KR101714575B1 - 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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정영식
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이상호
이우길
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Abstract

본 발명은 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체는 다음의 화학식 I을 가진다:
화학식 I
Figure 112015099936477-pat00023

상기 화학식 I에서, A, B, 및 X는 명세서 내에 정의된 바와 같다.
본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인산화된 아세틸콜린에스터라제를 재활성화시키는 활성을 가진다. 따라서, 상기 화합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 유기인 화합물에 의해 유발되는 신경계 질환의 치료에 효과적으로 적용시킬 수 있다.

Description

피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물{Pyridinium Oxime Derivatives or Pharmaceutical Acceptable Salts thereof, and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same as an Active Ingredient}
본 발명은 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학작용제는 크게 7가지로 나눌 수 있는데, 첫째는 신경독성 물질인 신경작용제(nerve agents), 둘째는 액체나 증기상태로 눈과 폐에 작용하여 피부에 수포를 형성하는 피부화상물질인 수포작용제(blister agents), 셋째는 시토크롬-옥시다제에 작용하여 혈액으로부터 세포로의 산소공급을 방해하는 혈액작용제(blood agents), 넷째는 코, 목, 특히 폐 같은 호흡기를 손상시켜 폐수종을 일으키는 유발물질인 질식작용제(choking agents), 다섯째는 고체상으로서 가열하면 기화한 후 응축하여 독성 에어로졸을 형성하는 구토작용제, 여섯째는 활동 장애, 맥박 증가, 발한, 정신적/생리적 활동 감소, 두통, 환각 또는 정신이상 증세 등을 일으키는 무능화작용제, 일곱째는 피부를 자극하고 눈물을 계속 흐르게 만드는 최루작용제가 있다. 그 중에서도 신경작용제는 다른 화학작용제에 비해 독성이 강하여 치사율이 높고 중독 발현시간이 매우 짧아 신속한 해독처치가 요구된다. 신경작용제인 유기인(organophosphate) 물질이 뇌에 침투하면 자율 신경계의 부교감 신경에 영향을 주어 신경전달의 이상이 초래된다. 이때 여러 중추신경계와 말초신경계가 중독 현상을 일으키는데, 과잉 중독은 결국 죽음에 이르게 한다. 따라서 사전 정보가 없으면 미리 대처하기가 어려우며 그렇기 때문에 테러 집단이 이러한 가스를 입수해 사용할 가능성이 높다는 것은 오래전부터 예측되어왔다.
신경작용제는 G-계열 작용제 및 V-계열 작용제로 나눌 수 있는데, G-계열 작용제는 독일에서 개발된 타분(tabun: GA, dimethylphosphoramidocyanidic acid ethyl ester 1936년), 사린(sarin: GB, methylphosphonofluoridic acid (1-methylethyl) ester 1938년), 소만(soman: GD, methylphosphonofluoridic acid 1,2,2-trimethylpropyl ester, 1944년), 1991년 걸프전 이후 이라크에서 발견된 신종 신경작용제인 씨클로헥실 사린(cyclohexyl sarin: GF, methylphosphonofluoridic acid cyclohexyl ester) 등이 대표적이고, V-계열 작용제로는 VX(methylphosphonothioic acid S-[2-[bis(1-methylethyl)amino]ethyl] O-ethyl ester) 작용제가 알려져 있다.
상기 유기인 화합물들은 인체의 신경계에 존재하는 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase, AChE)의 활성을 저해함으로써 독성을 유발시킨다. 아세틸콜린에스터라제는 신경세포 시냅스(synapse)에서 화학적 신호전달 물질인 아세틸콜린(acetylcholine, ACh)을 콜린(choline)과 아세트산(acetic acid)으로 가수분해하는 효소이다. 아세틸콜린에스터라제는 세린(ser 200), 글루탐산(glu 327) 및 히스티딘(his 440)이 세 작용기(catalytic triad)를 형성하는 활성 자리(active site)를 가지고 있어 아세틸콜린의 가수분해를 이끈다. 또한 활성 자리를 이루는 홈(gorge) 입구 가장자리에는 주변 음이온 하부자리(peripheral anionic subsite)가 존재하는데, 트립토판(Trp 286), 아스파테이트(Asp 74)가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 신경작용제의 독성은 아세틸콜린에스터라제의 활성 자리에 존재하는 세린 산소 음이온(serine oxygen anion)이 신경작용제의 인 원자(phosphorous atom)를 핵친화성 공격(nucleophilic attack)하여 안정한 P-O 결합을 형성함으로써 아세틸콜린에스터라제를 저해시켜서 나타난다. 아세틸콜린에스터라제의 저해는 시냅스 내에 과도한 양의 아세틸콜린 축적을 야기하여 포스트-시냅스(post-synapse)의 아세틸콜린에스터라제 수용체(receptor)를 지속적으로 자극하게 된다.
이로부터 유발되는 독성은 (1) 급성 콜린성 신경증상, (2) 흥분성 아미노산(excitatory amino acids) 수용체의 활성 및 억제성 아미노산(inhibitory amino acids) 중의 하나인 γ-아미노부티르산(γ-aminobutyric acid, GABA) 수용체의 억제에 따른 흥분성 뇌신경 손상, (3) 신경독성 에스터라아제(neurotoxic esterase) 억제에 따른 유기인-유도 지연성 신경염(organophosphate-induced delayed polyneuropathy)의 3가지 독성병리학적 형태로 분류할 수 있다. 결과적으로 주된 사망 원인은 호흡중추의 억압에 따른 기관지 수축, 경련, 과분비 및 호흡근 마비 등에 의한 호흡곤란 때문인 것으로 알려져 있다.
유기인 제제 중독에 의한 경련 유발 시에는 흥분성 아미노산이 증가하는 것으로 밝혀져 있는데[G. Lallement 외, Brain Res. 563, 234, 1991; G. Lallement 외, Neurosci. Lett, 139, 104, 1992], 이때 흥분성 아미노산 수용체 길항제(antagonists)나 GABA 수용체 효능제의 투여로 경련 및 뇌손상이 효과적으로 방지되는 것이 보고된 바 있다[J. McDonough, Jr. H. 외, Fund. Appl. Toxicol. 20, 273, 1989; Shin, T. M. 외, Neurosci. Biobehav. Rev. 15, 349, 1991; J. McDonough, Jr. H., Shin, T. M., Neurosci. Biobehav. Rev. 17, 203, 1993].
