NO167381B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (e)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (e)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167381B NO167381B NO882655A NO882655A NO167381B NO 167381 B NO167381 B NO 167381B NO 882655 A NO882655 A NO 882655A NO 882655 A NO882655 A NO 882655A NO 167381 B NO167381 B NO 167381B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- fluorophenethyl
- mao
- preparation
- thf
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 (E)-2-(p-fluorophenethyl)-3-fluoroacrylic acid ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 20
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical group C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N (R)-amphetamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N clorgyline Chemical compound C#CCN(C)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950005223 levamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin med farmakologisk aktivi-tet ved å inhibere monoaminoxydase-B, og som er anvendbar ved behandling av Parkinsons sykdom.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (E)-2-(p-fluor-fenylethyl)-3-fluorallylamin
en kraftig og selektiv enzym-aktivert, irreversibel inhibitor av MAO-B, som er anvendbar ved behandling av pasienter som lider av Parkinsons sykdom.
Egnede farmasøytisk akseptable og addisjonssalter
er slike salter avledet fra organiske og uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, sulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, ascorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, eplesyre, mandelsyre, kanelsyre, palmitinsyre, itaconsyre og benzensulfonsyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenneteg-net ved at
(a) (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluoracrylsyreester
reduseres under dannelse av (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylalkohol, og (b) den allyliske hydroxygruppe av (E)-2-(p-fluor-fenethyl)-3-fluorallylalkohol erstattes med en primær aminogruppe under dannelse av (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin.
Generelt kan fremstilling av forbindelsen utføres ved prosedyrer velkjent innen faget (eksempelvis U.S.
Patent 4.454.158) hvori en diester av p-fluorfenyl-ethylsmørsyre halomethyleres på kjent måte, først ved behandling av diesteren med en sterk syre for å danne det tilsvarende carbanion, hvorpå carbanionet bringes i kontakt med et egnet halomethyleringsmiddel. Den sterke base må være ikke-nucleofi 1 og må ha tilstrekkelig styrke til å fjerne et proton fra methindelen tilstøtende carboxygruppen av utgangsesteren. Slike egnete baser er kjent innen faget. Eksempler er: (a) et alkyllithium (eksempelvis n-butyllithium), (b) et aryllithium (f.eks. fenyllithium), (c) et lithiumdialkylamid (f.eks. lithiumdiisopropylamid), (d) natrium eller lithiumamid, (e) et metallhydrid (f.eks. natrium eller kaliumhydrid), (f) et metallalkoholat (f.eks. natrium eller kalium-tert.-butoxyd), eller (g) lithium eller dilithiumacetylid. Reaksjonen mellom diesteren og basen kan utføres i et aprotisk, organisk løsningsmiddel (slik som tetrahydrofuran (THF), diethylether, dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxyd (DMSO), dimethoxyethan eller dioxan, eller blandinger derav, under anvendelse av et temperaturområde på fra 0 til 70°C, fortrinnsvis 45°C, og en reaksjonstid på 5 minutter til 2 timer. Foretrukne baser for dannelse av carbanionet er natriumhydrid i dimethoxyethan, kalium-tert.-butoxyd/n-butyllithium i THF, eller natrium-tert.-butoxyd i THF.
Etter halomethyleringen foretrekkes det selektivt å fjerne en av estergruppene ved syrehydrolyse. For å bevirke selektiv splitting foretrekkes det å ha en blandet diester hvori en estergruppe lett splittes (eksempelvis barer en estergruppe t-butyl, benzyl, difenylmethyl eller trifenylmethyl) mens den andre bærer en rettkjedet alkylgruppe (eksempelvis methyl, ethyl, propyl eller n-buty1).
Den lett splittbare estergruppe kan selektivt hydrolyseres ved behandling med en organisk eller uorganisk syre, enten med eller uten tilsatt løsningsmiddel, under anvendelse av et temperaturområde på fra 0° til 25°C og en reaksjonstid på fra 1 til 10 timer. Omgivende temperatur foretrekkes. Valget av syre for hydrolysen er ikke kritisk, bortsett fra at syren skal velges slik at den kan lett fjernes etter hydrolysetrinnet. Trifluoreddiksyre er foretrukket da dens lave kokepunkt muliggjør at den lett kan fjernes fra hydrolyseproduktet. Når en estergruppe bærer benzyl, difenylmethyl eller trifenylmethyl, og den andre er en rettkjedet C^-C^-alkylgruppe, kan den lett splittede estergruppe også selektivt splittes ved å underkaste den blandede diester katalytisk hydrogenolyse under anvendelse av konvensjonelle prosedyrer, eksempelvis ved behandling under en hydrogenatmosfære i nærvær av en katalysator (f.eks. Pd/C) ved omgivende temperatur i 1 til 48 timer. Som det fremgår for fagmannen, kan estergruppene velges slik at begge grupper kan splittes samtidig ved syrehydrolyse eller katalytisk hydrogenolyse.
