MX2008007687A - Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes. - Google Patents

Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que se unen a proteínas Bcl e inhiben la función Bcl; a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a métodos para tratar y modular trastornos asociados con la hiperproliferación, tales como el cáncer.

Description

COM PUESTOS Y MÉTODOS PARA INH IBIR LA INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS BCL CON COM PAÑE ROS ENLAZANTES Solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense número de serie 60/750,987 , presentada el 16 de diciembre de 2005. Antecedentes de la invención La presente invención se refiere en general a compuestos heterocíclicos útiles para tratar el cáncer. La apoptosis, o muerte celular programada, es importante para el desarrollo embriológico y anatómico normal, para la defensa del huésped y la supresión de oncogénesis. La regulación deficiente de la apoptosis ha estado implicada en el cáncer y en muchas otras enfermedades humanas que son el resultado de un desequilibrio entre el proceso de división celular y muerte celular. Un punto central de verificación de apoptosis es la regulación de la liberación del citocromo c de la mitocondria. La liberación del citocromo c es regulada, en parte, por miembros de la familia de Bcl-2. La familia de proteínas Bcl-2 incluye tanto moléculas anti-apoptóticas, tales como Bcl-2 y Bcl-XL, como moléculas pro-apoptóticas, tales como Bax, Bak, Bid y Bad . La Bcl-2 contribuye al avance de las células cancerosas evitando el reemplazo normal de células producido por los mecanismos fisiológicos de la muerte celular. La sobreexpresión de Bcl-2 ha sido observada en 70% de los cánceres de mama y muchas otras formas de cáncer. Se ha demostrado que diversas moléculas inhiben la función de Bcl-2. No obstante, existe la necesidad de otras moléculas orgánicas pequeñas que se fijen a la Bcl-2 y bloqueen su función anti-apoptótica en el cáncer y promuevan la muerte celular en los tumores. Breve descripción de la invenci ón Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos heterocíclicos y sales aceptables farmacéuticamente de estos compuestos. En algunos casos, el compuesto heterocíclico incluye un núcleo heterocíclico de cinco miembros que contiene nitrógeno, tal como una pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, imidazolidina, o pirazolidina, y sus derivados insaturados. En otros casos, el compuesto heterocíclico incluye un núcleo heterocíclico de seis miembros que contiene nitrógeno , tal como una piperidina, morfolina, piperazina, tiopiperazina, y derivados insaturados de ellos. En algunos casos, el anillo heterocíclico de cinco o seis miembros puede estar sustituido con un grupo oxo o tioxo (por ejemplo , pirrolidona, oxazolidinona, imidazolidona, tiazolidona); un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico está unido a un grupo aralquilo sustituido; el grupo aralquilo sustituido es un grupo bencilo sustituido; el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo hidroxi metilo o un grupo hidroxi etilo; el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo hidroxi metilo y un grupo hidroxi etilo; y/o el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo amida .
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos heterocíclicos de la invención, o sales de ellos. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para usar los compuestos anteriores, o sus sales aceptables farmacéuticamente, solos o en combinación con otros agentes para tratar cáncer. Específicamente, la invención proporciona un método terapéutico que comprende tratar una condición caracterizada por la proliferación patológica de células en mamíferos administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Descripción detallada de la invención Defin iciones Las definiciones de términos utilizados aqu í tienen la intención de incorporar las definiciones del estado de la técnica actual para cada término en los campos químico y farmacéutico. Cuando sea apropiado, se proporciona ejemplificación. Las definiciones se aplican a los términos a medida que se usan a través de esta especificación, a menos que otra cosa las limite en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande. Como se usa aquí, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m , n , etc. , cuando aparece más de una vez en cualquier estructura, está dirigida a ser independiente de su definición en otra parte en la misma estructura. El término "acilamino" se refiere a una fracción que puede estar representada por la fórmula general : en donde R50 es como se define más adelante, y R54 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61 , en donde m y R61 son como se define más adelante. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución para los alquilos descritos arriba, pero que contienen al menos un enlace doble o triple, respectivamente. Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se refieren a un grupo alquilo, según se definió anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido a él . Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi , etoxi , propiloxi, tert-butoxi y similares. El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En algunas modalidades, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C1 -C30 para cadena recta, C3-C30 para cadena ramificada), y en otras modalidades 20 o menos. De manera similar, en algunas modalidades los cicloalquilos tienen de 3 a 1 0 átomos de carbono en su estructura de anillo , y en otras modalidades tienen 5, 6 o 7 carbonos en la estructura del anillo. En algunas modalidades los cicloalquilos, bicicloalquilos, y policicloalquilos pueden estar sustituidos además con uno o más sustituyentes alquilo El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, según se definió anteriormente, que tiene un radical azufre unido a él . En algunas modalidades, la porción "alquiltio" está representada por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, y -S-(CH2)m-R61 , en donde m y R61 se definen más adelante. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares. El término "amido" es reconocido en la técnica como un carbonilo sustituido con amino e incluye una fracción que puede estar representada por la fórmula general : en donde R50 y R51 son como se define más adelante. Algunas modalidades de la amida en la presente invención no incluirán imidas, las cuales pueden ser inestables. Los términos "amina" y "amino" son reconocidos en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas como no sustituidas, por ejemplo , una fracción que puede estar representada por las fórmulas generales: en donde R50, R51 y R52 representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61 , o R50 y R51 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos completan un heterociclo que tiene desde 4 hasta 8 átomos en la estructura del a nillo; R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un entero en el rango de 1 a 8. En otras modalidades, R50 y R51 (,y opcionalmente R52) representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2)m-R61 . Así, el término "alquilamina" incluye un grupo amina, según se definió anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o no sustituido unido a él , es decir, al menos uno de R50 y R51 es un grupo alquilo. El término "aralquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático). El término "arilo" como se usa aquí incluye grupos aromáticos con un solo anillo de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, antraceno, naftaleno, pireno, pirrol , furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol , triazol, pirazol , piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también se pueden denominar "heterociclos arilo" o "heteroaromáticos." El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes como los descritos anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato , fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio , sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo , porciones aromática o heteroaromática, -CF3, -CN , o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo policíclico que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.
El término "carboxilo" incluye fracciones como las que pueden ser representadas por las fórmulas generales: en donde X50 es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y cada uno de R55 y R56 representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61 o una sal aceptable farmacéuticamente, en donde m y R61 están definidos en lo anterior.
El término "diradical o "bivalente" como se usa aquí, se usa de manera intercambiable y se refiere a cualquiera de una serie de grupos divalentes de grupos alquilo, alquenilo, alquiniio, alquilamino, alcoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, y heteroaralquilo. Por ejemplo, es un alquilo bivalente o diradical alquilo; también es un alquilo bivalente o diradical alquilo; es un arilo bivalente o diradical arilo; es un aralquilo bivalente o diradical aralquilo; y es un (alquil)heteroaralquilo bivalente o diradical (alquil)heteroaralquilo. Los ejemplos típicos incluyen alquílenos de estructura general (CH2)x en donde X es 1 - 6, y enlazantes alquenileno y alquinileno correspondientes que tienen 2 - 6 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles o triples; grupos cicloalquileno que tienen 3 - 8 miembros en el anillo; y grupos aralquilo en donde una valencia abierta está en el anillo arilo y una está en la porción alquilo tal como y sus isómeros. El término "haloalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo en donde en cualquier parte desde 1 hasta todos los hidrógenos han sido reemplazados con un haluro. Un "perhaloalquilo" es cuando todos los hidrógenos han sido reemplazados con un haluro. El término "heteroátomo" como se usa aquí significa un átomo de cualquier otro elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los ejemplos de heteroátomos incluyen boro, nitrógeno , oxígeno, fósforo, azufre y selenio. Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" s« refieren a estructuras de anillo de 3 a 1 0 miembros, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiin , pirrol, imidazol, pirazol , isotiazol, isoxazol , piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol , indazol , purina, quinolizina, isoquinolina , quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ' pteridina, carbazol , carbolina, fenantridina , acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina , fenarsazina, fenotiazina, furazan , fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con sustituyentes como los descritos arriba, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo , alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo , ¡mino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona , aldehido, éster, un heterociclilo, una fracción aromática o heteroaromática, -CF3, -CN, o similares. Como se usa aquí, el término "nitro" significa -N02; el término "halógeno" indica -F, -C\-¡ -Br o -I ; el término "sulfhidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" significa -S02-. El término "oxo" se refiere a un oxígeno del carbonilo (=0). Los términos "policiclilo" o "grupo policíclico" se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados" . Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con sustituyentes como los descritos arriba, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido , fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona , aldehido, éster, un heterociclilo, una fracción aromática o heteroaromática , - CF3, -CN , o similares.
