MXPA99005369A - Enantiomeros de 3-piridilo y su uso como analgesicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para controlar el dolor en mamíferos, incluyendo humanos,que comprende administrar a un mamífero o paciente en necesidad de tratamiento del mismo, compuestos seleccionados de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención se refiere además a compuestos (R) y (S) de fórmula (I) seleccionados, los cuales sonútiles como analgésicos asícomo preventores de muerte de células neuronales y anti-inflamatorios.

Description

ENANTIOMEROS DE 3-PIRIDILO Y SU USO COMO ANALGÉSICOS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente estadounidense codependiente serial No. 08/763,278, presentada el 10 de diciembre' de 1996.

Campo de la invención La presente invención se refiere a ciertos enantiómeros (R) y (S) de una clase de compuestos de 3-piridiloxi alquilen azetidin-2-ilo substituidos que tienen actividad significativa como analgésicos. Además, algunos enantiómeros (R) tienen un perfil de toxicidad sorprendentemente mejorado sobre el enantiómero (S) correspondiente de la misma especie. Además de tener actividad como analgésicos, los compuestos también son efectivos para prevenir muerte de células neuronales y son efectivos para tratar o prevenir inflamación.

Antecedentes de la invención La búsqueda para controladores de dolor o analgésicos más potentes y más efectivos continúa siendo un objetivo de búsqueda significativo en la comunidad médica. Un número substancial de desórdenes y condiciones médicas produce dolor como parte del desorden o condición. El alivio de este dolor es un aspecto principal de mejorar o tratar la enfermedad o condición global El dolor y el posible alivio del mismo también es atpbuible a la condición física y la condición mental del paciente individual Un aliviador de dolor, o una clase, puede no ser " ágás¿s£¿¿ efectivo para un paciente particular, o un grupo de pacientes, lo cual conduce a la necesidad de encontrar compuestos o farmacéuticos adicionales, los cuales sean analgésicos efectivos. Los medicamentos opioides y no opioides son las dos clases principales de analgésicos (Dray, A. y Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253-280, 1996). Los opioides, tales como la morfina, actúan en receptores opioides en el cerebro para bloquear la transmisión de señales de dolor en el cerebro y médula espinal (Cherney, N.I., Drug, 51:713-737, 1996). Los opioides, tales como la morfina, tienen el riesgo del abuso y la adicción. Los no opioides, tales como agentes anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) normalmente, pero no de manera exclusiva, bloquean la producción de prostaglandinas para prevenir la sensibilización de terminaciones nerviosas que facilitan la señal de dolor al cerebro (Dray, et al., Trends in Pharmacol Sci., 15- 190-197, 1994.; Carty, T.J. y Marfat, A., "COX-2 Inhibitors Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases" (Inhibidores COX-2. Potencial para reducir los efectos laterales de NSAID para tratar enfermedades inflamatorias), En: Emerginq Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W.C. Bowman, J.D. Fitzgerald y J.B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., Londres, Cap. 19, pp. 391411) La mayoría de los NSAIDs comúnmente prescritos o sobre el mostrador (OTC) normalmente también están asociados con uno u otro efecto lateral, tal como dolor u ulceración estomacal. Por ejemplo, se sabe que los NSAIDs. tales como aspirina, provocan irritación y ulceración del estomago y duodeno La WO 94/108922 describe compuestos de píridil éter, los cuales intensifican la función cog noscitiva. Las solicitudes de patentes estadounidenses 08/474, 873 y 08/485, 537 describen ciertos compuestos de piridil éter substituidos, así como otros com puestos los cuales también actúan en el receptor de acetilcolina para estimular o inhibir la liberación de neurotransmisores. La WO 96/31475 describe ciertos derivados de piridina 3-substituidos, los cuales son descritos por ser útiles para una variedad de desórdenes como moduladores de receptores de acetilcolina. Aunque algunas de estas referencias han aludido control de dolor como un uso potencial de los compuestos o análogos declarados en la presente, los solicitantes han descubiertos que una cierta clase estrecha de compuestos de fórmula I mostrada más adelante, tienen un efecto analgésico muy efectivo, sorprendente e inesperado. Los solicitantes también han encontrado que la actividad en el sitio receptor de acetilcolina nicotínica (por ejemplo, ligado al mismo) no se correlacio na necesariamente con una efectividad del compuesto como un analgésico ya que algunos de los compuestos que tienen muy alta afinidad de ligadura son inefectivos como analgésicos Los sol icitantes han encontrado además que alg unos enantiómeros (R) en esta serie son particularmente atractivos debido a un perfil de seg uridad intensificado con relación al enantiómero (S). Los sol icitantes también han encontrado q ue los com puestos reclamados de azetidinil 3-piridil substituido metilen éter tienen actividad intensificada sobre l a cl ase de no azetidi nilo de compuestos conocidos en el tratamiento de dolor as í como la prevención de muerte de células neuronales e inflamación vm, Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 muestra que el compuesto del Ejemplo 4 como el enantiómero (R), protege contra la neurotoxicidad inducida por SP en cultivos de médula espinal en una manera dependiente de la concentración. La Fig. 2 muestra que el compuesto del Ejemplo 4, cuando se coadministra a una pequeña dosis (0.2 umol/kg, i.p.) con dosis variantes de morfina (0-21 umol/kg, i.p.), produjo efectos antinociceptivos en el Paradigma de Placa Caliente de Ratón. La Fig 3 muestra el efecto antialodínico del compuesto del Ejemplo 4 en el Modelo de Chung de Dolor Neuropático. Las Barras Claras reflejan respuestas antes de la administración del compuesto de prueba. El compuesto del Ej 4 se compara con solución salina La Fig 4 muestra el efecto antialodínico de la morfina durante y siguiendo a la administración repetida de 21 umol/kg, i.p., comparado con la respuesta que sigue la administración repetida de solución salina. La Fig 5 muestra que el compuesto del Ej. 4 produjo efectos antínociceptivos significativos en el Modelo de Formalina de Dolor Persistente con relación a la solución salina (control) y que un incremento en dosificación disminuyó las respuestas nociceptivas. El rango de administración en esta prueba fue 0 1-0.3 umol/kg, p.o (administración oral) La Fig 6 muestra los efectos anti-inflamatopos del compuesto del Ejemplo 4 en el modelo de edema de pata de carragahen, en donde el compuesto se muestra como efectivo como dexametansona en la dosificación mostrada (panel A) La Fig 6 también muestra que el antagonista nicotínico, mecaamilamina, previene este efecto mostrado por el compuesto del Ej 4 en este modelo Resumen de la invención La presente invención se refiere a un método para controlar dolor en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende administrar a un mamífero o paciente en necesidad de tratamiento del mismo, un compuesto de formula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R se selecciona de H o un derivado de promedicamento, Z se selecciona de H F o Cl, X se selecciona de H F Br, Cl, CN, CHF2, OMe, CH2F, o alquilo de d 2, y Y se selecciona de H F Cl, Br, alquilo de d 3 vinilo, etinilo, 3-propen?lo, NO2 u OC 2 alquilo En una modalidad preferida, el compuesto administrado tiene la formula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona de H, o un derivado de promedicamento, Z se selecciona de H, F o Cl, X se selecciona de H, F, Br, Cl, CN, CHF2, OMe, CH2F, o alquilo de C1-2, y Y se selecciona de H, F, Cl, Br, alquilo de C1-6, vmilo, etmilo, 3-propen?lo, NO2 u OC?.2 alquilo La presente invención también se refiere a un método para tratar o controlar dolor en un paciente en necesidad de tratamiento del mismo, que comprende administrar un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I con las variables como se declaró antes, en donde el compuesto es el enantiómero (S) en el centro quiral en la posición 2 del anillo de azetidina A la inversa, la invención también se refiere a un método para tratar o controlar dolor en un paciente en necesidad de tratamiento del mismo que comprende administrar el enantiómero (R) correspondiente, en donde X se selecciona del grupo que consiste de F y Cl y Y es H en donde el compuesto (R)-enant?omer?co de fórmula II tiene un perfil de seguridad mejorado sobre el enantiomero (S) de la misma especie La presente invención también s-e refiere a un método para tratar dolor que comprende coadministrar un compuesto de Fórmula I con un narcótico opiado, tal como morfina, en donde el régimen combinado trata el dolor de manera más efectiva y tiene un efecto antinociceptivo importante. La presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir el dolor en humanos o animales comprendiendo administrar una dosificación de aproximadamente 0.2 umol/kg, i.p. de un compuesto de fórmula I, con una dosificación de morfina de aproximadamente 2.6 hasta 21 umol/kg, i.p. a un paciente en necesidad de tratamiento del mismo. Los compuestos de la invención pueden coadministrarse con otros aliviadores de dolor de narcótico efectivos y seguros conocidos, los cuales son bien conocidos por aquéllos de habilidad en las técnicas para aliviar dolor, y tal coadministración está incluida dentro del alcance de los métodos en la presente La presente invención también se refiere a compuestos novedosos, los cuales son moduladores de receptor de acetilcolina nicotíníca efectivos y controladores de dolor efectivos, en donde dichos compuestos son elegidos a partir de un compuesto de fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, Y, X y la estereoquímica de 2-azet?d?na se seleccionan, respectivamente, del grupo que consiste de: H, H, Me (S), H, H, Me (R), H H, CN (S), H, H, Cl (S) H, H, Cl (R), H, H, Br (R), H, H, F (S), H, H, F (R), H, H, CHF2 (S), H, H, OMe (R), H, Me, Cl (S), H, Me, Cl (R), H, Et, F (S), H, etenilo, Cl (S), H, etenilo, Cl (R), H, etenilo, F (S), H, etenilo, F (R), H, etinilo, Cl (S), H, etinilo, Cl (R), H, Cl, Cl (S), H, Cl, Cl (R), H, Cl, F (S), H, Br, Me (S), H, Br, Me (R), H, Br, Cl (S), H Br, Cl (R) H Br, F (S), H Br, F (R), H Me, H (R) H, n-Pr, H (S), H, etenilo, H (S), H, etenilo, H (R), H, 3-propen?lo, H (S), H, Cl, H (R), H, F, H (S), H, NO2, H (S), H, OEt, H (S), Cl, H, H (S), Cl, H, H (R), F, H, H (S), F, H, F (S), F, H, Me (S), y F, H, Me (R) Los compuestos preferidos son aquéllos que son efectivos como analgésicos, modificadores de muerte de células neuronales, o anti-inflamatopas La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto de fórmula I con las variables R, X, Y, Z y la estereoquímica como se describió antes, y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y a formas de dosificación conteniendo tal composición La invención se refiere además a un proceso para producir compuestos de fórmula I, el cual se describe más adelante y a intermediarios clave utilizados en tal proceso La presente invención también se refiere a derivados de promedicamento que tienen la fórmula I , en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amidometilo, vinilo opcionalmente substituido y carbamilo. El acilo puede abarcar una variedad de substituyentes incluyendo un aminoácido opcionalmente derivado unido al nitrógeno a través de un enlace de amida.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un método para tratar o controlar el dolor com prend iendo administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I con las variables Z, X y Y como se definieron antes, a un paciente en necesidad de tratamiento del mismo. La invención se refiere a ciertos compuestos y composiciones farmacéuticas Para fi nes de esta invención , los términos declarados en las reivindicaciones se definen a continuación: U n "paciente en necesidad de tratamiento del mismo" se define am pliamente para significar un paciente animal veteri nario o humano en necesid ad de un aliviador de dolor o analgésico, para d isminuir o controlar los sentim ientos de dolor asociados con una cond ición o desorden médico tem pora l (ag udo) o crónico. U na "sal farmacéuticamente aceptable" se define para significar aquéllas sales, las cuales son, con el alcance del juicio médico sonado adecuado para usarse en contacto con tejidos de humanos y anim ales sin toxicid ad indebida, irritación , respuesta alérgica y similares, y son ">> efectivos para s u uso pretend ido como moduladores de dolor, mod uladores de muerte de células neuronales o anti-inflamatorios. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, S. M . Berge, et al. , en J . Pharm. Sci. , 66: 1 -1 9 ( 1 977). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de fórmula l-l l l , o por separado al hacer reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen sales de tosilato, benzoato, naftalensulfonato, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, bisulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, toluenosulfonato, metanosulfonato, naftalensulfonato, citrato, malato, fumarato, succinato, tartrato, ascorbato, glucoheptonato, lactobionato, lauril sulfato y similares. La sal preferida es la sal de tosilato Los inventores han encontrado que la sal de tosilato es menos hig roscópica, más cristalina , más estable, tiene un punto de fusión más alto, y se purifica más fácilmente que las demás sales. Además, la sal de tosilato es más adecuada para la form ulación farmacéutica. U n "promed icamento" o "promedicamento farmacéuticamente aceptable" se define para significar un compuesto que se transforma rápidamente in vivo para producir un compuesto padre, como, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre y durante la entrega del compuesto per se al siti o farmacológ ico de acción . T Hig uchi y V Stella proporcionan una discusión com pleta del concepto promedicamento en Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol 14 del A C S Sympos i um Series, A. C. S ( 1 975) . Tales promed icamentos están i ncl uidos dentro del alcance del método de uso en la presente Ejem plos de promedicamentos incluyen derivados no uc tóxicos, farmacéuticamente aceptables, del nitrógeno de azetidina, incluyendo amidas derivadas de ácidos carboxílicos de alquilo de C^Ce, en donde la cadena de alquilo es lineal o ramificada o de ácidos aromáticos, tales como derivados de ácido benzoico. Estos pueden prepararse mediante métodos convencionales. Las amidas también pueden derivarse de aminoácidos. Otros promedicamentos incluyen derivados de alquilo y derivados de carbamato del nitrógeno de azetidina. Ejemplos específicos de porciones de promedicamento se ejemplifican más adelante. Los inventores han descubierto que promedicamentos de fórmula I, en donde R no es H, cortarán in vivo al compuesto de fórmula I, en donde R es H. Como un ejemplo, se ha demostrado que la desalquilación metabólica de N-alquil azetidinas ocurre in vivo. De esta manera, el análisis de muestras de sangre animal obtenida sobre un periodo de ocho horas siguiendo la inyección IP de 1.9 µmol/kg del compuesto de N-metilo del ejemplo 98, indicó que la desalquilación substancial para el análogo N-H, ejemplo 8, ocurre dentro de 15 minutos. Los niveles de plasma resultantes del compuesto del ejemplo 8 están en el rango proporcionado por una dosis IP efectiva del compuesto, sugiriendo que el efecto analgésico de su promedicamento de N-metilo se debe a su conversión in vivo a la forma N-H activa. Basados en las mediciones de área bajo la curva se estima una eficiencia de conversión de 16% para el compuesto de N-metilo De manera similar, la administración IP de los análogos de N-etilo (ejemplo 99) o N-propilo (ejemplo 100) a ratas conduce a la conversión in vivo al compuesto del ejemplo 8, con eficiencias mejoradas (54% para N-etilo, 30% para N-propilo) comparado con el análogo de N-metilo Los promedicamentos adicionales que muestran efecto analgésico son compuestos de fórmula I, en donde R, Z, Y, X y la estereoquímica de 2-azet?d?na son, respectivamente, como sigue. metilo, H, Cl, H, (S), metilo, H, H, F, (S), metilo, H, Br, Cl, (S), metilo, H, H, Cl, (R), metilo, H, Br, Cl, (R), metilo, H, 3-propen?lo, Cl, (S), metilo, H, metilo, Cl, (S), metilo, H, F, H, (R), boc, H, H, Cl, (R), metilo, H etilo, F, (R), etilo, H, H, Cl, (R), metilo, H H, CH2F, (S), metilo, H, metilo, Cl, (R), etilo, H, H, metilo, (S), metilo, H, metilo, etilo, (S), metilo, H, Cl, F, (S), ciclohexilmetilo, H, H, F, (R), t-pentilo H H, Cl, (R), 3-met?lbut?n-3-?lo, H, H, Cl, (R), etilo, H H metilo, (R), metil, H, metoxi, H, (S), t-butilo, H, H, metilo, (S), Un "portador o diluyente farmacéuticamente aceptable" significa un material encapsulante, diluyente, relleno líquido, semi-sólido o sólido inerte, no tóxico o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos de los ejemplos incluyen azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina, talco; gomas de alginato; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio u otras ceras; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como, propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otras substancias compatibles no tóxicas usadas en formulaciones farmacéuticas. También pueden estar presentes en la composición agentes humectantes, emulsificante y lubricantes, tales como, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, sabopzantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes, de acuerdo al juicio del formulador.

Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen antioxidantes solubles en agua, tales como, ácido ascórbico, hidrocloruro de ciste ína, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares. También pueden usarse antioxidantes solubles en aceite y quelantes de metal. U na "cantidad terapéuticamente efectiva" del agente analgésico significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar dolor para obtener la respuesta terapéutica deseada. También significa la cantidad necesaria para inhibir la muerte de células neuronales en las condiciones asociad as con dolor neuropático central y periférico, las cuales pueden incluir, pero no están limitadas a, AI DS, cáncer, apoplejía, enfermedad de Parkinson, diabetes, osteoartritis , trauma de tejidos, intervención qui rúrg i ca, y neuralg ia posterpética o para aliviar, reduce o prevenir la inflamación en el sitio objetivo. Se entiende que la dosificación diaria total o uso d e los com puestos y composiciones de la presente invención serán decididos por el médico encargado dentro del alcance del ju icio médico sonado El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incl uyen el desorden q ue se está tratando y la severidad de los s íntomas de dolor o molestia; la actividad del compuesto específico empleado y la compos ición específica , as í como la edad, peso corporal, salud general, sexo y d ieta del paciente en necesidad de tratamiento del mismo Otros factores incluyen el tiempo de administración, la ruta de administración y la velocidad de excreción del com puesto específico empleado; la duración del trata m iento medica mentos usados en combinación o coincidentalmente con el compuesto específico empleado y similares. La dosis diaria total de los com puestos de la invención administrada a un paciente o animal en dosis simples o divididas en varias formas o rutas de administración, pueden variar desde cantidades desde aproximadamente 0.001 hasta 1 00 mg/kg de peso corporal diariamente, y de preferencia 0.01 a 10 mg/kg por día. Por supuesto, esta cantidad puede variar dependiendo de la potencia del com puesto o medicamento específico, en donde tales rangos pueden variar de acuerdo a caer por debajo de 0.001 mg/kg/peso corporal diariamente. Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para hacer la dosis d iaria total . El término "alquilo de CrC6" significa versiones de cadena lineal o ramificada de metilo, eti lo, propilo, butilo, penti lo o hexilo. Las estructuras "markush" u otras variables como se describieron antes o en las reivindicaciones, se explican por sí mismas y son de nomenclatura o sim botog ía qu ímica estándar. La posición 2 del anillo de azetidina es un centro quiral. E l término "perfil de seg uridad mejorada" sig nifica que un enantiómero de la invención extrae normalmente una respuesta menor en la activación de receptores de acetilcolina nicotínica gangliónicos periféri cos la cual , si ocurre in vivo, podría asociarse con efectos laterales no deseados en los sistemas nerviosos autónomos (por ejemplo, cardiovascu lar y g astrointestinal). El perfil de seguridad es soportado además por datos tabulares en la especificación Más aún , un enantiómero (R) puede mostrar tener 1 2 8 veces menos afinidad en el subtipo de músculo esquelético del receptor de acetílcolina nicotínica el cual, si ocurre in vivo, podría asociarse con efectos laterales indeseables con respecto a la coordinación y tono muscular. El término "ligante de receptor de acetílcolina nicotínica efectivo", significa que el compuesto tiene una afinidad de ligadura (Ki) en pantallas in vitro al menos en rango micromolar (µM). La afinidad de ligadura preferida está en el rango nanomolar o picomolar. Los "grupos protectores de nitrógeno 'P'" se eligen de aquéllos grupos protectores comúnmente para proteger nitrógeno para permitir la modificación o manipulación química a otro sitio molecular en la molécula. Tales gru pos se definen , por ejemplo, en libro de texto por Stuart Warren Organic Synthesis, The Disconnection Approach , pp 68-69 , (1 982) y en una multitud de textos de química orgánica estándares bien conocidos. "Los g rupos que salen 'L'" se eligen de aq uéllos g rupos que salen bien conocidos en la técnica , los cu ales son desplazados fácilmente por el nucleófilo deseado para formar compuestos de la invención . El tosilato es específicamente usado en la presente, pero también puede utilizarse cualq uier g rupo aniónico que sale comúnmente utilizado para este fin. Tales g ru pos son definidos en la referencia de Sutart Warren anterior, así como en tratados de orgánica estándares. Como se indicó antes, la presente invención incluye compuestos de la invención y exci pie ntes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para form ar com posiciones farmacéuticas . Las com posiciones adecuadas para inyección parenterai pueden comprender sol uciones, d ispersiones, suspensiones o em ulsiones acuosas o no acuosas, estériles, p.ß-. m&t t?& ^ farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol , polioles (propilenglicol , polietilenglicol , glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como, aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables, tales como, oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez apropiada , por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de surfactantes. Estas composiciones también pueden contener auxiliares, tales como, agentes conservadores, humectantes, emulsificantes y dispersantes. La prevención de la acción de la acción de microorganismos puede asegurarse por varios agentes antibacterianos y antifungales , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico y sim ilares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, por eje m plo, azúcares, cloruro de sodio y otras sales y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser originada por el uso de agentes que retardan la absorción , por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. S i es necesario , los agentes para el tratam ie nto de dolor u otras cond iciones o i ndicaciones descritas en la presente pueden administrarse de manera intravenosa (IV) sobre la duración necesaria para aliviar la molestia del paciente , y en l a dosificación que se d etermine como la mejor para el paciente individual y la cond ición basada en el juicio médico sonado Si se desea, y para una distribución' más efectiva sobre un periodo sostenido de tiempo, los compuestos pueden incorporarse en sistemas de entrega enfocada o liberación lenta, ta s como matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles , las cuales pueden disolverse en agua estéril o alguno otro medio estéril inyectable inmediatamente antes de usarse. Formas de dosificación sólida para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla al menos con un excipiente acostumbrado i nerte (o portador) , tal como citrato sodio o fosfato dicálcico, y ad icion almente (a) rellenos o extensores , como por ejemplo , al midones, lactosa , sacarosa , glucosa, m anítol y ácido sil ícico; (b) ligantes, como por ejem plo, carboximetilcelulosa, alginatos , gelatina, polivini lpirrolidona, sacarosa y acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol ; (d) agentes desintegrantes, tales como , agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alg ínico, ciertos solicatos complejos y carbonato de sodio; (e) retardantes de solución, tales como, parafína; (f) aceleradores de absorción, tales como, compuestos de amonio cuaternario , (g) agentes humectantes , tales como, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, tales como, caol ín y bentonita , e (i) lubricantes, tales como , talco, estearato de calcio , estearato de mag nesio pol ietileng coles sólidos , lau n l su lfato de sod io o mezclas de *^ * - *" los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las formas de dosificación sólidas, tales como, tabletas, "dragees", cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y corazas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes pacificantes, y también pueden ser de composición tal que liberen el compuesto activo en una cierta parte del tracto intestinal en una manera retardada. Ejemplos de composiciones engastadas , las cuales pueden ser usadas, son substancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden ser microencapsulados con uno o más de los exci pientes antes mencionados. Las formas de dosificación l íquida para adm inistración oral incluyen em ulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y el íxires farmacéuticamente aceptables. Además de los com puestos activos, las formas de dosificación l íqu ida para la administración oral también puede contener di luyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros solventes adecuados para ingestión , agentes solubiiizantes y emulsificantes , tales como, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de eti lo acetato de etilo, alcohol bencíl ico, benzoato de bencilo, propileng l icol , 1 , 3-but?leng lícol , dimetilformam ida , aceites , en particular, aceite de sem il la de algodón, aceite de man í, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas substancias y similares Además de tales diluyentes inertes, estas formas de dosificación líquida también pueden incluir auxiliares, tales como, agentes humectantes, agentes emulsificantes o de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como, alcoholes de isoestearilo etoxilado, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezcla de estas su bstancias y similares. También pueden formularse composiciones para administración rectal o vaginal con los portadores apropiados conocidos, tales como, manteca de cacao o ceras su positorías u otras substancias, las cuales son sólidas a temperaturas ambiente ord inarias, pero l íquidos a temperatura corporal , lo cual permite la li beración del medicamento en esta manera. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta i nvención incluyen además ungüentos, pastas, cremas, lociones , geles, polvos, soluciones, atom izadores, inhalantes o parches transdérm icos . Si se usa un parche transdérmico, el componente activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualq uier conservador, amortiguador o propu lsor como sea necesario. Los compuestos que se absorben rápidamente a través de la piel, pueden necesitar una formulación con agentes retardantes de absorción o barreras También se contemplan formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos y soluciones. Los compuestos de la invención también pueden entregarse en la forma de liposomas, los cuales son conocidos por ser derivados de fosfolípidos u otras substancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier l íquido metabolizable y fisiológicamente aceptable, no tóxico capaz de formar liposomas. La formulación de liposomas también puede contener otros excipientes adecuados, tales como, estabilizantes, conservadores, excipientes y similares Generalmente se prefieren fosfol ípidos o lecitinas. Prescott, ed. , Methods in Cell Bioloqv, vol. XIV, Academic Press, Nueva York, N .Y. ( 1 976) describe métodos para formar liposomas . Los compuestos de la invención también pueden coadministrarse con un agente anti-colinérgico que actúe de manera periférica, tal como, N-metilscopolamina, N-metilatropina, propantelina, metantelina, glicopirrolato, trimetafano, pentohnio, mecami lam ina o pempidina, siempre que los compuestos adicionales no afecten el efecto modulador de dolor u otro efecto objetivo del ingrediente activo. Además, los compuestos de la invención pueden coad mi nistrarse con narcóticos opiados o aliviadores de dolor, tal como, morfina , en donde los solicitantes han mostrado que ocurre un efecto aliviador de dolor mejorado con relación a la morfina sola, cuando se administran pequeñas dosis de los compuestos de la invención con opiatos , tales como , morfina Esta "mejora" ocurre a dosis de compuesto, las cuales son normalmente menos efectivas para tratar dolor (por ejem plo, 2 umol/kg , i p. o menos) con una cantidad en aumento de morfi na y tam bién puede ocurrir a dosis mayores de los compuestos de la inven ci ón con morfin a Además, o como una alternativa a la coadm i n i stración con morfina , la coadministración también puede ocurrir con cualquier anti-inflamatorio o aliviador de dolor, siempre que no haya contraindicaciones o disminución en el tratamiento o alivio del dolor. Esta coadm inistración incluye combinaciones de los compuestos de la invención y NSAI DS (incluyendo ibuprofeno, (S)-ibuprofeno, sales de ibuprofeno, etc.) . El Esquema 1 ejemplifica la preparación de compuestos de la invención, donde P es un grupo protector de nitrógeno, tal como, Boc, Cbz, Cbz substituido con arilo, trifluoroacetilo, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo substituido con arilo, y otros com únmente conocidos en la técnica (ver T.W. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1 991 )) ; X es como se definió antes; en el Esquema 1 R es Y, como se definió antes, o un grupo convertible para Y, en una manera descrita más adelante, en donde, por ejemplo, un halógeno en la posición Y es reemplazado en uno o más pasos con un g rupo alq ui lo de C-?-C6, vinilo , propi n ilo o etinilo; * indica un centro quiral , el cual puede ser R o S, depend iendo del material de inicio; y HA es u n ácido, el cual formará fácilmente u na sal farmacéuticamente aceptable con una amina, tal como, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalensulfónico, cloruro de hidrógeno, ácido benzoico, ácido cítrico o ácito tartárico.

Z*,f l?, Esguema 1 En el Esquema 1, la reacción de formación de éter puede lograrse mediante varios métodos, por ejemplo: 1) (a) mediante conversión del grupo hidroxilo de alcohol azetidíníco 1 a un grupo que sale mediante tratamiento con cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, o anhídrido trifluorometanosulfónico o similares en un solvente inerte, tal como, THF, dimetilformamida o diclorometano, en la presencia de una base, tal como, trietilamina o piridina o similares; o de manera alternativa, conducir la reacción en pipdina pura; (b) seguida por tratamiento con un piridinol de estructura 2 bajo condiciones suficientemente básicas para provocar la remoción del protón fenólico de 2, por ejemplo con hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en DMF, a una temperatura desde aproximadamente 23°C hasta aproximadamente 120°C, según sea necesario para efectuar una velocidad de reacción conveniente; alternativamente, una sal de 2, de preferencia una sal de potasio o cesio puede preformarse mediante tratamiento de 2 con hidróxido de potasio o hidróxido de cesio en un solvente adecuado, tal como metanol , el cual puede evaporarse y reemplazarse con un solvente adecuado para la reacción de acoplamiento como se describió antes; (2) la reacción de formación de éter también puede lograrse mediante tratamiento de los reactivos con una fosfina, tal como, trifenilfosf ina o tributilfosfina y un derivado de azodicarboxilato, tal como, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-ter-butilo, o 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina en un solvente adecuado, tal como, THF, benceno, o tolueno o similares a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C (la reacción de Mitsunobu : ver Hughes, Organic Reactions, 42, 335, 1 992; Abreo, et al , J . Med. Chem. 1996, 39, 817). Un acoplamiento preferido empieza al enfriar una solución de acetato de isopropilo del alcohol proteg ido con Boc 1 hasta aproximadamente 5°C. Se adiciona trietilam m a. Entonces se adiciona cloruro de mesilo a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de aproxi mad amente 1 0°C. Entonces se agita la solución durante aproximadamente 15 minutos y se calienta a temperatura ambiente y se agita durante otras 4.5 h. Se adicionó una solución de bicarbonato de sodio at 8% . Se aisló el alcohol mesilado, se disolvió en DMF y se trató con hidróxido de sod i o la apropiada hidroxipi pdína. La solución se calienta a aproxi madamente 80°C durante alrededor de 6 h para formar el com puesto 3 El compuesto 3 se aisla , se disuelve en etanol y entonces se desprotege con ácid o tóxico a temperatura de reflujo durante 2 h para formar el compuesto 4 correspondiente conforme la sal de tosilato.

Las condiciones precisas de la N-desprotección depende de la naturaleza dei grupo protector P, y son bien descritas en fuentes de referencias adecuadas, tales como Greene y Wuts (op. Cit. ) o bases de datos de computadoras, tales como, Synopsys Protecting Groups Datábase (Synopsys Scíentific Systems, LTD. , Leeds, U K). Convenientemente, para P = Boc, la desprotección se efectúa mediante tratamiento del compuesto 3 con mezclas adecuadas (por ejemplo, 1 : 1 ) de ácido trifluoroacético y diclorometano, o con cloruro de hidrógeno en un solvente de éter o alcohol; para P = Cbz, mediante hidrogenólisis (Hgas H2, catalizador de PD, en un solvente de alcohol, tal como, metanol o etanol, u otro solvente, tal como acetato de etilo, en el cual es soluble el material de inicio), o con yoduro de trimetilsililo, formado opcíonalmente in situ mediante métodos bien conocidos en la técnica, en un solvente de halocarbono, tal como, cloroformo; para P = trifluoroacetilo, mediante tratamiento de 3 con un nucleófilo, tal como, hidróxido de metal, amoniaco acuoso; o borohidruro de sod io; para P = arilsulf onilo , mediante tratamiento de 3 con sodio en am oniaco l íquido, o con naftalenida de sodio en un solvente de éter, tal como, dimetoxietano, o con amalgama de sodio en un solvente de alcohol, tal como, metanol o mediante electrólisis. El paso de formación de sal consiste de aislar primero la base libre de 4, por ejemplo, mediante extracción de una solución alcalina acuosa en u n solvente org ánico, por ejemplo, dietiléter, diclorometano, o acetato de eti lo , secar el solvente orgánico con un agente de secado adecuado, por eje m plo , sulfato de sod io o su lfato de mag nesio , o pcionalmente, remover el so lvente y reem plaza r con u n solvente adecuado alternativo , tal como, dietil éter, acetato de etilo o etanol; y tratamiento de la sol ución con un HA ácido, seleccionado del grupode especies farmacéuticamente aceptables, como se ejemplificó antes. En el Esquema 2, la preparación de alcohol de (R)-azetídina 1 (R = Cbz) de D-metionina es como se describe en Abreo, et al. , op. cit.. Primero, se trata la D-metionina en solución acuosa de hidróxido de sodio con cloruro de tosilo para formar N-tosil-D-metionina , la cual se trata con Mel seguido por hidróxido de sodio 1 N para dar a-(N-p-tosil-amino)-?-butirolactona de acuerdo con el método de Sugano y Míyoshi, Bull. Chem. Soc. Japón, 1 973, 46, 669. La conversión adicional a ácido azetidina-2-carboxílico se realiza mediante el procedimiento de Miyoshi , et al. , Chem. Lett. 1 973, 5-6. La lactona en etanol se trata con H Br gaseoso para formar N-tosil-g-bromonorvalina etil éster. El bromoéster en solución de DMF con aproximadamente cuatro equivalentes de H2O se trata con NaOH para formar ácido (R)-N-tosil-azetidina-2-carboxílico (puede estar contaminado por el enantiómero (S) , como se determinó mediante análisis de 1 H-NMR del derivado de amida con a-metilbencilamina) (Abreo, et al., op. Cit. ) Tratar el ácido N-tosilazetidina-2-carboxílico con sodio en amoniaco l íq uido proporciona ácido azetidina-2-carboxílico, el cual se trata subsecuentemente con N-(benciloxicarbonil)oxi succinimida de acuerdo a Abreo, ef al. , para dar ácido N-Cbz-azetidina-2-carboxílico. Para remover el enantiómero (S) contami nante, el derivado de N-Cbz en MeOH se trata con h id razid a de D-tirosina para formar una sal insoluble del enantiómero (R) el cual se recolecta mediante filtración. La rotación óptica del ácido l i bre su bsecuentemente l iberado es [a]o = + 1 05.4 (c 4.0, CHCI3) . Tratar el ácido libre con borano»THF proporciona 1 (R = Cbz) . El enantiómero S ((S)-1 ) puede sintetizarse de manera análoga iniciado de L-metionina. Si se necesitara un enriquecimiento enantioméríco, el producto puede ser resuelto ópticamente con D-tirosina-hidrzaida en analog ía con el procedimiento antes descrito. Otros grupos protectores, por ejemplo Boc, se incorporan fácilmente mediante métodos estándares, por ejemplo, al hacer reaccionar el ácido azetidina-2-carboxílico desprotegido con Cbz o intermediario con un reactivo estándar apropiado bajo condiciones prescritas (Greene y Wuts, ver arriba).

Esquema 2 D-metionina -» ( )-1 P = Boc, Cbz a Abreo, et al , J Med Chem . 1 996, 39, 81 7.

De manera alternativa , de acuerdo con el Esquema 3, el ácido azet?d ? na-(2)-carboxílico racémico 5 puede prepararse a partir de ?-d i brom obutirato . El dibrom uro en un solvente adecuado, tal como, etanol o aceton itplo se trata con un equivalente de bencihidrilamina para proporcionar N-d ?fen?lmet?lazetidina-2-carboxilato de bencilo. La hid rogenólisis sobre el catalizador de paladio, por ejemplo, Pd(OH)2 pro porciona e l racém ico 5 La resolución del derivado de N-Cbz co rrespond iente se conduce de acuerd o a Rodeba ugh y Cromwell J Het í."?á?I ji«?a§.iíi¡ Chem. 1969, 6, 993 para proporcionar ácido (R)- o (S)-N-Cbz-azetidina-2-carboxílico 6. De esta manera, el tratamiento de una solución de compuesto 5 en álcali acuoso con bencilcloroformato proporciona ácido N-Cbz-azetidina-2-carboxílico racémico. El tratamiento de una solución de metanol del racemato con hidrazida de L-tirosína provoca precipitación del enentiómero R como una sal insoluble, la cual se procesa adícionalmente como se describió en el texto que acompaña el Esquema 2. De acuerdo a Rodebaugh y Cromwell, J. Het. Chem., 1969, 6, 993, el enantiómero (S) puro es obtenido de la fracción soluble.

Esguema 3 de acuerdo a c / J- (F -; ( )' ! a. Rodebaugh y Cromwell, J. Het Chem. 1969, 6, 435 b. Rodebaugh y Cromwell, J. Het. Chem. 1969, 6, 993 c. Abreo et al , J Med Chem 1996, 39, 817 De manera alternativa, de acuerdo con el Esquema 4, (R)-1 puede prepararse mediante un proceso novedoso iniciando a partir de (R)-azetidinona 7, la cual se prepara a partir de un diéster de ácido D-aspártico de acuerdo a Baldwin, et al., Tetrahedron 1990, 46, 4733-48. De preferencia, el exceso de RMgX consume la sal de HCl de trietilamina formada durante la desililación. De esta manera, una solución de la base libre de D-aspartato de dibencilo en dietil éter se trata con cloruro de trimetilsililo y trietilamina para proporcionar un derivado de N-sililo intermediario, el cual se trata con cloruro de t-butilmagnesio para dar 7. El grupo de tri metí Isi li lo en este procedimiento puede reemplazarse mediante grupos sililo alternativos, por ejemplo, un grupo de t-butildimetilsililo, como se demuestra por Baldwin, et al., el cual es removible con ion fluoruro. El tratamiento de 7 con un agente reductor apropiado, por ejemplo, hidruro de diísobutilaluminio (DIBAL), hidruro de litio aluminio, hidruro de aluminio, hidruro de mono- o dihalo aluminio, o una mezcla de tricloruro de aluminio e hidruro de litio aluminio en un solvente de éter a -20°C hasta 40°C, efectúa la reducción tanto del grupo 2-carbobenc?loxi a hidroximetilo y el azetidinona carbonilo a metileno. El alcance de esta novedosa conversión pretende incluir otros esteres, por ejemplo, esteres de alquilo de C1-C6, y también incluir, según sea apropiado, la reducción en forma de pasos del grupo éster y el azetidinona carbonilo. De preferencia, el bencil éster es hidrogenolizado al ácio libre antes de la reducción de las porciones de carbonilo Por ejemplo, el tratamiento de 7 con borohidruro de sodio en metanol a temperatura ambiente de acuerdo con Salzmann, et al., (J Am. Chem Soc , 1980, 102, 6163-6165) o de manera alternativa con borohidruro de l itio o borohidruro de calcio en éter o mezclas de éter y alcohol, de preferencia a temperatura baja (-20°C hasta 10°C) proporciona la reducción selectiva del grupo éster para dar el azetidin-2-ona-4-metanol correspondiente (una ruta de múltiples pasos alternativa a este intermediario en la serie (S)-enantiomérica se describe en Tanner y Somfai, Tetrahedron Lett 1987, 28, 121 1 -1 214). La reducción subsecuente del azetidinona carbonilo con un agente reductor apropiado, por ejemplo, hidruro de litio aluminio, hidruro de aluminio, hidruro de mono- o dihalo aluminio, o una mezcla de tricloruro de aluminio e hidruro de litio aluminio, como se describió antes, proporciona el azetidína-2-metanol intermediario. Pueden contemplarse otros métodos para red ucir el azetidinona carbonilo, por ejem plo, conversión a tioamida con P2S5 o reactivo de Lawesson seguido por reducción, por ejemplo, en la presencia de n íquel La N-protección del azetidin-2-metanol intermediario se realiza usando condiciones estándares, por ejem plo, tratam iento de la amina secundaria i ntermediaria con dicarbonato de di-rer-butilo para proporcionar el producto (R)-1 (P = Boc). Se ha demostrado que el proceso a partir de 7 a (R)-1 (R = Boc) en el caso de una reducción de u n paso con hidruro de litio alum inio e n éter a 0°C hasta tem peratura ambiente con aislam iento estánd ar (cf Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol . 1 , p. 584) de la amina secundaria intermediaria seguido por N-protección con Boc, proceso con un alto g rado de retención de pu reza quiral (>98% ee) . Aná logo a la preparación de (R)-1 in iciando de ácido D-aspártico , puede prepararse (S)-1 a partir de ácido L-aspártico.

Esquema 4 1) Reducción ,.>?- 'OH 2) N-desprotección N (R)-1 a Baldwin, et al , Tetrahedron 1990, 46, 4733-48 Los métodos para la preparación de varios piridin-3-oles 5- y/o 6- substituidos 2 son como sigue: Piridin-3-ol (2, X = R = H) está comercialmente disponible (por ejemplo, Aldrich). 6-metilp?r?din-3-ol (2, X = Me, R = H) está comercialmente disponible (por ejemplo, Aldrich) 5-clorop?r?din-3-ol (2, X = H, R = Cl) está comercíalmente disponible. 5,6-d?cloropirid?n-3-ol (2, X = R = Cl) y 5-bromo-6-cloropiridin-3-ol (2, X = Cl, R = Br) se preparan a partir de 2-hídroxi-5-nitropiridina comercialmente disponible (Aldrich) de acuerdo a Koch y Schnatterer, Synthesis, 1990, 499-501 De esta manera, el tratamiento de 2-hidroxi-5- nitropipdina ya sea con, respectivamente, clorato de potasio o bromo, proporciona las 2-h?drox?-3-halo-5-nitrop?r?d?nas respectivas, las cuales se tratan con oxicloruro de fósforo en la presencia de quinohna para proporcionar las 2-cloro-3-halo-5-n?tropir?dinas respectivas. El tratamiento con hierro o estaño bajo condiciones acidas efectúa la reducción del nitro para dar las respectivas 5-amino-2-cloro-3-halop?pdinas. La diazotización del intermediario con nitrito de sodio en la presencia de ácido flurobórico o nitrito de alquilo en la presencia de tpfluoruro de boro proporciona una sal de diazonio intermediario, la cual sobre calentamiento con anhídrido acético proporciona la 5-acetoxi-2-cloro-3-halo-p?ridina 8. U n paso clave en la secuencia global es la conversión de un grupo 3-amino al grupo 3-hidroxí bajo las condiciones mostradas en el Esquema 5 Esquema 5 l -11 M1 N AeC.

