KR100990872B1 - 신규한 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체 길항제 또는유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환 예방 및 치료용약학적 조성물 - Google Patents

신규한 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체 길항제 또는유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환 예방 및 치료용약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체 길항제 또는 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 의하면, 화학식 1의 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체는 무스카린 수용체에 대하여 우수한 길항활성을 가지며, 항경련 활성, 해독 방어율 상승, 진경효과 등 우수한 약효를 나타내므로, 무스카린 수용체 길항제, 경련, 파킨슨병, 간질 등의 신경계 질환 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다. 나아가, 사린이나 소만 등과 같은 신경작용제의 해독제로도 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112008032093616-pat00001
(상기 화학식 1에서, X, R, n, a, b 및 c는 본 명세서에서 정의된 바와 같다)
1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체, 무스카린 수용체, 유기인 화합물

Description

신규한 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체 길항제 또는 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물{Novel 1-phenyl-carboxylic acid ester derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and muscarinic receptor antagonist or pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nervous system diseases by organophosphate intoxication containing the same as an active ingredient}
본 발명은 우수한 무스카린 수용체의 길항활성을 나타내는 신규한 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체 길항제 또는 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
신경작용제의 한 성분인 유기인(organophosphate) 화합물이 뇌에 침투되면 자율 신경계의 부교감 신경에 영향을 주어 신경전달의 이상을 초래한다. 그 결과, 여러 중추신경계와 말초신경계에 중독 현상이 유발되고, 그 중독 정도가 지나치게 되면 최악의 경우 사망에 이르게 한다. 따라서, 사전 정보가 없으면 이러한 중독에 미리 대처한다는 것 자체가 어려워지므로 테러 집단 등에 의한 상기 유기인 화합물의 사용은 치명적인 결과를 초래할 수 있음이 오래전부터 예측되어 왔다.
신경작용제는 G-계열 작용제 및 V-계열 작용제로 나눌 수 있는데, G-계열 작용제는 독일에서 개발된 타분(tabun: GA, dimethylphosphoramidocyanidic acid ethyl ester 1936년), 사린(sarin: GB, methylphosphonofluoridic acid (1-methylethyl) ester 1938년), 소만(soman: GD, methylphosphonofluoridic acid 1,2,2-trimethylpropyl ester, 1944년), 그리고 1991년 걸프전 이후 이라크에서 발견된 신종 신경작용제인 씨클로헥실 사린(cyclohexyl sarin: GF, methylphosphonofluoridic acid cyclohexyl ester) 등이 대표적이고, V-계열 작용제로는 VX(methylphosphonothioic acid S-[2-[bis(1-methylethyl)amino]ethyl] O-ethyl ester) 작용제가 알려져 있다.
상기 유기인 화합물들은 인체의 신경계에 존재하는 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase, AChE)의 활성을 저해함으로써 독성을 유발시킨다. 아세틸콜린에스터라제는 신경세포 시냅스(synapse)에서 화학적 신호전달 물질인 아세틸콜린(acetylcholine, ACh)을 콜린(choline)과 아세트산(acetic acid)으로 가수분해하는 효소이다. 아세틸콜린에스터라제는 세린(ser 200), 글루탐산(glu 327) 및 히 스티딘(his 440)이 세 작용기(catalytic triad)를 형성하는 활성 자리(active site)를 가지고 있어 아세틸콜린의 가수분해를 이끈다. 또한 활성 자리를 이루는 홈(gorge) 입구 가장자리에는 주변 음이온 하부자리(peripheral anionic subsite)가 존재하는데, 트립토판(Trp 286), 아스파테이트(Asp 74)가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 신경작용제의 독성은 아세틸콜린에스터라제의 활성 자리에 존재하는 세린 산소 음이온(serine oxygen anion)이 신경작용제의 인 원자(phosphorous atom)를 핵친화성 공격(nucleophilic attack)하여 안정한 P-O 결합을 형성함으로써 아세틸콜린에스터라제를 저해시켜서 나타난다. 아세틸콜린에스터라제의 저해는 시냅스 내에 과도한 양의 아세틸콜린 축적을 야기하여 후-시냅스(post-synapse)의 아세틸콜린에스터라제 수용체(receptor)를 지속적으로 자극하게 된다.
나타나는 독성은 (1) 급성 콜린성 신경증상, (2) 흥분성 아미노산(excitatory amino acids) 수용체의 활성 및 억제성 아미노산(inhibitory amino acids) 중의 하나인 γ-아미노부티르산(γ-aminobutyric acid, GABA) 수용체의 억제에 따른 흥분성 뇌신경 손상, (3) 신경독성 에스터라아제(neurotoxic esterase) 억제에 따른 유기인-유도 지연성 신경염 (organophosphate-induced delayed polyneuropathy)의 3가지 독성병리학적 형태로 분류할 수 있다. 결과적으로 주된 사망 원인은 호흡중추의 억압에 따른 기관지 수축, 경련, 과분비 및 호흡근 마비 등에 의한 호흡곤란 때문인 것으로 알려져 있다.
유기인 제제 중독에 의한 경련 유발 시에는 흥분성 아미노산이 증가하는 것 으로 밝혀져 있는데[G. Lallement 외, Brain Res . 563, 234, 1991; G. Lallement 외, Neurosci . Lett, 139, 104, 1992], 이때 흥분성 아미노산 수용체 길항제(antagonists)나 GABA 수용체 효능제의 투여로 경련 및 뇌손상이 효과적으로 방지되는 것이 보고 되었다[McDonough, J. 외, Fund . Appl . Toxicol . 20, 273, 1989; Shih, T. M. 외, Neurosci . Biobehav . Rev . 15, 349, 1991; Shin, T. M. 외, Neurosci. Biobehav . Rev. 17, 203, 1993].
또한 중증 중독의 경우에 잘 나타나는 뇌신경 손상에 의한 간질성 경련(epileptic seizure)이 유발되면 아트로핀(atropine) 등의 해독제 투여에 의하여 생존할 수 있으나 뇌세포의 손상이 초래되는 것으로 알려져 있다[Garthwaite, G. 외, J. Neurosci. Meth . 29, 33, 1989]. 이러한 뇌손상은 학습/기억에 관련되는 변연계(limbic system)에 주로 나타나서, 후유증으로 학습/기억력 상실, 정신집중 장애, 정신분열 증세, 우울증, 불면증, 신경과민 또는 시력이상 등의 행동이상을 유발한다. 생존율을 어느 정도 해결한 현 해독체계 이후 상기 뇌손상은 최대의 관심사이다[Meldrum, B. 외, TiPS, 11, 379, 1990; Upton, N. TiPS 15, 456, 1994; Gerlach, M. 외, Biochem . Pharmacol. 50, 1, 1995].
유기인 신경작용제에 의한 급성 중독의 해독은 한 가지 해독제로는 해독되지 않는다는 것이 문제이며, 현재 여러 해독제를 혼합하여 사용하고 있기 때문에 병원이 아닌 재난 현장에서는 비전문가들에 의한 올바른 해독제 취급이 어려울 뿐만 아니라 아직도 만족할 만한 해독효과를 얻기 어려운 실정이다. 따라서 단일 해독제의 개발이 요구되고 있다.
McDonough와 Shih(1997) 등은 유기인제 신경작용제들에 의한 경련 유발과 신경병리학적 작용기전을 3단계 모델로 제안하였다. 첫째는 유기인제 신경작용제들이 AChE의 강력한 억제로 인한 콜린성 유발기(cholinergic phase)로 과량의 ACh 축적에 의해 경련이 유발되며 경련 시작과 초기 10분 내외의 시기가 해당된다. 둘째는 경련 유발 후 약 10-40분까지의 전이기(transition phase)이며 이때 뇌의 흥분성 아미노산(excitatory amino acid;EAAs, level increase,) 분비가 증가한다. 셋째는 중독 후 약 40분 이후부터는 글루타메이트 시스템(glutamatergic system)이 주로 작용하는 비콜린성(non-cholinergic phase) 시기로 콜린 시스템(cholinergic system)의 작용 없이 글루타메이트 시스템만의 작용으로 경련이 지속된다. 이러한 비콜린성 시기가 지나면 비가역적인 조직학적 뇌손상이 일어나는 것으로 알려져 있다. 유기인제 신경작용제들의 경련유발 기전을 바탕으로 여러 나라에서 초기 콜린 시스템의 작용을 막고 중반 이후 글루타메이트 시스템의 작용을 막는 중추신경작용 항콜린제(centrally acting anticholinergics) 해독제들, 예를 들면 아프로펜(aprophen), 아트로핀(atropine), 아자프로펜(azaprophen), 베낙티진(benactyzine), 바이페리딘(biperidine), 카라미펜(caramiphen[CMP]), 덱스티미드 프로사이클리딘(dexdtimide procyclidine), 스코폴라민(scopolamine), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl) 등의 연구를 계속해 오고 있다.
