JP5364872B2 - ３−ピリジルエナンチオマーおよび鎮痛薬としてのその使用 - Google Patents

Description

本発明は、鎮痛薬として有意義な活性を有する置換３−ピリジロキシアルキレンアゼチジン−２−イル化合物のクラスの特定の（Ｒ）および（Ｓ）−エナンチオマーに関する。さらに、一部の（Ｒ）−エナンチオマーは、同じ種類の対応する（Ｓ）−エナンチオマーを超える驚くほど向上した毒性プロフィールを有する。鎮痛薬としての作用を有することに加え、この化合物はまた、神経細胞死の防止においても有効であり、炎症の治療または予防において有効である。

より性能があり、より効果的な痛み調節薬または鎮痛薬の研究は、以前から続いている医学分野における重大な研究目的である。実質数の医学的疾患および症状は、疾患または症状の一部としての痛みを発生させる。この痛みの救済が、全体的な疾患または症状の改善または治療の主な局面である。痛みおよびその可能な軽減は、個々の患者の精神的状態および身体的状態に起因する。１つのまたは１つのクラスの痛緩和剤は特定の患者または患者群に有効でない場合があり、効果的鎮痛薬であるさらなる化合物または薬剤を発見する必要が生じる。オピオイドおよび非オピオイド系薬は２つの主要なクラスの鎮痛薬である（Ｄｒａｙ，Ａ．および Ｕｒｂａｎ．Ｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，第３６巻：２５３頁〜２８０頁，１９９６年）。モルヒネのようなオピオイドは、脳内のオピオイド受容体において、脳および脊髄における痛み信号の伝達を阻害するように作用する（Ｃｈｅｒｎｅｙ，Ｎ．Ｉ．，Ｄｒｕｇ，第５１巻：７１３頁〜７３７頁，１９９６年）。モルヒネのようなオピオイドは、濫用および嗜癖傾向を有する。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のような非オピオイドは、排他的ではないが典型的に、脳への痛み信号を促進する神経終末の感受性亢進を防止するようにプロスタグランジンの生成を阻害する（Ｄｒａｙら著，Ｔｒｅｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，第１５巻：１９０頁〜１９７頁，１９９４年；Ｃａｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．およびＭａｒｆａｔ，Ａ．著「ＣＯＸ−２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ＮＳＡＩＤ ｓｉｄｅ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ」，：Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ：Ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．（Ｗ．Ｃ．Ｂｏｗｍａｎ，Ｊ．Ｄ．ＦｉｔｚｇｅｒａｌｄおよびＪ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ編），Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，第１９章，３９１４１１頁）。大部分の一般的な処方薬または大衆薬（ＯＴＣ）ＮＳＡＩＤは、胃の潰瘍または痛みのような１つまたは別の面の効果にも係わる。例えば、アスピリンのようなＮＳＡＩＤは、胃および十二指腸の刺激および潰瘍を引き起こすことも知られている。

ＷＯ第９４／０８９２２号は、認識機能を高めるピリジルエーテル化合物を記載している。米国特許出願第０８／４７４，８７３号および第０８／４８５，５３７号は、神経伝達物質放出を刺激または抑制するようなニコチン性アセチルコリン受容体における作用も奏する特定の置換ピリジルエーテル化合物ならびに他の化合物を記載している。ＷＯ第９６／３１４７５号は、アセチルコリン受容体の修飾物質として種々の疾患に有用であると記載されている特定の３−置換ピリジン誘導体を記載している。これらの参考文献の一部は、そこに記載の化合物または類似体の使用可能性として痛み調節に言及しているが、出願人は特定の狭い範囲の下記化合物Ｉが驚くべき予想しなかった非常に効果的な鎮痛効果を有することを発見した。出願人は、非常に高い結合親和性を有する化合物の一部は鎮痛薬として非効果的であるので、ニコチン性アセチルコリン受容体部位における活性（例えば、そこへの結合）が、必ずしも化合物の鎮痛薬としての効果に関係しないことも発見した。出願人は、さらに、この系列の一部の（Ｒ）−エナンチオマーが、（Ｓ）−エナンチオマーに対して向上した安全性プロフィールのために特に有益であることを発見した。出願人は、請求の範囲のアゼチジニル置換した３−ピリジルメチレンエーテル化合物が、神経細胞死および炎症の予防のみならず痛みの治療において、非アゼチジニル系の既知の化合物よりも向上した活性を有することも発見した。

図面の簡単な説明
図１は、（Ｒ）−エナンチオマーとしての実施例４の化合物が、ラット脊髄培地におけるＳＰ誘導神経毒性に対して濃度依存的に保護することを示している。

図２は、実施例４の化合物が、種々の投与量（０〜２１ ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）のモルヒネと共に少量（０．２ ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で投与されたときに、マウスホットプレートパラダイムにおいて効果的な抗侵害受容を発生させることを示している。

図３は、神経障害痛のチャンモデル（Ｃｈｕｎｇ Ｍｏｄｅｌ）における実施例４の化合物の抗異痛を示す。白色棒は、試験化合物（実施例４）の投与前の反応を反映している。暗色棒は、試験化合物の投与から１５分後の反応を表す。実施例４の化合物は食塩水を比較対照とする。

図４は、生理食塩水を繰り返して投与した後の反応と比較して、２１ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．（腹腔内投与）を繰り返し投与中および投与後のモルヒネの抗異痛を示す。

図５は、実施例４の化合物が、食塩水（対照）と比べて、持続性痛のホルマリンモデルにおいて顕著な抗侵害受容効果を生ずること、および投与量の増加が侵害受容反応を軽減することを示している。この試験における投与範囲は、０．１〜０．３ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｐ．ｏ．（経口投与）であった。

図６は、図示の投与量（パネルＡ）において実施例４の化合物がカラゲナン関節浮腫モデルにおいてデキサメタゾンと同程度の抗炎症効果を有することを示す。図６は、ニコチン性拮抗薬のメカミラミンがこのモデルにおいて実施例４の化合物により示されるこの効果を妨げることを示している。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物において痛みを制御する方法であって、治療を必要とする哺乳動物または患者に、下記式Ｉで示される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法に関する：

式中、ＲはＨ、またはプロドラッグ誘導体から選択される；
ＺはＨ、ＦまたはＣｌから選択される；
ＸはＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＯＭｅ、ＣＨ_２Ｆ、またはＣ_１〜２アルキルから選択される；および
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１〜６アルキル、ビニル、エチニル、３−プロペニル、ＮＯ_２またはＯＣ_１〜２アルキルから選択される。

好ましい態様において、投与されるものは下記式ＩＡで示される化合物、または薬学的に許容できるその塩である：

ＲはＨ、またはプロドラッグ誘導体から選択される；
ＺはＨ、ＦまたはＣｌから選択される；
ＸはＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＯＭｅ、ＣＨ_２Ｆ、またはＣ_１〜２アルキルから選択される；および
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１〜６アルキル、ビニル、エチニル、３−プロペニル、ＮＯ_２またはＯＣ_１〜２アルキルから選択される。

本発明は、また、治療を必要としている患者において痛みを治療または調節する方法であって、アゼチジン環の２位のキラル中心における（Ｓ）−エナンチオマーである、先に列挙した選択肢を有する式Ｉで示される化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。逆に、本発明は、また、治療を必要とする患者において痛みを治療または調節する方法であって、ＸがＦおよびＣｌからなる群より選択されＹがＨである対応する（Ｒ）−エナンチオマー（式ＩＩで示される（Ｒ）−エナンチオマー化合物は同じ種の（Ｓ）−エナンチオマーより向上した安全性プロフィールを有する）を投与することを含んでなる方法にも関する。

