angina é sentida sintomaticamente como dor de tórax.
Arritmia cardíaca e fibrilação atrial [006] A arritmia, ou ritmos cardíacos anormais, é causada por excitação anormal e condução ao coração. O mecanismo do começo da arritmia é categorizado em três grupos: (1) excitação anormal, (2) condução anormal de excitação, e (3) uma combinação de excitação anormal e condução anormal de excitação.
[007] A fibrilação atrial é arritmia que surge de anormalidades no potencial condutivo do marcapasso intrínseco do coração. Na fibrilação atrial, as descargas elétricas são rápidas e irregulares, resultando em um ritmo irregular de contração cardíaca. Em um coração normal, as descargas elétricas são geradas no nodo de sino-atrial. Na fibrilação atrial, as descargas elétricas não são geradas exclusivamente no nodo sino-atrial e vêm de outras partes dos átrios. Estas descargas rápidas e irregulares resultam em contrações atriais ineficazes e rápidas que reduzem a capacidade dos átrios de fornecer sangue aos ven-trículos.
[008] Uma arritmia periódica com um começo e uma terminação abrupta é designada como paroxística. A taquicardia supraventricular paroxística (PSVT) presente como episódios de palpitações regulares e paroxística com começo e terminação súbitos (Blomstrom-Lundqvist e outros, 2003, J Am Coll Cardiol, 42:1493-531).
[009] A palpitação atrial é caracterizada por sintomas agudos de palpitações, dispnéia, fadiga, ou dor de tórax. Na maioria dos casos, os pacientes com palpitação atrial têm um padrão de condução de nodo atrio-ventricular (AV) de dois para um. Por exemplo, a taxa de palpi- tação do átrio pode ser 300 por minuto com uma taxa ventricular de 150 batidas por minuto (Blomstrom-Lundqvist e outros, 2003, J Am Coll Cardiol, 42:1493-531).
Regulamento da Pressão e Fluxo sanguíneo [0010] A hipertensão é definida como pressão alta, normalmente acima de 140 (sistólica)/90 (diastólica). As condições hipertensivas podem ocorrer em relação à condução de procedimentos cirúrgicos. Por exemplo, o controle de pressão sanguínea é crítico antes, durante, e depois da cirurgia. A crise hipertensiva que surge de pressão alta é subdividida em duas categorias: urgente e de emergência. Os sintomas de uma crise hipertensiva de emergência são mais severos e podem incluir inchaço do cérebro, acidente vascular cerebral, edema pulmonar, ataque cardíaco ou outros sintomas. Ambas as crises hipertensivas de categorias urgente e de emergência envolvem um aumento severo na pressão sanguínea e exigem tratamento imediato para prevenir complicações potenciais (isto é, acidente vascular cerebral ou danos a órgãos e tecidos).
[0011] O fenômeno de Raynaud é um distúrbio associado com fluxo sanguíneo restrito às extremidades do corpo como os dedos, dedos do pé, orelhas e nariz, e reflete uma aberração da resposta normal ao frio que envolve vasoconstrição periférica e restrição de fluxo sanguíneo para as extremidades para proteger a temperatura do corpo núcleo. Os ataques podem ser causados por exposição ao frio ou tensão emocional. Até 5 a 10% da população dos Estados Unidos é afetada, até certo ponto, pelo fenômeno de Raynaud.
[0012] A claudicação intermitente é uma condição que envolve desconforto nas pernas e ocasionalmente nos braços. Está devido a um estreitamento das artérias e uma diminuição resultante no fluxo sanguíneo, particularmente para os músculos durante esforço físico. A condição geralmente ocorre no músculo de bezerro porém também pode afetar o pé, quadril ou nádegas.
[0013] O fenômeno de não-refluxo é uma condição seguinte a re-perfusão na qual a vasoconstrição excessiva ou anormal ocorre. O fenômeno de não-refluxo que ocorre em cerca de 2-5% dos pacientes que sofrem de angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) acredita-se ser devido à agregação de plaquetas e neutrófilos, que causam um bloqueio de fluxo sanguíneo dentro dos vasos e vasoconstrição de substâncias liberadas das plaquetas. A condição é caracterizada por perfusão de tecido anormal. O não-refluxo persistente é associado com taxas mais altas de complicação clínica (Eeckhout, E., e Kern, M., J., European Heart Journal (2001) 22, 729-739).
[0014] Dado a prevalência de distúrbios cardiovasculares em pacientes, há uma necessidade para novo e melhorado composto e métodos para tratar distúrbios cardiovasculares incluindo condições cardíacas isquêmicas e arritmias cardíacas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0015] A invenção refere-se ao uso de uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz de um canal de cálcio de curta ação bloqueando compostos para uso no tratamento de condições cardíacas isquêmicas tais como angina pectoris e arritmias cardíacas tal como taquicardia supraventricular paroxística, palpitação atrial e fibrilação atrial em seres humanos. Os compostos também podem ser usados para tratar outros distúrbios cardiovasculares e condições que envolvem hipertensão e fluxo sanguíneo.
[0016] Consequentemente, o primeiro aspecto da invenção caracteriza um método de tratar uma condição cardíaca isquêmica ou arrit-mia cardíaca, onde o método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer enantiômero ou diastereômero do mesmo, onde - cada a, b, c, d, e, f, e g é, independentemente, - CH2 -, -O, -S-, ou uma ligação simples; - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente, H, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alco-xialquila inferior opcionalmente substituída, ou CO2R10; - cada R10 é, independentemente, H, alquila inferior opcionalmente substituída, ou alcoxialquila inferior opcionalmente substituída; - Rie é H, CN, ou CO2R10; e - R19 é CH3, H, ou halogênio.
[0017] Em uma modalidade preferida da invenção, - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente: H, alquila inferior, alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com flúor ou cloro, alcoxialquila inferior, alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com flúor ou cloro, ou CO2R10; e cada R10 é, independentemente, alquila inferior ou alcoxialquila inferior.
[0018] Em algumas modalidades da invenção, a condição cardíaca isquêmica é angina estável ou instável ou angina vasoespástica. Em outras modalidades da invenção, a arritmia cardíaca é fibrilação atrial, flutter atrial, taquicardia supraventricular paroxística (PSVT), despolari-zações atriais prematuras, nodal, ou ventricular, taquicardia atrial, ta- quicardia ventricular, fibrilação ventricular, ou Torsades de Pointes. [0019] Em certas modalidades, a administração inclui administração sublingual, bucal, transdérmica, intranasal ou de inalação e o paciente desejavelmente é um paciente humano.
[0020] Em um segundo aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar uma crise hipertensiva em uma rotina de quarto de emergência, onde o método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer enantiômero ou diastereômero do mesmo, onde - cada a, b, c, d, e, f, e g é, independentemente, -CH2 -, -O-, -S-, ou uma ligação simples; - cada R10 é, independentemente, H, alquila inferior opcionalmente substituída, ou alcoxialquila inferior opcionalmente substituída; - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente, H, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcoxialquila inferior opcionalmente substituída, ou CO2R10; - Rie é H, CN, ou CO2R10; e - R19 é CH3, H, ou halogênio.
[0021] Em uma modalidade preferida da invenção, - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente: H, alquila inferior, alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alquila inferior substituída com flúor ou cloro, alcoxialquila inferior, alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alcoxialquila in- ferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com flúor ou cloro, ou CO2R10; e cada R10 é, independentemente, alquila inferior ou alcoxialquila inferior.
[0022] Em algumas modalidades da invenção, a administração inclui administração sublingual, bucal, intranasal, inalação, ou parenteral. Em certas modalidades da invenção, administração parenteral é administração intravenosa. Em ainda outras modalidades, o paciente é um paciente humano.
[0023] Em um terceiro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar hipertensão antes, durante, ou depois de cirurgia, ou fenômeno de não-refluxo seguinte a reperfusão onde o método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer enantiômero ou diastereômero do mesmo, onde - cada a, b, c, d, e, f, e g, é independentemente, -CH2-, -O-, -S-, ou uma ligação simples; - cada R10 é, independentemente, H, alquila inferior opcionalmente substituída, ou alcoxialquila inferior opcionalmente substituída; - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente, H, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcoxialquila inferior opcionalmente substituída, ou CO2R10;- Rie é H, CN, ou CO2R10; e - R19 é CH3, H, ou halogênio.
[0024] Em uma modalidade preferida da invenção, - cada Rn, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente: H, alquila inferior, alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alquila inferior substituída com flúor ou cloro, alcoxialquila inferior, alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com flúor ou cloro, ou CO2R10; e cada R10 é, independentemente, alquila inferior ou alcoxialquila inferior.
[0025] Em algumas modalidades da invenção, a administração envolve administração parenteral. Em modalidades seletas, a administração parenteral é administração intravenosa. Em outras modalidades da invenção, o paciente é um paciente humano.
[0026] O quarto aspecto da invenção caracteriza outro método de tratar uma doença associada com fluxo sanguíneo diminuído do músculo esquelético onde o método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer enantiômero ou diastereômero do mesmo, onde - cada a, b, c, d, e, f, e g é, independentemente, -CH2-, -O-, -S-, ou uma ligação simples; - cada R10 é, independentemente, H, alquila inferior opcionalmente substituída, ou alcoxialquila inferior opcionalmente substituída; - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente, H, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alco- xialquila inferior opcionalmente substituída, ou CO2R10; - Rie é H, CN, ou CO2R10; e - R19 é CH3, H, ou halogênio.
[0027] Em uma modalidade preferida da invenção, - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente: H, alquila inferior, alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com flúor ou cloro, alcoxialquila inferior, alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com flúor ou cloro, ou CO2R10; e cada R10 é, independentemente, alquila inferior ou alcoxialquila inferior.
[0028] Em algumas modalidades, a doença associada com fluxo sanguíneo diminuído de músculo esquelético é o fenômeno de Raynaud ou claudicação intermitente. Em outras modalidades, a administração inclui administração sublingual, bucal, transdérmica, intranasal, inalação ou tópica.
[0029] Em um quinto aspecto, a invenção caracteriza uma composição farmacêutica incluindo um composto tendo a seguinte estrutura: ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer enantiômero ou diastereômero do mesmo, onde - cada a, b, c, d, e, f, e g, é independentemente, -CH2-, -O-, -S-, ou uma ligação simples; - cada R10 é, independentemente, H, alquila inferior opcionalmente substituída, ou alcoxialquila inferior opcionalmente substituída; - cada Rn, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente, H, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcoxialquila inferior opcionalmente substituída, ou CO2R10; - Rie é H, CN, ou CO2R10; e - R19 é CH3, H, ou halogênio.
[0030] Em uma modalidade preferida da invenção, - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente: H, alquila inferior, alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alquila inferior substituída com flúor ou cloro, alcoxialquila inferior, alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com flúor ou cloro, ou CO2R10; e cada R10 é, independentemente, alquila inferior ou alcoxialquila inferior.
[0031] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em: - condições cardíacas isquêmicas; - arritmia cardíaca; - crises hipertensivas em uma rotina de quarto de emergência; - hipertensão antes, durante, ou depois de cirurgia; - fenômeno de não-refluxo seguinte reperfusão; e - uma doença associada com o fluxo de músculo esquelético diminuído.
[0032] Em um sexto aspecto, a invenção caracteriza um kit incluindo (a) uma composição farmacêutica que inclui um composto tendo a seguinte estrutura: ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer enantiômero ou diastereômero do mesmo, onde - cada a, b, c, d, e, f, e g, é independentemente, - CH2 -, - O -, - S -, ou uma ligação simples; - cada R10 é, independentemente, H, alquila inferior opcionalmente substituída, ou alcoxialquila inferior opcionalmente substituída; - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente, H, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcoxialquila inferior opcionalmente substituída, ou CO2R10; - Rie é H, CN, ou CO2R10; e - R19 é CH3, H, ou halogênio; e (b) instruções para usar a composição farmacêutica de (a) para o tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em: - condições cardíacas isquêmicas; - arritmia cardíaca; - crises hipertensivas em uma rotina de quarto de emergência; - hipertensão antes, durante, ou depois de cirurgia; - fenômeno de não-refluxo seguinte reperfusão; e - uma doença associada com fluxo de músculo esquelético diminuído.
[0033] Em uma modalidade preferida da invenção, - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente: H, alquila inferior, alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), al- quila inferior substituída com flúor ou cloro, alcoxialquila inferior, alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com flúor ou cloro, ou CO2R10; e cada R10 é, independentemente, alquila inferior ou alcoxialquila inferior.
[0034] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, o composto usado na invenção pode excluir quaisquer dos seguintes compostos: [0035] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, o composto usado na invenção pode ser estereoquimicamente puro ou pode ser usado como uma mistura de isômeros estereoquími-cos. Em algumas modalidades, o composto é racêmico. Em outras modalidades, o composto é um enantiômero único ou um diastereômero único. Em ainda outras modalidades, o composto é uma mistura de diastereômeros ou uma mistura de enantiômeros.
[0036] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, modalidades preferidas incluem um composto onde: - cada a, b, c, d, e, f, e g é, independentemente, -CH2-, -O-, -S-, ou uma ligação simples; cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente: H, alquila inferior, alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com -CO2-(alcoxialquila inferior), alquila inferior substituída com flúor ou cloro, alcoxialquila inferior, alcoxialquila inferior substituída com -CO2-(alquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com -CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com flúor ou cloro, ou CO2R10; - cada R10 é, independentemente, alquila inferior ou alcoxialquila inferior; - Rie é H, CN, ou CO2R10; e - R19 é CH3 ou H; onde o composto não é verapamil, galopamil, emopamil, mepamil, ou devapamil.
[0037] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, algumas modalidades incluem um composto onde pelo menos um dentre Rn, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é CO2R10, alquila inferior substituída por -CO2-(alcoxialquila inferior), alquila inferior substituída com -CO2-(alquila inferior), uma alcoxialquila inferior substituída com -CO2-(alquila inferior), ou alcoxialquila inferior substituída com -CO2-(alcoxialquila inferior). Em modalidades adicionais, R19 é H, g é uma ligação simples, e R20 é o H. Em ainda outras modalidades, R19 é H, g é uma ligação simples, R20 é CO2R10, e -d-Ru e -e-Ris não são ambos -O-(alquila inferior) ou -O-( alcoxialquila inferior).
[0038] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, algumas modalidades incluem um composto onde (a) R17 é alquila inferior; (b) Rie é CN ou CO2R10; (c) pelo menos um dentre -a-Rn, -b-Ri2, ou -C-R13 é, independentemente (i) -O-(alquila inferior); (ii) -O-(alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior)); (iii) -O-(alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior)); (iv) -O-(alquila inferior substituída com flúor ou cloro); (v) -O-(alcoxialquila inferior); (vi) -O-(alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior)); (vii) -O-(alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior)); (viii) -O -(alquila inferior substituída com flúor ou cloro); ou (ix) -(ligação simples)-C02Rio; e (d) pelo menos um dentre -d-Ru, -e-Ris, -f-Ri6, ou -g-R2o é, independentemente, (i) -O-(alquila inferior); (ii) -O-(alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior)); (iii) -O-(alquila inferior substituída com -O2(alcoxialquila inferior); (iv) -O-(alquila inferior substituída com flúor ou cloro); (v) -O-(alcoxialquila inferior); (vi) -O-(alcoxialquila inferior substituída com CO2(alquila inferior); (vii) -O-(alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior)); (viii) -O-(alquila inferior substituída com flúor ou cloro); ou (ix) -(ligação simples)-C02Rio.
[0039] Em modalidades adicionais, pelo menos um dentre Rn, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Rie, ou R20 é CO2R10, alquila inferior substituída por CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), ou alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior). Em modalidades adicionais, R19 é H, g é uma ligação simples, e R20 é H. Em ainda outras modalidades, g é uma ligação simples, R20 é CO2R10, e -d-Ri4 e -e-Ris não são ambos -O-(alquila inferior) ou -O-(alcoxialquila inferior).