La expresión "grupo protector" como se usa aquí significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Los ejemplos de estos grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, éteres sil ílicos de alcoholes, y acétales y cetales de aldeh idos y cetonas, respectivamente. El campo de la química de grupo protector ha sido revisado (Greene, T.W. ; Wuts, P. G-M . Protective Groups in Organic Synthesis, 2a . ed . ; Wiley: New York, 1991 ). Los términos "triflilo", "tosilo", "mesilo" , y "nonaflilo" se refieren a grupos trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo , metanosulfonilo, y nonafluorobutanosulfonilo, respectivamente. Los términos "triflato", "tosilato", "mesilato", y "nonaflato" a los grupos funcionales éster de trifluorometanosulfonato, éster de p-toluenosulfonato, éster de metanosulfonato, y éster de nonafluorobutanosulfonato y moléculas que contienen dichos grupos, respectivamente. El término "tioxo" se refiere a un azufre del carbonilo (=S). Las abreviaturas Me, Et, Ph , Tf, Nf, Ts, Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfoni lo, respectivamente. Una lista más comprehensiva de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos con habilidades ordinarias en la técnica aparece en la primera edición de cada volumen del Journal of Organic Chemistry; la lista comúnmente se presenta en una tabla titulada Standard List of Abbreviations. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición impl ícita de que tal sustitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente , y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable, por ejemplo , que no sufra transformación espontánea, tal como rearreglo, ciclización , eliminación , etc. Algunos compuestos pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención contempla todos estos compuestos, incl uyendo isómeros cis- y trans-, enantiómeros R- y S-, diastereómeros, (d)-isómeros, (l)-isómeros, sus mezclas racémicas, y otras mezclas de ellos, que caigan dentro del alcance de la invención. Otros átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isómeros, así como también mezclas de ellos, estén incluidos en esta invención. Las expresiones "trastorno mediado por Bel " y "trastorno mediado por células que expresan proteínas Bel" se refieren a condiciones patológicas y enfermedades en las cuales una proteína Bel juega un papel . Estos papeles pueden estar directamente relacionados con la condición patológica o pueden estar relacionados indirectamente con la condición. La característica común de esta clase de condiciones es que pueden ser mejoradas inhibiendo la actividad de, la función de, o la asociación con proteínas Bel . Como se usa aquí, los términos "Bel" y "proteína Bel" pretenden cubrir una o más de la subfamilia Bcl-2 de proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 , Bcl-w, Mcl-I , Bcl-XL, Al , Bfll . Bcl-B , BOO/DIVA, y sus homólogos. Síntesis de los compuestos heterocíclicos En algunos casos, los compuestos heterocíclicos de la presente invención son heterociclos de cinco miembros. Los heterociclos de cinco miembros se pueden preparar a partir de la reacción de trifosgeno, tiofosgeno, cloruro de tionilo, cloruro de sulfonilo y similares, y alcoholes 1 ,2 amino, tioles 1 ,2 amino, o 1 ,2 diaminas. En algunos casos, los heterociclos de cinco miembros de la presente invención se pueden preparar mediante la reacción de un alcohol 1 ,2 amino, un tiol 1 ,2 amino, o 1 ,2 diamina con un aldehido o cetona. En algunos casos, los heterociclos de la presente invención se pueden sintetizar a partir de ciciizacipnes de aminoácidos gama para producir 2-pirridonas. En algunos casos, los heterociclos de cinco miembros de la presente invención se pueden sintetizar usando una reacción de ciclo adición [3+2] entre un anión aza a I i I o o iluro de azometina y un alqueno. El sustrato de iluro de azometina y alqueno puede contener grupos funcionales apropiados para derivación química luego de la síntesis de un núcleo de pirrolidina. En algunos casos, se añade un ácido de Lewis, por ejemplo, AgOAc, a la reacción. En ciertos casos, la mezcla de la reacción se somete a calor. En general , las reacciones en cuestión se llevan a cabo en un medio de reacción líquido, pero pueden llevarse a cabo en un soporte sólido. En algunos casos, los heterociclos se pueden si ntetizar a partir de la ciclo ad ición [3+2] de nitronas y alcoholes al ílicos. El alcohol 5-metilo en los cicloaductos resultantes puede hacerse reaccionar luego con cloruro de mesilo para dar una 5-metil-mesilato-isoxazolidina. Con la exposición a Sml , el enlace N-O de la isoxazolidina se reduce y la ami na se cicliza espontáneamente para formar una pirrolidina, según se describe en los ejemplos siguientes (véase también, U .S.S.N . , 1 1 /1 56364, presentada el 1 7 de junio de 2005, Publicación No. 20060025460, incorporadas aqu í mediante referencia en su totalidad ). Com únmente, la reducción del enlace N-O tiene lugar en un solvente prótico, tal como metanol . En algunas modalidades, los compuestos heterocíclicos de la presente invención son heterociclos de seis miembros. Estos compuestos se pueden hacer usando una cantidad de métodos en la técnica. Por ejemplo, los heterociclos se pueden sintetizar usando estrategias de anulación a partir de precursores acíclicos que contienen dos especies nucleof ílicas separadas por tres carbonos. Por ejemplo, se puede ciclizar 1 ,3 diaminas, alcoholes 1 ,3 amino, 1 ,3 dioles, 1 ,3 ditionas, 1 ,3 amino tioles, o alcoholes de 1 ,3 usando cloruro de sulfonilo, fosgeno, o tiofosgeno para generar un anillo de 6 miembros. De manera similar, los anillos de seis miembros se pueden hacer mediante reacciones de condensación intermolecular o intramolecular, o reacciones de ciclo adición [4+2]. Además, hay una cantidad de heterociclos de seis miembros disponibles comercialmente, y pueden ser modificados para producir los compuestos de la presente invención.
Después de la síntesis del núcleo heterociclico, los compuestos heterocíclicos se pueden derivar usando una variedad de reacciones de funcionalización conocidas en la técnica. Los ejemplos representativos incluyen reacciones de acoplamiento de paladio con alquenilhaluros o aril haluros, oxidaciones, reducciones, reacciones con nucleófilos, reacciones con electrófilos, reacciones pericíclicas, instalación de grupos protectores, eliminación de grupos protectores, y similares. Los compuestos heterocíclicos de la invención se fijan a una o más proteínas Bel y bloquean la función anti-apoptótica de Bel en células cancerosas y tejido tumoral que expresan la proteína Bel. En algunas modalidades, los compuestos . de la invención inhiben selectivamente la actividad anti-apoptótica de solamente un miembro de la sub-familia de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2. Los compuestos heterocíclicos de la invención se pueden usar para tratar a un paciente que sufre de una enfermedad relacionada con Bel . En algunos casos, los compuestos heterocíclicos de la invención se usan para tratar a un paciente que sufre de cáncer. Análisis de la actividad biológica Se puede usar los siguientes análisis de fijación yin vitro y celulares para determinar la actividad y la especificidad de los compuestos de la presente invención para fijarse a Bcl-2 e inhibir la función de Bcl-2 en una célula. Análisis de fijación a Bcl-2 Se puede determinar la fijación a Bcl-2 y Bcl-xL usando una variedad de métodos conocidos. Uno de estos análisis es un análisis de fijación in vitro sensitivo y cuantitativo usando polarización de fluorescencia (FP) descrita por Wang , J. -L. ; Zhang , Z -J. ; Choksi , S. ; Sjam . S. ; Lu, Z. ; Croce, C. M . ; Alnemri, E. S. ; Komgold , R. ; Huang , Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction i n tumor cells. Cáncer Res. 2000, 60 , 1498-1 502 ). Análisis basados en células Se demostró la capacidad de los compuestos heterocíclicos de la presente invención para inhi bir la viabilidad celular en células cancerosas con sobre-expresión de proteína Bcl-2. Cuando las células RL son expuestas a los compuestos heterocíclicos de la presente invención , los inhibidores muestran una eliminación de células dependiente de la dosis en el análisis de citotoxicidad azul Alamar con valores IC50 desde aproximadamente 1 00 µ? hasta aproximadamente 1 µ? (véase Ejemplos). Cuando se expone células Pand a los compuestos heterocíclicos de la presente invención en combinación con camptotecina , los inhibidores muestran una eliminación de células sinérgica dependiente de la dosis en el análisis de supervivencia de células con exclusión de yoduro de propidio con valores IC50 desde aproximadamente 1 00 µ? hasta aproximadamente 1 µ? (véase Ejemplos). Los inhibidores Bcl-2 han demostrado ser activos contra una cantidad de l íneas celulares de cáncer como agente único, incluyendo, sin limitarse a ellas, cáncer de mama (US 2003/01 1 9894, solicitud del TCP publicadas WO 02/097053 y WO 02/1 3833; todas las cuales están incorporadas aquí mediante referencia), linfomas (Nature (2005) 435, 677-681 ), cáncer de células pequeñas pulmonares (Nature (2005) 435, 677-681 ), cáncer de cabeza y cuello (solicitud del TCP publicada WO 02/097053; incorporada aqu í mediante referencia), y leucemias (solicitud del TCP publicada WO 02/1 3833; incorporada aquí mediante referencia). Los inhibidores Bcl-2 han demostrado ser activos contra una cantidad de líneas celulares de cáncer en combinación con otros agentes anticancerosos y radiación, incluyendo, sin limitarse a ellas, cáncer de mama (con docetaxel , solicitud del TCP publicada WO 02/097053; incorporada aquí mediante referencia), cáncer de próstata (con docetaxel , solicitud del TCP publicada WO 02/097053; incorporada aquí mediante referencia), cáncer de cabeza y cuello (con docetaxel, solicitud del TCP publicada WO 02/097053; incorporada aquí mediante referencia), y cáncer de células no pequeñas del pulmón (con paclitaxel , Nature (2005) 435 , 677-681 ). Además de la combinación de quimioterapéuticos mencionada anteriormente, los inhibidores de proteínas Bcl-2 de moléculas pequeñas, muestran sinergia con otros agentes anticancerosos, incluyendo, sin limitarse a ellas etoposide, doxorubicina, cisplatina , paclitaxel , y radiación (Nature (2005) 435, 677-681 ). Métodos de Terapia y Tratamiento La presente invención proporciona además métodos para tratar y reducir la gravedad del cáncer, así como también otros trastornos o condiciones mediados por Bel . Los cánceres o enfermedades neoplásicas y trastornos relacionados que se puede tratar mediante la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención , incluyen, sin limitarse a ellos, los mencionados a continuación (para una revisión de estos trastornos, véase Fishman et al . , 1 985, Medicine, 2d Ed . , J . B . Lippincott Co. , Philadelphia): Leucemia (incluyendo leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, mieloblastos, promielocito, mielomonocítico, monocítico, eritroleucemia , leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica ), y leucemia linfocítica crónica); Policitemia vera; Linfoma (incluyendo enfermedad de Hodgkin y enfermedad que no es de Hodgkin); Mieloma múltiple; macroglobulinemia de Waldenstrom; Enfermedad de cadena pesada; y tumores sólidos (incluyendo fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon , pancreatic cáncer, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de célula basal , adenocarcinoma , carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical , cáncer uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón , carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial , glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma , pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, y retinpblastoma). En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se usan para tratar cánceres incluyendo, sin limitarse a ellos, linfomas (preferiblemente linfoma folicular, linfoma de células B grandes difuso, linfoma de células de manto, o leucemia linfocítica crónica), cáncer de próstata (más preferiblemente insensible a hormonas), cáncer de mama (preferiblemente positivo al receptor de estrógeno), -neuroblastoma, colorectal , endometrial, ovárico, de pulmón (preferiblemente células pequeñas), carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello o testicular (preferiblemente células germinales). Tratamiento de Cáncer en combinación con Quimioterapia o Radioterapia Uno o más compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar o prevenir cáncer o enfermedad