또한 중증 중독의 경우에 잘 나타나는 뇌신경 손상에 의한 간질성 경련(epileptic seizure)이 유발되면 아트로핀(atropine) 등의 해독제 투여에 의하여 생존할 수 있으나 뇌세포의 손상이 초래되는 것으로 알려져 있다[Garthwaite, G. Garthwaite, J., J. Neurosci. Meth. 29, 33, 1989]. 이러한 뇌손상은 학습/기억에 관련되는 변연계(limbic system)에 주로 나타나서, 후유증으로 학습/기억력 상실, 정신집중 장애, 정신분열 증세, 우울증, 불면증, 신경과민 또는 시력이상 등의 행동이상을 유발한다. 생존율을 어느 정도 해결한 현 해독체계 이후 상기 뇌손상은 최대의 관심사이다[B. Meldrum, J. Garthwaite, , TiPS, 11, 379, 1990; N. Upton, TiPS 15, 456, 1994; M. Gerlach 외, Biochem. Pharmacol. 50, 1, 1995].
유기인 신경작용제에 의한 급성 중독의 해독은 한 가지 해독제로는 해독되지 않는다는 것이 문제이며, 현재 여러 해독제를 혼합하여 사용하고 있으나, 아직도 만족할 만한 해독효과를 얻기 어려운 실정이다. 이러한 문제 때문에 나라마다 그들의 실정에 맞는 복잡한 해독체계를 운용하고 있으며, 어느 국가든지 옥심(oxime) 재활성화제는 아트로핀과 더불어 가장 중요한 해독제로 사용되고 있다.
옥심은 화학 구조식 중에서 -CH=N-OH 부분을 말하고, 옥심 구조는 많은 물질에서 찾을 수 있는데, 특히 수포작용제인 CX에서도 옥심 구조가 발견된다. 옥심 재활성화제는 모노(mono-) 및 바이-피리디니움 옥심(bi-pyridinium oximes)으로 나누어진다. 옥심 재활성화제의 주요 작용은 효소로부터 디알킬인산(dialkylphosphoryl)기를 제거함으로서 아세틸콜린에스터라제를 재활성화하는 것이다. 예를 들어, 프랄리독심(Pralidoxime)/아트로핀의 복합주사제를 이용하여 사린에 중독된 동물 실험에서 효과적인 실험결과가 나타났다.
그러나 이러한 요법은 소만, 씨클로헥실 사린과 같은 빠른 노화(aging)를 일으키는 작용제에 대해서는 유효하지 못하다. 노화란 인산화된 아세틸콜린에스터라제에서 단일탈알킬화(monodealkylation)가 일어남으로서 매우 안정한 인산화 아세틸콜린에스터라제로 변하게 되는 것을 말하며, G계열 작용제에서는 효소가 작용제에 노출된 후 보통 1-3분 사이에, VX는 5분 이후에 일어난다. 즉, 일단 신경작용제에 노출되었을 때, 즉각 치료하지 못하면 효소의 재활성화 속도는 무시할 수 없을 정도로 느리게 일어나므로 치료 효과가 빠른 시간 내에 현저히 떨어지게 된다. 예를 들어, 소만에 의해 저해된 아세틸콜린에스터라제는 크기가 큰 피나콜(pinacol)기를 갖고 있는데, 피나콜기는 타분(tabun)의 에틸(ethyl)기나 사린의 이소프로필(isopropyl)기에 비해 상대적으로 쉽게 떨어져 나감으로서 매우 신속하게 노화가 일어나게 된다. 그 결과 저해된 아세틸콜린에스터라제는 임상적으로 의미있는 수준으로 재활성화되지 못하게 된다. 따라서, 타분과 사린의 경우, 소만에 비하여 상대적으로 옥심 재활성화제에 의해 빠르게 재활성된다. 그러나 치료가 늦어지거나 반복 노출되는 경우 상당량의 아세틸콜린에스터라제가 노화될 수 있다. 프랄리독심(Pralidoxime) 옥심 재활성화제 이후 바이-피리디니움(bi-pyridinium) 옥심 재활성화제의 효능 연구가 수행되었는데, 그 중 오비독심(obidoxim)은 사린 중독 시 효과적이었으며 프랄리독심과 달리 타분에 중독되었을 때도 효과가 있었다.
또 다른 신경작용제 해독제인 아트로핀은 심장 박동을 감소시키는 등의 신경작용제와는 반대의 작용을 일으켜, 신경작용제의 증상을 완화시킬 수 있다. 그러나, 아트로핀은 완전한 치료제가 아니고 일시적으로 증상만 억제해주는 약물에 불과하다.
상술한 아트로핀 및 옥심 재활성화제는 신경작용제 해독제 뿐 아니라 해충의 신경계에 영향을 주어 사멸시키는 유기인계 살충제에 중독되었을 경우에도 해독제로서 사용될 수 있다.
현재 미국은 아트로핀과 2-PAM 옥심 재활성화제로 구성된 MARK-1 단일 주사기를 운용 중이나 노화가 빠른 신경작용제에 대해서는 해독 효능이 매우 떨어지기 때문에 새로운 옥심 재활성화제의 개발이 요구되고 있다. 또한, 전세계적으로 사용중인 2-PAM, HI-6, 오비독심 등의 옥심 재활성화제는 화학구조적 특징으로서 피리디니움 염의 형태로 존재하기 때문에 중추신경계 작용에는 제한적일 수 밖에 없다. 그 이유는 약물이 중추신경계에 작용하기 위해서는 뇌-혈관 관문(Blood-Brain Barrier, 이하 'BBB')을 통과해야 하지만, 기존의 옥심 재활성화제는 피리디니움 염의 화학구조를 가지고 있어 BBB 통과가 매우 어렵다.