本発明は、また、式Ｉで示される化合物をモルヒネのような麻酔性阿片剤と共に投与することを含んでなる痛みを治療する方法にも関し、この組み合わせ方式はより効果的に痛みを治療し、大きな抗侵害受容効果を有する。本発明は、ヒトまたは動物における痛みを治療または予防する方法であって、治療を必要としている患者に式Ｉで示される化合物約０．２ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．を、モルヒネ約２．６〜２１ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．と共に投与することを含んでなる方法に関する。本発明の化合物は、痛み軽減分野における当業者に良く知られている他の既知の安全で効果的な麻酔性痛み軽減薬と共に投与することができ、そのような共投与はこの方法の範囲に含まれる。

本発明は、また、効果的ニコチン性アセチルコリン受容体修飾物質であると共に効果的痛み調節薬である新規化合物であって、Ｚ、Ｙ、Ｘおよび２−アゼチジン立体化学がそれぞれ下記のものからなる群より選択される式ＩＡで示される化合物または薬学的に許容できるその塩から選択される化合物に関する：
Ｈ，Ｈ，Ｍｅ（Ｓ）；
Ｈ，Ｈ，Ｍｅ（Ｒ）；
Ｈ，Ｈ，ＣＮ（Ｓ）；
Ｈ，Ｈ，Ｃｌ（Ｓ）；
Ｈ，Ｈ，Ｃｌ（Ｒ）；
Ｈ，Ｈ，Ｂｒ（Ｒ）；
Ｈ，Ｈ，Ｆ（Ｓ）；
Ｈ，Ｈ，Ｆ（Ｒ）；
Ｈ，Ｈ，ＣＨＦ_２（Ｓ）；
Ｈ，Ｈ，ＯＭｅ（Ｒ）；
Ｈ，Ｍｅ，Ｃｌ（Ｓ）；
Ｈ，Ｍｅ，Ｃｌ（Ｒ）；
Ｈ，Ｅｔ，Ｆ（Ｓ）；
Ｈ，エテニル，Ｃｌ（Ｓ）；
Ｈ，エテニル，Ｃｌ（Ｒ）；
Ｈ，エテニル，Ｆ（Ｓ）；
Ｈ，エテニル，Ｆ（Ｒ）；
Ｈ，エテニル，Ｃｌ（Ｓ）；
Ｈ，エテニル，Ｃｌ（Ｒ）；
Ｈ，Ｃｌ，Ｃｌ（Ｓ）；
Ｈ，Ｃｌ，Ｃｌ（Ｒ）；
Ｈ，Ｃｌ，Ｆ（Ｓ）；
Ｈ，Ｂｒ，Ｍｅ（Ｓ）；
Ｈ，Ｂｒ，Ｍｅ（Ｒ）；
Ｈ，Ｂｒ，Ｃｌ（Ｓ）；
Ｈ，Ｂｒ，Ｃｌ（Ｒ）；
Ｈ，Ｂｒ，Ｆ（Ｓ）；
Ｈ，Ｂｒ，Ｆ（Ｒ）；
Ｈ，Ｍｅ，Ｈ（Ｒ）；
Ｈ，ｎ−Ｐｒ，Ｈ（Ｓ）；
Ｈ，エテニル，Ｈ（Ｓ）；
Ｈ，エテニル，Ｈ（Ｒ）；
Ｈ，３−プロペニル，Ｈ（Ｓ）；
Ｈ，Ｃｌ，Ｈ（Ｒ）；
Ｈ，Ｆ，Ｈ（Ｓ）；
Ｈ，ＮＯ_２，Ｈ（Ｓ）；
Ｈ，ＯＥｔ，Ｈ（Ｓ）；
Ｃｌ，Ｈ，Ｈ（Ｓ）；
Ｃｌ，Ｈ，Ｈ（Ｒ）；
Ｆ，Ｈ，Ｈ（Ｓ）；
Ｆ，Ｈ，Ｆ（Ｓ）；
Ｆ，Ｈ，Ｍｅ（Ｓ）；および
Ｆ，Ｈ，Ｍｅ（Ｒ）。

好ましい化合物は、鎮痛薬、神経細胞死修飾物質または抗炎症薬として効果的な化合物である。

本発明は、また、選択肢Ｒ，Ｘ、Ｙ、Ｚおよび立体化学が前述のようである式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容できる賦形剤または希釈剤を含んでなる薬剤組成物、ならびにそのような組成物を含む投与形状物にも関する。本発明はさらに、以下にさらに説明する式Ｉで示される化合物を製造する方法、およびそのような方法で利用される重要な中間体に関する。

本発明は、また、Ｒが、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニル、アミドメチル、任意に置換されたビニル、およびカルバミルからなる群より選択される式Ｉで示されるプロドラッグ誘導体に関する。アシルは、アミド結合を介して窒素に結合している任意に置換されたアミノ酸を含む種々の置換基を含む。

発明の詳細な説明
本発明は、また、痛みを治療または調節する方法であって、選択肢Ｚ、ＸおよびＹが前述のように定義される式Ｉで示される化合物の薬学的有効量を、治療を必要としている患者に投与することを含んでなる方法に関する。本発明は、また、特定の化合物および薬学的組成物にも関する。本発明の目的において、請求の範囲に引用される用語を以下に定義する。

「治療を必要とする患者」は、一時的（急性）または慢性医学的症状または疾患に係わる痛感を軽減または調節するために痛み軽減薬または鎮痛薬を必要としているヒトまたは獣医学的動物患者を意味するように広く定義される。

「薬学的に許容できる塩」は、慎重な医学的判断の範囲内において、不適当な毒性、刺激、アレルギー反応等無くヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適しており、また痛み調節薬、神経細胞死修飾物質または抗炎症薬としての意図する用途に効果的である塩を意味すると定義される。薬学的に許容できる塩は当該分野において良く知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら著．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，第６６巻：１〜１９頁（１９７７年）を参照。塩は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の最終的単離および精製中にその場で調製することができる、または、別途、遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより調製することができる。代表的酸付加塩は、トシレート、安息香酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩などを含む。好ましい塩は、トシレート塩である。本発明者は、トシレート塩が、他の塩よりも吸湿性が低く、結晶性が高く、より安定で、より高い融点を有し、より容易に精製されることを発見した。さらに、トシレート塩は薬学的調製により適している。

「プロドラッグ」または「薬学的に許容できるプロドラッグ」は、生体内で迅速に変換されて親化合物を生成する、例えば、血液中でのおよび化合物自体を薬理学的作用部位に配達する間の加水分解により親化合物を生成する化合物を意味すると定義される。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａは、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．第１４巻（１９７５年）のＰｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓにおいてプロドラッグの概念を充分に検討している。そのようなプロドラッグは、ここで用いられる方法の範囲内に含まれる。プロドラッグの例は、アルキル鎖が直鎖状または分岐鎖状であるＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボン酸からまたは安息香酸の誘導体のような芳香族酸から誘導されるアミドを含む、アゼチジン窒素の薬学的に許容できる非毒性誘導体を含む。これらは、従来の方法により調製することができる。アミドは、アミノ酸から誘導することもできる。他のプロドラッグは、アゼチジン窒素のアルキル誘導体およびカルバメート誘導体を含む。プロドラッグの具体的を以下に例示する。