neoplásica en combinación con uno o más agentes anti-cáncer, agentes quimioterapéuticos incluyendo, sin limitarse a ellos, metotrexato, taxol , mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatina, carboplatina, mitomici na, dacarbazina, procarbizina, etoposidas, prednisolona, dexametasona , citarbina, campatecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubicina, daunorubicina, dacti nomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa , vinblastina , vincristina, vinorelbina, paclitaxel , docetaxel, 5-FU , epipodofilotoxina , camptotecina , 1 7-AAG , o ciclofosfamida. En una modalidad preferida, se usa uno o más compuestos de la presente invención para tratar o prevenir cáncer o enfermedad neoplásica en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos u otros agentes anticancerosos incluyendo, sin limitarse a ellos, los que se muestra a continuación: Radiación, por ejemplo, radiación ?; mostazas de nitrógeno (incluyendo ciclofosfamida, Ifosfamida, trofosfamida, Clorambucil , Estramustina, y melfalan ); Nitrosoureas (incluyendo carmustina (BCN U ) y Lomustina (CCNU)); Alquilsulfonatos (incluyendo busulfan y Treosulfan); Triazenos, tales como Dacarbazina; Compuestos que contienen platino (incluyendo Cisplatina , carboplatina, y oxaplatina ); alcaloides vegetales (incluyendo vincristina, Vinblastina , Vindesina, Vinorelbina, paclitaxel , y Docetaxol); inhibidores de ADN Topoisomerasa (incluyendo etoposide, Teniposide, Topotecan, 9-aminocamptotecina, campto irinotecan , y crisnatol); mitomicina C; Anti-metabolitos; Anti-folatos (incluyendo metotrexato, Trimetrexato, ácido micofenólico, Tiazofurina, Ribavirina, EI CAR, hidroxiurea, deferoxamina); análogos de pirimidina (incluyendo 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Doxifluridina, Ratitrexed , capecitabina, citarabina (ara C), Citosi na arabinosida, y fludarabina); Análogos de purina (incluyendo mercaptopurina y Tioguanina); Terapias hormonales; Antagonistas de receptor (incluyendo Tamoxifen , Raloxifeno, megestrol, goscrclin , acetato de leuprolide, flutamida, y bicalutamida); Retinoides/Deltoides (incluyendo EB 1 089, CB 1093, KH 1 060 , vertoporfina (B PD-MA), ftalocianina, fotosensibilizador Pc4, Demetoxi-hipocrelina A, (2BA-2-DM HA), Interferon a, I nterferon ?, factor de necrosis tumoral); y otros (incluyendo Lovastatina, ion 1 -metil-4-fenilpiridinio, estaurosporina , Actinomicina D, Dactinomicina, bleomicina A2, Bleomicina B2 , Peplomicina, daunorubicina, Doxorubicina (adriamicina), Idarubicina, Epirubicina, Pirarubicina, Zorubicina , Mitoxantrona , verapamil , tapsigargina, Avastina , Erbitux, Rituxan, Prednisilona, Imatinib, Talidomida, Lenalidomida, Bortezomib, Gemcitabina, Erlotinib, Gefitinlb, Sorafenib y Sutinib). El agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación se puede administrar de acuerdo con procedimientos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para los expertos en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación puede variar dependiendo de la enfermedad que se está tratando y los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación en esa enfermedad . También , de acuerdo con el conocimiento del médico entrenado, los procedimientos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosis y momentos de administración) pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) en el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados. Los compuestos heterocíclicos de la invención se pueden administrar a un paciente en la forma de una composición farmacéutica. La composición farmacéutica contiene uno o más de los compuestos heterocíclicos de la invención y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. En algunos casos, la composición farmacéutica contiene uno o más compuestos heterocíclicos de la invención , uno o más agentes quimioterapéuticos, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. En general, los compuestos de la presente invención y el agente quimioterapéutico no tienen que ser administrados en la misma composición farmacéutica, y debido a sus características físicas y qu ímicas diferentes, pueden tener que ser administrados por rutas diferentes. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía intravenosa para generar y mantener buenos niveles en sangre, mientras que el agente quimioterapéutico se puede administrar oralmente . La determinación de la forma de administración y la conveniencia de administración , en donde sea posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del médico entrenado. La administración inicial se puede hacer de acuerdo con procedimientos establecidos conocidos en la técnica, y luego, con base en los efectos observados, el médico entrenado puede modificar la dosis, modos de administración y tiempos de admi nistración.
La selección particular del agente quimioterapéutico o radiación dependerá del diagnóstico del médico tratante y de su juicio acerca de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento adecuado. Un compuesto de la presente invención, y agente quimioterapéutico y/o radiación se pueden administrar concurrentemente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente de manera simultánea o dentro del mismo protocolo) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, la condición del paciente, y la selección real del agente quimioterapéutico y/o radiación que se va a administrar en conjunto (es decir, dentro de un solo protocolo de tratamiento) con un compuesto de la presente invención. t Si un compuesto de la presente invención , y el agente quimioterapéutico y/o radiación no se administran simultáneamente o esencialmente de forma simultánea, entonces el orden óptimo de administración del compuesto de la presente invención , y el agente quimioterapéutico y/o radiación, puede ser diferente para diferentes tumores. Así, en ciertas situaciones el compuesto de la presente invención se puede administrar primero seguido por la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación ; y en otras situaciones el agente quimioterapéutico y/o radiación se puede administrar primero seguido por la administración de un compuesto de la presente invención . Esta administración alternativa puede repetirse durante un solo protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración , y la cantidad de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está dentro de conocimiento del médico entrenado, después de la evaluación de la enfermedad que está siendo tratada y de la condición del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o radiación se puede administrar primero, especialmente si es un agente citotóxico, y luego el tratamiento se continúa con la administración de un compuesto de la presente invención seguido , cuando se determine que es ventajoso, por la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación, y así sucesivamente hasta que el protocolo esté completo. Así, de acuerdo con su experiencia y conocimiento, el médico tratante puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico, es decir, el compuesto de la presente invención, agente quimioterapéutico o radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, a medida que el tratamiento avanza. Compuestos de la invención Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula 1 : I o una forma insaturada de él o una sal de él aceptable farmacéuticamente; en donde Y es -C(R10)2-, -(G=0)-, -(C=S)-, o -C( = NR10); X es -N(R10)-, o un enlace; m 2, 3, 4, 5, o 6; A es -S(O)-, -S(0)2- o -C(A )(A2)-; cada uno de ¦ A, y A2 independientemente es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C02Rio, -S(O)2N(R10)2, - S(O)R10, -S(O)2OR10, -S(O)2Ri0; o tiene la fórmula 1a: la en donde independientemente para cada caso de 1a; n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Ri5 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, - N(R10)2, -N(R10)CO2R10, N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, o -C(O)N(R10)2; o es un anillo policíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o At y A2 tomados juntos forman =0 o =S; o Ai y A2 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros, de los cuales uno o dos átomos del anillo son independientemente S, O o N B es O, S, -(C=0)-, -(C ; o tiene la fórmula 1 b: Ib en donde D es N o CR10; p es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de R7 y R8 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, árilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, o heteroarilo; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 4 - 8 miembros; R9 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10) -SRi0, -N(R10)2, -N(R.10)C02Rio, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10) OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; Ri tiene la fórmula 1c: le en donde q es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; r es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o Ar1 está representado por la fórmula Id En donde s es 0, 1, 2, 3, o 4; cada uno de X2 y X3 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, aciloxi, nitrilo, nitro, haluro, 'OR1,, -C(O)N(R10)(R ), -C(0)Rn. -C02Rn, -S(O)2N(R10)(Rii ), SR„, - S(0)Rn, -S(0)2OR , -S(0)2Rn, - o 1); o tiene la fórmula 1a; Ar2 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5 - 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 es un enlace, -C(R10)2-, -S-, -(NR10)-, u -O-; R2 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterociclilo, o bicicloalquilo; o tiene la fórmula 1a: R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -ORi0, -SR10, -N(R10)2, - N(R10)C(0)N(Rio)2> -C02Rio, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, - C(O)N(R10)2. haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; cada uno de R4, 5 y R10 independientemente para cada caso es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; o tiene la fórmula 1a; o cualquiera de los dos casos de R10 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; R6 es H o alquilo; R,, es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, btcicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -[C(Ri2)(R13)],-Ri4; en donde t es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de R 2 y R13 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilp, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R14 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo. Otro aspecto de la invención sé refiere a un compuesto que tiene la fórmula 10: 10 o una forma insaturada de él o una sal de él aceptable farmacéuticamente; en donde m representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, R,° o -C(A,)(A2)-; cada uno de Ai y A2 independientemente es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)N(Ri0)2. -C(O)Ri0, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, - S(O)R10, -S(O)2OR10, o -S(O)2R10; o tiene la fórmula 10a: 10a en donde independientemente para cada caso de 1 0a; n es 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; y Ri 5 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N(Ri 0)2, -N(R1 0)CO2R,o, N(R1 0)C(O)N(R10)2, -CO2R10, o -C(O )N(R,0)2; o es un anillo policíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N ; o Ai y A2 tomados juntos forman =0 o =S ; o A, y A2 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros, de los cuales uno o dos átomos del anillo son independientemente S, O B es O, S,-(C=0)-, ; o tiene la fórmula 10b: en donde D es N o CR 0; p es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; cada uno de R7 y Re es independientemente para cada caso H , alquilo , alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, o heteroarilo; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 4 - 8 miembros; R9 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SRi0, -N(R10)2, N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, OC(O)N(R10)2) -C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; Ri tiene la fórmula 10c o 10d: 10c en donde q es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; r es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; W es un enlace; o diradical alquilo, diradical alquenilo, o diradical alquinilo; Z es H, -SR10. -S(0)2Rn, -NR10S(O)2R1 , , -S(O)R10, -N(R10)(Rii), -C(0)R i COzR , -C(O)N(R10)(RH)3 -C(S)N(R10)(Rn), -CH2C(0)heterociclilo, -NR10C(O)Rn, -NR10CO2Rn, -NC(O)CH(R10)(R ), -hidroxialquilo, arilo monocíclico, arilo bicíclico, heteroarilo, o heterociclilo; Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5 - 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o Ar1 está representado por la fórmula 10e: 10e En donde s es 0, , 2, 3, o 4; cada uno de X2 y X3 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquimlo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, aciloxi, nitrilo, nitro, haluro, OR„, -C(O)N(R10)(Rn), -C(0)R , - C02R„, -S(0)2U(R,o)(^ ), SR„, -S(0)R11( -SíOJzORn, -S(0)2Rii. - o tiene la fórmula 10a; Ar2 representa independientemente para cada caso arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5 - 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 es un enlace, -C(Rio>2-. -S-, -N(R10)- u -O-; R2 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterociclilo, o bicicloalquilo; o tiene la fórmula 10a: R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N(R 0)2. -N(R10)CO2R10) -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, OC(O)N(R 0)2, -C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; cada uno de R4, R5 y Río es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; o tiene la fórmula 10a; o cualquiera de los dos casos de R10 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; R6 es H o alquilo; Rn es independientemente para cada caso H , alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -[C(R12)(R-i 3 )]t- R i 4 ; en donde t es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; cada uno deR1 2 y 1 3 es independientemente para cada caso H , alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R1 4 es independientemente para cada caso H , alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi , amino, amido, o carboxilo. Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula 14: 14 o una forma insaturada de él o una sal de él aceptable farmacéuticamente; en donde Y es -C(Ri0 )2- , -(C=0)-, -(C=S)-, o -C( = NR10)-; X es -N(R10)-, o un enlace; m representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, -C(A )(A2)-; cada uno de A-¡ y A2 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)N(R10)2, -C(O)R 0, - C02Rio, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2ORi0, -S(O)2Ri0; o tiene la fórmula 14a: 14a en donde independientemente para cada caso de 14a; n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y Ri5 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SRi0, - N(R10)2, -N(R10)CO2R10, N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, o -C(O)N(R10)2; o es un anillo policíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o A, y A2 tomados juntos forman =0 o =S; o A, y A2 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros, de los cuales uno o dos átomos del anillo son independientemente S, O o N; B es -(C(R)2X)-, -(XC(R)2)-, o - (C(R)2)2-; X independientemente para cada caso es S, -(NR10)-, u -O-; R independientemente para cada caso es H, alquilo, alquenilo, álquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, o hetero aralquilo; o tiene la fórmula 14a; R-, tiene la fórmula 14b: XX11--Ar2-(X2)r 14b en donde q es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; r es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o Ar1 está representado por la fórmula 14c: 14c En donde s es 0, 1, 2, 3, o 4; cada uno de X2 y X3 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, aciloxi, nitrilo, nitro, haluro, -OR , -C(O)N(R10)(Rn), -C(0)R11, -C02Rn, -S(O)2N(R10)( ii), -SR11, -S(0)R , -S(0)2OR11f -S(0)2Rii, - o -C( = NR! , )(Rio); o tiene la fórmula 14a; Ar2 representa independientemente para cada caso son arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 es un enlace, -(C(R10)2)-, -S-, -(NR10)-, u -O-; R2 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterociclilo, o bicicloalquilo; o tiene la fórmula 14a: R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -ORi0, -SR10, -N(R10)2. -N(R10)CO2R10, - N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2Ri0, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haluro, nitrito, nitro, o aciltio; cada uno deR4, R5 y Ri0 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; o tiene la fórmula 14a; o cualquiera de los dos casos de R10 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; R6 es H o alquilo; R11 independientemente para cada caso es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -[C(Ri2)( i3)]tRi4; en donde t es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de R12 y Ri3 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R-|4 es independientemente para cada caso H , alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo. Los compuestos descritos arriba pueden tener una o más de las siguientes características (en donde sea aplicable): Ar2(X2)r está representado por la fórmula 3: 3 en donde R18 es alquilo, alquenilo, haluro, nitro, o amino ; cada uno deR20 y R2 i independientemente es H , alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi, o -[C(R22 )( 23)].- 24; t es independientemente para cada caso 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; cada uno de R22 y R23 es independientemente para cada caso H , alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R2 es independientemente para cada caso H , alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo; Y es -(C=0)- y X es -N H-; B tiene la fórmula 6a o 6b: 6a 6b en donde p es 0, 1 , o 2; cada uno de R7 y R8 independientemente para cada caso es H o alquilo; y R9 es H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)C02Rio, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, o OC(O)N(R10)2; B es S; A1 y A2 tomados juntos forman =0 y B tiene la fórmula 8: 8 en donde p es O, 1 o 2; cada uno de R7 y R8 independientemente para cada caso es H o alquilo; y R9 es H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2Ri0, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, o - OC(O)N(R tiene la fórmula 11 : 11 en donde s es O, 1, 2, 3, o 4; cada uno de X3 es independientemente para cada caso H o haluro; cada uno de Ri8 y R19 independientemente es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -[C(R12)(R-i3)tRi4; en donde t es O, 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de R12 y 13 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R14 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo; B tiene la fórmula 12a o 12b: 12a 12b en donde p es 0, 1, 2, 3, o 4; cada uno deR7 y Ra es independientemente para cada caso H o alquilo; y R9 es H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, o - OC(O)N(R10)2; en donde A es -CÍA ÍAz)-; ?t y A2 tomados juntos forman =0 y B tiene la fórmula 13: 13 en donde p es 0, 1 , 2, 3, o 4; cada uno de R7 y R8 independientemente para cada caso es H o alquilo; y R9 es H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, - OCO2Ri0, o -OC(O)N(R10)2; y ? es bicicloalquilo. El compuesto puede tener la estructura 2: en donde Y es -C(R10)2-, -(C-O)-, o -(C=S)-; X es -N(R10)-; m es 0, 1 , 2, o 3; r es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; s es 0, 1, 2, 3, o 4; A es -S(O)-, o -C(A,)(A2)-; cada uno de ?? y A2 independientemente es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR 0, o -S(O)2R10; o tiene la fórmula 2a: 2a en donde independientemente para cada caso de 2a; n es 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; R15 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR 0, -SR10, - ¦ N(R10)2. ¦ -N(R10)C02Rio. -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, o -C(O)N(R10)2; o es un anillo policíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o A, y A2 tomados juntos forman =0 o =S; B es -(C=0)-, -(C=S)-, O, o S; o tiene la fórmula 2b: 2b en donde D es N o CR10; p es 0, 1 , 2, o 3; cada uno de R y Re es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, o heteroarilo; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 4 - 8 miembros; R9 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR 0, -SRi0, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, OC(O)N(R 0)2, -C(0)N(Rio)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; Ar2 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-10 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5 - 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X2 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, aciloxi, nitrilo, nitro, haluro, OR , -C(O)N(R10)(R ), -C(0)R , -COzR,,. -S(O)2N(R10)(R ), SR„, -S(0)R11, - S(0)2ORi,. -SÍOJaR , -C( = NR10)N(R10)(R11 ), o -C( = NR10) (R11); o tiene la fórmula 2a; cada uno de R4, R5 y R 0 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; o tiene la fórmula 2a; o cualquiera de los dos casos de Río tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; X3 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, -ORn, o haluro; o tiene la fórmula 2a; cada uno de R y R' es independientemente para cada caso H o alquilo; R6 es H o alquilo; R-M es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -[C(R 2)(Ri3)]t-Ri4; en donde t es independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de R12 y 13 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y Ri4 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o earboxilo. Alternativamente, el compuesto puede tener la fórmula 4 en donde Y es -C(Rio)2-. -(C=0)-, o -(C=S)-; X es -N(R10) m es 0, 1 , 2, 3, o 4; s es 0, 1 , 2, 3; cada uno de y A2 independientemente es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)N(R10)2, -C(0)Rio. -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, o -S(O)2R10; o tiene la fórmula 4a: 4a en donde independientemente para cada caso de 4a; n es 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; y R15 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, - N(Ri0)2, -N(R10)C02Rio, N(R10)C(O)N(R10)2 -C02Rio, o -C(O)N(R10)2; o es un anillo policíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o A, y A2 tomados juntos forman =0 o =S; B es O, S, -(C=0)-, o -(C=S)-; o tiene la fórmula 4b: 4b en donde D es N o CR10; p es O, 1, 2, 3; cada uno de R7 y Rs es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicioalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, o heteroarilo; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 4 - 8 miembros; R9 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SRi0, -N(R 0)2, -N(R10)C02R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; R6 es H o alquilo; cada uno deRi2 y Ri3 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicioalquilo, heterociclilo, heterociciilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; Ri4 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociciilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo; R16 es H, alquilo, alquenilo, o ORn; tiene la fórmula 4a; cada uno de X3 independientemente para cada caso es H o haluro; R18 es alquilo, alquenilo, haluro, nitro, o amino; cada uno deR20 y R21 independientemente es H, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi, o -[C(R22)(R23)]t-R24; t es independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de R22 y R23 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R24 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo.. Los compuestos específicos incluyen los que se muestran a continuación: ?? Métodos de la invención Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno mediado por Bel , que comprende el paso de: administrarle a un paciente que necesita de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 , 1 0, o 14, o una sal de él según se describió en lo anterior. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno mediado por Bel , que comprende el paso de: administrarle a un paciente que necesita de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente quimioterapéutico en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 , 1 0, o 14, o una sal de él según se describió en lo anterior. En algunas modalidades de cualquiera de los aspectos, el trastorno mediado por Bel es cáncer o enfermedad neoplásica. El cáncer o enfermedad neoplásica se puede seleccionar del grupo que consiste en leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda , mieloblástico, promielocito, mielomonocítico, monocítico, eritroleucemia, leucemia crónica , leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia linfocítica crónica, policitemia Vera, enfermedad de Hodgkin, enfermedad que no es de Hodgkin ; mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom , enfermedad de cadena pesada, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma , sarcoma osteogénico, cordoma , angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma , tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon , cáncer pancreático, cáncer de mama , cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de célula basal , adenocarcinoma , carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del ducto biliar, coriocarcinoma , seminoma, carcinoma embrional , tumor de Wilms, cáncer cervical , cáncer uterino , tumor testicular, carcinoma de pulmón , carcinoma de células pequeñas de pulmón , carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial , glioma, astrocitoma , meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma , y cáncer endometrial . El cáncer también puede ser linfoma folicular, linfoma de células B grandes difuso, linfoma de células de manto, leucemia linfocítica crónica , cáncer de próstata, cáncer de mama , neuroblastoma, colorectal , endometrial , ovárico, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello o testicular. En algunas modalidades, el cáncer sobre expresa una proteína Bel y/o depende de una proteína Bel para su crecimiento y supervivencia. La proteína. Bel puede ser, por ejemplo, Bcl-2 o Bcl-xL. En otras modalidades, el cáncer presenta una translocación cromosómica t(14; 1 8). El compuesto se puede administrar parenteralmente, por vía muscular, por vía intravenosa, por vía subcutánea, oralmente, por vía pulmonar, por vía intratecal , tópicamente o intranasalmente. En algunas modalidades, el compuesto se administra sistemáticamente. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero, preferiblemente un primate , más preferiblemente un ser humano. Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones aceptables farmacéuticamente que contienen una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más de los compuestos descritos anteriormente, formulados junto con uño o más portadores aceptables farmacéuticamente (aditivos) y/o diluyentes. Como se describe en detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas especialmente para su administración en forma sólida o líquida, incluyendo las que están adaptadas para: (1 ) administración oral , por ejemplo, dosificadores (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), tabletas, por ejemplo , las dirigidas para absorción bucal, sublingual , y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua; (2) administración parenteral , por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural , como por ejemplo , una solución o suspensión estéril, o formulación de liberación prolongada; (3) aplicación tópica, por ejemplo, una crema, ungüento, o un parche de liberación controlada o atomizador aplicado a la piel ; (4) intravagi nalmente o por vía intrarrectal , por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdérmicamente; (8) nasalmente; (9) pulmonarmente; o ( 1 0) intratecal mente. Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas que son apropiadas para administración oral , nasal , tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal , vaginal y/o parenteral . Las formulaciones pueden estar presentadas convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad deingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosis simple variará dependiendo del huésped que está siendo tratado, del modo particular de administración . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosis simple generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por ciento, esta cantidad variará desde aproximadamente 0.1 por ciento hasta aproximadamente noventa y nueve por ciento del ingrediente activo, preferiblemente desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento, mucho más preferiblemente de aproximadamente 1 0 por ciento a aproximadamente 30 por ciento . Las formulaciones de la invención apropiadas para administración oral pueden tener la forma de cápsulas, cápsulas recubiertas, pildoras, tabletas , pastillas para chupar, polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión l íquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, pastillas, y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno con una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. En las formas de dosis sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos, comprimidos disolvibles y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: ( 1 ) agentes de carga o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa , manitol y/o ácido salicílico; (2) aglomerantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de yuca , ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de solución, tales como parafina ; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario y agentes tensoactivos , tales como poloxamer y lauril sulfato de sodio; (7) agentes humectantes, tales como por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y agentes tensoactivos no iónicos; (8) absorbentes , tales como caol ín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico y mezclas de ellos; ( 1 0) agentes colorantes; y ( 1 1 ) agentes de liberación controlada tales como crospovidona o etil celulosa. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes amortiguadores. Las tabletas, y otras formas de dosis sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención , tales como grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, opcionalmente pueden ser ranuradas o se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Ellas también se pueden formular de tal forma que proporcionen liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden formular para liberación rápida, por ejemplo, secadas por congelación. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril , o en algún otro medio estéril inyectable inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libere el ing rediente activo o los ingredientes activos preferiblemente en cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera demorada. Los ejemplos de composiciones contenidas que se puede usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma micro encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente, Las formas de dosis l íquidas para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones aceptables farmacéuticamente, micro emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y el íxires. Además del ingrediente activo, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes que se utilizan comúnmente en la técnica, tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropíl ico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol , 1 , 3-butilen glicol , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen , de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol , alcohol tetrahidrofurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de ellos Las composiciones farmacéuticas de esta invención apropiadas para administración parenteral contienen uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas estériles, isotónicas, aceptables farmacéuticamente, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, las cuales pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos, solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor al cual está dirigida, o agentes suspensores o espesantes. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos con los compuestos en cuestión puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y anti fúngicos, por ejemplo , parabeno, clorobutanol , fenol , ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotonicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse por medio de la inclusión de agentes que demoran la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco proveniente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión l íquida de material amorfo cristalino que tiene bajo grado de solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, lo que a su vez puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción demorada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo aceitoso. Las formas de depósito inyectables se elabora formando matrices micro encapsuladas de los compuestos en cuestión en pol ímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco con respecto a pol ímero, y de la naturaleza del pol ímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación. Los ejemplos de otros pol ímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anh ídridos). Las formulaciones inyectables para depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o en micro emulsiones que son compatibles con el tejido corporal . Las formas de dosis para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, atomizadores, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones , parches e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un portador aceptable farmacéuticamente, y con cualesquiera conservadores, reguladores o propulsores que puedan requerir. Los ungüentos, pastas, geles y cremas pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón , tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silicílico, talco y óxido de zinc, o mezclas de ellos.
Los polvos y atomizadores pueden contener, además de un compuesto de esta invención , excipientes tales como lactosa, talco, ácido silicílico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los atomizadores pueden contener además propulsores a la medida, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosis pueden ser elaboradas disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También se puede usar mejoradores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa de estos flujos se puede controlar ya sea proporcionando una membrana controladora de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel. Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual puede prepararse mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o portadores apropiados no irritantes, que comprenden , por ejemplo, manteca de cacao, polietilen glicol, una cera de supositorio o un salicilato, y el cual es sólido a temperatura ambiente pero l íquido a temperatura corporal , y por lo tanto, se derretirá en el recto o en la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
También están contempladas formulaciones oftál micas, ungüentos oftálmicos, polvos, soluciones y similares, dentro del alcance de esta invención. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como sustancias farmacéuticas a seres humanos y animales, se pueden administrar per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, desde 0.1 hasta 99% (más preferiblemente, desde 1 0 hasta 30%) de ingrediente activo en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente i nvención, que se pueden utilizar en una forma hidratada apropiada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención , son formulados en formas de dosis aceptables farmacéuticamente mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos La invención que se ha descrito hasta ahora de manera general, será comprendida más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, los cuales han sido incluidos meramente para los fines de ilustrar ciertos aspectos y modalidades de la invención, y no pretenden limitar la invención. Ejemplo 1 Parte A 2 3 A una solución de fenol 2 (750 mg, 3 mmol, 1 eq) en DMF (5 mL) a 0 °C se le añadió NaH ( 130 mg, 3.6 mmol , 1 .2 eq) seguido por Mel (280 pL, 4.5 mmol , 1 .5 eq). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y luego se extinguió con agua. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (dos veces) y luego con salmuera. La solución se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para producir 795 mg ( 100%) de producto crudo 3. Parte B 3 4 Se disolvió aldehido 3 (795 mg, 3.03 mmol , 1 eq) y clorhidrato de hidroxilamina (253 mg, 3.64 mmol , 1 .2 eq ) se disolvieron en THF/MeOH (3:2, 1 0 mL). Agua (2 mL) se le añadió y el pH se ajustó a 9 con 6.0 N KOH . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 1 6 h, se le añadió cianoborohidruro de sodio (381 mg , 6.07 mmol , 2 eq ) seguido por un cristal de naranja metilo. El pH se ajustó a 2 y se mantuvo el color rojo rubí resultante durante toda la reacción mediante la adición frecuente de HCI 1 N . Después de agitar durante 2 h se le añadió otra porción de cianoborohidruro de sodio (381 mg ). Después de agitar durante un total de 16 h, el pH de la mezcla de la reacción se llevó a 7 y se le añadió DCM. La mezcla se lavó con agua (tres veces), salmuera y luego se secó sobre MgS04. El, producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (50% EtOAc en hexanos, luego 100% EtOAc) para dar 706 mg (83%) de hidroxilamina 4.
Una solución de hidroxilamina 4 (705 mg, 2.53 mmol, 1 eq) y glioxilato de metilo (445 mg, 5.05 mmol, 2 eq) en benceno (15 mL) se calentó a reflujo con una trampa Dean Stark durante la noche. Se eliminó el exceso de solvente bajo presión reducida y la nitrona resultante 5 se utilizó en crudo en el siguiente paso.