따라서, 신경작용제에 대해 보다 효과적인 해독제의 개발이 당업계에서 중요한 문제로 대두되고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 유기인 화합물에 의해 저해/억제된 아세틸콜린에스터라제의 재활성화 효능을 개선시키는 신규한 화합물을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 피리디니움 옥심 유도체가 유기인 화합물(예컨대, DFP, 파라옥손, 등)에 의해 억제된 아세틸콜린에스터라제를 효율적으로 재활성화시킬 수 있을 뿐 아니라, 높은 지질 친화도를 가져 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 치료에 효과적으로 적용시킬 수 있음을 발견함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 화학식 I로 표시되는 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112015099936477-pat00001
상기 화학식 I에서, A는 C1-C10 직쇄 또는 가지쇄 알킬기 또는 아실기이고; B는
Figure 112015099936477-pat00002
또는
Figure 112015099936477-pat00003
이며; 상기 R은 없거나 또는 C1-C5 알콕시기이고; X는 할로겐 원자인 것인 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명자들은 유기인 화합물에 의해 저해/억제된 아세틸콜린에스터라제의 재활성화 효능을 개선시키는 신규한 화합물을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 리디니움 옥심 유도체가 유기인 화합물(예컨대, DFP, 파라옥손, 등)에 의해 억제된 아세틸콜린에스터라제를 효율적으로 재활성화시킬 수 있을 뿐 아니라, 높은 지질 친화도를 가져 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 치료에 효과적으로 적용시킬 수 있음을 확인하였다.
본 발명은 피리디니움 옥심 유도체에 할로겐 원자를 도입시켜 아세틸콜린에스터라제의 재활성화를 현저하게 유도하는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 최초로 제공한다.
본 발명자들은 피리딘 고리와 피페리딘 유도체 또는 아크리딘 유도체 간의 반응을 실시하면서 할로겐 원자를 도입하여 유기인 화합물에 의해 억제된 아세틸콜린에스터라제를 재활성화시킬 수 있는 신규한 화합물 13종을 합성하였다.
구체적으로, 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물이다:
화학식 I
Figure 112015099936477-pat00004
상기 화학식 I에서, A는 C1-C10 직쇄 또는 가지쇄 알킬기, 알케닐기, 또는 아실기이고; B는
Figure 112015099936477-pat00005
또는
Figure 112015099936477-pat00006
이며; 상기 R은 없거나 또는 C1-C5 알콕시기이고; X는 할로겐 원자이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-C10 직쇄 또는 가지쇄 알킬(alkyl)"은 직쇄(straight chain) 또는 가지쇄(branched chain)의 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 트리데실, 펜타데실 및 헵타데실 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실(acyl)"은 카르복실산에서 히드록실기가 제거되어 형성된 라디칼을 의미하며, 좋게는 탄소수 2-30의 아실, 보다 좋게는 탄소수 2-10의 아실, 보다 더 좋게는 탄소수 2-6의 아실로서, 예컨대, 포르밀, 아세틸을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-C5 알콕시(alkoxy)"는 화학식 -ORa(여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼)에 의해 표시되는 라디칼로서 상기 B의 화합물 내에 산소를 통해 결합되며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소-프로폭시), n-부톡시, n-펜톡시, 1,1-디메틸에톡시(t-부톡시), 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 I에 의해 표시되는 피리디니움 옥심 유도체 화합물에서 A는 -(CH2)n-(n은 1 내지 10의 정수), -CH2CH=CHCH2 및 -CH2(C=O)-이며, 보다 구체적으로는 -(CH2)n-(n은 1 내지 10의 정수) 및 -CH2(C=O)-이고, 보다 더 구체적으로는 -(CH2)n-(n은 1 내지 8의 정수) 및 -CH2(C=O)-이다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 상기 화학식 I에 의해 표시되는 피리디니움 옥심 유도체 화합물에서 X는 할로겐 원자이며, 보다 구체적으로는 F, Cl, Br 및 I이고, 보다 더 구체적으로는 F, Cl 및 Br이며, 가장 구체적으로는 Cl 및 Br이다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체는 (E)-1-(2-(4-((5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-((히드록시이미노)메틸)피리딘-1-이움 클로라이드(KR-25297), (E)-1-(2-(4-((5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((히드록시이미노)메틸)피리딘-1-이움 클로라이드(KR-25298), (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(5-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)펜틸)피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25309), (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(6-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)헥실)피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25310), (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(7-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)헵틸)피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25311), (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(8-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)옥틸)피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25312), 4-[(1E)-(히드록시이미노메틸]-1-5-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노]펜틸피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25316), 4-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]-1-6-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노]헥실피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25317), 4-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]-1-7-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노]헵틸피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25318), (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(2-옥소-2-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)에틸)피리딘-1-이움 클로라이드(KR-25337), (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(2-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)에틸)피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25810), (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(3-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)프로필)피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25805) 및 (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(4-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)부틸)피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25806)를 포함하고, 보다 구체적으로는 (E)-1-(2-(4-((5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-((히드록시이미노)메틸)피리딘-1-이움 클로라이드(KR-25297), (E)-1-(2-(4-((5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((히드록시이미노)메틸)피리딘-1-이움 클로라이드(KR-25298), 4-[(1E)-(히드록시이미노메틸]-1-5-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노]펜틸피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25316), (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(2-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)에틸)피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25810), (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(3-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)프로필)피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25805) 및 (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(4-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)부틸)피리딘-1-이움 브로마이드(KR-25806)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다(참고: 실시예 내 [화합물의 합성]).
본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유기인 화합물에 의해 억제된 아세틸콜린에스터라제의 재활성화를 효과적으로 나타냈다(참고: 실시예 내 [약효 평가]).