本発明者は、ＲがＨでないプロドラッグＩが生体内において分解してＲがＨである化合物Ｉになることを発見した。例として、Ｎ−アルキルアゼチジンの代謝的脱アルキル化が生体内で生じることが示された。すなわち、実施例９８のＮ−メチル化合物１．９μｍｏｌ／ｋｇの腹腔内投与から８時間の間に得られた動物血液のサンプルの分析は、Ｎ−Ｈ類似体への実質的脱アルキル化（実施例８）が１５分以内に起こることを示した。実施例８の化合物の得られる血漿レベルは、化合物の有効腹腔内投与により与えられる範囲内にあり、このことはＮ−メチルプロドラッグの鎮痛効果が生体内における活性Ｎ−Ｈ形状へのその転化によることを示している。曲線下面積に基づいて、Ｎ−メチル化合物については転化効率が１６％であると推定される。同様に、ラットにＮ−エチル（実施例９９）またはＮ−プロピル（実施例１００）を腹腔内投与すると、Ｎ−メチル類似体と比較して向上した効率（Ｎ−エチルについて５４％、Ｎ−プロピルについて３０％）で実施例８の化合物への生体内転化が導かれる。

鎮痛効果を示すさらなるプロドラッグは、Ｒ、Ｚ、Ｙ、Ｘおよび２−アゼチジン立体化学がそれぞれ以下に示される式Ｉの化合物である：
メチル，Ｈ，Ｃｌ，Ｈ，（Ｓ），
メチル，Ｈ，Ｈ，Ｆ，（Ｓ），
メチル，Ｈ，Ｂｒ，Ｃｌ，（Ｓ），
メチル，Ｈ，Ｈ，Ｃｌ，（Ｒ），
メチル，Ｈ，Ｂｒ，Ｃｌ，（Ｒ），
メチル，Ｈ，３−プロペニル，Ｃｌ，（Ｓ），
メチル，Ｈ，メチル，Ｃｌ，（Ｓ），
メチル，Ｈ，Ｆ，Ｈ，（Ｒ），
Ｂｏｃ，Ｈ，Ｈ，Ｃｌ，（Ｒ），
メチル，Ｈ，エチル，Ｆ，（Ｒ），
エチル，Ｈ，Ｈ，Ｃｌ，（Ｒ），
メチル，Ｈ，Ｈ，ＣＨ_２Ｆ，（Ｓ），
メチル，Ｈ，メチル，Ｃｌ，（Ｒ），
エチル，Ｈ，Ｈ，メチル，（Ｓ），
メチル，Ｈ，メチル，エチル，（Ｓ），
メチル，Ｈ，Ｃｌ，Ｆ，（Ｓ），
シクロヘキシルメチル，Ｈ，Ｈ，Ｆ，（Ｒ），
ｔ−ペンチル，Ｈ，Ｈ，Ｃｌ，（Ｒ），
３−メチルブチン−３−イル，Ｈ，Ｈ，Ｃｌ，（Ｒ），
エチル，Ｈ，Ｈ，メチル，（Ｒ），
メチル，Ｈ，メトキシ，Ｈ，（Ｓ），
ｔ−ブチル，Ｈ，Ｈ，メチル，（Ｓ）。

「薬学的に許容できるキャリアまたは希釈剤」は、非毒性で、不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化剤あるいは任意のタイプの調製助剤である。例の一部は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン、タルク；アルギネートガム；賦形剤、例えば、ココアバターおよび座剤ワックスまたは他のワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マンガンおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよび燐酸塩緩衝溶液、ならびに薬剤調製において用いられる他の非毒性同等物質を含む。ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、風味剤および香料、防腐剤ならびに酸化防止剤も、調製者の判断に従って組成物中に存在させても良い。薬学的に許容できる酸化防止剤は、水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等を含む。油溶性酸化防止剤および金属基レート化剤も用いることができる。

鎮痛薬の「治療有効量」は、所望の治療反応を得るように痛みを治療するための化合物の有効量を意味する。これは、限定はされないがＡＩＤＳ、ガン、心臓発作、パーキンソン病、糖尿病、変形性関節炎、組織外傷、外科関与、およびヘルペス後神経痛を含み得る中枢および末梢神経障害痛において神経細胞死を抑制する、または標的部位における炎症を緩和、軽減または予防するのに必要な量も意味する。本発明の化合物および組成物の合計一日投与量または使用量は、深遠な医学的判断の範囲内において担当医により決められると解される。特定の患者のための特定の治療有効投与量は、治療される疾患および痛みまたは不快さの兆候の重さ；用いられる特定の化合物および特定の組成物の活性、ならびに治療されるべき患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事を含む種々の因子に依存する。他の因子は、用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療時間；用いられる特定化合物と組み合わせてまたは一緒に用いられる薬剤、などに依存する。種々の形状でまたは投与経路で患者または動物に一回投与または分割投与で投与される本発明の化合物の合計一日投与量は、一日当たり体重１ｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。もちろん、この量は、特定の化合物または薬剤の性能に依存して変化し得、０．００１ｍｇ／ｋｇ／体重・日より少なくなり得る。投与単位組成物は、合計一日投与量を得るようにそのような量あるいはその約数を含むことができる。

「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルの直鎖または分岐鎖を意味する。

前述または請求の範囲内のマーカシュ型または他の変形による表示は、それ自体説明するものであると共に標準的化学的命名または符号化である。アゼチジン環の２位はキラル中心である。

「改良された安全性プロフィール」という用語は、本発明のエナンチオマーが、生体内で起こった場合に自立神経（例えば、心臓血管および腸）系への望ましくない副作用を伴い得る末梢神経節ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化におけるより低い反応を典型的に導いたことを意味する。安全性プロフィールは、さらに、明細書の表のデータにより支持される。さらに、１つの（Ｒ）−エナンチオマーは、生体内で起こった場合に筋肉の配列および状態に関して望ましくない副作用を伴い得るニコチン性アセチルコリン受容体の骨筋サブタイプにおいて１２．８倍低い親和性を有することが示され得る。

「効果的ニコチン性アセチルコリン受容体結合体」は、化合物が、少なくともミクロモル（μＭ）範囲における生体外スクリーニングにおいて結合親和性（Ｋｉ）を有することを意味する。好ましい結合親和性は、ナノモルまたはピコモル範囲である。

「窒素保護基「Ｐ」」は、分子上の別の分子部位における化学的変性または操作を可能にするように窒素を保護することが一般的に知られている保護基から選択される。そのような基は、例えば、Ｓｔｕａｒｔ Ｗａｒｒｅｎの原稿；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ，６８〜６９頁，（１９８２年）および良く知られている有機化学文献の複数の基準に定義されている。

「脱離基「Ｌ」」は、所望の求核試薬により容易に置換されて本発明の化合物を形成する当該分野において良く知られている脱離基から選択される。トシレートはここで特異的に利用されるが、この目的のために一般的に用いられる任意のアニオン性脱離基も利用することができる。そのような基は、前記Ｓｔｕａｒｔ Ｗａｒｒｅｎの参考文献ならびに標準的有機論文に定義されている。

前述されているように、本発明は、本発明の化合物、および薬剤組成物を形成するための薬学的に許容できる賦形剤または希釈剤を含む。非経口投与に適した組成物は、薬学的に許容できる滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンおよび、滅菌注射性溶液または分散液に戻すための粉末を含む。適当な水性および非水性キャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）およびオレイン酸エチルのような注射性有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用、分散剤の場合に必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。

これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含むこともできる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムおよび他の塩などを含むことも望ましい。注射性薬学的形状物の長期吸収は、吸収を遅延させる試薬、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により引き起こすことができる。必要な場合、痛みまたはここに記載の他の症状または適応症の治療のための薬剤を、患者の不快を緩和するのに必要な時間、および深遠な医学的判断に基づき個々の患者および症状に最良であるように決められる投与量で、静脈内投与することができる。

要すれば、および長期間より効果的に分布させるために、本化合物を、ポリマーマトリクス、リポソームおよび小球体のような遅延放出または標的配達系中に組み込むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射性媒体に溶解することのできる滅菌固体組成物の状態の滅菌剤の混入により滅菌することができる。