이러한 약물들은 콜린성 신경계와 뇌의 흥분성 아미노산의 분비를 동시에 효과적으로 차단함으로써 효과적으로 경련을 억제할 수 있으며 경련 차단으로 인한 뇌손상도 막을 수 있는 장점이 있다. 특히, 전처치제인 PS, PhS 등과 중추신경작용 항콜린제 들을 예방패취(이스라엘)로 하여 개발하려는 시도들도 있으며 상당한 방어 효능을 보이기도 하였다.
이에 본 발명자들은 유기인 화합물에 대한 생체 내 해독제 개발을 연구하던 중, 신규한 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체를 합성하고, 상기 유도체가 무스카린 수용체의 길항작용, 항경련작용 등 우수한 생리활성을 갖는 것을 확인하고, 상기 유도체를 무스카린 수용체의 길항제, 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 예방 및 치료제, 또는 유기인 신경 작용제의 해독제 또는 유기인 농약 중독에 대한 해독제로 유용하게 사용할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체의 길항제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 예방 및 치료제를 제공하는 데 있다.
나아가, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유기인 신경 작용제의 해독제를 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체의 길항제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 예방 및 치료제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유기인 신경 작용제의 해독제를 제공한다.
본 발명에 의하면, 화학식 1의 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체는 무스카린 수용체에 대하여 우수한 길항활성을 가지며, 항경련 활성, 해독 방어율 상승, 진경효과 등 우수한 약효를 나타내므로, 무스카린 수용체 길항제, 경련, 파킨슨병, 간질 등의 신경계 질환 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다. 나아가, 사린이나 소만 등과 같은 신경작용제의 해독제로도 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체를 제공한다.
Figure 112008032093616-pat00002
상기 화학식 1에서,
X는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, C1 ~ C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 ~ C5 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
R은 C1 ~ C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
a는 1 내지 5의 정수이고;
b 및 c는 각각 0 내지 5의 정수이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에서
X는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, C1 ~ C3 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 ~ C3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
a는 3 또는 4이고;
b 및 c는 각각 0 내지 3의 정수이다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 유도체는 그로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1의 유도체는 거울상 이성질체를 포함하며, 적절한 입체이성질체 화합물을 선택하여 에스테르화 반응을 수행함으로써 화학식 1의 거울상 이성질체 화합물을 합성할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
(1) 1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
(2) 1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸 1-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(3) (S)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
(4) 1-페닐-사이클로펜탄카르복실산-1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(5) (R)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(6) (S)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(7) 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)- 에틸 에스테르;
(8) (S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
(9) 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
(10) (S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
(11) 1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
(12) (S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
(13) 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
(14) (S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
(15) (R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(16) (S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(17) 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(18) (R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(19) (S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(20) 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(21) (R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(22) 1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(23) (R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(24) (S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(25) 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(26) (S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(27) (R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일- 메틸 에스테르;
(28) (S)-1-4-플루오로-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(29) (R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(30) (S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(31) (R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(32) (S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(33) (R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(34) (S)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(35) (R)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(36) (S)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
(37) (R)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테 르;
(38) (R)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(39) (S)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
(40) 1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
(41) 1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르; 및
(42) 1-페닐-사이클로헥산카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르.
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이 트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이
출발물질로서 화학식 2의 카르복실산 화합물에 티오닐 클로라이드를 반응시켜 클로라이드가 도입된 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 알코올 화합물을 염기 하에서 에스테르화 반응시켜 화학식 1의 유도체를 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008032093616-pat00003
(상기 반응식 1에서, X, R, n, a, b 및 c는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.)
본 발명의 화학식 1의 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 출발물질로서 화학식 2의 화합물과 티오닐 클로라이드를 반응시켜 단계 2의 에스테르화 반응의 수행을 용이하게 하기 위해 클로라이드를 도입시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계이다.
이어지는 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 알코올 화합물을 염기조건 하에서 에스테르화 반응시켜 본 발명의 화학식 1의 유도체를 얻는 단계이다.
본 발명의 상기 단계 1 또는 단계 2에서 사용되는 반응의 용매는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있으며, 단계 2에서 사용되는 염기로는 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 1은 반응을 용이하게 하기 위해 가열조건하에서 수행할 수 있으며, 가열하는 경우 60 ~ 100 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 단계 2는 5 ~ 20 시간 동안 환류 조건하에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응 결과 얻어진 화합물은 유기화학 분야에서 사용되는 일반적인 여과, 세척, 건조 및 농축시키는 단계를 거쳐 단리될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 무스카린 수용체의 길항제를 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 CHO-K1 세포에서 발현된 인간 재조합 무스카린 M1 수용체 결합실험과 옥소트레모린-M 수용체 결합력 실험의 결과로부터 우수한 무스카린 수용체 결합력 및 무스카린 수용체 길항제로서의 특성을 나타내었다(표 1 참조).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이 경우, 상기 신경계 질환으로는 경련, 파킨슨 병, 간질 등을 들 수 있다.
전술한 바와 같이, 사린, 소만 등과 같은 유기인 화합물들은 인체의 신경계에 존재하는 아세틸콜린에스테르라제의 활성을 저해함으로써 독성을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 아세틸 콜린에스테르라제의 저해의 결과 발생하는 독성으로는 흥분성 아미노산 수용체의 활성 및 억제성 아미노산 중의 하나인 감마-아미노부티르산 수용체의 억제에 따른 흥분성 뇌신경 손상 등을 들 수 있다. 결과적으로 유기인 화합물의 중독으로 인한 주된 사망 원인은 호흡 중추의 억압에 따른 기관지 수축, 경련, 과분비 및 호흡근 마비 등에 의한 호흡곤란인 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 마우스 각막에 투여한 후, 전기자극에 의해 경련을 유발시킨 상기 마우스 각막에서 강직성 신전경련의 발현 유무를 관찰한 결과, 21.8 ~ 31.4 mg/kg의 범위 내의 ED50을 나타냄으로써 우수한 항경련 효과가 있음이 확인되었다(표 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 해독제와 함께 투여한 경우, 해독방어율이 약 10배로 상승되는 것으로 나타났으며(표 3 참조), GD 중독 후 진경효과 면에서도 상당한 효과를 나타냄을 알 수 있 었다(표 4 참조).
따라서, 상기 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 무스카린 수용체 길항제, 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 예방 및 치료제뿐만 아니라, 나아가 유기인 신경 작용제의 해독제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상 투여 시에 하기의 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글 리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 또한 신경작용제 해독제 및 유기인 농약에 의한 중독 치료제로서의 효능 증진을 위해 칼슘이나 비타민 D3를 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 본 발명의 화합물의 양을 기준으로 1 내지 200 ㎎/㎏이며, 하루 수 회 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 1- 페닐 - 사이클로펜탄카르복실산 2-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-에틸 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로펜탄카르복실산(2.00 g, 10.50 mmol)을 무수 벤젠에 녹인 후 상온에서 티오닐 클로라이드(3.72 g, 31.5 mmol)를 첨가하여 3시간 동안 90~100 ℃에서 교반하였다. 감압 조건에서 용매 제거 후 반응 혼합물을 다시 벤젠에 녹이고 Et3N과 1-메틸-2-피롤리딘 에탄올(1.63g, 12.6mmol)을 소량의 벤젠에 녹여서 서서히 첨가한 다음 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 10% Na2CO3 수용액을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 2.49g(75%)의 목적화합물(1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.25-1.55(m, 4H, 2CH2) 1.58-1.81(m, 4H, 2CH2) 1.84-2.17(m, 4H, NCH2 CH2) 2.20(s, 3H, NCH3) 2.62-2.69(m, 3H, NCH CH2) 4.03-4.14(m, 2H, OCH2) 7.16-7.39(m, 5H, ArH).