[0040] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, uma alquila inferior pode ser: metila, etila, propila, isopropila, n-butila, s-butila, i-butila, t-butila, pentila, isoamila, hexila, heptila, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclobutilmetila, ou ciclo-heptila. Em algumas modalidades, uma alquila inferior é metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, ou ciclopropila.
[0041] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, uma alquila inferior substituída com -CO2-(alquila inferior) pode ser: -CH2CO2R21, -CH2CH2CO2R21, -CH(CO2R2i)CH3, -CH2CH2CH2CO2R21, -CH(CO2R2i)CH2CH3, -CH2CH(CO2R2i)CH3, -CH(CH3)CH2CO2R21, -C(CH3)2CO2R21, -CH2CH2CH2CH2CO2R21, -CH2CH2CH2CH2CH2CO2R21, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2R21, ou -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2R21 onde R21 é uma alquila inferior. Em algumas modalidades, R21 é metila, etila, propila, isopropila, t-butila, ou ciclopropila. Em outras modalidades, uma alquila inferior substituída com -CO2-(alquila inferior) é: -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CO2CH3, OU -CH2CH2CO2CH2CH3.
[0042] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, uma alcoxialquila inferior pode ser: -CH2OR22, -CH2CH2OR22, -CH(OR22)CH3, -CH2CH2CH2OR22, -CH(OR22)CH2CH3, -CH2CH(OR22)CH3, -CH(CH3)CH2OR22, -C(CH3)2OR22, -CH2CH2CH2CH2COR22, -CH2CH2CH2CH2CH2OR22, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OR22, ou -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH(OR22), onde R22 é uma alquila inferior. Em algumas modalidades, R22 é meti-la, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, ou ciclopropila. Em outras modalidades, uma alcoxialquila inferior é -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, OU -CH2CH2OCH2CH3.
[0043] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, uma alquila inferior substituída com CO2-(alxocialquila inferior) pode ser: -CH2CO2R23, -CH2CH2CO2R23, -CH(CO2R23)CH3, -CH2CH2CH2CO2R23, -CH(CO2R23)CH2CH3, -CH2CH(CO2R23)CH3, -CH(CH3)CH2CO2R23, -C(CH3)2CO2R23, -CH2CH2CH2CH2CO2R23, -CH2CH2CH2CH2CH2CO2R23, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2R23, ou -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2(CO2R23), onde R23 é uma alcoxialquila inferior. Em algumas modalidades, R23 é CH2CH2OCH3 ou CH2CH2OCH2CH3. Em outras modalidades, uma alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior) é: -ChkCChíChkChkOCHs), -CH2CO2(CH2CH2OCH2CH3), -CH2CH2CO2(CH2CH2OCH3), ou -CH2CH2CO2(CH2CH2OCH2CH3).
[0044] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, uma alquila inferior substituída com flúor ou cloro pode ser: -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CX3, -CX2CX3, ou -CH(CX3)2, onde X é-F ou -Cl. Em algumas modalidades, uma alquila inferior substituída com flúor ou cloro é -CF3, -CCl3,-CF2CF3, ou -CH(CF3)2.
[0045] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, uma alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior) pode ser: -CH2CH(CO2R24)OR25, -CH(CO2R24)CH2OR25, -CH2CH2OCH2CH2(CO2R24), ou -CH2CH2OCH(CO2R24)CH3 onde R24 e R25 são cada, independentemente, alquila inferior. Em algumas modalidades, R24 é metila, etila, propila, isopropila, t-butila, ou ciclopropila. Em algumas modalidades, R25 é metila, etila, propila, isopropila, n- butila, t-butila, ou ciclopropila.
[0046] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, uma alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alxocialquila inferior) pode ser: -CH2CH(CO2R26)OR27, -CH(CO2R26)CH2OR27, -CH2CH2OCH2CH2(CO2R26), ou -CH2CH2OCH(CO2R26)CH3 onde, independentemente, R26 é uma alcoxialquila inferior e R27 é uma alquila inferior. Em algumas modalidades, R26 é CH2CH2OCH3 ou CH2CH2OCH2CH3. Em algumas modalidades, R27 é metila, etila, propi-la, isopropila, n-butila, t-butila, ou ciclopropila.
[0047] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, uma alcoxialquila inferior substituída com flúor ou cloro pode ser: -CX2CX2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CX3, -CH2CH2OCX2CX3, ou -CH2CH2OCH(CX3)2, onde X é-F ou-CI.
[0048] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, CO2R10 pode ser: CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH(CH3)2, CO2C(CH3)3, CO2CH2CH2OCH3, ou CO2CH2CH2OCH2CH3.
[0049] Em quaisquer dos métodos, composições, ou kits da invenção, o composto usado na invenção desejável mente é quaisquer dos seguintes compostos: DEFINIÇÕES
[0050] O termo "angina" como usado aqui refere-se ao desconforto de tórax sentido devido à doença cardíaca isquêmica. A angina pode ser classificada como angina estável cuja causa subjacente principal é arteriosclerose, angina vasoespástica (também chamada angina variante ou angina de Prinzmetal) cuja causa subjacente é devido ao va-soespasmo passageiro das artérias coronárias, ou angina instável causada pela coagulação de plaqueta em sítios de placas arterioscle- róticas rompidas.
[0051] Como usado aqui, o termo "administração bucal" significa absorção de um composto ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de um composto administrando-se entre a bochecha e a gengiva. Desejável mente o composto é um composto da Fórmula I. [0052] "Arritmia cardíaca" como usado aqui, refere-se a uma condição caracterizada por ritmos cardíacos anormais que são irregulares, muito rápidos, muito lentos, ou conduzidos por uma série de reações elétricas anormal pelo coração. As arritmias podem ser divididas em arritmias ventriculares que ocorrem nas câmaras inferiores do coração (ventrículos) e em arritmias supraventriculares que ocorrem nas câmaras superiores do coração (aorta). As arritmias cardíacas incluem fibrilação atrial e agitação atrial que são caracterizadas por padrões de descarga elétrica anormalmente rápida que fazem com que os átrios contraiam muito rapidamente desse modo prejudicando o bombeando eficiente do sangue nos ventrículos. As arritmias cardíacas também incluem taquicardia supraventricular paroxística (PSVT) que é caracterizada por uma frequência cardíaca regular e rápida que se origina no tecido cardíaco acima dos ventrículos. Outras arritmias cardíacas exemplares são atrial prematuro, nodal, ou despolarização ventricular, taquicardia atrial, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, e Torsades de Pointes.
[0053] Uma "doença associada com fluxo sanguíneo do músculo esquelético diminuído" como usado aqui refere-se a uma condição onde um estreitamento das artérias que perfunde o músculo esquelético resulta em perfusão reduzida e liberação de oxigênio. Tais condições incluem, porém não estão limitadas ao fenômeno de Raynaud e clau-dicação intermitente.
[0054] O termo "excipiente" é aqui usado para descrever qualquer ingrediente diferente de um composto ativo (por exemplo, aqueles que têm a Fórmula I) descrito aqui. Os excipientes podem incluir, por exemplo: antiaderentes, antioxidantes, aglutinantes, revestimentos, auxiliares de compressão, desintegrantes, tinturas (cores), emolientes, emulsificantes, cargas (diluentes), formadores de película ou revestimentos, flavorizantes, fragrâncias, deslizantes (realçadores de fluxo), lubrificantes, conservantes, tintas de impressão, sorventes, agentes de suspensão ou dispersantes, adoçantes, ou águas de hidratação. Os excipientes exemplares incluem, porém não estão limitados a: hidroxi-tolueno butilado (BHT), carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibási-co), estearato de cálcio, croscarmelose, polivinil pirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulose, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, estearato de magnésio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulose, metil parabeno, celulose mi-crocristalina, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, povidona, amido pré-gelatinizado, propil parabeno, palmitato de retinila, verniz, dióxido de silício, carboximetil celulose de sódio, citrato de sódio, glicolato de amido de sódio, sorbitol, amido (milho), ácido esteárico, ácido esteári-co, sacarose, talco, dióxido de titânio, vitamina A, vitamina E, vitamina C, e xilitol.
[0055] "Hipertensão antes, durante ou depois de cirurgia" como usado aqui refere-se a hipertensão perioperativa, isto é, uma pressão sanguínea elevada contínua (sistólica/diastólica > 140/90 de mm Hg nos USA, ou > 160/95 mm de Hg em muitos outros países) que ocorre imediatamente antes, durante, ou depois de um procedimento cirúrgico.
[0056] O termo "crises hipertensivas em uma rotina de quarto de emergência" como usado aqui refere-se a um aumento súbito nas pressões sanguíneas sistólicas e diastólicas que requer controle imediato em um hospital ou ambiente de quarto de emergência de hospital. O aumento súbito agudo e severo em pressão sanguínea pode ou não ser associado com dano de órgão de extremidade agudo (isto é sistema nervoso cardiovascular, renal, central).
[0057] "Administração por inalação" ou "administração através de inalação" como usado aqui refere-se à liberação de um fármaco para absorção ao corpo na forma de uma névoa de aerossol líquida, particulados de aerossol sólido ou uma substância gasosa através de inalação nos pulmões. Desejavelmente o composto é um composto da Fórmula I.
[0058] Como usado aqui, o termo "administração intranasal" ou "administração nasal" significa absorção de um composto ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de um composto administrando-se ao nariz ou cavidade nasal. Desejavelmente o composto é um composto da Fórmula I.
[0059] Como usado aqui, o termo "administração intravenosa" significa injeção de uma formulação farmaceuticamente aceitável de um composto diretamente em uma veia. Desejavelmente o composto é um composto de Fórmula I.
[0060] O termo "doença cardíaca isquêmica" ou "condição cardíaca isquêmica" como usado aqui se refere a uma condição caracterizada por artérias de coração estreitadas que resultam em fluxo sanguíneo restrito e liberação de oxigênio reduzida ao músculo de coração. [0061] O termo "alcoxialquila inferior" como usado aqui significa um grupo alquila inferior tendo um substituinte contendo éter tal como, por exemplo, etoxietila, metoxietila, e metoxipropila, entre outros, onde o substituinte contendo éter pode estar em qualquer posição da alquila inferior. Uma alcoxialquila inferior pode ser, por exemplo: -CH2OR22, -CH2CH2OR22, -CH(OR22)CH3, -CH2CH2CH2OR22, -CH(OR22)CH2CH3, -CH2CH(OR22)CH3, -CH(CH3)CH2OR22, -C(CH3)2OR22, -CH2CH2CH2CH2COR22, -CH2CH2CH2CH2CH2OR22, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OR22, ou -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH(OR22), onde R22 é uma alquila inferior. Desejavelmente, R22 é metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, ou ciclopropila. Alcoxialquilas inferiores não-limitantes exemplares, incluem -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, e -CH2CH2OCH2CH3. Uma alcoxialquila inferior pode ser opcionalmente substituída. Uma alcoxialquila inferior substituída pode ser opcionalmente substituída, por exemplo, com CO2R10 em qualquer posição de carbono ou no grupo alquila inferior ou em qualquer posição de carbono no éter que contém o substituinte.
[0062] O termo "alquila inferior" como usado aqui significa grupos alquila de 1 a 7 átomos de carbono que consistem em uma configuração linear, ramificada ou cíclica. Alquilas inferiores podem incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila inferior incluem, porém não estão limitados a: metila, etila, propila, isopropila, butila, s-, i- e t-butila, pentila, isoamila, hexila, heptila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclobutilmetila, e ciclo-heptila, entre outros. Desejavelmente, uma alquila inferior é metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, ou ciclopropila. Um alquila inferior pode ser opcionalmente substituída. Uma alquila inferior substituída pode ser opcionalmente substituída com, por exemplo, CO2R10 em qualquer posição de carbono.
[0063] "Fenômeno de não-refluxo após a reperfusão" como usado aqui refere-se à incapacidade do tecido do miocárdio reperfundir-se depois de isquemia prolongada apesar da reabertura da artéria fechada relacionada com a condição isquêmica.
[0064] Como usado aqui "administração parenteral" significa administração de um composto ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de um composto por uma via que evite o trato de gastrointestinal. Desejavelmente, a administração parenteral é administração intravenosa, injeção de uma formulação farmaceuticamente aceitável de um composto abaixo da camada cutânea da pele (subcutânea), dentro da derme (intradérmica), ou no músculo (intramuscular). Desejavel-mente o composto é um composto da Fórmula I.
[0065] Como usado aqui um “sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” é derivado de um composto ativo básico e um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis exemplares derivados de ácidos orgânicos incluem, porém não estão limitados a, sais de acetato, adipato, algina-to, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, butirato, canfo-rato, canfersulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, do-decilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glicoeptonato, glicerofosfato, heptonato, hexanoato, 2-hidróxi-etanossulfonato, isetionato, lactobio-nato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, me-tanossulfonato (mesilato), 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sucinato, tartrato, tiocianato, toluenossulfonato, undecanoato, e e valerato e similares. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis exemplares derivados de ácidos inorgânicos incluem sais de bissulfato, sulfato, borato, hidro-brometo, cloridrato, hidroiodeto, hemissulfato, nitrato, fosfato e similares. Desejavelmente, um “sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável” é oxalato, cloridrato, hidrobrometo, metanossulfonato, sulfato, hemissulfato ou bissulfato.
[0066] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui refere-se a um veículo capaz de suspender ou dissolver o composto ativo, e tendo as propriedades de ser não-tóxico e não inflamatório em um paciente. Além disso, um veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como um preservativo, antioxidante, fragrância, emulsificante, tintura, ou excipiente conhecido ou usado no campo de formulação de fármaco e que não interfira significantemente com a eficácia terapêutica da atividade bio- lógica do agente ativo, e que seja não-tóxico ao paciente.
[0067] O termo "formulação farmaceuticamente aceitável" como usado aqui refere-se a uma composição incluindo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto ativo. Desejavelmente o composto ativo é um composto da Fórmula I.
[0068] Como usado aqui, o termo "emplastro farmacêutico" refere-se a um bloco que contém um composto ativo embutido a ser colocado na superfície externa de um paciente para absorção do composto ativo na circulação sanguínea, pele ou tecido subjacente. Desejavelmente, o emplastro é colocado na pele e o composto é liberado gradualmente do emplastro com o passar do tempo. Além disso, o emplastro desejavelmente é um emplastro adesivo.
[0069] Como usado aqui, o termo "administração sublingual" significa absorção de um composto ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de um composto administrando-se debaixo da língua. Desejavelmente o composto é um composto da Fórmula I.
[0070] Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto ativo que, quando administrado a um paciente, reduz, elimina ou previne uma condição cardíaca isquêmica, arritmia cardíaca, crises hipertensivas em uma rotina de quarto de emergência, hipertensão antes, durante ou após cirurgia, fenômeno de não-refluxo seguinte a reperfusão, ou uma doença associada com o fluxo sanguíneo do músculo esquelético diminuído. Desejavelmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica contém um composto da invenção (por exemplo, um composto tendo a Fórmula I) em uma faixa de concentração de cerca de 0,000001 a 10 por cento em peso/volume ("% em peso/volume").
[0071] "Administração tópica" ou "topicamente administrado" como usado aqui refere-se à aplicação de uma formulação farmacêutica aceitável de um composto à superfície externa de um paciente, tal que o composto ativo entre no tecido subjacente. Desejavelmente, a superfície externa é a pele e administração tópica desejavelmente envolve aplicação de uma formulação farmaceuticamente aceitável a pele inta-ta, a pele quebrada, a pele bruta ou a uma ferida de pele aberta. Desejavelmente o composto é um composto da Fórmula I.
[0072] "Administração transdérmica" ou "transdermicamente administrado" como usado aqui refere-se à difusão de um agente pela barreira da pele que é o resultado de administração tópica ou outra aplicação de um composto ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de um composto. Desejavelmente o composto é um composto da Fórmula I.