R h .= , Cl o- Br ÍX = Ci, R = H, Cl or Br) El Esquema 5 describe la diazotización de 8 con nitrito de alqu ilo en la presencia de eterato de tpfluoruro de boro para dar una sal de diazonio intermed iario , la cual sobre calentam iento co n a n h ídrido acético da la 5-acetox?-2-cloro-3-halo-p? r?d ? na 9 Et i nterm ed iario de d iazonio puede prepararse, de manera alternativa, usando nitrito de sodio bajo condiciones acidas, como se describió en Koch y Schnatterer, Synthesis, 1990, 499-501. La hidrólisis o alcohólisís del grupo acetoxi de 9 bajo condiciones suavemente alcalinas da 2 (X = Cl, R = Br o Cl). El 6-cloropíridin-3-ol (2, X = Cl, R = H) se prepara a partir de 2-cloro-5-aminopiridina comercialmente disponible, de acuerdo a Effenberger, er al., Chem Ber., 1992, 125, 1131-1140, mediante tratamiento con nitrito de sodio en la presencia de ácido sulfúrico acuoso, seguido por calentamiento con ácido sulfúrico acuoso y aislamiento por extracción, o de preferencia, por una ruta modificada de acuerdo a las condiciones mostradas en el Esquema 5, donde R = H. El 5-metil-6-cloropirid?n-3-ol se prepara a partir de 2-cloro-3-metil-5-nitropipdma comercialmente disponible (Maybpdge), mediante reducción del grupo nitro (Fe, HOAc) seguido por condiciones análogas a aquéllas en Esquema 5 Esquema 6 'X^F, R = H or Me) a Clark y Macquarpe, Tet. Lett 1987, 28, 111-114 De acuerdo con el Esquema 6 (anterior), 6-fluoropÍridin-3-ol (2, X = F, R = H) y 6-fluoro-5-metilpíridin-3-ol (2, X = F, R = Me) se preparan a partir de los compuestos 3-amino 11 correspondientes bajo condiciones análogas a aquéllas en el Esquema 5. El compuesto 11 se prepara mediante reducción catalítica del derivado de 3-nitropiridina correspondiente, el cual se preparó a partir de derivado de 6-cloro comercialmente disponible 10, de acuerdo a Clark ef al., Tet. Lett. 1987, 28, 111-114. De esta manera, por ejemplo, una solución de 10 en acetonitrilo se calienta con fluoruro de potasio en la presencia de bromuro de tetrafenilamonio para dar 11.

Esquema 7 12 13 1. ROÑO, BF: HBr/HOAc 2. H.JPd 2 (X = H, R = &r) 2 (X = H, n El intermediario 2 (del esquema 1) (X = H, R = F o Br) se prepara de acuerdo con el Esquema 7. La 3,5-dibromopiridina comercialmente disponible se trata con el anión de alcohol bencílico, por ejemplo, con bencilato de sodio en DMF a temperatura ambiente, proporciona el compuesto de monobenciloxi 12 La desbencilación de 12 mediante calentamiento en 48% de bromuro de hidrógeno en ácido acético, proporciona 2 (X = H , Y = Br) . El tratamiento de una solución de metanol de 1 2 con amoniaco l íq uido seguido mediante calentamiento en una bomba de acero a 120°C hasta 150°C durante 16 hasta 48 horas en la presencia de una sal de cobre, por ejemplo, bromuro de cobre (I), proporciona el compuesto 13. El tratam iento de 13 con un nitrito de alquilo, por ejemplo, nitrito de f-butilo en la presencia de eterato de borotrifluoruro en un solvente inerte, tal como, cloruro de metileno, proporciona un tetrafluoroborato de diazonio intermediario, el cual se calentó a 50°C hasta 90°C en anh ídrido acético, o preferiblemente, en u n solvente inerte, tal como tolueno, para dar 3-bencilox?-5-fluoropiridina . El compuesto de benciloxí se ag ita bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de un catalizador de paladio (0), por ejemplo, 1 0% de paladio en carbón, en un solvente adecuado, tal como, metano, etanol o acetato de etilo a tem peratura ambiente para dar 2 (X = H , R = F) .

Esquema 8 El intermediario 2 (con X = F, R = Br) se prepara de acuerdo con el Esq uem a 8 El com pue sto 2 (X = H , R = Br) , preparado como se describió en el Esq uem a 7 , se trata con una sal de diazonio de arilo, por ejemplo , p- tetrafluoroborato de nitrofeníldiazonio comercialmente disponible para dar el producto diazo acoplado 14. La reducción diazo por tratamiento con, por ejemplo, cloruro de estaño y ácido clorhídrico en etanol proporciona la 2-amino-3-bromo-5-hidroxipiridina intermediaria, la cual es diazotizada, y tratada ya sea concurrente o subsecuentemente con ¡on fluoruro para dar el fluoro compuesto 2 (X = F, R = Br). Por ejemplo, el tratamiento de la 2-amino-3-bromo-5-hidroxipiridina intermediaria con nitrito de sodio en la presencia de HF»píridina a 0°C hasta 70°C, proporciona 2 (X = F, R = Br).

Esq uema 9 a 5 2 (X = e, R -3? ) a Odashima et al , Bul l Chem Soc J pn 1 993, 66, 797-803 De acuerdo con e l Esquema 9, el intermediario 2 (X = Me, R = Br) se prepara a partir de 3-bromo-2-cloro-5-nitrop?ridina (V. Koch y S. Schnatterer, Synthesis, 1990, 499-501 ) en una manera análoga a la descrita por Adashima ef al (Bull. Chem. Soc Japón, 1993, 66, 797-803). El material de inicio se trata con la sal de sodio de dietilmalonato seguido por hidrólis is y descarboxilación , para reemplazar el su bstituyente de 2 cloro con un g ru po metilo Así, calentar una mezcla profu nda de 3-bromo-2-cloro-5-n ?trop?r?di na y d ieti lmalonato de sod io a 1 00°C du rante aproximadamente 1 hora, seguido por calentamiento de la mezcla resultante en la presencia de ácido sulfúrico 12 N a reflujo durante aproximadamente 16 horas, da el producto metílado. La reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hierro o estaño bajo condiciones acidas, por ejemplo, en la presencia de ácido acético acuoso, proporciona el amino compuesto 15, el cual se convierte a 2 (X = Me, R = Br) bajo condiciones análogas a aquéllas en el Esquema 5.

Esquema 10 Y = etinilo o alquilo de C2-C6 ; H, F. Ci, Me Los compuestos adicionales de la invención se preparan de acuerdo con el Esquema 10, donde los materiales de inicio 3 se preparan como se describió en el Esquema 1, usando el pirídinol apropiado 2, obtenido, a su vez, como se describió en el Esquema 5 (para 2, X = Cl, R = Br); Esquema 7 (para 2. X = H, R = Br); Esquema 8 (para 2, X = F, R = Br); o Esquema 9 (para 2, X = Me, R = Br). El substituyente de bromo es reemplazado entonces mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición, la cual puede ocurrir bajo una variedad de condiciones que dependen de la naturaleza de Z. El tratamiento de un compuesto de bromo 3 (R = Br; preferiblement X = H o Me) en THF con uno a tres equivalentes de bromuro de metilmagnesio en dietil éter, en la presencia de (dppp)NiCI2 a 40°C hasta 70°C, proporciona 16 (Z = Me); cuando X = Cl o F, este método es menos satisfactorio que los métodos alternativos descritos en esta especificación. El tratamiento de un compuesto de bromo 3 (R = Br) en tolueno o benceno con un exceso de viniltri-n-butilestaño o aliltri-n-butilestaño y tetrakis(trifenilfosfina) paladio catalítico con calentamiento a 80°C hasta 110°C, da compuestos 16 (Z = vinilo o aillo). El tratamiento de un compuesto de bromo 3 (R = Br) en tolueno o benceno con un exceso de trimetilsililacetilenoo propino y tetrakis(trifen?lfosf?na) paladio catalítico en la presencia de una sai de cobre, por ejemplo, Cu(l)l, con calentamiento a 80°C hasta 110°C, opcionalmente en un tubo sellado, da compuestos 16 (Z = trimetilsililetinilo o propin-1 -ilo) El tratamiento de un compuesto de bromo 3 (R = Br) en un solvente de nitrilo, por ejemplo, acetonitrilo o propionitplo, con un exceso de un alqu?l-1-eno de C4-C6 en la presencia de una cantidad catalítica de una sal de paladio (II), por ejemplo, acetato de paladio (II), una fosfina de tpaplo, por ejemplo, tr?-o-tol?lfosf¡na, y una base, por ejemplo, trietilamina, y calentamiento, opcionalmente en un recipiente sellado, a 60°C hasta 120°C, da compuestos 16 (Z = alquenilo de C4-C5) La preparación de los compuestos 17, en donde Y = etinilo se logra mediante tratamiento de los compuestos 16 correspondientes (Z <feJÉ mét.lsililetinilo) con un exceso de carbonato de potasio en métanos a temperatura ambiente hasta 70°C durante desde 1 hasta 24 horas. La preparación de los compuestos 17, en donde Y = alquilo de C2-C6 se logra al agitar los compuestos 16 correspondientes (Z = vinilo, alilo, propinilo o alquenilo de C4-C6) bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de un catalizador de platino, por ejemplo 5% de platino en carbón, en un solvente, tal como, metanol, etanol o acetato de etilo . Los compuestos 17 o compuestos 16 (Z = Y) se convierten a compuestos de la invención mediante desprotección y formación de sal usando un método seleccionado de aquéllos descritos con el Esquema 1 , por ejem plo, tratamiento con ácido trifluoroacético/cloruro de meti leno 1 : 1 para N-desprotección de 16 o 1 7 (P = Boc). Como se describió antes, los compuestos de la invención se prepara n a partir de un proceso, el cual comprende: ( 1 ) poner en contacto una azetidi na de fórmula 1 , en donde P es como se declaró antes con un compuesto de pirid 11 o multisubstituído de fórmula 2 con R y X como se declaró antes para formar, sobre acoplamiento y desprotección, un compuesto de fórmula I o un precursor a un compuesto de fórmula I , en donde Y se elige de alquilo de C? -C6, vinilo o etinilo. El término "poner en contacto" significa exponer 1 o una versión modificada de 1 , la cual se selecciona de un compuesto de fórmula 1 ' *•*-*• ' fémá en donde L es un grupo que sale ejempí^Mcado por toluenosulfonato, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato, el cual se prepara al hacer reaccionar un compuesto 1 con cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico en un solvente inerte, tal como, THF, dimetilformamida o diclorometano, en la presencia de una base, tal como, trietilamina o piridina o en piridina pura para un reactivo seleccionado del compuesto de piridilo multisubstituido 2 o un derivado del mismo, bajo las condiciones necesarias para efectuar el acoplamiento de 1 y 2 para resultar en, sobre la desprotección, el producto. Las condiciones de reacción preferidas son normalmente en solución. U n "derivado del mismo" , como se especifica directamente a ntes, se selecciona de un compuesto de fórmula 2, en donde el protón fenólico se abstrae (se remueve) para dejar un anión nucleofílico, o se selecciona de una sal de potasio o cesio de un derivado desprotonado de fórmula 2. Un derivado del m ismo tam bién se selecciona del intermediario de Mitsunobu , el cual es generado al exponer ambos compuestos 1 y 2 a una fosfina, tal como, tpfenilf osf ina o tributilfosfina y un azadicarboxilato, tales como, azodica rboxilato de d ietilo, azodicarboxilato de di-terbutilo o 1 , 1 '-(azod?carbonil)dipiper?dina en solventes adecuados, tales como, THF, benceno , o tolueno a una temperatura desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 40 grados Celsius. De manera m ás particular, la presente invención se refiere a un proceso para producir enantiómeros R, el cual comprende, (a) preparar u n com puesto de fórm ula 1 o un derivado 1 ' del mismo con estereoqu ím ica (R) en la posición 2 en el anillo de azetidina , (b) preparar un com puesto de fórmaia 2 o un der?vado-* 2 g|gfe1 mismo, (c) poner en contacto el reactivo formado en el paso (a) con el reactivo formado en el paso (b), bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de fórmula 3, (d) desproteger el compuesto de fórmula 3 bajo condiciones adecuadas para formar los enantiómeros R De manera alternativa, pueden realizarse los pasos (a')-(d') que usan el enantiómero (S) en el paso (a) , como los anteriores, para formar un com puesto de fórmula I , el cual es el enantiómero (S) en la posición 2 de la azetidina La invención también se refiere a un proceso como se describió antes, comprendiendo además un paso (e) (o (e') en el caso del enantiómero (S)) de adicionar un HA ácido al compuesto desprotegido producido en el paso (d) (o (d')) , para formar un compuesto de fórmula 4 (o el enantiómero (S) del mismo en el caso de (e')) Protocolos biológ icos Los com puestos de la invención se sometieron a ensayos m vitro contra el receptor de acetilcolina nicotínica , como se descri ben más adelante, y se encontró que eran ligantes efectivos para el receptor También se realizaron ensayos funcionales m vitro para valorar la capacid ad de los compuestos para modular la función de receptor de aceti lco n a nicoti n ica relacionada con el flujo de iones y acciones neu roprotectoras Ademas , los compuestos de la invención se valoraron en ^fioridelos animales analgésicos o de dolor conocidos, los cuales se utilizan para predecir las propiedades analgésicas en mam íferos mayores, incluyendo humanos, así como acciones anti-inflamatorias (Sheen , K. Y Chung , J . M. , Brain Res. , 61 0: 62-68, 1 993. La relevancia de ios modelos de neuropatía animal para dolor crónico en humanos es descrita por Seltzer (Neurosciences, 7. 21 1 -220, 1 995) . Se encontró que los compuestos de la invención son útiles como ligantes de receptor de acetilcolina nicotínica y como analgésicos efectivos. Las pruebas descritas más adelante muestran que los com puestos de la invención son efectivos en modelos animales de dolor. Además de las propiedades analgésicas generales de los compuestos, de manera general , alg unos enantiómeros (R) con relación a los enantiómeros (S) de la misma fórmula qu ímica, tienen un perfil de seg uridad mejorado, el cual es demostrado en dos maneras (efectos laterales periféricos relacionados con la activación de receptores autonómicos similares a los gang lión icos y efectos laterales periféricos relacionados con la activación de receptores de acetilcolina nicotínica similares a los de músculo esquelético) . También se presentan más adelante los datos que muestra este perfil de seg undad mejorado.

Protoco los in vitro Protocolo para la determinación de potencias de ligadura de receptor de canal de acetilcolma nicotínica de hgandos La ligadura de [3H]-c?tis?na ([3H]-CYT) a receptores de acetilcolma nitcot í n ica neuroanles se log ró usando preparaciones de membrana sináptica cruda a partir de cerebro entero de rata (Pabreza ef al. , Molecular Pharmacol. , 1990, 39:9). Las membranas lavadas se almacenaron a 80°C antes de usarse. Las alícuotas congeladas se descongelaron lentamente y se volvieron a suspender en 20 volúmenes de amortig uador (conteniendo: 1 20 mM NaCI, 5 mM KCl, 2 m M MgCI2, 2 mM de CaCI2 y 50 mM de Tris-CI, pH 7.4 @4°C) . Después de centrifugar a 20,000x g durante 1 5 minutos, las pellas se volvieron a suspender en 30 volúmenes de amortiguador. El homogeneizado (conteniendo 1 25-1 50 µg de proteína) se adicionó a tubos por triplicado conteniendo concentraciones del compuesto de prueba y [3H]-CYT ( 1 .25 nM) en un vol umen final de 500 µl Las muestras se incubaron durante 60 minutos a 4°C, entonces se filtraron rápidamente a través de filtros Whatman GF/B pre-remojados en polietilenimína al 0.5% usando 3 x 4 ml de amortiguador helado Los filtros se contaron en 4 ml de Ecolume® (I CN) . La ligadura no específica se determinó en la presencia de 1 0 µM (-)-nicotina y los valores se expresaron como u n porcentaje de l igadura tota l. Los valores IC50 se determi naron con el prog rama de ajuste de curva de m ínimos cuadrados, no lineal RS- 1 (BB N) y los valores IC50 se convirtieron a valores de Ki usa ndo la correción de Cheng y Prusoff (K? = I C50/( 1 +[ligando]/Kd de ligando) De m anera alternativa, los datos se expresaron como un porcentaje de la l igadura específica total . Los datos de ligadura (mostrados en la Tabla 1 ) sugieren que los com puestos de la presente invención tienen alta afinidad por el receptor de acetilcolina nicotínica neuronal El compuesto también tiene un substituyente de 2-cloro * el compuesto también tiene un substituyente de 2-fluoro Los aislados de tejido de Torpedo Californica electroplax modelan las propiedades de receptores de acetilcolina nicotínica en el receptor de unión neuromuscular de mamífero. Por esta razón, la ligadura de los compuestos se determinó usando un ensayo de ligadura de fase sólida que mide la ligadura de [125l] a-bungarotoxina (106 Ci/mmol) a aislados de tejido. Las cavidades de una placa de microtítulo de 96 cavidades (Immulon Removaweils Strips, Dynatech, Chantilly, VA) se cubrieron con 0.5 µg de membranas de Torpedo (ABS Inc., Wilmington, DE) en amortiguador de NaHCO3 50 mM, pH 9.6, durante 12 horas a 4°C.

Entonces se lavaron las cavidades dos veces con solución salina amortiguada de fosfato (PBS) y se extinguieron durante 1 hora con albúmina de suero bovino al 5% (BSA) Se adicionó entonces [125l] a-bungarotoxina (-1 9 nM/100 µl de amortiguador de fosfato 10 mM, ,pH 7.4 / Para experimentos de aumento del competidor (50 µl) a las cavidades por triplicado, seguid© inmediatamente por 50 µl de [125l] a-bungarotoxina y se incubaron durante 1 hora. La ligadura no específica se determinó en la presencia de a-bungarotoxina de 1 µM. Después de la incubación , las cavidades se lavaron 5 veces con PBS. Las cavidades individuales se colocaron en frascos y la radioactividad se midió en un contador gamma (Modelo 5000, Beckman, Fuilerton, CA). Los datos en la Tabla 2 demuestran q ue el enantiómero (R) del compuesto del Ejemplo 4 tiene, notablemente, afinidad reducida 1 2.8 veces (es decir, selectividad intensificada) por el receptor de acetilcolina nicotínica de unión neuromuscular, lo cual contrasta con su actividad equivalente en la marca de receptores de acetilcolina nicotínica neuronal por [3H]-citisi na (Tabla 1 ) Estos datos indican que el Ejemplo 4 sería más seg uro y sería menos probable que provocara com plicaciones motrices o respiratorias que su enantiómero (S) .

Tabla 2 Protocolo para la determinación de la capacidad de ligandos de receptor de acetilcolina nicotínica para activar los receptores gangliónicos periféricos Las células de la línea de células clónales de nueroblastoma humano IMR-32 (ATCC, Rockville, MD) se mantuvieron en una fase logarítmica de crecimiento de acuerdo a procedimientos establecidos. Las células experimentales se sembraron a una densidad de 500,000 células/ml en u n plato de cultivo de tejido de 24 cavidades. Se permitió que las células platinadas proliferarn durante al menos 48 horas antes de cargar con 2 µCi/ml de 86Rb+ (35 Ci/mmol) durante la noche a 37°C. Los ensayos de efluvio de 86Rb+ se realizaron de acuerdo a protocolos publicados previamente (Lukas, R. J . , J. Pharmacol. Exp. Ther. , 265: 294-302, 1 993) excepto el Medio de Eagle Modificado de Dulbecco se usó durante los pasos d e carga , enjuague y efluvio inducidos por agonista de 86Rb7 Los datos reflejan la activación del flujo de 86Rb+ a una concentración de 1 µM, y reflejan la respuesta como un porcentaje de la respuesta máxima extra íd a por (S)-nicotina. Los datos son interpretados, de manera que mientras más grande sea la respuesta, es más potente la activación de los receptores gang liónicos periféricos, lo cual a su vez se interpreta como que sug iere que, in vivo, ocurrirá una contribución más potente a efectos no deseados , por ejem plo, en los sistemas cardiovascu lar y/o gastroi ntestinal Los datos para la activación del efluvio de 8SRb+ en la línea de cél ul as I M R-32 para pares enantioméricos de los compuestos de la invención se comparan en la Tabla 3 Los datos muestran que en la gran mayoría de los casos (5 de 6 listados) , ei enantiómero (R) de cada par es menos potente para activar flujo de 86Rb\ que el enantiómero (S) . Por lo tanto, se espera que los enantiómeros (R) sean menos potentes para extraer efectos indeseables sobre los receptores de acetiicolina nicotíníca autonómicos periféricos de, por ejem plo, los sistemas cardiovascular o gastrointestinal .

Tabla 3 T1- Protocolo para la determinación de efectividad de ligandos de receptor de acetilcolina nicotínica como agentes para prevenir la muerte celular neuronal en la médula espinal (-)-Nicotina, ABT-418, ABT-089 y ligandos de receptor de acetilcolina nicotínica relacionados tienen propiedades indicativas de neuroprotección in vitro e in vivo (Akaike, A., ef al., Brain Res., 644:181-187, 1994; Donnelly-Roberts et al , Brain Res., 729:36-44, 1996; Marin, P., ef al., Neuroreport, 5: 1977-1980, 1994; Martin, E.J., ef al., Drug Dev. Res., 31_:135-141, 1994; Shimohama, S., ef al., Annals New York Academy of Sciences, 356-361, 1996) A continuación se describe el efecto del compuesto del Ejemplo 4 para proteger contra neurotoxicidad en un modelo relevante a neurodegeneración de médula espinal y dolor neuropático. Se preparó médula espinal primaria de cultivos de motoneuronas de diámetro pequeño y grande mezclados de ratas Sprague-Dawley en el día 13 de gestación como se describió por Regan y Choí (J. Neuroscience, 43585-591, 1991). Se platinaron células sobre platos de cultivo de 96 cavidades recubiertas con pol?-L-l¡sina a una densidad de aproximadamente 50,000 células por cavidad en un medio L15 conteniendo Suero de Caballo (HS) al 2%/glucosa 33 mM/glutamina 2 mM/ 50 U/ml de pen: strep/complemento B27/1 0 mg/ml de NGF. Para eliminar fibroblastos y células Schwann de los cultivos de médula espinal, se usa medio de alimentación antimítótico (L1 5 más urídina 10 mM y 5-fluoro-2'-exoxiuridina 10 MM sin nada de HS) en el día 3 durante 2 días. Los cultivos se mantuvieron a 36°C/1 0% CO2. Después de 7 días in vitro (DIV), las células se pretrataron con el compuesto de prueba diluido en el medio L-1 5 sin complemento B27 durante 2 horas. Esta solución de pretratamiento se reemplazó por HBSS (sin mag nesio, pero conteniendo cloruro de calcio 3 mM) conteniendo substancia P (SP) (30 µM) o glutamato (Glu) a 300 µM y se co-aplicó con el compuesto de prueba durante unos 1 5 minutos adicionales . Esta solución de compuesto/ataque se removió y reemplazó con medio L-15/B27 fresco durante 24 horas . El daño neuronal se valoró ya sea al ( 1 ) medir los niveles de la deshidrogenasa de lactato de enzima citosólica (LDH) liberada hacia al medio por las células dañadas, o (2) manchar las células con azul Trypan 4% durante 5 min y valorar morfológicamente el daño mediante microscopio. La liberación de LDH se cuantificó usando un conjunto de ensayo Cytotox 96 (Promega; Madison , Wl ) como se describió previamente (Donnelly-Roberts, op. cit. ) . Normalmente, la liberación de LDH basal estuvo entre 6-9% de la LDH liberada sig u iendo la ruptura de las células con 0.8% Tritón X-100, mientras que los ataques resultaron normalmente en un incremento de 2 a 3 veces sobre los niveles básales. Con el fi n de ser capaz de comparar placa con plata, se normalizaron todos l os valores a la l iberación de LDH máxima ind ucida por SP 30 µM. ( 1 00% asignado) Estos casos tóxicos son mediados por el receptor, debido a que el efecto de SO puede ser bloqueado por el antagonista de receptor de SO, spantide II (100 µM), y la toxicidad inducida por Glu bloqueada por el antagonista de receptor de NMDA, MK-801 (1 µM). Sin embargo, es probable que estas toxicidades ¡ndicudas sean mecánicamente distintas, ya que MK-801 no puede prevenir la toxicidad inducida por SP . Los resultados demuestran que el compuesto del Ejemplo 4 tiene el potencial para ser más efectivo que los antagonistas de receptor de NMDA contra un espectro más amplio de casos neurotóxicos. En contraste con MK-801 , el compuesto del Ejemplo 4 reduce tanto la neurotoxicidad inducida por SP como por Glu con una EC50 para neuroprotección de 1 0 µM (Fig . 1 ). Sin embargo, el enantiómero (S), el compuesto del Ejemplo 1 9 , es 1 0 veces menos potente como un neuroprotector en la médula espinal (EC50 = 1 00 mM) Este efecto neuroprotector se bloquea mediante antagonistas nicotínicos selectivos, mecamilamina (10 µM) , metillicaconitina , (MLA, 10 nM) y a-bungarotoxina (a-BTX, 1 nM) indicando un mecanismo receptor n icotínico neuronal . Estos resultados sugieren que los com puestos de fórmula I son efectivos en u n método para tratar o prevenir la muerte de células neuronales en mam íferos, incluyendo humanos, y de esta manera son útiles en los desórdenes asociados con la misma en las cond iciones asociadas con dolor neuropático central y periférico, las cuales incluyen AI DS , cáncer, apoplej ía, enfermedad de Parki nson , diabetes , osteoartptis, trauma de tej ido i ntervención q uirúrgica o neuralgia post-terapéutica La presente invención incluye así un método ~> para tratar la neurotoxicidad o neurodegeneracion de médula espinal que comprende administrar un compuesto de fórmula I la misma . El compuesto preferido es el enantiómero R.

Protocolos in vivo Protocolo para la determinación de efectividad de ligandos de receptor de acetilcolina nicotínica como agentes analgésicos en el paradigma de placa caliente de ratón Se utilizaron grupos de ratones por separado (n = 8/grupo) para cada grupo de dosis. Todos los medicamentos se administraron mediante la ruta de administración intraperitoneal. A los animales se les dosificó 30 minutos antes de la prueba en la placa caliente. La placa caliente utilizada fue un monitor de analgesia de placa caliente automatizado (modelo # AHP16AN , Omnitech Electronics, Inc. , Columbus, OH). La temperatura de la placa caliente se mantuvo a 55°C y se utilizó un tiempo de corte de 1 80 segundos. Se registró la latencia hasta el décimo salto, como la medida dependiente. Se consideró un efecto antinociceptivo un incremento en la latencia del décimo salto con relación al control. La Tabla 4 m uestra la dosis m ín imamente efectiva (MED), entra las dosis probad as a la cual se observó un efecto antínocicpetivo importante , como se defi nió antes, para los compuestos de la invención . Los datos muestran q ue los compuestos de la invención generalmente muestran un efecto antinociceptivo im portante a una dos is entre 0.062 hasta 62 µmol/kg , i . p. acetilcolina nicotínica como agentes analgésico^ en el Modelo de Chung de dolor neuropático El modelo de Chung de dolor neuropático es producido en ratas 5 (macho, Sprague-Dawley) mediante ligación unilateral de los nervios L6 y L5, los cuales inervan el miembro posterior (Kim y Chung , Pain, 1 992, 50 , 355-363) Sig uiendo un periodo de recuperación suficiente, estos animales muestran una respuesta alodínica aparente (retiro de un estímulo normalmente no doloroso) a un estímulo tangible (es decir, pelos de VonFrey). Esta respuesta es cuantificada al determinar un 50% de respuesta de umbral para pelos de VonFrey de peso diferente. Los pelos se aplican al área central de la planta de la pata trasera ipsilateral a la ligaciones Los animales se probaron repetidamente sobre el curso de 1 20 m in Se usó u n diseño de cruzamiento con cada an imal siendo probado después de la administración de solución sa lina y cada dosis de com puesto de prueba en d ías separados Se consideró un efecto anti- alod ínico un incremento importante en el umbral de 50% después del tratamiento con un compuesto de prueba con relación al umbral de 50% después del tratamiento con solución salina 20 Se interpreta que un efecto anti-alodínico demuestra un fuerte potenci al para el tratam iento de dolor neuro pático. Se probaron com puestos seleccionados de la invención en este modelo de dolor peu ropático , presentando los resultados en la Tabla 4 La tabla muestra la dos is m ín imamente efectiva (M ED) , entre las dosis probadas , entre las dos is probadas , a la cual los compuestos seleccionados efectuaron un "Se" i incremento im portante, con relación a sujetos de control , en la respuestas de umbral de 50% Los datos indican que siete de los ocho compuestos probados mostraron un efecto significativo al menos en una de las dosis probadas, y que los efectos significativos observados ocurrieron en el rango de dosis de 0.1 9 a 0.62 µmol/kg , i . p.

Tabla 4 NS = ningún efecto significat vo observado con relación a controles de solución salina en las dosis pro badas. ** el compuesto también tiene u n substituyente de 2-fluoro.

Como se muestra en la Tabla 4, algunos de los compuestos en la sene (S) o (R) no mostraron actividad en los modelos analgésicos. Un método para tratar o prevenir dolor, que comprende administrar un a r**Sí» Z-S ii?Sß&Ss»*' L compuesto de fórmula I con X y Y coma se declaró previa y eff fé same nte, excluye aquellos compuestos (S) o (R) específicos mostrados antes, los cuales no tuvieron actividad en los modelos de dolor. Los compuestos que muestran actividad , o los cuales pueden mostrar actividad en modelos de dolor desarrollados posteriormente, están incluidos dentro del alcance de la reivindicación del método. Los compuestos de fórmula I también tienen actividad como modificadores de muerte de células neuronales y/o inflamación .

Protocolo para la determinación de efectividad de ligandos de receptor de acetilcoh na nicotínica que interfieren con la actividad locomotora en el Aparato de barra rotatoria La coordinación motora se valoró usando un aparato de barra rotatoria en aceleración (Omnitech Electronics, I nc. , Columbus, OH) . La actividad locomotora se monitoreó bajo luz débil en un cam po abierto de 41 x 41 cm usando un sistema de actividad de fotohaz (San Diego I nstruments , San Diego, CA). El ratón se colocó en u na barra de 3.5 cm de diámetro, la cual incrementó su velocidad de 0 a 40 rpm sobre 1 20 seg undos. Se reg istró el tiem po requerido para que el ratón cayera de la barra con un resultado máximo de 1 20 segundos. Veinticinco minutos después de recibir una inyección i. p. , se colocaron los ratones en el campo abierto durante 5 min . Después de la remoción del cam po abierto (es decir. 30 min después de la inyección) , se probaron inmediatamente en la barra rotatoria La temperatu ra corporal se valoró usando una sonda insertada 3 cm en el recto aproximadamente 35 min después de la iae -es©J6n . (YSI Tele-Thermometer, Yelloyy Springs I nstrument Co. , I nc. , Yellow Springs, OH) . Se usó diazepam CÍO.5 µmol/kg , i. p.) como un control positivo. El compuesto del Ejem plo 8 se probó en la actividad, temperatura y prueba de barra rotatoria y no mostró ningún efecto de barra rotatoria hasta que se alcanzó una dosis de 1 9. En contraste, el compuesto del Ejemplo 9 mostró deterioros a 0.62 µmol/kg en 2 de 3 experimentos. Esto demuestra que el enantiómero (R) (Ejemplo 8) tuvo menos efectos laterales de coordinación motora que el enantiómero (S) (Ejemplo 9).

Protocolo para la determinación de efectividad de ligandos de receptor de acetilcolina nicotínica como agentes analgésicos en combinación con opioides en el paradigma de placa caliente de ratón En este conjunto de experimentos, se com binó una dosis no efectiva del compuesto del Ejem plo 4 con dosis efectivas y de subumbral de morfina. Los compuestos se co-mezclaron en una jeringa, y se coadm inistraron vía la ruta intrapeptoneal 30 min antes de la prueba en el paradigma de placa cal iente de ratón , como se indicó antes. Se usaron g rupos de anim ales por separado (n = 7-8/g rupo) para cada grupo de dosis . Los resultados en la Figura 2 demuestran que el compuesto del Ejem plo 4 com bi nado con dosis subumbral de morfina puede producir activid ad antinociceptiva efectiva Además, combi nar dosis no efectivas del Ejem plo 4 con dosis efectivas de morfina resulta en actividad anti n ociceptiva i ntensificada Tomados juntos, estos resultados sugieren que la terapia de combinación de com puestos descrita aqu í junto con opioides, puede resultar en actividad analgésica intensificada notablemente. Es concebible que la combinación de estos lígandos de acetilcolina nicotíníca con otros analgésicos disponibles, también pueda resultar en efectos benéficos adicionados.

Protocolo para la determinación de efectividad de l igandos de receptor de acetilcolina nicotínica como agentes analgésicos en el Modelo de Chung de dolor neuroático siguiendo dosificación repetida Se prepararon quirúrg icamente los anímales como se describió antes para el modelo de Chung . Para la valoración de cada compuesto de prueba, se establecieron dos g rupos de tratamiento (6 anímales cada uno) . U n grupo se inyectó (i . p.) con compuesto de prueba dos veces al d ía durante 5 d ías, y el otro grupo se i nyectó en el mismo programa con sol ución salina . Las respuestas a los pelos de von Frey se valoraron como se describió antes tanto antes, como 1 5 minutos después, de la inyección en los primeros 2 d ías y tam bién en el q uinto d ía. Al g rupo de tratamiento con sol ución sali na se le proporcionó solución salina durante los 4 primeros d ías y en la maña na del qui nto d ía , pero recibió un reto del compuesto de prueba en la tarde del quinto día. Los resultados para los com puestos de prueba como el compuesto del Ejem plo 4 y para morfina se muestran en las Fig uras 3 y 4, respectivamente, en donde las barras claras reflejan respuestas antes de la adm inistración del compuesto de prueba, y las barras obscuras representan las respuestas quince minutos siguiendo la administración del compuesto de prueba. Se observaron los efectos anti-alodínicos significativos del compuesto del Ejemplo 4 durante cada sesión de prueba y no se notó ninguna diferencia en los efectos anti-alodínicos de este reto con el compuesto del Ejemplo 4 entre ratas a las que se les proporcionaron previamente inyecciones b. i .d. del compuesto del Ejemplo 4 (0.3 µmol/kg, i. p. ) y ratas a las que se les proporcionaron inyecciones de solución salina . Este resultado índica que el efecto anti-alodínico del compuesto del Ejemplo 4 no disminiuye siguiendo la dosificación repetida. En contraste, los efectos de morfina (µmol/kg) en este modelo se redujeron significativamente después de la dosificación b.i. d. repetida. Este resultado indica que el compuesto del Ejemplo 4 puede tener utilidad m ayor q ue la m orfina para aliviar dolor neuropático, crónico.

Protocolo para la determinación de efectividad de liqandos de receptor de acetilcolina nicotínica como agentes analgésicos en el modelo de Form al ina de dolor persistente La prueba sig ue el protocolo establecido en la literatura (Tj0lsen , ef al. Pam, 1 992. 5J_, 5- 1 7) . Una inyección de 50 µl de formalina al 5% , un irritante químico potente, se aplicó de manera subcutánea en la superficie dorsal de u na de las patas traseras de ratas macho Sprague-Dawly. Las ratas de comportamientos nociceptivos (por ejem plo, retroceder, morder, la m er o e levar la pata) m uestran norm almente un patrón bifásico sobre el tie mpo con un periodo i nicial , breve, que dura aproximadamente 5 min siguiendo la ineycción de formalina y una fase más larga de respuesta que inicia aproximadamente a los 20 min. después de la inyección de formalina. Esta segunda fase de respuesta es máxima a aproximadamente 30-50 minutos después de la inyección y parece que involucra un componente inflamatorio. Los comportamientos nociceptivos se registraron durante esta segunda fase de respuesta (30-50 minutos después de la inyección de formalina) usando un procedimiento de muestreo de tiempo (1 5 seg de tiempo de observación para cada rata durante cada minuto) El compuesto de prueba se ad ministró oralmente a un g rupo de siete ratas a dosis variantes 1 5 minutos antes de la inyección de formalina. Las respuestas se comparan con un grupo similar que recibe la solución salina . Los resultados en la Figura 5 demuestran que el compuesto del Ejemplo 4 produjo efectos antinociceptivos significativos en este modelo de dolor persistente después de la administración oral, e indica que este compuesto puede tener utilidad como un an algésico oral para el tratamiento de dolor agudo.

Protocolo para la determinación de efectividad de ligandos de receptor de acetilcolina nicotínica como agentes analgésicos en el modelos estimulador térmico (caja caliente) de patas Para valorar las respuestas nociceptivas a un estím ulo térmico ag udo , se uti lizó un estimulador térmico de patas comercialmente disponible (Anesthesiology Research Laboratory, Departamento de Anestesiolog ía , Universidad de California en San Diego, La Jolla, CA). Este dispositivo h a sido descrito previamente (Di pg , D M y Yaksh, T L. , Pain, 62: 321 -328, 1995) yute de Hargreaves et al. (Pain, 32.: 77-88, 1 988). La.s¡ßfSs se colocaron en cubículos de Plexiglás que se ubicaron en una superficie de vidrio del aparato. La superficie del vidrio se mantuvo a 30°C. Se aplicó un estímulo térmico a la parte inferior de la pata trasera de la rata vía un bulbo de proyección enfocada movible. Esta corriente de estím ulo se mantuvo a 4.8 amp. Se registró automáticamente la latencia hasta que el animal movió su pie del estímulo, mediante el uso de sensores de movimiento de fotodiodo. En los estudios actuales, se empleó un corte de 20 segundos para limitar el posible daño al tejido siguiendo la exposición al estímulo. Todos los estudios empezaron con un periodo de aclimatación de 20 mín. Sig uiendo el periodo de aclimatación, se determinó la medida de l ínea de base para cada animal . Siguiendo la determinación de la l ínea de base, los tratamientos se administraron y se tomaron medidas en varios puntos de tiempo siguiendo el tratamiento (por ejemplo , 1 5 , 30 y 45 mi n) . Para claridad, los datos se colapsaron sobre el tiempo para análisis estad ístico (a menos que se note de otra manera). Las soluciones madre de los compuestos se prepararon en etanol absoluto a una concentración de 62 µmol/ml . A partir de estas, se hicieron sol uciones con 1 0% de etanol, y se dosificaron mediante inyección i . p. Los com puestos se probaron en el rango de dosis desde 0.62 hasta 6.2 µmol/kg Pa ra las mediciones , se utilizó el siguiente protocolo . Se usaron seis a n i m ales en cad a corrida. Para cualquier medida dada (por ejem plo, punto de tiempo), se probó una pata de cada uno de los 6 animales y 44 entonces se repitió el proces para la pata opuesta. Entonces se calcularon los valores medios para la respuesta basados en los dos registros. En la siguiente tabla se proporcionan los datos de este experimento, e indican que los compuestos seleccionados muestran analgesia a dosis desde 0.62 hasta 6.2 µmol/kg .

Tabla que muestra la dosis analgésica de compuestos seleccionados en el modelo de la caja caliente Com puesto del número del ejemplo Dosis analgésica (µmol/kg) 54 >6.2 71 0.62 72 0.62 75 6.2 79 0.62 80 0.62 81 0.62 92 >6.2 95 >6.2 Protocolo para la determ inación de efectos anti-inflamatorios de ligandos de receptor de acetilcol ina nicotínica Se sometieron a ayu no de 1 6 horas ratas macho Sprag ue-Dawley (Charles R iver, Portag e . M l ) pesando aproxim ad amente 200 g con libre acceso a agua Las ratas Sprague Dawly adrenalectomizadas (Charles River, Portage, Ml) usadas en estudios seleccionados también se sometieron a ayuno pero con libre acceso a solución salina. En el día del experimento, las ratas se pesaron y se midió el volumen de cada pata trasera mediante desplazamiento de agua usando un pletismógrafo de Buxco. En estos estudios, todos los agentes de prueba se solubilizaron en solución salina estéril al 0.9%, y se administraron mediante inyección i. p. en el momento del reto, se inyectaron 1 00 µl de una solución de carragahen al 1 % (Sigma) en solución salina al 0.9% estéril de manera subcutánea en la pata trasera derecha de acuerdo al método de Winter et al (Winter, C.A. , et al. , Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 1 1 1 :544, 1962). Después de 2 horas (a menos que se note de otra manera) , se volvieron a medir los volúmnes de las patas traseras izquierda y derecha para determ inación de edem a . Siguiendo la inyección de carragahen en la carnosidad en la planta de la pata de una rata , ocurre una reacción i nflamatoria ag uda sobre las siguientes 2-6 horas. La pata se hincha dramáticamente como es evidenciado por la med ición pletismog ráfica directa de los volúmenes de las patas El incremento en el volumen de las patas, a través de la presión física sobre tendones y nervios, y la inflam ación local , sensibiliza los nociceptores (es decir, receptores de dolor) para provocar hiperalgesia (es decir, u na respuesta incrementada para un estímulo nocivo) . El compuesto del Ejemplo 4 reduce el edema de la pata inducido por carrag ahen con una E D 30 de 0.21 µmol/kg , i. p M ás aún , el compuesto del Ejemplo 4 es tan eficaz como la dexametasona para reducir el edema de la pata (pan el A. Fig 6) El efecto del co mpuesto del Ejemplo 4 en el edema *t de la pata se previene median?lt el antage áte de receptor de acetilcohna nicotínica , mecamilamma 6) Estos datos demuestran que ei compuesto del Ejemplo 4 está activo en un modelo usado para establecer efectos anti-inflamatopos, y que los efectos son mediados por receptores de acetilcolma nicotínica Además, los compuestos de fórmula I con las variables como se definió antes, en el método para tratar el dolor deben estar activos en un método para reducir o tratar la inflamación, como lo sugieren los datos anteriores Estos datos también sugieren que los compuestos de esta invención también tendrían acciones anti-inflamatopas, y que el beneficio adicionado de la reducción de la inflamación de estos hg andos de acetilcolma nicotínica pueden contribuir para el alivio de dolor superior Protocolo para la medición de efectos cardiovasculares en perros Se anestesiaron perros beagle macho con pentobarbital (35 mg/kg , i v ) seguido por una infusión i v constante de pentobarbital (5 mg/kg/h) Los animales se ventilaron con aire am biente por medio de una bomba de respiración mecánica Se midió la presión sangu í nea usando un catéter de micromanómetro de pu nta dual (Mi llar, Modelo S PC-770, 7F) insertado en el ventrículo izquierdo del corazón vía la arteria carótida Los compuestos se inyectaron en la ve na femoral derecha vía u n catéter Las variables hemodinámicas se calcularon usando un programa de computadora XYZ Real Ti me Spreadsheet en una estación de trabajo de procesamiento de señales ( Modu l ar Instruments, Inc ) Se perm itieron sesenta minutos sig u iendo a la cirug í a pa ra alcanzar un a línea c e base de estado estable para las variables medidas Los compuestos de prueba se administraron mediante bolo i v (10 nmol/kg) y se compararon por su capacidad relativa para provocar cambios en la presión sanguínea y velocidad del corazón sobre un periodo de recolección de datos de cinco minutos.