상기 수득한 화합물을 디에틸에테르에 용해시키고 교반하면서 4M HCl 수용액을 첨가하고 0 ℃에서 20~30분간 반응시켜 목적화합물의 염산염 2.43 g(96%)을 흰색의 고체로 얻었다.
mp : 145-147 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.45-1.67(m, 4H, 2CH2) 1.70-1.96(m, 4H, 2CH2) 2.00(s, 5H, NCH2 CH3) 2.52-2.60(m, 3H, NCH CH2) 4.02-4.08(m, 2H, OCH2) 7.15-7.33(m, 5H, ArH)
< 실시예 2> 1- 페닐 - 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 1-피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로펜탄카르복실산(1.00 g, 5.26 mmol)과 1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.82 g, 6.31 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸 1-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.35 g(22%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.14-2.10 (m, 14H, CH2), 2.13 (s, 3H, NCH3), 2.60-2.78 (m, 3H, CH2, NCH), 3.95 (dd, J=11.4 Hz, J=4.9 Hz, 1H, OCH2), 4.10 (dd, J=11.4 Hz, J=5.3 Hz, 1H, OCH2), 7.13-7.44 (m, 5H, ArH)
상기 수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.79 g(96%)을 얻었다.
mp : 164-166 ℃
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.52-2.06 (m, 12H, CH2), 2.59 (s, 3H, NCH3), 2.68 (d, J=10.9 Hz, 2H, CH2), 3.03-3.07 (m, 1H, NCH), 3.24-3.40 (m, 2H, CH2), 4.28-4.32 (m, 2H, OCH2), 7.24-7.44 (m, 5H, ArH)
< 실시예 3> (S)-1- 페닐 - 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로펜탄카르복실산(2.00 g, 10.50 mmol)과 (S)-(-)-1-메틸-2-피 롤리딘 메탄올(1.45 g, 12.60 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르) 1.53g(51%)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.25-1.60(m, 4H, 2CH2) 1.63-2.04(m, 4H, 2CH2) 2.14-2.38(m, 7H, NCH3 NCH2 CH2) 2.61-3.02(m, 3H, NCH CH2) 3.99(d, J=5.7 Hz, 2H, OCH2) 7.17-7.39(M, 5H, ArH)
상기 수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 2.00g(98%)을 얻었다.
mp : 140-142 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.24-1.60(m, 4H, 2CH2) 1.86-2.16(m, 7H, NCH2 CH2 NCH3) 2.53-2.59(m, 3H, NCH CH2) 4.10(dd, J=12.6, 5.6 Hz, 1H, OCH) 4.33(dd, J=13.0 5.6 Hz, 1H, OCH) 7.19-7.39(m, 5H, ArH)
< 실시예 4> 1- 페닐 - 사이클로펜탄카르복실산 -1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로펜탄카르복실산(1.00 g, 5.26 mmol)과 1-메틸-3-피롤리디놀(0.64 g, 6.31 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-페닐-사이클로펜탄카르복실산-1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 0.68 g(50%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.61-1.78(m, 4H, 2CH2) 1.82-1.95(m, 4H, 2CH2) 2.29(s, 3H, NCH3) 2.33-2.43(m, 2H, CH2) 2.54-2.81(m, 4H, NCH CH2) 5.05-5.16(m, 1H, OCH) 7.17-7.40(m, 5H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.63g (82%)를 얻었다.
mp : 183-184 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.31-2.03(m, 8H, 4CH2) 2.18(s, 3H, NCH3) 2.66(m, 2H, NCH2) 3.28-3.67(m, 4H, NCH2 CH2) 5.37(s, 1H, OCH) 7.25-7.44(m, 5H, ArH).
< 실시예 5> (R)-1- 페닐 - 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로펜탄카르복실산(1.00 g, 5.26 mmol)과 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.64 g, 6.31 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 0.66 g(45%)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.61-1.94(m, 8H, 2CH2) 2.30(s, 3H, NCH3) 2.33-2.47(m, 2H, NCH2) 2.55-2.85(m, 4H, NCH2 , CH2) 5.07-5.17(m, 1H, OCH) 7.18-7.46(m, 5H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 1.03 g(137%)을 얻었다.
mp : 180-185 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.32(s, 4H, 2CH2) 1.79(s, 4H, 2CH2) 1.99-2.15(m, 4H, NCH2CH2) 2.18(s, 3H, NCH3) 2.69-2.87(m, 2H, NCH2) 5.36(s, 1H, OCH) 7.24-7.43(m, 5H, ArH).
< 실시예 6> (S)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르 의 제조
1-페닐-사이클로펜탄카르복실산(1.00 g, 5.26 mmol)과 (S)-(+)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.64g, 6.31mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 1.00 g(74%) 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.63-2.07(m, 8H, 4CH2) 2.10(s, 3H, NCH3) 2.20- 2.80(m, 6H, NCH2 NCH2 CH2) 5.06-5.30(m, 1H, OCH) 7.18-7.40(m, 5H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 1.10 g(100%)을 얻었다.
mp : 181-185 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.30(s, 4H, 2CH2) 1.75-2.00(m, 4H, 2CH2) 1.83-2.16(s, 4H, NCH2 CH2) 2.17(s, 3H, NCH3) 2.39-2.77(m, 2H, NCH2) 5.35(s, 1H, OCH) 7.25-7.43(m, 5H, ArH).
< 실시예 7> 1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 2-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-에틸 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.40 g, 1.78 mmol)과 1-메틸-2-피롤리딘 에탄올(0.28 g, 2.14 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르) 0.32 g(53%)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.26-2.15(m, 14H, 6CH2, NCH2) 2.21(s, 3H, NCH3) 2.60-2.66(m, 2H, CH2) 2.98-3.07(m, 1H, NCH) 4.06(m, 2H, OCH2) 7.19-7.33(m, 4H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.32 g(94%)를 얻었다.
mp : 174-178 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.57-2.23(m, 12H, 6CH2) 2.60-2.66(m, 2H, CH2) 2.78(s, 3H, NCH3) 2.92-3.08(m, 2H, CH2) 3.05-3.66(m, 1H, NCH) 4.14(t, J=5.8Hz, 2H, OCH2) 7.33-7.41(m, 4H, ArH)
< 실시예 8> (S)-1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.40g, 1.78mmol)과 (S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올(0.25 g, 2.14 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.30 g(50%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.36-1.92(m, 10H, 5CH2) 2.17-2.37(m, 5H, NCH3 , CH2) 2.60-2.68(m, 2H, CH2) 2.95-3.02(m, 1H, NCH) 3.94-4.01(m, 2H, OCH2) 7.23-7.34(m, 4H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.30 g(100%)을 얻었다.
mp : 86-90 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.68-2.23(m, 10H, 5CH2) 2.59-2.68(m, 5H, NCH3, CH2) 3.06-3.11(m, 1H, NCH) 3.53-3.57(m, 2H, CH2) 4.18(dd, J=8.6 2.2 Hz, 1H, OCH2) 4.39(dd, J=8.6 5.4 Hz, 1H, OCH2) 7.33-7.42(m, 4H, ArH)
< 실시예 9> 1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 2-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-에틸 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.40 g, 1.92 mmol)과 1-메틸-2-피롤리딘 에탄올(0.30 g, 2.30 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르) 0.37 g(60%)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.26-2.17(m, 14H, NCH2, 6CH2) 2.22(s, 3H, NCH3) 2.60-2.68(m, 2H, CH2) 2.99-3.08(m, 1H, NCH) 4.03-4.10(m, 2H, OCH2) 6.92-7.37(m, 4H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.40 g(100%)을 얻었다.
mp : 133-136 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.57-2.23(m, 12H, CH2) 2.62-2.68(m, 2H, CH2) 2.77(s, 3H, NCH3) 2.90-3.10(m, 2H, CH2) 3.50-3.62(m, 1H, NCH) 4.14(t, J=5.7Hz, 2H, OCH2) 7.05-7.12(m, 2H, ArH) 7.38-7.43(m, 2H, ArH)
< 실시예 10> (S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 - 피롤 리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.40 g, 1.92 mmol)과 (S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올(0.27 g, 2.30 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.19 g(31%)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.36-1.91(m, 10H, CH2) 2.12-2.35(m, 5H, NCH3 , CH2) 2.62-2.70(m, 2H, CH2) 2.94-3.03(m, 1H, NCH) 3.97-4.00(m, 2H, OCH2) 6.94-7.03(m, 2H, ArH) 7.26-7.36(m, 2H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.17 g(85%)을 얻었다.
mp : 95-100 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.65-2.25(m, 10H, CH2) 2.58-2.67(m, 5H, NCH3, CH2) 3.06-3.12(m, 1H, NCH) 3.53-3.58(m, 2H, CH2) 4.18(dd, J=8.6 2.2 Hz, 1H, OCH2) 4.39(dd, J=8.6 5.4Hz, 1H, OCH2) 7.07(dd,4.15-4.42(m, 2H, OCH2) 7.05-7.45(m, 4H, PH).