[0073] Onde um grupo pode ser opcionalmente substituído, os substituintes opcionais incluem, porém não estão limitados a: halogênio (isto é, - F, - Cl, - Br, ou - I), - CO2H, - CO2-(alquila inferior), CO2-(alcoxialquila inferior), - (alquila inferior), - (alcoxialquila inferior), -O-(alquila inferior), -O-(alcoxialquila inferior), -NH(alquila inferior), -NH-(alcoxialquila inferior), -N-(alquila inferior)2 e -N-( alcoxialquila inferior)2. [0074] Estas definições e outras declaradas em The Merck Manual 16a edição 1992 (Capítulo 25. pp 461-498; Capítulo 25, pp 498-507; e Capítulo 24, pp 413-429) e Goodman e Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 11a edição 2006 (Capítulo 34, pp 899-908; Capítulo 31, pp 823-824 e pp 830-832; e Capítulo 32, pp 845-846) estão aqui incorporadas através de referência nestas definições.
[0075] Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte Descrição Detalhada e das Reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA
[0076] A presente invenção refere-se ao uso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de bloqueio de canal de cálcio de curta ação para tratar condição cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas, crises hipertensivas em uma rotina de quarto de emergência, hipertensão antes, durante, ou após cirurgia, fenômeno de não-refluxo seguinte a reperfusão, e doenças associadas com fluxo sanguíneo de músculo esquelético diminuído. Os compostos usados nas composições, kits, e métodos da presente invenção são transformados em curta ação por ligação covalente de grupos sensíveis à esterase às moléculas derivadas da classe de fenilalquilamina (por exemplo, verapamil) de bloqueadores de canal de cálcio e podem ser formulados para vias de administração sublingual, bucal, transdérmica, intranasal, inalação, tópica, e parenteral (por exemplo, intravenosa). As composições farmacêuticas que contêm os compostos descritos aqui podem ser incluídas em um kit com instruções para administração de acordo com os métodos da invenção.
[0077] No contexto desta invenção, um composto de bloqueio de canal de cálcio de curta ação é pretendido deduzir um composto que produz o efeito desejado e é então rapidamente metabolicamente ina-tivado. Um CCB de ação curta é pretendido ter uma duração de ação de menos de 1 minuto a menos de 60 minutos. Preferivelmente a duração de ação do composto será de 1 minuto a 30 minutos.
[0078] Em modalidades desejáveis, os compostos usados nos métodos da presente invenção são estrutural mente definidos na Fórmula I ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer enantiômero ou diastereômero do mesmo, onde os compostos representados pela Fórmula I são também definidos como segue: - cada a, b, c, d, e, f, e g é, independentemente, -CH2-, -O-, -S-, ou uma ligação simples; - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente: H, alquila inferior, alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alquila inferior substituída com flúor ou cloro, alcoxialquila inferior, alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alcoxialquila inferio substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com flúor ou cloro, ou CO2R10; - cada R10 é, independentemente, alquila inferior ou alcoxialquila inferior; - Rie é H, CN, ou CO2R10; e - R19 é CH3, H.
[0079] Os compostos definidos pela Fórmula I podem existir como bases livres ou como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
[0080] Como descrito acima, os bloqueadores de canal de cálcio de ação curta da invenção (por exemplo, os compostos definidos pela Fórmula I) podem ser usados para tratar distúrbios nos quais o regulamento de cálcio desempenha um papel em hemostase normal. Tais distúrbios incluem, por exemplo, hipertensão pulmonar, doença vascular periférica, parada cardíaca congestiva moderada, estenose subaór-tica hipertrófica, proteção contra dano isquêmico, acidente vascular cerebral, enxaqueca, resistência de tumor ao fármaco antineoplásico, acalasia, espasmos esofágicos, asma bronquial, trabalho prematuro, dismenorréia, e realce de sucesso em transplante renal.
[0081] Os agentes farmacêuticos, tais como um composto de bloqueio de canal de cálcio, podem ser feitos com durações relativamente curtas de ação terapêutica, variando do ultracurto a de meio alcance, por meios não hepáticos de inativação. Tais agentes podem ser sub- metidos ao metabolismo extenso em sangue através de soro estera-ses, como também metabolismo potencial no fígado. A eliminação rápida ou biotransformação para produtos inativos ou menos ativos minimiza acúmulo com administração prolongada ou repetida. Um composto de bloqueio de canal de cálcio que é feito sensível ao soro esterase é esperado sofrer degradação rápida para metabólitos inativos ou menos ativos no sangue. Isto pode ser considerado análogo à degradação rápida experimentada por sucinilcolina (Stanski, D., R. e Hung, C. C., Jr. Anesthesiology 57: 435-438 (1982)) e permite uma correlação mais previsível de dose com a duração de efeito farmacológico. [0082] Os fármacos antianginais aliviam ou previnem isquemia coronária aumentando-se o fornecimento de oxigênio ao coração ou diminuindo-se a demanda de oxigênio do miocárdio. Há três classes principais de agentes farmacêuticos que são usados para tratar angina (nitratos orgânicos, bloqueadores de canal de cálcio, e antagonistas beta-adrenérgicos também conhecidos como beta-bloqueadores). Os nitratos orgânicos (por exemplo, trinitrato de glicerila, nitroglicerina) são os agentes geralmente eficazes para tratar angina e causam va-sodilação por liberação de óxido nítrico (NO) para artérias coronárias e músculo liso coronário. Porém, uma limitação principal do uso de nitrato orgânico é o desenvolvimento de tolerância de nitrato. Os bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, verapamil, nicardipina, nifedipi-na, clevidipina, diltiazem, bepredil) antagonizam canais de cálcio em músculo liso da arteríola e músculo cardíaco resultando em vasodila-tação e/ou contratilidade cardíaca reduzida. Os bloqueadores de canal de cálcio são geralmente bem-tolerados com efeitos adversos menores incluindo hipotensão, vertigem, edema, náusea, e vômito, e são contraindicados para pacientes com cardiomiopatias obstrutivas hiper-tróficas.
[0083] Os medicamentos usados para tratar fibrilação atrial e re- duzir a velocidade da frequência cardíaca anormal e rápida incluem bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, verapamil, diltiazem), digoxina (por exemplo, digital), e beta-bloqueadores (por exemplo, propranolol, atenolol, esmolol). Estes agentes farmacêuticos reduzem a velocidade da frequência cardíaca retardando-se a condução das descargas elétricas pelo nodo de atrio-ventricular, porém normalmente não converte a fibrilação atrial de novo em um ritmo normal. Outros fármacos ou tratamentos são necessários para alcançar um ritmo cardíaco normal, porém estes são geralmente associados com maior toxicidade.
[0084] Os bloqueadores de canal de cálcio e beta-bloqueadores são frequentemente prescritos para tratamento farmacológico agudo de palpitação atrial como também medicamentos antiarritmicos tradicionais tais como amiodarona.
[0085] Os fármacos contendo nitrato tais como nitroglicerina ou nitroprussiato de sódio, podem ser usados para tratar estes distúrbios que envolvem regulamento de fluxo sanguíneo e pressão, porém estes fármacos podem produzir taquicardia de repercussão e outros efeitos adversos. Outros agentes hipotensivos tradicionais, tais como o blo-queador de canal de cálcio nicardipina, são geralmente de ação muito longa para tratar eficazmente para regulamento de pressão sanguínea envolvendo cirurgia. Em contraste, os compostos da invenção são de ação curta e deste modo superam as características indesejáveis e efeitos notados acima com relação a terapias existentes para distúrbios cardiovasculares.
Formulações Farmacêuticas [0086] As vias desejáveis de administração dos compostos (por exemplo, os compostos que têm a Fórmula I) usadas na presente invenção incluem administração sublingual, bucal, transdérmica, intranasal, inalação, tópico, e parenteral (por exemplo, intravenosa). Os compostos desejavelmente são administrados com um veículo farmaceuticamente aceitável. As formulações farmacêuticas dos compostos descritos aqui formulados para tratamento dos distúrbios descritos aqui também fazem parte da presente invenção.
[0087] Para um sistema de liberação transdérmica, a administração de uma dose terapêutica, certamente, será contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
[0088] As dosagens para administração bucal ou sublingual são tipicamente 0,1 a 500 mg por dose simples como exigido. Na prática, o médico determina o regime de dosagem atual que é muito adequado para um paciente individual, e a dosagem varia com a idade, peso, e resposta do paciente particular. As dosagens acima são exemplares do caso médio, porém exemplos individuais existem em que dosagens mais altas ou mais baixas são merecidas, e tais estão dentro do escopo desta invenção.
[0089] Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos, pastilhas, etc. formulado de uma maneira convencional. As formulações de fármaco líquidas adequadas para uso com nebulizadores e dispositivos de spray líquidos e dispositivos aerossóis eletro-hidrodinâmicos (EHD) tipicamente incluirão um composto da invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, o veículo farmaceuticamente aceitável é um líquido tal como álcool, água, polietileno glicol ou um perfluorocarbono. Opcionalmente, outro material pode ser adicionado para alterar as propriedades aerossóis da solução ou suspensão de compostos da invenção. Desejavelmente, este material é líquido tal como um álcool, glicol, poliglicol ou um ácido graxo. Outros métodos de formular soluções ou suspensão de fármaco líquida adequada para uso em dispositivos aerossóis são conhecidos por aqueles verados na técnica (veja, por exemplo, Biesal-ski, Patente U.S. No. 5.112.598 e Biesalski, Patente U.S. No. 5.556.611 cada das quais estão aqui incorporadas por referência). [0090] Os compostos também podem ser formulados para administração nasal. Para administração nasal, as soluções ou suspensões são diretamente aplicadas à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um contagotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma de dose simples ou de multidose. No caso de um contagotas ou pipeta, a dosagem pode ser alcançada administrando-se ao paciente um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de spray de atomização com dosímetro.
[0091] Os compostos podem ser também formulados para administração aerossol, particularmente ao trato respiratório através de inalação e incluindo administração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, na ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo através de microniza-ção. O ingrediente ativo é proporcionado em um pacote pressurizado com um propelente adequado tal como um clorofluorocarboneto (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou gás carbônico ou outros gases adequados. O aerossol pode convenientemente conter também um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula com dosímetro. Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, e derivado de amido tal como celulose de hidroxipropilmetila, e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode estar presente em uma forma de dose de unidade, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exem- pio, gelatina ou pacotes de bolha dos quais o pó possa ser administrado por meio de um inalador.
[0092] Para uso humano, um composto da invenção pode ser administrado sozinho, porém geralmente é administrado em mistura com veículo farmacêutico selecionado com respeito à via pretendida de administração e prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção deste modo podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis que compreendam excipientes e auxiliares que facilitem o processamento de compostos da Fórmula I em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.
[0093] Estas composições farmacêuticas podem ser fabricadas de uma maneira convencional, por exemplo, por processos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsifica-ção, encapsulação, captura, ou liofilização convencionais. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. A formulação e preparação de tais composições são bem-conhecidas por aqueles versados na técnica de formulação farmacêutica.
[0094] Para administração através de inalação, os compostos da invenção são convenientemente liberados na forma de uma apresentação de spray aerossol de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para liberar uma quantidade dosada.
[0095] A formulação farmacêutica também pode ser administrada parenteralmente (intravenosa, intramuscular, subcutânea ou similar) em formas de dosagem ou formulações que contêm veículos e adju-vantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais, não-tóxicos. Em particular, as formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não-aquosas que po- dem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Por exemplo, para preparar uma tal composição, os compostos da invenção podem ser dissolvidos ou podem ser suspensos em um veículo líquido parenteralmente aceitável. Entre veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, água ajustada para um pH adequado por adição de uma quantidade apropriada de ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou um tampão adequado, 1,3-butanodiol, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. A formulação aquosa também pode conter um ou mais conservantes, por exemplo, metila, etila ou p-hidroxibenzoato de n-propila.
[0096] As formulações para administração parenteral podem estar presentes em recipientes de dose de unidade ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) que requer somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
Formulações Farmacêuticas Tópicas [0097] As formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos da invenção (por exemplo, um composto da Fórmula I) em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente do produto desejado escolhido. As formulações exemplares não-limitantes são fornecidas abaixo.
[0098] As formulações tópicas úteis na invenção objeto podem ser feitas em uma ampla variedade de tipos de produto. Estes incluem, porém não estão limitados a, loções, cremes, géis, varas, sprays, un-guentos, pastas, musses, e cosméticos. Os tipos de produto podem incluir vários tipos de sistemas de veículo incluindo, porém não limitado a soluções, emulsões, géis, sólidos, e lipossomas. Técnicas para formulação e administração são padrões na técnica e podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20a edição "Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Eds Gennaro A.R. e outros, 2000. A formulação pode ser selecionada para maximizar a liberação a um sítio-alvo desejado no corpo tal como a pele.
[0099] As loções, que são preparações que serão aplicadas à superfície da pele sem fricção, são tipicamente preparações líquidas ou semilíquidas. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterão em geral também um ou mais agentes emulsifi-cantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes.
[00100] Os cremes que contêm o agente ativo para liberação de acordo com a presente invenção são emulsões líquidas viscosas ou semissólidas, óleo-em-água ou água-em-óleo. As bases de creme são laváveis com água, e contêm uma fase de óleo, um emulsificador e uma fase aquosa. A fase de óleo, também às vezes chamada fase "interno", geralmente contém petrolato e um álcool graxo como álcool de estearila ou cetílico; a fase aquosa normalmente, embora não necessariamente, excede a fase de óleo em volume, e geralmente contém um umectante. O emulsificador em uma formulação de creme, como descrito em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20a edição "Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Eds Gennaro A.R. e outros, 2000, geralmente é um tensoativo não-iônico, aniônico, catiônico ou anfotérico.
[00101] Formulações em gel também podem ser usadas com relação à presente invenção. Como é apreciado por aqueles que trabalham no campo de formulação de fármaco tópica, géis são sistemas semissólidos, do tipo suspensão. Os géis de fase simples contêm ma-cromoléculas orgânicas distribuídas substancialmente uniformemente ao longo do veículo líquido, que é tipicamente aquoso, porém também, preferivelmente, contem um álcool e, opcionalmente, um óleo.
[00102] Unguentos, que são preparações semissólidas são tipicamente com base em petrolato ou outros derivados de petróleo. Como é apreciado pelo técnico normalmente versado, a base de unguento específica a ser usada é uma que fornece liberação ideal para o agente ativo escolhido para uma determinada formulação, e, preferivelmente, provê a subsistência de outras características desejadas bem como, por exemplo, emoliência ou similar. Como com outros portadores ou veículos, uma base de unguento deveria ser inerte, estável, não-irritante e não-sensibilizante. Como descrito, por exemplo, em Reming-ton: The Science and Practice of Pharmacy 20a edição "Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Eds Gennaro A.R. e outros, 2000, nas páginas 845-849, as bases de unguento podem ser agrupadas em quatro classes: bases oleaginosas; bases de absorção; bases removíveis em água; e bases solúveis em água. As bases de unguento oleaginosas incluem, por exemplo, óleos vegetais, gorduras obtidas de animais, e hidrocarbonetos semissólidos obtidos de petróleo. As bases de absorção funda, também conhecidas como bases de unguento emulsificáveis, contêm pouca ou nenhuma água e incluem, por exemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anidrosa e petrolato hidrofílico. As bases de absorção são qualquer emulsão de água-em-óleo (W/O) ou emulsão de óleo-em-água (O/W), e incluem, por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerila, lanolina e ácido esteárico. As bases de unguento solúveis em água preferidas são preparadas de polietileno glicol de peso molecular variado.