Etter selektiv hydrolyse omdannes den halomethyl-erte monoester til dens acrylatester ved behandling med en base. Reaksjonen kan utføres under anvendelse av et vandig eller ikke-vandig løsningsmiddel med sterke baser slik som natriumhydroxyd og lignende, eller svake baser slik som triethylamin eller natriumbicarbonat kan anvendes. Med sterke baser må forsiktighet utvises for å unngå anvendelse av et overskudd av base for å unngå interaksjon med dobbeltbindingen. Valget av basen, reaksjonsløsningsmidlet og reaksjonsbetingelsene vil være innlysende for fagmannen. En foretrukken prosedyre er å anvende vandig natriumhydroxyd i THF ved omgivende temperatur. Generelt kan et temperaturområde på fra 0° til 25°C og en reaksjonstid på 15 minutter til 2 timer anvendes.
Acrylatesteren reduseres under dannelse av allylalkoholen. Det anvendte reduksjonsmiddel for denne omdannelse kan være et hvilket som helst reagens som er kjent innen faget for å være i stand til selektiv reduksjon av en esterfunksjon eller carboxylsyrefunksjon til den tilsvarende carbinol i nærvær av en dobbeltbinding. Et foretrukket reduksjonsmiddel er diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) i hexan, THF, diethylether eller diklormethan, eller blandinger derav. Ved en foretrukket prosedyre avkjøles en løsning av acrylat-methylesteren i THF til 0° til -78°C (fortrinnsvis -60° til -70°C), DIBAL-H oppløst i hexan tilsettes, og temperaturen på blandingen tillates å stige til omgivende temperatur. Reaksjonstiden kan være 2 til 24 timer.
Allylalkoholen kan omdannes til det ønskede allyl-primære amin under anvendelse av prosedyrer som er kjent innen faget for å være anvendbare for å erstatte en allylisk hydroxylgruppe med en allylisk primær aminogruppe. En foretrukket laboratoriemetode innbefatter den direkte dannelse av et imidoderivat, fortrinnsvis fthalimidet, og etterfølgende splitting av imidogruppen for å danne den primære aminogruppen. Imidoderivatet kan hensiktsmessig fremstilles ved behandling av allylalkoholen med det egnete imid (f.eks. fthalimid, succinimid eller maleimid) i nærvær av et triarylfosfin (f.eks. trifenylfosfin) eller et trialkylfosfin og diethylazodicarboxylat i et aprotisk, organisk løsningsmiddel (f.eks. THF eller dioxan). Reaksjonen kan utføres under anvendelse av et temperaturområde på fra 0 til 70°C og en reaksjonstid på fra 1 til 24 timer. Omgivende temperatur foretrekkes. Imidoderivatet kan splittes, fortrinnsvis ved omsetning med hydrazin i et organisk løsningsmiddel slik som en alkanol (f.eks. ethanol) ved tilbakeløpstemperatur (50 til 100°C) og en reaksjonstid på fra 30 minutter til 10 timer. Det foretrekkes å tilsette en syre (f.eks. saltsyre) etter hydrazinbehandlingen for å omdanne produktet til syreaddisjonssaltet. Andre reagenser kan anvendes for å spalte imidofunksjonen. Eksempelvis kan imidet oppvarmes med en sterk uorganisk syre (f.eks. saltsyre eller svovelsyre) eller en blanding av saltsyre og eddiksyre. Syrer slik som hydrobromsyre, som er reaktive overfor olefiner, kan vanligvis ikke anvendes. Sluttproduktene renses hensiktsmessig og isoleres som syreaddisjonssaltet under anvendelse av konvensjonelle rensemetoder.