Tabla que muestra los efectos cardiovasculares del Eiemplo 1 vs el Ejemplo 1 9 Ensayo Compuesto del Compuesto del Ejemplo 1 9 Ejemplo 1 Aumento en la presión sang uínea 67.3±3 2 23 2±4 6 diastólica (mm Hg) Aumento en la velocidad del corazón 26 0±7 8 7 8±2 9 (latidos/m m) El com puesto del Ejemplo 1 (el en antiómero (R) de 5-(azet?d?n?lmetox?)-2-clorop?r?d?na aumentó la presión sanguínea aproximadamente solo 1 /3 de la observada con el compuesto del Ejemplo 19 (el enantiómero (S) de 5-(azet?d?n?lmetox?)-2-cloropirid?na) Además, el compuesto del Ejem plo 1 aumentó la velocidad del corazón en los perros solo 1 /3 de la observada del compuesto del Ejemplo 19 Estos datos sugieren que el compuesto del Ejem plo 1 provoca menos efectos fuertes en los parámetros cardiovasculares que el compuesto del Ejemplo 1 9, y por lo ta nto, es un compuesto más seg uro Es decir, el isómero (R) es m as seg uro q ue el isómero (S) Conversión de promedicamentos- y perro Se ha mostrado que los promedicamentos de la forma (R = ArCO, Z = Y = H, X = F) se convierten rápidamente al medicamento activo (R = Z = Y = H, X = F) siguiendo la administración oral para perros. Los datos se muestran en la Tabla. En cada caso, se observaron los niveles de plasma pico del padre (R = H) dentro de 0.6 - 0.8 h, y a niveles consistentes (Cma ) con una dosis eficaz del padre. La eficiencia de la conversión (F) aria desde 27-61%. Ninguno de estos compuestos estuvo activo en un ensayo in vitro funcional para la actividad a receptores nicotínicos (línea de célula de K177), sugieren que la actividad in vivo resulta de la conversión a la forma R = H.

^"Tnax ' max t1/2 AUC0.8 F* R (nq/ml) í l ( (ng./ml) (%) PhCO 6.31 0.6 1.8 18.89 27.3 4-NO2C6H4CO 3.01 0.8 1.9 18.76 27.1 4-MeOC6H4CO 7.43 0.8 2.0 26.09 37.7 4-FC6H4CO 3.25 0.8 1.6 9.35 13.5 4-CIC6H4CO 4.54 0.8 2.5 18.61 26.9 4-MeC6H4CO 7.05 0.8 2.4 29.85 43.1 4-MeO2CC6H4CO 10.31 0.8 1.8 42.37 61.2 1 Biodisponibilidad estimada a partir de una dosis IV de 20 nmol/kg de (R H) en un grupo de perros por separado *2f?,_"2* Los perros beagle fueron sometidos a ayaoo durante la noche antes de la dosificación, pero se les permitió el libre acceso al agua. Cada uno de los promedicamentos se administró a un grupo de tres animales a una dosis de 200 nmol/kg . La formulación se administró mediante cebadura oral. Los promedicamentos se prepararon como soluciones de 200 nmol/ml (1 ml/kg) en solución salina normal . Se obtuvieron muestras sangu íneas de una vena yugular de cada perro antes de la dosificación y 0. 17, 0.33, 0.5, 0.75, 1 , 1 .5, 2, 3, 4, 6 y 8 horas después de la administración de medicamento. El plasma, separado de las células rojas mediante centrifugación , se sometió a derivación de precolumna seguido por H PLC con detección de fluorescencia para cuantificación de las concentraciones de medicamento activo Ejemplos Los sigu ientes ejemplos muestran com o se hicieron los ejemplos específicos a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles o preparados fáci lmente La discusión previa sobre la preparación de los compuestos dentro del alcance de esta invención también es relevante con respecto a la preparación general de los reactivos de inicio utilizados para preparar los analgésicos o compuestos reclam ados y declarados en la presente Los Ejem plos presentados en forma tabular se hicieron fácilmente de acuerdo a los procedimientos descritos en la presente por los ejemplos hechos actualmente Estos ejemplos no son limitantes, y se entie nde q ue los com puestos dentro del alca nce , como se declara en la presente están dentro de la invenció n así como los usos de los mismos.

En esta sección , algunos especificados en forma abreviada. Estos términos son como se identifica a continuación, de manera adyacente a la abreviatura. Boc, t-butiloxicarbonilo; Cbz, benciloxicarbonilo; DMF, N , N-dimetilformamida; MED, dosis m ínimamente efectiva; THF, tetrahidrofurano; TFA, ácido trifluoroacético; TLC, cromatografía de capa fina; Ts, tosilo o p-toluenosulfonílo; Ots es tosilato o p-toluenosulfonato. En términos de nomenclatura, como se presenta más adelante en los ejemplos, los compuestos de esta clase han sido designados de manera general como 3-pirid?l éteres teniendo la posición 3 del anillo de piridilo la funcionalidad éter (O) enlazando la porción de metileno-azetidinilo. Sin embargo, cuando el anillo de pindi lo está di- o multi-substituido, la numeración real en el anillo de piridilo puede cambiar, de manera que, por ejemplo, el compuesto de fórmula I se describe específicamente en el Ejemplo 4, en donde el substituyente de cloro está en la posición 2 det ani llo de pipdilo y el en lace de éter está en la posición 5. Alguien de habilidad ordinaria en la técnica puede identificar los compuestos fácilmente Ejemplo 1 5-((2 R)-azet?d?n?lmetoxi)-2-cl orop? pd?na 1 a 5-((2R)-azet?d?n?lmetox?)-2-clorop?pd?na Se trató una solución de (R)-l -f-but?lox?carbon?l-2-azet?d?nametanol (36 5 g , 0 1 95 mol) en 1 95 ml de diclorometano con tpetilamina (35.6 ml, 0 255 mol) y entonces con cloruro de p-toluenosulfonilo (48.5 g , 0 254 mol). La mezcla resultante se agitó ^temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó al 10% de hídróxido de sodio y la mezcla se agitó durante una hora. Depsués de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional, se combinó con la fase orgánica, se lavó con solución de NaHCO3 y salmuera, entonces se secó (MgSO ), se filtró y se concentró a vacío para dar 63.1 g de (R)-1-f-butiloxicarbonil-2-toluenosulfoniloxímetilazetidina (94.8%). A continuación, se trató una solución de 2-cloro-5-hidroxipiridina (del Paso 1g más adelante, 24 g, 0.185 mol) en DMF (690 ml) con KOH molido (17.95 g, 0.295 mol) y se agitó durante 30 minutos a 80°C. A esta mezcla se adicionó rápidamente (2R)-1-f-butiloxicarbonil)-2-toluenosulfoniloximetilazetidina (63.1 g) disuelta en DMF (395 ml) y la mezcla se agitó duranteOd horas a 80°C. La mezcla se concentró a vacío para remover la DMF y el residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO ), se filtraron y concentraron a vacío para dar 58.5 g de producto purificado. Este material se sometió a cromatografía (gel de sílice, 25% de EtOAc en hexano) para dar 43.2 g de 5-(1-f-butiloxicarbonil-(2R)-azetidinilmetiloxi)-2-cloropiridina como un aceite claro (74%). Se trató una solución de 5-(1-f-butiloxicarbonil-(2R)-azetídinilmetoxi)-2-cloropipdina (30 g, 0.1 mol) en 450 ml de diclorometano a 0°C con 225 ml de ácido trifluoroacético en forma de gotas sobre un periodo de 30 minutos Después de dos horas, el volumen del solvente se removió a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con K2CO3 1.0 M y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar 19.1 g de un aceite amarillo. La cromatografía instantánea en gel de sílice (90:10 CHCI3:MeOH entonces 90:10:0.5 CHCI3:MeOH=NH4OH) dio 16.5 g del compuesto del título (rendimiento de 83%): MS (CI/NH3) m/z: 199 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.21-2.43 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.69- 3.78 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.07 (dd, 1.7, 2.0 Hz, 1H). 1b. (R)-azetidin-2-ona-4-carboxilato de bencilo A un matraz bajo nitrógeno conteniendo ácido (R)-aspártico de dibencilo (BACHEM, 6.5 g, 20.6 mmol) se adicionaron 82 ml de dietil éter. La mezcla blanca heterogénea se enfrió a 0°C, entonces se adicionaron 2.6 ml (2.23 g, 20.6 mmol) de clorotrimetilsilano. seguido por agitación durante 15 minutos. Entonces se adicionaron 2.9 ml (2.08 g, 20.6 mmol) de trietilamina vía jeringa. La mezcla blanca heterogénea resultante se agitó durante 1 hora y entonces se filtró rápidamente a través de un filtro de embudo de vidrio aglomerado mediano bajo una corriente de nitrógeno. El filtrado blanco nebuloso se colocó bajo nitrógeno y se trató con 10.3 ml de cloruro de f-butilmagnesio 2 M en dietil éter en forma de gotas sobre un periodo de 20 minutos Se permitió que la solución homogénea amarilla clara resultante se calentara lentamente a temperatura ambiente durante la noche y entonces se enfrió a 0°C. A esto se adicionaron lentamente 50 ml de HCl 2 N que habían sido saturados con NH4CI Esta mezcla bifásica se transfirió a un embudo de separación, las capas se separaron, y entonces se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron t3 (Na2SO4) y se concentraron a vacío^^Ra dar 6.65 g de un aceite amarillo, el cual se solidificó al establecerse. El SlJido amarillo se trituró con acetato de etilo y se filtró para dar 1.7 g de (R)-azetidin-2-ona-4-carboxilato de bencilo, como un sólido cristalino blanco. Los licores madre se combinaron, concentraron, triturados con dietil éter, y se filtraron para dar unos 350 mg adicionales del compuesto del título. Rendimiento combinado 49%. MS (CI/NH3) m/z: 206 (M + Hf, 223 (M = NH4)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 3.08 (ddd, J = 2.2, 2.8, 15.1 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 1.5, 5.9, 15.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.17 (s, (br), 1H), 7.37 (m, 5H).

Paso 1c. (R)-1-(f-butiloxicarbonil)-2-azetidinametanol Se cargó un matraz de fondo redondo seco con 410 mg (2 mmol) de (R)-bencil azet?d?n-2-ona-4-carboxilato y 10 ml de tetrahidrofurano seco, entonces se barrió con nitrógeno y se enfrió a 0°C. A esta solución clara homogénea se adicionaron 10 ml de LiAIH4 1 M en THF en forma de gotas vía jeringa. Después de 76 horas, la reacción se enfrió a 0°C y se adicionaron lentamente (evolución de gas vigorosa) 400 µl de agua destilada La mezcla se agitó durante 15 minutos y entonces se adicionaron 400 µl de NaOH al 15% y la mezcla se agitó unos 15 minutos adicionales Finalmente, se adicionaron 800 µl de agua destilada, se permitió que la reacción blanca heterogénea se calentara a temperatura ambiente y entonces se filtró a través de una tapa de Celite de 1 27 cm y se concentró a vacío para dar 420 mg de un aceite amarillo claro. Se trató una porción de este aceite (310 mg) con 4ml de CH2CI2 seguido por 460 mg de di-fer-butildicarbonato (2.1 mmol). Esta mezcla amarilla clara, nebulosa, se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas y entonces se concentró a vacío para dar 632 mg de un aceite amarillo. La cromatografía instantánea (gel de sílice con 2:1 a 1:1 hexano:acetato de etilo) produjo 167 mg del compuesto del título (61% de rendimiento): [a]D20 +22.3 (c 1.28, CHCI3); MS (CI/NH3) m/z: 188 (M + H)+. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.45 (s, 9H), 1.94 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.68-3.92 (m, 5H), 4.44 (m, 1H) 1d. (R)-1-f-butiloxicarbonil-2-azet?dinametanol Una alterantiva a los procedimientos de los Ejemplos 1b-1c, se preparó (R)-1-f-but?loxicarbonil-2-azetidinametanol a partir de ?-butirolactona de acuerdo al procedimiento de Rodebaugh, R.M. y Cromwell, N.H., (J Heterocyclic Chem., 1969, 435). En este procedimiento de literatura, la ?-butirolactona se trató con bromo y tribromuro de fósforo catalítico, y luego subsecuentemente con alcohol bencílico y cloruro de hidrógeno gaseoso para dar a,?-d?bromobutirato de bencilo en 62% de rendimiento Este dibromuro en etanol se trató con un equivalente de benzhidrilamina y carbonato de potasio a reflujo durante aproximadamente 16 horas para dar ?/-difen?lmetilazet?dina-2-carboxilato de bencilo en 52% de rendimiento. La hidrogenólisis en MeOH sobre Pd(OH)2 proporcionó ácido azetidina-2-carboxíl?co racémico en 62% de rendimiento Siguiendo el procedimiento de Rodebaugh R.M. y Cromwell, N H , (J Heterocyclic Chem., 1969, 993), se convirtió el ácido azetidina-2-carboxi co racémico al derivado de N-Cbz mediante tratamiento con cloroformato de bencilo ^UNaOH . -acuoso a 0-5°C. Siguiendo el aislamiento en rendimiento cuantitativo, el derivado de Cbz en metanol se trató con un equivalente de hidrazida de L-tirosina para precipitar la sal de hidrazida de tirosina de ácido (R)-azetidina-2-carboxílico en 77-87% de rendimiento. Se liberó ácido (R)-1-Cbz-azetid?na-2-carboxílico de la sal mediante procedimientos normales de extracción. La hidrogenólisis del ácido libre mediante tratamiento de una solución de metanol con gas hidrógeno a 4 atm en la presencia de 10% de Pd/C durante 19 h, dio el ácido (R)-azetidina-2-carboxílico, ei cual se aisló en 88% de rendimiento mediante trituración con metanol. Este producto se trató con dicarbonato de di-fer-butito y ?/-metilmorfolina en dioxano/H20 (1:1) para dar ácido (R)-1-Boc-azetidina-2-carboxílico en rendimiento cuantitativo. El tratamiento de una solución de THF de ácido (R)-1-Boc-azetid?na-2-carboxílico con complejo de borano-sulfuro de metilo durante 16 h a temperatura ambiente, dio el compuesto del título en 92% de rendimiento. 1e. (R)-1 -benci loxicarbon i l-2-azetid ina metanol El compuesto del título se preparó a partir de D-metionina siguiendo el procedimiento de Sugano y Míyoshi, Bull. Chem. Soc. Japón 1973, 46, 669. Se disolvió D-metionina (29.84 g, 200 mmol) en H2O (100 ml) y se adicionó NaOH 1 N (200 ml, 200 mmol) para dar una solución homogénea. Con enfriamiento según sea necesario para mantener una temperatura de ~20CC, se adicionó cloruro de p-toluenosulfonilo (53.4 g, 280 mmol). Se adicionó NaOH 1 N adicional en pequeñas porciones sobre 2 horas según sea necesario para mantener el pH -9 (total ca 280 ml) y entonces se agitó la mezcla a temperatura ambie?§"@7 urante la noche. La mezcla se acidificó a pH 3-4 con HCl '4! f t , entonces se almacenó a -20°C. Se / recolectó una cosecha de cristales blancos (26.1 g, 43%). Se separó una cosecha adicional como un aceite ámBáf, el cual se recolectó y se secó bajo vacío para dar 24.8 g (41%). La NMR'y MS (m/z 321, (M + NH4)+) de ambas cosechas fueron consistentes con N-tosil-D-metionina pura. Las cosechas combinadas de ?/-tosil-D-metionina (53.5 g, 176 mmol) se disolvieron en HOAc (53 ml) y HCO2H al 88% (106 ml), entonces se adicionó yoduro de metilo (20 ml) y se permitió que la mezcla permaneciera en la obscuridad durante la noche. Los componentes volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se trituró repetidamente con etil éter para dar un residuo semi-sólido, el cual se disolvió en NaOH 1 N (180 ml). La solución se mantuvo a 90°C durante 3 horas, al tiempo que se mantiene pH 6-7 mediante la adición de NaOH 3 N. La solución se acidificó a pH 2-3 con HCl 3 N y se recolectó un precipitado blanco mediante filtración, y se secó para dar 28 g de a-(N-p-tosilamino)-?-butirolactona. Se obtuvieron cosechas adicionales siguiendo el almacenaje de los licores madre a -20°C para dar unos 8.3 g adicionales de producto (rendimiento combinado 81%), pf 132-134°C. MS: m/z 273 (M + NH?), 291 M + (NH4)2)7 Siguiendo el procedimiento de Miyoshi, et al., (Chem. Lett. 1973, 5-6), se sostuvo una suspensión de (R)-a-(N-p- tosilam?no)-?-butirolactona (20 g) en EtOH (150 ml) a 65IC mientras que se burbujeaba HBr(g) en la mezcla. Después de la mezcla se volvió homogénea, se continuó el burbujeo lento de HBr a 65°C para mantener saturación máxima a lo largo de la reacción. Los componentes volátiles se evaporaron, entonces se sometió a cromatografía el residuo (gel de sílice; 30%o EtOAc/hexano) para dar 17.8 g (ca. 65%) de (R)-N-toxil-?- bromonorvalina etil éster como un aceite ligeramente amarillo. MS: (CI/NH3) m/z 301 (M-HBr+NH4)7 381 (M + NH4)7 M + (NH4)2)7 Al N-toxil-?- bromonorvalina etil éster (24.24 g, 66.5 mmol) en DMF (725 ml) se adicionó H2O (3.64 ml) seguido por NaH al 60% (8 g). La mezcla se agitó a 10-20°C durante 20 min, después de lo cual se acidificó la mezcla con HCl 1 N, los solventes se evaporaron, y subsecuentemente se adicionó CH2CI2 y se evaporó dos veces. La adición de HCl al 10% precipitó el producto, el cual se recolectó y recristalizó a partir de EtOAc/éter de petróleo para dar 12.3 g (72%) de ácido (R)-N-tosilazetidina-2-carboxílico como cristales floculentos blancos: pf 144-145°C; [CC]D +146 (c 0.61, CHCI3); MS (CI/NH3) m/z 273 (M + NH4) + . Se realizaron manipulaciones adicionales como se describe en Abreo, ef al., J. Med. Chem. 1996, 39, 817-825. El análisis de pureza enantiomérico se realizó por conversión a la a-metilbencilamida, y la evaluación por 1H-NMR, la cual indicó una ca. mezcla 4:1 de enantiómeros. Esta mezcla (1.48 g, 5.8 mmol) se hizo pasta en NH3 líquido (25 ml) a -78°C. Se adicionó metal de sodio hasta que persistió un color azul obscuro durante 30 minutos y entonces se adicionó cloruro de amonio sólido hasta que el color azul desapareció. El baño frío se reemplazó con un baño de agua conforme se permitió que se evaporara el amoniaco. El sólido blanco restante se disolvió cuidadosamente en H2O (30 ml) y HOAc para ajustar la mezcla a pH 7.0. Entonces se adicionaron 1.4-d?oxano (30 ml) y ?/-(benc?loxicarbon?loxi)succ?nimida (2.1 g, 8.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla bifásica se dividió entre K2CO3 saturada y Et2O y se separaron las fases. La fase acuosa se "7? acidificó con HCl 12 N y enton'ces"se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (MgSO4) se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCI3/MeOH/HOAc, 95:5:0.5) para dar un aceite incoloro (955 mg, 70%): Ms (CI/NH3) m/z: 236 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.47-2.60 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 2H), 4.78-4.87 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H).

El ácido 1-benciloxicarbonil azetídina-2-carboxílico resultante (932 mg, 3.96 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) y se adicionó hidrazida de L-tirosina (773 mg, 3.96 mmol). La pasta se calentó a reflujo durante 10 minutos, se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y entonces se filtró La torta de filtración se disolvió en HCl 6 M y se extrajo con EtOAc (2X) Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar ácido (R)-l-benciloxícarbonil azetídina-2-carboxílico como un aceite incoloro (403 mg, 55%): [a]D20 +104.7 (c 4.0, CHCI3). El ácido (R)-l-benciloxicarbonil azetidina-2-carboxílico (2.0 g, 8.6 mmol) en THF (35 ml) se enfrió a 0o y BH3»THF 1.0 M (12.9 ml, 12.9 mmol) se adicionó en forma de gotas. Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 25 horas. Se adicionó cuidadosamente una solución de HCl 2 N y se permitió que la mezcla heterogénea se agitara durante 1 hora La pasta se extrajo con CH2CI2 y la fase orgánica se secó (MgSO4), se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice; EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1 46 g, 77%)- [a]D2015.5 (c 1 2, CHCI3). MS (CI/NH;.) m/z: 222 (M + H) + , 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.93-208 (m, 1H) 2.18-2.29 (m, 1H), 3.72-4.01 (m, 4H), 4,47-4.58 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.30- 741 (m, 5H). 1f. 5-acetoxi-2-cloropiridina 5 A una solución de 5-amino-2-cloropiridina (40.0 g, 0.311 mol, Aldrich) en 180 ml de 3:1 1 ,2-dimetoxietano/CH2CI2 a -10°C se adicionó lentamente eterato de dietílo de trifluoruro de boro (76.5 ml, 0.662 mol). Entonces se adicionó lentamente una solución de nitrito de fer-butilo (44.4 ml, 0.373 mol) en 40 ml de 1 ,2-dimetoxietano sbore 15 min, de manera que la temperatura de reacción permaneció por debajo de -5°C. La mezcla se agitó durante 10 min a -10°c, entonces se calentó a 0°C y se agitó durante unos 30 min adicionales. Se adicionó pentano y el sólido se recolectó mediante filtración por succión (lavado con pentano frío) para dar 69.1 g de la sal de tetrafluoroborato de diazonio. Esto se disolvió en 350 ml de anhídrido acético, se calentó a 75°C (evolución de N2) y se agitó durante 3 h. Los volátiles se removieron a vacío y el residuo obscuro se diluyó con Et2O y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con Et2O Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc 90:10 a 70:30) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (29.4 g, 55%); pf 45°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 2.35 (s, 3H), 7.35 (d, J = 85 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 29. 85 Hz, 1H), 821 (d, J = 2.9 Hz, H); MS (CI/NH3) m/z: 172, 174 (M + H)" 189, 191 (M + NH4) + * V 1g. 2-cloro-5-h?drox?piridína Se disolvió 5-acetoxi-2-clorpiridina (11.1 g, 64.7 mmol) del ejemplo 1f en MeOH a temperatura ambiente y se adicionó carbonato de potasio sólido (447 g, 32.4 mmol). Después de agitar 2 h, los volátiles se removieron a vacío y el residuo se diluyó con Et20 y H2O. La fase acuosa se ajustó a pH 7 medíante la adición de HCl acuoso 1 N. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (8.03 g, 96%): pf 155°C, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.20-728 (m, 2H), 7.88 (m, 'H); MS (CI/NH3) m/z: 130,132 (M + H)+; 147,149 (M + NH4)7 Ejemplo 2 p-toluenosulf onato de 5-((2R)-azetidinilmet?loxi)-2-cloropirid¡na Se cargó un matraz conteniendo 5-((2R)-azetidinilmet?loxi)-2- cloropiridma del Ejemplo 1 (750 mg, 3.78 mmol) con 15 ml de etanol absoluto seguido por monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (718 mg, 3.78 mmol, Aldrich). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y entonces se concentró a vacío. El sólido cristalino blanquecino resultante se trituró con EtOAc, se filtró y se colocó en un horno de vacío durante la noche (-16 horas, ca 15 mm Hg) para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (1.38 g, 99%): pf 158-161°C. [a]D20 +54o (c 1.05, MeOH); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 888 (s (br) 2H), 819 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46-758 (m, 4H), 7.11 (d, J = 70 Hz, 2H) 473 (m, 1H) 442 (dd, J = 70, 11.4 Hz ?), 433 (dd, J = 33, 11 4 TH*- Hz.^H) 3.86-3.97 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z: 199 (M + H)7216 (M + NH4)7 Eiemplo 3 5 Benzoato de 5-((2R)-azetidinilmetilpxi)-2-cloropiridina Se cargó un matraz conteniendo 5-((2R)-azetidinilmetilox¡)-2- cloropirdina del Ejemplo 1 (780 mg, 3.93 mmol) con 16 ml de etanol absoluto y se barrió con nitrógeno. A esta solución se adicionó ácido benzoico (480 mg, 3.93 mmol). Después de 1 hora, la mezcla se concentró 0 a vacío para dar un aceite amarillo espeso. Este aceite se trató con 10 ml de dietil éter con agitación durante diez minutos, lo cual dio un precipitado cristalino blanco fino. El sólido se filtró y se lavó con dietil éter y se colocó en un horno de vacío durante la noche (~20°C, ca. 15 mm Hg) para dar el compuesto del título (1.1 g, 88%): pf 102-104°C; [a]D20 +5.35 (c 5 1 03, MeOH); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 733 - 7.50 (m 5H), 7.10 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 244 - 2.65 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z: 199 (M + H)7216 (M + NH4)7 Ejemplo 4 0 Hidrocloruro de 5-((2R)-azet?dinilmet?lox?)-2-cloropiridina 5-((2R)-azetídin?lmetiloxi)-2-cloropiridina del Ejemplo 1 (478 mg, 2.4 mmol) se hizo pasta en Et2O (100 ml) y se adicionó lentamente HCl saturado en Et2O a temperatura ambiente hasta que no se precipitó ningún sólido adicional El solvente se removió y el sólido amarillo se recristalizó - a partir de MeOH/Et:0 para dar el compuesto del título como un polvo £e4 blanco fino (365 mg, 64%): pf 11ßg¡ FC; MS (CI/NH3) m/z: 199/201 (M + H)7 1H NMR (D2O, 300 MHz) 5 2.65-2.76 (m, 2H), 4.03-4.21 (m, 2H), 4.428d, J=4.1 Hz, 2H), 4.92-5.00 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H). Anal. Caled para C9H12CI2N2O: C, 45.98; H, 5.14; N, 11.91; Encontrado: C, 46.03; H, 5.06; N, 11.76. [a]D20 +8.5 (c 0.52, MeOH).

Ejemplo 5 Dihidrocloruro de 5-((2R)-azetidinilmetiloxi)-2-cloropiridina 10 A un matraz conteniendo 5-((2R)-azetidinilmetiloxi)-2-cloropiridina del Ejemplo 1 (250 g, 0.126 mol) en .diclorometano a 0°C se adicionó un exceso de una solución saturada de HCl en dietil éter. Después de que se terminó la adición, la mezcla blanca heterogénea se concentró a vacío. La recristalización a partir de metanol y dietil éter proporcionó el compuesto del título (30.5 g, 89%) como un sólido higroscópico, blanco: pf 113-115. [a]D20 +11 8 (c 084, MeOH); 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.65-2.76 (m, 2H), 4.03-421 (m, 2H), 442 (d, J=4.1 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 756 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H). Anal. Caled para C9H13CI3N2O: C, 37.78; H, 4.72; N, 9.79. Encontrado: C, 37.50; H, 4.70; N, 9.55 Ejemplo 6 Dihidrocloruro de (R)-3-(2-azetidinilmetilox?)piridina Se adicionó azodicarboxilato de dietilo (1 2 ml, 79 mmol) a una solución agitada de tpfenilfosfina (21 g, 79 mmol) en THF (60 ml) a 0°C Desués de 15 minutos, se adicionó (R)-1-(benciloxicarbonil)-2-azetidinametanol (1.46 g, 6.6 mmol, Paso 1e anterior) en THF (6.6 ml) al recipiente de reacción seguido por 3-hidroxípiridina (690 mg, 7.3 mmol, Aldrich). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con K2CO3 saturado, se secó (MgSO4), se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice; EtOAc/hexano, 1:2) para dar una mezcla (2.8 g) de (R)-1-(benciloxicarbonil)-3-((2-azetidinilmetil)oxi)piridina y óxido de trifenilfosfina: MS (CI/NH3) m/z: 299 (M+H)+. Se disolvió una muestra (1.6 g) de esta mezcla en EtOH (25 ml) y se agitó en la presencia de Pd/C al 10% (320 mg) bajo una atmósfera de H2 (1 atm) durante 4 h. La reacción se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCI3/MeOH/NH4OH, 90:10 a 90:10:0.5) para dar la base libre del compuesto del título como un aceite ámbar (465 mg, rendimiento global 75%) [a]D20 +5.8 (c 1 6, CHCI3); MS (CI/NH3) m/z. 165 (M + H)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.22-2.46 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.73 (dd, J=7.7, 85 Hz, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.26-4.35 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 2.9, 3.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.5, 2.2 Hz, 1H). La (R)-3-((2-azetidinilmet?l)oxi)piridina (450 mg, 2.74 mmol) se hizo pasta en Et2O (20 ml) y MeOH (-2 ml), entonces se adicionó Et20 saturado con gas HCl a temperatura ambiente. El solvente se removió y el sólido restante se recpstalizó a partir de MeOH/Et2O para dar el compuesto del título como un sólido blanco delicuescente (206 mg, 31%): pf 138-140°C; [a]020 +9.8 (c 05 MeOH) MS (CI/NH3) m/z 165 (M + H)7 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 271 (dd J = 85 173 Hz, 2H), 405-421 (m 2H), 457 (d, J = 44 Hz, 2H), 496- 503 (m, 1H), 2.8, 9.0 Hz, H), 8.46 (d, Caled para C9H12N2O«2 HCU0.2 H20: C, 44.90; H, 6.03; N, 11.64. Encontrado: C, 44.90; H, 5.98; N, 11.54.

Ejemplo 7 Dihidrocloruro de (S)-3-(2-azetidinilmetiloxi)piridina 7a. Dihidrocloruro de (S)-3-((2-azetid?nilmetil)ox?)piridina 10 Se agitó una solución enfriada con hielo de 1-butiloxicarbonil-2-(S)- azetidinametanol (2.8 g, 15.0 mmol, Paso 7c más adelante) en THF (40 ml) * bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto se adicionó DEAD (3.54 ml, 22.46 mmol) seguido por trifenilfosfina (4.78 g, 22.5 mmol) y la mezcla se agitó 10 ijiinutos Entonces se adicionó 3-hidroxipirid?na (2.14 g, 22.5 mmol) a la reacción con tetrahidrofurano adicional (40 ml). Después de 18 h, se agregó 3-h?droxipirid?na adicional (0.10 g, 1.05 mmol) y la reacción se agitó 24 horas más. Cuando se consumió el alcohol de azetidina de inicio, la mezcla de reacción se concentró a vacío. La mezcla cruda se acidificó entonces (pH<2) con una solución al 10% de sulfato ácido de potasio (80 ml), y se lavó con acetato de etilo (3x75 ml) La porción acuosa se basificó entonces con una solución saturada de carbonato de potasio (pH = 10) y los productos se extrajeron con acetato de etilo (4 X 75 ml). Estos extractos se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a vacío hasta un aceite café rojizo (1.84 g, 50% de rendimiento). La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice Rf=0.19 (acetato de *U s». etilo:hexano=2:1) proporcionó el producto acoplado como un aceite amarillo claro en 25% de rendimiento: MS (CI/NH3) m/z 265 (M + H)+, 282 (M + NH4)*; 1H NMR (CDCI3) d: 8.36-8.35 (dd, J = 3.7 Hz, J = 0.7 Hz, 1H), 8.24- 8.22 (dd, J=4.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 4.17-4.12 (dd, J = 10 Hz, J=2.9 Hz, 1H), 3.92-3.87 (dd, J = 8.2 Hz, J=6.8 Hz, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). A una solución enfriada con hielo del compuesto de antes (286 mg, 1.08 mmol) en etanol absoluto (4 ml), se adicionó una solución de etanol saturada con cloruro de hidrógeno (4 ml), bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 18 horas al tiempo que se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, el producto se disolvió en etanol absoluto y se trituró con dietil éter. Dos recristalizaciones de etanol y díetil éter rindieron el compuesto puro del título como un polvo blanco (174 mg, 87 mmol, 81% de rendimiento): pf 135-137°C; [a]D20 -5.0 (c 0.4, MeOH); MS (CI/NH3) m/z 165 (M + H)7 182 (M + NH4)+ 1NMR (D20, 300 MHz) d: 860-8.59 (d J = 2.9 Hz, 1H), 8.48-8.46 (d, J = 58 Hz, 1H), 8.25-8.21 (ddd, J=90 Hz, J = 26 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 5.05- 4.97 (m, H), 4.59-4.57 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.22-405 (m, 2H), 2.77-2.67 (dd, J = 16.9 Hz, J = 8.45 Hz, 2H). Anal. Caled, para C5H12N2O«2.7 HCU0.2 H2O: C, 40.60; H. 5.71; N, 10.52 Encontrado: C, 40.75; H, 5.76; N, 10.51. 7b Acido 1-butilox?carbon?l-2-(S)-azet?dina carboxílico A una solución enfriada con hielo de ácido 2-(S)-azetidinacarboxílico (102 g, 100 mmol, Aldrich) en 300 mt de agua/1 4-d?oxano 1 1 se adicionó dicarbonato de di-ter-butilo (285 g, 131 mmol), seguido por 4- metilmorfo na (11 7 g 115 mmol) La mezcla de reacción se calentó a &'* 1'' -""' *Sfti* -». • „ temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació entonces en urf -solUGión saturada enfriada con hielo de "V* bicarbonato de sodio (250 ml) y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó entonces con sul to ácido de potasio (pH = 1) y el producto se extrajo con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un semi-sólido blanco: MS (CI/NH3) m/z 202 (M + H)7 219 (M + NH4)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 10.0 (br s, 1H), 4.81- 4.76 (t, J = 15Hz, H), 3.99-3.83 (m, 2H), 2.62-2.38 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). 7c. 1-f-but?loxicarbonil-(2S)-azetidinametanol A una solución enfriada con hielo del compuesto del Paso 7b (9.39 g, 46.7 mmol) en THF (100 ml) se adicionó complejo de borano»THF (1 M, 210 ml, 4.50 eq.) bajo nitrógeno. La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. Se adicionó gradualmente una solución acuosa de sulfato ácido de potasio al 10% (60 ml), y entonces se evaporaron a vacío los componentes volátiles. La pasta restante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (84 g, 96%): MS (CI/NH3) m/z 188 (M + H)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 449-4.40 (ddd, J = 9.0 Hz, J = 90 Hz, J = 30 Hz, 1H), 395-368 (m, 4H), 223-2.12 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1 46 (s. 9H) ,,A t&l Ejemplo 8 Dibenzoato de 5-(2lfea^: Idi| lmet.ilpxi)-2-fluorop¡ridina 8a. dibenzoato de 5-(2R)-azetidinilmetÍloxi)-2-fluoropiridina A una solución de trifenilfosfina (0.80 g, 3.0 mmol) en THF (20 ml) se adicionó azodicarboxilato de dietilo (4.7 ml, 3.0 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 0.5 h. Se adicionaron entonces 1-f-butiloxicarbonil-2-(R)-azetidinametanol (0.51 g, 2.7 mmol, del Ejemplo 1c anterior) y 2-fluoro-5-hidroxipirídina (0.32 g, 2.8 mmol, Paso 8e más adelante). Se permitió que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se removió el solvente y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 9:1 a 7:3) para proporcionar 0.80 g del producto acoplado: MS (CI/NH3) m/z 283 (M + H)7300 (M + NH4)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (m, 9H), 3.33 (m, 1H), 3.89 (t, J = 7.31 Hz, 1H), 4 11 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.87 (m, 1H). La 6-ftuoro-3-(1 -f-butioxicarbonil-2-(R)-azetidinilmetoxi)pirídina (760 mg, 2.70 mmol) se combinó con TFA (2 ml) en cloruro de metileno (2 ml) a 0°C, y se agitó la solución durante 30 minutos. Los componentes volátiles se removieron entonces bajo vacío. El residuo se basificó con NaHC03 y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice: cloruro de metileno:metanol:NH4OH 10:1:0 1) para dar la base libre del compuesto del título (240 mg, 49%). La base se convirtió a la sal de ácido dibenzoico mediante tratamiento con ácido benzoico en éter para dar el compuesto del título (235 mg, 42%): pf 76-80°C; [a]D 2.9 (c 1, MeOH); MS (CI/NH3) rfi/z 183 (M + Hf ; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.23 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 2.44, 8.81Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.93 (m, 3H); Anal. Caled, para C6H5COOH: C, 64.78 H, 5.44; N, 6.57. Encontrado: C, 64.65 H, 5.48; N, 6.45. 8b 2-fluoro-5-nitropiridina Se combinaron 2-cloro-5-n?tropiridina (100 g, 0.656 mol, Aldrich), fluoruro de potasio (84.1 g, 1.45 mol, Aldrich), bromuro de tetrafenilfosfonio (95.3 g, 0.227 mol, Aldrich) y acetonitrilo (1.5 I) y se calentaron a reflujo hasta que se consumió completamente la 2-cloro-5- nitropiridina. El volumen de la mezcla se redujo a 750 ml, se diluyó con 2 I de éter, se filtró y se concentró. El residuo resultante se trituró con hexano caliente, y los extractos de hexano combinados se concentraron para dar el compuesto del título (48 g, 54%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.15 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H), 8.64 (m, 1H), 9.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 8c 3-am?no-6-fluorp?r?dina 20 Se combinó 2-fluoro-5-n?tropirid?na (52.4 g, 368 mmol, del Paso 8b anterior) con Pd/C al 5% (100 mg, Aldrich) en EtOH (100 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 4 días La mezcla se filtró y se concentró El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano/EtOAc, 9 1 a 1 1) para dar 30.9 g (75%) del compuesto del título -íS 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d J*3, 6 HzH, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.26 (t, J = 1 Hz, 1H), MS (CI/NH3) m/z 113 (M+H)+, 130 (M+NH4)7 8d. 3-acetoxi-6-fluoropiridina Se adicionó una solución de 3-amino-5-fluoropirídina (5.0 g, 45 mmol, del Paso 8c anterior) disuelta en DME (30 ml) a una solución enfriada (-15°C) de eterato de trifluoruro de boro (12.2 ml, 99 mmol). Entonces se adicionó nitrito de fer-butilo (6.3 ml, 54 mmol) a una velocidad la cual mantuvo la temperatura por debajo de 0°C. Después de 10 minutos a -10°C, la reacción se calentó a 5°C y se agitó durante 30 min. Entonces se adicionó pentano (150 ml) a la mezcla de reacción, y el sólido resultante se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter frío, se secó con aire y se disolvió en anhídrido acético (75 ml). La solución se calentó a 105°C hasta que cesó la evolución de nitrógeno. El solvente se removió a vacío, y el residuo se suspendió en Na2CO3 acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con etil éter (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ) y se concentraron. La purificación medíante cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 9:1 a 7:3) proporcionó el compuesto del título (2.25 g, 33%): 1H NMR (CDCI3300 MHz) d 232 (s, 3H), 6.96 (d, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.03 (dd, J=0.5, 1 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 156 (M + H)7 171 (M + NH4)7 8e 2-fluoro-5-hidrox?p?r?d?na Se disolvió 5-acetox?-2-fluoropir?d?na (226 g, 14.6 mmol, del paso 8d 25 anterior) en NaOH acuoso al 20% (15 ml) Después de agitar a A íi& :i? te-?i¡¡¡p atura ambiente durante 1 hora, la solución se neutralizó mediante la adición de HCl concentrado. La mezcla acupsa sé extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO ), y se evaporó el solvente. La purificación mediante cromatografía {gel de sílice; CHCI3/MeOH, 98:2) proporcionó 1.31 g (79%) del compuesto del título: MS m/z: 114 (M + H)7 131 (M + NH4)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 6.84 (dd, J = 1.85, 5.14 Hz, 1H), 7.43 (m, 1 H), 7.81 (t, J=2.84 Hz, 1H).