Se disolvió nitrona 5 (882 mg, 2.53 mmol, 1 eq), alcohol alílico 6 (U.S.S.N., número de serie: 11/156364, presentada el 17 de junio de 2005) (820 mg, 3.79 mmol, 1.5 eq) y Ti(/OPr)4 (1.12 mL, 3.79 mmol, 1.5 eq) en tolueno (5 mL) y se calentó en el horno de microondas a 120 °C durante 10 min La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (15 mL) y se le añadió 3-(dimetilamino)-1 ,2- propanodiol (500 µ?_). Después de agitar durante 2 h , se le añadió EtOAc y la mezcla se lavó con agua (tres veces), luego con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró sobre Celite y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (5: 1 hexanos/EtOAc) para dar 575 mg (43% ) de lactona 7. Parte E 7 8 A una solución de 7 (225 mg , 0.042 mmol , 1 eq) en TH F (6 ml_) se le añadió piridina (2 mL) y H F/piridina (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h , luego se le añadió TMSOMe (8 mL). Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc) para dar 128 mg (72% ) de 8 como una espuma blanca. Parte F eq) a 0 °C en DCM (22 mL) se le añadió trietilamina (0.68 mL, 4.9 mmol , 2.2 eq) seguido por la adición por goteo de metanocloruro de sulfonilo (0.38 mL, 4.9 mmol , 2.2 eq). La mezcla de la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 2 h, después de lo cual la TLC y la LC/MS confirmaron el consumo completo de alcohol . Luego la mezcla se vació en DCM (100 mL) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea gradiente (1 00 g Si02, 30 - 70% EtOAc/Hex) para dar 9 ( 1 .04 g, 2.1 mmol , 94% ). Parte G A mesilato 9 (450 mg , 0.91 mmol) puro a temperatura ambiente se le añadió yoduro de samario (27 mL de una solución de THF 0.1 M , 2.7 mmol ). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h , se extinguió la reacción con una solución de cloruro de amonio al 5% ( 10 mL) la cual dio como resultado un cambio de color inmediato en la mezcla de la reacción de azul oscuro a amarillo. La mezcla de la reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de celite y el filtrado se diluyó con agua ( 1 00 mL) y EtOAc ( 1 00 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron in vacuo. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea gradiente (75 g Si02, 30 - 80% EtOAc/Hex) para dar 1 0 (1 90 mg, 2.1 mmol , 52% de rendimiento). solución a temperatura ambiente isopinocanfenilamina 1 1 (0.25 mL, 1 .5 mmol) en DCM (2 ml_) se le añadió AIMe3 (0.71 mL de una solución 2 M en hexano, 1 .4 mmol). Después de agitar durante 10 min , se le añadió una solución de lactona 10 ( 1 90 mg , 0.47 mmol) en DCM (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 h , la reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de Sal Rochelle (5 mL) y se agitó vigorosamente a 23 °C durante 2 h hasta que apareció una mezcla bifásica clara. Se separó la capa acuosa y se extrajo con DCM (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera ( 1 0 mL), se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron in vacuo. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea grad iente (50 g de Si02, MeOH 2-5%/ DCM ) para dar 201 mg (77% ) de 12 como un aceite amarillo. Parte I A una solución desgasificada (Ar) de pirrolidina 12 (190 mg, 0.34 mmol) en una mezcla de THF/H20 (1:1, 4 mL) se le añadió ácido borónico 13 (120 mg, 0.68 mmol), acetato de paladio (12 mg, 0.05 mmol), carbonato de potasio (190 mg, 1.4 mmol) y finalmente ligando fosfina (Anderson, K. W.; et. al., Angew. Chemie 2005, 44, 2922) (54 mg, 0.1 mmol). La reacción se calentó hasta 65 °C. Después de 4 h a 65 °C, la mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta 23 °C en el transcurso de una hora, se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de arena y celite. Luego se extrajo el filtrado usando DCM (50 mL) de una solución en agua con pH 4 (20 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con DCM (2 x 20 mL), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron in vacuo. Se usó el residuo crudo en la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
A una solución de pirrolidina 15 (190 mg, 0.34 mmol) cruda en MeOH (4 mL) se le añadió formaldehido (41 uL de una solución acuosa al 37%, 1.37 mmol) seguido por cianoborohidruro de sodio (43 mg, 0.68 mmol) en una sola porción. Después de agitar durante 12 h a 23 °C, la solución de la reacción se concentró in vacuo. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea gradiente (75 g de Si02, MeOH 2-10%/DCM). para dar 130 mg (64% luego de 2 pasos) de 16 como un sólido blanco.
THF/DMF (4: 1, 1 ml_). se le añadió HBTU (10 mg, 0.04 mmol) seguida por la adición de fenetilamina (5 uL, 0.04 mmol). Después de agitar a 23 °C durante 1 h, la mezcla de la reacción se diluyó con metanol (0.5 mL) y se purificó directamente en una HPLC preparativa de fase inversa, usando gradiente acuoso de bicarbonato de amonio 40 mM /acetonitrilo como eluyente para producir 5 mg (40%) de 1. MS (ESI(+)) m/z 697.3. (M + H)+. Ejemplo 2 Bajo atmósfera de argón, se suspendió bromuro de arilo 3 (2.32 mmol ), ácido borónico 1 4 (2.8 mmol), ligando fosfina (0.1 mmol), acetato de paladio (0.5 mmol ), y carbonato de potasio (9.3 mmol) en agua desgasificada y se calentó con agitación a 60 °C durante 8 h (K. W. Anderson y S .L. Buchwald , Ang . Chem. Int. Ed . , 2005, 44, T). La mezcla se vació en DCM (40 mL) y agua (20 mL), y el pH de la capa acuosa se ajustó a 3 con HCI 2N . Las capas se mezclaron y se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI acuoso saturado , se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo claro. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (HOAc 0.5%/ acetato de etilo 20-40%/hexanos) produjo un sólido amarillo claro (33% de rendimiento).
El ácido bifen ílico 1 5 (0.76 mmol ) y (S)-diamina 1 6 ( 1 .1 mmol ) se disolvieron en THF/agua ( 10 mL, 4: 1 ) y se trataron con HOBt (0.9 mmol ) y EDC-HCI (0.9 mmol). Después de agitar 12 h a 23 °C, la mezcla se vació en acetato de etilo (30 mL) y agua (1 5 mL). La capa orgánica se lavó con 5% NaHC03, NaCI acuoso saturado , y luego se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (N H4OH 0.5%/MeOH 2-8% /DCM ) para dar un aceite amarillo claro (65% de rendimiento). Parte C Se disolvió Boc-L-prolina 1 8 (0.46 mmol ) e (+)-isopinocamfilamina (0.46 mmol) con diisopropiletilamina en DM F (2 mL) y DCM ( 1 mL) y se trató con HBTU (0.46 mmol). La mezcla se agitó a 23 °C durante 1 2 h y luego se vació en éter (40 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se lavó con más agua (20 mL), 5% NaHC03, HCI 1 N , NaCI acuoso saturado, y luego se secó sobre MgS04. El aceite producido a partir de la concentración se volvió a colocar en éter (5 mL) y se agitó con HCI en dioxano (4 N , 5 mL) durante 4 h. La solución se concentró in vacuo y se secó para producir un sólido blanco. (80% de rendimiento) Parte D disolvieron en metanol (1 .2 mL) y se trataron con ácido acético (0.05 mL) y cianoborohidruro de sodio (0.1 6 mmol). Después de agitar durante 12 h , el producto se purificó usando HPLC de fase inversa (MeCN/ N H4H CO3 al 0.1 % en agua) y se liofilizó para dar un sólido blanco (6.2 mg ). MS (ESI( + )) m/z 696.4 (M + H )+. Ejemplo 3 El compu ento descrito en el Ejemplo 2, usando Boc-D-prolina en lugar de Boc-L-prolina. MS (ESI(+)) m/z 696.4 (M + H )+. Ejemplo 4 19 El compuesto 19 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 , usando hidroxi-Boc-L-prolina en lugar de Boc-L-prolina. Ejemplo 5 El compuesto 20 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando ?/, V-dimetilamino etilamina en lugar de fenetilamina. 70% de rendimiento total. MS originaria (ESI(+)) m/z 664.16 (M + H)+, Fragmento iónico principal m/z 332.56 (M + 2H/2)+ Ejemplo 6 El compuesto 21 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando (S)-N, '? -4-trimetilpentano-l ,2-diamina en lugar de fenetilamina. 70% de rendimiento total. MS originaria (ESI(+)) m/z 720.25 (M + H)+, fragmento iónico principal m/z 360.52 (M + 2H/2)+. Ejemplo 7 22 El compuesto 22 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando (S)-A/W-dimetil-3-fenilpropano-1 ,2-en lugar de fenetilamina. 70% de rendimiento total. MS originaria (ESI(+)) m/z 754.23 (M + H)+, fragmento iónico principal m/z 377.59 (M + 2H/2). Ejemplo 8 El compuesto 22 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , usando 1 -etil-(S)-2-pirrolidinmetanamina en lugar de fenetilamina. 70% de rendimiento total. MS originaria (ESI(+)) m/z 704.3 (M + H)+, fragmento iónico principal m/z 352.65 (M+2H/2). Ejemplo 9 Bajo una atmósfera de argón se suspendió el compuesto 25 (sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , compuesto 1 2) ( 1 00 mg), ácido 4-(dimetilaminocarbonil)fenil borónico (71 mg), CS2C03 (1 20 mg), KOAc (20 mg), y Pd(dppf)CI2 (1 0 mg) en DMSO (6 mL) y se calentó a 60 °C durante 3 h . Se le añadió más Pd(dppf)CI2 (5 mg) a la mezcla de la reacción después de 2.5 h. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM (25 mL) y luego se extrajo con solución acuosa de NaS2CNMe2 (8 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron en Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el material crudo usando cromatografía de columna en gel de sílice para producir el producto deseado. Ejemplo 10 Se disolvió Boc-L-3-trans-hidroxiprolina 27 (250 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq) e ( + )- isopinocarnfilamina (166 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq) con diisopropiletilamina (280 mg, 2.16 mmol, 2.0 eq) en DCM (5 mL) y se trataron con HBTU (492.0 mg, 1.3 mmol, 1.2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se vació en dietiléter (40 mL) y agua (20 mL). Se lavó la capa orgánica secuencialmente con más agua (20 mL), bicarbonato de sodio al 5%, ácido clorhídrico 1M, cloruro de sodio acuoso saturado, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El aceite producido a partir de la concentración se volvió a colocar en dietiléter (5 mL) y se agitó con ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 5 mL) durante 4 h. La solución se concentró ¡n vacuo y se secó para producir 3 como un sólido blanco. 80% de rendimiento. Parte B A una solución desgasificada de yoduro 29 (1.0 g, 3.8 mmol, 1.0 eq) y ácido borónico 5 (1.37 g, 7.6 mmol, 2.0 eq) en una mezcla de THF y agua (1 :5, 18 mL) se le añadió acetato de paladio (22 mg, 0.09 mmol, 0.025 eq), carbonato de potasio (2.1 g, 15 mmol, 4 eq) y finalmente un ligando S-Fos sulfatado (100 mg, 0.19 mmol, 0.050 eq) (Anderson, K. W.; et. al., Angew. Chemie 2005, 44, 2922). Bajo una atmósfera de argón, la mezcla clara se calentó a 65 °C durante 2 h con agitación vigorosa. La mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y l uego se diluyó con TH F (3 mL) y ácido acético (3 mL). A esta mezcla de agitación se le añadió solución de formalina (2.4 mL, 30 mmol, 8.0 eq ) y cianoborohidruro de sodio (710.0 mg , 1 1 mmol , 3.0 eq). Después de agitar durante 1 5 min, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (30 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración in vacuo proporcionó un aceite amarillo claro de 30 que sé usó en la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