< 실시예 11> 1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 2-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-에틸 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.40 g, 1.68 mmol)과 1-메틸-2-피롤리딘 에탄올(0.26 g, 2.02 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르) 0.32 g(55%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.26-2.12(m, 16H, CH2) 2.22(s, 3H, NCH3) 2.43-2.47(m, 2H, CH2) 3.00-3.06(m, 1H, NCH) 4.07-4.12(m, 2H, OCH2) 6.94-7.42(m, 4H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.36 g(100%)을 얻었다.
mp : 136-138 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.28-1.82(m, 10H, 5CH2) 1.90-2.25(m, 4H, CH2) 2.43-2.47(m, 2H, CH2) 2.76(s, 3H, NCH3) 2.93-3.08(m, 2H, CH2) 3.48-3.68(m, 1H, NCH) 4.17(t, J=6.1Hz, 2H, OCH2) 7.34-7.44(m, 4H, ArH)
< 실시예 12> (S)-1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.40 g, 1.68 mmol)과 (S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올(0.24 g, 2.02 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.39 g(66%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.26-1.94(m, 12H, 6CH2) 2.12-2.48(m, 7H, NCH3, 2CH2) 2.94-3.03(m, 1H, NCH) 4.02(d, J=5.7Hz, 2H, OCH2) 7.25-7.37(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.36 g(84%)를 얻었다.
mp : 157-159 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.30-2.28(m, 12H, 6CH2) 2.45(d, J=8.8Hz, 2H, CH2) 2.67(s, 3H, NCH3) 3.09-3.12(m, 2H, CH2) 3.47-3.65(m, 3H, NCH, CH2) 4.23(dd, J=8.8 2.2 Hz, 1H, OCH2) 4.40(dd, J=8.6 5.2Hz, 1H, OCH2) 7.35-7.45(m, 4H, ArH)
< 실시예 13> 1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 2-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-에틸 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.40 g, 1.80 mmol)과 1-메틸-2-피롤리딘 에탄올(0.28 g, 2.16 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르) 0.34 g(57%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.25-2.15(m, 16H, CH2,) 2.22(s, 3H, NCH3) 2.43-2.50(m, 2H, CH2) 2.98-3.08(m, 1H, NCH) 4.01-4.13(m, 2H, OCH2) 6.94-7.42(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.22 g(58%)을 얻었다.
mp : 132-137 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.28-2.26(m, 14H, CH2) 2.45-2.49(m, 2H, CH2) 2.77(s, 3H, NCH3) 3.00-3.11(m, 2H, CH2) 3.54-3.58(m, 1H, NCH) 4.17(t, J=6.2Hz, 2H, OCH2) 7.08-7.46(m, 4H, ArH)
< 실시예 14> (S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 - 피롤 리딘 -2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.40 g, 1.80 mmol)과 (S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올(0.25 g, 2.16 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.44 g(73%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.21-1.87(m, 12H, 6CH2) 2.14-2.48(m, 7H, NCH3, 2CH2) 2.95-3.02(m, 1H, NCH) 4.02(d, 2H, J=5.7Hz, OCH2) 6.95-7.03(m, 2H, ArH) 7.26-7.42(m, 2H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.38 g(78%)을 얻었다.
mp : 130-135 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.30-2.29(m, 12H, 6CH2) 2.47(d, J=9.8Hz, 2H, CH2) 2.68(s, 3H, NCH3) 3.06-3.11(m, 1H, NCH) 3.47-3.66(m, 2H, CH2) 4.25(dd, J=8.6 2.2Hz, 1H, OCH2) 4.42(dd, J=8.6 5.4Hz, 1H, OCH2) 7.05-7.13(m, 2H, ArH) 7.43-7.50(m, 2H, ArH)
< 실시예 15> (R)-1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.40 g, 1.78 mmol)과 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.22 g, 2.14 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 0.48 g(87%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.61-1.78(m, 6H, CH2) 1.80-1.89(m, 2H, CH2) 2.20-2.30(s, 3H, NCH3) 2.33-2.43(m, 2H, CH2) 2.60-2.77(m, 4H, CH2) 5.06-5.13(m, 1H, OCH) 7.24-7.32(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.46 g(98%)을 얻었다.
mp : 182-185 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.71-1.75(m, 5H, CH2) 1.89-2.00(m, 4H, CH2) 2.40-2.50(m, 1H, CH) 2.60-2.70(m, 2H, CH2) 2.80(s, 3H, NCH3) 3.07-3.17(m, 1H, CH2) 3.54-3.57(m, 1H, CH2) 5.32-5.36(m, 1H, OCH) 7.32-7.40(m, 4H, ArH).
< 실시예 16> (S)-1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 - 피롤리 딘-3-일 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.20 g, 0.89 mmol)과 (S)-(+)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.11 g, 1.07 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으 로 수행하여 목적화합물((S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 0.23 g(85%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.61-1.78(m, 6H, CH2) 1.80-1.89(m, 2H, CH2) 2.30(s, 3H, NCH3) 2.33-2.43(m, 2H, CH2) 2.58-2.77(m, 4H, CH2) 5.06-5.13(m, 1H, OCH) 7.24-7.32(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.19 g(73%)을 얻었다.
mp : 181-186 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.71-2.00(m, 9H, CH2) 2.39-2.46(m, 1H, CH2) 2.61-2.69(m, 2H, CH2) 2.82(s, 3H, NCH3) 3.07-3.17(m, 1H, CH2) 3.51-3.58(m, 1H, CH2) 5.33-5.38(m, 1H, OCH) 7.32-7.42(m, 4H, ArH).
< 실시예 17> 1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일-메틸 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.20 g, 0.89 mmol)과 1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.14 g, 1.07 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.11 g(37%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.17-1.22(m, 2H, CH2) 1.51-1.77(m, 10H, CH2) 1.83-2.06(m, 4H, CH2) 2.15(s, 3H, NCH3) 2.62-2.66(m, 2H, CH2) 2.74-2.80(m, 1H, CH2) 3.96(dd, J=11.7 4.8Hz, 1H, OCH) 4.08(dd, J=11.7 5.1Hz, 1H, OCH) 7.25-7.32(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.09 g(82%)을 얻었다.
mp : 134-136 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.36-1.61(m, 2H, CH2) 1.73-2.02(m, 10H, CH2) 2.67-2.76(m, 6H, NCH3, CH2) 3.04-3.11(m, 1H, CH2) 3.30-3.46(m, 1H, CH2) 4.28-4.32(m, 2H, OCH2) 7.33-7.42(m, 4H, ArH)
< 실시예 18> (R)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.40 g, 1.92 mmol)과 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.23 g, 2.30 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 0.48 g(86%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.60-1.78(m, 6H, CH2) 1.80-1.90(m, 2H, CH2) 2.30(s, 3H, NCH3) 2.36-2.41(m, 2H, CH2) 2.60-2.77(m, 4H, CH2) 5.07-5.13(m, 1H, OCH) 6.94-7.37(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.33 g(60%)을 얻었다.
mp : 180-184 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.70-2.00(m, 9H, CH2) 2.39-2.46(m, 1H, CH2) 2.62-2.69(m, 2H, CH2) 2.83(s, 3H, NCH3) 3.06-3.17(m, 1H, CH2) 3.53-3.58(m, 1H, CH2) 5.32-5.37(m, 1H, OCH) 7.04-7.10(m, 2H, ArH) 7.38-7.44(m, 2H, ArH) .
< 실시예 19> (S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 - 피롤 리딘-3-일 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.20 g, 0.96 mmol)과 (S)-(+)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.12 g, 1.15 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 0.17 g(59%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.61-1.90(m, 8H, CH2) 2.30(s, 3H, NCH3) 2.36- 2.42(m, 2H, CH2) 2.60-2.78(m, 4H, CH2) 5.07-5.13(m, 1H, OCH) 6.95-7.36(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.18 g(95%)을 얻었다.
mp : 179-183 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.70-2.00(m, 9H, CH2) 2.38-2.45(m, 1H, CH2) 2.61-2.68(m, 2H, CH2) 2.84(s, 3H, NCH3) 3.06-3.17(m, 1H, CH2) 3.50-3.62(m, 1H, CH2) 5.33-5.37(m, 1H, OCH) 7.04-7.10(m, 2H, ArH) 7.38-7.44(m, 2H, ArH).
< 실시예 20> 1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.20 g, 0.96 mmol)과 1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.14 g, 1.15 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.14 g(45%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.15-1.26(m, 2H, CH2) 1.41-2.14(m, 12H, CH2) 2.17(s, 3H, NCH3) 2.62-2.78(m, 2H, CH2) 3.95(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH) 3.98(dd, J=11.3 5.0Hz, 1H, OCH) 6.94-7.37(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.13 g(81%)을 얻었다.
mp : 146-149 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.38-2.02(m, 12H, CH2) 2.66(m, 6H, NCH3 , CH2) 3.04-3.11(m, 2H, CH2) 3.42-3.50(m, 1H, NCH) 4.19-4.34(m, 2H, OCH2) 7.04-7.10(m, 4H, ArH).