이에 따라, 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 치료에 유효하게 적용시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "유기인 화합물(organophosphorus chemicals)"은 아세틸콜린에스터라제와 반응하여 이를 불활성화시키고, 포스포에스테르 결합이 분해되어 가순분해에 매우 저항적인 음이온성 에스터를 형성시키는 탄소, 수소, 인 및 산소를 포함하는 인-기반된 에스테르 화합물을 의미하며, 다양한 농약, 화학작용제(chemical warfare agents) 및 신경작용제를 포함하고, 예를 들어 말라티온(malathion), 파라티온, 파라옥손, 쉬라단(schradan), 디클로르펜티온(dichlorfenthion), 소만(GD), 사린(GB), 사이클로헥실 사린(GF), 타분(GA) 및 VX를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용되는 용어 '유기인 화합물'과 상호 호환되어 사용될 수 있는 '유기인 제제(organophosphorus agent)'는 노화(aging) 과정 동안 비가역적인 억제제로서 기능하고, 그 결과 상기 노화 과정에서 2-PAM(pralidoxime), 오비독심, 메톡심, HI-6, Hlo-7, TMB-4 및 MARK I 키트 같은 현재 이용가능한 해독제에 대해 상기 인산화된 아세틸콜린에스터라제 효소가 완벽히 불응하게 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "신경작용제(nerve agent)"는 아세틸콜린에스터라제를 억제하여 신경전달물질 아세틸콜린을 축적시킴으로써 유래하는 생물학적 효과들을 발생시키는 화합물을 의미한다. 그 결과, 아세틸콜린이 축적되고 콜린 발생 신경의 수용체에 과다 축적되어 콜린 발생 신경, 근육 및 선의 과다활성을 야기한다. 또한, 상기 인-기반된 에스테르(phosphorus-base ester)는 인에 존재하는 어떠한 에스테르를 의미하며, 예를 들어 포스페이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 포스피네이트 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "노화(aging)"는 유기인과 아세틸콜린에스터라제 간에 발생하는 비가역적 결합에 필요한 평균 시간을 의미한다. 예를 들어, 상온에서 휘발성 액체인 G계열 작용제(G agents)는 보통 1-3분(GD의 경우, 수분) 내에 노화가 일어나고, GF 또는 VX는 5분 이후에 발생하여 수일까지 걸릴 수 있다. 일단 노화가 발생하면 아세틸콜린에스터라제의 재활성화는 급격하게 느려지기 때문에, 노화가 발생하기 전에 치료를 개시하는 것이 중요하며, 노화가 발생했더라도 우수한 효과/효능을 가진 재활성화제를 처리하는 것이 중요하다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 억제된 아세틸콜린에스터라제의 활성은 저해되지 않은 정상 아세틸콜린에스터라제의 활성과 비교하여 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 화합물에 의해 7% 내지 50%까지 재활성화되고, 보다 구체적으로는 10% 내지 45%까지 재활성화되며, 보다 더 구체적으로는 12% 내지 40%까지 재활성화되며, 가장 구체적으로는 16% 내지 34%까지 재활성화된다(참고: 표 1 내지 표 3).
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 상술한 화학식 Ⅰ로 표시되는 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 유효성분으로써 상술한 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 화합물은 유기인 화합물에 의해 억제된 아세틸콜린에스터라제의 재활성화를 유도한다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 10-4 M 이하의 농도 범위, 보다 더 구체적으로는 5×10-4 M 이하의 농도 범위, 보다 더욱 더 구체적으로는 10-5 M 이하의 농도 범위로 포함된다.
본 발명의 피리디니움 옥심 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 특히 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 예를 들어, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 이오디드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화학식 I의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약 상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예컨대, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 피리디니움 옥심 유도체의 다양한 경로를 통한 제조방법을 제공한다. 본 명세서의 실시예에는 본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 피리디니움 옥심 유도체 화합물들의 제조방법을 제공하고 있으나, 이러한 제조방법은 실시예에 기재되어 있는 화합물의 제조를 위한 목적뿐만 아니라, 본 발명의 화학식 I의 유도체에 포함되는 화합물의 제조를 위해 유기합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 출발물질, 반응물질, 반응조건 등을 다양하게 변경하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 액제, 착색제, 향미제, 감미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 엘릭시르제(elixirs), 충진제, 증량제, 습윤제, 결합제(예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등), 계면활성제, 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 하루에 0.1-1,500 ㎎이고, 보다 구체적으로는 1-500 mg이며, 보다 더 구체적으로는 5-300 mg일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 유기인 화합물, 예를 들어 신경작용제 또는 농약에 의해 유발되는 신경계 질환은 발한, 건망, 불면, 흥분, 우울, 손상된 판단, 악몽, 집중력 부재, 발작(seizures), 근섬유다발수축(muscle fasciculations), 마비, 의식 장애(confusion), 무호흡(apnea), 혼수상태(coma), 지맥, 유루, 비루, 동공 축소(miosis) 또는 동공 산대(mydriasis), 기관지경련, 기관지루, 숨가뿜, 가슴 긴장, 다량의 기도 분비, 구토, 설사, 배뇨, 심빈박, 다형성 심실빈맥(Torsades de pointes), 지속성간질(status epilepticus), 고혈압 및 고혈당의 증상을 나타낼 수 있으며, 보다 구체적으로는 발한, 건망, 불면, 흥분, 우울, 손상된 판단, 악몽, 집중력 부재, 근섬유다발수축, 의식 장애, 발작, 무호흡 및 혼수상태의 증상을 나타낼 수 있고, 이와 관련된 치료, 즉 아세틸콜린에스터라제의 불활성화를 재활성화시키기 위해 본 발명의 조성물을 효과적으로 이용할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
(b) 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 화합물은 유기인 화합물에 의해 억제된 아세틸콜린에스터라제의 활성을 효과적으로 재활성화시킬 수 있는데, 예를 들어 저해되지 않은 정상 아세틸콜린에스터라제의 활성과 비교하여 약 7% 내지 35%의 범위로 재활성화시킬 수 있다.
(c) 또한, 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 화합물은 높은 지질 친화도를 가져 우수한 뇌-혈관 관문(Blood-Brain Barrier, 이하 'BBB') 투과율을 나타낸다.
(d) 따라서, 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 유기인 화합물(예컨대, 신경작용제 또는 농약)에 의해 유발되는 신경계 질환의 치료에 효율적으로 적용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
[화합물의 합성]
실시예 1: (E)-1-(2-(4-((5,6- 디메톡시 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 )피페리딘-1-일)-2- 옥소에틸 )-4-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )피리딘-1- 이움 클로라 이드( KR-25297)의 합성
Figure 112015099936477-pat00007
2-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-원(306 mg, 0.836 mmol; S.M.(A), 자체적으로 합성한 화합물)을 MeCN(4 mL, 0.2 M; Samchun Chemicals, 대한민국)에 녹이고 (E)-이소니코틴알데히드 옥심(306 mg, 2.509 mmol; Aldrich, 미국)을 넣은 뒤 60℃에서 24시간 동안 교반한다. TLC 상 S.M.(A)가 남아있는 것을 확인하여 90℃로 4시간 동안 교반한 결과 S.M.(A)가 사라진 것을 확인하였다. 감압 농축 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(306 mg, 81%)을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 1.15-1.32 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 4H), 2.61-2.77 (m, 3H), 3.17-3.34 (m, 2H), 3.43-4.53 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.34-4.48 (m, 1H), 6.11-6.33 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.92-8.06 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.93-9.09 (m, 2H), 12.56 (s, 1H);
LC-MS: 452.4 [M-Cl-].