[00103] As formulações úteis da invenção também abrangem sprays. Sprays geral mente fornecem o agente ativo em uma solução aquosa e/ou alcoólica que pode cobrir a pele para liberação. Tais sprays incluem aqueles formulados para prover a subsistência de concentração da solução de agente ativo no sítio de administração seguinte a liberação, por exemplo, a solução de spray pode ser composta principal mente de álcool ou outro tipo de líquido volátil no qual o fármaco ou o agente ativo possa ser dissolvido. Ao liberar a pele, o veículo evapora, deixando agente ativo concentrado no sítio de administração.
[00104] Uma formulação farmacêutica tópica para uso na presente invenção também pode incluir veículos sólidos ou de fase de gel adequados. Os exemplos de tais veículos incluem, porém não estão limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivado de celulose, gelatina, e polímero tal como polietileno gli-cóis.
[00105] Além disso, uma formulação farmacêutica tópica pode incluir um emulsificante adequado, isto é, um agente que aumenta ou facilita a mistura e suspensão de óleo-em-água ou água-em-óleo. O agente emulsificante para uso na invenção pode consistir em um único agente emulsificante ou pode ser uma mistura de agentes emulsificantes e pode ser um tensoativo não-iônico, aniônico ou catiônico ou uma mistura de dois ou mais tais tensoativos. Por exemplo, tais agentes tensoativos são descritos em "McCutcheon's Detergent and Emulsifi-ers," Edição Norte Americana, 1980 Anual publicada por McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USA.
[00106] Os agentes emulsificantes não-iônicos especialmente adequados para inclusão nas formulações farmaceuticamente aceitáveis para uso na presente invenção são aqueles com um equilíbrio de hi-drófilo-lipófilo (HLB) como determinado pelo método descrito, por exemplo, por Paul L. Lindner em "Emulsions and Emulsion", editado por Kenneth Lissant, publicado por Dekker, Nova Iorque, N.Y., 1974, páginas 188-190. Os exemplos de tais emulsificantes não-iônicos incluem, porém não estão limitados a, "BRIJ 72," o nome comercial para um éter de estearila de polioxietileno (2) que tem um HLB de 4,9; "BRIJ 721," o nome comercial para um éter de estearila de polioxietileno (21) que tem um HLB de 15,5.
[00107] Uma formulação farmacêutica tópica também pode conter emolientes. Os emolientes adequados são materiais que podem ser usados para a prevenção ou alívio de ressecamento, como também para a proteção da pele. Os emolientes úteis incluem, porém não estão limitados a, álcool cetílico, miristato de isopropila, álcool estearila, e similar. Uma ampla variedade de emolientes adequados é conhecida na técnica e pode ser usada nas formulações abrangidas pela invenção. Veja por exemplo, Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2a Edição, Vol. 1, pp. 32-43 (1972), e a Patente U.S. No. 4.919.934, de Deckner e outros, depositada em 24 de abril de 1990, ambas das quais estão aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
[00108] Uma formulação farmacêutica tópica para uso nos métodos da invenção também pode incluir antioxidantes adequados, isto é, substâncias que inibem a oxidação. Os antioxidantes adequados para uso de acordo com a presente invenção incluem, porém não estão limitados a, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ascorbato de cálcio, palmitato ascórbico, hidroxianisol butilado, 2,4,5-tri-hidroxibutirofenona, 4-hidroximetil-2,6-di-terc-butilfenol, ácido eritórbico, goma guaiaca, gaiato de propila, ácido tiodipropiônico, tiodi- propionato de dilaurila, terc-butilidroquinona e tocoferóis tais como vitamina E, e similar, incluindo sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. Preferivelmente, o antioxidante é hidroxitolue-no butilado, hidroxianisol butilado, gaiato de propila, ácido ascórbico, sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou misturas dos mesmos. Preferivelmente, o antioxidante é hidroxitolueno butilado.
[00109] Além disso, as formulações farmacêuticas tópicas para uso na presente invenção também podem incluir conservantes adequados. Os conservantes são compostos adicionados a uma formulação farmacêutica para agir como um agente anti-microbiano. Entre os conservantes conhecidos na técnica como sendo eficazes e aceitáveis nas formulações parenterais estão cloreto de benzalcônio, benzetônio, cloroexidina, fenol, m-cresol, álcool benzílico, metilparabeno, propilpa-rabeno, clorobutanol, o-cresol, p-cresol, clorocresol, nitrato fenilmercú-rico, timerosal, ácido benzoico, e várias misturas. Veja, por exemplo, Wallhausser, K. - H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Kra-ger, Basel).
[00110] Uma formulação farmacêutica tópica para uso na presente invenção pode também conter os agentes de quelação adequados para formar complexos com cátions de metal que não cruzam uma bica-mada de lipídeo. Os exemplos de agentes de quelação adequados incluem ácido tetra-acético de etileno diamina (EDTA), ácido etilenogli-col-bis(éter de beta-aminoetil)-N,N,N',N'-tetra-acetico (EGTA) e ácido 8-amino-2-[(2-amino-5-metilfenóxi)metil]-6-metoxiquinolina-N,N,Ν',Ν'-tetra-acético, sais de tetrapotássio (QUIN-2).
[00111] As formulações farmacêuticas tópicas úteis para os métodos da invenção também pode incluir agentes neutralizantes adequados usados para ajustar o pH da formulação para dentro de uma faixa farmaceuticamente aceitável. Para formulações tópicas, a faixa de pH desejavelmente é 4,5-7,1. Mais desejavelmente, a faixa de pH é 4,56,5.
[00112] Além disso, uma formulação farmacêutica tópica pode incluir agentes de gelação hidrofílicos adequados. Por exemplo, estes componentes são compostos difusíveis capazes de aumentar a viscosidade de uma solução contendo polímero pela interação do agente com o polímero. Também útil aqui são os agentes de gelação hidrofílicos tal como os copolímeros de ácido acrílico/acrilato de etila e os polímeros de carboxivinila vendidos pelo B. F. Goodrich Company sob a marca registrada de resinas de Carbopol®. Estas resinas consistem essencialmente em um polímero reticulado de poliéter de polialquenila coloidalmente solúvel em água de ácido acrílico reticulado com de 0,75% a 2,00% de um agente de reticulação tal como sacarose de polialila ou pentaeritritol de polialila. Um agente de aumento de viscosidade desejável é, por exemplo, Carbopol® Ultrez 10.
[00113] Uma formulação farmacêutica tópica também pode conter um ou mais solventes adequados. Os solventes adequados incluem etanol, propileno glicol, glicerina, dipropileno glicol e polietileno glicol. Os fármacos não lipofílicos exibem tipicamente solubilidade muito baixa em solventes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00114] Além disso, uma formulação farmacêutica tópica para uso na presente invenção pode incluir um ou mais realçadores de penetração de pele adequados. Os excipientes adequados são conhecidos na técnica por serem realçadores de penetração de pele (como descrito, por exemplo, em Osborne D.W. e Henke J.J., "Skin penetration enhancers cited in the technical literature" Pharm. Tech. 21:58-66, 1997). Os exemplos de realçadores de penetração de pele incluem água, etanol, propileno glicol, ácido oléico, álcool de oleíla, lauril sulfato de sódio, dimetilsulfóxido, 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona (nome comercial Azo-ne®), N-metil-2-pirrolidinona, 2-pirrolidinona, D-limoneno, 1,8-cineole, uréia, e mentol são apenas alguns dos realçadores de penetração conhecidos. O éter de monoetila de dietileno glicol NF (CAS número 11190-0, INCI nome etoxidiglicol, nome comercial TRANSCUTOL®) (veja, por exemplo, Watkinson A.C. e outros, Aspects of the transdérmica delivery of prostaglandins," Int. J. Pharm. 74:229-236, 1991; Rojas J. e outros, "Optimization of binary and ternary solvent Systems in the percutaneous absorption of morphine base," STP Pharma Sciences, 1:70-75, 1991; Watkinson A.C., Ph.D. Thesis, University of Wales, 1991; Ritschel W.A. e outros, "Development of an intracutaneous depot for drugs. Binding, drug accumulation and retention studies," Skin Pharmacol. 4:235-245, 1991).
[00115] Éter de monoetila de dietileno glicol NF (DGME) é um solvente útil para muitos fármacos, especialmente fármaco não-lipofílicos tendo solubilidade em água muito baixa. Estudos de absorção de pele in vitro mostraram valores de fluxo aumentados por compostos dissolvidos em DGME; porém, DGME não fluidiza os lipídios de estrato córneo (Harrison J.E. e outros, "The relative effect of Azone and Transcu-tol on permeant diffusivity and solubility in human stratum corneum," Pharm. Res., 13:542-546, 1996), nem DGME diminui o tempo de la-tência associado com o permeante (Rojas J. e outros, "Optimization of binary and ternary solvent Systems in the percutaneous absorption of morphine base," STP Pharma Sciences, 1:70-75, 1991). Estes compostos de realce de penetração adicionais podem ser usados quando desejado nas composições farmacêuticas descritas aqui na faixa convencional de cerca de 0,1 a cerca de 10% e preferivelmente cerca de 1,0% a cerca de 5,0% em peso da composição tópica.
[00116] As formas líquidas, tais como loções adequadas para administração tópica ou adequadas para aplicação cosmética, podem incluir um veículo aquoso ou não-aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e distribuição, espessantes, realçadores de pe- netração, e similares. As formas sólidas tais como cremes ou pastas ou similares podem incluir, por exemplo, quaisquer dos seguintes ingredientes, água, óleo, álcool ou graxa tal como um substrato com tensoativo, polímero tal como polietileno glicol, espessantes, sólidos e similares. As formulações líquidas ou sólidas podem incluir tecnologias de liberação aumentadas tais como lipossomas, microssomas, micro-esponjas, emplastros, e similares.
Administração Tópica [00117] Os compostos para uso na invenção (por exemplo, compostos da Fórmula I) podem ser administrados em uma formulação tópica farmaceuticamente aceitável (por exemplo, transdérmica). Os regimes de tratamento tópicos de acordo com a prática da invenção podem incluir aplicar a composição diretamente à pele no sítio de aplicação, de uma a várias vezes diariamente. Também incluído estão os métodos de liberação na forma de emplastros farmacêuticos.
[00118] Estas formulações podem incluir um veículo farmaceuticamente aceitável tal como água, óleos (incluindo óleos vegetais e minerais), bases de creme, base de loção, base de unguento, e similares. Estas bases incluem agentes de suspensão, espessantes, realçadores de penetração, e similares. As formulações transdérmicas e tópicas são bem-conhecidas por aqueles versados, na técnica de cosméticos e farmacêuticos tópicos e são descritas, por exemplo, no Capítulo 44 de "Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20a edição" Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, PA. Eds Gennaro A.R. e outros, 2000 que estão aqui incorporados por referência.
[00119] As formulações tópicas (por exemplo, transdérmicas) também podem incluir veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os aditivos para formulações tópicas são bem-conhecidos na técnica, e podem ser adicionados à composição tópica, contanto que eles sejam farmaceuticamente aceitáveis e não-danosos às células epiteliais ou a sua função. Além disso, os aditivo não deveríam causar deterioração na estabilidade da formulação, em particular, do composto ativo. Por exemplo, cargas inertes, anti-irritantes, aderentes, excipientes, fragrâncias, opacificantes, antioxidantes, agentes de gelação, estabilizadores, tensoativos, emolientes, agentes corantes, conservantes, agentes de tamponamento, outros realçadores de permeação, e outros componentes convencionais de dispositivos de liberação transdérmica como são conhecidos na técnica. Os excipientes geralmente são os portadores, diluentes e/ou veículos usados na formulação de composições de fármaco. Os excipientes são padrões na técnica e exemplos de excipientes e sua aplicação pode ser encontrada, por exemplo, em Katz, M. (Drug Design 4:93-148, 1973).
[00120] A penetração ou permeação pela pele de um composto ativo pode ser aumentada por um agente (por exemplo, solventes p20) ou uma mistura de agentes que, sozinha ou em combinação, aja para aumentar a permeabilidade da pele a um fármaco. A permeação aumentada efetuados pelo uso de tais realçadores pode ser observada, por exemplo, medindo a taxa de difusão do fármaco por animal ou pele humana usando um aparato de célula de difusão. Uma célula de difusão é descrita através de Merritt e outros "Diffusion Apparatus for Skin Penetration," J. of Controlled Release, 1:161-162, 1984. A administração tópica de um agente farmacêutico pode resultar em uma distribuição limitada do agente à pele e tecidos circunvizinhos ou, quando o agente for removido da área de tratamento pela circulação sanguínea, pode resultar em distribuição sistêmica do agente. Porém, desejavelmente de administração transdérmica resulta na difusão de um agente pela barreira da pele que é o resultado de administração tópica ou outra aplicação de uma formulação farmaceuticamente aceitável. O estrato córneo age como uma barreira e poucos agentes farmacêuticos podem penetrar a pele intata. Em contraste, a epiderme e derme são permeáveis a muitos solutos e a absorção de fármacos então ocorre mais facilmente pela pele que é irritada ou de outro modo separada do estrato córneo para expor a epiderme. A liberação transdérmica inclui injeção ou outra liberação por qualquer porção da pele ou membrana mucosa e absorção ou permeação pela porção restante. A absorção pela pele intata pode ser aumentada colocando o agente ativo em um veículo farmaceuticamente aceitável apropriado antes da aplicação a pele. A administração tópica passiva pode consistir em aplicar o agente ativo diretamente ao sítio de tratamento em combinação com emoli-entes ou realçadores de penetração.
[00121] Uma formulação farmacêutica topicamente administrável (por exemplo, transdermicamente) também pode incluir uma quantidade de uma forma de ácido hialurônico suficiente para transportar a composição pela pele de um paciente na epiderme ou derme onde a composição permaneça até que descarregada pelo sistema linfático. Desejavelmente, o composto ativo é 1 a 5 % em peso da formulação e o ácido hialurônico é 1 a 3 % em peso da formulação. As formas desejáveis de ácido hialurôniico têm um peso molecular maior que cerca de 150.000 daltons e menor de 750.000 daltons. Os sais de ácido hialurônico também são desejáveis para uso nos métodos abrangidos pela presente invenção.
[00122] Muitos dos compostos da presente invenção podem ser fornecidos como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são aqueles sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres.
[00123] A sensibilidade dos análogos de CCB à hidrólise através de enzimas de esterase pode ser deduzida medindo-se a sua estabilidade no plasma humano. Esta medição fornece um método in vitro qualitativo de classificar os compostos em ordem de estabilidade relativa e proporciona uma comparação útil com CCBs com meia-vida mais longa (isto é diltiazem, verapamil e nifedipina). Tais ensaios estão disponíveis de provedores de serviço comercial tais como MDS Pharma Services. O ensaio é conduzido da seguinte maneira: - A matriz de teste é plasma humano agrupado; - A concentração do análogo sendo testado é 10 μΜ; - A mistura é incubada em duplicata a 37°C; - A incubação é parada em 0, 0,5, 1, 2 e 30 min adicionando-se um volume igual de acetonitrila; e - As amostras são analisadas por qualquer um (+) - ou (-) -ESI LC/MS usando um método genérico preestabelecido. - Dados são expressos como % das amostras de tempo zero.
Metodologia Sintética Geral [00124] Os compostos da invenção podem ser preparados como descrito aqui. Em particular, o método descrito no Esquema 1 pode ser usado para a síntese de compostos que têm a Fórmula I. Os compostos podem ser preparados aquecendo-se um composto substituído por halogênio de estrutura A geral com um amina de estrutura B geral. A reação pode ser conduzida aquecendo-se os reagentes puros ou na presença de um solvente tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano. Um catalisador como iodeto de sódio pode ou não ser adicionado. Esguema 1 [00125] Os compostos da Fórmula I são também descritos como segue: - cada a, b, c, d, e, f, e g é, independentemente, - CH2 -, -O, -S-, ou uma ligação simples; - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, e R20 é, independentemente, H, halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcoxialquila inferior opcionalmente substituída, ou CO2R10; - cada R10 é, independentemente, H, alquila inferior opcionalmente substituída, ou alcoxialquila inferior opcionalmente substituída; - Rie é H, CN, ou CO2R10; e - R19 é CH3, H, ou halogênio.