< 실시예 21> (R)-1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.40 g, 1.68 mmol)과 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.20 g, 2.02 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 0.51 g(95%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.20-1.74(m, 10H, CH2) 2.31(s, 3H, NCH3) 2.37-2.46(m, 3H, CH2) 2.60-2.67(m, 1H, CH2) 2.75-2.81(m, 2H, CH2) 5.13-5.20(m, 1H, OCH) 7.24-7.42(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.40 g(76%)을 얻었다.
mp : 181-188 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.22-1.83(m, 10H, CH2) 1.97-2.02(m, 1H, CH2) 2.43-2.48(m, 3H, CH2) 2.83(s, 3H, NCH3) 3.06-3.11(m, 1H, CH2) 3.53-3.58(m, 1H, CH2) 5.38-5.42(m, 1H, OCH) 7.34-7.44(m, 4H, ArH).
< 실시예 22> 1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.20 g, 0.84 mmol)과 1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.13 g, 1.01 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.12 g(41%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.12-1.76(m, 14H, CH2) 1.97-2.07(m, 2H, CH2) 2.15(s, 3H, NCH3) 2.42-2.46(m, 2H, CH2) 2.73-2.80(m, 1H, NCH) 4.00(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.12(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 7.25-7.36(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.11 g(85%)을 얻었다.
mp : 194-196 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.35-1.92(m, 15H, CH2) 2.47-2.51(m, 2H, CH2) 2.62(s, 3H, NCH3) 3.01-3.08(m, 1H, CH2) 3.42-3.48(m, 1H, NCH) 4.28-4.34(m, 2H, OCH2) 7.35-7.45(m, 4H, ArH).
< 실시예 23> (R)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.40 g, 2.00 mmol)과 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.22 g, 2.16 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 0.20 g(36%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.20-1.74(m, 10H, CH2) 2.30(s, 3H, NCH3) 2.37-2.58(m, 3H, CH2) 2.61-2.66(m, 1H, CH2) 2.76-2.82(m, 2H, CH2) 5.13-5.20(m, 1H, OCH) 6.94-7.45(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.12 g(63%)을 얻었다.
mp : 165-169 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.22-1.80(m, 10H, CH2) 1.97-2.02(m, 1H, CH2) 2.40-2.51(m, 4H, CH2) 2.82(s, 3H, NCH3) 3.56-3.62(m, 1H, CH2) 5.37-5.42(m, 1H, OCH) 7.05-7.48(m, 4H, ArH).
< 실시예 24> (S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.20 g, 0.90 mmol)과 (S)-(+)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.11 g, 1.08 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 0.12 g(44%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.43-1.70(m, 10H, CH2) 2.30(s, 3H, NCH3) 2.32-2.57(m, 2H, CH2) 5.14-5.20(m, 1H, OCH) 6.97-7.03(m, 2H, ArH) 7.34-7.38(m, 2H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.09 g(69%)를 얻었다.
mp : 136-138 ℃
< 실시예 25> 1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 -피페리딘- 2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.20 g, 0.90 mmol)과 1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.14 g, 1.08 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.18 g(60%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.12-1.33(m, 4H, CH2) 1.43-1.76(m, 10H, CH2) 1.95-2.07(m, 2H, CH2) 2.15(s, 3H, NCH3) 2.44-2.48(m, 2H, CH2) 4.00(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.12(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 7.00-7.40(m, 4H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.17 g(58%)을 얻었다.
mp : 145-149 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.35-1.91(m, 15H, CH2) 2.47-2.51(m, 2H, CH2) 2.64(s, 3H, NCH3) 3.02-3.07(m, 1H, CH2) 3.40-3.46(m, 1H, NCH) 4.22-4.34(m, 2H, OCH2) 7.06-7.11(m, 2H, ArH) 7.43-7.48(m, 2H, ArH)
< 실시예 26> (S)-1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.20 g, 0.89 mmol)과 (S)-1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.14 g, 1.07 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.17 g(57%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.14-1.23(m, 2H, CH2) 1.50-1.81(m, 9H, CH2) 1.83-2.15(m, 3H, CH2) 2.17(s, 3H, NCH3) 2.61-2.78(m, 3H, CH2, NCH) 3.96(dd, J=16.5 4.8Hz, 1H, OCH2) 4.09(dd, J=16.2 5.1Hz, 1H, OCH2) 7.25-7.32(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.15 g(79%)을 얻었다.
mp : 137-139 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.36-1.55(m, 2H, CH2) 1.68-1.88(m, 8H, CH2) 1.89-2.00(m, 2H, CH2) 2.61-2.71(m, 6H, NCH3, CH2) 3.04-3.18(m, 1H, CH2) 3.38-3.50(m, 1H, NCH) 4.24(m, 2H, OCH2) 7.32-7.42(m, 4H, ArH)
< 실시예 27> (R)-1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.20 g, 0.89 mmol)과 (R)-1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.14 g, 1.07 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.27 g(90%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.14-1.22(m, 2H, CH2) 1.50-2.15(m, 12H, CH2) 2.18(s, 3H, NCH3) 2.62-2.74(m, 2H, CH2) 2.78-2.82(m, 1H, NCH) 3.97(dd, J=11.6 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.10(dd, J=11.6 5.0Hz, 1H, OCH2) 7.25(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.22 g(73%)을 얻었다.
mp : 130-133 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.36(m, 2H, CH2) 1.70-1.98(m, 10H, CH2) 2.61-2.67(m, 5H, NCH3, CH2) 3.04-3.18(m, 1H, CH2) 3.41-3.47(m, 1H, NCH) 4.24-4.32(m, 2H, OCH2) 7.32-7.42(m, 4H, ArH).
< 실시예 28> (S)-1-4- 플루오로 - 페닐 - 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.20 g, 0.96 mmol)과 (S)-1-메 틸-2-피페리딘 메탄올(0.15 g, 1.15 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-4-플루오로-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.12 g(56%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.15-1.27(m, 2H, CH2) 1.43-1.60(m, 3H, CH2) 1.66-1.79(m, 6H, CH2) 1.83-2.14(m, 3H, CH2) 2.17(s, 3H, NCH3) 2.64-2.69(m, 2H, CH2) 2.73-2.77(m, 1H, NCH) 3.96(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.09(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 5.07-5.13(m, 1H, OCH2) 6.95-7.37(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.12 g(86%)을 얻었다.
mp : 133-136 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.38-2.00(m, 14H, CH2) 2.50-2.60(m, 6H, NCH3, CH2) 3.00-3.10(m, 1H, CH2) 3.41-3.54(m, 1H, NCH) 4.27-4.28(m, 2H, OCH2) 7.04-7.46(m, 4H, ArH).
< 실시예 29> (R)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일-메틸 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.20 g, 0.96 mmol)과 (R)-1-메 틸-2-피페리딘 메탄올(0.15 g, 1.15 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.29 g(94%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.15-1.26(m, 2H, CH2) 1.41-2.14(m, 2H, CH2) 2.17(s, 3H, NCH3) 2.64-2.77(m, 3H, NCH, CH2) 3.94(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.09(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 6.95-7.36(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.17 g(53%)을 얻었다.
mp : 132-137 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.40-1.44(m, 4H, CH2) 1.71-1.98(m, 10H, CH2) 2.50(s, 3H, NCH3) 2.52-2.64(m, 3H, NCH, CH2) 4.19-4.20(m, 2H, OCH2) 7.03-7.44(m, 4H, ArH).
< 실시예 30> (S)-1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.20 g, 0.84 mmol)과 (S)-1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.13 g, 1.01 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피 페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.13 g(44%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.16-1.75(m, 14H, CH2) 1.95-2.05(m, 2H, CH2) 2.14(s, 3H, NCH3) 2.42-2.46(m, 2H, CH2) 2.73-2.78(m, 1H, NCH) 3.98(dd, J=11.3 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.11(dd, J=11.3 5.0Hz, 1H, OCH2) 7.26-7.35(m, 4H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.10 g(71%)을 얻었다.
mp : 153-156 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.37-1.92(m, 14H, CH2) 2.44-2.48(m, 2H, CH2) 2.64(s, 3H, NCH3) 3.00-3.08(m, 1H, CH2) 3.42-3.50(m, 1H, CH2) 4.27-4.28(m, 2H, OCH2) 7.34-7.44(m, 4H, ArH).