経口投与のための固体投与形状物はカプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含み得る。そのような固体投与形状物において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムおよび燐酸ジカルシウムのような少なくとも１つの不活性一般賦形剤（またはキャリア）、およびさらに（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸；（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセリン；（ｄ）分解剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特性の複合ソリケートおよび炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；および（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形状物は緩衝剤も含んでよい。

錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒のような固体投与形状物は、被覆剤および殻材料、例えば腸溶性被覆剤および他の当該分野で良く知られている材料を用いて調製することができる。それらは、鎮静剤を含むことができ、腸管の特定部分において遅延して活性化合物を放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー材料およびワックスである。活性化合物は、前述の賦形剤の１種または２種以上を用いてマイクロカプセル化することもできる。

経口投与のための液体投与形状物は、薬学的に許容できるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、経口投与のための液状投与形状物は当該分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば水または注射に適した他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、アメリカホドイモ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含んでよい。

そのような不活性希釈剤に加えて、これらの液状投与形状物はアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、風味料および香料を含んでもよい。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含んでよい。直腸または膣投与のための組成物を、ココアバターまたは座剤ワックスあるいは通常の室温では固体であるが体温では液状となりそのように薬剤の放出を可能にする他の物質のような適当な既知のキャリアを用いて調製することもできる。

本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形状物は、さらに軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、または経皮パッチを含む。経皮パッチを利用する場合、活性成分は、滅菌条件下に薬学的に許容できるキャリアおよび必要な防腐剤、緩衝剤または推進剤と必要により混合することができる。迅速に皮膚を通って吸収される化合物は、吸収遅延物質または隔壁剤を用いて調製する必要がある。眼科製剤、眼軟膏、粉末および溶液も考えられる。

本発明の化合物は、リン脂質または他の脂質物質から誘導されることが知られているリポソーム形状で投与することもできる。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または複層水和液晶により形成される。リポソームを形成することのできる、任意の非毒性の生理学的に許容できると共に代謝し得る脂質を用いることができる。リポソーム製剤は、他の適当な賦形剤、例えば安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含むこともできる。リン脂質またはレシチンが一般的に好ましい。Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６年）は、リポソームを形成する方法を記載している。

本発明の化合物は、さらなる化合物が活性成分の痛み修飾または他の標的効果に影響を与えないのならＮ−メチルスコポラミン、Ｎ−メチルアトロピン、プロパンテリン、メタンテリン、グリコピロレート、トリメタファン、ペントリニウム、メカミラミンまたはペンピジンのような末梢作用抗コリン作用性試薬と共に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、モルヒネのような阿片麻酔薬または痛み軽減薬と共に投与することができ、出願人は、本発明の化合物の少量をモルヒネのような阿片剤と共に投与したときにモルヒネ単独の場合と比べて向上した痛み軽減効果が生じることを示している。この「向上」効果は、痛みの軽減において通常は効果の低い化合物の投与（例えば、２ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．以下）においてモルヒネの量を増加させると生じ、また高投与量の本発明の化合物と、モルヒネの使用においても生じることができる。モルヒネとの共投与に加えてまたはそれに代えて、痛み治療または軽減において忌避または低下がない限り、任意の既知の痛み軽減薬または抗炎症薬を用いても生じ得る。この共投与は、本発明の化合物とＮＳＡＩＤＳ（イブプロフェン、（Ｓ）−イブプロフェン、イブプロフェン塩等）との組み合わせを含む。

スキームＩは本発明の化合物の調製を例示しており、そこでＰは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、アリール置換Ｃｂｚ、トリフルオロアセチル、ベンゼンスルホニル、アリール置換ベンゼンスルホニルおよび、当該分野で一般的に知られている他の物質のような窒素保護基であり（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１年）参照）；Ｘは前述のように定義され；スキーム１においてＲは前述のように定義されるＹ、またはＹに以下に示すように転化し得る基であり、そこで例えば、Ｙ位置におけるハロゲンが一段または多段工程においてＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ビニル、プロピルまたはエチニル基で置換され；^＊は出発物質に依存してＲまたはＳであるキラル中心を示し、ＨＡは、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、塩化水素、安息香酸、クエン酸または酒石酸のようなアミンと容易に薬学的に許容できる塩を形成する酸である。

スキームＩにおいて、エーテル形成反応は種々の方法により達成することができ、例えば：１）（ａ）トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下にＴＨＦ、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中において塩化トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは無水トリフルオロメタンスルホン酸などで処理することにより、あるいは純物ピリジン中で反応を行うことによりアゼチジンアルコール１のヒドロキシル基を脱離基に転化し；（ｂ）続いて、２のフェノールプロトンの除去を引き起こすのに充分な塩基性の条件下に構造２のピリジノールで処理、例えば、要すれば反応の転化速度に影響を与えるように約２３℃〜約１２０℃の温度で、ＤＭＦ中において水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理する；あるいは、２の塩、好ましくはカリウムまたはセシウム塩を、蒸発または前述のような結合反応に適当な溶媒で置きかえることができるメタノールのような適当な溶媒中において水酸化カリウムまたは水酸化セシウムで２を処理することにより予め形成することができ；（２）エーテル形成反応は、ＴＨＦ、ベンゼンまたはトルエンなどのような適当な溶媒中において約０℃〜約４０℃の温度で反応体を、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンのようなホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチル，アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル，または１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル誘導体で処理することにより達成することができる（ミツノブ反応：Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第４２巻，３３５頁，１９９２年；Ａｂｒｅｏら著．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年，第３９巻，８１７頁参照）。

１つの好ましい結合は、Ｂｏｃ保護アルコール１の酢酸イソプロピル溶液を約５℃に冷却することにより開始する。トリエチルアミンが添加される。次に、塩化メシルが、温度を約１０℃より低く維持する割合で添加される。溶液を約１５分間攪拌し、室温まで温め、約４．５時間攪拌する。８％重炭酸ナトリウム溶液を添加した。メシレート化アルコールを単離し、ＤＭＦ中に溶解し、水酸化ナトリウムを適当なヒドロキシピリジンで処理した。溶液を約８０℃で約６時間加熱して化合物３を形成する。化合物３を単離し、エタノールに溶解し、次に還流温度でトシン酸により２時間脱保護してトシレート塩としての対応する化合物４を形成する。

Ｎ−脱保護の正確な条件は、保護基Ｐの性質に依存し、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの文献（前掲書中）のような適当な参考文献またはＳｙｎｏｐｓｙｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｙｎｏｐｓｙｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＬＴＤ．，Ｌｅｅｄｓ，ＵＫ）のようなコンピューターデータベース中に充分に記載されている。好都合な場合、Ｐ＝Ｂｏｃならば、脱保護は、エーテルまたはアルコール溶媒中で化合物３をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの適当な混合物（例えば１：１）で、または塩化水素で処理することにより行われ；Ｐ＝Ｃｂｚならば、水素化分解（メタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒あるいは出発材料が可溶性である酢酸エチルのような他の溶媒中において、Ｈ_２ガス、Ｐｄ触媒を使用）により、またはクロロホルムのようなハロ炭素溶媒中において、当該分野で良く知られている方法により任意にその場で形成されるヨウ化トリメチルシリルで処理して；Ｐ＝トリフルオロアセチルならば、３を水酸化金属のような求核剤、水性アンモニアまたは水素化ホウ素ナトリウムで処理して；Ｐ＝アリールスルホニルならば、３を液体アンモニア中でナトリウムで処理、またはジメトキシエタンのようなエーテル溶媒中でナトリウムナフタレニドで処理、またはメタノールのようなアルコール溶媒中でナトリウムアマルガムで処理して、あるいは電気分解により行われる。