Eiemplo 9 Dibenzoato de 5-(2S)-azetidinilmetiloxi)-2-fluoropiridina Se preparó el compuesto del título siguiendo los procedimientos dei Ejemplo 8, reemplazando el 1-f-butiloxícarbonil-2-(R)-azetidinametanol del mismo con 1-f-butíloxicarbonil-2-(S)-azetidinametanol: pf 76-80°C; MS (CI/NH3) m/z 183 (M + H)7 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.65 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.38 (d, J=439 Hz 2H), 4.92 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 2.83, 9.28 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.92 (m, 4H). Anal. Caled para C6H5CO2H: C, 64.78 H, 5.44; N, 6.57. Encontrado: C, 64.55 H, 5.46 N, 6.59 Ejemplo 10 Dihidrocloruro de 5-((2S)-azetidin¡lmetilox?)-3-fluoropiridina 10a dihidrocloruro de 5-((2s)-azetidinilmetiloxi)-3-fluoropiridina Una solución de 3-fluoro-5-hidrox?p?ridina (500 mg, 4.43 mmol, como se preparó en el paso 10f más adelante) en dimetilformamida (20 ml) se trató con KOH molido (400 mg, 7.10 mmol) y se agitó durante 30 minutos a 80°C. A esta mezcla se adicionó rápidamente la 1-(t-butíloxicarbonil)-(2S)-p-tolueno-sulfoníloximetilazetidina (1.05 g, 4.39 mmol, como se preparó en el Paso 10b más adelante) disuelta en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó subsecuentemente durante 16 h a 80°C. La mezcla se concentró para remover la dimetilformamida y el residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Este material se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; hexano/EtOAc, 10:1) para dar 5-fluoro-3-(1-fbutíloxicarbonil)-(2S)-azetidinilmetoxí)piridina (692 mg, 56%); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.40 (s, 9H). 2.30 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (m, H), 4.54 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 8.20 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z: 283 (M + H)7 A 5-fluoro-3-(1-Boc-(2S)-azetidinilmetoxi)piridina del anterior (320 mg, 1.14 mmol) se adicionó HCL/Et2O en cloruro de metileno a 0°C, y la solución se agitó durante 2 h. El solvente se removió y el residuo se recristalizó a partir de EtOH/Et20 para dar el compuesto del título (250 mg): pf 165-167°C; [a]D25 27.8 (c 056, MeOH); 1H NMR (D20, 300 MHz) d 2.70 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.50 (d. J=4.5 Hz, 2H), 5.01 (m, 1H), 7.80 (tt, J=3. Hz, 1H), 8.42 (dd, J=3, 6 Hz, 2H). MS (CI/NH3) m/z 183 (M + Hf, 200 (M + NH4) + . 10b. (S)-1-f-butiloxicarbonil-2-toluenosulfoniloximetilazetidina Una solución de (2S)-1-f-but?loxicarbonil-2-azetidinametanol (22.6 g, 0 121 mol) en 40 ml de piridina se trató con cloruro de p-toluenosulfonilo (276 g 0 145 mol) La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con CH2CI2 y se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 N, H2O, K2CO3 acuoso saturado, y salmuera. Se secó (Na2SO ) y concentró la fase orgánica. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 80:20) proporcionó 32.8 g de un sólido blanco, el cual se recristalizó a partir de CH2CI2/hexano para dar el compuesto del título como agujas blancas delgadas: pf 59-60°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.37 (s, 9H), 2.15-3.28 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.74-3.81 (m, 2H), 4.13 (dd, J=3.1, 10.2 Hz, ?), 4.23-4.34 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 2H); MS (CI/NH3) m/z: 242 (M + H)7 10c. 3-benciloxi-5-bromopiridina Se enfrió NaH (60% en aceite mineral) (40.9 g, 1.0225 mol) en 800 ml de DMF a 0°C, y se adicionó lentamente alcohol bencílico (105 ml, 1.014 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 20°C, entonces se adicionó 3,5-dibromopiridina (200.4 g, 846 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se extinguió con NH4CI saturado (500 ml), se diluyó con agua y se extrajo con Et2O para dar el producto del título (161 g, 72%): pf 63-68°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.37-8.27 (m, 2H), 75-735 (m, 6H), 5.1 (s, 1H), MS (CI/NH3) m/z 264, 266 (M + H)7 10d.3-amino-5-benc¡loxipiridina Se combinaron el producto del Ejemplo 10c anterior (41.3 g, 156 mmol). bromuro de cobre(l) (22.43 g, 156 mmol), MeOH (275 ml), y NH3 líquido (50 ml) en un reactor de acero inoxidable y se calentaron a 130°C durante 24 horas Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, y entonces se concentró. El residuo se suspendió en 300 ml de Na2CO3 acuoso saturado se extrajo con CW2Cl2. Las soluciones de CH2CI2 combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 9:1 a 7:3) para dar el compuesto del título (15.6 g, 50%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 8.21-8.29 (m, 2H), 7.44-1.25 (m, 6H), 5.10 (s, 2H); MS (CI/NH3) m/z 201 (M + H)7 10e. 3-fluoro-5-benciloxipiridina A eterato de tpfluoruro de boro (9.3 ml, 75 mmol) enfriado a -15°C bajo N2 se agregó el producto del Ejemplo 10d (10 g, 50 mmol) disuelto en DME (100 ml). Se adicionó nitrito de fer-butilo (7.8 ml, 65 mmol) a una velocidad la cual mantuvo la temperatura por debajo de -5°C. Después de 10 minutos a -10°C, la reacción se calentó a 5°C y se agitó durante 30 minutos Entonces se adicionó pentano (200 ml) a la mezcla de reacción, y el sólido se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter frío y entonces se disolvió en anhídrido acético (150 ml). La solución resultante se calentó a 70°C hasta que paró la evolución de N2. El solvente se removió a vacío, y el residuo se suspendió en Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con dietil éter. La solución de éter se secó (Na2SO4) y se concentró El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano/EtOAc 6 1) para producir 2.0 g del compuesto del título: 1H NMR (CDCI3. 300 MHz) d 5.17 (s, 2H), 7.04 (tt, J = 3 Hz, 1H), 7.41 (m, 5H), 8 15 (d J = 3 Hz, H) 825 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 204 (M + H)7 221 (M + NH,) + 10f . 3-fluoro-5-hidroxipiridina Se agitó el producto del Ejemplo 10e (2.0 g, 9.85 mmol) en MeOH (50 ml) bajo una atmósfera de H2 en la presencia de Pd/C al 10% (50 mg) durante 4 horas. La mezcla se filtró y se concentró para dar 1.1 g (93%) del compuesto del título como sólido blanco. 1H NMR (300 MHz) d: 7.78 (tt, J = 3 Hz, 1H), 8.38 (d, J=3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=3 Hz, 1H), 10.72 (b, 1H); MS (CI(NH3) m/z 114 (M + H)+, 131 (M + NH4)7 Ejemplo 11 Di benzoato 5-((2R)-azetid inilmet i loxi )-3-f luo ropirid ina Se siguió el procedimiento del Ejemplo 10a, reemplazando la 1-f-butiloxicarboníl-2(S)-p-toluenosulfoniloximetilazet¡dina con el isómero (R) correspondiente (Ejemplo 1c) para dar el compuesto de amina libre (65%); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.42 (s, 9H), 2.30 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 3 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 7.05 (tt, J = 3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 3 Hz. 2H); MS (CI/NH3) m/z 283 (M + H)7 Se adicionó a 5-(?/-Boc-(2R)-azetidinilmetiloxi)-3-fluoropiridína del anterior (692 mg, 2.45 mmol) HCL/Et20 en cloruro de metileno a 0°C, y la solución se agitó durante 2 horas. Se removió el solvente y el residuo se recristalizó a partir de EtOH/Et20 para dar el compuesto del título (365 mg): pf 163-165°C; [a]D25 -30.0 (c 0.51, MeOH); 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.72 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 452 (d, J = 4.5 Hz, 2H?, 4.98 (m, 1H), 7.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.42 (b, 2H); MS (CI/NH3) m/z 183 (M + H)7 200 (M + NH4)7 Anal. Caled para 9¿ C9H12FCIN2O»0.3 HCl- C, 47.08; H, 5740; N, 12.20, Encontrado: C, 47.25; H, 4.90; N, 12.04.

Ejemplo 12 Dihidrocloruro de 5-((2S)-azetidinilmetiloxi)-3-bromopiridina 12a. Dibenzoato de 5-((2S)-azetidinilmetiloxi)-3-bromopir¡dina Se disolvieron trifenilfosina (4.01 g, 15.3 mmol) y DEAD (2.43 ml, 15.3 mmol) en 30 ml de THF a 0°C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se adicionaron muestras de 1-f-butiloxicarbonil-2-(S)- azetidinametanol (2.86 g, 15.3 mmol, Paso 7c anterior) y 3-bromo-5- hidroxipipdina (1.51 g, 10.2 mmol, Paso 10c anterior), y la mezcla se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se removieron bajo vacío, y el residuo se trituró con hexano. Se concentró la fracción de hexano por separado, y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano/éter, 101 a 10:2) para dar 5-bromo-3-((1-f- butílox?carbonil-(2S)-azetidinil)metoxí)piridina como un aceite incoloro (1.669 g)- H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (s, 9H), 2.31 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 412 (m, 1H), 4.322 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.29 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z 344 (M + H)7 La 5-bromo-3-(2-(1-BOC-2-(S)- azetid?n?l)metoxi)pir?d?na se trató con HCl 4 M en dioxano para dar la base libre del compuesto del título. Esto se convirtió a la sal de díhidrocloruro y se recpstalizó a partir de metanol/éter para proporcionar el compuesto del título pf 163-165°C, [a]D25 -5 1 (c 057, metanol), 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 836 (d J = 1 8 Hz, 1H) 832 (d, J = 1 8 Hz, 1H), 832 (d, J = 2.6 Hz, 1H), t?s?<4 7.84 (dd, J = 1.8, 2.6 Hz, 1H), 4.98-4,90 (m, H), 4.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 2.67 (q, J = 8.5 Hz, 2H); MS (CI/NH3) m/z 243/246 (M + H)7 260/262 (M + NH4)+. Anal. Caled para C9H13N2OBrCI2' C, 34.21, H, 4.15; N, 8.86. Encontrado: C, 34.18; H, 4.17; N, 8.89. 12b. 3-bromo-5-hidroxipiridina La 3-benciloxi-5-bromopiridína del Ejemplo 10c se calentó a reflujo con 48% HBr/HOAc (60 ml) durante 16 horas. La reacción se extinguió con NaHCO3 en exceso, la mezcla básica se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; MeOH/CCI4, 1/10) para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.27 (d, J = 1 8 Hz, 1H), 8.23 (d. J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.8, 2.6 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 174, 176 (M + H)7 191, 193 (M + NH4)7 Ejemplo 13 Dibenzoato de 5-met¡l-3-((2S)-azetidinilmetiloxi)piridina A una solución de 5-bromo-3-(1-f-butiloxicarbonil-(2S)-azet?dinilmetox?)p?r?d?na (400 mg, 1.20 mmol, Paso 12a anterior) en THF (10 ml) a 0°C se adicionó una cantidad catalítica de cloruro de [1,3-bis(d?fen?lfosf?no)-propano]níquel(ll) (3.8 mg) seguido por MeMgBr (0.8 ml de una solución 3.0 M en THF, Aldrich). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado Los componentes volátiles se evaporaron y el residuo se diluyó con CH2CI2 y cloruro de amonio acuoso 9 71¿ * ' saturado. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/MeOH, 10:0.2 a 10:0.5) para dar la 5-metil-3-(1-f-butiloxicarbonil-(2S)- azetidinilmetiloxi)pir¡dina como un aceite (177 mg, 53%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (s, 9H), 2.20-2.40 (m, 2H), 3.90 (t, J = 8.33 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.33 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 279 (M+H)7 A una solución del producto anterior (170 mg, 0.6 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a 0°C se adicionó TFA (1.0 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la solución se basificó con NaOH acuoso al 15% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/MeOH, 10:1) para dar 5- metil-3-(azeitidnil-(2S)-metoxíl)pir¡dina como un aceite (93 mg, 64%); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H). 2.39 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.65 (q, J = 3.33 Hz, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 422 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.33 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 179 (M + H)7 El producto anterior se hizo pasta en Et2O y se adicionó HCl en Et2O en forma de gotas. El solvente se removió y el sólido resultante se recristalizó a partir de MeOH/Et2O para dar el compuesto del título como un sólido muy hidroscópíco, amarillo claro: 1H NMR (D2O, 300 MHz), d 2.36 (s, 3H), 2.67 (q, J = 8.33 Hz, 2H), 4.04-4.21 (m, 2H), 4.40 (d, J = 3.40 Hz, 2H), 4.90 (m. 1H), 7.40 (s, 1H), 8.04 (s, ?), 8.14 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z: 179 (M + H + )+ Anal. Caled, para C10H14N2O.1.5 HCl: C, 51.57; H, 6.71; N, 1203. Encontrado: C, 51 53; H, 6.86; N 12.03 ,Mfe¡ Ejemplo 14 Hidrocloruro de 5-met¡l-3-((2R)-azetidiniimetiloxi)piridina Se prepara la 5-bromo-3-(1-f-butiloxicarbonil-(2R)-azetidinilmetoxi)píridina siguiendo los procedimientos del Ejemplo 12a, reemplazando la 1-f-butiloxicarbonil-(2S)-azetidinametanol del mismo con 1-f-butiloxicarbonil(2R)-azetidinametanol (del Ejemplo 1d). Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 13, reemplazando 5-bromo-3-(1-f-butiloxicarbonil-(2S)-azetidinilmetoxi)piridina del mismo con la 5-bromo-3-(1-f-butiloxicarbonil-(2R)-azetidinilmetoxi)piridina enantiomérica, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco: [a]D- 5.38 (c 0.93, MeOH). 1H NMR (D20) d 2.40 (s, 3H), 2.70 (q, 2H; J = 9.39 Hz), 4.04-4.20 (m, 2H); 4.42 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.95-5.00 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); MS (CI/IMH3): m/z 179 (M + H + ), 196 (M + NH4 + ). Anal. Caled para C10H14N2O.1.5 HCl: C, 51.57; H, 6.71; N, 12.03. Encontrado: C, 51.53 H, 6.86; N, 12.03.

Ejemplo 15 Hidrocloruro de 5-((2S)-azetidinilmetoxi)-2,3-dicloropiridina 15a. Hidrocloruro de 5-((2S)-azet¡dínilmetox¡)-2,3-d¡clorop?rid¡na Se agitó una solución de trifenilfosf ina (2.6 g, 9.94 mmol) y azodicarboxiiato de dietilo (1.6 ml, 9.94 mmol) en THF (16 ml) a 0°C durante 15 minutos Entonces se adicionaron 1-f-but?loxicarbonil-2-(S)-azetidmametanol (1 55 g, 8.28 mmol, del Paso 7c anterior) y 5,6-dicloro-3-piridinol 1 5 g, 9 1 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitara durante la noche. Se removió el solvente y el residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno. La solución se lavó con K2CO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; acetato de etilo:hexano, 1:5) para dar la 5,6-dicloro-3-(1-f-butiloxicarbonil-2-(S)-azetidínilmetoxí)piridina (1.08 g): MS (CI/NH3) m/z 333 (M + H)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (s, 9H), 2.22-2.42 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.12 (dd, J=2.7, 10.1 Hz, H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.8 Hz, 1H). A una solución de 5,6-dicloro-3-(1-f-butiloxicarbonil-2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina (1.06 g, 3.11 mmol) en CH2CI2 (10 ml) a 0°C se adicionó TFA (10 ml). Se permitió que la solución se calentara a temperatura ambiente al tiempo que se agitaba durante 45 minutos. Los componentes volátiles se removieron entonces bajo vacío. El residuo se trató con solución de K2C03 saturada, entonces se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; MeOH/CHCI3/NH4OH, 1:10:0 a 1:10:0.05) para dar la base libre del compuesto del título (475 mg, 64% de rendimiento): pf 59-60°C; MS (CI/NH3) m/z 233 (M + H)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.21-2.44 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 8.4, 15.8 Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.8 Hz, 1H). La base (336 mg) se hizo pasta en éter y se convirtió a la sal de hidrocloruro mediante tratamiento con HCl saturado en éter. La recristalización a partir de metanol/éter dio el compuesto del título (317 mg, 81% de rendimiento): pf 181-182°C; MS (CI/NH3) m/z 233 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.65-2.74 (m, 2H), 4.03-4.21 (m, 2H), 4.44 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.9 Hz, H). Anal. Caled, para CßH??N2Ocl2»1.0 HCl: C, 40.10; H, 4.11; N, 10.39. Encontrado: C, 39.89; H, 4.08; N, 10.25. 15b. 5-amino-2,3-dicloropiridina Se siguió el procedimiento de Koch y Schnatterer, Synthesis, 1990, 499-501. A 2-hidroxi-5-nitropiridina (70.0 g, 0.5 mol) en ácido clorhídrico 12 N se adicionó en forma de gotas una solución de clorato de potasio (21.4 g, 0.18 mol) en H2O (300 ml) a una velocidad tal, que la temperatura permaneció <60°C. Se permitió que la mezcla se agitara durante unos 30 minutos adicionales a ca. 50°C, entonces se permitió que se enfriara a temperatura ambiente, entonces se enfrió adicionalmente en un baño de hielo. El sólido amarillo se recolectó mediante filtración, se lavó con H2O fría, y se secó bajo vacío a 50°C para dar 3-cloro-2-hidroxi-5-nítropíridina (72.4 g, 83%) como un polvo amarillo. Se adicionó quínolina (23.6 ml, 0.2 mol) a oxicloruro fosforoso (37.4 ml, 0.4 mol) a 0°C, seguida por 3-cloro-2-hidroxi-5-nitropiridina (70 g, 0.4 mol) del anterior. La mezcla se calentó a 120°C durante 2.5 horas, durante las cuales se vuelve un líquido obscuro. Después del enfriamiento a 100°C, se adicionó agua (150 ml) cuidadosamente, y la mezcla se enfrió a 0°C. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con H2O fría y se secó bajo vacío a 50' C para dar 2,3-dicloro-5-nitropiridina (68.6 g, 89%). A 2,3-dicloro-5-nitropiridina (68.5 g, 0.39 mol) en una mezcla de H2O (800 ml) y ácido acético (160 ml) se adicionaron pedazos de hierro metálico con agitación hasta que el material de inicio sé consumió (análisis de TLC). La mezcla se filtró, y la torta de filtración se lavó repetidamente con EtOAc. El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas se combinaron y concentraron. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; MeOH:CHCI3, 0.5:99.5 a 1:99) para dar el compuesto del título (44.5 g, 70%>) como un polvo naranja claro: MS(CI/NH3) m/z 163 y 165 (M + H)+, 180 y 182 (M + NH4)7 15c. 5-acetoxi-2,3-dicloropi ridina A un matraz conteniendo eterato de trifluoruro de boro (11.3 ml, 91.9 mmol) a -15°C se adicionó en forma de gotas una solución del compuesto del Ejemplo 15b (10.0 g, 61.3 mmol) en dimetoxietano (20 ml). Entonces se adicionó una solución de nitrito de t-butilo (8.7 ml, 73.5 mmol) en dimetoxietano (61 ml) a una velocidad tal, que la temperatura interna permaneció a -5°C. La mezcla se agitó hasta aproximadamente 5°C durante 075 horas, entonces se adicionó pentano (200 ml). La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con dietil éter frío, entonces se permitió que se secara para dar 15.0 g de un sólido naranja claro. Este material se calentó gradualmente a 70°C en la presencia de anhídrido acético y se mantuvo a esta temperatura hasta que cesó la evolución del gas, y entonces durante una 0.5 hora adicional. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se concentró a vacío y entonces se diluyó con dieitl éter. La solución se lavó con H2O, entonces la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo. hexano, 1:9) para dar el compuesto del título (92 g, 73%) como un aceite amarillo claro: MS (CI/NH3) 206 y 208 (M + H + ). 15d 5,6-dicloro-3-piridinol El producto del Ejemplo 15c (9.15 g, 44.4 mmol) se trató con solución de hidróxido de potasio 2 N (67 ml, 133 mmol), y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con H2O, entonces se secó a 50°C para dar 5.4 g (94%) del compuesto del título como un sólido blanco: MS (CI/NH3) 164, 166, 168 (M + H + ).

Ejemplo 16 Hidrocloruro de 5-((2R)-azetidinilmetoxi)-2,3-dicloropiridina Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 15a, reemplazando 1-BOC-(2S)-azetidinametanol del mismo con 1-f-butiloxicarbonil-(2R)-azetidmametanol (3 mmol) (del Paso 1d), se preparó el compuesto del título (212 mg, 83% de rendimiento): pf 166-168°C; [a]25D 9-5 (c 0.55, MeOH), MS (CI/NH3) m/z 233, 235, 237 (M + H)7 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.65-274 (m, 2H), 4.03-4.20 (m, 2H), 4.44 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.91-5.00 (m, H), 779 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.7 Hz, 1H). Anal. Caled para CßHnNzOcIj-l 0 HCl C, 40.10; H, 4.11; N, 10.39. Encontrado: C, 40.01; H, 402 N, 10.33.

Eiemplo 17 H i dro cloruro de 5-((2S)-azet?dinilmetoxi)-3-bromo-2-cloropiridina A una solución de azodicarboxiiato de dietilo (1.52 ml, 9.6 mmol) en THF (56 ml) se adicionó trifenilfosfina (2.52 g, 9.6 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h Entonces se adicionaron 1-f- butiloxicarbonil-(2S)-azetídinametanol (1.44 g, 7.7 mmol, Paso 7c) y 5-bromo-6-cloropiridin-3-ol (1.4 g, 64 mmol; preparado a partir de 2-hidroxi-5-nitropiridina de acuerdo a V. Koch y S. Schnatterer, Synthesis 1990, 499-501). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se removió el solvente, y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; cloroformo:metanol, 100:1) para dar 5-bromo-6-cloro-3-(1-f-butiloxicarbonil-2-(S)-azetidiniimetoxi)piridina: MS (CI/NH3) m/z 377, 379 (M + H)7 Se adicionó TFA a una solución del producto del anterior (360 mg, 0.95 mmol) en cloruro de metileno a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Entonces se removieron los componentes volátiles bajo vacío. El residuo se neutralizó con NaHCO3, entonces se extrajo con cloruro de metileno, el cual se secó sobre MgSO y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; cloruro de metileno metanol:NH4OH, 10:1:0.1) para dar la base libre dei compuesto del título. La base se convirtió a la sal mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en éter para dar el compuesto del título (224 mg): pf 168-169°C; [a]D25 -4.81 (c 0.13, MeOH); 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.69 (dd, J = 7.0, 8.5, 2H), 4.06-4.20 (m, 3H), 4.43 (d. J = 4.5, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.94 (d, J = 3.0, 1H), 8.17 (d, J = 3.0, 1H); MS (CI/NH3) m/z 277, 270 (M + H)7 Anal. Caled para C9H10N2OBrCI»0.9 HCl: C. 34.83; H, 354; N, 9.03. Encontrado: C, 34.85; H, 3.56; N, 8.82.

E i e m P I o 18 Hidrocloruro de 5-((2R)-azet?d?n?lmetoxi)-3-bromo-2-cloropirid?na Í04 Una solución de trifenilfosfina (1.10 g, 4.20 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0.65 ml, 4.2 mmol) en THF (10 ml) se agitó a 0°C durante 0.5 h seguido por la adición de una solución conteniendo (R)-azetidinol (0.6 g, 3.2 mmol, del Paso 1d anterior) y 5-bromo-6-cloropiridín-3-ol (0.80 g, 3.8 mmol, preparado como se describió en el Ejemplo 17) en THF (5 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente sobre 24 horas, y entonces se concentró. El residuo se trituró con una mezcla de hexano/Et2O y se filtró para remover el óxido de trifenilfosfina. El filtrado se concentró, y el producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 60.40) para dar la 5-(1-f-butiloxicarbonil-(2R)-azetidinilmetoxi)-3-bromo-2-cloropiridina como un aceite (1.10 g, 91%). El producto de arriba se disolvió entonces en CH2CI2 (30 ml) y se enfrió a 0°C. Se adicionó TFA (exceso) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente sobre 1 hora. La solución se concentró entonces, y se adicionó una solución de Na2CO3 saturado (30 ml) seguido por extracción con EtOAc y CH2CI2. Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SO4), y se concentraron para dar la base libre del compuesto del título (0.83 g, 100%). Una solución conteniendo la base libre (0.34 g, 1.2 mmol) se disolvió en CH2CI2 (10 ml) y se enfrió a 0CC, seguido por la adición en forma de gotas de una solución de HCl en Et2O hasta que la mezcla se volvió nebulosa. Se removió el solvente y el producto se recristalizó a partir de EtOH/CH2CI2/Et2O para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.34 g, 81%): pf 175°C, [a]D23 72 (c 05, MeOH), 'H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.65-2.73 (q, 2H), 403-420 (m, 2H), 4.43 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 492-498 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz 1H) 8 17 (d, J = 27 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 277 (M + H)+; Anal Caled 7&¿& para H2O: C, 34.23; H, 3.57; N, 8.87. Encontrado: C, 34.26; H, 3.36; N, 8.68.

Ejemplo 19 Dihidrocloruro de 5-((2S)-azetidinilmetiloxi)-2-cloropiridina Se adicionaron una muestra de 950 mg (5.1 mmol) de 1-t-butiloxicarbonil-2-(S)-azetidinametanol, preparada como en el Ejemplo 7c anterior, y 550 mg (4.25 mmol) de 2-cloro-5-hidroxipiridina (Ejemplo 1g anterior) a una solución de trifenilfosfina y DEAD (5.1 mmol cada una) en 20 ml de THF, de acuerdo al procedimiento del Ejempio 12a, para dar 1.09 g de 3-(1-t-butilox?carboníl-(2S)-azetidin¡lmetoxi)-6-cloropiridina: [a]D25 67.3 (c 1.1, CHCI3); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.14 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 11 0, 4.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J=7.7 Hz, 2H), 236-229 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); MS (CI/NH3) m/z: 299/301 (M + H)+ Se agitó una porción de este material (1.02 g) con 10 ml de HCl 45 N a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se removió el solvente, y el residuo se recristalizó a partir de metanol/éter, para dar 340 mg del compuesto del título: pf 113-115°C; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d: 81.5 (d, J = 30 Hz, 1H), 757 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, ?), 4.42 (d. J=4.4 Hz, 2H), 4.19-4.02 (m, 2H), 2.68 (q, J = 8.5 Hz, 2H); MS (CI/NH3) m/z 299/301 (M + H)7 Anal. Caled para C9H13N2OCI3: C, 3980, H 482, N, 1032; Encontrado C, 40.12, H, 4.84; N, 10.35.

Ejemplo 20 Dihidrocloruro de 5-((2S)-azet¡dinilmet¡loxi)-2-metilpiridina Se permitió que una solución enfriada con hielo del compuesto del Ejemplo 7c (0.232 g, 1.24 mmol) reaccionara con 5-hidroxi-2-metílpiridina (Aldrich, 0142 g, 1.30 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 15a, para producir la 2-meti l-5-(1-f-butoxicarbonil-(2S)-azetidinilmetoxi) pirid ina (0.123 g, 36%) desués de la purificación sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2:1): MS (CI/NH3) m/z: 279 (M + H) + ;^ 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 450 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 413 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J=7.75 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). Este material (012 g, 044 mmol) se trató con HCl etanólico saturado (5 ml) durante 18 h. Se removieron a vacío los volátiles, y el sólido se lavó con Et2O, se evaporó a sequedad y se recristalizó (EtOH/Et20) para producir el compuesto del título (0.074 g, 63%) como un sólido blanco: pf 141-144°C; [a]D24 -789 (c 0.19, MeOH); MS (CI/NH3) m/z: 179 (M + H)+; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 88 Hz, 1H), 497 (m, H), 4.48 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.21-4.04 (m, 2H), 2.70 (q, J = 85 Hz, 2H), 262 (s, 3H); Anal. Caled para C10H16Cl2N2O.H2O: C, 44.62, H, 674; N, 1041. Encontrado: C, 44.55, H, 7.02, N, 10.50.

Ejemplo 21 Dihidrocloruro de 5-((2S)-azet?d?nilmet?lox?)-3-cloropiridina Se permitió que una solución enfriada con hielo del compuesto del Ejemplo 7c (0242 g 1 20 mmol) reaccionara con 3-cloro-5-hidroxip?r?dina (0.187 g, 1.40 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 15a, para dar 5-((1- f-butiloxicarbonil-2-(S)-azetidinil)metoxi)-3-cloropiridína (0.137 g, 88%) después de la purificación mediante cromatografía (gel de sílice; acetato de etilo/hexano, 2:1): MS (CI/NH3) m/z: 299 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.25 (d, J = 1.38 Hz,. 'H), 8.21 (br. S, 1H), 7.29 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). Una porción de este material (0.13 g, 0.44 mmol) se trató con HCl etanólico saturado (5 ml) durante 16 h. Se removieron los volátiles a vacío, y el sólido se recristalizó (EtOH/Et2O) para dar el compuesto del título (0.094 g, 80%) como un sólido blanco: pf 156-157°C; [a]D23 -3.23 (c 0.15, MeOH); MS (CI/NH3) m/z: 199 (M + H)7 216 (M + NH4f; 1H NMR (D20, 300 MHz) d 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.50 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 2.69 (q, J = 8.45 Hz, 2H); Anal. Caled para C9H13C13N2 O.0.5 H2O: C. 38.53; H, 5.03; N, 9.98. Encontrado: C, 38.51; H, 5.16 N, 9.96.

Ejemplo 22 20 Dihidrocloruro de 5-vinil-3-((2S)-azetidinilmetiloxi)piridina 5-bromo-3-(2-(1-f-butiloxícarbonil-2-(S)-azetidinil)metoxi)piridina (1.37 g. 3.99 mmol, Paso 12a anterior) en tolueno (30 ml) se mezcló con viniltributilestaño (1.44 ml, 4.79 mmol, Aldrich), tetrakis(tr?fenilfosfina)paladio(0) (140 mg, 0.200 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y «?afe s 1Q8 entonces se removieron los componentes volátiles a vacío. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 5:1 a 1:1) proporcionó la piridina vinil-substituida como un aceite (1.06 g, 92%): MS (CI/NH3) m/z 291 (M + H)7 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.40 (s, 9H), 2.30-2.42 (m, 2H), 3.87 (t, J=7.72 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 2.94, 9.92 Hz, H), 4.35 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.80 (d, J = 12.67 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 19.33 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 12.67, 19.33 Hz, 1H), 7.29 (t, J=2.67 Hz, 1H), 8.24 (d, J=3.30 Hz, 1H). Una porción de este material (191 mg, 0.66 mmol) se disolvió en CH2CI2 (2 ml) a 0°C y se adicionó TFA (1.8 ml). Después de agitar durante 30 min, la solución se basificó con NaOH acuoso al 15% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron La purificación mediante cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/MeOH/NH4OH, 10:0.4 a 10:1:0.3) dio la amina libre del compuesto del título como un aceite (101 mg, 81%): MS (CI/NH3) m/z: 191 (M + H)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.44-2.56 (m, 2H), 3J2 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 416 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.40 (d, J = 11.03 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.65 Hz, 1H) 666 (dd, J11.0, 17.65 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 8.18 (d, J=3.33 Hz, 1H), 822 (d, J = 1.67 Hz, 1H) La amina se hizo pasta en Et2O y se adicionó una solución de HCl 1.0 M en Et2O en forma de gotas El solvente se removió y el producto se recpstalizó a partir de MeOH/Et2O para dar el compuesto del título como un polvo hidroscópico amarillo: pf 88-90°C; [a]D23 +2.58° (c 062, MeOH); MS (CI/NH3) m/z: 191 (M + H+)7 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 264-2.76 (m 2H), 404-420 (m, 2H), 449 (d, J = 4 1 Hz, 2H), 4.96 (m, 1H), 558 (d, J = 11 0 Hz, 1H), 604 (d, J = 177 Hz. H), 6.83 (dd, J = 11.0 Hz, J = 177 Hz, 1H) 785 (t J = 1 9 Hz, 1H) 833 (d, J = 143 Hz, 1H); Anal. Caled para CnH^NzO-l .8 HCl: C, 51.64; H, 6.22; N, 10.95. Encontrado: C, 51.59; H, 5.92; N, 10.75.

Ejemplo 23 Hidrocloruro de 5-etil-3-((2S)-azetidinilmetiloxi)piridina 5-(?/-f-butiloxicarbonil-(2S)-azetidinilmetoxi)-3-bromopiridina (1.37 g, 3.99 mmol, Ejemplo 12a anterior) en tolueno (30 ml) se mezcló con viniltributilestaño (1.44 ml, 4.79 mmol), tetrakfs(trifen¡lfosfina)paladio(0) (140 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 5:1 a 1:1) para dar 3-vinil-5-(?/-f-butiloxicarbonil-(S)-azetidinil-2-metoxi)piridina como un aceite (1.06 g, 92%): MS (CI/NH3) m/z: 291 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.40 (s, 9H), 2.30-2.42 (m, 2H), 3.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 2.9, 9.09 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 12.6, 19.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H). Se colocó una suspensión de Pt al 5% en carbono (54 mg, Aldrich) y 3-viníl-5-(1-f-butiloxicarbonil-(2S)-azetidinilmetoxi)piridina (540 mg, 1.87 mmol) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente sobre una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La remoción del catalizador mediante filtración y concentración del solvente, proporcionó 3-etil- 5- (?/-f-butilox¡ carbón i l-(2S)-azetidinil-2-m etoxi) pirid ina como un aceite (480 mg, 88%): MS (CI/NH3) m/z: 293 (M + H) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1 25 (t, J = 83 Hz, 3H), 1.42 (s. 9H), 2.20-2.40 (m, 2H), 264 (q. J = 83 Hz, 2H). 388 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4 12 (dd, J = 3.3, 8.0 Hz, 1H), uo 4.32 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.08 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.3 Hz, 1H). A una solución del producto de arriba (470 mg, 1.64 mmol) en CH2CI2 (6 ml) a 0°C se adicionó TFA (5.5 ml). Desués de 30 min, la solución se basificó con NaOH acuoso al 15% y se extrajo con CH2CI2 (3X). El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/MeOH/NH4OH, 10:0.4:0 a 10:1:0.3) proporcionó la base libre del compuesto del título como un aceite (228 mg, 72%): MS (CI/NH3) m/z: 193 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.24 (t, J=8.3 Hz, 3H), 2.20-2.48 (m, 2H), 2.62 (q, J=8.3 Hz, 2H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.64 (q, J=8.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, H). La amina libre se .disolvió en Et2O y se adicionó cuidadosamente HCl en Et20 para dar el compuesto del título como un sólido higroscópico blanco: [a]D25 +3.85° (c 3.64, MeOH); MS (CI/NH3) m/z: 15 193 (M + H)7 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 1.23 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 3.84-3.90 (m. 3H) 4.37 (dd, J = 3.4, 11.2 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 7.5, 11.2 Hz, 1H), 4.64- 4.60 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H). Anal. Caled para C11H16N20.1.8 HCl: C, 51.23; H, 6.96; N, 10.86. Encontrado: C, 51.03; H, 670, N 10.96. 20 Ejemplo 24 Hidrocloruro de 5-propil-3-((2S)-azet?din?lmetiloxi)piridina A una solución de 5-(?/-f-butilox?carbon?l-(2S)-azetidinilmetoxi)-3- bromopipdina (1 50 g 437 mmol, Ejemplo 12a anterior) en THF (30 ml) a 0°C se adicionó [1 ,3-b?s(d?femlfosf?no)-propano]níquel(ll) (140 mg) *HSf< l«¡Éfeáí8A«?á seguido por cloruro de propilmagnesio (5.50 ml de una solución 2 M en dietil éter, Aldrich). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y entonces se extinguió con cloruro de amoniaco acuoso saturado. El producto deseado se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 10:1 a 1:1) para dar 5-propil-3-(?/-f-butiloxicarbonil-(2S)-azetídinílmetoxi)piridina como un aceite (292 mg, 22%): MS (CI/NH3) m/z: 307 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 0.95 (t, J=8.3 Hz, 3H), 1.42 (s, 4.5H), 1.46 (s, 4.5H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 2H), 2.56 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.90 (m, 'H), 4 13 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.18 (d, J=3.3 Hz, 1H). A una solución de 5-propil-3-(?/-í-butiloxicarbonil-(2S)-azetídinilmetoxi)piridina (290 mg, 0.950 mmol) en CH2CI2 (3 ml) a 0°C se adicionó TFA (3 ml) Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se basificó con NaOH acuoso al 15% y se extrajo con CH2CI2 (3X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron La purficación mediante cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/MeOH, 10.0.5) proporcionó la base libre del compuesto del título como un aceite (103 mg, 53%): MS (CI/NH3) m/z: 207 (M + H)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 0.94 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 1.58-1.70 (m, 2H), 2.30-2.48 (m, 2H), 2.55 (t, J = 83 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.76 (q, J=8.3 Hz, 1H), 4.04-410 (m, 2H), 439 (m, 1H), 7.03 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 804 (s, 1H), 8.14 (d, J = 33 Hz, 1H). La base libre se disolvió en Et2O y se adicionó cuidadosamente en forma de gotas una solución saturada de HCl en Et2O. Se removió el solvente y el sólido resultante se recpstahzó a partir de MeOH/Et2O para dar el compuesto del título como un sólido higroscópico amarillo; pf 79-80°C; MS (CI/NH3) m/z: 207 (M+H) + ; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 1.01 (t, J = 3.05 Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04-4.21 (m, 3H), 4.44-4.60 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). Anal. Caled para C12H18N2O»2 HCI»H2O: C, 48.49; H, 7.46; N, 9.43. Encontrado: C, 48.35; H, 7.23; N, 9.48.

Ejemplo 25 Citrato de 2-cloro-3-metil-5-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina 25a. Citrato de 2-cloro-3-metil-5-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina A una solución de trifenilfosfina (0.55 g, 2.09 mmol) y (S)-1-f-butiloxicarbonil-2-azet?dinametanol (0.39 g, 2.09 mmol, Ejemplo 7c) en THF (5 ml) a 0°C se adicionó 2-cloro-3-metil-5-hidroxipiridina (0.20 g, 1.39 mmol, Paso 25b más adelante). Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente, entonces se adicionó azodicarboxilato de dietiio (0.33 ml, 2.09 mmol) en forma de gotas, y se agitó la mezcla durante 16 horas Se removió el solvente a vacío, y el residuo se diluyó con hexano y se sónico durante 30 minutos. El precipitado resultante se separó mediante filtración y se lavó con hexano. El hexano se removió a vacío y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 1:1) para dar un producto que se contaminó con óxido de trifenilfosfina. Se adicionó ácido trifluoroacético (6 ml) a una solución del producto de arriba en cloruro de metileno (6 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos entonces se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitara durante unos 30 minutos adicionales. Entonces se adicionó K2CO3 y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Entonces se secó la capa orgánica (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó (gel de sílice; NH4OH al 1%/MeOH al 10%/EtOAc) para dar 0.12 g (27%) de 2-cloro-3-metil-5-(2S)-pirrolídinilmetoxi)piridina como un aceite amarillo pálido: MS (CI/NH3) m/z: 213 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.34 (s, 3H), 2.34-2.55 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.84 (q, J=9 Hz, 1H), 4.03-4.98 (m, 2H), 4.445 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3.9 Hz, H). El producto de arriba se disolvió en etanol y se trató con ácido cítrico (108 mg) en etanol. El solvente se removió a vacío. La sal resultante se trituró con dietil éter y se secó bajo vacío para dar un polvo blanco: pf 125-127°C, [a]D25 -4.2 (c 1.0, MeOH); MS (CI/NH3) m/z: 213 (M + H)7 1H NMR (D20, 300 MHz) d: 2.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.41-2.91 (m, 8H), 40-4.21 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.48 (d, J = 31 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H). Anal. Caled para C10H13N2OCI«1.2 C6H807.H2O: C, 4479; H, 538; N, 607. Encontrado: C, 4485, H, 529; N, 591 25b. 2-cloro-3-met?l-5-hidroxipir¡dina Se disolvió 2-cloro-3-metil-5-nitrop¡ridina (3.2 g, 18.5 mmol; Maybpdge Chemical co.) en una solución agitada mecánicamente de H2O/HOAc (60 ml, 5.1) Se adicionó polvo de hierro sobre un periodo de 5 h, manteniendo la temperatura por debajo de 40°C, y agitando continuamente hasta que el material de inicio se había consumido. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada, se secaron (MgSO ) y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCI3/MeOH, 98:2) para dar 5-amino-2-cloro-3-metilpir?dina como un sólido naranja (2.34 g, 89%): MS (CI/NH3) m/z; 143 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.17 (s, 3H), 5.40 (br s, 2H), 6.90 (d, J=2.2 Hz, H), 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1H). A una solución de eterato de dietilo de trifluoruro de boro (5.8 ml, 47.5 mmol) en DME (18 ml) a -14°C se adicionó en forma de gotas una solución de 5-amino-2-cloro-3-metilpiridina (4.5 g, 31.7 mmol) en DME (60 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos y entonces se adicionó en forma de gotas una solución de nitrito de butilo (4.5 ml, 38 mmol) en DME (60 ml) La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C, entonces se adicionó pentano (100 ml) para dar un sólido. El sólido se recolectó mediante filtración y se secó para dar ei compuesto del título (6.9 g): 1H NMR (MeOH-d4. 300 MHz) d 2.58 (s, 3H), 8.86 (d, J=21 Hz, 1H), 9.41 (d, J=2.4 Hz 1H) Se calentó una solución del sólido anterior (2.49 g) en anhídrido acético (20 ml) a 70°C durante 4 horas. Entonces se evaporó el solvente bajo presión reducida y se adicionó H2O (200 ml). La solución se ajustó a pH 9 con K20O3 sólido seguido por extracción con EtOAc Entonces se lavó la capa orgánica con H20 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 5050) para dar 5-acetox?-2-cloro-3-met?lpiridina como un aceite (1 45 g, 76%) 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 232 (s, 3H), 2.39 (s, Ziz ¿7És&£. .1 3H), 7.37 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.7, 1H); MS (CI/NH3) m/z 186 (M + H)7203 (M + NH4)7 El acetato obtenido antes (1.25 g, 6.7 mmol) se hidrolizó con solución acuosa de hidróxído de potasio 2 N. La solución se ajustó a pH 6.0 con ácido acético seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 50:50) para dar el compuesto del título como un aceite (1.2 g, 100%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.36 (s, 3H), 7.19 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 144 (M + H)+, 146 (M + 3H) + , 161 (M + H + NH4)+, 163 (M + 2H + NH4)7 Ejemplo 26 Hidrocloruro de 2-cloro-3-vinil-5-((2S)-azetidinilmetoxi)piridina A 5-bromo-6-cloro-3-(1-f-butiloxícarboníl-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina del ejemplo 17 anterior (1.00 g, 2.65 mmol) en tolueno (30 ml) se adicionaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (93 mg, 0081 mmol) y viniltributilestaño (0.93 ml, 3.18 mmol). La mezcla se calentó a 95°C durante la noche, entonces se removieron los componentes volátiles a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/MEOH, 100:2) para dar 2-cloro-3-vinil-5-(1 -f-butiloxicarbonil-(2S)-azetidinilmetoxi)piridina como un aceite (720 mg, 84%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (s, 9H), 2.33 (m, 2H), 389 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 436 (m, 1H), 452 (m, 1H), 5.50 (d, J = 10.9 Hz, H), 5.80 (d, J = 17 Hz, 1H), 698 (dd J = 176 Hz, J = 11 2 Hz, 1H), 744 (d, J = 27 Hz, 1H), 802 (d, J = 27 Hz, H); MS (CI/NH3) m/z: 325 (M + H) + . Esté producto se trató con TFA en CH2CI2 para dar, siguiendo el trabajo de extracción, la base libre del compuesto del título. La amina libre se convirtió a la sal de hídrocloruro mediante tratamiento con una solución de HCl en dietil éter para dar el compuesto del título como un sólido higroscópico amarillo claro: pf 121°C (dec); MS (CI/NH3): m/z 225 (M + H + ), 242 (M + NH4+). Anal. Caled, para CnH13CIN2O*1.1 HCl: C, 49.90; H, 5.37; N, 10.58. Encontrado: C, 49.84; H, 5.25; N, 10.27.

Eiemplo 27 Hidrocloruro de 2-cloro-3-et?lo-5-((2S)-azet id inil metoxi) pirid i na Una suspensión de Pt en carbono al 5% y 2-cloro-3-vín?l-5-(1-f-butiloxicarbonil-(2S)-azetidinílmetox?)piridina (Ejemplo 26 anterior, 440 mg, 1.36 mmol) en MeOH (10 ml) se agitaron durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 2-cloro-3-etil-5-(1-f-butiloxicarbonil-(2S)-azet?d?nilmetoxi)pirídina como un aceite incoloro (219 mg, 51%); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.32 (m, 2H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 3.0, 9.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H). 450 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3 1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 327 (M + H)7 A una solución del producto de arriba (216 mg, 0.66 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a 0°C se adicionó ácido tpfluoroacético (1.8 ml) Se permitió que esta solución se calentara a temperatura ambiente, entonces se ajustó a pH 11 con NaOH acuoso al 10%, y se extrajo con CH2CI2 El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró El "stizí:. 1L7 residuo se sometió a cromatografía (gef de sílice; CH2CI2/MeOH, 100:3 a 100:15) para dar la base libre del compuesto del título como un aceite (60 mg, 40%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.22 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.71 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 227 (M + H)+. La base libre se disolvió en THF y se trató con HCl 1M en Et2O para dar la sal de hídrocloruro, la cual se trituró con Et2O y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco: pf 102-104°C; [a]D23 -9.68 (c 0.62, MeOH); 1H NMR (D2O) d 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.71 (m, 4H), 4.11 (m, 2H), 4.42 (d, J=4 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3 Hz, 1H). Anal. Caled, para CnH^^OCM .1 HCl: C, 49.52; H, 6.08; N, 10.50. Encontrado: C, 49.63; H, 5.89; N, 10.20.