< 실시예 31> (R)-1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-클로로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.20 g, 0.84 mmol)과 (R)-1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.13 g, 1.61 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.24 g(83%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.16-1.36(m, 3H, CH2) 1.42-1.77(m, 11H, CH2) 1.92-2.06(m, 2H, CH2) 2.14(s, 3H, NCH3) 2.42-2.46(m, 2H, CH2) 2.72-2.78(m, 1H, NCH) 3.98(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.11(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 7.26-7.36(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.20 g(83%)을 얻었다.
mp : 153-157 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.30-1.94(m, 14H, CH2) 2.45-2.50(m, 2H, CH2) 2.65(s, 3H, NCH3) 2.98-3.10(m, 2H, CH2) 3.41-3.50(m, 1H, NCH) 4.29-4.30(m, 2H, OCH2) 7.38-7.52(m, 4H, ArH).
< 실시예 32> (S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.20 g, 0.90 mmol)과 (S)-1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.14 g, 1.08 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.27 g(90%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.12-1.37(m, 3H, CH2) 1.43-1.76(m, 11H, CH2) 1.93-2.05(m, 2H, CH2) 2.14(s, 3H, NCH3) 2.46(m, 2H, CH2) 2.71-2.78(m, 1H, NCH) 3.98(dd, J=11.3 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.11(dd, J=11.3 5.0Hz, 1H, OCH2) 6.96-7.40(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.15 g(56%)을 얻었다.
mp : 68-73 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.35-1.91(m, 15H, CH2) 2.47-2.51(m, 2H, CH2) 2.65(s, 3H, NCH3) 2.98-3.10(m, 2H, CH2) 3.41-3.50(m, 1H, NCH) 4.23-4.35(m, 2H, OCH2) 7.06-7.11(m, 2H, ArH) 7.43-7.48(m, 2H, ArH).
< 실시예 33> (R)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-4-플루오로-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.20 g, 0.90 mmol)과 (R)-1-메틸-2- 피페리딘 메탄올(0.14 g, 1.08 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.20 g(66%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.12-1.36(m, 3H, CH2) 1.43-1.76(m, 11H, CH2) 1.91-2.05(m, 2H, CH2) 2.14(s, 3H, NCH3) 2.44-2.48(m, 2H, CH2) 2.72-2.78(m, 1H, NCH) 3.98(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.11(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 6.97-7.40(m, 4H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.18 g(82%)을 얻었다.
mp : 65-70 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.33-1.59(m, 4H, CH2) 1.62-1.94(m, 10H, CH2) 2.48-2.52(m, 2H, CH2) 2.64(s, 3H, NCH3) 2.98-3.07(m, 2H, CH2) 3.41-3.50(m, 1H, NCH) 4.27-4.30(m, 2H, OCH2) 7.05-7.11(m, 2H, ArH) 7.43-7.48(m, 2H, ArH).
< 실시예 34> (S)-1- 페닐 - 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.20 g, 1.05 mmol)과 (S)-1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.16 g, 1.26 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.22 g(69%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.14-1.21(m, 2H, CH2) 1.51-1.66(m, 4H, CH2) 1.72-1.80(m, 4H, CH2) 1.88-2.10(m, 4H, CH2) 2.13(s, 3H, NCH3) 2.65-2.80(m, 3H, NCH, CH2) 3.95(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.10(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 7.22-7.37(m, 5H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.20 g(80%)을 얻었다.
mp : 190-191 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.50-2.10(m, 14H, CH2) 2.57(s, 3H, NCH3) 2.63-2.69(m, 2H, CH2) 2.95-3.15(m, 1H, NCH) 4.23-4.30(m, 2H, OCH2) 7.25-7.42(m, 5H, ArH).
< 실시예 35> (R)-1- 페닐 - 사이클로펜탄카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로펜탄카르복실산(0.20 g, 1.05 mmol)과 (R)-1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.16 g, 1.26 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.25 g(78%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.14-1.21(m, 2H, CH2) 1.51-1.79(m, 8H, CH2) 1.86-2.04(m, 4H, CH2) 2.13(s, 3H, NCH3) 2.63-2.77(m, 3H, NCH, CH2) 3.95(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.10(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH2) 7.19-7.38(m, 5H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.22 g(79%)을 얻었다.
mp : 189-191 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.49-2.10(m, 14H, CH2) 2.56(s, 3H, NCH3) 2.63-2.72(m, 2H, CH2) 2.90-3.10(m, 1H, NCH) 4.23-4.34(m, 2H, OCH2) 7.24-7.32 (m, 5H, ArH).
< 실시예 36> (S)-1- 페닐 - 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.20 g, 0.98 mmol)과 (S)-1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.15 g, 1.18 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.16 g(54%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.14-1.81(m, 14H, CH2) 1.96-2.10(m, 2H, CH2) 2.13(s, 3H, NCH3) 2.46-2.50(m, 2H, CH2) 2.73-2.79(m, 1H, NCH) 3.97(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH) 4.13(dd, J=11.4 5.0Hz, 1H, OCH) 7.22-7.41(m, 5H, ArH).
실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.13 g(72%)을 얻었다.
mp : 188-190 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.33-1.86(m, 14H, CH2) 2.47-2.50(m, 2H, CH2) 2.57(s, 3H, NCH3) 2.99-3.03(m, 1H, CH2) 3.19-3.23(m, 1H, CH2) 3.38-3.42(m, 1H, NCH) 4.24-4.32(m, 2H, OCH2) 7.25-7.44(m, 5H, ArH).
< 실시예 37> (R)-1- 페닐 - 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로헥산카르복실산(0.20 g, 0.98 mmol)과 (R)-1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.15 g, 1.18 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 0.30 g(97%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.14-1.36(m, 3H, CH2) 1.44-1.80(m, 11H, CH2) 1.96-2.08(m, 11H, CH2) 2.13(s, 3H, NCH3) 2.48-2.50(m, 2H, CH2) 2.72-2.76(m, 1H, NCH) 4.00(dd, J=11.3 5.0Hz, 1H, OCH2) 4.14(dd, J=11.3 5.0Hz, 1H, OCH2) 7.19-7.41 (m, 5H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.18 g(55%)을 얻었다.
mp : 188-190 ℃
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.34-1.88(m, 14H, CH2) 2.46-2.51(m, 2H, CH2) 2.55(s, 3H, NCH3) 2.95-3.08(m, 1H, NCH) 4.26-4.27(m, 2H, OCH2) 7.25-7.44 (m, 5H, ArH)
< 실시예 38> (R)-1- 페닐 - 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로헥산카르복실산(1.00 g, 4.89 mmol)과 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.59 g, 5.87 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((R)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 1.08 g(77%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.25-2.26 (m, 11H, CH2), 2.29 (s, 3H, NCH3), 2.36-2.82 (m, 6H, CH2), 5.12-5.22 (m, 1H, OCH), 7.16-7.42 (m, 5H, ArH)
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 1.08 g(89%)을 얻었다.
mp = 169-170 ℃
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.18-2.52(m, 14H, CH2), 2.79(s, 3H, NCH3), 3.27-3.76(m, 2H, CH2) 5.42-5.52(m, 1H, OCH), 7.22-7.80(m, 5H, ArH).
< 실시예 39> (S)-1- 페닐 - 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로헥산카르복실산(1.00g, 4.89mmol)과 (S)-(+)-1-메틸-3-피롤리디놀(0.59 g, 5.87 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물((S)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르) 0.99 g(70%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.25-2.22 (m, 11H, CH2), 2.29 (s, 3H, NCH3), 2.32-2.82 (m, 6H, CH2), 5.13-5.20 (m, 1H, OCH), 7.17-7.42 (m, 5H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.98 g(89%)을 얻었다.
mp = 167-169 ℃
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.10-2.52 (m, 14H, CH2), 2.78 (s, 3H, NCH3), 3.27-3.76 (m, 2H, CH2), 5.42-5.52(s, 1H, OCH), 7.22-7.80(m, 5H, ArH).
< 실시예 40> 1- 페닐 - 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로헥산카르복실산(2.00 g, 9.76 mmol)과 (S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘 메탄올(1.35 g, 11.75 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르) 2.00 g(68%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.29-2.20 (m, 14H, CH2), 2.25 (s, 3H, NCH3), 2.34-2.51 (m, 3H, CH2), 2.93-3.02 (m, 1H, NCH), 4.02 (dd, J=5.7 Hz, J=1.2 Hz, 2H, OCH2), 7.16-7.42 (m, 5H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 1.97 g(88%)을 얻었다.
mp = 101-102 ℃
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.19-2.52 (m, 14H, CH2), 2.61 (s, 3H, NCH3), 3.06-3.20 (m, 1H, NCH), 3.57 (s, 2H, CH2), 4.28 (dd, J=12.9 Hz, J=7.9 Hz, 2H, OCH2), 7.11-7.54 (m, 5H, ArH).