塩形成工程は、まず、例えばアルカリ性水溶液から有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸エチル中に抽出することにより４の遊離塩基を単離し；遊離溶媒を適当な乾燥剤、例えば硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し；要すれば、溶媒を除去し、ジエチルエーテル、酢酸エチルまたはエタノールのような別の適当な溶媒で置換し；先に説明した薬学的に許容できる種の群から選択される酸ＨＡで溶液を処理することからなる。

スキーム２において、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−アゼチジンアルコール１（Ｒ＝Ｃｂｚ）をＤ−メチオニンから調製することがＡｂｒｅｏらの前記文献に記載されている。まず、水酸化ナトリウム水溶液中のＤ−メチオニンを塩化トシルで処理してＮ−トシル−Ｄ−メチオニンを形成し、それをＭｅＩおよび続いて１Ｎ水酸化ナトリウムで処理してα−（Ｎ−ｐ−トシル−アミノ）−γ−ブチロラクトンを形成する（スガノおよびミヨシ著，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１９７３年，第４６巻，６６９頁の方法による）。アゼチジン−２−カルボン酸へのさらなる転化は、ミヨシ著，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７３年，５〜６頁の手順により行われる。エタノール中のラクトンは、気体ＨＢｒで処理されてＮ−トシル−ｇ−ブロモノルバリンエチルエステルが形成される。約４当量のＨ_２Ｏを有するＤＭＦ溶液中のブロモエステルは、ＮａＯＨで処理されて（Ｒ）−Ｎ−トシル−アゼチジン−２−カルボン酸を形成する（α−メチルベンジルアミンでのアミド誘導体の^１Ｈ−ＮＭＲ分析により決められる（Ｓ）−エナンチオマーが不純物として含まれ得る）（Ａｂｒｅｏらの前記文献）。液体アンモニア中でＮ−トシルアゼチジン−２−カルボン酸をナトリウムで処理するとアゼチジン−２−カルボン酸が得られ、それを続いてＡｂｒｅｏらの方法に従ってＮ−（ベンジロキシカルボニル）オキシスクシンイミドで処理してＮ−Ｃｂｚ−アゼチジン−２−カルボン酸を得る。不純物としての（Ｓ）−エナンチオマーを除去するために、ＭｅＯＨ中のＮ−Ｃｂｚ誘導体をＤ−チロシンヒドラジドで処理して（Ｒ）−エナンチオマーの不溶性塩を形成し、それを濾過により集める。続いて分離された遊離酸の光学旋光は［α］_Ｄ＝＋１０５．４（ｃ４．０，ＣＨＣｌ_３）である。遊離酸をボラン・ＴＨＦで処理すると１（Ｒ＝Ｃｂｚ）が得られる。Ｓ−エナンチオマー（（Ｓ）−１）を、Ｌ−メチオニンから出発して同様にして合成することができる。エナンチオマーを多く含むことが必要なら、生成物を、前述と同様の手順によりＤ−チロシンヒドラジドで光学的に分解する。他の保護基、例えばＢｏｃは、標準的方法により、例えば中間体またはＣｂｚ脱保護アゼチジン−２−カルボン酸を設定条件（前記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの文献を参照）下に適当な標準試薬と反応させることにより、容易に組み込まれる。

ａ．Ａｂｒｅｏら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第３９巻、８１７頁

また、スキーム３によると、ラセミ体のアゼチジン−（２）−カルボン酸５を、ＲｏｄｅｂａｕｇｈおよびＣｒｏｍｗｅｌｌ著，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１９６９年，第６巻，４３５頁によりγ−ブチロラクトンから調製することができる。γ−ブチロラクトンを、臭素および触媒のリンまたは三臭化リンで処理し、続いてベンジルアルコールおよび塩化水素ガスで処理してα，γ−ジブロモ酪酸ベンジルを得た。エタノールまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中の二臭化物を、１当量のベンズヒドリルアミンで処理してベンジルＮ−ジフェニルメチルアゼチジン−２−カルボキシレートを得る。パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＯＨ）_２を用いる水素化分解によりラセミ体５を得る。対応するＮ−Ｃｂｚ誘導体の分解を、ＲｏｄｅｂａｕｇｈおよびＣｒｏｍｗｅｌｌ著，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１９６９年，第６巻，９９３頁に従って行って（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−アゼチジン−２−カルボン酸６を得る。すなわち、水性アルカリ中で化合物５の溶液をクロロ蟻酸ベンジルで処理することによりラセミ体のＮ−Ｃｂｚ−アゼチジン−２−カルボン酸が得られる。ラセミ体のメタノール溶液をＬ−チロシンヒドラジドで処理すると、Ｒ−エナンチオマーが不溶性塩として沈殿し、これをスキーム２を伴う文献に記載のようにさらに処理する。ＲｏｄｅｂａｕｇｈおよびＣｒｏｍｗｅｌｌ著，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１９６９年，第６巻，９９３頁によって、純粋な（Ｓ）−エナンチオマーを可溶性フラクションから得る。

ａ．ＲｏｄｅｂａｕｇｈおよびＣｒｏｍｗｅｌｌ著、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６９年、第６巻、４３５頁
ｂ．ＲｏｄｅｂａｕｇｈおよびＣｒｏｍｗｅｌｌ著、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６９年、第６巻、９９３頁
ｃ．Ａｂｒｅｏら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第３９巻、８１７頁

また、スキーム４において、Ｂａｌｄｗｉｎら著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９０年，第４６巻，４７３３〜４８頁に従ってＤ−アスパラギン酸のジエステルから調製される（Ｒ）−アゼチジノン７から出発する新規方法により（Ｒ）−１を調製することができる。好ましくは、過剰のＲＭｇＸが、脱シリル化中に形成されるトリエチルアミンＨＣｌ塩を消費する。すなわち、ジエチルエーテル中にＤ−アスパラギン酸ジベンジルの遊離塩基を含む溶液を塩化トリメチルシリルおよびトリエチルアミンで処理して中間体のＮ−シリル誘導体を得、これを塩化ｔ−ブチルマグネシウムクロリドで処理して７を得る。この手順におけるトリメチルシリル基を、Ｂａｌｄｗｉｎらの文献に記載のように、フッ化物イオンで除去することのできる別のシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基で置換することができる。７を、エーテル溶媒中において−２０℃〜４０℃で、適当な還元剤、たとえば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化モノ−またはジハロアルミニウム、または三塩化アルミニウムと水素化リチウムアルミニウムとの混合物で処理すると、２−カルボベンジロキシ基がヒドロキシメチルに、およびアゼチジノンカルボニルがメチレンに還元される。この新規転化の範囲は、他のエステル、例えばＣ_１〜Ｃ_６アルキルエステルを含み、また適当な場合にはエステル基およびアゼチジノンカルボニルの段階的還元も含む。好ましくは、ベンジルエステルは水素化分解されて遊離酸になり、次にカルボニル基が還元される。例えば、７を、Ｓａｌｚｍａｎｎら著（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８０年，第１０２巻，６１６３〜６１６５頁）に従って室温でメタノール中のホウ水素化ナトリウムで処理する、またはエーテルもしくはエーテルアルコール混合物中で好ましくは低温（−２０℃〜１０℃）でホウ水素化リチウムまたはホウ水素化カルシウムで処理すると、エステル基が選択的に還元されて対応するアゼチジン−２−オン−４−メタノール（（Ｓ）−エナンチオマー系におけるこの中間体への別の多段経路がＴａｎｎｅｒおよびＳｏｍｆａｉ著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８７年，第２８巻，１２１１から１２１４頁に開示されている）が得られる。次に、アゼチジノンカルボニルを前述のように適当な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム，水素化アルミニウム，水素化モノ−またはジハロアルミニウム、または三塩化アルミニウムと水素化リチウムアルミニウムとの混合物で処理すると、中間体アゼチジン−２−メタノールが得られる。アゼチジノンカルボニルを還元する他の方法、例えば、Ｐ_２Ｓ_５またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いてチオアミドに転化し、続いて例えばニッケルの存在下において還元することが考えられる。中間体アゼチジン−２−メタノールのＮ−保護が、標準的条件を用いて行われる、例えば、中間体の２級アミンをニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理して生成物（Ｒ）−１（Ｐ＝Ｂｏｃ）を得る。０℃〜周囲温度でエーテル中にて水素化リチウムアルミニウムを用いる一段還元を行い、中間体の２級アミンを標準的単離（ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ著，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻，５８４頁参照）に付し、続いてキラル純度を高度に維持（＞９８％ｅｅ）してＢｏｃでＮ−保護する場合、７から（Ｒ）−１（Ｐ＝Ｂｏｃ）までのプロセスが示された。