De foregående prosedyrer kan illustreres ved etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
2-( p- fluorfenethyl)- 3- fluorallylamin HC1
Trinn A. Ethyl- 2-( tert.- butoxycarbonyl)- p- fluorfenyl-butyrat
En løsning av 25 g p-fluorfenylsmørsyre i 349 ml tert.-butylacetat ble behandlet med 1,77 ml perklorsyre og ble deretter omrørt ved omgivende temperatur i 1,5 time. Denne ble deretter helt over i 350 ml vann inneholdende 48 g NaOH, og den tertiære butylester ble isolert ved etherekstraksjon som en lys gul olje. En løsning av lithiumdiisopropylamid ble fremstilt fra 22,74 g diisopropylamin og 143,7 ml 1,6M n-butyllithium i 200 ml THF. Denne ble avkjølt til -78°C og en løsning av 26,76 g tert.-butyl-p-fluorfenyl-butyrat i 100 ml THF ble langsomt tilsatt. Etter 1 time ble en løsning av 12,19 g ethylklorformiat i 100 ml THF tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved omgivende temperatur i 24 timer. Blandingen ble deretter helt over i vann, ble nøytralisert med fortynnet vandig HC1, og produktet ble isolert ved etherekstraksjon. På denne måte ble 32,27 g urent malonat erholdt som en orange olje.
Trinn B. Ethyl- 2- ( tert.- butoxycarbonyl) - 2- ( dif luormethyl) -
p- fluorfenylbutyrat
19,81 g fast natrium-tert.-butoxyd ble tilsatt til en løsning av 32,14 g urent ethyl-2-(tert.-butoxycarbonyl)-p-fluorfenylbutyrat i 400 ml THF. Blandingen ble omrørt i 1 time og ble deretter oppvarmet til 45°C ved hvilket tidspunkt ClCHF2~gass ble hurtig tilsatt i løpet av 15 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 1 time under en atmosfære av ClCHF2f under hvilket tidsrom temperaturen falt til omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann/saltvann, og det urene produkt ble isolert som en orange olje (34,55 g) ved etherekstraksjon.
Trinn C. ( E)- ethyl- 2-( p- fluorfenethyl)- 3- fluoracrylat
En løsning av 30,28 g ethyl-2-(tert.-butoxycarbonyl)-2-(difluormethyl)-p-fluorfenyl-butyrat i 168 ml trifluoreddiksyre ble omrørt i 1 time hvorpå overskuddet av trifluoreddiksyre ble fjernet ved fordampning. 25,82 g av restoljen ble oppløst i 230 ml THF og ble langsomt behandlet med 80 ml 2M NaOH slik at pH ikke steg over 7,02. Etter endt tilsetning ble løsningen omrørt i ytterligere 15 minutter, og produktet ble ekstrahert i ether. Etheren ble fordampet, og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne av silica under anvendelse av 5% EtoAc i lett petroleum som løsningsmiddel. Fordampning av løsningsmiddelet ga 15,75 g av hovedsakelig rent produkt som en lys orange olje.
Trinn .0. ( E) - 2- ( p- f luorf enethyl) - 3- f luorallylalkohol
En løsning av 15,70 g av acrylatet i 350 ml hexan avkjølt i -10°, ble langsomt behandlet med en løsning av diisobutylaluminiumhydrid i hexan (1M løsning, 196 ml). Løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i 90 minutter, ble deretter avkjølt til 10°C og ble behandlet i rekkefølge med 196 ml CH30H og 245 ml 6M vandig HC1. Vann ble tilsatt, og produktet ble isolert ved etherekstraksjon etterfulgt av destillasjon av løsningsmidlene under dannelse av 11,36 g praktisk talt ren alkohol.
Trinn E. ( E)- 1- fluor- 2-( p- fluorfenethyl)- 3- fthalimido-
propen
En løsning av 11,36 g av den urene alkohol, 8,43 g fthalimid og 5,03 g trifenylfosfin i 400 ml THF ble avkjølt til 0°C og ble langsomt behandlet med en løsning av 9,99 g diethylazodicarboxylat i 50 ml THF. Omrøringen ble fortsatt ved omgivende temperatur over natten, hvorpå løsningen ble fordampet under dannelse av 30 g av en orangefarget pasta. Kromatografi på silica (20% EtoAc i petroleumether som elueringsmiddel) muliggjør separering av 13,90 rent produkt som et lysegult, fast materiale.