El aceite amarillo 30 del paso previo (3.8 mmol , 1 .0 eq) con diamina 7 (81 0 mg, 4.5 mmol , 1 .2 eq) y diisopropiletilamina (2.0 mL, 1 1 mmol, 3.0 eq) se disolvió en DCM (1 0 mL ) y se trató con HBTU (1 .7 g, 4.5 mmol, 1 .2 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h . La solución clara se mezcló con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (50 mL) y se extrajo dos veces con DCM (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hidróxido de amonio al 0.5% / 3-1 0% metanol / DCM ) para dar una espuma blanca de 31 (610 mg, 35% en tres pasos). MS (ESI( + )) 462.4 m/z (M + H)+. 31 32 A una solución de DCM (4 ml_) de alcohol 31 (165 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq) se le añadió trietilamina (0.3 mL, 2.1 mmol, 6.0 eq) seguida por periodinano de Dess- artin (212 mg, 0.5 mmol, 1.4 eq). La reacción se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con DCM (30 mL). Se lavó la mezcla orgánica secuencialmente con tiosulfato de sodio acuoso al 5%, bicarbonato de sodio al 5%, agua, y salmuera (25 mL de cada una) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración in vacuo produjo un aceite color ámbar claro de 32 que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS (ESI(H-)) 460.4 m/z (M + H)+. Parte C 28 32 26 El clorhidrato de amina 28 (60.0 mg, 0.2 mmol, 3.0 eq) y aldehido 32 (30.0 mg, 0.065 mmol, 1.0 eq) se disolvieron en metanol (1.2 mL) y se trataron con trietilamina (20.0 mg, 0.2 mL, 3.0 eq) y triacetoxiborohidruro de sodio (55.0 mg, 0.26 mmol, 4.0 eq). Después de agitar durante 12 h, el producto se purificó usando HPLC de fase inversa (MeCN/ácido fórmico al 0.1 % en agua) y se concentró mediante liofilizacion para dar 26 como un polvo blanco (4.0 mg). MS (ESI( + )) 71 0.7 m/z (M + H )+. Ejem plo 11 33 El compuesto 33 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, usando Boc-L-4-tiaprolina en lugar de Boc-L-3-trans-hidroxiprolina. MS (ESI( + )) m/z 712.5 (M H-H )+ . Ejemplo 12 El compuesto 34 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, usando Boc-L-3-dimetil-4-tiaprolina en lugar de Boc-L-3-trans-hidroxiprolina. MS (ESI(+)) m/z 740.5 (M + H)+ . Ejemplo 13 35 El compuesto 35 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 , usando Boc-L-4-trans-Fmoc-aminoprolina en lugar de Boc-L-3-trans-hidroxiprolina. Antes de la purificación final , el grupo Fmoc fue eli minado mediante tratamiento con piperidina al 1 5% en metanol. Esta solución en metanol fue sometida directamente a HPLC de fase inversa. MS (ESI(+ )) m/z 708.5 (M + H )+ . Ejemplo 14 36 El compuesto 36 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 0, usando Boc-L-4-cis-Fmoc-aminoprolina en lugar de Boc-L-3-trans-hidroxiprolina. Antes de la purificación final , el grupo Fmoc fue eliminado mediante tratamiento con piperidina al 1 5% en metanol. Esta solución en metanol fue sometida directamente a HPLC de fase inversa. MS (ES I(+)) m/z 708.5 (M + H)+. Ejemplo 15 37 El compuesto 37 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 0, usando ácido Boc-L-pipecólico en lugar de Boc-L-3-trans-hidroxiprolina. MS (ESI( + )) m/z 708.5 (M + H )+ .
Ejemplo 16 El compuesto 38 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , usando ácido Boc-S-2-morfolinocarboxílico en lugar de Boc-L-3-trans-hidroxiprolina. MS (ESI(+ )) m/z 71 0.5 (M + H )+. Ejemplo 17 El análisis de los datos de afinidad de fijación a Bcl-2se presenta a continuación para diversos compuestos de la invención-Nótese que "****" indica que la Ki es < 0.1 µ? ; "***" indica que la Ki es 0.1 -0.3 µ? ; "**" indica que la Ki es 0.3-50 µ? ; y "*" indica que la Ki es >50 µ ? .
Incorporación med iante referencia Todas las patentes estadounidenses, publicaciones de solicitud de patente estadounidense y publicaciones de solicitud ante el TCP que están citadas aquí, están incorporada aquí mediante referencia. Equivalentes Las personas entrenadas en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar usando no más que experimentación de rutina, muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención descritas aquí. Se pretende que estos equivalentes estén cubiertos por las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la fórmula 1 o una forma insaturada de él o una sal de él aceptable farmacéuticamente; en donde Y es -C(R10)2-, -(C=0)-, -(C=S)-, o -C(=NR10); 1, 2, 3, 4, 5, o 6; o -C(A1)(A2)-; cada uno de ?? y A2 independientemente es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)N(R10)2, -C(O)R 0, -CO2Ri0, -S(O)2N(R10)2, - S(O)R10, -S(O)2OR10, -S(O)2Ri0; o tiene la fórmula 1a: la en donde independientemente para cada caso de 1a; n es 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; R-15 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, - N(R10)2, -N(R10)CO2R10, N(Rio)C(0)N(R10)2, -CO2R10, o -C(O)N(R10)2; o es un anillo policíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o A, y A2 tomados juntos forman =0 o =S; o Af y A2 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros, de los cuales uno o dos átomos del anillo son independientemente S, O o N; B es O, S, -(C=0)-, -(C= o tiene la fórmula 1 b: Ib en donde D es N o CRi0; p es O, 1 , 2, 3, 4, o 5; cada uno de R7 y R8 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, o heteroarilo; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 4 - 8 miembros; R9 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR 0, -N(R-|0)2> -N(R10)CO2Ri0. -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2Ri0, OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; Ri tiene la fórmula 1c: le en donde q es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; r es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; Ar es un arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o Ar1 está representado por la fórmula 1d: Id En donde s es 0, 1, 2, 3, o 4; cada uno de X2 y X3 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclllo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, aciloxi, nitrilo, nitro, haluro, OR„, -C(O)N(R10)(Rii), -C(0)Rn, -C02Rn, -S(O)2N(R10)(R ), SR„, -S(0)R , -S(0)2ORn, -S(0)2R , - o -C(=NR10)(Rn); o tiene la fórmula 1a; Ar2 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5 - 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 es un enlace, -C(Ri0)2-, -S-, -(NR10)-, u -O-; R2 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterociclllo, o bicicloalquilo; o tiene la fórmula 1a: R3 es H, heterociclllo, heteroarilo, -OR 0, -SR10, -N(R10)2, - N(R10)C(O)N(R10)2> -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, - C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; cada uno de R4, R5 y R10 independientemente para cada caso es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, picloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; o tiene la fórmula 1a; o cualquiera de los dos casos de R 0 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; R6 es H o alquilo; Rii es independientemente para cada caso H, alquilo alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -[C(Ri2)(Ri3)]t-R i4; en donde t es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; cada uno de R12 y R13 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R 4 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo. 2. compuesto de la reivindicación 1, en donde compuesto tiene la estructura 2: 2 en donde Y es -C(R10)2-, -(C-O)-, o -(C=S)-; X es -N(R10)-; m es 0, 1 , 2, o 3; r es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; -C(A,)(A2)-; cada uno de y A2 independientemente es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, o -S(O)2R10 o tiene la fórmula 2a: n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Ri5 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, - N(Rio)2, -N(R10)CO2Ri0, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, o -C(O)N(R10)2; o es un anillo policíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o A, y A2 tomados juntos forman =0 o =S; B es -(C=0)-, -(C=S)-, O, o S; o tiene la fórmula 2b: en donde p es 0, 1 , 2, o 3; cada uno de R7 y R8 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, o heteroarilo; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 4 - 8 miembros; R9 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SRi0, -N(R10)2> -N(R10)CO2R10, -N(Ri0)C(O)N(R10)2. -CO2R10, -OCO2R10, OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; Ar2 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-10 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5 - 14 átomos en * el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X2 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, aciloxi, nitrilo, nitro, haluro, ORn, -C(O)N(R10)(Rii), -C(0)Rii, -C02Rn, -S(O)2N(R10)(R ). SR11f - (R11); o tiene la fórmula 2a; cada uno de R4, R5 y R10 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; o tiene la fórmula 2a; o cualquiera de los dos casos de R 0 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; X3 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, -ORn, o haluro; o tiene la fórmula 2a; cada uno de R y R' es independientemente para cada caso H o alquilo; R6 es H o alquilo; Rn es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -[C(R 2)(Ri3)]t-Ri4; en donde t es independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de R12 y 13 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y Ri4 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde Ar2(X2)r está representado por la fórmula 3: 3 en donde R1 8 es alquilo, alquenilo, haluro, nitro, o amino; cada uno de R2o y R21 independientemente es H , alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi , o -[C(R22 )( R23 )]t- R24 ; t es independientemente para cada caso 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; cada uno de R22 y R23 es independientemente para cada caso H , alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R24 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo; 4. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde el compuesto tiene la fórmula 4 en donde Y es -C(R1 0)2-. -(C=0)-, o -(C=S)-; m es 0, 1 , 2, 3, o 4; s es 0 , 1 , 2, 3; cada uno de y A2 independientemente es H , alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquMo, .heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, S(O)2OR10, o -S(O)2R10; o tiene la fórmula 4a: 4a en donde independientemente para cada caso de 4a; n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y Ri5 es arito, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, - N(R10)2, -N(R10)CO2Ri0, N(R10)C(O)N(R10)2 -CO2R10, o -C(O)N(R10)2; o es un anillo policíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o y A2 tomados juntos forman =0 o =S; B es O, S, -(C=0)-, o -(C=S)-; o tiene la fórmula 4b: 4b en donde D es N o CR10; p es 0, 1, 2, 3; cada uno de R7 y R8 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquMo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, o heteroarilo; o R y R8 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 4 - 8 miembros; R9 es H, heterociclilo, heteroarilo, -ORi0, -SRi0, -N(Ri0)2, -N(R10)C02R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; R6 es H o alquilo; cada uno deR 2 y R13 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; R 4 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo; R 6 es H, alquilo, alquenilo, o OR,,; tiene la fórmula 4a; cada uno de X3 independientemente para cada caso es H o haluro; R 8 es alquilo, alquenilo, haluro, nitro, o amino; cada uno deR20 y R21 independientemente es H, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi, o -[C(R22)(R23)]t-R24; t es independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de R22 y R23 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R24 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde Y es -(C=0)- y X es -NH-. 6. El compuesto de la reivindicación 4, en donde B tiene la fórmula 6a o 6b: en donde p es 0, 1 , o 2; cada uno de R7 y R8 independientemente para cada caso es H o alquilo; y R9 es H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2Ri0> o OC(O)N(R10)2; 7. El compuesto de la reivindicación 4, en donde B es S. 8. El compuesto de la reivindicación 4, en donde A-¡ y A2 tomados juntos forman =0 y B tiene la fórmula 8: en donde p es 0, 1 o 2; cada uno de R7 y Re independientemente para cada caso es H o alquilo; y R9 es H, -OR10> -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, o - OC(O)N(R10)2; 9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde ?? y A2 son cada uno H. 10. Un compuesto representado por la fórmula 10: 10 o una forma insaturada de él o una sal de él aceptable farmacéuticamente; en donde m representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, o -C(A,)(A2)-; cada uno de A y A2 independientemente es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociciilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)N(R10)2. -C(O)Ri0, -C02Rio, -S(O)2N(R10)2, - S(0)Rio, -S(0)2ORio, o -S(O)2R10; o tiene la fórmula 10a: 10a en donde independientemente para cada caso de 10a; n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y R-I5 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociciilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R,o, N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, o -C(0)N(Rio)2; o es un anillo policíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O-o N; o Ai y A2 tomados juntos forman =0 o =S; o A, y A2 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros, de los cuales uno o dos átomos del anillo son independientemente S, O o N B es O, S,-(C=0)-, -(C= o tiene la fórmula 10b: 10b en donde D es N o CRi0; p es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de R7 y R8 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, o heteroarilo; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 4 - 8 miembros; R9 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR-io, - (Ri0)2. -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, OC(O)N(R10)2) -C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; R tiene la fórmula 10c o 10d: 10c lOd en donde q es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; r es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; W es un enlace; o diradical alquilo, diradical alquenilo, o diradical alquinilo; Z es H, -SR10, -S(0)2R11, -NR^SfO^R! , , -S(O)R10, - N(Rio)(Rii). -C(0)R11, COzRn, -C(O)N(R10)(RH)3 -C(S)N(R10)(R ), - CH2C(0)heterociclilo, -NRKJCÍOJRH, -NR10CO2RII, OC(O)N(R10)(RII), -NC(O)CH(R10)(Rn), -hidroxialquilo, arilo monocíclico, arilo bicíclico, heíeroarilo, o heterociclilo; Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5 - 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o Ar1 está representado por la fórmula 10e: 10e En donde s es 0, 1 , 2, 3, o 4; cada uno de X2 y X3 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, aciloxi, nitrilo, nitro, haluro, ORn, -C(O)N(R10)( ii), -C(0)R11f - C02R , -S(O)2N(R10)(Rii), SRn, • -S(0)R' . -S(0)2ORii, -S(0)2R . - o tiene la fórmula 10a; Ar2 representa independientemente para cada caso arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico ó bicíclico con 5 - 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 es un enlace, -C(R10)2-, -S-, -N(R10)- u -O-; R2 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterociclilo, o bicicloalquilo; o tiene la fórmula 10a: R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N(R10)2, - N(R10)CO2R10, -N(R10)C(0)N(Rio)2. -CO2R10, -OCO2R10, OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; cada uno de R4, R5 y Río es independientemente para cada caso H, alquilo, alq'uenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; o tiene la fórmula 10a; o cualquiera de los dos casos de Río tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; R6 es H o alquilo; R11 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -[C(Ri2)(Ri3)]t-Ri4; en donde t es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; cada uno deRi 2 y 13 es independientemente para cada caso H , alquilo, arilo, aralquilo , cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y Ri4 es independientemente para cada caso H , alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi , amino, amido, o carboxilo. 1 1 . El compuesto de la reivindicación 1 0, en donde tiene la fórmula 1 1 : en donde s es 0, 1 , 2 , 3, o 4; cada uno de X3 es independientemente para cada caso H o haluro; cada uno de R-| 8 y R19 independientemente es H , alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -[C(Ri2)(R 3)]t-Ri4; en donde t es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; cada uno de R12 y R13 es independientemente para cada caso H , alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo , heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R 4 es independientemente para cada caso H , alquilo , arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido, o carboxilo. 12. El compuesto de la reivindicación 10, en donde B tiene la fórmula 12a o 12b: 12a 12b en donde p es 0, 1, 2, 3, o 4; cada uno de R7 y R8 es independientemente para cada caso H o alquilo; y R9 es H3 -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2Ri0, o OC(O)N(R10)2. 13. El compuesto de la reivindicación 10, en donde A es -C(Ai)(A2)-; Ai y A2 tomados juntos forman =0 y B tiene la fórmula 13: 13 en donde p es 0, 1, 2, 3, o 4; cada uno de R7 y R8 independientemente para cada caso es H o alquilo; y R9 es H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10, o OC(O)N(R10)2. 14. Un compuesto representado por la fórmula 14: 14 o una forma ¡nsaturada de él o una sal de él aceptable farmacéuticamente; en donde Y es -C(Ri0)2-, -(C=0)-, -(C=S)-, o -C(=NR10)-; X es -N(R 0)-, o un enlace; m representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, o -C(A,)(A2)-; cada uno de ?? y A2 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arito, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, - CO2Ri0, -S(O)2N(R10)2, -S(0)Rio, -S(O)2OR10, -S(O)2Ri0; o tiene la fórmula 14a: 14a en donde independientemente para cada caso de 14a; n es , 2, 3, 4, 5, o 6; y R15 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR 0, - N(R10)2, -N(R10)CO2R10, N(R10)C(O)N(R10)2, -C02Rio. o -C(O)N(R10)2; o es un anillo policíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N ; o A, y A2 tomados juntos forman =0 o =S; o A, y A2 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros, de los cuales uno o dos átomos del anillo son independientemente S, O o N ; B es -(C( )2X)-, -(XC(R)2)-, o - (C(R)2)2-; X independientemente para cada caso es S, -(N R10)-, u -O-; R independientemente para cada caso es H , alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, o hetero aralquilo; o tiene la fórmula 14a; Ri tiene la fórmula 14b: 14b en donde q es O, 1 , 2 , 3, 4, o 5; r es O, 1 , 2 , 3, 4, o 5; Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 1 4 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5 - 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N ; o Ar1 está representado por la fórmula 1 14c En donde s es 0, 1 , 2, 3, o 4; cada uno de X2 y X3 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclllo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, aciloxi, nitrilo, nitro, haluro, -ORn, -C(O)N(R10)(R ), -C(0)R . -C02Rn, -S(O)2N(R10)(Rii), -SR„, -S(0)R , -S(0)2OR , -S(0)2Rii, - o tiene la fórmula 14a; Ar2 representa independientemente para cada caso son arilo monocíclico o bicíclico con 6 - 14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 es un enlace, -(C(R10)2)-, -S-, -(NR10)-, u -O-; R2 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterociclllo, o bicicloalquilo; o tiene la fórmula 14a: R3 es H, heterociclllo, heteroarilo, -OR10, -SR 0, -N(R 0)2, -N(R10)CO2R10, - N(R10)C(O)N(R10)2l -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, haluro, nitrilo, nitro, o aciltio; cada uno de R4, R5 y R10 es independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclllo, o heteroarilo; o tiene la fórmula 14a; o cualquiera de los dos casos de R-i0 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3 - 8 miembros; R6 es H o alquilo; Rn independientemente para cada caso es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -[C(Ri2)(R-i3)]tRi4; en donde t es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de Ri2 y R13 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; y R14 es independientemente para cada^caso H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino,. amido, o carboxilo. 15. El compuesto de la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula 15: El compuesto de la reivi 1n5dicación 14, caracterizado ademas porque el compuesto 18. Una composición farmacéutica , que contiene un compuesto de la reivindicación 1 , 1 0, 1 4, o 17; y al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente 1 9. Un método para tratar el cáncer, que incluye el paso de administrarle a un paciente que necesita de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , 1 0, 14, o 1 7. 20. Un método para tratar el cáncer, que incluye el paso de co-administrarle a un paciente que necesita de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes quimioterapéuticos; y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1, 10, 14, o 17.
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