Ｄ−アスパラギン酸から出発する（Ｒ）−１の調製と同様にして、Ｌ−アスパラギン酸から（Ｓ）−１を調製した。

ａ．Ｂａｌｄｗｉｎら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９０年、第４６巻、４７３３〜４

種々の５−および／または６−置換ピリジン−３−オール２の調製の方法を以下に示す：
ピリジン−３−オール（２，Ｘ＝Ｒ＝Ｈ）は市販されている（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）
６−メチルピリジン−３−オール（２，Ｘ＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｈ）は市販されている（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）
５−クロロピリジン−３−オール（２，Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｃｌ）は市販されている
５，６−ジクロロピリジン−３−オール（２，Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｃｌ）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（２，Ｘ＝Ｃｌ，Ｒ＝Ｂｒ）は、Ｋｏｃｈ ａｎｄ Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０年，４９９〜５０１頁に従って市販（Ａｌｄｒｉｃｈ）の２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから調製される。すなわち、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンの塩素酸カリウムまたは臭素での処理により２−ヒドロキシ−３−ハロ−５−ニトロピリジンが得られ、これをキノリンの存在下にオキシ塩化リンで処理して２−クロロ−３−ハロ−５−ニトロピリジンを得る。酸性条件下に鉄または錫で処理すると、ニトロが還元されて５−アミノ−２−クロロ−３−ハロピリジンが得られる。三フッ化ホウ素の存在下にフルオロホウ酸または亜硝酸アルキルの存在下に亜硝酸ナトリウムで中間体をジアゾ化することにより中間体ジアゾニウム塩が得られ、それは無水酢酸と共に加熱すると５−アセトキシ−２−クロロ−３−ハロ−ピリジン８を提供する。全手順の内の重要工程は、スキーム５に示す条件下での３−アミノ基から３−ヒドロキシ基への転化である。

スキーム５は、ホウ素トリフルオライドエーテレートの存在下に亜硝酸アルキルで８をジアゾ化して中間体ジアゾニウム塩を提供し、それを無水酢酸と共に加熱して５−アセトキシ−２−クロロ−３−ハロ−ピリジン９を得ることを説明している。ジアゾニウム中間体は、ＫｏｃｈおよびＳｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０年，４９９〜５０１頁に記載のような酸性条件下に亜硝酸ナトリウムを用いて調製することができる。穏やかなアルカリ性条件下でのアセトキシ基９の加水分解またはアルコール分解により２が得られる（Ｘ＝Ｃｌ，Ｒ＝ＢｒまたはＣｌ）。

６−クロロピリジン−３−オール（２，Ｘ＝Ｃｌ，Ｒ＝Ｈ）は、Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒら著，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ，１９９２年，第１２５巻，１１３１〜１１４０頁に従って、市販の２−クロロ−５−アミノピリジンから、硫酸水溶液の存在下に亜硝酸ナトリウムで処理し、続いて硫酸水溶液と共に加熱し、抽出により単離、または好ましくは、Ｒ＝Ｈであるスキーム５の条件に従う変性経路により調製される。

５−メチル−６−クロロピリジン−３−オールは、市販（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンから、ニトロ基（Ｆｅ，ＨＯＡｃ）を還元し、続いてスキーム５と同様の条件に従って調製される。

ａ．Ｃｌａｒｋ ａｎｄ Ｍａｃｑｕａｒｒｉｅ著、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８７年、第２８巻、１１１〜１１４頁

スキーム６（上記）によれば、６−フルオロピリジン−３−オール（２，Ｘ＝Ｆ，Ｒ＝Ｈ）および６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−オール（２，Ｘ＝Ｆ，Ｒ＝Ｍｅ）が、スキーム５に類似の条件下に、対応する３−アミノ化合物１１から調製される。化合物１１は、Ｃｌａｒｋら著，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８７年，第２８巻，１１１〜１１４頁に従って市販の６−クロロ誘導体１０から調製された対応する３−ニトロピリジン誘導体の接触還元により調製される。すなわち、例えば、１０のアセトニトリル溶液を臭化テトラフェニルアンモニウムの存在下にフッ化カリウムと共に加熱して１１を得る。

中間体２（スキーム１からのもの）（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝ＦまたはＢｒ）をスキーム７に従って調製する。市販の３，５−ジブロモピリジンを、ベンジルアルコールのアニオンで処理する、例えば、ＤＭＦ中室温でナトリウムベンジレートで処理してモノベンジロキシ化合物１２を得る。１２を、酢酸中の４８％臭化水素中で加熱することにより脱ベンジル化して２（Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝Ｂｒ）を得る。１２のメタノール溶液を液体アンモニアで処理し、続いて、銅塩、例えば臭化銅（Ｉ）の存在下にスチームビン中において１２０℃〜１５０℃で１６〜４８時間加熱することにより化合物１３を得る。１３を、塩化メチレンのような不活性溶媒中でホウ素トリフルオライドエーテレートの存在下に亜硝酸アルキル、例えば亜硝酸ｔ−ブチルで処理することにより中間体のジアゾニウムテトラフルオロボレートを得、それを、無水酢酸中、または好ましくは、トルエンのような不活性溶媒中にて５０℃〜９０℃で加熱して３−ベンジロキシ−５−フルオロピリジンを得る。ベンジロキシ化合物を、メタノール，エタノールまたは酢酸エチルのような適当な溶媒中、周囲温度で、パラジウム（０）触媒、例えば木炭上１０％パラジウムの存在下に水素雰囲気下に攪拌して２（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｆ）を得る。

中間体２（Ｘ＝Ｆ，Ｒ＝Ｂｒ）を、スキーム８に従って調製した。スキーム７に記載のように調製された化合物２（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｂｒ）を、アリールジアゾニウム塩、例えば，市販のｐ−ニトロフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートで処理してジアゾ結合生成物１４を得る。エタノール中で例えば塩化錫および塩酸で処理することによりジアゾ還元すると、中間体の２−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンが得られ、それをジアゾ化し、それを同時にまたは続いてフッ化物イオンで処理してフルオロ化合物２（Ｘ＝Ｆ，Ｒ＝Ｂｒ）を得る。例えば、中間体の２−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンを、ＨＦ・ピリジンの存在下に０℃〜７０℃で亜硝酸ナトリウムにより処理することにより２（Ｘ＝Ｆ，Ｒ＝Ｂｒ）が得られる。

ａ．オダシマ著、Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｊｐｎ １９９３年、第６６巻、７９７〜８０３頁