Trinn F. En blanding av 0,26 g av fthalimidet og 80 mg hydrazinhydrat i 5 ml ethanol ble kokt under tilbake-løpskjøling i 2,5 time. 1,2 ml 6N vandig HC1 ble tilsatt, og blandingen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 10 ml NaOH, og det urene amin ble isolert ved ethereks-traks jon og ble deretter oppløst i 10 ml TKF og ble behandlet med 194 mg di-tert.-butyldicarbonat. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer hvorpå det urene N-BOC-derivat ble isolert ved etherekstraksjon. Rensing ble oppnådd ved silicakromatografi (25% EtoAc i petroleumether) hvorpå 180 mg rent materiale ble erholdt som en praktisk talt fargeløs olje. Denne ble oppløst i 12 ml hydrogen-klorid-mettet ether, fikk stå over natten og ble deretter filtrert under dannelse av 30 mg av hydrokloridsaltet av (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin som fargeløse plater; smeltepunkt 131°C.
Monoaminoxydase-(MAO) inhibitorer har vært anvendt klinisk i over 20 år. I 1970-årene ble det fastslått at MAO var to enzymer med forskjellige fordelinger, substrat- og inhibitorsensibiliteter. I mennesket metaboliserer type A-enzymet primært norepinefrin og serotonin, mens type B-enzymet er viktig for metabolismen av dopamin. MAO type A inhiberes selektivt av klorgylin. L-deprenyl inhiberer selektivt MAO type B. L-deprenyl har i et stort antall kliniske forsøk vist seg å være gunstig for Parkinsonpasienter. Inhibitoren anvendes i kombinasjon med L-dopa og en decarboxylaseinhibitor og har særlig verdi ved regulering av "på-av"-effekten og dyskinese etter "endt dose". Enn videre antyder analyse av data fra et stort antall Parkinsonpasienter behandlet med L-deprenyl pluss "Madopar"
(L-dopa + benserazid) sammenlignet med "Madopar" alene at L-deprenylbehandling forlenger signifikant antatt levealder. Relevant for denne observasjonen er det blitt vist i mus og aper at L-deprenylbehandling blokkerer den neurotoksiske effekt av MPTP (N-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) som fremkaller Parkinsonsyndromet i
mennesket. Det er blitt foreslått at et MPTP-lignende neurotoksin kan være årsaken til idiopatisk Parkinsons sykdom.
I mennesker og dyr omdannes L-deprenyl hurtig til L-amfetamin og methamfetamin, og disse produkter kan bidra til enkelte av de bivirkninger som observeres med L-deprenyl. Enn videre har L-deprenyl bare begrenset selektivitet overfor MAO-B-enzymet. En forbindelse med forøket selektivitet overfor MAO-B-enzymet og som er fri for amfetamin-lignende effekter, vil således være av betydelig verdi ved Parkinsons sykdom. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har en biokjemisk og farmakologisk profil som oppfyller disse kriterier. (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin er en kraftig og selektiv enzym-aktivert, irreversibel inhibitor av MAO-B. In vitro er IC50-verdiene for inhibering av rottehjerne mitokondrisk MAO-A og -B 6,8 x 10~^M og 3,6 x 10~^M, og et selektivitetsforhold på 190 i favør av MAO-B-inhibering. In vivo er forbindelsen aktiv oralt, er kraftig, og med et selektivitetsforhold på 44 forblir den selektiv overfor MAO-B.
Etter gjentatt daglig administrering i 14 dager forble (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin selektiv overfor MAO-B-enzymet. Fra den irreversible inhibering, virkningsmåte og lange halveringstid av enzymet er en lavere daglig dose nødvendig for å inhibere enzymet. I rotter er de nødvendige orale doser for å inhibere med 50% MAO-A- og MAO-B-enzymet i forskjellige vev, vist i tabell 1.
MPTP gitt parenteralt til mus, fortrenger striatalt dopamin. Denne effekt kan forhindres av MAO-B-, men ikke MAO-A-inhibitor. (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin beskytter mus mot den neurotoksiske effekt av MPTP slik det fremgår fra tabell 2.
Ikke-selektive og MAO-A-selektive inhibitorer er kjent for å fremkalle alvorlige cardiovaskulære interaksjoner med tyraminholdige næringsmidler, den såkalte "ostereaksjon". L-deprenyl er fri for denne effekt. Gitt akutt i 10 og 50 ganger ED50-dosen for inhibering av MAO-B, er (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin er også fritt for interaksjoner med tyramin slik det fremgår fra tabell 3.