< 실시예 41> 1- 페닐 - 사이클로헥산카르복실산 1- 메틸 -피페리딘-2-일- 메틸 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로헥산카르복실산(1.00 g, 4.89 mmol)과 1-메틸-2-피페리딘 메탄올(0.76 g, 5.87 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르) 1.16 g(75%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.08-2.07 (m, 16H, CH2), 2.12 (s, 3H, NCH3), 2.47 (d, J=13.0 Hz, 2H, CH2), 2.71-2.77 (m, 1H, NCH), 3.98 (dd, J=11.4 Hz, J=4.8 Hz, 1H, OCH), 4.13 (dd, J=11.4 Hz, J=5.4 Hz, 1H, OCH), 7.16-7.48 (m, 5H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 1.19 g(93%)을 얻었다.
mp : 173-175 ℃
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.31-1.86(m, 14H, CH2), 2.48-2.50(m, 2H, CH2), 2.57(s, 3H, NCH3), 2.91-3.10(m, 1H, CH2), 3.20-3.23(m, 1H, CH2), 3.38-3.42(m, 1H, NCH), 4.24-4.32(m, 2H, OCH2), 7.25-7.44(m, 5H, ArH).
< 실시예 42> 1- 페닐 - 사이클로헥산카르복실산 2-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-에틸 에스테르의 제조
1-페닐-사이클로헥산카르복실산(2.00 g, 9.76 mmol)과 1-메틸-2-피롤리딘 에탄올(1.52 g, 11.75 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물(1-페닐-사이클로헥산카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르) 2.49 g(81%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.33-2.12 (m, 15H, CH2), 2.20 (s, 3H, NCH3), 2.49 (d, J=13.0 Hz, 2H, CH2), 2.95-3.05 (m, 1H, NCH), 4.10 (t, J=6.3 Hz, 2H, OCH2), 7.17-7.42 (m, 5H, ArH).
수득한 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 목적화합물의 염산염 0.99 g(88%)을 얻었다.
mp : 135-137 ℃
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.34-1.98 (m, 15H, CH2), 2.50 (d, J=12.5 Hz, 2H, CH2), 2.72 (s, 3H, NCH3), 2.86-3.03 (m, 2H, CH2), 3.56-3.60 (m, 1H, NCH), 4.20 (t, J=6.0 Hz, 2H, OCH2), 7.25-7.51 (m, 5H, ArH).
< 실험예 1> 무스카린 M1 수용체 결합 실험( Muscarinic M1 Receptor Binding Assay )
무스카린 수용체에 대한 본 발명의 화학식 1의 유도체들의 친화력을 측정하기 위하여 하기의 실험을 실시하였다. 무수카린 M1 수용체로는 CHO-K1 세포에서 발현된 인간 재조합 M1 수용체(human recombinant muscarinic M1 receptor, Euroscreen, Belgium)를 구입하여 사용하였다. 수용체 결합 실험을 위한 분석 완충용액으로는 10 mM 염화마그네슘(MgCl2)와 1 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스 완충용액(Tris buffer, pH 7.2)를 사용하였으며, 반응의 최종 부피는 0.25 ㎖ 이었고, 여기에 50 ㎕의 방사성 동위원소([3H]N-Methyl-Scopolamine)와 10 ㎕의 본 발명의 화학식 1의 유도체들이 포함되도록 준비하였다. 반응은 100 ㎕의 수용체 분획의 첨가에 의해 시작하여 27 ℃에서 60분간 진동배양기(shaking incubator)에서 반응시켰다. 1 시간 동안의 배양 후, 약 0.5 ㎖의 차가운 50 mM 트리스 완충용액(pH 7.4)으로 반응을 종료시키고 웰락 유리 섬유 필터매트(Wallac glass fiber filtermat) GF/C를 이용하여 이노테크 세포 수확기(Inotech cell harvester)로 수용체에 결합된 동위원소를 분리한 후 세척하고 필터매트에 잡힌 방사량을 액체섬광계수기(MicroBeta 1450 Plus, Wallac)로 측정하였다. 비특이적결합은 1 μM의 아트로핀 설페이트(atropine sulfate)로 측정하였다. 1단계 약효 검색에서는 두 농도(1.0 μM, 10μM)에 대하여 약물의 수용체에 대한 친화력을 검색하였고, 현저한 효과를 보인 약물들에 대하여는 7-8단계 농도 구배로 시험을 실시한 후 프리즘(Prism, Graphpad softwere사, USA)을 사용하여 IC50 값을 산출하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
< 실험예 2> 옥소트레모린 -M 수용체 결합 실험( Oxotremorine -M Receptor Binding Assay)
1. 원리:
무수카린 수용체에 높은 친화력을 보인 화학식 1의 유도체들의 약리학적 기능 즉, 효능제 또는 길항제인지의 여부를 측정하기 위하여 하기의 실험을 실시하였다. 상기 실시예 1의 실험에서 얻은 무스카린 M1 수용체 결합 실험(NMS)의 IC50 값 및 하기 실험에서 얻은 옥소트레모린-M(Oxo-M) 수용체 결합 실험에서 얻은 IC50 값의 상대비율을 계산하여 효능제 또는 길항제의 여부를 판정하게 되는데, 하기 수학식 1로부터 얻은 비율이 10 이하일 경우 그 약물은 일반적으로 무수카린 수용체 길항제로 판정한다.
Figure 112008032093616-pat00004
* NMS 결합실험: 무스카린 M1 수용체 결합시험
* Oxo-M 결합실험: 옥소트리모린-M 수용체 결합 실험
2. 뇌수용체막 분리 실험:
무스카린 수용체의 옥소트레모린-M 수용체 결합 실험에 필요한 시냅스 막(synaptic membranes)을 다음과 같은 방법으로 제조하였다. 한국화학연구소 실험동물실에서 공급된 250 ~ 300 g의 수컷 Sparague-Dawley 랫트를 단두한 후, 즉시 뇌조직을 분리하여 전뇌(forebrane)를 얻었다. 분리한 상기 전뇌를 잘게 썰고 10배 용량의 찬 수크로오스(ice-cold sucrose) 용액(0.32 M)을 가한 후, 테플론-글라스 분쇄기(Teflon-glass homogenizer, Contorque, Eberbach사)를 이용하여 균질화(10 strokes, 500 r.p.m.) 시킨 후, 1000 g에서 15분 동안 원심분리를 수행하였다. 상등액을 다시 17000 g에서 20분 동안 원심분리를 수행한 후, 펠렛을 -20 ℃에서 보관하였다.
3. 수용체 결합 실험:
상기 뇌수용체막 분리 실험에서 준비된 펠렛을 실험을 수행하기 전에 10 ㎖의 20 mM HEPES 완충용액(pH 7.4)에 현탁시킨 후, 다시 17000 g에서 15분 동안 원심분리하여 세척하고 마지막으로 세척된 막을 최종농도가 1:100(wet wt/v)이 되도록 찬(ice cold) 20 mM HEPES 완충용액(pH 7.4)에 희석하여 실험에 사용하였다. 모든 실험의 시료는 2회 반복 실험하였으며 20 mM HEPES 완충용액(pH 7.4)을 분석 완충용액으로 사용하였다. 반응의 최종부피는 1 ㎖이었으며, 이를 위해 24-웰 플레이트(costar 24-웰)를 사용하였다. 여기에 50 ㎕의 고온 리간드(hot-ligand, Oxo-M 5 nM) 및 10 ㎕의 화학식 1의 유도체(실시예 1, 21 및 37)를 포함시켰다. 반응은 750 ㎕의 수용체막의 첨가에 의해 시작하였으며 30 ℃에서 40분간 교반하면서 배양 하였다. 비특이적 결합은 2 μM 아트로핀을 사용하였고, 반응이 종료된 후 이노테크 수확기(24-채널, Inotech사, Switzerland)를 이용하여 웰락 GF/C 필터(presocked in 0.05% polyethyleneimine)로 감압여과(10 × ice cold saline)하여 수용체에 결합한 리간드와 결합하지 않은 리간드를 분리하였다. 수용체에 결합한 리간드는 액체섬광계수기(MicroBeta Plus, Wallac사, Finland)로 방사능을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 함께 나타내었다.