실시예 2: (E)-1-(2-(4-((5,6- 디메톡시 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 )피페리딘-1-일)-2- 옥소에틸 )-2-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )피리딘-1- 이움 클로라 이드( KR-25298)의 합성
Figure 112015099936477-pat00008
2-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-원(240 mg, 0.656 mmol)을 MeCN(4 mL, 0.2 M)에 녹이고 (E)-피콜린알데히드 옥심(240 mg, 1.968 mmol; Aldrich, 미국)을 넣은 뒤 60℃에서 24시간, 90℃에서 24시간 동안 교반한다. 감압 농축 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(70.2 mg, 15%)을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): 1.15-1.32 (m, 2H), 1.13-1.48 (m, 4H), 1.65-1.96 (m, 3H), 2.56-2.66 (m, 3H), 3.13-3.35 (m, 2H), 3.23-3.46 (m, 2H),3.47-3.66 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.21-4.48 (m, 1H), 6.10-6.43 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.87-8.06 (m, 1H), 8.25-8.53 (m, 3H), 8.98-9.13 (m, 1H), 12.81 (s, 1H);
LC-MS: 452.4 [M-Cl-].
실시예 3: (E)-4-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )-1-(5-((1,2,3,4- 테트라히드로아크리딘 -9-일)아미노) 펜틸 )피리딘-1- 이움 브로마이드( KR -25309)의 합성
Figure 112015099936477-pat00009
N-(5-브로모펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-아민(1.00 g, 2.879 mmol; 자체적으로 합성한 화합물)을 에탄올(6 mL, 0.5 M; Samchun Chemicals, 대한민국)에 녹이고 (E)-이소니코틴알데히드 옥심(1.05 g, 8.638 mmol) 및 소듐 이오디드(41.7 mg, 0.288 mmol; Aldrich, 미국)를 넣은 후, 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응이 끝나면 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순물을 제거(메탄올:DCM = 1:9)하고 이어서 메탄올(Samchun Chemicals, 대한민국)로 전개하여 반응 혼합물을 얻었다. 상기 얻어진 혼합물을 감압 농축하고 소량의 에탄올에 녹인 후, THF(Samchun Chemicals, 대한민국)를 넣어 생성되는 고체물질을 여과하여 얻었다. 상기 여과 과정을 3차례 반복하여 목적화합물(238 mg, 18%)을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 1.51-1.58 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 6H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 2H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75-7.87 (m, 2H), 8.20 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H);
LC-MS: 389.2 [M-Br-].
실시예 4: (E)-4-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )-1-(6-((1,2,3,4- 테트라히드로아크리딘 -9-일)아미노) 헥실 )피리딘-1- 이움 브로마이드( KR -25310)의 합성
Figure 112015099936477-pat00010
N-(6-브로모헥실)-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-아민(1.00 g, 2.768 mmol; 자체적으로 합성한 화합물)을 에탄올(6 mL, 0.5 M)에 녹이고 (E)-이소니코틴알데히드 옥심(1.01 g, 8.303 mmol) 및 소듐 이오디드(40.0 mg, 0.277 mmol)를 넣은 후, 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응이 끝나면 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순물을 제거(메탄올:DCM = 1:9)하고 이어서 메탄올로 전개하여 반응 혼합물을 얻었다. 상기 얻어진 혼합물을 감압 농축하고 소량의 에탄올에 녹인 후, THF를 넣어 생성되는 고체물질을 여과하여 얻어낸 후 HPLC(LC20-AP; Shimadzu, 일본)로 정제하여 목적화합물(120 mg, 9%)을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 1.40-1.60 (m, 4H), 1.85-1.96 (m, 8H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 2H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75-7.87 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.6 Hz, 2H);
LC-MS: 403.0 [M-Br-].
실시예 5: (E)-4-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )-1-(7-((1,2,3,4- 테트라히드로아크리딘 -9-일)아미노) 헵틸 )피리딘-1- 이움 브로마이드( KR -25311)의 합성
Figure 112015099936477-pat00011
N-(7-헵틸)-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-아민(1.00 g, 2.664 mmol; 자체적으로 합성한 화합물)을 에탄올(6 mL, 0.5 M)에 녹이고 (E)-이소니코틴알데히드 옥심(976 mg, 7.993 mmol) 및 소듐 이오디드(39.0 mg, 0.266 mmol)를 넣은 후, 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응이 끝나면 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순물을 제거(메탄올:DCM = 1:9)하고 이어서 메탄올로 전개하여 반응 혼합물을 얻었다. 상기 얻어진 혼합물을 감압 농축하고 소량의 에탄올에 녹인 후, THF를 넣어 생성되는 고체물질을 여과하여 얻어낸 후 HPLC로 정제하여 목적화합물(87.0 mg, 7%)을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 1.36-1.53 (m, 6H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 6H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.60-7.86 (m, 2H), 8.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H);
LC-MS: 417.0 [M-Br-].
실시예 6: (E)-4-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )-1-(8-((1,2,3,4- 테트라히드로아크리딘 -9-일)아미노) 옥틸 )피리딘-1- 이움 브로마이드( KR -25312)의 합성
Figure 112015099936477-pat00012
N-(8-옥틸)-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-아민(1.00 g, 2.568 mmol; 자체적으로 합성한 화합물)을 에탄올(6 mL, 0.5 M)에 녹이고 (E)-이소니코틴알데히드 옥심(941 mg, 7.705 mmol) 및 소듐 이오디드(37.0 mg, 0.257 mmol)를 넣은 후, 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응이 끝나면 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순물을 제거(메탄올:DCM = 1:9)하고 이어서 메탄올로 전개하여 반응 혼합물을 얻었다. 상기 얻어진 혼합물을 감압 농축하고 소량의 에탄올에 녹인 후, THF를 넣어 생성되는 고체물질을 여과하여 얻어낸 후 HPLC로 정제하여 목적화합물(10.1 mg, 1%)을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 1.30-1.41 (m, 8H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 6H), 2.65-2.74 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (d, 8.5 Hz, 1H), 8.90 (d, 6.9 Hz, 2H);
LC-MS: 431.0 [M-Br-].