Materiais de Partida e Compostos Intermediários [00126] Os compostos substituídos por halogênio da estrutura geral A usados para preparar os compostos de Fórmula 1 exemplificados nesta invenção são descritos na Tabela 1.
Tabela 1 [00127] Os compostos da Tabela 1 podem ser alternativamente descritos usando a seguinte nomenclatura: 1a: 2-(3-bromopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de dimetila; 1b: 5-bromo-2-ciano-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanoato de metila; 1c: 5-bromo-2-ciano-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanoato de etila; 1d: 5-bromo-2-ciano-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanoato de isopropila; 1e: 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-isopropilpentanoato de metila; 1f: 5-Bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-isopropilpentanenitrila; 1 g: 3-metil 2-(3-bromopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de1-etila; 1 h: 2-(3-bromopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de dietila; 1i: 3-metil 2-(3-bromopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de 1-terc-butila; 1j: 3-metil 2-(3-bromopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de 1-isopropila; 1 k: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpentanoato de metila; 11: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpentanoato de etila; 1m: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-etilpentanoato de metila; 1n: 4-(6-bromo-3-ciano-2-metilexan-3-il)benzoato de metila; 1o: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-etilpentanoato de etila; 1p: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpentanoato de isopropila; 1q: 4-(5-bromo-2-ciano-1-metóxi-1-oxopentan-2-il)benzoato de metila; 1r: 3-(6-bromo-3-ciano-2-metilexan-3-il)benzoato de metila; 1s: 3-(5-bromo-2-ciano-1-metóxi-1-oxopentan-2-il)benzoato de metila; 1t: 4-(6-bromo-3-ciano-2-metilexan-3-il)benzoato de etila; e 1u: 4-(6-bromo-3-ciano-2-metilexan-3-il)benzoato de isopropila.
[00128] Os compostos de amina da estrutura geral B usados para preparar os compostos da Fórmula 1 exemplificada nesta invenção são descritos na tabela 2.
Tabela 2 [00129] Os compostos da Tabela 2 podem ser alternativamente descritos usando a seguinte nomenclatura: 2a: 2-(3,4-Dimetoxifenil)-N-metiletanamina; 2b: 4-(2-(metilamino)etil)benzoato de metila; 2c: 4-(2-(metilamino)etil)benzoato de etila; 2d: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de metila; 2e: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de etila; 2f: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de isopropila; 2g: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de propila; 2h: 2-metóxi-5-(2-(metilamino)etil)benzoato de metila; 2i: 5-(2-(metilamino)etil)isoftalato de dimetila; 2j: 2-(4-(2-(metilamino)etil)fenóxi)acetato de metila; 2k: 2-(4-(2-(metilamino)etil)fenóxi)acetato de etila; 2I: 2-(3-(2-(metilamino)etil)fenóxi)acetato de metila; 2m: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de butila; 2n: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de 2-Metoxietila; e 2o: 2-(3-(2-(metilamino)etil)fenil)acetato de metila;
Compostos da Fórmula 1 Exemplificados nesta Invenção [00130] Os compostos da Fórmula 1 exemplificados nesta invenção são descritos na Tabela 3.
[00131] Os compostos da Tabela 3 podem ser alternativamente descritos usando a seguinte nomenclatura: 3a: 2-(3-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)propil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de dimetila; 3b: 5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanoato de metila; 3c: 2-ciano-5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanoato de metila; 3d: 2-ciano-5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanoato de etila; 3e: 2-ciano-5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanoato de Isopropila; 3f: 5-((3,4-dimetoxifenetiI)(metiI)amino)-2-(3,4-dimetoxifeniI)-2-isopropilpentanoato de metila; 3g: 4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniI)-5-metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de metila; 3h: 4-(2-((4-(3,4-dimetoxifenil)-4-(metoxicarbonil)-5-metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de metila; 3i: 4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metóxi-5-oxopentil)(metil)amino)etil)benzoato de metila; 3j: 3-metil 2-(3-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)propil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de 1-etila; 3k: 2-(3-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)propil)-2-(3,4- dimetoxifenil)malonato de dietila; 31: 3-metil 2-(3-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)propil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de 1-terc-butila; 3m: 3-metil 2-(3-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)propil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de 1-Isopropila; 3n: 4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metóxi-5-oxopentil)(metil)amino)etil)benzoato de etila; 3o: 3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniI)-5-metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de metila; 3p: 4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-etóxi-5-oxopentil)(metil)amino)etil)benzoato de metila; 3q: 4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-etóxi-5-oxopentil)(metil)amino)etil)benzoato de etila; 3r: 4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil)(metil)amino) etil)benzoato de etila; 3s: 5-((3,4-dimetoxifenetiI)(metiI)amino)-2-(3,4-dimetoxifeniI)-2-metilpentanoato de metila; 3t: 3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metóxi-5-oxopentil)(metil)amino) etil)benzoato de metila; 3u: 3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-etóxi-5-oxopentil)(metil)amino) etil)benzoato de metila; 3v: 5-((3,4-d i metoxife neti I )(meti I )am i no)-2-(3,4-d i metoxifeni I )-2-metilpentanoato de etila; 3w: 4-(2-((4-(3,4-dimetoxifenil)-4-(metoxicarbonil)-5- metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de etila; 3x: 5-((3,4-d i metoxife neti I )(meti I )am i no)-2-(3,4-d i metoxifeni I )-2-etilpentanoato de metial; 3y: 4-(3-ciano-6-((3,4-d i metoxife neti I )(meti I )am i no)-2-meti lexa n-3-il)benzoato de metila; 3z: 3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil)(metil)amino) etil)benzoato de etila; 3aa: 5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-etilpentanoato de etila; 3ab: 5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpentanoato de isopropila; 3ac: 4-(2-ciano-5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-1 -metóxi-1 -oxopentan-2-il)benzoato de metila; 3ad: 3-(3-ciano-6-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-metilexan-3-il)benzoato de metila; 3ae: 3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de isopropila; 3af: 3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniI)-5-metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de propila; 3ag: 5-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniI)-5-metilexiI)(metil)amino)etiI)-2-metoxibenzoato de metila; 3ah: 3-(2-ciano-5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-1 -metóxi-1 -oxopentan-2-il)benzoato de metila; 3ai: 5-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil) (me-til)amino)etil)isoftalato de dimetila; 3aj: 3-(2-((4-(3,4-dimetoxifenil)-4-(metoxicarbonil)-5-metilexil) (me-til)amino)etil)benzoato de metila; 3ak: 2-(4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil)(metil) ami-no)etil)fenóxi)acetato de metila; 3al: 2-(4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil)(metil) amino) etil)fenóxi)acetato de etila; 3am: 3-(3-ciano-6-((4-(metoxicarbonil)fenetil)(metil)amino)-2-metilexan-3-il)benzoato de metila; 3an: 4-(3-ciano-6-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-metilexan-3-il)benzoato de etila; 3ao: 4-(3-ciano-6-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-metilexan-3- il)benzoato de isopropila; 3ap: 3-(2-((4-ciano-4-(3-(metoxicarbonil)fenil)-5-metilexil) (me-til)amino)etil)benzoato de metila; 3aq: 2-(3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil) (me-til)amino)etil)fenóxi)acetato de metila; 3ar: 3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil) (me-til)amino)etil)benzoato de butila; 3as: 3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil) (me-til)amino)etil)benzoato de 2-Metoxietila; 3at: 2-(3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil)(metil) ami-no)etil)fenil)acetato de metila; e 3au: 2-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil)(metil) ami-no)etil)benzoato de metila.
[00132] Para que esta invenção seja entendida mais completamente, os seguintes exemplos preparativos são apresentados. Estes exemplos são com a finalidade de ilustração somente e não serão interpretados como limitantes do escopo da invenção de qualquer forma. EXEMPLOS
[00133] Os compostos necessários como materiais de partida sintéticos que não estavam disponíveis de fontes comerciais foram sintetizados. Se não mencionado de outro modo, todas as evaporações foram realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mm de Hg e 100 mm de Hg. A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida foi confirmada por métodos analíticos padrão tal como análise elementar, RMN e MS.
[00134] A preparação de materiais de partida e compostos intermediários usados para preparar os compostos da Fórmula 1 exemplificada nesta invenção são descritos nos seguintes exemplos.
Para os compostos listados na Tabela 1: Exemplo 1. 5-Bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-isopropilpentanonitrila (10 [00135] Método A Etapa 1: A uma solução de 9,99 g (56,4 mmols) de (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila entre 141 ml_ de tetra-hidrofurano (THF) a -30°C, foi adicionado lentamente 56,4 ml_ (56,4 mmols) de bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS, 1.0 M em THF). A mistura foi agitada a -30°C durante 10 minutos e 10,6 ml_ (113,0 mmols) de 2-bromopropano foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas (h) em seguida deixada a 22°C durante cerca de 16 h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado primeiro através de cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo primeiro com hexano e em seguida gradualmente aumentando para 15% de acetato de etila/hexano para produzir 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metilbutanonitrila como um óleo.
[00136] Método A Etapa 2: A uma solução de 11,21 g (51,1 mmols) de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metilbutanonitrila em 126 ml_ de tetra-hidrofurano (THF) a -30°C, foi lentamente adicionado 46,0 ml_ (46,0 mmols) de bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS, 1,0 M em THF). A mistura foi agitada a -30°C durante 10 minutos e 9,40 ml_ (256 mmols) de 1,3-dibromopropano foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida a 22°C e agitada durante cerca de 16 h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI foi então adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado primeiro através de cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo primeiro com hexano e em seguida aumentando gradualmente para 15% de acetato de etila/hexano para produzir 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-isopropilpentanonitrila como um óleo.
[00137] A menos que de outro modo indicado, os seguintes compostos foram preparados através de procedimentos análogos àqueles descritos no Método A: Exemplo 2. 1a: 2-(3-bromopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de dimetila [00138] Para Etapa 1, (éster de metila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)-acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila, carbonato de dimetila foi substituído por 2-bromopropano e hidreto de sódio foi substituído por NaHMDS. Para Etapa 2, hidreto de sódio foi substituído para NaHMDS.
Exemplo 3. 1b: 5-bromo-2-ciano-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanoato de metila [00139] Para Etapa 1, carbonato de dimetila foi substituído por 2-bromopropano e hidreto de sódio foi substituído por NaHMDS.
Exemplo 4. 1c: 5-bromo-2-ciano-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanoato de etila [00140] Para Etapa 1, carbonato de dietila foi substituído por 2-bromopropano e hidreto de sódio foi substituído por NaHMDS.
Exemplo 5. 1d: 5-bromo-2-ciano-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanoato de isopropila [00141] Para Etapa 1, cloroformato de isopropila foi substituído por 2-bromopropano.
Exemplo 6. 1e: 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-isopropilpentanoato de metila [00142] Para Etapa 1, (éster de metila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)-acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila, 2-iodopropano foi substituído por 2-bromopropano e KHMDS foi substituído por NaHMDS. Para Etapa 2, 1-bromo-3-cloropropano foi substituído por 1,3-dibromopropano.
Exemplo 7. 1q: 3-metil 2-(3-bromopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de 1-etila [00143] Para Etapa 1, (éster de metila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)- acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila, cloroformiato de etila foi substituído por 2-bromopropano e di-isopropilamida de lítio (LDA) foi substituído por NaHMDS. Para Etapa 2, hidreto de sódio foi substituído por NaHMDS.
Exemplo 8. 1h: 2-(3-bromopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de Dietila [00144] Para Etapa 1, (éster de etila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)-acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila, cloroformato de etila foi substituído por 2-bromopropano e di-isopropilamida de lítio (LDA) foi substituído por NaHMDS. Para Etapa 2, hidreto de sódio foi substituído por NaHMDS.
Exemplo 9. 1i: 3-metil 2-(3-bromopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de 1-terc-butila [00145] Para Etapa 1, (éster de metila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)-acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila, dicarbonato de di-terc-butila foi substituído por 2-bromopropano e LDA foi substituído por NaHMDS. Para Etapa 2, hidreto de sódio foi substituído por NaHMDS.
Exemplo 10. 1j: 3-metil 2-(3-bromopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)malonato de 1-Isopropila [00146] Para Etapa 1, (éster de metila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)-acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila, cloroformiato de isopropila foi substituído por 2-bromopropano e LDA foi substituído por NaHMDS. Para Etapa 2, hidreto de sódio foi substituído para NaHMDS.
Exemplo 11. 1k: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpentanoato de metila [00147] Para Etapa 1, (éster de metila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)- acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila e sulfato de dimetila foi substituído por 2-bromopropano.
Exemplo 12. 11: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpentanoato de etila [00148] Para Etapa 1, (éster de etila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)-acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila e sulfato de dimetila foi substituído por 2-bromopropano.
Exemplo 13. 1m: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-etilpentanoato de metila [00149] Para Etapa 1, (éster de metila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)-acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila e sulfato de dietila foi substituído por 2-bromopropano.
Exemplo 14. 1n: 4-(6-bromo-3-ciano-2-metilexan-3-il)benzoato de metila [00150] Para Etapa 1, 4-(cianometil)benzoato de metila foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila. Para Etapa 2, hidreto de sódio foi substituído por NaHMDS.
Exemplo 15. 1o: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-etilpentanoato de etila [00151] Para Etapa 1, (éster de etila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)-acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila e sulfato de dietila foi substituído por 2-bromopropano.
Exemplo 16. 1p: Isopropil 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpentanoato [00152] Para Etapa 1, (éster de isopropila de ácido 3,4-dimetoxi-fenil)-acético foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila e sulfato de dimetila foi substituído por 2-bromopropano.
Exemplo 17. 1q: 4-(5-bromo-2-ciano-1-metóxi-1-oxopentan-2-il)benzoato de metila [00153] Para Etapa 1, 4-(cianometil)benzoato de metila foi substitu- ído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila e carbonato de dimetila foi substituído por 2-bromopropano. Para Etapa 2, hidreto de sódio foi substituído por NaHMDS.
Exemplo 18. 1r: 3-(6-bromo-3-ciano-2-metilexan-3-il)benzoato de metila [00154] Para Etapa 1, 3-(cianometil)benzoato de metila foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila e hidreto de sódio foi substituído por NaHMDS. Para Etapa 2, hidreto de sódio foi substituído por NaHMDS.
Exemplo 19. 1s: 3-(5-bromo-2-ciano-1-metóxi-1-oxopentan-2-il)benzoato de metila [00155] Para Etapa 1, 3-(cianometil)benzoato de metila foi substituído por (3,4-Dimetoxifenil)acetonitrila e carbonato de dimetila foi substituído por 2-bromopropano.
Exemplo 20. 1t: 4-(6-bromo-3-ciano-2-metilexan-3-il)benzoato de etila [00156] 4-(1-ciano-2-metilpropil)benzoato de etila foi obtido por hi-drólise de NaOH de 4-(1-ciano-2-metilpropil)benzoato de metila (obtido como um intermediário nas transformações descritas no Exemplo 14) e esterificação subsequente aquecendo-se em etanol e H2SO4 catalítico. O éster de etila foi então submetido ao procedimento de Método A, Etapa 2.
Exemplo 21. 1u: 4-(6-bromo-3-ciano-2-metilexan-3-il)benzoato de isopropila [00157] 4-(1-ciano-2-metilpropil)benzoato de isopropila foi obtido por hidrólise de NaOH de 4-(1-ciano-2-metilpropil)benzoato metila (obtido como um intermediário nas transformações descritas no Exemplo 14) e esterificação subsequente aquecendo-se em 2-propanol e H2SO4 catalítico. O éster de isopropila foi então submetido ao procedimento do Método A, Etapa 2.