실시예
무스카린 수용체 결합실험
(IC50)		 옥소트레모린-M
수용체 결합실험에 의한 길항제
여부 판정
1 0.019 μM 길항제
21 0.082 μM 길항제
37 0.181 μM 길항제
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체인 화합물 1, 21 및 37은 무스카린 수용체 결합 실험의 결과, 0.019 μM(실시예 1) 내지 0.181 μM(화합물 37)의 IC50 값의 범위를 나타냄으로써, 우수한 무스카린 수용체 결합 능력을 가지고 있음을 알 수 있다. 또한, 상기 화합물들은 옥소트레모린-M 수용체 결합 실험 결과로부터, 모두 무스카린 수용체에 대한 길항제임을 알 수 있다.
< 실험예 3> 항경련 효과 측정
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체(실시예 2, 7, 21 및 38)의 항경련 효과는 최대전격경련시험법(Maximal Electroshock Seizure Test)으로 측정하였다.
즉, 250 ~ 300 g의 수컷 Sparague-Dawley 래트에 약물을 투여하고 약물 투여 30분 후에 래트의 각막을 통하여 ECT 유닛 7801(Ugo Basile사, 이탈리아)로 전기자극(50 mA, 60 ㎐, 0.2 sec)을 가하여 경련을 유발시켰다. 전기 자극 후, 정향 반사가 소실되면서 나타나는 강직성 신전 경련(Tonic extensive convulsion)의 발현 유무를 관찰하여 상기 화학식 1의 유도체들의 항경련 효과를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 항경련 측정
(ED50 mg/kg)
2 21.8
7 30.7
21 31.4
38 25.8
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체(실시예 2, 7, 21 및 38)들을 항경련 효과 실험 결과, ED50이 21.8 ~ 31.4 mg/kg의 범위 내인 것으로 나타났다. 따라서, 상기 화학식 1의 유도체들은 우수한 항경련 효과를 나타내는 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명의 화학식 1의 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 경련, 파킨슨병, 간질 등의 신경계 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 4> 해독제의 해독 방어율 평가
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체(실시예 2)의 소만(O-pinacolyl methylphosphonofluoridate)에 대한 해독방어율 상승효과를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실시예 2에서 제조된 화합물, 신경가스 해독제로 사용되는 피리도스티그민, 아트로핀, 염화프랄리독심을 10-40% DMSO(Sigma D2650) saline(생리식염수, 0.9% NaCl)에 녹여 제조하였다. 소만은 실험직전에 10% 이소프로필알콜에 100배 희석(10 ㎕/㎖)하여 만든 저장용액(stock solution)을 냉장해 두고 투여 바로 전에 냉장 생리식염수로 적정 투여용량까지 희석하여 1 ㎖/kg의 양으로 경배부(頸背部) 피하(subcutaneous, SC)로 투여하였다.
해독방어효과를 평가하기 위한 실험에서는 피리도스티그민(0.1mg/kg, IM)은 30분 전, 아트로핀(atropine)(17.4 mg/kg, IM), 염화프랄리독심(2-pralidoximechloride)(30 mg/kg, IM)은 소만 투여 직후, 실시예 2에서 제조된 화합물 피리도스티그민과 함께 30분 전 또는 아트로핀, 염화프랄리독심 투여 후 바로 투여하여 복합 투여 해독 효능을 평가하였다.
해독방어율은 소만 중독 후 24시간 치사율(mortality)에 기초하여 산출된 복합해독제에 의한 소만 LD 50 (50% lethal dose)양을 소만 자체 만의 LD 50 으로 나눈 배율로 표시하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 해독방어율 상승율
2 9.7
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 유도체들의 소만 작용제 노출 후 해독방어율 상승효과는 약 10배의 증가를 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 유도체는 우수한 해독방어율 효과를 나타내는 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명의 화학식 1의 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 유기인 신경 작용제의 해독제로서 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 5> 해독제 진경효능 평가
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체(실시예 2)의 진경효능은 GD 중독 후 경련의 강도에 대한 완화 효과로 평가하였다. 구체적으로 실시예 2에서 제조된 화합물을 10, 20 및 30 mg 투여한 후 시간에 따른(30분, 1시간, 2시간) 경련의 강도를 다음 5단계 기준에 따라서 점수로 나타내었으며, 그 결과를 표 4에 나타내었다(De Sarro et.al., 1993; Kim et. al., 1997)
* 경련 스코어 점수 분류표
0점: 반응 없음(no response)
1점: 양측전지의 간대성 근육연축(myoclonic jerks of contralateral forelimb)
2점: 입과 안면운동(특히, 안면근육 연축, 턱 및 감각모의 간대성 경련) 및 두부의 끄덕임(mouth and facial movements[i.e., facial myoclonus, clonus of the jaw and vibrissae] and head nodding with or without mild forelimb clonus)
3점: 전지의 심한 간대성 경련(severe forelimb clonus)
4점: 일어섬 및 전지이 심한 간대성 경련(rearing and severe forelimb clonus)
5점: 일어섬 및 넘어짐(rearing and falling)
실시예 2의 투여량 경련 점수
30분 1시간 2시간
10 mg 2.3 2.0 1.0
20 mg 1.3 1.0 0.3
30 mg 1.0 0.3 0.3
표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 진경효과 면에서도 상당한 효과를 보임을 알 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
1. 산제의 제조
화학식 1의 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
화학식 1의 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
화학식 1의 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사액제의 제조
화학식 1의 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 화학식 1의 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1:
    [화학식 1]
    Figure 112010039654338-pat00005
    (상기 화학식 1에서,
    X는 수소 또는 할로겐;
    R은 C1-5 알킬;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    a는 3 또는 4의 정수이고;
    b는 0 또는 1이고;
    c는 1 내지 3의 정수이고;
    단, X=H, R=메틸, n=0, a=3이면서 b=2인 경우, c=1이 아니고,
    X=H, R=메틸, n=0, a=4이면서 b=1인 경우, c=1이 아니고,
    X=H, R=메틸, n=1, a=4이면서 b=0인 경우, c=3이 아님)
    로 표시되는 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유도체는
    (1) 1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
    (2) 1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸 1-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (3) (S)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (4) 1-페닐-사이클로펜탄카르복실산-1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (5) (R)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (6) (S)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (7) 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
    (8) (S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (9) 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
    (10) (S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (11) 1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
    (12) (S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (13) 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
    (14) (S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (15) (R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (16) (S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (17) 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (18) (R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (19) (S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (20) 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (21) (R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (22) 1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (23) (R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (24) (S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (25) 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (26) (S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (27) (R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (28) (S)-1-4-플루오로-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (29) (R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (30) (S)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (31) (R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (32) (S)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (33) (R)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (34) (S)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (35) (R)-1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (36) (S)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (37) (R)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (38) (R)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (39) (S)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (40) 1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (41) 1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르; 및
    (42) 1-페닐-사이클로헥산카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유도체는
    (1) 1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
    (2) 1-페닐-사이클로펜탄카르복실산 1-메틸 1-피페리딘-2-일-메틸 에스테르;
    (7) 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르복실산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르;
    (21) (R)-1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    (37) (R)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸 에스테르; 및
    (38) (R)-1-페닐-사이클로헥산카르복실산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르;
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 출발물질로서 화학식 2의 카르복실산 화합물에 티오닐 클로라이드를 반응시켜 클로라이드가 도입된 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 알코올 화합물을 염기 하에서 에스테르화 반응시켜 화학식 1의 유도체를 얻는 단계(단계 2):
    [반응식 1]
    Figure 112010039654338-pat00006
    (상기 반응식 1에서,
    X는 수소 또는 할로겐;
    R은 C1-5 알킬;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    a는 3 또는 4의 정수이고;
    b는 0 또는 1이고;
    c는 1 내지 3의 정수이다.)
    를 포함하는 제1항의 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법.
  5. 제3항의 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항경련제.
  6. 제3항의 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  7. 제3항의 신규 1-페닐-카르복실산 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유기인 신경 작용제의 해독제.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2155927A1 (en) * 1971-10-15 1973-05-25 Synthelabo 1-phenylcyclo hexane carboxylic acid esters - with antispasmodic and anticholinergic activity
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2155927A1 (en) * 1971-10-15 1973-05-25 Synthelabo 1-phenylcyclo hexane carboxylic acid esters - with antispasmodic and anticholinergic activity
DD289411A7 (de) 1984-06-29 1991-05-02 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De Verfahren zur herstellung eines antidos fuer phosphororganische verbindungen
US5430030A (en) * 1991-05-13 1995-07-04 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Nerve gas antidote

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