Ejemplo 28 Hidrocloruro de 2-cloro-3-propil-5-((2S)-azetidinilmetoxi)piridina Se mezcló 2-cloro-3-bromo-5-(1-t-butiloxicarbonil-(2S)-azetidinílmetoxi)pirid?na (1.20 g, 3.18 mmol, del Ejemplo 17 anterior) en tolueno (10 ml) con aliltributílestaño (1.98 ml, 6.36 mmol) y tetrakis(tpfenilfosfina)paladio(0) (305 mg). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 5:1) para dar 2-cloro-3-(3-propenil)-5-(1-t-butilox?carbonil-(S)-azetidinil-2-metoxi)p?r?d?na como un aceite (947 mg, 88%) MS (CI/NH3) m/z: 339 (M + H)7 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.40 (s, 9H). 2.20-2.40 (m, 2H), 3.45 (d, J = 660 Hz, 2H), 389 (t, J = 7.72 Hz, 2H), 4 11 (dd, J = 294, 9.92 Hz, 1H), L18 4.30 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.31 Hz, 1H). Una suspensión del producto anterior (945 mg, 2.79 mmol) y Pt en carbono al 5% (500 mg) en MeOH (10 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El catalizador se filtró y el solvente se removió a vacío para dar el producto deseado (770 mg, 81%) como un aceite. MS (CI/NH3) m/z: 341 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.65 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 3.1, 9.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=3.1 Hz, 1H). El producto de arriba (759 mg, 2.22 mmol) se disolvió en CH2CI2 (4 ml) y se adicionó TFA (3 ml) a 0°C. Después de agitar durante 30 min, la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se basificó con NaOH acuoso al 15% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/Me0H, 10:04 a 10:1:0.3 CH2CI2/MeOH/NH4OH) para dar la base libre del compuesto del título como un aceite (193 mg, 50%): MS (CI/NH3) m/z: 241 (M + H)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 0.98 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.58-1.70 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 4H), 3.96-4.10 (m, 2H), 4.24.-4.32 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H). La base libre de antes se disolvió en Et2O y se adicionó HCl en Et20 en forma de gotas. Se removió el solvente y el producto se recristalizó a partir de MeOH/Et2O para dar un sólido higroscópico blanco, pf 148-150°C; [a]D -8.54 (c 2.67, MeOH); MS (CI/NH3) m/z: 241 (M + H) + ; 1H NMR (D20, 300 MHz) d 095 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60- st* - 1.74 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 4.04-4.22 (m, 2H), 4.41 (d, J=4.1 Hz, 2H), 4.97 (m, 1H), 7.48 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H); Anal. Caled para C12H17N2OCI«1.6 HCI»0.1 H2O: C, 47.90; H, 6.30; N, 9.31. Encontrado: C, 47.97; H, 5.91; N, 9.14.

Ejemplo 29 Hidrocloruro de 3-butil-2-cloro-5-((2S)-azetid i n ilmetoxi) piridina 2-cloro-3-bromo-5-(1-t-butiloxicarbonil-2-(2S)-azetidinilmetoxi)-piridina (1.00 g, 2.70 mmol, del Paso 17 anterior) en tolueno (10 ml) se adicionó Pd(OAc)2 (67 mg, Aldrich) y trí-o-tolilfosfina (335 mg, Aldrich). Se burbujeó 1-buteno a través de la mezcla durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 100°C en tubo sellado durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, entonces se removieron los componentes volátiles bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 5:1 a 2:1) para dar un aceite (715 mg, 76%); MS (CI/IMH3) m/z: 353 (M + H) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.20-2.50 (m, 4H), 3.80 (t, J=7.7 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H). Una suspensión de la 2-cloro-3-butenilpíridina de antes (420 mg, 1.19 mmol) y Pt en carbono al 5% (40 mg) en MeOH (10 ml) se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 16 horas. Se filtró el catalizador y el solvente se removió a vacío para dar el producto deseado (310 mg, 74%); MS (CI/NH3) m/z: 355 (M + H)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1 42 (s, 9H) 1 56-1.60 (m, 4H), 2.22-240 (m 2H), 267 (t, J = 78 Hz, 2H), 384-394 (m 2H), 4.12 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J=7.1 Hz, 1H). El producto de arriba (310 mg, 0.87 mmol) se disolvió en CH2CI2 (2 ml) a 0°C y se adicionó TFA (1.2 ml). Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se basificó con NaOH acuoso al 15% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/MeOH/NH4OH, 10:04:0 a 10:1:0.3) para dar la base libre del compuesto del título como un aceite (165 mg, 75%): MS (CI/NH3) m/z: 255 (m + H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.32-1.44 (m, 2H), 2.54-2.66 (m, 4H), 2.38-2.56 (m, 2H), 2.67 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 386 (m, 1H), 4.04-4.20 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 7.15 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H). La base libre se disolvió en Et2O y se adicionó cuidadosamente en forma de gotas HCl en Et2O. Se removió el solvente y la sal resultante se recristalizó a partir de MeOH/Et2O para dar el compuesto del título como un sólido blanco: pf. 88-90°C; [a]o -8.00 (c 1.92, MeOH); MS (CI/NH3) m/z: 255 (M+H)*; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 0.93 (t J=7.3 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.60-2.78 (m, 4H), 4.02-4.22 (m, 2H), 4.41 (d, J=4.1 Hz, 2H), 4.97 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 800 (d, J = 2.6 Hz, 1H). Anal. Caled para C13H19N2OCI«1 5 HC 0.1 H2O: C, 50.17; H 670; N, 900. Encontrado: C, 50.27; H, 6.95; N, 8.89.

Ejemplo 30 H id ro cloruro de 2-cloro-3-etinil-5-((2S)-azetidinilmetoxi)piridina 2 -cl o ro-3-bromo-5-(1-t-butiloxicarbonil-(2S)-azet?chn ilmetoxi) piridina (1 00 g 265 mmol, del Paso 17 anterior) se mezcló con trimetilsililacetíleno (0.45 ml, 3.18 mmol), tetrak¡s(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (305 mg), yoduro de cobre(l) (50 mg) y trietílamina (1 ml) en tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 horas. Se removió el solvente y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 5:1 a 2:1) para dar la piridina substituida con trimetilsililetinilo como un aceite (770 mg, 74%); MS (CI/NH3) m/z: 395 (M + H) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.43 (s, 9H), 2.20-2.40 (m, 2H), 3.80- 3.92 (m, 2H), 4.12 (m, H), 4.32 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=3.0 Hz, 1H). Se adicionó K2CO3 sólido (293 mg, 2.12 mmol) a una solución del producto de arriba (760 mg, 1.93 mmol) en MeOH (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró para dar la piridina substituida con etinilo (610 mg, 98%): MS (CI/NH3) m/z: 323 (M + Hf; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (s, 9H), 2.20-2.40 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H). El producto de arriba (605 mg, 1.88 mmol) se disolvió en CH2CI2 (2 ml) y se adicionó TFA (2 ml) a 0°C. Desués de agitar durante media hora, la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente.

Entonces se basificó la mezcla con NaOH acuoso al 15% y se extrajo con CH2CI2 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CH;Cl2/Me0H/NH40H. 10:0.4:0 a 10:1:0.3) para dar la base libre del compuesto del título como un aceite (265 mg, 64%). MS (CI/NH3) m/z: 223 ~>S (m + H)t 'H NMR C(DCI3, 300 MHz) d 220-2.40 (m, 2H), 345 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.38 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J=3.0 Hz, 1H). La base libre de arriba se disolvió en Et2O y se adicionó cuidadosamente HCl en Et2O en forma de gotas. Se removió el solvente y el producto se recristalízó a partir de MeOH/Et2O para dar un sólido higroscópico café: pf. 90°C (dea); MS (CI/NH3) m/z: 223 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.71 (q, J=8.2 Hz, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 4.44 (d, J=4.1 Hz, 2H), 4.92-5.00 (m, 1H), 7.77 (D, J=3.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=3.1 Hz, 1H). Anal. Caled para C1lH11N2OCI»1.1 HCI«0.5 H2O: C, 48.60; H, 4.63; N, 10.30. Encontrado: C, 48.70, H, 4.81; N, 10.01.

Ejemplo 31 Sal de ácido 5-((2S)-azetidinilmetpxi)-3-bromo-2-fluoropiridina dibenzoico 31a. Dibenzoato de 5-((2S)-azetidinilmetoxi)-3-bromo-2-fluoropir¡d?na A una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.7 ml, 4.4 mmol) en THF (25 ml) se adicionó trifenilfosfina (1.19 g, 4.4 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h. Entonces se adicionaron 1-t-but?loxicarbonil-2-(2S)-azetidinametanol (0.85 g, 4.5 mmol, Ejemplo 7c) y 5-bromo-6-fluoropiridin-3-ol (0.75 g, 4.0 mmol, Paso 31d). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitara durante la noche. Se removió el solvente y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 51) para dar 5-bromo-5-fluoro-3-(1-t-butiloxicarbonil-(2S)-azetidinilmetox?)p?rid?na (1 02 g 72.3 %)• MS (CI/NH3) m/z 362, 379 (M + H)7 (M + NH4+); 1H NMR (CDCI3 300 MHz) d 782 (m, 1H), 750 (dd, J = 3 1, 7 1 Hz, 1H), 451 (m, 1H), 435 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 3.1, 10.2 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). A una solución del producto de arriba (0.70 g, 1.9 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a 0°C se adicionó TFA (2 ml). Después de 30 min, se removieron los componentes volátiles bajo vacío, se diluyó el residuo con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol:NH OH 10:1:0.1) para dar 282 mg (56%) de la base libre del compuesto del título. La base se convirtió a la sal mediante tratamiento con ácido benzoico en éter para dar el compuesto del título (207 mg): MS (CI/NH3) m/z 261, 278 (M + H)7 (M + NH?); 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.69 (dd, J=7.0, 8.5, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.40 (d, J=4.4, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.53 (m, 8H), 7.93 (m, 7H). Anal. Caled, para C9H10N2OBrF.2 C6H5COOH: C, 54.67; H, 4.39; N, 5.54. Encontrado- C, 54.45; H, 4.25; N, 5.58. 31b. 3-bromo-2-(4-nitrofenilazo)-5-hidroxipiridina Se disolvieron 5-bromo-3-piridinol del Ejemplo 12b (8.7 g, 0.050 mmol) y KOH (1 1 g, 19.6 mmol) en agua (200 ml). Se adicionó una suspensión de tetrafluoroborato de p-nitrobencenodíazonio (11.8 g, 0.50 mol, preparada como se describe en J. Org. Chem., 44' 1572-15783 (1979)) La reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con ácido acético (50 ml) y se filtró Se permitió que el producto crudo se secara con aire, entonces se sometió a cromatografía (gel de sílice; cloroformo/metanol, 955-90 10) para proporcionar el compuesto del título (5.45 g, 34% de rendimeinto) MS (CI/NH3) m/z 323, 325 (M + H)7 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 434 d 8.48-8.43 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 31c. 2-amino-3-bromo-5-h id roxi pirid ina El compuesto de 31b anterior (5.0 g, 15.8 mmol) y cloruro de estaño (25 g, 111 mmol) se suspendieron en HCl concentrado y etanol (150 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C, entonces se filtró. El filtrado se neutralizó en bicarbonato de sodio (180 g) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; cloroformo/metanol/NH OH, 95:5:0.5-90:10:1) para dar el compuesto del título (3.3 g, 34% de rendimiento): MS (CI/NH3) m/z 189, 191 (M + H)7 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.57 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H). 31 d. 3-bromo-2-fluoro-5-hidroxipiridina El compuesto de 31c (3.0 g, 15.9 mmol) se disolvió en HF»piridina (50 ml) La solución se enfrió a 0°C y se agitó bajo nitrógeno, entonces se adicionó nitrito de sodio (1.09 g, 15.8 mmol) en porciones sobre 20 minutos La mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora, se enfrió a 0°C y se basificó con NaOH acuoso al 20%. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (5 x 100 ml), se neutralizó con HCl, y se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 ml) Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacío, produciendo el compuesto del título como un sólido marrón: MS (CI/NH3) m/z 192, 194 (M + H)71H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 9.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Ejemplo 32 Benzoato de 5-((2S)-azetidinilmetoxi)-3-metil-2-fluoropirjdina 32a. Benzoato de 5-((2S)-azetidinilmetoxi)-3-metil-2-fluoropiridina Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6, substituyendo 2-fluoro-5-hidroxi-3-metilpiridina (Ejemplo 32e más adelante) y (S)-1-benc?loxicarbonil-2-azetidinametanol (Ejemplo 7c anterior) por 3-hidroxipiridina y (R)-1-benciloxicarbonil-2-azetidinametanol, respectivamente para dar 6-fluoro-5-metíl-3-(1-benciloxicarbonil-(2S)-azetidinilmetox?)p?ridina en 60% de rendimiento: MS (CI/NH3) m/z 331 (M + H)+ 348 (M + NH4)7 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.63 (br s, 1H), 7.29 (m, 5H), 7 18 (br s, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.3 (br s, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.05 (s, 3H). El grupo benciloxicarbonilo del producto anterior se removió mediante hidrogenólisis (Pd/c al 10%, MeOH, 1 atmósfera de hidrógeno), y la sal se preparó mediante tratamiento de la amina libre con ácido benzoico en Et2O para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (53%): pf 104-108°C. [a]D -555 (c 0.55, MeOH); 1H NMR (DMSO) d 7.90 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 751-7.48 (m, 2H), 742-7.39 (t, J = 72 Hz, 2H).427 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 73 104 Hz. 1H), 4.08 (dd, J=4.9, 104 Hz, 1H), 370 (m, 1H), 3.47 (m, 1H) 235 (m, 1H) 219 (s, 3H), 216 (m, 1H), MS (CI/NH3): m/z 197 (M + H), 426 214 (M + NH4)7 Anal. Caled para C10H13N2OF»C7H6O2: C, 64.14; H, 6.02; N, 8.80. Encontrado: C, 63.90; H, 61.0; N, 8.70. 32 b 2-fluoro-3-met?l-5-nitropiridina Se combinaron 2-cloro-3-metil-5-nitropíridina (15.0 g, 86.9 mmol; de Maybridge Chemical Co.), KF (12 g, 258 mmol), y bromuro de tetrafenilfosfonio (20 g, 47.7 mmol) en 200 ml de acetonitrilo y se calentaron a a reflujo durante 4 días. La mezcla se diluyó con Et2O (500 ml), se filtró y se concentró la solución. El residuo se trituró con hexano caliente, entonces se concentraron las soluciones de hexano combinadas para dar 8.4 g (60%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.95 (dd, J = 1 6 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 2.42 (s, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 157 (M + H)7 32c. 3-am?no-6-fluoro-5-metilpiridina Se combinó 2-fluoro-3-metil-5-nitropiríd?na (del Paso 32b anterior) con 100 mg de Pd/C al 5% (100 ml), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró y se concentró El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCI3/MeOH, 99:1 a 946) para producir 5.2 g (78%) del compuesto del título- 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 7.26 (t J = 27 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8 1 Hz, 1H), 5.11 (br. s, 2H), 210 (s, 3H); MS (CI/NH3) m/z: 127 (M + H)7 144 (M + NH4) + 32d 3-acetox?-6-fluoro-5-metilp?r?dtna A eterato de trifluoruro de boro (1 0 ml, 81 m mol) a -1 5°C bajo N2 se adicionó el producto del paso 32c (5.1 g , 40 mmol) en DME (30 ml). Se adicionó nitrito de fer-butilo (5.5 ml, 46 mmol, Aldrich) a una velocidad tal, que la temperatura permaneció por debajo de 0°C. Entonces se agregó DM E (25 ml) adicional. Después de 1 0 minutos a -10°C, la reacción se calentó a 5°C y se agitó durante 30 minutos. Entonces se adicionó pentano (400 m l) a la mezcla de reacción, el sólido se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter frío, se secó con aire, y se disolvió en 100 ml de anhídrido acético. La solución resultante se calentó a 77 ± 5 °C durante 1 hora. El solvente se removió a vacío, y el residuo se suspendió en Na2CO3 acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con etil éter. La solución de éter se secó (MgSO ) y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc 9: 1 a 7:3) para producir 3.62 g (53%) del compuesto del título: MS m/z: 170 (M + H)7 1 87 (M + NH4)7 1 H N MR (CDCI3, 300 MHz) d 7.8 (m, 1 H) 7.34 (m , 1 H), 2.32 (s, 3H) . 2.29 (s, 3H) . 32e . 2-f I uoro-5-hidroxi-3-met¡lpi ridina El producto del paso 32d (3.6 g , 21 .3 mmol) se disolvió en NaOH acuoso al 20% (25 ml) . Después de que se terminó completamente el material de inicio, la solución se neutralizó media nte la ad ición de HCl. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , y se evaporó el solvente. El producto crudo se trituró con hexano para prod uci r 2 35 g (87 %) de l com puesto del título: MS (CI/NH3) m/z: 128 (M + H)+, 145 (M+NV)4)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).

Eiemplo 33 Tosilato de 5-((2S)-azetidinilmetoxi)-3-cloro-2-fluoropiridina 33a. Tosilato de 5-((2S)-azetidinilmeto?i)-3-cloro-2-fluoropiridina Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, reemplazando del mismo la 3-fluoro-5-hidroxipiridina con 3-cloro-2-fluoro-5-hidroxipiridina (3.0 mmol), se preparó 5-(1-f-butiloxicarbonil-(2S)-azetidinilmetoxi)-3-cloro-2-fluoropiridina (668 mg, 70%) como un aceite incoloro: [a]D -56.6 (c 2.7, CH2CI2); 1H NMR (CDCI3) d 1.43 (s, 9H), 2.24-2.40 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 2H), 412 (dd, J = 27, 11.2 Hz, 1H); 4.36 (m, 1H); 450 (m, 1H ), 7.46 (dd, J = 3 1, 7.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 2.7 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 317, 319 (M + H)7 Una solución del compuesto anterior (780 mg, 2.46 mmol) se agitó en una solución 1:1 de CH2CI2/TFA a 0°C. Después de 30 minutos, la solución de reacción se concentró y el residuo se diluyó con CH2CI2 y se lavó con K2CO3 saturado. El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, 90:10:1 CH2CI2/MeOH/NH4OH) proporcionó 407 mg (76%) de la base libre del compuesto del título MS (CI/NH3) m/z; 217, 219 (M + H)7 La amina libre (387 mg 1 79 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se adicionó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (340 mg, 1 79 mmol). La solución se concentro y el sólido se recristalizó a partir de MeOH/hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco pf 99°C; 1H NMR (D2O) d 2.40 Í29 (s, 3H), 269 (q, J = 85 Hz, 2H), 405-4.18 (m, 2H), 441 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 3.1, 7.31 (Hz, 1H), 7.87 (m, 1H); MS (CI/NH3): m/z 217, 219 (M + H)7 234-236 (M + NH4)7 Anal. Caled para C9H10N2OFCI«C7H8O3S: C, 49.42; H, 4.67; N, 7.20. Encontrado: C, 49.14; H, 4.56; N, 698. 33b. 3-cloro-2-(4-nitrofenilazo)-5-hidroxipiridina A una solución de 5-cloro-3-piridinol (20.0 g, 0.154 mol, Aldrich) y KOH (13.0 g, 0.232 mol) en 300 ml de agua a 0°C, se adicionó tetrafluoroborato de p-nitrobencenodiazonio (366 g, 0.154 mol, Aldrich). Después de 1 hora, se adicionaron 50 ml de ácido acético glacial, y se filtró el precipitado rojo brillante y se secó con aire. La cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/MeOH, 95:5-90:10) proporcionó el compuesto del título como un sólido rojo brillante (28.8 g, 67%): 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.14 (d. J = 24 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 800 (m, 2H), 8.39 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z: 279, 281 (M + H)7 33c. 2-am?no-3-cloro-5-h?droxipi ridina A una suspensión del compuesto diazo del Paso 33b (8.82 g, 31.7 mmol) y cloruro de cobre(l) (9.40 g, 95.0 mmol, Aldrich) en MeOH (150 ml) a 0°C, se adicionó borohidruro de potasio en forma de porciones (12.0 g, 221 mmol evolución de nitrógeno). Se permitió que la mezcla obscura se calentara a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, y entonces se filtró y se concentró El residuo se disolvió en ácido acético glacial (75 ml) y se adicionó 30% HBr/HOAc (75 ml) La mezcla se filtró (lavado de •;**-• -a HOAc), y el filtrado se concentró para proporcionar 8.64 g (89%) del compuesto del título sin purificar como la sal de dihidrobromuro: 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 5.40 (br s, 1H), 7.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (br s, 2H); MS (CI/NH3) m/z: 145, 147 (M + H)*. 33d. 3-cloro-2-fluoro-5-hidroxipiridina A una solución a 0°C de compuesto del Paso 33c (11.8 g, 38.4 mmol) disuelto en HF»piridina (100 g, Aldrich), se adicionó nitrito de sodio (2.92 g, 42.3 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora, entonces se enfrió a 0°C y se basificó con NaOH acuoso al 20%. La fase acuosa se lavó con EtOAc, se neutralizó con HCl acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos posteriores (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío La purificación mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 50:50) proporcionó 1.49 g (25%) del compuesto del título como un sólido marrón. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.54 (m, 1H), 7.67 (m, 1H); 10.44 (s, 1H); MS (CI/NH3) m/z 148, 150 (M + H)7 Ejemplo 34 Dihidrocioruro de 5-bromo-6-met?l-3-((2S)-azetidinilmetoxi)piridina 34a. Dihidrocloruro de 5-bromo-6-met?l-3-((2S)-azetidin?lmetoxi)p?rid?na Se disolvió trifenilfosf ina (6.3 g, 24 mmol) en THF (100 ml), se enfrió a 0°C y se trató con DEAD (38 ml, 24 mmol) durante 15 minutos. Entonces se adicionaron el 5-bromo-6-metíl-3-p?rtdinol (3 g, 16 mmol, ver Paso 34e más adelante) y 1-f-but?loxicarbonii-(2S)-azetidínametanol (3.4 g, 18 mmol, paso 7c), y se permitió que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después de 3 días, el solvente se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexanos/EtOAc, 4:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite, contaminado con subproducto de hidrazina derivado de DEAD: MS (CI/NH3) m/z: 357 (M + H)*, 279. El producto de arriba (0.40 g, 1.12 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (4 ml) y se trató con TFA (2 ml) a 0°C durante 1 hora. La solución se concentró, el residuo se diluyó con bicarbonato acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con H2O, y se secó (MgSO ). La evaporación del solvente proporcionó 0.25 g (76%) del producto neutral, el cual se disolvió en éter y se trató con HCl 1 N en éter. El sólido resultante se recolectó y se lavó con éter fresco para proporcionar 151 mg (41%) del compuesto del título: pf 153-155°C; [a]D -74 (c 0.54, MeOH); 1H NMR (CD3OD) d 263-2.76 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 404-4 18 (m, 2H). 4.50-4.63 (m, 2H), 4.88-496 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2 Hz, 1H), MS (CI/NH3). m/z 257 (M + H) + , 274 (M + NH4)7 Anal. Caled para C10H13N2OBr»2 HCl C, 36.39; H, 4.58; N, 84.9. Encontrado- C, 36.31; H, 4.66; N, 84.1. 34 b. 3-b romo-2-met?l-5-nitro piri dina Se trató una solución de malonato de dietilo (17.6 ml, 0.116 mol) en dietil éter (250 ml) a temperatura ambiente, con hidruro de sodio (80% en aceite mineral, 35 g. 0116 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Entonces se adiciono 3-bromo-2-cloro-5-n?trop?r?d?na (25 g, 105 mmol, preparada a partir de 2-hidroxi-5-nitropíridína de acuerdo al procedimiento de V. Koch y S. Schnatterer, Syntesis 1990, 499-501) en porciones sobre 5 minutos. Después de que se había agitado la mezcla durante 1 hora, se evaporó el solvente, y el residuo se calentó a 100°C durante 1 hora. Después de que la mezcla se había enfriado, se adicionó H2SO4 12 N, y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, entonces se enfrió adicionalmente conforme se trató con NaOH al 50% para dar un pH alcalino. La solución resultante se extrajo con CHCI3 (3X), y los extractos orgánicos se lavaron con H2O, se secaron (MgSO ) y se evaporaron para dar 17.1 g del compuesto del título como un aceite rojo: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.81 (s, 3H), 8.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.26 (d, J=2. Hz, 1H). 34c. 5-amino-3-bromo-2-met¡lpiridina El compuesto del ejemplo 34b anterior (17.1 g, 78.8 mmol) se disolvió en HOAc (50 ml) y agua (150 ml) y se trató con polvo de hierro (13.3 g, 236 mmol) adicionado en porciones sobre 2 horas. La mezcla se filtró, y la torta de filtración se lavó con EtOAc. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio 1 M y agua, entonces se secaron (MgS0 ) y se concentraron para dar 12.65 g (86%) del compuesto del título- MS (CI/NH3) m/z. 187 (M + H) + , 204 (M + NH4)7 34d. 5-acetox?-3-bromo-2-metilpirid?na 13- El compuesto del ejemplo 34c (12.6 g, 67 mmol) se trató con nitrito de t-butilo y BF3»OEt2 seguido por anhídrido acético, de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1f. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexanos/EtOAc, 4:1) para dar el compuesto del título (12.0 g, 58%): MS (CI/NH3) m/z: 230 (M + H)*. 34e. 3-bromo-5-hidroxi-2-metilpiridina El producto del Ejemplo 34d se agitó con NaOH acuoso al 15% (75 ml) a 0°C, y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se acidificó con HCl acuoso 6N con enfriamiento, y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc. El ETOAc se lavó con H2O, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar 7.0 g (95%) del compuesto del título: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.59 (s, 3H), 7.46 (d, J = 2Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 188 (M + H)*, 207 (M + NH4)7 Ejemplo 35 Hidrocloruro de 6-metil-5-vinil-3-((2S)-azetidinilmetoxi)piridina Se trató 5-bromo-5-metil-3-(1-f-butiloxicarbonil-(2S)-azetidinilmetoxi)piridina (0.95 g, 2.7 mmol, Paso 34a anterior) con vinil tributilestaño (1.62 ml, 5.56 mmol) y tetrakis(tr?fenilfosfino)paladio(0) (0.29 g, 0.25 mmol) en tolueno (30 ml) a 90°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía en gel de sílice con levigante 2 1 hexano-EtOAc para proporcionar 6-metil-5-vinil-3-(1-f-but?lox?carbonil-(2S)-azetidin?lmetox?)pir?d?na (0.49 g, 60%): MS £3-4 (CI/IMH3) m/z: 305 (M + H)*; *H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.42 (s, 9H), 2.22-2.38 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.91 (dt, J=2, 6 Hz, 2H), 4.13 (dd, J=3, 10 Hz, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 1, 11 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 1, 17 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 11, 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3 Hz, 1H) El producto de arriba (0.47 g, 1.53 mmol) se trató con 8 ml de 1:1 TFA-cloruro de metileno a 0°C durante 2 horas. Los componentes volátiles se evaporaron a vacío, y el residuo se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre MgSO4 para proporcionar el producto (277 mg, 89% de rendimiento). La mitad de la muestra se disolvió en éter y se trató con HCl 1M en éter para proporcionar 85 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino: pf 154-155°C; [a]D -8.9 (c 0.45, MeOH); 1H NMR (CD3OD) d 2.63-2.77 (m, 2H), 274 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 2H), 4.52-4.64 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 5.80 (d J = 11 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11, 17 Hz, 1H), 8.36 (d. J = 2 Hz), 1H, 8.48 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z; 205 (M + H)*; Anal. Caled para C12H16N2O.2.1 HCl: C, 51.32; H, 6.50; N, 9.97. Encontrado: C, 51.60 H, 6.21; N, 9.82.

Eiemplo 36 Hidro cloruro de 6-etil-6-metil-3-((2S)-azetidinilmetoxi)piridina Se disolvió 6-metil-5-v?nil-3-(1-f-butiloxicarbon¡l-(2S)-azet?d?n?lmetox?)p?pd?na (0.26 g, 086 mmol, del Ejemplo 35 anterior) en MeOH (15 ml) y se trató con Pd/C al 10% (50 mg) y 1 atm de gas hidrógeno Después de 1 día, el catalizador se removió, el solvente se ¿ f- evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexanos-EtOAc, 1:1) para proporcionar 5-etil-6-metil-3-(1-f-butiloxicarbonil-2-(S)-azetidinílmetoxi)pirídina (0.12 g, 45%): MS (Cl/Nµ3) m/z: 307 (M + µ)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.23-2.38 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7Hz, 2H), 3.86-3.93 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 7.04 (d, J=3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=3 Hz, 1H). El producto de arriba (0.26 g, 0.85 mmol) se trató con 10 ml de 1:1 TFA-cloruro de metileno a 0°C durante 1 hora. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo en CHCI3. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO , y se evaporó para proporcionar la base libre del compuesto del título (132 mg, 75%). Esto se disolvió en éter y se trató con HCl 1 M en éter y la sal resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar 73 mg del compuesto del título (52 mg, 25%). El licor madre se evaporó para proporcionar además 73 mg del compuesto del título: pf 150-153°C; [s]D -7.6 (c 0.62, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.72 (s, 3 ), 404-4 19 (m, 2H), 4.49-4.63 (m, 2H), 4.49-463 (m, 2H), 4.88-4.97 (m, 1H), 8 14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (CI/NH3): m/z 207 (M + H*) Anal Caled para C12H18N2O»2 HCl.0.1 H2O: C, 51.29; H, 7.25; N, 9.97. Encontrado: C, 51.21; H, 71.4; N, 977.

Ejemplos 37-53 Se prepararon enantiómeros R de Fórmula I, con X y Y definidos como se muestra en la Tabla 5, cada uno de acuerdo al procedimiento usado para la preparación del enantiómero (S) correspondiente, como se presenta en la Tabla 5, y usando (R)-2-azetid?nametanol N-protegido correspondiente como un material de inicio en lugar del (S)-2- azetidinametanol N-protegido Í37 Eiempio 54 Promedicamento de l-(N-BOC-L-alanil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropíridina A una solución de 5-(2T)-azetídínilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8, 102 mg, 0.60 mmol) en THF (20 ml) se adicionaron N-BOC-L-alanina (106 mg, 1.0 eq), 1-(dimetílaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (107 mg, 1.0 eq), y 4-(dimetilamino)piridina (68 mg, 1.0 eq), y la mezcla resultante se agitó a 20-25°C durante aproximadamente 2 horas. Los volátiles se removieron bajo vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 10%MeOH/CH2CI2. Se obtuvo el producto como un aceite amarillo (155 mg, 73%); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (m, 1H), 7.37 (ddd, J=3, 7, 10 Hz, 1H), 6.84 (d, J=3, 9 Hz, 1H), 5.0-5.2 (m, 1H), 4.0-4.7 (br m, 5H), 3.49 (d, J=6 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (CI/NH3) m/e 354, 298, 254; [ajV° -49.78° (c=0.10, CH2CI2); Análisis calculado para C14H24N3O4F«0.55 H2O: C, 56.20; H, 6.96; N, 11.57; encontrado: C, 56.23; H, 7.03; N, 11.26.

Ejemplo 55 Promedicamento de l-(N-acetil-L-fenilalanil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento del ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con N-acet?l-L-fen¡lalanina. El producto se obtuvo como un aceite incoloro en 56% de rendimiento 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 781 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 684 (m, 1H), 6 12 (m, 1H), 44-50 (m, 2H) 35-42 (m, 3H), 297 (m, •..H,í 3H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.96 (s, 3H); MS (CI/NH3) m/e 372; [a]D20 -46.21° (c=0.20, CH2CI2); Análisis calculado para C2oH22N3O3F: C, 64.68; H, 5.97; N, 11.31; encontrado: C, 64.44; H, 5.99; N, 11.06.

Ejemplo 56 Promedicamento de l-(N-acetil-L-alanil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con N-acetil-L-alanina. El producto se obtuvo como un aceite incoloro en 75% de rendimiento: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 785 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.86, m (1), 6.2 (m, 1H), 4.4-4.8 (m, 3H), 3.9-44 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 1 96 (s, 3H), 1.30 (d, J=7 Hz, 3H); MS (CI/NH3) m/e 296, 183; [a]D20 -86.72° (c=015, CH2CI2); análisis calculado para C14H18N3O3F»0.4 H2O: C, 56.58; H, 6.26; N, 13.89; encontrado: C, 55.66; H, 6.38; N, 13.93.

Ejemplo 57 Promedicamento de l-(N-BOC-L-fenilalan?l) de 5-(2R)-azetidinilmetox?)-2- fluoropipdina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con N-BOC-L-fenilalanina El producto se obtuvo como un aceite pálido en 98% de rendimiento 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.83 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 7 15 (m, 1H), 683 (dd, J = 3, 5 Hz, 1H), 518 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 425 (m, 1H) 36-42 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2 13 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (CI/NH3) m/e 430, 330; [a]D20 3672° (c*?\l5, CH2CI2), Análisis calculado para C23H28N3O4F»0.1 H2O: C, 6405; H, 659; N, 9.74; encontrado: C, 6403, H, 6.28; N, 9.73.

Ejemplo 58 Promedicamento de 1-(monometil ftalil) de 5-(2R)-zetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con ftalato de monometilo. El producto se obtuvo como un aceite incoloro en 99% de rendimiento. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.96 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 722 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.1-4.9 (m, 3H), 3.91 (s, 3H) (m, 2H), 2.44 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/e 345; [a]D20 -18.21° (C=0.20; CH2CI2); análisis calculado para C18H17N2O4F.O 55 H2O: C, 61.03, H, 5.15; N, 7.91; Encontrado C, 61 09, H, 512, N, 7.90.

Ejemplo 59 Promedicamento de l-(N-acet?l-D-fenilalan?l) de 5-(2R)-azetidin?lmetoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanma del mismo con N-acetil-D-fenilalanina El producto fue obtenido como una espuma blanca en 97% de rendimiento 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 782 (m, 1H), 7.2-75 (m 6H) 687 ( , 1H), 627 (m, 1H), 46-50 (m, 2H), 38-42 (m, 3H), 354 (m 1H) 29-3 1 (m 2H), 201 (s, 3H), 1 8-24 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/e 372; [a]D20 +56.67° (c=0.15, CH2CI2); análisis calculado para C20H22N3O3F«0.45 H2O: C, 63.30; H, 6.08; N, 11.07; Encontrado: C, 63.29; H, 5.93; N, 11.09.

Ejemplo 60 Promedicamento de l-(N-acetil-D-alanil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con N-acetil-D-alanina. El producto se obtuvo como un aceite amarillo pálido en 86% de rendimiento: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.86 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.1-4.6 (m, 5H), 2.47 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 296; [a]D20 +95.67° (c=0.30, CH2CI2); análisis calculado para C14H18N3O3F«0.40 H2O: C, 55.58; H, 6.26; N, 13.89; Encontrado: C, 55.57; H, 6.30; N, 13.80.

Ejemplo 61 Promedicamento de 1-(4-(dietilaminometil)benzoil) de 5-(2R)- azetid i nil metoxi )-2-fluoropi ridina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con ácido 4-(d?metilaminometil)benzoico El producto fue obtenido como un aceite amarillo pálido en 59% de rendimiento: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 790 (m, 1H), 754 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 6.83 (m. 1H), 4.88 (m, 1H), 4.1- 46 (m, 3H), 360 (br s, 2H), 2.50 (m, 6H). 1 03 (d, J = 7 Hz, 6H), MS (DCI/NH3) m/e 372; [a]D20 +97.00° (c=0.60, CH2CI2); análisis calculado para C21H26N3O2F.0.3 H2O: C, 66.93; H, 7.11; N, 11.15; Encontrado: C, 66.99; H, 7.13; N, 11.17.

Ejemplo 62 Promedicamento de l-(N-BOC-D-fenilalanil) de 5-(2R)-azetidinilmtoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con N-BOC-D-fenilalanina. El producto se obtuvo como un aceite incoloro en 79% de rendimiento: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.82 (m, 1H), 7.31 (m, 3), 7.19 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.7-4.4 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.8-2.4 (m, 2H), 1.37 & 1.44 (s, 9H); MS (DCI/NH3) m/e 430, 274, 330; [a]D20 +33.20° (c=0.20, CH2CI2); análisis calculado para C23H28N3O4F.0.65 H2O: C, 62.61; H, 6.69; N, 9.52; Encontrado: C, 62.64; H, 6.66; N, 9.36.

Ejemplo 63 Promedicamento de 1 -(N-BOC-D-alanil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con N-BOC-D-alanina. El producto se obtuvo como un aceite incoloro en 99% de rendimiento: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.87 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 3 6 9 Hz, 1H).685 (dd, J = 3, 9Hz, 1H), 520 (m. 1H), 4.72 ( , 1H), 453 42 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 354, 298, 254; [a]D20 +79.20° (c=0.52, CH2CI2); análisis calculado para C17H24N3O4F.0.25 H2O: C, 57.05; H, 6.90; N, 11.74; Encontrado: C, 57.09; H, 6.91; N, 11.58.

Ejemplo 64 Promedicamento de 1-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-(S)-carboxoil) de 5-(2R)- azetidinilmetoxi)-2-fluorpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con S-4-carboxibutirolactona. El producto se obtuvo como un aceite incoloro en 65% de rendimiento: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.86 (m, 1H), 737 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.7-5.1 (m, 2H), 4.0-4.6 (m, 4H), 2.43 (m 6) MS (CI/NH3) m/e 295, 199, 174, 123, [a]D20 +94.0° (c=0.30, CH2CI2) análisis calculado para C1 H15N2O4F»0.4 H2O: C, 55.77; H, 5.28; N, 9.24 Encontrado: C, 55.88; H, 5.39; N, 9.28.

Ejemplo 65 Promedicamento de 1-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-(R)-carboxoil) de 5-(2R)- azet?d?nilmetoxi)-2-fluoropir?dina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 54. excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con R-4-carbox?butirolactona El producto se obtuvo como un aceite amarillo pálido en 63% de rendimiento 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.88 (m 1H), 737 (m, 1H), 686 (m, 1H), 486 (m, 1H) 4.76 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 432 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 2.50 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/e 295; [a]D20 +77.50° (c=0.16, CH2CI2); análisis calculado para C14H15N2O4F-0.4 H2O: C, 55.77; H, 5.28; N, 9.29; Encontrado: C, 55.82; H, 5.34; N, 9.21.

Ejemplo 66 Promedicamento de 1-(2-hidroximetil)benzoil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)- 2-fluoropiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 54, excepto que se reemplazó la N-BOC-L-alanina del mismo con ácido 2-hidroximetilbenzoico. El producto se obtuvo como un aceite pálido en 44% de rendimiento: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.94 (m 1), 7.37 (m, 5H), 6.87 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 460 (br d, J = 11 Hz, 1H), 4.43 (br d, J = 11 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.99 (m 1), 2.50 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 317, 200, 183, 169, 152; [a]D20 -12.18° (c=0.12, CH2CI2); análisis calculado para C17Hl7N2O3F»0.1 H2O: C, 64.18; H, 5.45; N, 8.81; Encontrado: C, 6424 H, 5.39; N, 8.73.

Ejemplo 67 Promedicamento de l-(L-fenilalanil) de 5-(2R)-azetid?nilmetox?)-2- fluoropipdina Se adicionó BF3»Et20 (10 3mg, 1.0 eq) a una solución del promedicamento de l-(N-BOC-L-fenilalanil) de 5-(2R)-azetidinilmetox¡)-2-fluoropipdina (del Ejemplo 57, 310 mg, 0.70 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, ~ Z "* - entonces se extinguió con NaHC03 al 5% y se extrajo en cloruro de metileno (100 ml), y se secó sobre MgSO4. El solvente se removió bajo vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 10% MeOH/CH2CI2. El producto se obtuvo como un aceite incoloro en 53% de rendimiento: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.84 (m, 1H), 7.26 (m, 6H), 6.84 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=3, 10 Hz, 1H), 3.93 (q, J=8 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 8, 13 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 330, 120; [a]D20 -52.71° (c=0.30, CH2CI2); análisis calculado para C18H20N3O2F»0.5 H2O: C, 63.86; H, 6.26; N, 1242; Encontrado: C, 63.77; H, 6.08; N, 12.40.

Ejemplo 68 Promedicamento de l-(L-analil) de 5-(2R)-azetidinilmetox¡)-2-fluoropiridina Este compuesto se obtuvo mediante desprotección de promedicamento l-(N-BOC-L-alaníl) de 5-(2R)-azetidin?lmetoxi)-2-fluoropiridina (del jemplo 54) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 67. El producto se obtuvo como un aceite incoloro en 26% de rendimiento: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.87 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 338 (q. J=7 Hz, 1H).2.47 (m, 2H), 1.23 (d, J=7 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 254 [a]D20 -31 62° (c=005, CH2CI2); análisis calculado para C1:H-5N302F«1 15 H20. C, 5260, H, 673, N, 1534, Encontrado C, 52.58; H, 656 N, 1527.

Ejemplo 69 Promedicamento de MD-fenilalanil) de 5-(2R)-azetid¡nilmetoxi)-2- fluoropiridina Este compuesto se obtuvo mediante desprotección de promedicamento de l-(N-BOC-D-fenilalanil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del ejemplo 62) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 67. El promedicamento se obtuvo como un aceite incoloro en 53% de rendimiento: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.84 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 5H), 6.87 (m, 1H); 4.67 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.6-4.0 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.24 (m, 1H); MS (DCI/IMH3) m/e 330; [a]D20 +20.75° (c=0.27, CH2CI2); análisis calculado para C18H2oN3?2F.0.5 H20: C, 63.89; H, 6.26; N, 12.42; Encontrado: C, 63.92; H, 6.06; N, 12.48.

Ejemplo 70 Promedicamento de l-(D-alanil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina Este compuesto se obtuvo mediante desprotección del promedicamento de l-(N-BOC-D-alanil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del ejemplo 63), de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 67. El producto se obtuvo como un aceite incoloro, el cual se trató con 1 eq de ácido p-toluenosulfónico para formar la sal de tosilato como un semisólido incoloro (17%); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.90. m (1), 770 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H) 4.76 (m, 1H), 4.55 ( , 1H), 4.39 (m, 1H), 421 (m, 2H), 4.02 (m, 1H). 2 52 (m, 2H), 237 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 3H), MS (DCI/NH3) m/e 254, 183, 141; [a]D20 +11.10° (c=0.05, EtOH); análisis calculado para C, 52.42; H, 5.75; N, 7.64; Encontrado: C, 53.31, H, 5.77; N, 7.34.