실시예 7: 4-[(1E)-( 히드록시이미노메틸 ]-1-5-[(7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로 아크리딘-9-일)아미노] 펜틸피리딘 -1- 이움 브로마이드( KR -25316)의 합성
Figure 112015099936477-pat00013
N-(5-브로모펜틸)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-아민(0.43 g, 1.14 mmol; 자체적으로 합성한 화합물), 4-피리딘 알독심(0.42 g, 3.42 mmol) 및 NaI(17 mg, 0.114 mmol; Aldrich, 미국)를 1.5 mL 에탄올에 녹인 후 봉합된 튜브(sealed tube)에서 48시간 동안 90℃에서 가열하였다. 가열 후, 용매를 제거하고 구배 용출(DCM에 녹여진 1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-21%의 메탄올)을 이용한 정제를 통해 150 mg의 순수하지 않은 화합물을 얻었다. 상기 반응 혼합물을 MeOH/THF로 고체화시켜 목적 화합물(68 mg, 5%)을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 1.49-1.54 (m, 2H), 1.81-2.01 (m, 6H), 2.08-2.21 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 5H), 4.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H);
LC-MS: 419.4 [M-Br-].
실시예 8: 4-[(1E)-( 히드록시이미노 ) 메틸 ]-1-6-[(7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드 로아크리딘-9-일)아미노] 헥실피리딘 -1- 이움 브로마이드( KR -25317)의 합성
Figure 112015099936477-pat00014
N-(6-브로모헥실)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-아민(1.03 g, 2.63 mmol; 자체적으로 합성한 화합물), 4-피리딘 알독심(0.96 g, 7.9 mmol mmol) 및 NaI(39 mg, 0.263 mmol)을 3 mL 에탄올에 녹인 후 봉합된 튜브에서 48시간 동안 90℃에서 가열하였다. 가열 후, 용매를 제거하고 구배 용출(DCM에 녹여진 1-5-10-12-14-16%의 메탄올)을 이용한 정제를 통해 420 mg의 순수하지 않은 화합물을 얻었다. 상기 반응 혼합물을 MeOH/THF로 고체화시켜 목적 화합물(68 mg, 5%)을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 1.39-1.60 (m, 4H), 1.74-2.14 (m, 8H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.91-3.96 (m, 5H), 4.60-4.65 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.97-9.03 (m, 2H);
LC-MS: 433.3 [M-Br-].
실시예 9: 4-[(1E)-( 히드록시이미노 ) 메틸 ]-1-7-[(7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드 로아크리딘-9-일)아미노] 헵틸피리딘 -1- 이움 브로마이드( KR -25318)의 합성
Figure 112015099936477-pat00015
N-(7-브로모헵틸)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-아민(264 mg, 0.651 mmol; 자체적으로 합성한 화합물), 4-피리딘 알독심(239 mg, 1.95 mmol) 및 NaI(10 mg, 0.065 mmol)을 2 mL 에탄올에 녹인 후 봉합된 튜브에서 48시간 동안 90℃에서 가열하였다. 가열 후, 용매를 제거하고 구배 용출(DCM에 녹여진 1-5-10-12-14-16%의 메탄올)을 이용한 정제를 통해 110 mg의 순수하지 않은 화합물을 얻었다. 상기 반응 혼합물을 MeOH/THF로 고체화시켜 목적 화합물(68 mg, 3%)을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 1.35-1.50 (m, 6H), 1.70-2.08 (m, 8H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2.91-.312 (m, 2H), 2.80-4.01 (m, 5H), 4.50-4.60 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.61-7.80 (m, 2H), 8.15-8.30 (m, 2H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.87-9.00 (m, 2H);
LC-MS: 224.4 [M-Br-].
실시예 10: (E)-4-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )-1-(2-옥소-2-((1,2,3,4- 테트라히드로 아크리딘-9-일)아미노)에틸)피리딘-1- 이움 클로라이드( KR -25337)의 합성
Figure 112015099936477-pat00016
2-클로로-N-(1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아세트아미드(200 mg, 0.730 mmol; 자체적으로 합성한 화합물)를 MeCN(0.2 M, 4 mL)에 녹이고 (E)-이소니코틴알데히드 옥심(266 mg, 2.189 mmol)을 넣어준 후, 65℃에서 17시간 동안 교반한다. 감압 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(125 mg, 43%)을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 1.93-2.02 (m, 4H), 2.91-2.92 (m, 2H), 3.12-3.14 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27-8.29 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H);
LC-MS: 362.1 [M-Cl-].
실시예 11: (E)-4-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )-1-(2-((1,2,3,4- 테트라히드로아크리 딘-9-일)아미노)에틸)피리딘-1- 이움 브로마이드( KR -25810)의 합성
Figure 112015099936477-pat00017
N-(2-브로모에틸)-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-아민(0.305 g, 1.0 mmol; 자체적으로 합성한 화합물) 및 DMF(2.0 mL, 0.5 M; Samchun Chemicals, 대한민국)를 밀폐된 반응 용기에 넣고 4-피리딘 알독심(0.610 g, 5.0 mmol)을 가한 후 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 플라스크에 옮긴 후 THF(30-50 mL)를 가하여 얻어진 침전물을 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O)로 정제하여 130 mg(30%)의 순수한 목적 화합물을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 1.99 (br, 4H), 2.74 (br, 2H), 3.11 (br,2H), 4.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.76-7.95 (m, 2H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.31-8.34 (m, 2H), 8.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H);
LC-MS(ESI): 347.2 [M-Br-].