<*>Tyraminpotensieringen ble beregnet fra en dose-responskurve av tachycardiaresponsen på intraduodenalt (i.d.) tyramin (0,3-50 mg/kg) og intravenøst (i.v.) tyramin (1,25-80 /ug/kg) ved sammenligning av ED50-dosen for tyramin i kontrolldyr mot den i behandlete dyr.
For dens sluttelige anvendelse for behandling av Parkinsons sykdom kan (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin anvendes i doseområder på fra 0,01 til 1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.
Mår den anvendes for å behandle Parkinsons sykdom, vil selvsagt den effektive dose av forbindelsen variere i henhold til arten og strengheten av sykdommen og den bestemte pasient som behandles. Generelt kan effektive resultater oppnås ved administrering av forbindelsen ved et doseringsnivå på fra 0,1 til 1 mg pr. dag pr. kg kroppsvekt. I praksis bør behandlingen startes systemisk ved lavere doser, hvoretter dosen administeres oralt i faste doseringsformer, f.eks. kapsler, tabletter eller pulvere, eller i vaskeformer, f.eks. løsninger eller suspensjoner. Forbindelsene kan også injiseres parenteralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner. Faste, orale former kan inneholde konvensjonelle eksipienter slik som f.eks. lactose, sucrose, magnesiumstearat, harpikser og lignende materialer. Væskeformige, orale former kan inneholde forskjellige smaksgivende midler, fargestoffer, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, oppløseliggjørende midler eller suspenderingsmidler. Om ønsket, kan additiver slik som saltvann eller glucose, tilsettes for å gjøre løsningene isotoniske. Når forbindelsen anvendes ved samtidig behandling med L-dopa, er lavere mengder av L-dopa nødvendig, og enhver bivirkning forbundet med store mengder av L-dopa, vil således bli redusert eller unngått.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylaminkarakterisertvedat (a) (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluoracrylsyreester reduseres under dannelse av (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylalkohol, og (b) den allyliske hydroxygruppe av (E)-2-(p-fluor-fenethyl)-3-fluorallylalkohol erstattes med en primær aminogruppe under dannelse av (E)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin. i I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6275887A | 1987-06-16 | 1987-06-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882655D0 NO882655D0 (no) | 1988-06-15 |
| NO882655L NO882655L (no) | 1988-12-19 |
| NO167381B true NO167381B (no) | 1991-07-22 |
| NO167381C NO167381C (no) | 1991-10-30 |
Family
ID=22044602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882655A NO167381C (no) | 1987-06-16 | 1988-06-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (e)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0295604A1 (no) |
| JP (1) | JP2511293B2 (no) |
| KR (1) | KR970000142B1 (no) |
| CN (1) | CN1031075A (no) |
| AR (1) | AR243493A1 (no) |
| AU (1) | AU612655B2 (no) |
| CA (1) | CA1335897C (no) |
| DK (1) | DK325788A (no) |
| FI (1) | FI90658C (no) |
| HU (1) | HU202823B (no) |
| IL (1) | IL86746A0 (no) |
| NO (1) | NO167381C (no) |
| NZ (1) | NZ224982A (no) |
| PH (1) | PH24012A (no) |
| PT (1) | PT87732B (no) |
| ZA (1) | ZA884183B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4055593A (en) * | 1992-05-15 | 1993-12-13 | University Of Saskatchewan | Method for preventing endothelium damage in mammals and for alleviating pain associated with gout and arthritis |
| EP0642338B1 (en) * | 1992-05-27 | 1997-01-22 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | USE OF (E)-2-(p-FLUOROPHENETHYL)-3-FLUOROALLYLAMINE IN THE TREATEMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
| US5599986A (en) * | 1994-09-29 | 1997-02-04 | Hoechst Marion Roussel Inc. | Process for the preparation of alkali metal salts of diformylamide |
| US5488188A (en) * | 1994-09-29 | 1996-01-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of (E)-1-amino-2-(fluoromethylene)-4-(p-fluorophenyl)butane, novel processes for preparing an intermediate thereof, and novel intermediates thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| ATE71933T1 (de) * | 1985-12-05 | 1992-02-15 | Merrell Dow Pharma | Nichtaromatische fluoralkylamin-mao-inhibitoren. |