Para os compostos listados na Tabela 2: Exemplo 22. 4-(2-(metilamino)etil)benzoato de metila (2b) [00158] A uma solução de 2,02 g (10,0 mmol) de cloridrato de ácido 4-(2-aminoetil)benzoico em 25 ml_ de metanol foi adicionado 1,5 ml_ de H2SO4. A mistura foi aquecida para refluxo e se tornou uma solução homogênea após 1 h. A solução foi refluxada durante cerca de 16 h, esfriada a 22°C e concentrada em cerca de 10 ml_ por evaporação. A solução foi diluída com 100 ml_ de água, tornada básica com 1 N de NaOH e extraída com 100 ml_ de diclorometano (DCM). A camada aquosa foi extraída de novo com DCM (4 x 100 ml_). Os extratos combinados foram secados (Na2SO4) e evaporados para produzir 4-(2-aminoetil)benzoato de metila como um óleo incolor. O material foi diretamente usado na transformação subsequente.
[00159] A uma solução de 4-(2-aminoetil)benzoato de metila entre 30 ml_ de DCM a 0°C foi adicionado 1,10 ml_ (6,31 mmols) de di-isopropiletilamina (DIEA) seguido por 0,850 ml_ (6,11 mmols) de ani-drido trifluoroacético. A reação foi permitida aquecer a 22°C e agitada durante 2 h. A reação foi lavada com 30 ml_ de NaHCO3 saturado. A solução aquosa foi extraída de novo com 30 ml_ de DCM e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e evaporados para produzir 4-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)benzoato de metila como um sólido. O material foi também purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo primeiro com hexane e em seguida aumentando gradualmente para 20% de acetato de etila/hexano.
[00160] A uma solução de 1,53 g (5,54 mmols) de 4-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)benzoato de metila entre 30 ml_ de dimetilfor-mamida (DMF) a 0°C foi adicionado 1,91 g (13,9 mmols) de carbonato de potássio e 1,75 ml_ (27,7 mmols) de iodometano. A reação foi aquecida a 22°C e deixada agitar durante cerca de 16 h. Um precipitado branco resultante foi coletado. O sólido foi lavado bem com 100 ml_ de água para dissolver os sais de potássio, coletado e lavado novamente com 50 ml_ de hexano. O 4-(2-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)etil)benzoato de metila bruto resultante foi diretamente usado na próxima etapa.
[00161] Uma solução de 0,80 g (5,5 mmols) de hidreto de sódio (60% dispersão de óleo mineral) dissolvida em 20 ml_ de metanol foi preparada e adicionada a uma solução separada de 1,05 g (3,64 mmols) de 4-(2-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)etil)benzoato de metila dissolvido em 12 ml_ de THF a 0°C. A solução foi aquecida a 22°C e agitada durante cerca de 36 h. A água foi adicionada (100 ml_) e a solução foi acidificada para pH 1 com 1 N de HCI. A mistura foi lavada com DCM (2 x 100 ml_) e então basificada com 1 N de NaOH para pH 8-9. A solução aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 ml_) e os extratos orgânicos secados (Na2SO4) e evaporados para produzir 2b como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional na transformação subsequente.
Exemplo 23. 2c: 4-(2-(metilamino)etil)benzoato de etila [00162] A uma solução de 2,72 g (13,5 mmols) de cloridrato de ácido 4-(2-aminoetil)benzoico em 67,5 ml_ de 1 N de NaOH e 30 ml_ de dioxano foi adicionado 3,24 g (14,9 mmols) de dicarbonato de di-terc-butila (BOC2O) em 10 ml_ de dioxano a 22°C. A solução foi agitada durante 2 h a 22°C e um adicional de 1,66 g (7,61 mmols) de BOC2O foi adicionado. Após agitação por outros 30 min a reação foi derramada em 250 ml_ de água gelada e a mistura acidificada com 1 N de HCI para cerca de pH 2, extraída com 250 ml_ de acetato de etila, secada (Na2SO4) e evaporada para produzir um sólido branco. O sólido oi re-cristalizado de 50 ml_ de acetato de etila para remover o excesso de BOC2O e produzir ácido 4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil) benzoico como um sólido branco.
[00163] A uma solução de 1,96 g (7,39 mmols) de ácido 4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil) benzoico em 25 ml_ de DMF foi adicionado 4,43 g (32,1 mmols) de carbonato de potássio e 3,00 ml_ (37,2 mmols) de iodoetano a 0°C. A mistura foi aquecida a 22°C e agitada durante cerca de 16 h. A reação foi então diluída com 20 ml_ de água e 100 ml_ de NaHCO3 saturado. A mistura foi extraídacom DCM (3 x 200 ml_) e os orgânicos combinados foram lavados com 100 ml_ de água, secados (MgSO4) e evaporados para produzir 4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)benzoato de etila como um sólido esbranquiçado pegajoso. Método B Etapa 1: [00164] A uma solução de 1,25 g (4,26 mmol) de 4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)benzoato de etila em 40 ml_ de THF seco sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado gota a gota, 4,7 ml_ (4,7 mmol) de NaHMDS (1,0 M em THF) a 0°C. Depois de agitar durante 10 min, 0,50 ml_ (5,3 mmol) de sulfato de dimetila foi adicionado e a reação foi aquecida a 22°C e agitada durante cerca de 16 h. A reação foi extinguida adicionando-se 25 ml_ de NaHCO3 saturado e a mistura foi extraída com DCM (2 x 25 ml_). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e evaporados e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo primeiro com hexano e então aumentando gradualmente para 10% de acetato de etila/hexano para produzir 4-(2-(terc- butoxicarbonil(metil)amino)etil)benzoato de etila como um óleo incolor. Método B Etapa 2: [00165] A uma solução de 0,907 g (2,95 mmols) de 4-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)benzoato de etila em 10 ml_ de DCM a 0°C foi adicionado 2,0 ml_ (26 mmols) de ácido trifluoroacético (TFA). A reação foi aquecida a 22°C, agitada durante 3 h e os solventes foram em seguida evaporados. O resíduo foi dividido entre 100 ml_ de aceta- to de etila e 100 mL de 1 N de NaOH que foi saturado com NaCI. A camada aquosa foi extraída de novo com acetato de etila (6 x 50 mL) e os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e evaporados para produzir 2c como um óleo incolor.
Exemplo 24. 2d: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de metila [00166] A uma solução de 5,71 g (24,9 mmols) de 3-bromometilbenzoato de metila entre 36 mL de metanol foi adicionado 2,11 g (32,4 mmols) de cianeto de potássio. A mistura foi refluxada durante cerca de 16 h, esfriada a 22°C e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em síli-ca-gel, eluindo primeiro com hexano e em seguida aumentando gradualmente para 15% de acetato de etila/hexano para produzir 3-(cianometil)benzoato de metila.
[00167] A uma solução de 1,31 g (7,48 mmols) de 3-(cianometil)benzoato de metila em 31 mL de THF agitado a -10°C foi adicionado 710 mg lentamente (18,7 mmols) de boroidreto de sódio seguido por 1,44 mL (18,7 mmols) de ácido trifluoroacético. A mistura foi aquecida a 22°C e agitada durante cerca de 16 h. Cerca de 100 mL de água foi cuidadosamente adicionado à mistura (evolução de gás). A mistura foi extraída com acetato de etila (5 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para produzir 3-(2-aminoetil)benzoato de metila que foi usado na próxima etapa sem purificação. Método C: [00168] A 5,12 g (28,6 mmols) de 3-(2-aminoetil)benzoato de metila em 71 mL de tetra-hidrofurano (THF) foi adicionado 7,48 g (34,3 mmols) de BOC2O. A mistura foi agitada durante cerca de 16 h a 22°C e 100 mL de água foi adicionado. A mistura extraída foi com acetato de etila (2 x 100 mL) e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca- da (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo primeiro com hexano e então gradualmente aumentando para 20% de acetato de etila/hexano para produzir 3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)benzoato de metila que foi também convertido para 2d de um modo análogo ao Método o B.
Exemplo 25. 2e: 3-(2-(metilamino)etil) benzoato de etila [00169] A uma solução de 1,90 g (10,6 mmol) de 3-(2-aminoetil)benzoato de metila entre 106 ml_ de 1 N de NaOH e 50 ml_ de dioxano foi adicionado 3,47 g (15,9 mmol) de BOC2O em 10 ml_ de dioxano a 22°C. A solução foi agitada durante 2 h a 22°C e então acidificada para pH 2 por adição de 1 N de HCI. A mistura aquosa/orgânica foi saturada agitando-se com NaCI sólido e em seguida extraída com DCM (5 x 100 ml_). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e evaporados para produzir ácido 3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)benzoico como um sólido branco espumoso que foi subsequentemente usado sem purificação.
[00170] A transformação de ácido 3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-etil)benzoico para 3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)benzoato de etila com iodoetano e carbonato de potássio foi realizada de um modo análogo àquele descrito no Exemplo 23.
[00171] A transformação de 3-(2-(terc- butoxicarbonilamino)etil)benzoato de etila para 2e foi realizada de modo análogo àquele descrito no Método o B.
Exemplo 26. 2f: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de isopropila [00172] Transformação de ácido 3-(2-(terc- butoxicarbonilamino)etil)benzoico para 3-(2-(terc- butoxicarbonilamino)etil)benzoato de isopropila foi realizada com 2- iodopropano e carbonato de potássio de um modo análogo àquele descrito no Exemplo 23.
[00173] A transformação de 3-(2-(terc- butoxicarbonilamino)etil)benzoato de isopropila para 2f foi realizada de um modo análogo àquele descrito no Método B.
Exemplo 27. 2q: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de propila [00174] A uma solução de 0,580 g (1,98 mmol) de 3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)benzoato de metila em 5 ml_ de dioxano foi adicionado 10 ml_ de 1 N de NaOH. A mistura foi agitada a 22°C durante 2 h e em seguida acidificada em aproximadamente pH 1 com 1 N de HCI. A mistura foi então extraída com DCM (4 x 25 ml_), secada (Na2SO4) e evaporada para produzir ácido 3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)benzoico como um sólido branco espumoso que foi subsequentemente usado sem purificação.
[00175] A transformação de ácido 3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)benzoico para 3-(2-(terc- butoxicarbonil(metil)amino)etil)benzoato de propila foi realizada com 1-iodopropano e carbonato de potássio de modo análogo àquele descrito no Exemplo 23.
[00176] A transformação de 3-(2-(terc- butoxicarbonil(metil)amino)etil)benzoato de propila para 2g foi realizada de um modo análogo àquele descrito no Método B Etapa 2.
Exemplo 28. 2h: 2-metóxi-5-(2-(metilamino)etil)benzoato de metila [00177] A uma solução de 1,01 g (6,09 mmols) de ácido 5-formil-2-hidroxibenzoico em 25 ml_ de acetona foi adicionado 4,25 g (30,5 mmols) de carbonato de potássio e 1,15 ml_ (18,3 mmols) de iodometano. A mistura foi aquecida em refluxo durante cerca de 16 h, foi esfriada a 22°C e foi filtrada. O sólido coletado foi lavado com acetona.
Os filtrados foram combinados, evaporados e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etila para produzir 5-formil-2 -metoxibenzoato de metila como um sólido esbranquiçado.
[00178] A uma solução de 0,609 g (3,66 mmols) de 5-formil-2-metoxibenzoato em 10 mL de ácido acético a 22°C foi adicionado 2,2 mL (22 mmols) de n-butilamina seguido por 0,337 mL (5,50 mmols) de nitrometano. A mistura foi aquecida em refluxo durante 3 h, foi esfriada a 22°C e foi derramada em 250 mL de água. Um precipitado amarelo resultante dissolveu quando a mistura foi extraída com 200 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (2 x 100 mL), secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etila para produzir 2-metóxi-5-(2-nitrovinil)benzoato de metila.
[00179] A uma solução de 0,429 g (1,81 mmol) de 2-metóxi-5-(2-nitrovinil)benzoato em 18 mL de metanol foi adicionado 0,75 mL de 12 N de HCI seguido por 50 mg de 10% de paládio em carbono. A mistura foi então agitada durante 3 h sob uma atmosfera de hidrogênio de balão em seguida desgaseificada com nitrogênio e filtrada. A evaporação produziu cloridrato de 5-(2-aminoetil)-2-metoxibenzoato de metila como um óleo pegajoso.
[00180] A transformação de 5-(2-aminoetil)-2-metoxibenzoato de metila para 2h foi realizada de um modo análogo àquele descrito no Método C e Método no B.
Exemplo 29. 2i: 5-(2-(metilamino)etil)isoftalato de dimetila [00181] A uma solução de 3,15 g (14,1 mmols) de 5-(hidroximetil)isoftalato de dimetila (preparada como descrito em Dimick e outros, J. Am. Chem. Soc. (1999) 121, No. 44, 10286-10296) em 60 mL de DCM foi adicionado 7,34 g (84,4 mmols) de Μηθ2. A mistura foi agitada em refluxo durante cerca de 16 h e um adicional de 3,5 g de MnÜ2 foi adicionado. O refluxo foi continuado durante outras 6 h e a mistura foi esfriada, foi filtrada por celite e foi evaporada para produzir 5-formilisoftalato de dimetila como um sólido branco que foi subsequentemente usado sem purificação.
[00182] A uma solução de 2,45 g (11,0 mmols) de 5-formilisoftalato de dimetila em 30 mL de metanol foi adicionado 1,48 mL (27,6 mmols) de nitrometano e 1,53 mL (11,0 mmols) de trietilamina (TEA). A solução foi agitada a 22°C durante cerca de 16 h, evaporada em seguida coevaporada com xilenos. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo primeiro com 5% de acetato de etila/hexano e em seguida aumentando gradualmente para 20% de acetato de etila/hexano que produziu 5-(1-hidróxi-2-nitroetil)isoftalato de dimetila como um sólido.
[00183] A uma solução de 2,29 g (8,09 mmols) de 5-(1-hidróxi-2-nitroetil)isoftalato de dimetila em 50 mL de DCM e 10 mL de anidrido acético a 22°C foi adicionado 100 mg de 4-dimetilaminopiridina. A solução foi agitada a 22°C durante 1,5 h, evaporada e em seguida coevaporada com xilenos (material escureceu ligeiramente). O resíduo foi dividido entre 100 mL de DCM e 50 mL de 1 N de HCI. A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), NaHCO3 saturado, secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com DCM para produzir 5-(2-nitrovinil)isoftalato de dimetila como um sólido amarelo claro. [00184] A uma solução de 365 mg (1,38 mmol) de 5-(2-nitrovinil)isoftalato de dimetila em 15 mL de metanol e 0,46 mL de 12 N de HCI, foi adicionado 80 mg de paládio a 10% em carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de balão de hidrogênio durante 7 h em seguida filtrada por celite e evaporada para produzir cloridrato de 5-(2- aminoetil)isoftalato de dimetila como um sólido branco que foi usado como tal imediatamente na próxima etapa.
[00185] A transformação de cloridrato de 5-(2-aminoetil)isoftalato de dimetila para 2i foi realizada de um modo análogo ao Método C (usando DMF em vez de THF e adicioanndo-se TEA) seguido pelo Método o B.