실시예 12: (E)-4-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )-1-(3-((1,2,3,4- 테트라히드로아크리 딘-9-일)아미노)프로필)피리딘-1- 이움 브로마이드( KR -25805)의 합성
Figure 112015099936477-pat00018
N-(3-브로모프로필)-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-아민(650 mg, 2.03 mmol; 자체적으로 합성한 화합물) 및 4-피리딘 알독심(1.25 g, 10.2 mmol)을 DMF(10 mL)에 녹인 후 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 THF(100 mL)에 넣어 생성된 침전물을 THF로 세척하였다. HPLC(H2O/CH3CN)로 정제하여 412 mg(46%)의 목적 화합물을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , DMSOl - d 4 ): δ 13.52 (s, 1H), 12.85 (s, 1H), 9.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.91-7.73 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.09-2.90 (m, 2H), 2.84-2.61 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91-1.69 (m, 4H);
LC-MS(ESI): 361.2 [M-Br-].
실시예 13: (E)-4-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )-1-(4-((1,2,3,4- 테트라히드로아크리 딘-9-일)아미노)부틸)피리딘-1- 이움 브로마이드( KR -25806)의 합성
Figure 112015099936477-pat00019
N-(4-브로모부틸)-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-아민(241.7 mg, 0.725 mmol; 자체적으로 합성한 화합물) 및 4-피리딘 알독심(443 mg, 3.63 mmol)을 DMF(4 mL)에 녹인 후 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 THF(100 mL)에 넣어 생성된 침전물을 THF로 세척하였다. HPLC(H2O/CH3CN)로 정제하여 103 mg(31%)의 목적 화합물을 얻었다:
1 H- NMR (300 MHz , 메탄올- d 4 ): δ 8.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.82 (ddd, J = 7.9, 6.6, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 6H);
LC-MS(ESI): 375.2 [M-Br-].
[약효 평가]
1. 엘먼의 아세틸콜린에스터라제 분석 방법( 엘먼 ( Ellman ) AChE 어세이 방법)
인간 아세틸콜린에스터라제(AChE human: acetylcholinesterase human) 효소 활성은 아세틸티오콜린(acetylthiocholine, ATCh)을 아세틸콜린(ACh)의 대체기질로 사용하여 측정하였다. 엘먼의 방법[Ellman G. L. et al . Biochem . Pharmacol ., 7, 88-95, 1961]을 변형시켜 96 웰 마이트로플래이트 상에서 200 ㎕의 반응 용량으로 측정이 가능하도록 조정하였다. 96 웰 마이트로플래이트에 170 ㎕의 3차수 수용액, 증류수에 용해된 효소 용액 10 ㎕(5 ㎍; 시그마), 증류수에 용해된 25 mM DTNB(5, 5'-디티오비스-2-니트로벤조산; 시그마) 10 ㎕를 넣고, 37℃의 마이크로플레이트 판독기(microplate reader) 내에서 5분 동안 반응시켰다. 반응 후, 증류수에 용해된 25 mM 아세틸티오콜린 이오디드(ATCh iodide; 시그마) 10 ㎕를 넣음과 동시에 415 nm에서 흡광도(optical density, OD)의 변화를 20분 동안 1분 간격으로 측정하였다. 효소 재활성은 무처리 반응 시의 OD 값이 최고값에 이르는 15분 째의 OD 값을 100%의 AChE 활성으로 이용하여 다른 시험물의 15분 째의 OD 값으로 재활성율을 계산하였다.
2. DFP 저해 인간 AChE 재활성 실험
AChE의 재활성화(reactivation)는 3단계로 세분되어 수행되었다. 1단계는 DFP(Samchun Chemicals, 대한민국)를 이용하여 AChE를 저해(phosphorylation)한 후, 잉여의 DFP를 제거하였고, 2단계는 저해제(DFP)와 결합된 AChE(phosphorylated AChE)를 재활성제(reactivator)인 시험화합물, 2-PAM(2-pyridine aldoxime methyl chloride; Aldrich, 미국) 그리고 HI-6(자체적으로 합성한 화합물)을 이용하여 재활성시킨 후 재활성제를 제거하였으며, 마지막으로 3단계는 재활성화된 효소(reactivated AChE)의 활성을 측정하였다. 자세한 실험과정은 AChE를 DFP 12.5 μM로 10분 동안 상온에서 저해된 후, 헥산-분획화(hexane-partitioning)를 위해 용액량의 2배의 헥산을 첨가하여 1분 동안 격렬히 혼합한 뒤, 10분 동안 4℃에서 3000 g로 원심분리한 다음, 하단의 수용액 층을 수집하여 잉여의 DFP를 제거하였다[Worek, F. et al . Arch . Toxicol., 72, 237-243, 1999]. 헥산-분획화로부터 얻은 수용액 층의 저해된 AChE에 10-5 M(10 μM)의 시험 화합물, 2-PAM 그리고 HI-6을 첨가하여 30분 동안 상온에서 반응시켰다. 이후, 상기 반응액을 세파덱스(Sephadex)-G50이 충진된 마이크로컬럼(GE healthcare)에 통과시켜 재활성화제 및 반응 생성물을 제거하였다. 컬럼을 통과한 효소 용액에 대해 AChE 활성을 측정하였으며, 재활성 정도는 저해하지 않은 효소액의 OD 값이 최고값에 이르는 15분 째의 OD 값을 100%의 AChE 활성으로 이용하였다. 결과는 표 1과 같다.
DFP로 저해된 AChE의 재활성화(10-5 M).