-
1988
- 1988-06-10 AU AU17629/88A patent/AU612655B2/en not_active Ceased
- 1988-06-10 CA CA000569205A patent/CA1335897C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 ZA ZA884183A patent/ZA884183B/xx unknown
- 1988-06-10 AR AR88311087A patent/AR243493A1/es active
- 1988-06-10 NZ NZ224982A patent/NZ224982A/xx unknown
- 1988-06-13 EP EP88109375A patent/EP0295604A1/en not_active Withdrawn
- 1988-06-14 KR KR1019880007103A patent/KR970000142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 PH PH37070A patent/PH24012A/en unknown
- 1988-06-14 FI FI882836A patent/FI90658C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 IL IL86746A patent/IL86746A0/xx unknown
- 1988-06-15 PT PT87732A patent/PT87732B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 CN CN88103634A patent/CN1031075A/zh active Pending
- 1988-06-15 DK DK325788A patent/DK325788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-15 HU HU883079A patent/HU202823B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 NO NO882655A patent/NO167381C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 JP JP63147052A patent/JP2511293B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI882836A (fi) | 1988-12-17 |
| AU612655B2 (en) | 1991-07-18 |
| JPS6416752A (en) | 1989-01-20 |
| ZA884183B (en) | 1989-02-22 |
| AR243493A1 (es) | 1993-08-31 |
| DK325788A (da) | 1988-12-17 |
| AU1762988A (en) | 1988-12-22 |
| HUT51232A (en) | 1990-04-28 |
| FI90658B (fi) | 1993-11-30 |
| HU202823B (en) | 1991-04-29 |
| NO882655D0 (no) | 1988-06-15 |
| NO167381C (no) | 1991-10-30 |
| JP2511293B2 (ja) | 1996-06-26 |
| KR970000142B1 (ko) | 1997-01-04 |
| PT87732A (pt) | 1988-07-01 |
| PT87732B (pt) | 1992-10-30 |
| IL86746A0 (en) | 1988-11-30 |
| CN1031075A (zh) | 1989-02-15 |
| DK325788D0 (da) | 1988-06-15 |
| FI90658C (fi) | 1994-03-10 |
| KR890000399A (ko) | 1989-03-14 |
| FI882836A0 (fi) | 1988-06-14 |
| CA1335897C (en) | 1995-06-13 |
| EP0295604A1 (en) | 1988-12-21 |
| NZ224982A (en) | 1990-08-28 |
| PH24012A (en) | 1990-02-09 |
| NO882655L (no) | 1988-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10085964B2 (en) | Ultrapure tetrahydrocannabinol-11-oic acids | |
| CN105412092B (zh) | 用于降低眼内压的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药 | |
| JP2000514827A (ja) | ある種のプロスタグランジンアゴニストによる骨質量の減少の防止および回復 | |
| NO168795B (no) | Fiberoptisk undervannsledning for telekommunikasjonsformaal | |
| NO159791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer. | |
| US4421767A (en) | Compounds and methods for treating depression | |
| US4916151A (en) | Method of treating parkinson's syndrome | |
| EP1386908A1 (en) | Amine derivative with potassium channel regulatory function, its preparation and use | |
| KR900006125B1 (ko) | 비방향족 플루오로알릴아민 및 이의 제조방법 | |
| NO167381B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (e)-2-(p-fluorfenethyl)-3-fluorallylamin. | |
| AU2015289492A1 (en) | Methods and compositions for treating HIV-related disorders | |
| NO170580B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater | |
| EP0642338B1 (en) | USE OF (E)-2-(p-FLUOROPHENETHYL)-3-FLUOROALLYLAMINE IN THE TREATEMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE | |
| WO2010018484A1 (en) | New uses of diisopropylamine derivatives | |
| US4346110A (en) | Method for treating depression | |
| EP0224924B1 (en) | Non-aromatic fluorallylamine mao inhibitors | |
| KR100990872B1 (ko) | 신규한 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체 길항제 또는유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환 예방 및 치료용약학적 조성물 | |
| CA1190242A (en) | 2-amino-3-hydroxyphenyl-3-butenoic acid derivatives | |
| NO821698L (no) | 3-(2-(tetra- og heksahydro-4-pyridyl)-etyl)-indoler og deres bruk som legemidler | |
| NO153172B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive decarboxylaseinhiberende fluorerte alkandiaminderivater | |
| WO1996031480A1 (en) | Novel heterocyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000 |