スキーム９に従って、中間体２（Ｘ＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｂｒ）を、オダシマら著（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１９９３年，第６６巻，７９７〜８０３頁）と同様にして、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（Ｖ．Ｋｏｃｈ ａｎｄ Ｓ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０年，４９９〜５０１頁）から調製する。出発材料を、マロン酸ジエチルのナトリウム塩で処理し続いて加水分解および脱カルボキシル化して２−クロロ置換基をメチル基に置換する。すなわち、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジンとジエチルソディオマロネート（ｄｉｅｔｈｙｌ ｓｏｄｉｏｍａｌｏｎａｔｅ）との均質混合物を１００℃で１時間加熱し、続いて得られる混合物を１２Ｎ硫酸の存在下に約１６時間加熱還流すると、メチル化生成物が得られる。例えば酢酸水溶液の存在下に、例えば酸性条件下に鉄または錫によりニトロ基を還元するとアミノ化合物１５が得られ、それをスキーム５と同様の条件下に２（Ｘ＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｂｒ）に転化する。

適当なピリジノール２を用いてスキーム１に記載のように出発材料３を調製するスキーム１０に従って本発明のさらなる化合物が調製されるが、他の場合は、スキーム５（２について，Ｘ＝Ｃｌ，Ｒ＝Ｂｒ）；スキーム７（２について，Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝Ｂｒ）；スキーム８（２について，Ｘ＝Ｆ，Ｒ＝Ｂｒ）；またはスキーム９（２について，Ｘ＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｂｒ）である。次にブロモ置換基を、Ｚの性質に依存する種々の条件下に起こり得る遷移金属触媒架橋反応により置きかえる。ＴＨＦ中においてブロモ化合物３（Ｒ＝Ｂｒ；好ましくはＸ＝ＨまたはＭｅ）を、（ｄｐｐｐ）ＮｉＣｌ_２の存在下に４０℃〜７０℃でジエチルエーテル中の１〜３当量の臭化メチルマグネシウムにより処理することによりＸ＝ＣｌまたはＦである１６（Ｚ＝Ｍｅ）が得られるが、この方法は、この明細書に開示された別の方法より満足できるものではない。トルエンまたはベンゼン中のブロモ化合物３（Ｒ＝Ｂｒ）を、８０℃〜１１０℃で加熱しつつ過剰のビニルトリ−ｎ−ブチル錫またはアリルトリ−ｎ−ブチル錫および触媒のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで処理することにより化合物１６（Ｚ＝ビニルまたはアリル）を得る。トルエンまたはベンゼン中でブロモ化合物３（Ｒ＝Ｂｒ）を、要すれば密封管内において、銅塩、例えばＣｕ（Ｉ）Ｉの存在下に、８０℃〜１１０℃で加熱しつつ、過剰のトリメチルシリルアセチレンまたはプロピレンおよび触媒のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで処理すると化合物１６（Ｚ＝トリメチルシリルエチニルまたはプロピン−１−イル）が得られる。ブロモ化合物３（Ｒ＝Ｂｒ）を、要すれば密封管内で、触媒量のパラジウム（ＩＩ）塩、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリアリールホスフィン、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、ニトリル溶媒、例えばアセトニトリルまたはプロピオニトリル中において、過剰のＣ_４〜Ｃ_６−アルク−１−エンで処置し６０℃〜１２０℃で加熱すると化合物１６（Ｚ＝Ｃ_４〜Ｃ_６−アルケニル）が得られる。Ｙ＝エチニルである化合物１７の調製は、対応する化合物１６（Ｚ＝トリメチルシリルエチニル）を、周囲温度〜４０℃で１〜２４時間、メタノール中の過剰の炭酸カリウムで処理することにより達成される。Ｙ＝Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキルである化合物１７の調製は、メタノール、エタノールまたは酢酸エチルのような溶媒中において白金触媒、例えば木炭上５％白金の存在下に水素雰囲気下に対応する化合物１６（Ｚ＝ビニル，アリル，プロピニルまたはＣ_４〜Ｃ_６−アルケニル）を攪拌することにより達成される。化合物１７または化合物１６（Ｚ＝Ｙ）は、スキーム１に記載されているものから選択される方法を用いて脱保護および塩形成することにより、例えば、１６または１７（Ｐ＝Ｂｏｃ）のＮ−脱保護のために１：１トリフルオロ酢酸／塩化メチレンで処理することにより本発明の化合物に転化される。

前述したように、本発明の化合物は
（１）Ｐが先のように説明される式１で示されるアゼチジンを、ＲおよびＸが先のように説明される式２で示される複置換ピリジル化合物と接触させ、結合および脱保護により、式Ｉで示される化合物またはＹがＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ビニルまたはエチニルから選択される式Ｉで示される化合物を形成することを含んでなる方法から調製される。

「接触」という用語は、化合物１、または、化合物１をトリエチルアミンまたはピリジンまたは純物ピリジンのような塩基の存在下のジメチルスルホニルやジクロロメタンにＴＨＦのような不活性溶媒中の塩化トルエンスルホニル，塩化メタンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物式と反応させることにより調製される１’

（式中、Ｌはトルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートにより例示される脱離基である）
で示される化合物から選択される１の変性化合物を、脱保護により生成物を得る１と２の結合を行うのに必要な条件下に複置換ピリジル化合物２またはその誘導体から選択される反応体にさらすことを意味する。好ましい反応条件は、典型的には溶液中である。

上述したばかりの「それらの誘導体」とは、フェノール性プロトンが引き抜かれ（除去され）て求核アニオンを残す式２で示される化合物から選択される、または式２の脱プロトン誘導体のカリウムまたはセシウム塩から選択される。その誘導体は、ＴＨＦ、ベンゼンまたはトルエンのような適当な溶媒中、約０℃〜４０℃で、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンのようなホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチル，アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔブチルまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアザジカルボン酸エステルに両化合物１および２を露出することにより発生されるミツノブ中間体からも選択される。

より詳しくは、本発明はＲ−エナンチオマーを製造するための方法であって、
（ａ）アゼチジン環上の２位において（Ｒ）立体化学を有する化合物１または誘導体１’を調製する工程、
（ｂ）化合物２または誘導体２’を調製する工程、
（ｃ）工程（ａ）の反応体を、工程（ｂ）で形成された反応体と適当な条件下に接触させて化合物３を形成する工程、および、
（ｄ）化合物３を適当な条件下に脱保護してＲエナンチオマーを形成する工程、
を含んでなる方法。

また、前述の工程（ａ）の（Ｓ）−エナンチオマーを用いる工程（ａ’）−（ｄ’）を行って、アゼチジンの２位において（Ｓ）−エナンチオマーである式Ｉの化合物を形成することができる。

本発明は、酸ＨＡを工程（ｄ）（または（ｄ’））で製造された脱保護化合物に添加して式４で示される化合物（または（ｅ’）の場合には（Ｓ）エナンチオマー）を形成する工程（ｅ）（（Ｓ）エナンチオマーの場合には（ｅ’））をさらに含んでなる前記方法にも関する。

生物学的プロトコル
本発明の化合物を、以下に記載のようなニコチン性アセチルコリン受容体に対する生体外アッセイに付し、受容体への効果的な結合体であることが確認された。化合物が、イオン流入および神経保護作用に関してニコチン性アセチルコリン受容体機能を修飾する性能を調べるために機能的生体外アッセイも行った。さらに、本発明の化合物を、ヒトを含む高等動物における鎮痛特性ならびに抗炎症作用の予測に利用される既知の痛みまたは鎮痛動物モデルにおいて調べた（Ｓｈｅｅｎ，Ｋ．ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．著，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，第６１０巻，６２〜６８頁，１９９３年）。ヒトにおける慢性的痛みの関連動物神経モデルがＳｅｌｔｚｅｒ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，第７巻，２１１〜２２０頁，１９９５年）により説明されている。

本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体結合体としておよび効果的鎮痛薬として有用であるとわかった。以下に記載の試験は、本発明の化合物が、痛みの動物モデルにおいて効果的であることを示している。一般的鎮痛特性の化合物に加えて、同じ化学的式の（Ｓ）−エナンチオマーに対する（Ｒ）−エナンチオマーは、通常、２つの方法（自律神経様受容体の活性化に関する末梢的副作用および骨格筋様ニコチン性アセチルコリン受容体に関する末梢的副作用）で示される改良された安全性プロフィールを有する。この改良された安全性プロフィールを示すデータも以下に記載する。