실시예 AChE 재활성화 (%)
실험1 실험2 실험3 평균 표준편차
1 34% 34% 33% 33.4% 0.4%
2 27% 26% 25% 26.1% 0.9%
3 8% 8% 8% 7.8% 0.2%
4 8% 8% 7% 7.6% 0.1%
5 7% 7% 7% 7.2% 0.1%
6 7% 7% 7% 7.2% 0.1%
7 22% 22% 21% 21.6% 0.5%
8 7% 13% 8% 9.5% 2.6%
3. 파라옥손 저해 인간 AChE 재활성 실험
AChE의 재활성화는 3단계로 세분되어 수행되었다. 1단계는 파라옥손(Aldrich, 미국)을 이용하여 AChE를 저해한 후, 잉여의 파라옥손을 제거하였고, 2단계는 저해제(paraoxon)와 결합된 AChE를 재활성제인 시험화합물, 2-PAM 그리고 HI-6를 이용하여 재활성 반응시킨 후, 재활성제를 제거하였다. 마지막으로, 3단계는 재활성화된 효소의 활성을 측정하였다. 자세한 실험과정은 AChE를 파라옥손 20 μM로 10분 동안 상온에서 저해한 후, 헥산-분획화를 위해 용액량의 2배의 헥산을 첨가하여 1분 동안 격렬히 혼합한 뒤 10분 동안 4℃에서 3000 g로 원심분리한 다음, 하단의 수용액 층을 수집하여 잉여의 파라옥손을 제거하였다[Worek, F. et al . Arch . Toxicol., 72, 237-243, 1999]. 헥산-분획화로부터 얻은 수용액 층의 저해된 AChE에 10-5 M(10 μM)의 시험 화합물, 2-PAM 그리고 HI-6를 첨가하여 1시간 동안 상온에서 반응시킨 뒤, 반응액을 세파덱스-G50이 충진된 마이크로컬럼을 통과시켜 재활성화제 및 반응 생성물을 제거하였다. 컬럼을 통과한 효소 용액에 대해 AChE 활성을 측정하였으며, 재활성 정도는 저해하지 않은 효소액의 OD 값이 최고값에 이르는 15분 째의 OD 값을 100%의 AChE 활성으로 이용하였다. 결과는 표 2와 같다.
파라옥손으로 저해된 인간 AChE 재활성화 (10-5 M).
실시예 AChE 재활성화 (%)
실험1 실험2 실험3 평균 표준편차
1 18% 16% 14% 16.0% 1.5%
2 21% 17% 15% 17.5% 2.3%
3 13% 11% 9% 11.1% 1.6%
4 14% 12% 11% 12.1% 1.2%
5 13% 10% 11% 11.0% 1.3%
6 11% 9% 10% 10.1% 0.6%
7 16% 13% 13% 13.9% 1.5%
8 14% 11% 12% 12.4% 1.0%
4. 파라옥손 저해 전기 뱀장어 AChE 재활성 실험
전기 뱀장어 AChE(Aldrich, 미국) 10 μg/ml(36 nM)를 파라옥손 50 μM로 30분 동안 37℃에서 저해한 후, 헥산-분획화를 위해 용액량의 2배의 헥산을 첨가하여 1분 동안 격렬히 혼합한 뒤 10분 동안 4℃에서 3000 g로 원심분리한 다음, 하단의 수용액 층을 수집하여 잉여의 파라옥손을 제거하였다.
헥산-분획화로부터 얻은 수용액 층의 저해된 AChE에 각각 10-5 M 및 10-3 M의 시험 화합물을 첨가하여 30분 동안 37℃에서 반응시킨 뒤, 반응액을 세파덱스-G50이 충진된 마이크로컬럼을 통과시켜 재활성화제 및 반응 생성물을 제거하였다.
컬럼을 통과한 효소 반응액을 1.2 mM의 DTNB에 넣어준 후, 0.9 mM의 ATCh을 첨가하여 효소의 활성을 측정하였다. 415 nm에서 15분 동안 측정하였으며 시험 화합물이 들어가지 않은 AChE의 활성을 100%로 이용하여, 각 시험화합물에 대한 AChE의 재활성율을 계산하였다.
파라옥손으로 저해된 전기 뱀장어 AChE의 재활성화(10-5 M).
실시예 AChE 재활성화(%)
실험1 실험2 실험3 실험4 평균 표준편차
10 2 2 2 2 2 0.3
11 6 6 15 13 10 4.1
12 10 9 25 20 16 6.6
13 25 25 31 29 27 2.9
HI-6 0 1 1 1 1 0.4
이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 일 구현예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 다음의 화학식 I로 표시되는 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112017011713364-pat00020

    상기 화학식 I에서, A는 C1-C10 직쇄 또는 가지쇄 알킬기 또는 아실기이고;
    B는
    Figure 112017011713364-pat00021
    또는
    Figure 112017011713364-pat00022
    이며;
    상기 R은 없거나 또는 C1-C5 알콕시기이고;
    X는 할로겐 원자이고;
    상기 화학식 I의 화합물은 오쏘 화합물 또는 파라 화합물인 것을 특징으로 하는
    피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 A는 -(CH2)n-(n은 1 내지 10의 정수), -CH2CH=CHCH2, 또는 -CH2(C=O)-인 것인 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 X는 Cl, Br 또는 I인 것인 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 피리디니움 옥심 유도체는 (E)-1-(2-(4-((5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-((히드록시이미노)메틸)피리딘-1-이움 클로라이드, (E)-1-(2-(4-((5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((히드록시이미노)메틸)피리딘-1-이움 클로라이드, (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(5-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)펜틸)피리딘-1-이움 브로마이드, (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(6-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)헥실)피리딘-1-이움 브로마이드, (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(7-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)헵틸)피리딘-1-이움 브로마이드, (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(8-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)옥틸)피리딘-1-이움 브로마이드, 4-[(1E)-(히드록시이미노메틸]-1-5-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노]펜틸피리딘-1-이움 브로마이드, 4-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]-1-6-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노]헥실피리딘-1-이움 브로마이드, 4-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]-1-7-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노]헵틸피리딘-1-이움 브로마이드, (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(2-옥소-2-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)에틸)피리딘-1-이움 클로라이드, (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(2-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)에틸)피리딘-1-이움 브로마이드, (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(3-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)프로필)피리딘-1-이움 브로마이드 또는 (E)-4-((히드록시이미노)메틸)-1-(4-((1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아미노)부틸)피리딘-1-이움 브로마이드인 것인 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 피리디니움 옥심 유도체는 인산화된 아세틸콜린에스터라제를 재활성화시키는 것인 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유기인 화합물 중독에 의한 신경계 질환의 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 10-4 M 이하의 농도 범위로 포함되는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 유기인 화합물은 신경 작용제 또는 농약인 것인 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 신경계 질환은 건망, 불면, 흥분, 우울, 손상된 판단, 악몽, 집중력 부재, 발작, 근섬유다발수축, 마비, 의식 장애, 무호흡 또는 혼수상태의 증상을 나타내는 것인 약제학적 조성물.
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