Ejemplo 71 Promedicamento de l-(N-succinimidilmetil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina Se combinó tosilato de 5-(2R)-azetidínilmetoxí)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8, 150 mg, 0.42 mmol) con succinimida (47 mg, 1.1 eq) y K2CO3 (88 mg, 1.5 eq). Se adicionó etanol (20 ml), seguido por formalina acuosa (36%, 110 mg, 3.2 eq). La mezcla se agitó a 40-45°C durante 2-3 horas, entonces se enfrió a 25°C y se concentró hasta un sólido blanco. Esto se purificó en gel de sílice con 1% MeOH/EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (70 mg, 59%) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.86 (m, 1H), 7.41 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.34 (cuarteto AB, J = 13 Hz, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 3, 8 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.76 (s, 4H), 2.11 (m, 1H), 2.02 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 294 ((M + 1)), 183; análisis calculado para C14H16N303F.O 5 H20: C, 55.62; H, 5.67; N, 1390; Encontrado: C, 5576; H, 5.61; N, 1392.

Ejemplo 72 Promedicamento de l-(N-ftalim?dilmetil) de 5-(2R)-azet?dinilmetoxi)-2- fluoropindina ""S* »*A Se combinó tosilatfc.de 5-(2R)-az,etidinilmetoxí)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8) con ftalimida procedimiento descrito en el Ejemplo 71 para dar el compuesto del título: pf. 97-100°C; 1 NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.88 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.33 (ddd, J=3, 6, 9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.28 (q, J = 8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 342 (M + 1), 183; análisis calculado para C18H16N3O3F«0.50 H2O: C, 61.70; H, 4.89; N, 11.99; Encontrado: C, 61.68; H, 4.93; N, 11.87.

Ejemplo 73 Promedicamento de 1-(N-(2-hidroxibenzoil)aminometil) de 5-(2R)- azetidi ni lmetoxi)-2-fluoropi ridina Se combinó tosilato de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8) con salicilamida mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 71, para dar el compuesto del título: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.80 (dd, J = 2, 3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (m, 3H), 4.39 (dd, J=6, 12 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 405 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 345 (q, J = 6 Hz, 1H). 3.27 (q, J = 8 Hz, 1H), 2.12 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/e 332 ((M + 1)), 183, 155, 138; análisis calculado para C17H18N3O3F.0.50 H2O: C, 59.99; H, 5.62; N, 12.34; Encontrado: C, 5978, H, 5.67; N, 12.06.

Ejemplo 74 Promedicamento de 1 -(2.5-dihidro-2-oxo-furan-4-?l) de 5-(2R)- azet?d?n?lmetox?)-2 -fluoro pin dina Una mezcla de tosilato de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluorpiridina (del Ejemplo 8, 200 mg, 0.56 mmol), ácido tetrónico (84 mg, 1.5 eq), carbonato de potasio (77 mg, 1 eq) y etanol absoluto (2 ml), se calentó en un tubo sellado a 45-50°C durante 2-3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se 5 concentró bajo vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 2% Me?µ/Cµ2CI2, para proporcionar el compuesto del títlo (86 mg, 56%): pf.93° (EtOAc/Et2O); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (dd, J=2, 3 H, 1H), 7.36 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.67 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 4.08, dt (5, J=9 Hz, 1H), 3.95 10 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.39 (m, 1H); MS (APCI) m/e 265 ((M + 1)); análisis calculado para C13H13N2O3F: C, 59.08; H, 4.95; N, 10.60; Encontrado: C, 58.90; H, 4.88; N, 10.52.

Eiemplo 75 15 Promedicamento 1-(5,5-dimetil-3-oxociclohexenil) de 5-(2R)- azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina El compuesto del título se preparó en 65% de rendimiento a partir de tosílato de 5-(2R)-azetídinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8) mediante reacción con 5, 5-dimetil- 1 ,3-ciclohexanodiona, de acuerdo al 20 procedimiento del Ejemplo 74. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (dd, J=2, 3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 462 (m, 1H), 429 (m, 1H).41.5 (m, 1H), 405 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 259 (m, 1H), 237 (m, 1H), 214 (br s, 2H), 2.09 (m, 2H), 1 05 (s, 3H), 1 03 (s, 3H), MS (DCI/NH3) m/e 305 ((M + 1)), análisis calculado para Z#~r? m C1 2O2F.O 75 H2O: C, 64.23; H, 7.13; N, 8.81; Encontrado: C, 63.89; H, 7.03; N, 8.73.

Ejemplo 76 Promedicamento de 1-(3-oxociclohexenil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó en 77% de rendimiento a partir de tosilato de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluorpiridina (del Ejemplo 8) mediante reacción con 5,5-dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 74. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.84 (dd, J=2, 3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 258 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 1.94 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 277 ((M + 1)); análisis calculado para C15H17N2O2F.0.75 H2O: C, 62.16; H, 6.43; N, 9.66; Encontrado: C, 62.15; H, 6.30; N, 9.67.

Ejemplo 77 Promedicamento de 1-(2,2-b?s(etoxicarbonil)etenil) de 5-(2R)- azetidinilmetoxi)-2-fluoropir?dina El compuesto del título se preparó en 81% de rendimiento a partir de tosilato de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8) mediante reacción con etoximetilenmalonato de dietilo, de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 74 y calentando durante 20 horas. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 785 (m, 1H), 767 (br s, 1H), 736 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 687 (dd. J = 3, 9 Hz, 1H), 479 (m, 1H), 429 (m, 1H), 417 (m, 6H), 4.02 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1 30 (t, J=7 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 353 (M + 1); Análisis calculado para C17H21N2O5F: C, 57.94; H, 6.00; N, 7.95; encontrado: C, 57.63; H, 6.05; N, 7.77.

Ejemplo 78 Promedicamento de etoxicarbonil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina A una solución de tosilato de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8, 0.2 g, 0.56 mmol) en CH2CI2 (10 ml) y 10 ml de solución de NaHCO3 se adicionó cloroformato de etilo (0.064 g, 0.59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice levigando con 1.1 EtOAC:hexano para producir 009 g (63%) del compuesto del título 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 787 (m 1H), 7.28 (ddd, J=3, 6, 9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.10 (q, J=7 Hz, 2H), 3.96 (t, J=8 Hz, 2H), 238 (m, 2H), 1.22 (t, J=7 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 255; Análisis calculado para C12H15N2O3F: C, 56.69; H, 5.95; N, 11 02; encontrado: C, 5640, H 578, N, 1092.

Ejemplo 79 Promedicamento de l-(fenox?carbon?l) de 5-(2R)-azet?d?n?lmetox?)-2- fluoropipdina El compuesto del título se preparó en 83% de rendimiento a partir de tosílato de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8) mediante el procedimiento del Ejemplo 78, excepto que se substituyó cloroformato de fenilo por el cloroformato de etilo del mismo. 1 NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.90 (dd, J=2, 3 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6.86 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.46 (dd, J=4, 10 Hz, 1H), 4.12 (m, 3H), 2.48 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 303; Análisis calculado para C16H15N2?3F: C, 63.57; H, 5.00; N, 9.27; encontrado: C, 63.82; H, 4.86; N, 8.99.

Ejemplo 80 Promedicamento de 1-(4-nitrofenoxjcarbonil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó en 82% de rendimiento a partir de tosilato de 5-(2R)-azet?dinílmetoxi)-2-fluorop?pdina (del Ejemplo 8) mediante el procedimiento del Ejemplo 78, excepto que se substituyó cloroformato de 4-nitrofen?lo por el cloroformato de etilo del mismo: pf 68-70°; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 822 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.39 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 727 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.47 (m. 1H), 4.19 (m, 3H), 2.52 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 348; [a]D20 11.18° (c=0.004, CH2CI2); Análisis calculado para C16H14N3O5F: C, 55.33; H, 406 N 1210, encontrado: C, 5495; H, 4.00, N, 11 96.

Ejemplo 81 Promedicamento de 1-(4-metoxifeno?jcarbonil) de 5 (2R)-azetidinilmetoxi)- 2-fluoropiridina El compuesto del título se preparó en 65% de rendimiento a partir de tosilato de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8) mediante el procedimiento del Ejemplo 78, excepto que se substituyó cloroformato de 4-metoxifenilo por el cloroformato de etilo del mismo: pf 60-61°; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.90 (m, 1H), 7.40 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=9 Hz, 2H), 6.86 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.46 (dd, J=4, 10 Hz, 1H), 4.15 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.48 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 333; [a]D20 9.11° (c=0.0047, CH2CI2); Análisis calculado para C17H17N2O4F: C, 61.44; H, 5.16; N, 8.43, encontrado: C, 61.39; H, 5.11; N, 8.22.

Ejemplo 82 Promedicamento de 1-(4-(metoxicarbonil)fenoxicarbonil) de 5-(2R)- azetidinilmetoxi)-2-fluorop?ridina El compuesto del título se preparó en 84% de rendimiento a partir de tosilato de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8) medíante el procedimiento del Ejemplo 78, excepto que se substituyó cloroformato de 4-(metoxicarbonil)fenilo por el cloroformato de etilo del mismo: pf 90-92°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.13 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 39 (s, 3H), 25 (m, 2H), MS (CI/NH3) m/e 361 (M + 1), 378 (M + NH4) Ejemplo 83 Promedicamento de 1-(4-metilfenoxicarboni0 de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó en 96% de rendimiento a partir de tosilato de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8) mediante el procedimiento del Ejemplo 78, excepto que se substituyó cloroformato de 4-metilfenilo por el cloroformato de etilo del mismo: pf 68-70°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.3 (s, 3H); MS (CI/NH3) m/e 317 (M + 1), 334 (M + NH4).

Ejemplo 84 Promedicamento de 1-(4-fluorofenoxicarbonil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)- 2-fluoropiridina El compuesto del título se preparó en 72% de rendimiento a partir de tosílato de 5-(2R)-azetidinilmetox?)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8) mediante el procedimiento del Ejemplo 78, excepto que se substituyó cloroformato de 4-fluorofenilo por el cloroformato de etilo del mismo: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (d, 4H), 6.88 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 2.5 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 321 (M + 1), 338 (M + NH4).

Ejemplo 85 Promedicamento de 1-(4-clorofenoxicarbonil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina El compuesto del título se preparó en 85% de rendimiento a partir de tosilato de 5-(2R)-azetidin#í»etoxi)-2-fluoropir?d¡na (del Ejemplo 8) mediante el procedimiento del Ejemplo 78, excepto que se substituyó cloroformato de 4-clorofenilo por el cloroformato de etilo del mismo: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.17 (m, 3H), 2.5 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 337 (M+1), 354 (M + NH4).

Ejemplo 86 Promedicamento de 1-(2,6-dimetilfenoxicarbonil) de 5-(2R)- azetidinilmetoxi)-2-fluoropir?d¡na El compuesto del título se preparó en 43% de rendimiento a partir de tosilato de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluorop?r?dina (del Ejemplo 8) mediante el procedimiento del Ejemplo 78, excepto que se substituyó cloroformato de 2,6-d?met?lfenilo por el cloroformato de etilo del mismo: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.88 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 25 (m, 2H), 2.15 (bs, 6H); MS (CI/NH3) m/e 331(M + 1), 348 (M + NH4).

Ejemplo 87 Promedicamento de 1-(2-metilfenoxicarbonil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)- 2-fluorop?ridina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro en rendimiento cuantitativo a partir de tosilato de 5-(2R)-azetidinilmetox?)-2-fluoropipdina (del Ejemplo 8) mediante el procedimiento del Ejemplo 78, i L> excepto que se substituyó cloroformato de 2-metílfenilo por el cloroformato de etilo del mismo: 1H NMR (CDCI3) d 8.13 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H, 4.73 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.15 (s, 3H); MS (CI/NH3) m/e 317 (M + 1), 334 (M + NH4).

Ejemplo 88 Promedicamento de 1-(1-acetoxi-1-metil)etoxicarbonil) de 5-(2R)- azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina 88a. Carbonato de p-nitrofenilo de isopropenilo Se adicionó cloroformato de isopropenilo (5.0 g, 41.5 mmol) a una suspensión helada de p-nítrofenol (6.3 g, 45.6 mmol) en cloroformo (100 ml). A la mezcla de reacción agitada, se adicionó piridina (3.32 g, 41.5 mmol) en forma de gotas sobre 20 minutos. Después de agitar a temperatura de baño de hielo durante 15 minutos, se permitió que la mezcla de reacción se calentara y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas La mezcla de reacción se lavó con agua, HCl 1N, hidróxido de sodio acuoso al 1% helado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó el solvente. El residuo sólido se cristalizó subsecuentemente a partir de hexano para proporcionar el compuesto del título (78 g, 84% % de rendimiento: 1H NMR (CDCI3 ,300 MHz) d 2.05 (s, 3H). 4.82 (t, 1H, J = 1.0 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 20 Hz), 7.40-7.46 (m, 2H), 827-832 (m, 2H) 88b Carbonato de p-nitrofenilo de 2-cloro-2-prop?lo ' tas *"í *f ""v El carbonato de isopropenilo del paso 88a (7.5 g, 33.6 mmol) se disolvió en una mezcla de etil éter (100 ml) y cloroformo (100 ml). La mezcla se enfrió a 0°C y entonces se burbujeó con gas HCl. Después de permanecer a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se purgó con nitrógeno para remover el HCl en exceso, y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título (8.0 g, 92%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.11 (s, 6H), 7.39-7.44 (m, 2H), 8.27-8.32 (m, 2H). 88c. Carbonato de p-nitrofenilo de 2-acetoxi-2-propilo Una mezcla de carbonato de p-nitrofenilo de 2-cloro-2-propilo (8.0 g, .8 mmol) y acetato mercúrico (11.0 g, 34.6 mmol) en diclorometano (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera conteniendo unas cuantas gotas de solución de bicarbonato de sodio y entonces con bicarbonato de sodio acuoso La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un aceite (5.4 g, 62%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.93 (s, 6H). 210 (s, 3H), 7.37-7.42 (m, 2H), 8.26-8.31 (m, 2H). 88d Promedicamento de 1-(1-acetoxi-1-met?l)etoxicarbonil) de 5-(2R)-azetidin?lmetox¡)-2-fluorop?r¡dina Una solución de 3-(2-(R)-azetidinilmetox?-6-fluoro-pirídina (del Ejemplo 8. 030 g, 1.65 mmol) y el carbonato de p-nitrofenilo de 2-acetoxi-2-prop?lo del paso 88c (049 g, 1.73 mmol) en dimetilformamida (6 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, hidróxido de sodio acuoso al 1% helado, HCl 1N, agua y salmuera, y entonces se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía para dar un aceite amarillo claro (0.175 g, 33%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 3.7, 8.8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.95 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.34-2.44 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.79 (s, 3H); MS (DC/NH3) m/e 327((M + 1)); [a]D20 +74.5° (c=0.2, MeOH); Análisis calculado para C15H19N2O5F: C, 54.81; H, 5.60; N, 8.26; encontrado: C, 55.21, H, 5.87; N, 8.58.

Ejemplo 89 Promedicamento de 1-((5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-en-4-il) de 5-(2R)- azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina Una muestra de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8 (0.13 g, 0.7 mmol)) y carbonato de p-nitrofenilo de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-en-4-il)metilo (preparado de acuerdo a J. Alexander, et al., J.

Med. Chem. 1996, 39, 480-486) (0.21 g, 0.73 mmol) en DMF (2 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1N, carbonato de sodio al 2% y salmuera Se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, levigando con 30% EtOAc/hexano para producir 0.17 g (72%) de producto ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.86 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H). 687 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 480 (m, 2H), 461 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4 11 (dd J = 3, 10 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.42 (m 2H), 2.15 (s, 3H), MS (c=00042, CH2CI2); Análisis 4r47, N, 8,28; encontrado: C, ' **» Ejemplo 90 Promedicamento de 1-((5-metil-2-oxo-1,3-d?oxol-4-en-4-?l) de 5-(2R)- azet?dinilmetoxi)-2-fluoropir?d?na El compuesto del título se preparó en 61% de rendimiento a partir de 5-(2R)-azet?dínilmetoxi)-2-fluoropíridina (del Ejemplo 8) mediante el procedimiento del Ejemplo 450, excepto que se substituyó p-nítrocarbonato de 5-fen?l-2-oxo-1 ,3-díoxolan-4-ilmetilo (J Alexander et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 480-486) por el carbonato de p-nitrofenilo de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-en-4-?l)metilo del mismo: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (m, 1H), 759 (m, 2H), 744 (m, 3H); 7.35 (m, 1H), 684 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 509 (m, 2H), 463 (m, 1H), 437 (m, 1H), 4.11 (dd. J=3, 10 Hz, 1H), 403 (m, 2H), 244 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/e 401, 194, [a]D20 +3.07° (c=0.0035, CH2CI2); Análisis calculado para C20H17N2O6F- C, 60.00; H, 428; N, 700; encontrado. C, 59.81; H, 4.30; N, 698 Ejemplo 91 Promedicamento de 1-((p?rrol?d?n-1-?l)carbonil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)- 2-fluorop?r?d?na Una solución de 5-(2R)-azet?d?n?lmetox?)-2-fluorop?r?d?na (del Ejemplo 8, 0 09 g 0 49 mmol) y cloruro de carbonilo de pirrohdina (0073 g, 0.54 mmol) en tolueno (10 ml), se sometió a reflujo durante 5 horas La mezcla de reacción se evaporó y se dividió en CH2CI2/H2O. La capa orgánica se secó (MgS?4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, levigando con EtOAc para producir 0.07 g (51%) de producto: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.86 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.5-4.8 (m, 2H), 3.8-4.2 (m, 3H), 3.33 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.84 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 280, 169; [a]D20 +6.57° (c=0.0026, CH2CI2); Análisis calculado para C14H18N3O2F.0.75 H2O: C, 57.42; H, 6.71; N, 14.35; encontrado: C, 57.51; H, 6.43; N, 14.36.

Ejemplo 92 Promedicamento de 1-((pirrolidin-1-il)carbonil) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)- 2-fluoropiridina El compuesto del título se preparó en 46% de rendimiento a partir de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8) mediante el procedimiento del Ejemplo 91, excepto que se substituyó cloruro de dietilcarbamilo por el cloruro de carbonilo de pirrolidina del mismo: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.87 (m, 1H), 7.39 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 472 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 396 (m, 1H), 384 (m, 1H), 3 18 (m, 4H), 233 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7 Hz, 6H), MS (DCI/NH3) m/e 282; [a]D20 +2.66° (c=0.005, CH2CI2); Análisis calculado para C14H20N3O2F: C, 59.77, H, 7.17; N, 14.94; encontrado C, 5965; H, 7.04; N, 1490.

Ejemplo 93 Promedicamento de 1-(acet?l) de 5-(2R)-azet?d?n?lmetoxi)-2-fluoropiridina Se combinaron 5?2R)*azetidiní1metoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8, 162 mg, 0.89 mmol), anhídrido acético (0.12 ml, 1.26 mmol), TEA (0.2 ml, 1.47 mmol) y CH2CI2 (30 ml) bajo N2 y se agitaron durante 16 horas. La solución se extrajo con Na2CO3 acuoso saturado (30 ml), salmuera (2x30 ml) y se secó (MgSO4). El solvente se evaporó bajo vacío y el producto crudo se sometió a cromatografía (gei de sílice; hexano/EtOAc 9.1 a 7:3) para producir 160 mg (80%) del compuesto del título: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.74 (s, 3H), 2.15 (m, H), 2.40 (m, 1H), 3.86 (br s, 2H), 4.25 (dd, J=3.5, 10.5 1H), 4.36 (d, J=4.5, 10.5 1H), 4.58 (br s, 1H), 701 (dd, J=35, 8.5, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.90 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/e 225 (M + H)*, 242 (M + NH)4*, [a]D +91.7 (c 1, MeOH), Análisis calculado para CnHi3FN2?2«0.2 C4H8O2. C, 58.6, H, 608; N, 11 58; encontrado: C, 58.27; H, 604, N, 11 63 Ejemplo 94 Promedicamento de l-(f-but?loxicarbon?l) de 5-(2R)-azetidin?lmetox¡)-2- fluoropipdina Una solución de 5-(2R)-azet?dn?lmetoxi)-2-fluoropirídina (del Ejemplo 8, 0 12 g, 07 mmol), di-t-butil-dícarbonato (0.23 g, 1 mmol) y DMAP (0.13 g, 1 mmol) en CH2CI2 (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas La mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, levigando con EtOAc/hexano 1:1 para producir 014 g (71%) de producto 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 787 (m, 1H), 738 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 685 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 450 (m, 1H) 431 (m, 1H), 412 (dd, J = 3 10 Hz, 1H), 389 (t, J = 8 Hz, 2H) 233 (m 2H), 1 42 (s, 9H), MS (DCI/NH3) m/e 283, 227; Análisis calculado para C14H?9N2O3F: C, 59.56; H, 6.78; N, 9.92; encontrado: C, 5934; H, 6.65; N, 988 Ejemplo 95 Dímero de promedicamento de disulfuro de 1-(3-tiopropionil) 5-(2R)- azetidinilmetoxi)-2-fluoropi ridina A una solución de ácido 3,3'-ditiodipropión?co (100 mg, 0.48 mmol) y trietilamina (53 mg, 0.53 mmol) en THF (1.0 ml) a -78°C, se adicionó cloroformato de isobutilo (68 m, 0.51 mmol) en forma de gotas con agitación Después de agitar a -78°C durante 1 hora, se adicionó 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8, 175 mg, 0.96 mmol) a la mezcla de reacción. Se permitió que la solución resultante se calentara a 25°C y se agitó durante 3 horas. Después de que se consumió todo el material de inicio, el solvente orgánico se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo:hexano (1:1) para proporcionar el compuesto del título (102 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.32-2.65 (m, 8H), 2.79-2.97 (m, 4H), 389-427 (m, 6H), 4.50 (dd, J=4.4 Hz, 9.8 H, 2H), 4.61-4.83 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 38 Hz, 8.2 H, 2H), 7.37 (m 2H), 787 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 539 (M + 1), [a]D20 +101° (c=0.10, MeOH); Análisis calculado para C24H2eN4O2F2S2.05 CHCI3: C, 51.96; H, 507, N, 9.89; encontrado: C, 52.13, H, 540; N, 1025 Ejemplo 96 Promedicamento de 1-(S-(fenilmetil)cisteno.i1) de 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2- fluoropiridina A una solución de S-bencil-N-Cbz-(L)-císteína y trietilamina en THF a -78°C, se adicionó cloroformato de isobutilo en forma de gotas con agitación. Después de agitar a -78°C durante 1 hora, se adicionó 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-fluoropiridina (del Ejemplo 8, 175 mg, 0.96 mmol) a la mezcla de reacción. Se permitió que la solución resultante se calentara a 25°C y se agitó durante 3 horas. Después de que se consumió todo el material de inicio, el solvente orgánico se evaporó bajo vacío. El residuo fue N-desprotegido y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo:hexano (1:1) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.16-7.40 (m, 6H), 7.86 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.66 (m, 1H); 4.51 (m, 1H), 4.04-4.22 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.34-248 (m, 2H), 1 63-204 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M + 1)*; [a]D20 +110° (c=005, MeOH); Análisis calculado para C19H22N3O2FS»0.1 H2O: C, 6049; H, 5.93, N, 11.14; encontrado: C, 60.11; H, 6.01; N, 10.80.

Ejemplo 97 Tosilato de 2-cloro-3-(2-(R)-azetidinilmetox?)-2-fluoropiridina 97 a 2-cloro-3-(1 -Boc-2-(R)-azetidínilm etoxi) piridí na Se usaron los procedimientos de los ejemplos 10c y 10d, substituyendo Boc-(R)-h?droximet?lazetidina por la Boc-(S)-hidroximetilazetidina en el paso 10c, y 2-cloro-3-h?drox?p?r?d?na por 3-fluoro-5-h?drox?p?r?d?na en el paso 10d. El compuesto del título se obtuvo como un aceite (535 mg, 93%) 1H'N R (CDCI3, 300 MHz) d 1.40 (s, 9H), 240 (m, 2H), 3.90-400 (m, 2Hl §áÉI¡' (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.00 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/2'.299 (M + H)*. 97b. Tosilato de 2-cloro-3-(2-(R)-azetidinilmetoxi)piridina El producto del Ejemplo 459a (530 mg, 1.78 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento del ejemplo 407b. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCI3/MeOH, 95:5 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blanco, el cual se convirtió a la sal mediante tratamiento con ácido p-toluenosulfónico en etanol para dar el compuesto del título (398 mg). Pf 102-104°C; [a]25D= + 5.78° (c=0.74, MeOH); 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.28 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 442 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.78 (br, 1H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (d, J=6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H), 8.90 (br, 1H); MS (APCI) m/z 199 (M + H)*, 231 (M + H + MeOH)* Análisis calculado para .2 TsOH»0.5 H2O: C, 50.45; H, 525, N, 6.76. Encontrado: C, 50.30; H, 5.15; N, 6.56.

Ejemplo 98 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-met?l-2-(R)-azetidnilmetox?)p¡ridina 98a 1-Cbz-2-(R)-azetidinametil-£)-toluenosulfonato A una solución de 1 -Cbz-2-(R)-azetidinametanol (3076 g, 218.8 mmol) en cloruro de metileno (75 ml) a 0°C, se adicionó tpetilamina (25.2 ml, 179 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (3446 g, 181 mmol) La mezcla se agitó durante 16 horas y se filtró, entonces el filtrado se lavó con hidróxido de sodio 2N (50 mt), ?CI 2N (50 ml), salmuera y se secó (MgSO4). El solvente se evaporó bajo vacío, y el producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc 9:1 a 6:4) para producir 44.1 g (78.8%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.21-2.43 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5,0 (br. s 2H), 7.26-7.27 (m, 7H). MS (CI/NH3) m/e 376 (M + H)*, 393 (M + NH4)7 Análisis calculado para C19H21NO5S: C, 60.78, H, 5.64; N, 3.73; encontrado: C, 60.40, H, 5.82; N, 3.75. [a]D + 53.06 (c 1.0, CHCI3). 98b. 6-fluoro-3-(1-Cbz-2-(R)-azetidin ilmetoxi) pirid ina Se usó el procedimiento del ejemplo 10d, substituyendo el producto del paso 98a por t-butoxicarbonil-(S)-toluensulfonioximetilazetidina y 2-fluoro-5-hidroxipiridina del Ejemplo 8 por 3-fluoro-5-hidroxipiridina. El producto se obtuvo como un aceite incoloro: 1H NMR (dmso-d6, 300 MHz) d: 2.21 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.87 (t, J=7 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=4, 11 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=4, 11 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 3, 9 Hz. 1H), 7.28 (m, 5H), 7.50 (m, 1H), 7.85 (m, 1H). MS (CI/NH3) m/e 317 (M + H)*. Análisis calculado para C17H17FNO3: C, 64.55; H, 5.42; N, 8.86. Encontrado: C, 64.57; H, 5.44; N, 8.83 [a]D +74.6 (c 1.1, CHCI3). 98c Tosilato de 6-fluoro-3-(1-metil-2-(R)-azet¡dinilmetoxi)pirid?na Se combinó 6-fluoro-3-(1 -Cbz-2-(R)-azet?dinilmetox?)piridina del Ejemplo 98b (1 g. 3 16 mmol) con Pd-C al 10% (50 mg) y paraformaldehído (1 g) en etanol (10 ml), y ja mezcla se agitó bajo hidrógeno (1 atml) durante 16 horas La mezcla se filtró y se concentró El residuo se tomó en acetato de etilo, se trató con ácido p-toluenosulfónico y la sal resultante se cristalizó a partir de acetato de etilo-éter para proporcionar el compuesto del título (813 mg, 74%) pf 121-125°, 1H NMR (500 MHz, D2O) d 791 (m, 1H), 769 (d, J = 84 Hz, 2H), 766 (m, 1H), 737 (d, J=79 Hz, 2H), 7 10 (dd, J=27, 86 Hz, 1H), 486 (m, 1H), 445 (dd, J=24, 11 6 Hz, 1H), 437 (dd, J = 55, 11 6 Hz, 1H), 427 (m, 1H), 400 (q, J = 102 Hz. 1H), 299 (s, 3H), 267 (m, 1H), 262 (m, 1H), 240 (s, 3H), 19F NMR (471 MHz, D2O) d -7838, MS (CI/NH3) m/e 197(M + H)*, Análisis calculado para C17H21N2O4FS C, 5542, H, 575, N, 760, encontrado C, 5507, H, 579, N, 740 Ejemplo 99 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-et?l-2-(R)-azet?d?n?lmetox?)p?r?d?na El compuesto del titulo se preparó en 27% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 98c, iniciando con acetaldehído en lugar de paraformaldehído pf 106-109°, 1H NMR (500 MHz, D2O) d 791 (m, 1H), 769 (d J = 80 Hz, 2H) 766 (m, 1H), 737 (d, J = 79 Hz, 2H), 7 11 (dd, J = 28, 84 Hz, 1H), 482 (m, 1H), 443 (m, 2H), 423 (m, 1H), 398 (q, J = 97 Hz, 1H) 342 (m, 1H) 330 (m, 1H), 264 (m, 2H), 240 (s, 3H), 1 24 (t, J = 73 Hz 3H), 19F NMR (471 MHz D20) d -7838, MS (CI/NH3) m/e 211 (M + H)* Análisis calculado para C18H23N204FS C 5653, H, 606, N, 732, encontrado C 5628 H 597, N, 720 Ejemplo 100 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-propil-2-(R)-azet?dinilmetoxi)piridina El compuesto del título se preparó en 40% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 98c, iniciando con propanal en lugar de paraformaldehído: pf 93-95°; 1H NMR (500 MHz, D2O) d 7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.63 (q, J=8.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.8 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) d -78.35; MS (CI/NH3) m/e 255 (M + H)*; Análisis calculado para C19H25N2O4FS: C, 57.56; H, 6.36; N, 7.07; encontrado: C, 57.37; H, 6.13; N, 6.82.

Ejemplo 101 Tos 11 ato de 6-f luoro-3-(1-(1 -meti letil)-2-(R)-azet id i n ilmetoxi) pirid ¡na El compuesto del título se preparó en 22% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 98c, iniciando con acetona en lugar de paraformaldehído: pf 93-95°C; 1H NMR (500 MHz, D2O) d 7.88 (~rn, 1H), 768 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 2.6, 85 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 414 (m, 1H), 4.02 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 358 (hept. J = 67 Hz, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) d -78.42; MS (CI/NH3) m/e 225 (M + H)*, Análisis calculado para C29H25N2O4FS«0.1 CH3OH C, 57 19; H, 629, N, 677; encontrado C 5698; H, 6.38; N, 694 Ejemplo 102 Tosilato de 6-fluoro-3-(1 -butil-2-(R)-azetidinilmetoxi)pirid?na El compuesto del título se preparó en 83% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 98c, iniciando con butanal en lugar de paraformaldehído: pf 93-97°; 1H NMR (500 MHz, D2O) d 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.42 (br, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) d -78.32; MS (CI/NH3) m/e 239 (M + H)*; Análisis calculado para C2oH27N2O4FS: C, 58.52; H, 6.63; N, 6.82; encontrado: C, 58.23; H, 6.68; N, 6.72.

Ejemplo 103 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-(2-met?lpropil)-2-(R)-azetidinilmetoxi)p?ridina El compuesto del título se preparó en 43% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 98c, iniciando con ¡sobutiraldehído en lugar de paraformaldehído: pf 103-104°, 1H NMR (500 MHz, D2O) d 7.91 (br, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 737 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.44 (br, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 92, 12.8 Hz, 1H), 262 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 098 (d, J = 73 Hz, 3H), 0.96 (d, J=7.3 Hz, 3H); 19F NMR (471 NMHz, D2O) d -78.3; MS (DCI/NH3) m/e 239 (M + H)*; Análisis calculado para C20H27N2O4FS: C, 5852, H, 6.63; N, 682; encontrado. C, 58.36; H, 6.58; N, 677 Ejemplo 104 1 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-pentil-2-(R)-azetidin ilmetoxi) pirid ina El compuesto del título* se preparó en 64% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 472c, iniciando con pentanal en lugar de paraformaldehído: pf 77-79°; 1H NMR (500 MHz, D2O) d 7.90 (br, 1H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.62 (q, J=8.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.86 (m, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) d -78.3; MS (CI/NH3) m/e 253 (M + H)*; Análisis calculado para C21H29N2O4FS: C, 59.41; H, 6.89; N, 6.60; encontrado: C, 59.25; H, 6.81; N, 6.48.

Ejemplo 105 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-metil-2-(S)-azet?dinilmetoxi)p¡r?d?na 105a. 6-fluoro-3-(1-Cbz-2-(S)-azetidin ilmetoxi) piridina Se siguió el procedimiento del ejemplo 98, excepto que se substituyó 1-Cbz-2-(S)-azetidinametanol por el 1-Cbz-2-(R)-azetidinametanol del mismo. El producto se obtuvo como un aceite claro: 1H NMR (dmso-d6, 300 MHz) d 2.21 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=4, 11 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 4, 11 H, 1H), 454 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 3 0 Hz, 1H) 728 (m, 5H), 750 (m, 1H), 7.85 (m, 1H). MS (CI/NH3) m/e 317 (M + H)* Análisis calculado para C17H17FN03F- C, 64.55; H, 5.42, N, 886 Encontrado C, 6437, H, 5.30, N, 883 [a]D -74.7 (c 1 0, CHCI3). >5 105b Tosilato de 6-fluoro-3-(1 -metil-2-(S)-azet?d?n?lmetoxi)p?pd?na *-** -«i?-.

El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 98c, excepto que se substituyó 6-fluoro-3-(1-Cbz-2-(S)-azet?dínilmetoxi)piridina por el enantiómero R del mismo. El producto se obtuvo como un sólido blanco: pf 124-126°C; [a]D = +15.93 (c 0.5, MeOH); 1H NMR (300 MHz, D2O) d 7.92 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.38 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J=2.5, 8.5 Hz), 4.8 (br s, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.27 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (CI/NH3) m/e 197 (M + H)*. Análisis calculado para C10H13FN2O»TsOH: C, 55.42; H, 5.75; N, 7.60. Encontrado: C, 55.33; H, 574, N, 7.59.

Ejemplo 106 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-etil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridína El compuesto del título se preparó en 47% de rendimiento medíante el procedimiento del ejemplo 105b, substituyendo acetaldehído por el paraformaldehído del mismo. El producto se obtuvo como un sólido blanco: pf 101-103°; 1H NMR (500 MHz, D2O) d 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 766 (m, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=9, 2H, 1H), 4.80 (m, 1H). 444 (m, 2H), 423 (m, 1H), 398 (m, 1H), 3.42 (1), 3.30 (dq, J = 12, 7 Hz, 1H), 2.63 (br q, J=8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.24 (t, J=7 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) d -78.36, MS (DCI/NH3) m/e 211 (M + 1)*; Análisis calculado para C?8H23N2O4FS: C, 56.53, H, 6.06; N, 732; encontrado: C, 5654. H, 6.05; N, 726.

Ejemplo 107 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-prop?l-2-(S)-azet?d?n?lmetoxi)p?r?d?na El compuesto del tít&jgle pre jró en 74% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 105b, substituyendo propanal por el paraformaldehído del mismo. El producto se obtuvo como un sólido blanco: pf 95-104°; 1H NMR (500 MHz, D2O) d 7.90 (m, 1H), 7.68 (d, J=8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.36 (d, J=8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=9, 2 H, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.00 (q, J = 10 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 0.95 (t, J=7 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) d -78.34; MS (CI/NH3) m/e 225 (M + 1)*; Análisis calculado para C19H25N2O4FS: C, 57.56; H, 6.36; N, 7.07; encontrado: C, 57.51; H, 6.27; N, 6.90.

Ejemplo 108 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-butil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina El compuesto del título se preparó en 82% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 105b, substituyendo butanal por el paraformaldehído del mismo. El producto se obtuvo como un sólido blanco: pf. 88-93°; 1H NMR (500 MHz, D2O) d 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J=8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.00 (q, J=9 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (hex, J=7 Hz, 2H), 091 (t, J = 7 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) d -78.31; MS (CI/NH3) m/e 239 (M + 1)*, Análisis calculado para C20H27N2O4FS: C, 58.52; H, 6.63; N, 682; encontrado: C, 5828; H, 6.64, N, 6.60.

Eie'mplo 109 ¿_ " , .^«SáS Tosilato de 6-fluoro-3-(1-(2-metilpropil)-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina El compuesto del título se preparó en 83% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 105b, substituyendo isobutiraldehído por el paraformadehído. El producto se obtuvo como un sólido blanco: pf 104-106°; 1H NMR (500 MHz, D2O) d 7.91 (m, 1H), 7.70 (d, J=8 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=9, 2 H, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.07 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 0.97 (t, J=7 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, D2O) d -78.29; MS (DCI/NH3) m/e 239 ((M+1)*); Análisis calculado para C2oH27N204FS: C, 58.52; H, 6.63; N, 6.82; encontrado: C, 58.36; H, 6.68; N, 6.73.

Ejemplo 110 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-pentil-2(S)-azetidinilmetoxi)piridina El compuesto del título se preparó en 49% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 105b, substituyendo pentanal para el paraformaldehído del mismo. El producto se obtuvo como un sólido blanco pf 71-73°, 1H NMR (500 MHz, D2O) d 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J=8 Hz, 2H), 766 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3). 1.63 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.87 (m 3); 19F NMR (471 MHz, D2O) d -78.31; MS (DCI/NH3) m/e 253 ((M + 1)*); Análisis calculado para C2,H29N204FS C, 59.41; H, 689, N, 660; encontrado: C, 59.13, H, 6.86; N, 653 Eiemplo 111 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-(1 , 1-d i metí I propil)-2-(R)-azet?d?n?l metoxi) pirid ina 111a 5-f1-(1,1-d?met?l-2-propin?l)-(2S)-azetidinilmetox?l-2-fluoro-piridina A una solución de 5-((2S)-azet?dinilmetiloxi)-2-fluoropipdina (530 mg, 2.91 mmol) y 3-cloro-3-metil-1-butina (0.654 ml, 5.82 mmol) en THF (6 ml) a temperatura ambiente se adicionó una cantidad catalítica de cloruro de cobre(l) (14 mg, 0.15 mmol), resultando en la formación de un precipitado. La mezcla se agitó durante 1 hora, se diluyó con Et2O y se lavó con HCl acuoso 1N. Las capas se separaron, y la fase acuosa se basificó con NaOH acuoso al 15% (pH = 12) y se extrajo con CH2CI Los extractos de CH2CI2 se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice; 982 CH2CI2/MeOH) dieron 290 mg (40%) del compuesto del título como un aceite amarillo, [a]D23 -938 (c 1 03, CH2CI2), 1H NMR (CDCI3) d 1 21 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 202 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 239 (s 1H), 323-329 (m, 2H), 390-4.06 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 732 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 1 7, 3.1 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 249 (M + H*) 111b Tosilato de 5-H-(1 ,1-d?met?l-2-prop?n?l)-(2S)-azet?din?lmetoxi1-2-fluoro-pipdina A una solución de 5-[1-(1 ,1-d?met?l-2-prop?n?l)-(2S)-azet?d?n?lmetox?]-2-fluorp?r?d?na (58 mg, 023 mmol) del paso 111a anterior en EtOH (3 ml), se adicionó ácido p-toluenosulfón?co»monoh?drato (44 mg, 023 mmol) La solución se agitó durante 1 hora, entonces se removieron los volátiles bajo fe tf? vacío. El sólido se trituró con Et20, entonces se secó bajo alto vacío para dar 93 mg (95%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 155-157°C; 1H NMR (D2O) d 1.55 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.42 (d, J=4.0 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 7.10 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.91 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 249 (M + H*). Análisis calculado para C14H17FN2O«C7H8O3S: C, 59.98; H, 5.99; N, 6.66; encontrado: C, 59.78; H, 5.91; N, 6.52. 111c. 5-f1-(1 ,1-d¡metilpropil)-(2S)-azetidinilmetoxi1-2-fluoropiridina Una suspensión de 5-[1-(1 ,1-d?metil-2-proponil)-(2S)-azetidinilmetox?]-2-fluoropiridína del paso 111b anterior (210 mg, 0.846 mmol) y paladio en carbono activado al 10% (20 mg) en MeOH (10 ml), se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 18 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de un cojín de Celite (lavado de CH2CI2), y la solución orgánica se concentró para dar 206 mg de un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 9010 CH2CI2/MeOH) proporcionó 190 mg (89%) del compuesto del título como un aceite incoloro: [a]D23 -40.9 (c 1.13, CH2CI2), 1H NMR (CDCI3) d 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H), 094 (s, 3H), 1.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1 95 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 3.10-3.35 (m, 2H), 382 (m, 1H), 3.92-405 (m, 2H), 684 (m, 1H), 7.31 ( , 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 2.9 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 253 (M + H)* 111d. Tosilato de ^1-(1.1-dimetHp,oPi¡)-(2S)-azetidinilmetoxi1-2-fluoropiridina La amina libre (84 mg, 0.33 mmol) del paso 111c anterior se disolvió en EtOH (3 ml) y se adicionó ácido p-toluenosulfónico»monohidrato (63 mg, 0.33 mmol). La solución se agitó durante 2 horas, entonces se removieron los volátiles bajo vacío. El sólido se trituró con Et2O, entonces se secó bajo alto vacío para dar 145 mg (95%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 84-86°C; 1H NMR (D2O) d 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.54 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 7.11 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 1.2, 3.1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 253 (M + H)*; Análisis calculado para C14H21FN2O.1.2 C7H8O3S: C, 58.62; H, 6.72; N, 6.10. Encontrado: C, 5862, H, 6.81; N, 645 Ejemplo 112 Tosilato de 6-fluoro-3-(1-(1 ,1-dimetilpropil)-2-(R)-azetid i n ilmetoxi) pirid i na Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 111a y b, excepto que se reemplazó la 5-(2S)-azetidínilmetiloxi)-2-fluorop?ridina del mismo con 5-(2R)-azet?d?nilmetilox¡)-2-fluoropir?dina, se preparó 5-[1-(1,1-dimetil-2-prop?n?l)-(2R)-azetid?nilmetoxi]-2-fluoropiridina en 21% de rendimiento. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 111c y d, reemplazando 5-[1-(1 ,1 -d?met?l-2-prop?n?l)-(2S)-azetid?n?lmetox?]-2-fluorop?pd?na del mismo con el material enantiomépco 5-[1-(1 ,1-eimetil-2-prop?nil)-(2R)-azet?d?n?lmetox?]-2-fluoropiridina, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco: pf 67-70°C; 1H NMR (D20) d 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.54 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 3.0, 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 1.8, 3.1 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 253 (M + H*); Análisis calculado para C14H21FN2O.C7H8O3S.0.8 H2O: C, 57.46; H, 7.03; N, 6.38. Encontrado: C, 57.46; H, 6.95; N, 6.27.