Exemplo 30. 2j: 2-(4-(2-(metilamino)etil)fenóxi)acetato de metila; Método D: [00186] A uma solução de 1,00 g (5,75 mmols) de 4-(2-aminoetil)fenol em 5 ml_ de dioxano a 22°C foi adicionado 2 ml_ de 1 N de NaOH seguido por 1,88 g (8,62 mmols) de BOC2O dissolvido em 2 ml_ de dioxano. A mistura foi agitada a 22°C durante 2 h e em seguida neutralizada adicionando-se 25 ml_ de NaHCO3 saturado que resultou em um pH de cerca de 7,5-8. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (3 x 50 ml_). Os orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4) e evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etila para produzir 4-hidroxifenetilcarbamato de terc-butila como um óleo incolor. Método E: [00187] A uma solução de 1,11 g (4,70 mmols) de 4-hidroxifenetilcarbamato de terc-butila em 20 ml_ de DMF a 22°C foi adicionado 1,3 g (9,4 mmols) de carbonato de potássio e 0,700 ml_ (5,87 mmols) de brometo de benzila. A mistura foi agitada durante cerca de 16 h a 22°C, foi diluída com 100 ml_ de água e foi extraída com acetato de etila (3 x 75 ml_). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 100 ml_ de 1 N de HCI, secadas (Na2SO4), e evaporadas. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etila para pro- duzir 4-(benzilóxi)fenetilcarbamato de terc-butila como um óleo que depois solidificou sob vácuo.
[00188] A transformação de 4-(benzilóxi)fenetilcarbamato de terc-butila para 4-(benzilóxi)fenetil(metil)carbamato de terc-butila foi realizada de um modo análogo ao Método B Etapa 1.
[00189] A uma solução de 1,13 g (3,32 mmols) de 4-(benzilóxi)fenetil(metil)carbamato de terc-butila em 15 mL de metanol foi adicionado 35 mg de paládio a 10% em carbono. A reação foi agitada sob uma atmosfera de balão de hidrogênio durante 6 h, foi filtrada por celita e foi evaporada para produzir 4-hidroxifenetil(metil)carbamato de terc-butila como um óleo incolor que foi subsequentemente usado sem purificação.
[00190] A transformação de 4-hidroxifenetil(metil)carbamato de terc-butila para 2j foi realizada de um modo análogo ao Método E (usando 2-bromoacetato de metila em vez de brometo de benzila e acetona em lugar de DMF) seguido pelo Método B Etapa 2.
Exemplo 31. 2k: 2-(4-(2-(metilamino)etil)fenóxi)acetato de etila [00191] Transformação de 4-hidroxifenetil(metil)carbamato de terc-butila para 2k foi realizada de um modo análogo ao Método E (usando 2-bromoacetato de etila em vez de brometo de benzila e acetona em lugar de DMF) seguido pelo Método B Etapa 2.
Exemplo 32. 2I: 2-(3-(2-(metilamino)etil)fenóxi)acetato de metila [00192] Transformação de 2-(3-metoxifenil)etanamina para 3-metoxifenetil(metil)carbamato de terc-butila foi realizada de um modo análogo ao Método D seguido pelo Método B Etapa 1.
[00193] Uma solução de 3,16 g (11,9 mmols) de 3-metoxifenetil(metil)carbamato de terc-butila em 10 mL de 48% de HBr aquoso foi preparada e aquecida a 110°C durante cerca de 16 h. A so- lução foi esfriada a 0°C e cuidadosamente neutralizada para pH ligeiramente básico com 10 N de NaOH. À mistura esfriada foi adicionado 3,90 g (17,8 mmols) de BOC2O em 10 mL de dioxano. A reação foi aquecida a 22°C, agitada durante 2 h e 1 N de HCI foi cuidadosamente adicionado para ajustar para cerca de pH 7. A mistura foi dividida entre 100 mL de NaHCO3 saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etila para produzir 3-hidroxifenetil(metil)carbamato de terc-butila.
[00194] A transformação de 3-hidroxifenetil(metil)carbamato de terc-butila para 2I foi realizada de um modo análogo ao Método E (usando 2-bromoacetato de metila em vez de brometo de benzila e acetona em lugar de DMF) seguido pelo Método B Etapa 2.
Exemplo 33. 2m: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de Butila [00195] Transformação de ácido 3-(2-(terc-butoxicarbonil (me-til)amino)etil)benzoico para 3-(2-(terc- butoxicarbonil(metil)amino)etil)benzoato de butila foi realizada com 1-iodobutano e carbonato de potássio de um modo análogo àquele descrito no Exemplo 23.
[00196] A transformação de 3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil) ami-no)etil)benzoato de butila para 2m foi realizada de um modo análogo àquele descrito no Método B Etapa 2.
Exemplo 34. 2n: 3-(2-(metilamino)etil)benzoato de 2-Metoxietila [00197] Transformação de ácido 3-(2-(terc- butoxicarbonil(metil)amino)etil)benzoico para 3-(2-(terc- butoxicarbonil(metil)amino) etil)benzoato de 2-metoxietila foi realizada com 1-bromo-2-metoxietano e carbonato de potássio de um modo análogo àquele descrito no Exemplo 23.
[00198] A transformação de 3-(2-(terc- butoxicarbonil(metil)amino)etil)benzoato de 2-metoxietila para 2n foi realizada de um modo análogo àquele descrito no Método B Etapa 2. Exemplo 35 2o: 2-(3-(2-(metilamino)etil)fenil)acetato de metila [00199] Conversão de 2-(3-bromofenil)etanamina para 3-bromofenetil(metil)carbamato de terc-butila foi realizada de um modo análogo ao Método C seguido pelo Método B, Etapa 1.
[00200] A uma solução de 200 mg (1,51 mmol) de dimetilmalonato em 4 ml_ de dioxano a 22°C foi adicionado 61,0 mg (1,53 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral). Depois que a mistura foi agitada durante 10 minutos, 61 pL (0,06 mmol) de tri-terc-butilfosfina (1 M em tolueno), 17,4 mg (0,030 mmol) de bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) e 333 mg (1,06 mmol) de 3-bromofenetil(metil)carbamato de terc-butila foi adicionado consecutivamente e a mistura aquecida em refluxo durante cerca de 16 h sob nitrogênio. Depois de esfriar a 22°C, o solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre NH4CI saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para produzir 2-(3-(2-(terc- butoxicarbonil(metil)amino)etil)fenil)malonato de dimetila que foi diretamente usado na próxima Etapa sem purificação adicional.
[00201] A 429 pl_ (10,6 mmols) de metanol foi lentamente adicionado 85 mg (2,1 mmols) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral). Esta mistura foi então adicionada a uma solução separada de 387 mg (1,06 mmol) de 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)fenil)malonato de dimetila entre 5 ml_ de tetra-hidrofurano. A solução resultante foi então refluxada durante 2 h esfriada a 22°C. Um adicional de 85 mg de NaH em 429 ml de metanol foi adicionado e a solução foi aquecida novamente em refluxo durante cerca de 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre NH4CI saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo primeiro com hexano e aumentando gradualmente então para 15% de acetato de etila/hexano para produzir 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)fenil)acetato de metila.
[00202] A conversão de 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil) fenil)acetato de metila para 2o foi realizada de um modo análogo ao Método B, Etapa2.
Preparação de compostos da Fórmula 1 exemplificada nesta invenção: [00203] A preparação dos compostos da Fórmula 1 exemplificada nesta invenção foi realizada pelo procedimento geral do Método F. As condições do Método F são adequadas para a síntese dos compostos descrita nos Exemplos abaixo. Em alguns casos, a reação foi administrada sem evaporação de THF ou outros solventes orgânicos não-reativos adequados foram usados ao invés. Em alguns casos alguns cristais de iodeto de sódio foram adicionados para ajudar a acelerar a reação ou uma base tal como DIEA foi adicionada. Estas variações não alteraram significantemente o resultado do procedimento geral. Exemplo 36. 4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilexil)(metil)amino) etiDbenzoato de etila (3r) Método F: [00204] Uma solução de 0,326 g (0,961 mmol) de 1f entre 1 mL de THF e uma solução separada de 0,292 g (1,41 mmol) de 2c em 1 mL de THF foram combinadas. A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo de 90°C e o THF foi evaporado sob um fluxo lento de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio a 85°C du- rante 18 h, foi esfriada a 22°C e foi dividida entre NaHC03 saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada e o resíduo purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo primeiro com DCM e então aumentando gradualmente para 2% de metanol/DCM para produzir 3r como um óleo incolor; o MS encontrado M+H = 467. O sal de oxalato de 3r foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 111-112°C.
[00205] Amenos que de outro modo indicado, os seguintes Exemplos foram preparados através de procedimentos análogos ao Método F: Exemplo 37. 3a:_______________2-(3-((3,4-di metoxifenetil )(meti I )ami no)propi I )-2-(3,4- dimetoxifenil)malo-nato de dimetila [00206] Reação de 1a com 2a produziu 3a. MS encotrado M+H = 504. O sal de oxalato de 3a foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 165-166°C.
Exemplo 38. 3b:________________________5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-(3,4- dimetoxifeniDpentanoato de metila [00207] A uma solução de 0,349 g (0,694 mmol) de 3a em 20 mL de THF a 22°C foi adicionado 0,281 mL (6,94 mmols) de metanol seguido por 56 mg (1,39 mmol) de NaH (60% de dispersão em óleo mineral). A reação foi refluxada durante 1 h, esfriada a 22°C e diluída com 100 mL de DCM. A mistura foi lavada com 50 mL de NaHCO3 saturado, 50 mL de água, secada, e evaporada para produzir um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo primeiro com 2% de metanol/DCM e em seguida aumentando gradualmente para 4% de metanol/DCM para produzir 3b como um óleo incolor; MS encontrado M+H = 446. O sal de oxalato de 3r foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 112-113,5°C.
Exemplo 39. 3c:________________2-ciano-5-((3,4-di metoxifeneti I )(metil )ami no)-2-(3,4- dimetoxifenil)pentano-ato de metila [00208] Reação de 1b com 2a produziu 3c. MS encontrado M+H = 471. O sal de oxalato de 3c foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 129-130°C.
Exemplo 40. 3d:________________2-ciano-5-((3,4-di metoxifeneti I )(metil )ami no)-2-(3,4- dimetoxifenil)penta-noato de etila [00209] Reação de 1c com 2a produziu 3d. MS encontrado M+H = 485. O sal de oxalato de 3d foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 77-78°C.
Exemplo 41. 3e: 2-ciano-5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-(3,4- dimetoxifeniDpentanoato de isopropila [00210] Reação de 1d com 2a produziu 3e. MS encontrado M+H = 499. O sal de oxalato de 3e foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 66-67°C.
Exemplo 42. 3f: Metil 5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-isopropilpentanoato [00211] Reação de 1e com 2a produziu 3f. MS encontrado M+H = 488. O sal de oxalato de 3f foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 158-159Ό.
Exemplo 43. 3q:_______________________________4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5- metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de metila [00212] Reação de 1f com 2b produziu 3g. MS encontrado M+H = 453. O sal de oxalato de 3g foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 130-131 °C.
Exemplo 44. 3h: 4-(2-((4-(3,4-dimetoxifeniD-4-(metoxicarboniD-5- metilexiD(metiDamino)-etiDbenzoato de metia [00213] Reação de 1e com 2b produziu 3h. MS encontrado M+H = 486. O sal de oxalato de 3h foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 129-131 °C.
Exemplo 45. 3L_________Metil________4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniD-5-metóxi-5- oxopentil)(metil)-amino)etil)benzoato [00214] Reação de 1b com 2b produziu 3i. MS encontrado M+H = 469. O sal de oxalato de 3i foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 80-83°C.
Exemplo 46. 3i: 3-metil 2-(3-((3,4-dimetoxifenetiD(metiDamino)propiD-2-(3,4- dimetoxifeniDmalonato de 1-etila [00215] Reação de 1g com 2a produziu 3j. MS encontrado M+H = 518. O sal de oxalato de 3j foi recristalizado de isopropanol/éter; ponto de fusão 146-149°C.
Exemplo 47. 3k:________________2-(3-((3,4-di metoxifenetil)(meti I )ami no)propi I )-2-(3,4- dimetoxifeniDmalona-to de dietila [00216] Reação de 1h com 2a produziu 3k. MS encontrado M+H = 532. O sal de oxalato de 3k foi recristalizado de acetato/éter de etila; ponto de fusão 101-104°C.
Exemplo 48. 3I: 3-metil 2-(3-((3,4-dimetoxifenetiD(metiDamino)propiD-2-(3,4- dimetoxifeniDmalonato de 1-terc-butila [00217] Reação de 1i com 2a produziu 3I. MS encontrado M+H = 546. O sal de oxalato de 3I foi recristalizado de acetato de etila/hexano; ponto de fusão 161-163°C.
Exemplo 49. 3m: 3-metil 2-(3-((3,4-dimetoxifeneti0(meti0amino)propiQ-2-(3,4- dimetoxifeniDmalonato de 1-Isopropila [00218] Reação de 1j com 2a produziu 3m. MS encontrado M+H = 532. O sal de oxalato de 3m foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 157-159°C.
Exemplo 50. 3n:_____________________4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniD-5-metóxi-5- oxopentiP(metiPamino)-etiPbenzoato de etila [00219] Reação de 1b com 2c produziu 3n. MS encontrado M+H = 483. O sal de oxalato de 3n foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 88-89°C.
Exemplo 51. 3o:______________________________3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniD-5- metilexiO(metiOamino)etiQbenzoato de metila [00220] Reação de 1f com 2d produziu 3o. MS encontrado M+H = 453. O sal de oxalato de 3o foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 135-136°C.
Exemplo 52. 3p:_______________________4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniD-5-etóxi-5- oxopentiP(metiPamino)-etiPbenzoato de metila [00221] Reação de 1c com 2b produziu 3p. MS encontrado M+H = 483. O sal de oxalato de 3p foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 75-77°C.
Exemplo 53. 3q:_______________________4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniD-5-etóxi-5- oxopentiP(metiPamino)-etiPbenzoato de etila [00222] Reação de 1c com 2c produziu 3q. MS encontrado M+H = 497. O sal de oxalato de 3q foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 83-84°C.
Exemplo 54. 3r:_______________________________4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5- metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de etila [00223] Reação de 1f com 2c produziu 3r. MS encontrado M+H = 467. O sal de oxalato de 3r foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 111-112°C.
Exemplo 55. 3s:_________5-((3,4-d i metoxife neti I )(meti I )am i no)-2-(3,4-d i metoxifeni I )-2- metilpentanoato de metila [00224] Reação de 1k com 2a produziu 3s. MS encontrado M+H = 460. O sal de oxalato de 3s foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 88-89°C.
Exemplo 56. 3t_______________________3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metóxi-5- oxopentil)(metil)amino)-etil)benzoato de metila [00225] Reação de 1b com 2d produziu 3t. MS encontrado M+H = 469. O sal de oxalato de 3t foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 94-95°C.
Exemplo 57. 3u:________________________3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-etóxi-5- oxopentil)(metil)amino)-etil)benzoato de metila [00226] Reação de 1c com 2d produziu 3u. MS encontrado M+H = 483. O sal de oxalato de 3u foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 89-91 °C.
Exemplo 58. 3v:_________5-((3,4-d i metoxife neti I )(meti I )am i no)-2-(3,4-d i metoxifeni I )-2- metilpentanoato de Etila [00227] Reação de 11 com 2a produziu 3v. MS encontrado M+H = 474. O sal de oxalato de 3v foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 118-121 °C.
Exemplo 59. 3w:___________________4-(2-((4-(3,4-d i metoxife ni I )-4-(metoxi carboni I )-5- metilexiP(metiPamino)-etiPbenzoato de etila [00228] Reação de 1e com 2c produziu 3w. MS encontrado M+H = 500. O sal de oxalato de 3w foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 121-123°C.
Exemplo 60. 3x:________5-((3,4-d i metoxifeneti I )(meti I )am i no)-2-(3,4-d i metoxifeni I )-2- etilpentanoato de metila [00229] Reação de 1m com 2a produziu 3x. MS encontrado M+H = 474. O sal de oxalato de 3x foi recristalizado de metanol/acetato de etila; ponto de fusão 148-150°C.
Exemplo 61. 3y:______4-(3-ciano-6-((3,4-dimetoxifenetiQ(meti0amino)-2-metilexan-3- iObenzoato de metila [00230] Reação de 1n com 2a produziu 3y. MS encontrado M+H = 453. O sal de oxalato de 3y foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 179-182°C.