Ejemplo 113 Citrato de 6-d if luoromet i l-3-((1-metil-2-(S)-azet ¡din i I) metoxi) pirid ina 113a. 6-h id roxi met ¡l-3-((1-t-butiloxicarbonil-2-(S)-azetidi ni Dmetoxi) piridina Una muestra de (S)-1-t-butoxicarbonil-2-azetídinametanol (1.64 mg, 8.18 mmol) y 1.05 g (6.29 (de 6-acetílox¡metíl-3-hidroxipiridina, preparada como se describió por Deady y Dayhe, Aust. J. Chem. 2565:36 (1983), se hicieron reaccionar con trifenilfosfina (540 mg, 2.06 mmol) y DEAD (0.33 ml, 206 mmol) en THF (25 ml) de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 2a El producto se agitó en metanol (4 ml) conteniendo KOH (450 mg) a temperatura ambiente durante 4 horas, entonces se neutralizó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; 1:1 éter hexano y acetato de etilo) para dar el compuesto del título (240 mg 41% por dos pasos). MS (DCI/NH3) m/e 295 (M + H)*. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (s, 9H), 2.24-248 (m, 2H), 384-3.96 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 26 11 Hz, 1H), 440 ( , 1H), 453 (m, 1H), 482 (s, 2H), 736 (d, J = 8.5 Hz 1H) 751 (m, 1H), 831 (d, J = 30 Hz, 1H). 113b. 6-d ifluorometil-3-((1 -t-butoxicarboni l-2-(S)-azetidinil)metoxi) pirid ina A una muestra del compuesto del paso 113a anterior (127 mg, 0.43 mmol) en ácido fosfórico (3 ml) se adicionó diciciohexilcarbodiimida (310 mg, 1.5 mmol) y la solución se agitó a 25°C durante 2 horas. El sólido se filtró y el filtrado se lavó entonces con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se removió. El residuo (110 mg) se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/e: 293 (M + H)*. Al producto crudo (110 mg, 0.38 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se adicionó trietilamina (0.1 ml), y la solución se enfrió a -78°C. A esta solución se adicionó DAST (42 µl, 0.39 mmol), entonces se agitó la solución a -78-0°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y la reacción se extinguió mediante la adición de NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con cloroformo, el solvente se removió y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del título (52 mg, 44%). MS (DCI/NH3) m/e 315 (M + H)*.1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.55 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 211-244 (m, 2H), 3.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 2.9, 10 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 453 (m, 1H), 6.62 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 25. 8.6 Hz), 757 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H). 113c Citrato de 6-d?fluoromet?l-3-((1-met?l-2-(S)-azet?d?n?l)metoxi)p?r?dina El compuesto obtenido del paso 113 b anterior se trató con ácido p- toluenosulfónico (646 mg, 0.34 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 6 horas El solvente se -TT -^-¿¿-^Z íf removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter varias veces para dar un sólido blanco muy higroscópico (102 mg). MS (CI/NH3) m/e 215 (M + H)*, 232 (M + NH4)7 1H NMR (CDCI3> 300 MHz) d 2.38 (s, 3H), 2.69 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 2H), 4.45 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.96 (m, 1H), 6.79 (t, J=55.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H). Análisis calculado para C10H12F2N2O»2.5 C7H8SO3»2 H2O: C, 48.52; H, 5.33; N, 412. Encontrado: C, 48.46; H, 5.27; N, 4.10. [a]D25 = 1° (c 0.28, MeOH).

Ejemplo 114 Tosilato de 3-(2-(R)-azetidinilmetoxi)-5-cloropiridina 114a 3-(1 -t-butoxicarboni l-2-(R)-azetidi ni I metox?)-5-cl oro pirid i na A una solución de 5-cloro-3-hidroxipiridina (0.3 g, 2.6 mmol) en DMF se adicionó KOH (0.2 g, 3.8 mmol) a temperatura ambiente. Entonces se adicionó tosilato de 1-t-butoxicarbonil-2-(R)-azetidinilmetilo (0.8 g, 2.4 mmol, del ejemplo 10d), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas. Se removió el DMF al lavar con H2O/salmuera (1:1) en EtOAc. La capa orgánica se secó, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano/EtOAc, 51 a 1.1) para dar un aceite (0.6 g, 87%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1 43 (s, 9H), 2.21-2.40 (m, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 8 Hz). 4 12 (m, 1H), 436 (m, 1H), 452 (m, 1H), 729 (m, 1H), 820 (d, 1H, J = 2 Hz) 825 (d, 1H, J = 3 Hz), MS (CI/NH3) m/z 299 (M + H)*. 114b. Tosilato de 3-(2-(R)^etidiniimetQX¡)-5-cloropirid¡na A una solución de 3-(1-t-butoxicarbonil-2-(R)-azetídin¡lmetoxi)-5- cloropiridina (0.6 g, 2.1 mmol) en CH2CI2 (4 ml) se adicionó TFA (3 ml) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a 0°C-25°C. Después de 30 minutos, se basificó con NaOH al 15% y se extrajo con CH2CI2. El solvente orgánico se secó (MgSO4), se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/MeOH, 10:0.4 a 10:1) para dar un aceite (0.4 g, 93%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.44-2.64 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 8.23 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 199 (M + H)*. La base libre se convirtió a la sal con TsOH. Sólido blanco: pf 100-102°C; H NMR (D2O, 300 MHz) d 238 (s, 3H), 2.60-2.78 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 736 (d, 2H, J=8 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.20- 824 (m, 2H), MS (CI/NH3) m/z 199 (M + H)*. Análisis calculado para C9H11CIN2O.TsOH»0.5 H2O: C, 50.59; H, 5.31; N, 7.37. Encontrado: C, 50.91; H, 502; N, 7.00. [a]D259.3° (c 04, MeOH).

Ejemplo 115 6-metil-3-(2R)-azet?d?nilmetox?)piridina 20 El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17 substituyendo 1-t-butoxicarbonil-2-(R)-azetidinametanol por el enantiómero (S) en el mismo, y substituyendo 6-met?l-3-p?ridlnol por la 3- bromo-2-cloro-5-hidrox?piridina. Después de la desprotección y la conversión a la sal de HCl, como en el ejemplo 17a, se obtuvo un sólido ~> blanco pf 134-136°C, 1H NMR (D20, 300 MHz) d 248 (s, 3H), 269 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 441 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.95 (hept, J=4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 179 (M + H)*. Análisis calculado para C10H?4N2O«HCI«H2O: C, 54.13; H, 7.18; N, 12.62. Encontrado: C, 53.85; H, 6.98; N, 12.38.

Ejemplo 116 Tosílato de 2,6-difluoro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina 116a. 3-h?droxi-2,6-d?fluoropir¡dina A una solución de 2,6-d?fluoropiridina (6.7 ml, 73.8 mmol) en THF (100 ml, enfriado a -78°C) se adicionó una solución 2M de LDA en heptano/THF/etilbenceno (38 ml, 76 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y se adicionó borato de trimetilo (6.8 ml, 89.7 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, y se permitió que se calentara a 20°C, entonces se extinguió la reacción con HOAc (10 ml). La solución se hizo básica con NaOH acuoso al 20% (20 ml), se adicionó H2O2 (50%, 200 ml), y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se neutralizó mediante la adición de HCL (2M, acuoso) y se extrajo con EtOAc Los extractos de EtOAc combinados se secaron (MgSO ). El solvente se evaporó bajo vacío, y el producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc 9:1 a 64) para producir 2.7 g (28%) del compuesto del título 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d: 6.75 (dd, J = 3.0, 5.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H) MS (DCI/NH;) m/e 149 (M + NH)4. 116b 26-d?fluoro-3-(1-Cbz-2-(S)-azet?d?n?lmetox?)p?rid?na Se combinaron 116a 2 g, 15.26 mmol), tosilato .26 mmol, preparado en el ejemplo 105), y KO (1.4 g, 24.9 mmol) en DMF (15 ml) y se calentaron a 90°C durante una hora, se enfriaron a 20°C y se vaciaron en salmuera (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con éter. Los extractos de Et2O combinados se lavaron con 50% salmuera y se secaron (MgSO ) El solvente se evaporó a vacío y el producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc 95:5 a 6:4) para producir 1.75 g (34%) del compuesto del título. 1 NMR (DMSO-d6, 120°C 300 MHz) d 2.22 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 2H), 423 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 501 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 3.0, 5.5 1H), 729 (m, 5H), 7.77 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 335 (M + H)*, 352 (M + NH4)7 Análisis calculado para C?7H16F2N2?3 C, 61 07, H, 5482; N, 838; encontrado C, 61.10; H, 484; N, 790 116c. Tosilato de 2,6-difluoro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)pir?dina Se combinó 2,6-difluoro-3-(1-Cbz-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina del Ejemplo 116b (640 mg, 1.9 mmol) con Pd en C al 10% (50 mg) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1.1 g, 57 mmol) en 30 ml de EtOH, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 horas. La mezcla se concentró, se trituró con éter y entonces se recrista zó a partir de acetato de etilo/éter para producir 231 mg (324%) del compuesto del título pf 140-143°C 1H NMR (D20, 300 MHz) d 240 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 4 12 (m, 2H), 446 (d, J = 45, 2H), 494 (m, 1H), 701 (m, 1H), 738 (d, J = 80, 2H) 770 (d, J = 80, 2H), 781 (m, 1H) MS (DCI/NH3) m/e 201 (M + H)*, 218 (M + NH4)7 Análisis calculado para C9H10F2N2O»C7H8O3S: C, 51.61; H, 4.87; N, 7.52; encontrado: C, 51.37; H, 4.89; N, 7.40. [a]D -1.44 (c 1, MeOH).

Ejemplo 117 Tosilato de 2-fluoro-6-metil-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina 117a. 3-h id roxi-6-metil-2-nitrop¡ ridina Se disolvió 5-hídroxi-2-metílpirídina (23.6 g, 216 mmol) en H2SO4 conc. (50 ml) y se enfrió a 0°C. Se adicionó HNO3 humeante (50 ml) sobre una hora. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se vació sobre hielo (400 g), y se filtró. Los sólidos se disolvieron en EtOAc, se lavaron con salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), y el solvente se evaporó para producir 12.1 g (36.3%) del compuesto del título. Pf 102-105°C 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d: 2.44 (s, 3H), 752 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d. J = 8.5 Hz, 1H). MS (ESI-Q1MS) m/e 153 (M-H)*. Análisis calculado para C6H6N2O3: C, 46.76; H, 3.92; N, 18 18, encontrado. C, 46.65, H, 398; N, 18 10. 117b. 2-am?no-3-hidrox?-6-metilpir?dina Se combinó 3-h?droxi-6-metil-2-n?tropiríd?na del Ejemplo 117a (10.5 g, 68 mmol) con Pd/C al 10% (100 mg) en EtOH (100 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 horas La mezcla se filtró y se concentró para producir 840 g (99%) del compuesto del título Pf 141- 145°C 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz^'« 2.14 (s, 3H), 6.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (d J = 7.5 Hz, 1H). MS (D£?7NH3) m/e 125 (M + H)*, 142 (M + NH4)*. 117c. 2-fluoro-3-hidroxi-6-metilpiridina Se disolvió 2-amino-3-hidroxi-6-metilpiridina del Ejemplo 117b (8.35 g, 67.25 mmol) en HF acuoso (48%, 100 ml) y se enfrió a -5°C. NaNO2 (5.2 g, 75.4 mmol) se adicionó a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 0°C. Después de que se terminó la adición, la solución se calentó a 30°C. Después de 30 minutos, la solución se enfrió a 0°C, y la solución se neutralizó mediante la adición de NaOH (acuoso, 20%). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), y se evaporó el solvente. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc 1 1) para producir 468 g (54.7%) del compuesto del título. Pf 133-135°C 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.29 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 726 (dd, J=8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 128 (M + H)*, 145 (M + NH4)7 Anal caled para C6H6FNO: C, 56.69; H, 476; N, 11.02; encontrado: C, 56.72. H.4.73; N, 11.03. 117d. 2-fluoro-6-met¡l-3-(1-Cbz-2-(S)-azetid¡n?lmetoxi)piridina Se combinaron 2-fluoro-3-hídroxi-6-met?lp?pdina del Ejemplo 117c (1g, 7 87 mmol), tosilato de 1-Cbz-2-(S)-azet¡d?nametilo (2.37 g, 7.5 mmol, preparado como para el ejemplo 105) y KOH (066 g, 11.76 mmol), en DMF (25 ml) y se calentaron a 90°C durante una hora se enfriaron a 20°C y se vaciaron en salmuera (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con éter. Los extractos de Et20 combinados se lavaron con salmuera al 50% y se secaron (MgSO4) El solvente se evaporó bajo vacío, y el producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; Hexano/EtOAc 3:1) para producir 1.31 g (53%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 120°C 300 MHz) d : 2.26 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.19 (q, J = 3, 1H), 4.35 (q, J=4.5, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.43 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 331 (M + H)*, 348 (M + NH4)* Anal, caled para C18H19FN2O3: C, 65.44; H, 5.8; N, 8.48. Encontrado: C, 65.04; H, 5.86; N, 8.44; [a]D -70.38 (c 1, MeOH). 117e. Tosilato de 2-fluoro-6-metil-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina Se combinó 2-fluoro-6-met?l-3-(1-Cbz-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina del Ejemplo 117d (714 mg, 2.16 mmol) con Pd/C al 10% (50 mg) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (830 mg, 4.36 mmol) en 30 ml de EtOH, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 horas. La mezcla se filtró, se concentró, el residuo se trituró con éter, y el producto se recpstalizó a partir de acetato de etilo/éter para producir 480 mg (60%) del compuesto del título. Pf 141-143°C 1H NMR (D2O, 300 MHz) d : 2.40 (s, 6H) 265-2.71 (m, 2H), 4.07-416 (m, 2H), 4.43 (d, J=4.5, 2H), 4.81-95 (m, 1H), 7 16 (d, J = 80, 1H), 737 (d, J = 8.0, 2H), 7.55 (dd, J=8.0, 2.5, 1H), 7.70 (d, J = 8.0, 2H) MS (DCI/NH3) m/e 197 (M + H)*, 214 (M + NH4)7 Análisis calculado para C10H13FN2O«C7H8O3S: C, 5542 H, 5.75 N, 7.60. Encontrado- C, 5527 H, 5.69; N, 744. [a]D -32 (c 1, MeOH).

Ejemplo 118 Tosilato de 2-fluoro-6-met?l-3-(2-(R)-azet?d?n?lmetoxi)pir?d?na 7 ^jF ^. -^*5" ' 118a. 2-fluoro-6-metil-3-(1-Cbz-2-(R)-azetidin ilmetoxi) piridina Se combinaron 2-fluoro-3-hidroxí-6-metilpiridina del Ejemplo 117c (0.5 g, 3.47 mmol), tosilato de 1-Cbz-2-(R)-azetidinametilo (1.1 g, 3.9 mmol) del ejemplo 98a y KOH (0.3 g, 5.33 mmol) en DMF (5 ml) y se calentaron a 80°C durante dos horas, se enfriaron a temperatura ambiente y los extractos de Et2O combinados se lavaron con salmuera al 50% y se secaron (MgSO ). El solvente se evaporó bajo vacío, y el producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc 9:1 a 7:3) para producir 592 mg (51.7%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, 120°C 300 MHz) d 2.22 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 2H), 4.19 (q, J = 3, 1H), 4.35 (q, J = 5, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.01 (d, J=8, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.43 (m, 1H). MS (CI/NH3) m/e 331 (M + H)* 348 (M + NH4)* Análisis calculado para C18H19FN2O3: C, 65.44; H, 5.8; N, 8.48. Encontrado C, 65.19, H, 5.95; N, 8.69; [a]D +68.15 (c 1, MeOH). 118b. Tosilato de 2-fluoro-6-metil-3-(2-(R)-azetidn?lmetoxi)piridina Se combinó 2-f I uoro-6-metil-3-(1-Cbz-2-(R)-azet?d i n ilmetoxi) pirid ina del paso 118a (500 mg, 1.51 mmol) con Pd/C al 10% (50 mg) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (600 mg, 3.15 mmol) en 30 ml de EtOH, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 horas. La mezcla se filtró, se concentró, el residuo se trituró con éter, y el producto se recpstalizó a partir de acetato de etilo/éter para producir 270 mg (50%) del compuesto del título Pf 158-160°C H NMR (D20, 300 MHz) d 2.40 (s, 6H), 265-270 (m, 2H) 407-418 (m, 2H), 442 (d J=45, 2H), 491-95 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0, 1H), 7.37 (d, J = 8.0, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.69 (d, J = 8.5, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 197 (M + H)*, 214 (M + NH4)*. Análisis calculado para C10H13FN2O.0.4 H2O: C, 54.36; H, 5.85; N, 7.46. Encontrado: C, 54.48; H, 5.81; N, 7.28; [a]D +2.05 (c 1, MeOH).

Ejemplo 119 6-metoxi-3-(2(R)-azetidinilmetoxi)pi ridina 119a. 5-acetoxi-2-metoxipiridina A 47.6 ml de eterato de trifluoruro de boro (387 mmol, Aldrich) enfriado a -10°C bajo N2, se adicionaron 24 g (193 mmol, Aldrich) de 5-amíno-2-metoxipiridina disuelta en 100 ml de dimetoxíetano. Entonces se adicionó nitrito de fer-butilo (20.2 ml, 193 mmol, Aldrich) a una velocidad, la cual mantuvo la temperatura por debajo de 0°C. Después de 1 hora a -10°C, se adicionó entonces pentano (400 ml) a la mezcla de reacción, la solución de pentano se decantó, y el residuo se lavó con éter frío y se disolvió en 200 ml de anhídrido acético. La solución resultante, se calentó a 100°C __ 5°C durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío, y el residuo se suspendió en Na2CO3 acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con etil éter (3x200 ml). La solución de éter se secó (MgSO4), el solvente se removió a vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, levigando con 955 a 80:20 hexano:acetato de etilo para dar 7.3 g (20.7%) del compuesto del título MS (CI/NH3) m/e- 168 (M + H)*, 185 (M + NH4)* 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.30 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 675 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 735 (dd J = 25, 90 1H), 795 (d, J = 30 Hz, 1H) Análisis calculado para H^^f¿?UÍSSÍSSl£^m C8H9NO3: C, 57.48; H, 5.43 N, 8-387 Encontrado: C, 57.46; H, 5.40; N, 7.99. 119b. 2-metoxi-5-hidroxipiridina 5 El producto del Ejemplo 119a (6.8 g, 40.7 mmol) se disolvió en NaOH' acuoso al 20% (50 ml) a 0°C, y la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La solución se neutralizó mediante adición de HCl, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, entonces se secaron (MgSO4), y el solvente se evaporó para producir 5.05 g (99%). El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para producir 3.6 g (70.6%) del compuesto del título Pf 80-82°C; MS m/e: 126 (M + H)*, 143 (M + NH4)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 3.88 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 3.0, 9.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 3.0 Hz). Análisis calculado para C6H7NO: C, 57.59 H, 5.64; N, 11.19. Encontrado: C, 57.55, H, 5.62; N, 11 13 119c. 6-metox?-3-(1-Cbz-2-(R)-azetid?n?lmetox?)pirídina Se combinaron 3-h?droxi-6-metox?pridina del Ejemplo 119b (514 mg, 41 mmol), tosilato de 1-Cbz-2-(R)-azetidinamet?lo (1.2 g, 3.26 mmol) del ejemplo 98a y KOH (335 mg, 6 mmol) en DMF (10 ml) y se calentaron a 80°C durante 3 horas, se enfriaron a temperatura ambiente y se vaciaron a Na2C03 (100 ml) La mezcla resultante se extrajo con éter, y los extractos de Et20 combinados se lavaron con salmuera al 50% y se secaron -> . (MgS04) El solvente se evaporó bajo vacío y el producto crudo se sometió a cromatogra hexano/EtOAc, 9.1 a 7:3) para producir 672 mg (67. dei título. 1H NMR (DMSO-d6, 120°C 300 MHz) d 2.20 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.52 (m, 1H)., 5.02 (s, 1H), 6.67 (d, J = 11, 1H), 7.26-7.32 (m, 6H), 7.83 (d, J=3, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 331 (M + H)*, 348 (M + NH4)7 Análisis calculado para C18H20N2O4: C, 65.84; H, 6.14; N, 8.53. Encontrado: C, 65.98; H, 6.23; N, 8.51. 119d. 6-metox?-3-(2-(R)-azet¡dinilmetoxi)piridina Se combinó 6-metox?-3-(1-Cbz-2-(R)-azetidinilmetoxi)pir¡dina del Ejemplo 119c (300 mg, 0.91 mmol) con Pd/C al 10% (50 mg) en 30 ml de EtOH, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 horas. La mezcla se filtró y se concentró. La base libre cruda se convirtió a la sal mediante tratamiento con ácido p-toluentosulfónico en acetato de etilo. La mezcla se concentró, el residuo se trituró con éter, y el producto se recristalizó a partir de acetato de etilo/éter para dar 167 mg (33.9%) del compuesto del título: pf 139-142°C; 1H NMR (D20300 MHz) d 2.39 (s, 6H), 2.60-270 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 4.04-415 (m, 2H), 4.36 (d, J=4.5, 2H), 495 (m, 1H), 708 (d, J = 9.0, 1H), 7.36 (d, J = 8.0, 4H). 7.68 (d, J = 8.0, 4H), 7.75 (dd, J = 35, 9.5, 1H), 791 (d, J = 3.0, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 195 (M + H)*. Análisis calculado para C10H14N2?2»2C7H8O3S: C, 53.52; H, 5.61; N, 520 Encontrado: C, 53.24; H, 5.68, N, 5.07. [a]D +3.55 (c 1, MeOH).

Ejemplo 120 Tosilato de 5-etox?-3-(2-(S)-azet?dínilmetox?)pirid?na 120a. 3-benciloxi-5-bromopiridina Se enfrió NaH (60% en aceite mineral) (409 g, 1.03 mol) en 800 ml de DMF a 0°C y se adicionó lentamente alcohol bencílico (105 ml, 1.02 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 20°C, entonces se adicionó 3,5-dibromopiridina (200.4 g, 846 mmoi) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se extinguió con NH4CI (500 ml), se diluyó con 400 ml de agua y se extrajo con Et2O. Los extractos de Et2O combinados se lavaron con salmuera al 50% y se secaron (MgSO ). El solvente se evaporó bajo vacío, y el producto crudo se recristalizó a partir de Et2O para dar 161 g (72%) del producto del título- pf 63-68°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz,) d 5.1 (s, 1H), 7.35-750 (m, 6H), 827-837 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z- 264, 266 (M + H)* 120b 3-am?no-5-benc?lox?pírid?na Se combinaron el producto del paso 120a (41.3 g, 156 mmol), bromuro de cobre(l) (2243 g, 156 mmol), MeOH (275 ml), y NH3 líquido (50 ml) en un reactor de acero inoxidable y se calentó a 130°C durante 24 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, entonces se concentró El residuo se suspendió en 300 ml de Na2CO3 saturado acuoso y se extrajo con CH2CI2 Los extractos de CH2CI2 combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano/EtOAc, 9 1 a 73) para dar 156 g( 50%) del compuesto del título 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 5.10 (s, 2H), 7.30-7.45 (m, 6H), 8.20-8.30 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z: 201 (M + H)*. 120c. 3-acetoxi-5-benciloxi piridina A eterato de trifluoruro de boro (9.3 ml, 75 mmol) enfriado a -15°C bajo N2 se adicionó el producto del paso 120b (10 g, 50 mmol) disuelto en DME (100 ml). Se adicionó nitrito de fer-butilo (7.8 ml, 65 mmol) a una velocidad a la cual se mantuvo la temperatura por debajo de -5°C. Después de 10 minutos a -10°C, la reacción se calentó a 5°C y se agitó durante 30 mín. Entonces se adicionó pentano (200 ml) a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido mediante filtración por succión, se lavó con Et2O frío, y se disolvió en anhídrido acético (150 ml). La solución resultante se calentó a 70°C hasta que paró la evolución de N2. El solvente se removió bajo vacío, y el residuo se suspendió en Na2CO3 acuoso saturado (150 ml) y se extrajo con Et20 El extracto de Et2O se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 61) para producir 2.0 g del compuesto del título- 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.35 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.15 (t, 1H, J = 3 Hz), 7.35-7.42 (m, 5H), 8.15 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 3 Hz); MS (CI/NH3) m/z: 244 (M + H)*, 261 (M + NH4)7 120d 3-benciloxi-5-hidrox?pi ridina El producto del paso 120c (2 g, 84 mmol) se disolvió en metanol (15 ml) y se adicionó K2C03 (600 mg, 434 mmol) Después de que se terminó el material inicial, la solución se neutralizó mediante la adición de HCl 1N acuoso. La mezcla se extrajo con Et2O, y los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto crudo se trituró con hexano para proporcionar el compuesto del título (1.3 g, 82%) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 5.15 (s, 2H), 6.80 (t, 1H, J = 3 hz), 7.35-742 (m, 5H), 7.75 (d, 1H, J=3 Hz), 785 (d, 1H, J=3 Hz), 9.95 (br s, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 202 (M + H)*, 219 (M + NH4)7 120e. 5-benciloxi-3-(1-Boc-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina Se disolvió 1-Boc-2-(S)-azetidínílmetanol (36.5 g, 0.195 mol) en 195 ml de CH2CI2, seguido por la adición de trietilamina (35.6 ml, 0.255 mol) y cloruro de toluenosulfonilo (48.5 g, 0.254 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó rápidamente una solución de NaOH al 10% y la mezcla se agitó durante una hora. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional, se combinó con la fase orgánica, y entonces se lavó con solución de NaHCO3 y salmuera. La solución resultante se secó (MgSO ), se filtró y se concentró bajo vacío para dar 63.1 g de Boc-(S)-tolue nos uf oniloxi metilazetid i na (94.8%). A continuación se trató una solución de 3-benciloxi-5-hidroxipiridina (350 mg, 1 74 mmol, del paso 120d) en DMF (20 ml) con KOH molido (154 mg, 274 mmol) y se agitó durante 30 minutos a 80°C. A esta mezcla se adicionó rápidamente la Boc-(S)-toluensulfon?lox?metilazetidína (585 mg, 1 74 mmol) disuelta en DMF (5 ml), y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80°C La mezcla se concentró bajo vacío para remover el DMF, y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc Los extractos ' orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron bajo vacío para dar 800 mg del producto crudo. Este material se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 10:1) para dar el compuesto del título (575 mg, 90%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.40 (s, 9H), 2.26-2.30 (m, 2H), 3.90-2.94 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, 5H), 8.20 (br s, 2H); MS (CI/NH3) m/z: 371 (M + H)*. 120f. 5-hidroxi-3-(1-Boc-2-(S)-azetid¡nilmetoxi)piridina El producto del paso 120e (5.0 g, 13.51 mmoi) en MeOH (25 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 en la presencia de Pd/C al 10% (200 mg) durante 4 horas. La mezcla se filtró y se concentró para dar 3.4 g (92%) del compuesto del título como un aceite incoloro: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.40 (s, 9H), 2.30 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.30 (m 1H), 4.50 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1H). MS (CI/NH3) 281 (M + H)* 120q 5-etox?-3-(1-Boc-2-(S)-azetid¡n¡lmetoxi)pir?d?na Una solución de 5-h?droxi-3-(1 -Boc-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina (500 mg, 1.78 mmol, del paso 120f) en dimetilformamída (15 ml) se trató con KOH molido (170 mg, 1.7 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se adicionó rápidamente p-toluenosulfonato de etilo (430 mg, 2 14 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche La mezcla se concentró para remover la dimetilformamida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc.

Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO ), se filtraron y concentraron bajo vacío para dar 1.0 g de producto sin purificar. Este material se purificó mediante cromatografía (gel de sílice: hexano/EtOAc, 1:1) para dar 537 mg (98%) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d ' 1 40 (s, 9H), 1.42 (t, J = 6 Hz, 3H), 2.30 (m, 2H), 3.92 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.05 (q, J=6 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.95 (m, 2H). MS (CI/NH3) m/e: 309 (M + H)*. 120h. 5-etoxi-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina A la 5-etoxi-3-(2-(1-Boc-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina del paso 120g (540 mg, 1.75 mmol) se adicionó ácido trífluoroacético (1.5 ml) en cloruro de metileno (15 ml) a 0°C. La solución se agitó durante 2 horas, se permitió que se calentara a temperatura ambiente, entonces se ajustó a pH 11 con NaOH acuoso al 10% y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCI3:MeOH, 95:5) para dar la base libre del compuesto del título (300 mg, 82%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d : 1.42 (t, J=6 Hz, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.15 (q, J=6 Hz, 2H), 675 (t, J = 3 Hz, 1H), 7.95 (t, J=3 Hz, 2H). MS (CI/NH3) m/e: 209 (M + H)*. 120? Tosilato de 5-etox?-3-(2-(S)-azetidin?lmetoxi)p?rid?na El compuesto del paso 120h (100 mg, 0.484 mmol) se convirtió a la sal mediante tratamiento con ácido p-toluensosulfónico en etanol para dar el compuesto del título (125 mg). pf 105°C (dec), [a]D25 = -6.8° (c=0.47, ..< MeOH), 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.40 (t, J = 6 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.95 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.38 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.98 (br, 1H), 6.95 (t, J = 3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=6 Hz, 2H), 7.65 (d, J=6 Hz, 2H), 7.90 (d, J=3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M + H)*. Análisis calculado para C11H1ßN2O2*1.2 TsOH«0.8 H2O: C, 54.28; H, 6.39; N, 6.53 Encontrado: C, 54.60; H, 6.29; N, 6.20.

Ejemplo 121 Hidrocloruro de 2-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina 121a 2-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina A una solución de trifenilfosfina (1.73 g, 6.6 mmol) en THF (26 ml) se adicionó azodícarboxilato de dietilo (1.04 ml, 6.6 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Entonces se adicionaron 1-BOC-2-(S)-azet?dinametanol (1.03 g, 5.5 mmol) y 2-cloro-3-pirídinol (785 mg, 6.0 mmol, Aldrich Chemical Co.). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitara durante la noche El solvente se removió, y el residuo se disolvió en acetato de etilo La solución se lavó con K2CO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, levigando con acetato de etilo hexano (1.4 a 1:1) para dar el compuesto del título (611 mg). MS (DCI/IMH3) m/z 299 (M + H)*. 121b Hidrocloruro de 2-cloro-3-(2-(S)-azetidin?lmetox?)p?ridina -« i 'S. A 2-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-a^etidínilmetox¡)p¡ridina del paso 121a (469 mg, 1.66 mmol) se adicionó TFA (5 ml) en cloruro de metileno (5 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los componentes volátiles se removieron entonces bajo vacío. El residuo se trató con solución de K2CO3 saturada, entonces se extrajo con cloruro de metileno, lo cual se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, levigando con cloroformo:metanol:NH4OH (10:1:0-10:1:0.5) para dar la base libre del compuesto del título (217 mg). La base (156 mg) se disolvió en cloruro de metileno (3 ml) y entonces se convirtió a la sal mediante tratamiento con HCl saturado en éter para dar el compuesto del título (142 mg). Pf 155-156°C. MS (DCI/NH3) m/z 199, 201 (M + H)*, 216 (M + NH4)7 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.7-2.79 (m, 2H), 4.13-4.24 (m, 2H), 4.44-4.58 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 7.45 (dd, J=4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 1H). Análisis calculado para C9HnN2OCI«1.0 HCl: C, 45.98; H, 5.14; N, 11.91. Encontrado: C, 45.76; H, 5.09; N, 11.64.

Ejemplo 122 Hidrocloruro de 2-fluoro-3-(2(S)-azetidin?lmetoxi)piridina 122a 2-fluoro-3-hidroxipiridina Se disolvió 2-amino-3-hidroxipiridina (825 g, 75 mmol; de Aldrich) en fluoruro de hidrógeno-piridina (100 g, Aldrich) y se enfrió a 0°C. Entonces se adicionó nitrito de sodio (54 g, 78 mmol) sobre 30 min. La solución se agitó durante unos 30 minutos adicionales y entonces se vació lentamente en 300 ml de NaOH al 25% a 0°C. La mezcla acuosa se filtró y entonces se extrajo con CH2CI2 (6 x 75 ml). La solución acuosa se ajustó a pH 6 con NaOH acuoso al 20% y se extrajo con EtOAc (6 x 100 ml), entonces los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 9:1 a 6:4) para dar 3.93 g del compuesto del título 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.75 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.11 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 114 (M + H)*, 131 (M + NH4)7 122b. 2-fluoro-3-(1-Cbz-2-(S)-azetidinilmetoxi)p?r?dina Se siguió el procedimiento del ejemplo 17a, substituyendo 2-fluoro-3-hidroxipiridina y 1-Cbz-2-(S)-azetidinametanol por 5-bromo-9-cloropíridina-3-ol y 1-BOC-2-(S)-azetídinametanol, respectivamente. Rendimiento 56%. 1H NMR (DMSO-d6, 130°C, 300 MHz) d 7.72 (m, 1H), 755 (m, 1H), 730-7.20 (m, 5H), 717 (m, 1H), 501 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 441 (dd, J = 11.11, 1H), 4.5 (dd, J = 10.68; 1H), 390-3.85 (t, J = 7.26, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.25 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 334 (M + H)*, 317 (M + NH4)7 122c. Hidrocloruro de 2-fluoro-3-(2-azet?dinilmetox?)pirid?na Se combinó 2-fluoro-3-(1-Cbz-2-(S)-azet?d?n?lmetoxi)piridina (paso 122b, 1.1 g, 34 8 mmol) con 100 mg de Pd/C al 5% en EtOH (25 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 horas. La mezcla se filtró y se concentró, y el producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice CHCI3, 99 1 a 94:6) para dar 480 mg (76%) de la base libre. La base se convirtió a la sal mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno 1M en éter. La sal se recristalizó trfs e'ces a partir de EtOH/EtOAc/Et2O para dar 150 mg del compuesto del título H NMR (D2O, 300 MHz) d 7.81 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.5-448 (t, J = 2.04 Hz, 2H), 4.21-4.06 (m, 2H), 2.75-2.66 (tt, J=6.95 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 183 (M + H)*, 200 (M + NH4)7 Análisis calculado para CgHnNzOF-HCUO.S H2O. C, 48.24, H, 567; N, 12.50. Encontrado: C, 48.30; H, 5.56, N, 12.15.

Ejemplo 123 Hidrocloruro de 6-ciano-3-(2(S)-azetidinilmetoxi)pirid?na 123a 3-amino-6-bromop?r?dina Una mezcla de 2-bromo-5-nitropíridina (30.75 g, 151.5 mmol), agua (250 ml) y ácido acético (110 ml) se calentó a 45°C Se adicionó polvo de hierro (245 g, 439 mmol) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 53°C, entonces se agitó la mezcla a 48°C ± 5°C durante una hora La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de auxiliar de filtración de tierra diatomácea, lavando con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, y el solvente se removió a vacío El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano:EtOAc, 100:0 a 5050) para dar 204 g del compuesto del título MS (CI/NH3) m/e: 173 (M + H)*, 190 (M + NH4)*, 1H NMR (CDCI3 300 MHz) d 686-690 (dd, 1H), J = 85 24Hz), 721-723 (d, 1H, J = 82 Hz), 7.85-786 (d, 1H, J = 3 Hz) t?seri 123b. 3-acetoxi-6-bromopiridina A un eterato de trifluoruro de boro (208 mmol, Aldrich) enfriado a -15°C bajo N2, se adicionaron 18 g (104 mmol) de 3-amino-6-bromopíridina (del Paso 123a anterior) dísuelta en 35 ml de dímetoxíetano. Entonces se adicionó nitrito de f-butilo (14.7 ml, 125 mmol, Aldrich) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 0°C. Entonces se adicionaron dimetoxietano (65 ml) y cloruro de metileno (60 ml) para asistir en la agitación. Después de 10 minutos a -10°C, se permitió que la mezcla se calentara a 5°C y se agitó durante 30 minutos. Entonces se adicionó pentano (400 ml) a la mezcla de reacción, el sólido se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter frío, se secó con aire y se disolvió en 125 ml de anhídrido acético. La solución resultante se calentó a 100°C ± 5°C durante 1 hora. El solvente se removió a vacío, y el residuo se suspendió en Na2CO3 acuoso saturado, y se extrajo con etil éter. La solución de éter se secó sobre MgSO4) el solvente se removió a vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, levigando con 100:0 a 60:40 hexano:acetato de etilo para dar 13.6 g del compuesto del título: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.20 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.9, 7.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). MS (CI/NH3) m/e: 216 (M + H)*, 233 (M + NH4)* 123c. 2-bromo-5-h?droxip?ridina El producto del Ejemplo 123b (128 g, 60 mmol) se disolvió en NaOH acuoso al 15% (50 ml) a 0°C, y se permitió que la solución se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos. Después de que se consumió completamente el material de inicio, la solución se neutralizó mediante la adición de HCl. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, entonces se secaron (MgSO4), y el solvente se evaporó para producir 9.8 g del compuesto del título: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.12-7.16 (dd, 1H, J=3.2 Hz), 7.36-7.39 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.04-8.05 (d, 1H, J=2.4 Hz). MS m/e: 174 (M + H)* 123d. 6-bromo-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina El producto del Ejemplo 123c se acopló a 1-BOC-2-(S)-azetidinametanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17a. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (s, 9H), 2.20-2.43 (m, 2H), 4.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4 17 (dd, J = 30, 9.0 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.43-4.58 (m, 1H), 7.42 (t. J = 2.0 Hz, 1H), 8.25-8.32 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e: 343 (M + H)*, 360 (M + NH4)7 123e. 6-c?ano-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)p?rid?na Al producto del Ejemplo 123d (1.22 g, 3.60 mmol) en DMF desgasificado (10 ml) se adicionaron cianuro de cinc (0.295 g, 2.50 mmol) y tetrak?s(tpfenílfosf?na)paladio(0) (0.249 g, 0.20 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en bicarbonato de sodio saturado La capa acuosa se extrajo con EtOAc (400 ml), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; EtOAc/hexano 1/1) para dar un aceite incoloro (0784 g, 75%) H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (s, 9H), 2.22-2.42 (m, 2H), (m, 2H), 3.18 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.4f-4.60 (m, 114^7.32-7.58 (m, 1H), 7.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J=4.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e: 290 (M + H)*, 307 (M + NH4)7 123f. Hidrocloruro de 6-ciano-3-(2(S)-azetidinjlmetoxi)piridina El producto del Ejemplo 123e se desprotegíó y se convirtió a la sal de hidrocloruro, de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 17b: 1H NMR (CDCi3) d 2.66-2.74 (m, 2H), 4.02-4.19 (m, 2H), 4.50 (d, 2H, J=4.4 Hz), 4.84-4.99 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H, J = 3.0, 11.5 Hz), 7.97 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 3.0 Hz). MS (CI/NH3) m/z 190.00 (M + H)*, 207.00 (M + NH4)*; Análisis calculado para C10H?,N3O«1.0 HC 0.1 Et2O»0.1 H2O: C, 53.18; H, 5.66; N, 17.89. Encontrado: C, 53.07; H, 5.46; N, 17.87.

Ejemplo 124 Tosilato de 3-(2-(R)-azetidinilmetoxi)-5-bromo-6-met¡lpiridina 124a. 5-b romo-6-metil-3-(1-BOC-2-(R)-azetidinilmetoxi)p¡ ridina Se calentó una mezcla de 5-bromo-3-hidrox?-6-metilpíridina (1.10 g, 585 mmol) y KOH (0.52 g, 928 mmol) en DMF (20 ml) a 80°C durante 1 h, y se adicionó una solución de 1-BOC-2-(R)-toluenosulfoniloximetilazetidina (2.0 g, 586 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución café se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua destilada y salmuera se secó (Na2S0 ). y se concentró bajo vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; 1:1 EtOAc:hexano) para dar un aceite incoloro (1.18 g, 56%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.43 (s, 9H), 2.30 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.88 (t, 2H, J = 7.5 Hz9; 4.10 (dd, 1H, J = 7.2 Hz), 4.29 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.18 (d, 1H, J=2.7 Hz); MS (DCI/NH3) m/z 357 (M)7 124b. 3-(2-(R)-azetidinilmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina Se enfrió una solución del compuesto del Ejemplo 124a (0.5 g, 1.40 mmol) en CH2CI2 (6 ml) a 0°C con un baño de hielo, y se adicionó ácido trifluoroacético (3 ml) en forma de gotas vía un embudo de adición con goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo resultante se tomó en EtOAc (40 ml) y se lavó con K2C03 acuoso 1M. Los lavados acuosos básicos se coombinaron, se saturaron con salmuera y se retro-extrajeron varias veces con EtOAc para recuperar el producto deseado Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; 80:19:1 CH2CI2:MeOH:NH4OH) para dar un aceite incoloro (0.33 g, 92%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.30 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.71 (q, 1H, J = 80 Hz), 4.01 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 27 Hz), MS (DCI/NH3) m/z 257 (M)7 124c Tosilato de 3-(2-(R)-azetid?n?lmetoxi)-5-bromo-5-metilpir?d?na A una solución de 5-bromo-6-met?l-3-(2-(R)-azet¡d¡n?lmetoxi)pir?d?na (032 g, 1 24 mmol) del Ejemplo 124b en EtOH (5 ml) se adicionó ?íSk monohídrato de ácido p-toluenosulfónico (0.23 g, 1.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró bajo vacío. El residuo se tomó en MeOH (2 ml) y se trituró con éter. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para dar un sólido blanco (0.48 g, 91%): pf 142-144°C; [a]D23 +5.2 (c 0.5, MeOH); H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.39 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.67 (q, 2H, J = 8.5 Hz), 4.09 (m, 2H), 4.37 (d, 2H, J=4.4 Hz), 4.92 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 1H, J=2.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J=2.7 Hz); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M)7 Análisis calculado para C10H13BrN2O«TsOH: C, 4756; H, 493; N, 5.62. Encontrado: C, 47.42; H, 5.13; N, 6.59.

Ejemplo 125 5-bromo-6-fluoro-3-(2-(R)-azetidin¡lmetoxi) pirid ina Se preparó la base libre del compuesto del título de acuerdo a los procedimientos detallados en el Ejemplo 31, reemplazando 1-fer-butiloxi- (2S)-azet?dinametanol del mismo con el material enantiomérico, 1-fer- butiloxi-(2R)-azetid?nametanol. La sal de tosilato se preparó al adicionar un equivalente de monohidrato de ácido para-toluenosulfóníco a una solución etanólica de 5-((2R)-azetidinilmetox?)-3-bromo-2-fluoropiridina. Los componentes volátiles se removieron a vacío y el residuo se trituró con Et2O, entonces se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Pf 238-240°C, [a]0218.4 (c 0.5, MeOH); 1H NMR (DMSO- de) d 2 29 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 436 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 473 (m, 1H), 7 11 (d, 2H, J = 79 Hz), 748 (d, 2H, J = 79 Hz), 8.00 (m, 1H), 808 (dd 1H, J = 24, 49 Hz), 885 (br s, 2H), MS (CI/NH3) m/z 261,263 (M + H)*. Análisis calculado para C9H10BrFN2Ó.1.7 TsOH«0.5 H2O: C, 44.17; H, 4.44; N, 5.10. Encontrado: C, 44.07; H, 4.08; N, 4.70.

Ejemplo 126 5-etil-6-fluoro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina 126a. 3-bromo-2-fluoro-5-nitropiridina Se combinaron 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (119 g, 0.500 mol, preparada de acuerdo a V. Koch y S. Schnatterer, Synthesis, 1990, 497-498), fluoruro de potasio (79.5 g, 1.37 mol) y bromuro de tetrafenilfosfonio (109 g, 0.260 mol), en acetonitrilo (1.5 ]) y se calentaron a reflujo durante 4 días hasta que GLC indicó el consumo completo de la 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina. El volumen de la mezcla se redujo a 750 ml a vacío, entonces el líquido residual se diluyó con 2 I de éter. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trituó con hexano caliente, y los extractos de ehxano combinados se concentraron para dar 62.8 g (54%) del compuesto del título: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.14 (m, 2H). 126b 5-amino- 3-b romo-2-f luoro piridina A una solución de 3-bromo-2-fluoro-5-nitropiridina del Paso 126a anterior (5.0 g, 23 mmol) en MeOH (100 ml) se adicionó dihidrato de cloruro de estaño(ll) La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y EtOAc, resultando en la formación de una emulsión la cual se filtró. El filtrado se vació en un embudo de separación y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 70:30) proporcionó 3.61 g (83%) del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 91-92°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.15 (dd, J=2.5, 7.5 Hz, 1H), (dd, J=2.0, 2.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 191, 193 (M + H)* 208, 210 (M + NH4)7 126c. 5-amino-2-fluoro-3-vinilpiridina A una solución agitada de 5-amino-2-fluoro-3-bromopiridína del paso 126b anterior (3.25 g, 17.0 mmol) en tolueno (20 ml) se adicionó tributil(vinil)estaño (Aldrich, 7.64 g, 20.4 • mmol), seguido por tetrakis(trifenilfosfína)paladio (Aldrich, 0.63 g, 1.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 h. El solvente se removió a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice; EtOAc/hexano, 4:6) para dar el material deseado como sólidos de color beige (230 g, 98%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 3.61 (br s, 2H), 5.44 (d, J = 11.5 Hz, 1H). 5.83 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.18 (dd, J=3.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 139 (M + H)*, 156 (M + NH4)7 126d. 5-amino-3-etil-2-fluorpirid¡na Una solución de la 5-amíno-2-fluoro-3-vinilpiridina del Paso 126c anterior (2.30 g, 16.6 mmol) en MeOH (50 ml) se adicionó a una suspensión de paladio en carbono activado al 10% (Aldrich, 0.10 g) en MeOH (75 ml) La mezcla se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 48 h. El catalizador se removió mediante filtración y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título como un sólido de color beige (231 g, 99%): H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 3.0, 5.1 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 141 (M + H)*, 158 (M + NH4)7 126e. 5-acetoxi-3-etil-2-fluoropiridina A una solución agitada de la 5-amino-3-etíl-2-fluoropiridina del Paso 126d anterior (2.30 g, 16.4 mmol) en 3:1 dimetoxietano:CH2CI2 (50 ml) a -10°C se adicionó lentamente eterato de trifluoruro de boro (Aldrich, 4.23 ml, 34.5 mmol). Se adicionó nitrito de f-butilo (Aldrich, 2.34 ml, 19.7 mmol) sobre el curso de 15 min, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -5°C. La mezcla de reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos Se adicionó pentano (500 ml) y la sal de tetrafluoroborato de diazonio sólida se recolectó mediante filtración. La sal de diazonio se disolvió en anhídrido acético (40 ml) y se calentó a 95°C durante 2 h (se notó evolución de N2 a 85°C). El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en Et2O (250 ml), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 150 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con Et2O (2 x 150 ml) Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgS04), y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc/hexano, 46) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (222 g, 74%) 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1 26 (t, J = 75 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 184 (M + H)*, 201 (M + NH4)7 126f. 3-etil-2-fluoro-5-hidroxipi ridina A una solución agitada de la 5-acetoxi-3-etil-2-fluoropiridina del Paso 126e anterior (2.22 g, 12.1 mmol) en MeOH (50 ml) se adicionó K2CO3 (0.84 g, 6.10 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 24 h. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con Et2O (100 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH 7) mediante la adición de HCl acuoso 1N, y se extrajo con dietil éter (2 x 100 ml). Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), y el solvente se removió a vacío. El producto crudo de reacción se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice; EtOAc/hexano, 3.7) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.93 g, 79%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 142 (M + H)*, 159 (M + NH4)* 126q 5-(1-fer-butiloxi-(2S)-azet?dinilmetoxi)-3-etil-2-fluoropirid?na A una solución de 3-etil-2-fluoro-5-hidroxipipdina del ejemplo 126f (053 g. 3.8 mmol) en DMF (10 ml) se adicionó hidróxido de potasio en polvo (JTBaker 034 g, 6 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente druante 1 5 h hasta que se disolvió el KOH. Entonces se adicionó (S)-1-(fer-but?loxicarbon?l)-2-para- toluenosulfoniloximetil)azetidina del Ejemplo 10c (1.28 g, 3.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4), y el solvente se removió a vacío. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice; EtOAc/hexano, 3:7) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.93 g, 79%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.23 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.33 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 3.0, 7.0 Hz, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 768 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 311 (M + H)*, 328 (M + NH4)7 126h. Tosilato de 5-((2S)-azetidinilmetoxi)-3-etil-2-fluoropiridina Una solución del producto acoplado del Paso 126g anterior (0.93 g, 3.0 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (10 ml), y se enfrió a 0°C. Se adicionó ácido trifluoroacético (Aldrich, 10 ml) y se permitió que la solución se agitara a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació cuidadosamente en NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO ) y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH/CH2CI2, 1:9, entonces CHCI3/MeOH/NH4OH, 80:20:1), para dar la base libre del compuesto del título como un aceite amarillo (0.22 g, 35%) El aceite se disolvió en EtOH, se enfrió a 0°C, y se adicionó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (Aldrich, 020 g, 1.0 mmol). » . r- • _«»= ?^ XA AK-^.

Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, el solvente se evaporó y el residuo se trituró a partir de Et20 para dar un sólido blanquecino (0.27 g, 24% de amina libre aislada): pf 106-108°C; [a]D21 -20.4 (c 0.6, CH2CI2) base libre; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.18 (t, 3H, J=7.5 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.61 (q, 2H, J=7 Hz), 3.85 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.10 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.47 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=3.5 Hz), 7.78 (m, 1H), 8.83 (br s, 2H); MS (CI/NH3) m/z 211 (M + H)*, 228 (M + NH4)7 Análisis calculado para CnH?5FN2O»1.5 TsOH: C, 55.11; H, 5.81; N, 6.24. Encontrado- C, 54.94; H, 5.86; N, 6.23.

Ejemplo 127 Citrato de 2-cloro-3-metil-5-(2-(R)-azetidinilmetoxi)piridina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25 Pasos a y b, excepto que se substituyó (R)-l-f-butiloxicarbonil-2-azetidinametanol por el (S)-1-f-but?loxicarbon?l-2-azetidinametanol del mismo: pf 104-106°C, [a]D25 +10.3 (c 0.3, MeOH); MS (DCI/NH3) m/z: 213 (M + H)*, 1H NMR (D20, 300 MHz) d: 227 (d, J=4 Hz, 105 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 241-291 (m, 8H), 408-4.13 (m, 2H), 440 (d, J=4. Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), Análisis calculado para C1oH13N2OCI.C6H8O7: C, 47.45; H, 5.19; N, 6.92 Encontrado: C, 47.16; H, 5.48 , N, 708 Eiemplo 128 Tosilato de 5-(2-(R)-azet?d?n?lmetox?)-2-bromo-p?ridina 128a. 5-amino-2-bromopiridin Se calentó una mezcla (Aldrich, 30.75 g, 151.5 mmol), agua (250 ml), y ácido acético (710 ml) a 45°C. Se adicionó polvo de hierro (24.5 g, 439 mmol) a una velocidad la cual mantuvo la temperatura por debajo de 53°C, entonces se agitó la mezcla a 48°C ± 5°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomácea. La torta de filtración se lavó con acetato de etilo, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y el solvente se removió a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, levigando con 100:0 a 50:50 hexano:acetato de etilo para dar 20.4 g del compuesto del título: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 688 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 3 Hz), MS (CI/NH3) m/z: 173 (M + H)*, 190 (M + NH4)7 128b 5-acetoxi-2-bromopiridina A 25.6 ml de eterato de trifluoruro de boro (208 mmol, Aldrich) enfriado a -15°C bajo N2, se adicionaron 18 g (104 mmol) de 5-amino-2-bromopipdina del paso 128a anterior disuelta en 35 ml de DME. Entonces se adicionó nitrito de fer-butilo (14.7 ml, 125 mmol, Aldrich) a una velocidad la cual mantuvo la temperatura por debajo de 0°C. Entonces se adicionaron DME (65 ml) y cloruro de metileno (60 ml). Después de 10 minutos a -10°C, la mezcla se calentó a 5°C y se agitó durante 30 min Entonces se adicionó pentano (400 ml) a la mezcla de reacción, el sólido se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter frío, se secó con aire, y se disolvió en 125 ml de anhídrido acético. La solución resultante se calentó a 100°C ± 5°C durante 1 hora. El solvente se removió a vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, levigando con 100:0 a 60:40 hexano:acetato de etilo para dar 13.6 g del compuesto del título: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.35 (s, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.19-8.21 (d, 1H); MS m/z: 216 (M + H)*, 233 (M + NH4)7 128c. 2-bromo-5-hidroxipiridina Se disolvió 5-acetoxi-2-bromopiridina (12.8 g, 60 mmol) del paso 128b en NaOH acuoso al 15% (50 ml) a 0°C, y la solución se calentó a temaperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos. Después de que se consumió completamente el material de inicio, la solución se neutralizó mediante la adición de HCl 1 N. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 ml) Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (4 x 50 ml). agua (2 x 50 ml), se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó para producir 9.8 g del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.14 (dd, 1H, J = 3.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.4 Hz); MS (CI/NHj) m/z: 174 (M + H)*. 128d 5-(2-(1-Boc-(R)-azetidinimetoxi)-2-bromop?ridina Se permitió que 2-bromo-5-hidroxípirid?na del paso 128c anterior (0.130 g 075 mmol) y Boc-(R)-(toluensulfoniloximetil)azetidina (0.255 g, 075 mmol) del Ejemplo 1 reaccionaran bajo las condiciones del Ejemplo 1, para dar un aceite incoloro (0208 g, 81 3% de rendimiento). H NMR (CDCI3 300 MHz) d 1 41 (s, 9H), 220-242 (m, 2H, obscurecido por solvente), 3.88 (t, 2H, J=7.5 Hz), A?%$#?, 1H; J=2.9, 10.0 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H, ?.2, 8.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.11 (d, 1H; J = 3.8 Hz); MS (CI/NH3); m/z 343 (M + H)*, 360 (M + NH4)7 128e. Tosilato de 5-(2-(R)-azetidinimetoxi)-2-bromopiridina Se disolvió el producto del paso 128d (0.17 g, 0.52 mmol) en diclorometano (5.6 ml) y se enfrió a 0°C. Entonces se adicionó ácido trifluoroacético (1.4 ml) y la mezcla se agitó durante dos horas a 0°C. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se tomó en salmuera (25 ml) y se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo/isopropanol (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dejar la base libre como un aceite incoloro (0.127 g, 100% de rendimiento). La base libre (0.123 g, 0.506 mmol se disolvió en etanol (10 ml), se enfrió a 0°C, y se trató con ácido p-toluenosulfónico (0.096 g 0.505 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, el etanol se removió para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.209 g 100% de rendimiento). Pf 174-176°C; [a]D25 +5.2 (c 0.9, MeOH); 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.29 (s, 3H), 234-2.59 (m, 2H), 3.82-4.04 (m, 2H), 429-4.46 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42-7.51 (m, 3H), 761 (d, 1H, J = 89 Hz), 8.19 (d, 1H; J = 3.4 Hz), 8.79-8.96 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 243 (M + H)*, 260 (M + NH4)* Análisis calculado para C9H BRN2O.TsOH C, 4627; H, 461; N, 675 Encontrado: C, 46.65; H, 463 N 637.

Ejemplo 129 Tosilato de 5-((2R)-azetidinilmetoxi)-2-flupro-3-vin¡lpiridina 129a. 5-(1-Boc-2-(R)-azetidinilmetoxi)-3-etenil-2-fluoropiridina Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 131 más adelante, reemplazando (S)-1-(fer-butiloxicarbonil)-2-para-toluenosulfoniloximetii)azetidina del mismo con su enantiómero (R-1-(fer-butiloxicarbonil)-2-para-toluenosulfoniloximetil)azetidina del Ejemplo 1 anterior, se preparó ei compuesto del título como un aceite claro en 76% de rendimiento. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (s, 9H), 2.24-2.42 (m, 2H). 392 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 3.0, 7.0 Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 549 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 27, 5.1 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 309 (M + H)*, 326 (M + NH4)7 129b Tosilato de 5-(2-(R)-azetidinilmetoxi)-3-etenil-2-fluoropiridina A una solución del producto del paso 129a anterior (0.21 g, 0.7 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a 0°C, se adicionó ácido tpfluoroacético (10 ml). Después de agitar durante 1 hora a 0°C, los componentes volátiles se removieron a vacío. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH/CH2CI2, 1 9, entonces CHCI3/MeOH/NH4OH, 80:20:1) para dar el material deseado como un aceite amarillo (010 g, 68%). El íU?±sirZs 242 aceite se disolvió en EtOH ífe enfrió a 0°C y se adicionó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0.09 g, 0.5 mmol). Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, el solvente se evaporó y el sólido se trituró con Et2O, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero (0.05 g, 20% de amina libre aislada): pf 84-85°C; [a]D23 +12.6 (c 0.5, MeOH); H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2.28 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.86-4.02 (br m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.85 (br s, 2H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M + H)*, 226 (M + NH4)7 Análisis calculado para CnH13FN2O»TsOH«0.3 H2O: C, 56.03; H, 5.64; N.7.26. Encontrado: C, 55.87; H, 5.43; N, 7.20.

Ejemplo 130 Hidrocloruro de 3-2(S)-azetid?nilmetoxi)-5-(3-propenil)pirid?na 130a 3-(1-Boc-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-(3-propenil)pir?dina 3-(1-Boc-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-bromopiridina (0.95 g, 2.77 mmol, del Ejemplo 12 Paso a) en tolueno (10 ml) se adicionó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (100 mg) y aliltributilestaño (1.72 ml, 5.54 mmol). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante dos días. Et solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 51 a 1.1) para dar un aceite (250 mg, 30%)- 1H NMR (CDCI3 300 MHz) d 1 42 (s, 9H), 222-2.42 (m, 2H), 3.37 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 387-392 (m, 2H), 416 (m, 1H), 430 (m, 1H), 450 ( , 1H), 507-5.17 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.07 (m, 1?), 8.08 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 3.0 Hz); MS (CI/NH3) m/z 305 (M + H)*. 130b. 3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-(3-propenil)piridina El producto del paso 130a anterior (250 mg, 0.82 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se enfrió a 0°C, entonces se adicionó cuidadosamente TFA (1.1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 min. Entonces se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Después de la neutralización con NaOH acuoso al 10%, la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel de sílice; CH2CI2/MeOH/NH4OH, 10:0.3:0 a 10:1:0.03) para dar un aceite amarillo claro (365 mg, 69%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.28 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.37 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.52 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 2H), 5.94 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 3.0 Hz); MS (CI/NH3) m/z (M+H)7 130c. Hidrocloruro de 3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-(3-propenil)piridina Al producto del paso 130b anterior en Et2O se adicionó cloruro de hidrógeno (1.0 M en Et20) cuidadosamente para dar el compuesto del título 1H NMR (D20) d 2.70 (q, 2H, J = 8.5 Hz), 3.49 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 4.02-4.20 (m,2H), 4.44 (d, 2H, J=4.5 Hz), 4.95 (m, 1H), 512-5.20 (m, 2H), 6.05 (m 1H). 7.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz); MS (CI/NH3) m/z 205 (M + H)*. Análisis calculado para C12H16N20»2 HCU0.2 H20. C, 54.14; H, 6.82; N, 10.52. Encontrado: C, 54.30; H„ 6.82; N, 10.49. [a]D 25 -3.5 (c 0.63, MeOH).

Ejemplo 131 Tosilato de 5-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-3-etenil-2-fluoropi ridina 131a. 3-bromo-2-fluoro-5-nitropiridina Se combinaron 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (119 g, 0.500 mol, preparado de acuerdo a V. Koch y S. Schnatterer, Synthesis, 1990, 497-498), fluoruro de potasio (79.5 g, 1.37 mol), y bromuro de tetrafenilfosfonio (109 g, 0.260 mol) en acetonitrilo (1.5 I), y se calentaron a reflujo durante 4 días hasta que GLC indicó la terminación completa de la 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina. Entonces se redujo el volumen de la mezcla a 750 ml a vacío, y se diluyó con 2 I de éter. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con hexano caliente (2 x 1 1, entonces 2 x 0.5 I) y los extractos de hexano combinados se concentraron para dar 62.8 g (54%) del compuesto del título: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.14 (m, 2H). 131b. 5-a m i no-3-bromo-2-fluoropi ridina A una solución de 3-bromo-2-fluoro-5-nitropiridina del paso 131a anterior (5.0 g, 23 mmol) en MeOH (100 ml) se adicionó- dihidrato de cloruro de estaño(ll). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y EtOAc, resultando en la formación de una emulsión, la cual El filtrado se vació en un embudo de separación y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y\*pe concentraron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 70:30) dio 3.61 g (83%) del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 91-92°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.15 (dd, J=2.5, 7.5 Hz, 1H), (dd, J=2.0, 2.5 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 191, 193 (M+H)*, 208, 210 (M + NH4)7 131c 5-amino-3-eten i l-2-fluorop? ridina A una solución agitada de 5-amino-3-bromo-2-fluoropiridina (3.25 g, 17.0 mmol) del paso 131b anterior en tolueno (20 ml) se adicionó tributil(v?nil)estaño (7.64 g, 20.4 mmol), seguido por tetrakís(tpfenilfosfina)paladio (Aldrich, 0.63 g, 1.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 h. El solvente se removió a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice. EtOAc/hexano, 4:6) para dar el compuesto del título como un sólido de color beige (2.30 g, 98%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 3.61 (br s, 2H), 544 (d, J = 11 5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 666 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 3.0, 50 Hz, 1H). 752 (m, 1H), MS (CI/NH3) m/z 139 (M + H)*, 156 (M + NH.)* 131 d 5-acetoxi-3-eten?l-2-fluorop?r?dina A una solución del producto del paso 131c anterior (300 g, 21.7 mmol) en 3 1 dímetoxietano CH2CI2 (50 ml) a -10°C se adicionó lentamente eterato de trifluoruro de boro (Aldrich, 5.60 ml, 45.6 mmol). Se adicionó nitrito de f-butilo (Aldrich, 3.10 ml, 26.0 mmol) sobre el curso de 15 minutos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -5°C. La mezcla de reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos. Se adicionó pentano (500 ml) y se recolectó la sal de tetrafluoroborato de diazonio sólida mediante filtración. La sal de diazonio se disolvió en anhídrido acético (40 ml) y se calentó a 95°C durante 2 horas (se notó evolución de N2 a ~85°C). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla obscura se concentró a vacío. El residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con Et2O (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgS?4) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice; EtOAc/hexano, 40:60) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.51 g, 40%)- 1 NMR (CDCI3. 300 MHz) d 2.35 (s, 3H), 554 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 675 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 5.0 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 182 (M + H)*. 199 (M + NH4)7 131e. 3-etenil-2-fluoro-5-hidroxipir?dina A una solución agitada del producto del paso 131 d anterior (1.40 g, 7.70 mmol) en MeOH (50 ml) se adicionó K2CO3 (0.53 g, 3.9 mmol) Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, el solvente se evaporo y el residuo se diluyó con Et2O (100 ml) y agua (100 ml) Las fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH » 7) mediante la adición de HCl acuoso 1N, y se extrajo con dietil éter (2 x 100 ml) Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice; EtOAc/hexano, 40:60) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.81 g, 76%); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 5.50 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 3.0, 5.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 140 (M + H)*, 157 (M + NH4)7 131 f . 5-(1-Boc-2-(S)-azetidinilmetoxi)-3-etenil-2-f I uoropi ridina Al producto del paso 131e anterior (0.60 g, 4.3 mmol) en DMF (10 ml) se adicionó hidróxido de potasio en polvo (0.36 g, 6.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h hasta que se disolvió el KOH. Entonces se adicionó 1-Boc-2-(S)-azetidinametil-p-toluenosulfonato (1.96 g, 4.3 mmol, del Ejemplo 10) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4). y el solvente se removió a vacío. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice; CH2CI2/MeOH, 98:2) para dar el material deseado como un aceite amarillo (1.44 g, >100%): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1 42 (s, 9H), 2.45 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 3.0, 7.5 Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.49 (d, J = 11 0 Hz, 1H), 589 (d, J = 175 Hz, 1H), 674 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 776 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 309 (M + H)*, 326 (M + NH4)* 131g. Tosilato de 5-(2-(S)-azetidinilmeto??)^»etenil-2-fluoropiridina A una solución del producto acoplado del Paso 131f anterior (1.44 g, 4.70 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) a 0°C se adicionó ácido trifluoroacético (10 ml). Después de agitar durante 1 hora a 0°C, los componentes volátiles se removieron a vacío. El residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice; MeOH/CH2CI2, 1:9, entonces CHCI3/MeOH/NH4OH, 80:20:1) para dar el material deseado como un sólido amarillo (0.37 g, 41%): [a]D25 -2.8 (c 0.4, MeOH). El aceite se disolvió en EtOH, se enfrió a 0°C y se adicionó monohidrato de ácido p-toluentosulfónico (0.34 g, 1.8 mmol). Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, el solvente se evaporó y el sólido se trituró con Et2O para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.30 g, 48% de la amina libre aislada): pf 251-253°C; 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.29 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 674 (m, 1H), 711 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 787 (m, 2H), 8.86 (br s, 2H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M + H)*, 226 (M + NH.)* Análisis calculado para CuH13FN2?«1.3 TsOH: C, 55.87; H, 546, N.648. Encontrado- C, 56.23; H, 568; N, 628 Ejemplo 132 Hidrocloruro de 5-n?tro-3-(2-(S)-azetid?n?lmetox?)piridina 132a. 3-benciloxi-5-bromopiridina Se enfrió NaH (60% en aceite mineral) (40.9 g, 1.0225 mol) en 800 ml de DMF a 0°C, y se adicionó lentamente alcohol bencílico (105 ml, 1.014 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 20°C, entonces se adicionó 3,5-dibromopirídina (200.4 g, 846 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se extinguió con NH4CI saturado (500 ml), se diluyó con 400 ml de agua y se extrajo con Et2O (5 x 300 ml). Los extractos de Et2O combinados se lavaron con 50% de salmuera (6 x 300 ml) y se secaron (MgSO ). El solvente se evaporó a vacío y el producto crudo se recristalizó a partir de Et2O para dar 161 g (72%) del producto del título, pf 63-68°C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.37-8.27 (m, 2H), 75-735 (m, 6H), 5.1 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 264, 266 (M + H)*. 132b. 3-amino-5- be nciloxipi ridina Se combinaron el producto del Ejemplo 132a (41.3 g, 156 mmol), bromuro de cobre (I) (22.43 g, 156 mmol), MeOH (275 ml), y NH3 líquido (50 ml) en un reactor de acero inoxidable y se calentaron a 130°C durante 24 horas Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, y entonces se concentró. El residuo se suspendió en 300 ml de Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (4 x 500 ml). Los extractos de CH CI2 combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y se concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 9 1 a 7:3) para dar 156 g (50%) del compuesto del título. Éaü-fc-s^^^^^sß^ H NMR (CDCU, 300 MHz) d 8.21-8.f^rn, 2H), 7.44-1.26 (m, 6H), 5.10 (s, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 201 (M + H)*. 132c. 3-amino-5-hidroxipiridina El producto del Ejemplo 132b (15.47 g, 7725 mmol) en MeOH (25 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 en la presencia de Pd/C al 5% (100 mg) durane 48 horas. La mezcla se filtró y se concentró, entonces el producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCI/MeOH, 9:1) para dar 4.5 g (53%) del compuesto del título: MS (DCI/NH3) m/z 111 (M + H)*, 128 (M + NH4)7 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.4 (d, J=3 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 25 Hz, 1H), 633 (dd, J=2.6 Hz, 1H). 132d 3-h?drox?-5-n?trop?r?d?na Se molió persulfato de potasio (56.8 g, 210 mmol) en 31.5 ml de ácido sulfúrico conc y se adicionó la solución a una solución del producto del Ejemplo 132c (275 g, 25 mmol) en ácido sulfúrico conc. (27 ml). Se permitió que la mezcla se estableciera durante 72 horas, entonces se vació sobre hielo y se ajustó a pH 6 con NH OH conc. La solución se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml), entonces se secaron los extractos de EtOAc (MgSO ) y se concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice, CHCI3/MeOH, 991 a 9:1) para dar 1.65 g (47%) del compuesto del título 1H NMR (CDCI3 300 MHz) d 881 (d, J = 3 Hz, 1H), 851 (d, H =3 Hz, 1H), 782 (dd, J = 25 Hz, 1H) MS (DCI/NH:) m/z 141 (M + H)*, 158 (M + NH.) + 132e. 5-nitro-3-(1-BQC-2-(S)-azetidinilmeto?i)pirid?na Se acoplaron 1-BOC-2-(S)-azetidinilmetanol (868 mg, 4.64 mmol) y 3-hidroxi-5-nitropirídina del Ejemplo 132d (500 mg, 3.57 mmol), de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 17a. El solvente se removió, y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo; 5:1) para dar el compuesto del título (800 mg, 73%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.45 (s, 9H), 2.56 (m, 2H), 4.52 (m, 4H), 4.82 (m, 1H), 8.25 (t, J = 3 Hz, 1H), 8.65 (d, J=3 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 310 (M + H)*. 132f. Hidrocloruro de 5-nitro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina Al producto del Ejemplo 132e (800 mg, 258 mmol) en cloruro de metileno a 0°C se adicionó HCI/Et2O y la solución se agitó durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se recristalizó a partir de EtOH/Et20 para dar el compuesto del título (750 mg): pf 162-164°C (dec). 1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.45 (m, 2H), 4.62 (m, 4H), 4.96 (m, 1H), 8.26 (t, J = 3 Hz, 1H), 875 (d, J = 3 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 210 (M + H)* Análisis calculado para C9H12CIN3O3.0.30 HCl: C, 42.13; H, 4.83; N, 1638 Encontrado C, 42.28; H, 4.87; N, 1624 Los ejemplos listados antes y aquéllos dentro del alcance de la fórmula I con las variables declaradas en la presente, son útiles en la prevención o tratamiento de dolor con ciertas excepciones como se identificaron en la presente. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de muerte de células neuronales y en el tratamiento de inflamación Los solicitantes también reclaman aquellos compuestos (S) y aquellos compuestos (R), los cuales no hayan sido reclamados o descritos previamente

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1 Un método para tratar o controlar el dolor en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende administraba un mamífero o paciente en necesidad de tratamiento del mismo, un compuesto de fórmula IA ¿A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, Y, Z y la estereoquímica de 2-azet?d?na se seleccionan, respectivamente, del grupo que consiste de H, H, Me (S), H, H, Me (R), H, H, CN (S), H, H, Cl (S), H, H Cl (R), H, H, Br (R), H, H, F (S), H, H, F (R), H, H CHF2 (S) H, H OMe (R), H, Me, Cl (S), H, Me, Cl (R); H, Et, F (S); H, etenilo, Cl (S); H, etenilo, Cl (R); H, etenilo, F (S), H, etenilo, F (R), H, etinilo, Cl (S); H, etinilo, Cl (R); H, Cl, Cl (S); H, Cl, Cl (R); H, Cl, F (S); H, Br, Me (S), H, Br, Me (R), H, Br, Cl (S), H, Br, Cl (R), H, Br, F (S); H, Br, F (R); H, Me, H (R), H, n-Pr, H (S), H, etenilo, H (S), H, etenilo, H (R); H, 3-propen?lo, H (S), H, Cl, H (R), H, F, H (S), ¿em H, OEt, H (S); Cl, H, H (S); Cl, H, H (R); F, H, H, (S); F, H, F (S); F, H, Me (S); y F, H, Me (R).
2. 2. El método para tratar o controlar el dolor en un paciente en necesidad de tratamiento del mismo de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de enantiómeros (S).
3. 3. El método para tratar o controlar el dolor en un paciente en necesidad de tratamiento del mismo de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de enantiómeros (R).
4. 4. El método para tratar o controlar el dolor en un paciente en necesidad de tratamiento del mismo de acuerdo a la reivindicación 1, en donde Z es H, Y es H y X se selecciona del grupo que consiste de Cl y F.
5. 5. El método para tratar o controlar el dolor en un paciente en necesidad de tratamiento del mismo de acuerdo a la reivindicación 4, en donde el compuesto es 5-((2R)-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. 6. El método para tratar o controlar el dolor en un paciente en necesidad de tratamiento del mismo de acuerdo a la reivindicación 4, en donde el compuesto es 5-((2R)-azetidinilmetiloxi)-2-fluoropirid?na o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma-.
7. 7 Un compuesto ? A- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, Y, X y la estereoquímica de 2-azet?d?na se seleccionan, respectivamente, del grupo que consiste de H, H, Me (S), H, H, Me (R), H, H, CN (S), H, H, Cl (S), H, H, Cl (R), H, H, Br (R), H, H, F (S), H, H, F (R), f H, H, CHF2 (S), H, H, OMe (R), H, Me, Cl (S), H, Me, Cl (R), H Et F (S), H, etenilo, Cl (S), t&¿ µ, etenilo, Cl (R); H, etenilo, F (S); H, etenilo, F (R); H, etinilo, Cl (S); H, etinilo, Cl (R); H, Cl, Cl (S); H, Cl, Cl (R); H, Cl, F (S); H, Br, Me (S); H, Br, Me (R); H, Br, Cl (S); H, Br, Cl (R); H, Br, F (S); H, Br, F (R); H, Me, H (R); H, n-Pr, H (S); H, etenilo, H (S); H, etenilo, H (R); H, 3-propenilo, H (S); H, Cl, H (R); H, F, H (S); H, N02, H (S); H, OEt, H (S); Cl, H, H (S); Cl, H H (R), F, H, H, (S); F, H, F (S); F, H, Me (S); y F, H, Me (R).
8. 8. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 7, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de un tosilato, benzoato, mesilato, naftalenosulfonato, cítrato o fumarato.
9. 9. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 7, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es el tosilato.
10. 10. El compuesto de la reivindicación 7, en donde X es Cl, Z es H y Y se selecciona del grupo que consiste de H, Cl, Br y metilo.
11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde la estereoquímica de 2-azetid?na es (R).
12. 12 El compuesto de la reivindicación 11, en donde Y es H.
13. 13 El compuesto de la reivindicación 7, en donde X es F, Z e H y Y se selecciona del grupo que consiste de H, etenilo, Br y metilo.
14. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde la estereoquímica de 2-azetid?na es (R).
15. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde Y es H.
16. 16. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de acuerdo a la reivindicación 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. 17 Un método para inhibir la muerte de células neuronales que comprende administrar el compuesto de acuerdo a la reivindicación 7 a un paciente en necesidad de tratamiento del mismo (a) hacer reaccionar ^É& azeti-di a qu§ tiene la fórmula 1 ' en donde P es un grupo protector de nitrógeno y L es un grupo aniónico que sale, en un solvente i nerte en la presencia de una base, con un compuesto de piridilo multisubstituido que tiene la fórmula 2, (b) remover P . 25 El proceso de acuerdo a la reivind icación 24, en donde P se remueve mediante ácido tósico para formar directamente la sal de tosilato. 26 El proceso de acuerdo a la reivindicación 24, en donde la estereoqu ímica de 2-azetidina es (R). 27 El proceso de acuerdo a la reivindicación 24, en donde la estereoqu ímica de 2-azetidina es (S). 28 El proceso de acuerdo a la reivindicación 24, que comprende además adicionar un ácido al producto desprotegido para formar una sal farmacéuticamente aceptable 29. El proceso de acuerdo a la reivindicación 24, en donde la azetidina se prepara mediante el proceso que comprende (a) hacer reaccionar ácido D-aspártico , o el éster correspondiente, O-R' , en donde R' se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, bencilo y bencilo substituido, con un reactivo trialquilsililante seleccionado de cloruro de trimetilsílilo o trifluorometanosulfonato de ter-butildimetilsililo en la presencia de una base de amina terciaria; (b) tratar el producto del paso (a) con RMgX, en donde R es un alquilo de C3-C6; y X es Cl , Br, o I ; (c) cortar la porción de sililo para formar un compuesto de fórmula 7' en donde R' se selecciona ahora del grupo q ue consiste de H , grupo alquilo de C ?-C6, bencilo y bencilo substituido, en d onde los substituyentes se seleccionan de substituyentes aromáticos normales; (d) reducir el com puesto de fórmula 7' con un agente reductor seleccionad o de hidruro de di isobutílal um inio, LiAI H4, mono- o dih aloal umi niohidruro , AI H3 o una mezcla de tpcloruro de aluminio y L?AI H4, o un agente reductor seleccionado de NaBH4, L?BH4, o CaBH4 seg uido por tratamiento con un agente reductor de hidruro de aluminio. (e) proteger el nitrógeno de azetidina con un gru po protector de nitrógeno P para formar un compuesto de la fórm ula, 0R)-1 30. El proceso de acuerdo a la reivindicación 24, en donde la azetidina se prepara mediante el proceso que comprende (a) hacer reaccionar ácido L-aspártico, o el éster correspondiente, O-R', en donde R' se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, bencilo y bencilo substituido, con un reactivo trialquilsililante seleccionado de cloruro de tpmetilsililo o tpfluorometanosulfonato de ter-butildimetilsililo en la presencia de una base de amina terciaría; (b) tratar el producto del paso (a) con RMgX, en donde R es un alquilo de C3-C6 voluminoso; y X es Cl, Br o I, (c) cortar la porción de si lo para formar un compuesto de fórmula 7" II o en donde R' se selecciona ahora del grupo que consiste de H, grupo alquilo de C?-C6, bencilo y bencilo substituido, en donde los substituyentes se seleccionan de substituyentes aromáticos normales, (d) reducir el compuesto de fórmula 7" con un agente reductor seleccionado de hidruro de diisobutilaluminio, L?AIH4, mono- o dihaloaluminiohidruro, AIH3 o una mezcla de tpcloruro de aluminio y LiAIH , o un agente reductor seleccionado de NaBH4, LÍBH4, o CaBH4 seguido or tratamiento con agente reductor de hidruro de aluminio. (e) proteger el nitrógeno de azetidina con un grupo protector de nitrógeno P para formar un compuesto de la fórmula, (SM 31 . El proceso de acuerdo a la reivindicación 24, en donde la azetidina se prepara mediante el proceso que comprende (a) hacer reaccionar ácido D-aspártico, o ei éster correspondiente, O-R', en donde R' se selecciona del grupo que consiste de alqui lo de Cr C6, bencilo y bencilo substituido, con un reactivo trialquilsililante seleccionado de cloruro de trimeti Isili lo o trifluorometanosulfonato de ter- butildimetilsililo en la presencia de una base de amina terciaria; (b) tratar el producto del paso (a) con RMgX, en donde R es un alquilo de C3-C6 volum inoso; y X es Cl , Br o I ; (c) cortar la porción de sililo para formar un compuesto de fórmula 7' en donde R' se selecciona ahora del grupo que consiste de H , g rupo de alquilo de C^Ce, bencilo y bencilo substituido, en donde los substituyentes se seleccion an de substituyentes aromáticos normales; (d) reducir el compuesto de fórmula 7' al formar la tiolactama correspondiente, seguido por te de^ulfurtzación reductora; (e) proteger el nitrógeno de azetidina con un grupo protector de nitrógeno P para formar un compuesto de la fórmula, (XH 32 El proceso de acuerdo a la reivindicación 24, en donde la azetidina se prepara mediante el proceso que comprende (a) hacer reaccionar ácido L-aspártico, o el éster correspondiente, O-R', en donde R' se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Cr C6, bencilo y bencilo substituido, con un reactivo trialquilsililante seleccionado de cloruro de trimetilsililo o trifluorometanosulfonato de ter-buti ldimetilsililo en la presencia de una base de amina terciana , (b) tratar el producto del paso (a) con RMgX, en donde R es un alquilo de C3-C6 voluminoso, y X es Cl, Br o I; (c) cortar la porción de sililo para formar un compuesto de fórmula 7" en donde R' se selecciona ahora del grupo que consiste de H, grupo de alquilo de C,-C6, bencilo y bencilo substituido, en donde los substituyentes se seleccionan de substituyentes aromáticos normales; (d) reducir el compuesto de fórmula 7" al formar la tiolactama correspondiente, seguido por la desulfurizacíón reductora; (e) proteger el nitrógeno de azetidina con un grupo protector de nitrógeno P para formar un compuesto de la fórmula, 33 Un método para controlar el dolor en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende administrar a un mamífero o paciente en necesidad de tratamiento del mismo, un promedicamento de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, Y, X y la estereoquímica de 2-azetidina se seleccionan, respectivamente, del grupo que consiste de H, H, Me (S), H, H, Me (R), H, H, CN (S), H, H, Cl (S), H, H, Cl (R), <* ->» H, H, Br (R), H, H, CHF2 (S), H, H, OMe (R), H, Me, Cl (S), H, Me, Cl (R), 10 H, Et, F (S), H, etenilo, Cl (S), H, etenilo, Cl (R), H, etenilo, F (S), H, etenilo, F (R), 15 H, etinilo, Cl (S), H, etinilo, Cl (R), H, Cl, Cl (S), H, Cl, Cl (R), H, Cl, F (S), 20 H, Br, Me (S), H, Br, Me (R), H, Br, Cl (S), H, Br Cl (R), H Br F (S), 25 H Br F (R), H, etenilo, H (S), H, etemlo, H (R), H, 3-propen?lo, H (S), H, Cl, H (R), H, F, H (S), H, NO2, H (S), H, OEt, H (S), Cl, H, H (S), Cl, H, H (R), F H, H, (S), F H, F (S), F H, Me (S), y F H, Me (R), y en donde R es una porción de promedicamento 34 El método de acuerdo a la reivindicación 33, en donde R junto con el nitrógeno de azetidma forman una porción seleccionada del grupo que consiste de amina terciana, amida carbamato, urea enamina y amidometilamina 35. El método de acuerdo a la reivindicación 33, en donde R se selecciona del grupo que consiste de: metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, isobutilo, t-butilo, t-pentilo, n-pentilo, n-butilo, ciclohexilmetilo, 3-metil-1 butin-3-ito, Ala opcionalmente N-protegida, Phe opcionalmente N-protegida, ftaloil metil éster, 4-dietilaminobenzoilo, 2-hidroximetilbenzoilo, acetilo, t-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, 4-metoxifenoxicarbonilo, 4-carbometoxifenoxicarbonilo, 4-metilfenoxicarbonilo, 4-fluorofenoxicarbonilo, 4-clorofenoxicarbonilo, 2,6-dimetilfenoxicarbonilo, 1 -acetoxi- 1 -meti l-etoxi carbón i lo , benciloxicarbonilo, pirrol?d? n- 1 -ilcarbonilo , ? donde R' es H o Me, R "\ donde se unen dos azetidinas, , ? " . ,íf. N-succ?n?m?d?lmet?lo, y N-ftalimidilmetilo 36 Un promedicamento de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, Y, X y la estereoquímica de 2-azet?d?na se seleccionan, respectivamente, del grupo que consiste de H, H, Me (S), H, H, Me (R), H, H, CN (S), H, H, Cl (S) H, H, Cl (R), H, H, Br (R), H, H, F (S), H H, F (R) H, H, CHF2 (S), H H, OMe (R), H Me, Cl (S), H Me, Cl (R), H, Et, F (S) H etenilo Cl (S), H etenilo Cl (R) fz, µ etenilo, F (S); µ etenilo, F (R); µ etinilo, Cl (S); H etinilo, Cl (R); H Cl, Cl (S); H Cl, Cl (R), H Cl, F (S); H Br, Me (S), H Br, Me (R), H Br, Cl (S); H Br, Cl (R), H Br, F (S); H Br, F (R); H Me, H (R), H n-Pr, H (S); H etenilo, H (S), H etenilo, H (R); H 3-propen?lo, H (S) H Cl, H (R); H F, H (S), H N02, H (S), H OEt, H (S), C . H, H (S), C , H, H (R), F H, H, (S), F, H, F (S), F, H, Me (S), y F, H, Me (R), y en donde R es una porción de promedicamento. 37 El compuesto de acuerdo a la reivindicación 36, en donde R junto con el nitrógeno de azetidina forman una porción seleccionada del grupo que consiste de amina terciaria, amida, carbamato, urea, enamina, y amidometilamina 38 El método de acuerdo a la reivindicación 36, en donde R se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, isobutilo, t-butilo, t-pentilo, n-pentilo, n-butilo, ciclohexilmetilo, 3-met?l-1 but?n-3-tlo, Ala opcionalmente N-protegida, Phe opcionalmente N-protegida, ftaloil metil éster, 4-d?et?lam?nobenzoilo, 2-h?drox?met?lbenzo?lo, acetilo, o t-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo 4-n?trofenox?carbon?lo, 4-metox?fenox?carbon?lo 4-carbometox?fenox?carbon?lo, 4-metilfenoxicarbonilo, 4-fluorofenox?carbon?lo, 4-clorofenox?carbon?lo, 2,6- ÍKff dimetilfenoxicarbonilo, 1-acetox?-1-met?l-etox?carbon?lo, benciloxicarbonilo, p?rrol?d?n-1-?lcarbon?lo, donde R' es H o Me, 1t ° donde se unen dos azettdmas, N-succinimidilmetilo, y N-ftahmidilmetilo