Exemplo 62. 3z:______________________________3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniQ-5- metilexi0(metiQamino)eti0benzoato de etila [00231] Reação de 1f com 2e produziu 3z. MS encontrado M+H = 467. O sal de oxalato de 3z foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 128-129°C.
Exemplo 63. 3aa:_______5-((3,4-d i metoxifeneti P(meti Pam i no)-2-(3,4-d i metoxifeni I )-2- etilpentanoato de etila [00232] Reação de 1o com 2a produziu 3aa. MS encontrado M+H = 488. O sal de oxalato de 3aa foi recristalizado de metanol/ aetato de etila; ponto de fusão 122-124°C.
Exemplo 64. 3ab:_______5-((3,4-d i metoxife neti Ofmeti Oam i no)-2-(3,4-d i metoxifeni I )-2- metilpen-tanoato de isopropila [00233] Reação de 1p com 2a produziu 3ab. MS encontrado M+H = 488. O sal de oxalato de 3ab foi recristalizado de metanol/acetato de etila; ponto de fusão 85-87°C.
Exemplo 65. 3ac:_______4-(2-ciano-5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-1 -metóxi-1 - oxopentan-2-il)benzoato de metila [00234] Reação de 1q com 2a produziu 3ac. MS encontrado M+H = 469. O sal de oxalato de 3ac foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 133-136°C.
Exemplo 66. 3ad: 3-(3-ciano-6-((3,4-dimetoxifenetiQ(meti0amino)-2-metilexan-3- iObenzoato de metila [00235] Reação de 1r com 2a produziu 3ad. MS encontrado M+H = 453. O sal de oxalato de 3ad foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 158-159°C.
Exemplo 67. 3ae:_____________________________3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniD-5- metilexiP(metiPamino)etiPbenzoato de isopropila [00236] Reação de 1f com 2f produziu 3ae. MS encontrado M+H = 481. O sal de oxalato de 3ae foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 130-132°C.
Exemplo 68. 3af:_____________________________3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeniD-5- metilexiP(metiPamino)etiPbenzoato de propila [00237] Reação de 1f com 2g produziu 3af. MS encontrado M+H = 481. O sal de oxalato de 3af foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 110-114°C.
Exemplo 69. 3aq: 5-(2-((4-ciano-4-(3,4-di metoxifeni I )-5-metilexi I )(metil )ami no)eti I )-2-metoxibenzoato de metila [00238] Reação de 1f com 2h produziu 3ag. MS encontrado M+H = 483. O sal de oxalato de 3ag foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 76-81 °C.
Exemplo 70. 3ah:_________3-(2-ciano-5-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-1 -metóxi-1 - oxopentan-2-il)benzoato de metila [00239] Reação de 1s com 2a produziu 3ah. MS encontrado M+H = 469. O sal de oxalato de 3ah foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 132-139°C.
Exemplo 71. 3ai:______________________________5-(2-((4-ciano-4-(3,4-di metoxifeni I )-5- metilexil)(metil)amino)etil)isoftalato de dimetila [00240] Reação de 1f com 2i produziu 3ai. MS encontrado M+H = 511. O sal de oxalato de 3ai foi recristalizado de hexano/acetato de etila; ponto de fusão 100-103°C.
Exemplo 72. 3ai:____________________3-(2-((4-(3,4-d i metoxife ni I )-4-(metoxi carboni I )-5- metilexil)(metil)amino)-etil)benzoato de metila [00241] Reação de 1e com 2d produziu 3aj. MS encontrado M+H = 486. O sal de oxalato de 3aj foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 87-90°C.
Exemplo 73. 3ak:____________________________2-(4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5- metilexil)(metil)amino)etil)fenóxi) acetato de metila [00242] Reação de 1f com 2j produziu 3ak. MS encontrado M+H = 483. O sal de oxalato de 3ak foi recristalizado de acetato de etila. Exemplo 74. 3al:____________________________2-(4-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5- metilexil)(metil)amino)etil)fenóxi) acetato de etila [00243] Reação de 1f com 2k produziu 3al. MS encontrado M+H = 497. O sal de oxalato de 3al foi recristalizado de acetato de etila. Exemplo 75. 3am: 3-(3-ciano-6-((4-(metoxicarbonil)fenetil)(metil)amino)-2-metilexan-3-il)benzoato de metila [00244] Reação de 1r com 2b produziu 3am. MS encontrado M+H = 451. O sal de oxalato de 3am foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 108-112°C.
Exemplo 76. 3an: 4-(3-ciano-6-((3,4-dimetoxifenetil)(metil)amino)-2-metilexan-3- iDbenzoato de etila [00245] Reação de 1t com 2a produziu 3an. MS encontrado M+H = 467. O sal de oxalato de 3an foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 159-163°C.
Exemplo 77. 3ao: 4-(3-ciano-6-((3,4-dimetoxifenetiD(metiDamino)-2-metilexan-3- iDbenzoato de isopropila [00246] Reação de 1u com 2a produziu 3ao. MS encontrado M+H = 481. O sal de oxalato de 3ao foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 165-167°C.
Exemplo 78. 3ap:_________________________3-(2-((4-ciano-4-(3-(metoxicarbonil)fenil)-5- metilexiD(metiDamino)etiDbenzoato de metila [00247] Reação de 1r com 2d produziu 3ap. MS encontrado M+H = 451. O sal de oxalato de 3ap foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 129-136°C.
Exemplo 79. 3aq:____________________________2-(3-(2-((4-ciano-4-(3,4-di metoxifeni I )-5- metilexil)(metil)amino)etil)fenóxi)acetato de metila [00248] Reação de 1f com 2I produziu 3aq. MS encontrado M+H = 483. O sal de oxalato de 3aq foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 96-100°C.
Exemplo 80. 3ar:_______________________________3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5- metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de butila [00249] Reação de 1f com 2m produziu 3ar. MS encontrado M+H = 495. O sal de oxalato de 3ar foi recristalizado de metanol/éter; ponto de fusão 97-103°C.
Exemplo 81. 3as:_______________________________3-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5- metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de 2-Metoxietila [00250] Reação de 1f com 2n produziu 3as. MS encontrado M+H = 497. O sal de oxalato de 3ar foi recristalizado de metanol/éter.
Exemplo 82 3at:____________________________2-(3-(2-((4-ciano-4-(3,4-di metoxifeni I )-5- metilexil)(metil)amino)etil)fenil) acetato de metila [00251] Reação de 1f com 2o produziu 3at. MS encontrado M+H = 467. O sal de oxalato de 3at foi recristalizado de acetato de etila; ponto de fusão 77-82°C.
Exemplo 83 3au:_______________________________2-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5- metilexil)(metil)amino)etil)benzoato de metila [00252] Reação de 1f com N-metil-2-feniletanamina produziu 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-isopropil-5-(metil(fenetil)amino)pentanenitrile que foi também reagido de um modo análogo ao procedimento informado em Liang, C.D. e outros, Tetrahedron Lett., (1986) 27, 1971-1974.
[00253] A 331 mg (0,839 mmol) de 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-isopropil-5-(metil(fenetil)amino)pentanonitrila entre 8,3 ml_ de benzeno foi adiei- onado 226 mg (1,01 mmol) de paládio(ll)acetato e a mistura foi agitada durante 72 h a 22°C sob nitrogênio. A solução foi transferida em um frasco de pressão, 10 mL de metanol foi adicionado e a mistura foi tratada com monóxido de carbono a 275,79 kPa (40 psi) durante 24 h. Depois de adição de 175 pL (1,26 mmol) de trietilamina, a mistura foi filtrada por um bloco de celite e evaporada para produzir uma mistura bruta de 3au e 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-isopropil-5-(metil(fenetil)amino)pentanonitrila. Para proporcionar purificação, uma solução de 57 mg do produto bruto foi dissolvida em 1 mL de metanol e tratada com 63 pL de 10 N de NaOH. Depois de agitar durante 1 h a 22°C, um adicional 126 pL de 10 N de NaOH e 2 mL de metanol foi adicionado. A solução foi aquecida a 50°C em seguida esfriada a 22°C, foi evaporada e foi dividida entre éter e 0,5 N de NaOH. A camada aquosa foi acidificada para cerca de pH 6 com 12 N de HCI em seguida extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir ácido 2-(2-((4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil- hexil)(metil)amino)etil)benzoico. O ácido carboxílico foi esterificado ratando-se com 44 mg (0,24 mmol) de carbonildiimidazol em 1 mL de THF durante 3 h a 22°C seguido por adição de 8 mL de metanol e continuou a agitação durante cerca de 16 horas a 22°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel, eluindo primeiro com diclorometano e em seguida aumentando gradualmente para 3% de metanol/diclorometano para produzir 3au. MS encontrado M+H = 453. A substituição do grupo de éster na orto-posição indicada do anel de fenila foi confirmada por análise de 1H RMN.
Exemplo 84: Dados de Ligação de Canal de Cálcio [00254] As constantes de inibição de ligação de canal de cálcio (Ki) foram determinadas como segue.
[00255] As membranas de cérebro inteiras de ratos derivados de Wistar machos pesando 175 ± 25 g foram preparadas em tampão HEPES pH 7,4. Uma alíquota de 10 mg foi incubada com, por exemplo, 0,4 NM de [3H] (-) - Desmetoxiverapamil (D-888)(Amersham, TRK-834) durante 60 minutos a 25°C. A ligação não-específica foi calculada na presença de 10 μΜ de D-600(Sigma, M-115). As membranas foram filtradas e foram lavadas, os filtros são em seguida contados para determinar [3H] (-) - Desmetoxiverapamil (D-888) especificamente ligado. Todas as determinações foram realizadas em duplicata. A ligação específica foi determinada como a diferença da ligação total e não-específica. Os valores de K, foram calculados usando a equação de Cheng e Prusoff (Cheng, Y., e outros Biochem. Pharmacol. (1973) 22, 3099-3018) usando o IC50 observado do composto testado, a concentração do radioligando empregada no ensaio, e os valores históricos para o Kd do ligando (obtido experimentalmente a MDS Pharma Serviços).
[00256] O mesmo método foi usado para determinar o K, para os compostos listados na Tabela 4.
Outras Modalidades [00257] Ao mesmo tempo em que a invenção foi descrita aqui com relação às modalidades específicas, será entendido que ela é capaz de modificações adicionais e este pedido é pretendido abranger qualquer variação, uso, ou adaptações da seguinte invenção, em geral, os princípios da invenção incluindo tais divergências da presente descrição estão incluídos na prática conhecida ou habitual na técnica à qual a invenção pertence e podem ser aplicados às características essenciais apresentadas aqui anteriormente.
[00258] Todas as referências, patentes, publicações de pedido de patente, e pedidos de patentes citados aqui são desse modo incorporados aqui por referência na mesma medida como se cada uma destas referências, patentes, publicações de pedido de patentes, e pedidos de patentes estivessem aqui separadamente incorporados por referência.
REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Composição farmacêutica que compreende um composto, caracterizada pelo fato de que apresenta a Fórmula: ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo, em que - cada a, b, c, d, e e f, é, independentemente, - CH2 -, -O-, -S-, ou uma ligação simples; - cada R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 é, independentemente: H, alquila inferior, alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alquila inferior substituída com flúor ou cloro, alcoxialquila inferior, alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com flúor ou cloro, ou CO2R10; e cada R10 é, independentemente, alquila inferior ou alcoxialquila inferior; - Rie é H, CN, ou CO2R10; e - R19 é H, g é uma ligação simples, e R20 é H; sendo que Rn, R12, R13, R14, R15, R16, R17 ou Rie é CO2R10, alquila inferior substituída por CO2-(alquila inferior), alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior), alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior), ou alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior); sendo que um grupo alquila inferior é um grupo alquila opcionalmente substituído que apresenta 1 a 7 átomos de carbono que consiste em uma configuração linear, ramificada ou cíclica; e sendo que um grupo alcoxialquila inferior é um grupo alqui- Ia inferior tendo um substituinte contendo éter, e sendo que o dito grupo alcoxialquila inferior é um grupo ainda opcionalmente substituído.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de o composto apresenta: (a) R17 é alquila inferior; (b) Rie é CN ou CO2R10; (c) -a-Rn, -b-Ri2, ou -C-R13 é, independentemente: (i) -O-(alquila inferior); (ii) -O-(alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior)); (iii) -O-(alquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior)); (iv) -O-(alquila inferior substituída com flúor ou cloro); (v) -O-(alcoxialquila inferior); (vi) -O-(alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior)); (vii) -O-(alcoxialquila inferior substituída com CO2-(alcoxialquila inferior)); (viii) -O -(alquila inferior substituída com flúor ou cloro); ou (ix) -(ligação simples)-C02Rio; e (d) -d-Ru ou -e-Ris, é, independentemente, (i) -O-(alquila inferior); (ii) -O-(alquila inferior substituída com CO2-(alquila inferior)); (iii) -O-(alquila inferior substituída com -CO2(alcoxialquila inferior); (iv) -O-(alquila inferior substituída com flúor ou cloro); (v) -O-(alcoxialquila inferior); (vi) -O-(alcoxialquila inferior substituída com CO2(alquila inferior); (vii) -O-(alcoxialquila inferior substituída com CO2- (alcoxialquila inferior)); (viii) -O-(alquila inferior substituída com flúor ou cloro); ou (ix) -(ligação simples)-C02Rio.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estrutura do referido composto é selecionado do grupo que consiste em:
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a Fórmula do referido composto é : ou um enantiômero do mesmo.
5. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que para tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em: - condições cardíacas isquêmicas; - arritmia cardíaca; - crises hipertensivas em uma rotina de quarto de emergência; - hipertensão antes, durante, ou depois de cirurgia; - fenômeno de não-refluxo seguinte reperfusão; e - uma doença associada com o fluxo de músculo esquelético diminuído.
6. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende (a) a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e (b) instruções para usar a composição farmacêutica
7. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para uso no tratamento de um paciente em ne- cessidade do mesmo: (a) uma condição cardíaca isquêmica, preferivelmente angina estável, angina instável ou angina vasoespática, (b) arritmia cardíaca, preferivelmente fibrilação arial, flutter atrial, taquicardia supraventricular paroxismal (PSVT), despolarizações atrial prematura, nodal ou ventricular, taquicardia atrial, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, ou Torsades de Pointes, (c) uma crise hipertensiva em um ambiente de sala de emergência, (d) hipertensão antes, durante, ou após cirurgia, (e) nenhum fenômeno de refluxo após reperfusão, ou (f) uma doença associada com fluxo sanguíneo de músculo esqueletal diminuído, preferivelmente fenômeno de Raynaud ou claudicação intermitente.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que: quando a referida condição é uma condição cardíaca isquêmica ou arritmia cardíaca, a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica sublingual, composição farmacêutica bucal, composição farmacêutica transdérmica, composição farmacêutica intranasal ou composição farmacêutica de inalação, ou; quando a referida condição é uma crise hipertensiva em um ambiente de sala de emergência, a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica sublingual, composição farmacêutica bucal, composição farmacêutica intranasal, composição farmacêutica de inalação ou composição farmacêutica parenteral, preferivelmente a referida composição farmacêutica parenteral é uma composição farmacêutica intravenosa, ou; quando a referida condição é hipertensão antes, durante ou após cirurgia, ou fenômeno de não-refluxo, a referida composição far- macêutica é uma composição farmacêutica parental, preferivelmente uma composição farmacêutica intravenosa, ou; quando a referida condição é uma doença associada com fluxo sanguíneo de músculo esquelético diminuído, a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica sublingual, composição farmacêutica bucal, composição farmacêutica transdérmica, composição farmacêutica intranasal, composição farmacêutica de inalação, ou composição farmacêutica tópica.
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