生体外プロトコル
リガンドのニコチン性アセチルコリンチャンネル受容体結合性能の測定のためのプロトコル
神経ニコチン性アセチルコリン受容体への［^３Ｈ］−シチジン（［^３Ｈ］−ＣＹＴ）の結合を、全ラット脳からの粗シナプス膜試料を用いて行った（Ｐａｂｒｅｚａら著，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９０年，第３９巻：９頁）。洗った膜を使用前に−８０℃で貯蔵した。凍結分をゆっくり解凍し、緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２ｍＭ ＭｇＣｌ_２，２ｍＭ ＣａＣｌ_２および５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ，ｐＨ７．４，４℃）２０体積中に再懸濁させた。２００００×ｇで１５分間遠心分離後、ペレットを緩衝液３０体積中に再懸濁させた。均質液（タンパク１２５〜１５０μｇを含有）を、所定濃度の試験化合物と［^３Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）を含む三重管に添加して最終体積５００μＬとなった。サンプルを４℃で６０分間インキュベートし、次に、３×４ｍＬの氷冷緩衝液を用いて、０．５％ポリエチレンイミン中に予め浸漬しておいたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速に濾過した。フィルターを、Ｅｃｏｌｕｍｅ（登録商標）（ＩＣＮ）４ｍＬ中でカウントする。１０μＭ（−）−ニコチンの存在下に非特異的結合を決め、値を全結合の％として表した。ＩＣ_５０値を、ＲＳ−１（ＢＢＮ）非線形最少二乗曲線適合プログラムを用いて決め、ＩＣ_５０値を、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ補正（Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ））を用いてＫｉ値に転化した。また、データを、全特異的結合の％として表した。結合データ（表１に示す）は、本発明の化合物が神経ニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性を有することを示している。

^＊ 化合物は２−クロロ置換基も有する。
^＊＊ 化合物が２−フルオロ置換基も有する。

Ｔｏｒｐｅｄｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ電気定着（ｅｌｅｃｔｒｏｐａｘ）からの組織単離物は、哺乳動物神経筋肉結合受容体におけるニコチン性アセチルコリン受容体の特性のモデルとなる。この理由から、化合物の結合を、組織単離物への［^１２５Ｉ］α−ブンガロトキシン（１０６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の結合を測定する個体相結合アッセイを用いて決めた。９６ウエルマイクロタイタープレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ Ｒｅｍｏｖａｗｅｌｌｓ Ｓｔｒｉｐｓ，Ｄｙｎａｔｅｃｈ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）のウエルを、ＮａＨＣＯ_３５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ９．６）中のＴｏｒｐｅｄｏ薄膜（ＡＢＳ Ｉｎｃ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）０．５μｇにより４℃で１２時間被覆した。次に、ウエルを燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回洗い、５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で１時間クエンチした。次に、［^１２５Ｉ］α−ブンガロトキシン（〜１．９ｎＭ／１００μＬ １０ｍＭ燐酸塩緩衝液、ｐＨ７．４／０．２％ＢＳＡ）をウエルに１時間添加した。競合実験のために、ウエルに競合薬（５０μＬ）を濃度を増加させて３回添加し、直後に［^１２５Ｉ］α−ブルガロトキシン５０μＬを添加し１時間インキュベートした。非特異的結合を、α−ブンガロトキシン１μＭの存在下に決めた。インキュベーション後、ウエルをＰＢＳで５回洗った。個々のウエルをバイアル内に置き、ガンマカウンター
（Ｍｏｄｅｌ５０００，Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）において放射活性を測定した。

表２のデータは、実施例４の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、神経筋接合ニコチン性アセチルコリン受容体について顕著に１２．８倍に減少した親和性（すなわち、向上した選択性）を有し、それは［^３Ｈ］−シチシンによる神経性ニコチン性アセチルコリン受容体標識における等しい活性と対照的である（表１）。これらのデータは、実施例４が（Ｓ）−エナンチオマーよりも、より安全であり、運動性または呼吸性合併症を引き起こす傾向がより低いことを示している。

活性末梢神経節受容体へのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの活性測定のためのプロトコル
ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン細胞系（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）の細胞を、確立された手順に従って対数増殖相に維持した。実験細胞を、５００，０００細胞／ｍＬの密度で２４ウエル組織培地皿に播種した。プレーティングした細胞を少なくとも４８時間増殖させてから、^８６Ｒｂ^＋（３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）２μＣｉ／ｍＬを３７℃で一晩添加した。^８６Ｒｂ^＋流出アッセイを、先に公開されたプロトコル（Ｌｕｋａｓ，Ｒ．Ｊ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，第２６５巻：２９４〜３０２頁，１９９３年）に従うが、^８６Ｒｂ^＋添加、濯ぎおよび作用薬誘導流出段階において血清非含有ダルベッコ変性イーグル培地を使用した。データは、１μＭにおける濃度での^８６Ｒｂ^＋流出の活性化を反映し、（Ｓ）−ニコチンにより誘導される最大反応の％として反応を反映している。データは、反応が大きいほど、末梢神経節受容体の活性化の性能がより高いと解釈され、また、さらに、生体内において望ましくないの効果へのより性能の高い貢献が例えば心臓血管および／または胃腸系において起こることが示されていると解される。

本発明のエナンチオマー対の化合物についてのＩＭＲ−３２細胞系における^８６Ｒｂ^＋流出の活性化のデータを、表３で比較する。データは、大部分の場合（列挙した６中５）において、各対の（Ｒ）−エナンチオマーが、対応する（Ｓ）−エナンチオマーよりも活性^８６Ｒｂ^＋流出に対して性能が低いことを示している。従って、（Ｒ）−エナンチオマーが、例えば心臓血管または胃腸系の末梢自律ニコチン性アセチルコリン受容体への望ましくない効果を誘導する性能がより低いことが予測される。

脊髄における神経細胞死の防止薬としてのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの効果を決めるプロトコル
（−）−ニコチン、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−０８９および関連するニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、生体外および生体内において神経保護を示す特性を有する（Ａｋａｉｋｅ，Ａ．ら著，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，第６４４巻：１８１〜１８７頁，１９９４年；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓら著，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，第７２９巻：３６〜４４頁，１９９６年；Ｍａｒｉｎ，Ｐ．ら著，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，第５巻：１９７７〜１９８０頁，１９９４年；Ｍａｒｔｉｎ，Ｅ．Ｊ．ら著，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ，第３１巻：１３５〜１４１頁，１９９４年；Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ら著，Ａｎｎａｌｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３５６〜３６１頁，１９９６年）。

実施例４の化合物が、神経障害痛みおよび脊髄神経退化に関する一つのモデルにおいて神経毒性に対して保護する性能を以下に詳細に示す。
混合された大きなおよび小さな直径の運動神経培地の１次脊髄を、ＲｅｇａｎおよびＣｈｏｉ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，第４３巻：５８５〜５９１頁，１９９１年）に記載のように妊娠１３日目のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから調製した。細胞を、２％ウマ血清（ＨＳ）／３３ｍＭグルコース／２ｍＭグルタミン／５０Ｕ／ｍＬ ｐｅｎ：ｓｔｒｅｐ／Ｂ２７補助剤１０ｍｇ／ｍＬ ＮＧＦを含むＬ１５培地中の、ウエル当たり約５０，０００個の密度のポリ−Ｌ−リシン被覆９６ウエル培地皿上に細胞を接種した。脊髄培地から線維芽細胞およびシュワン細胞を除去するために、抗有糸分裂供給培養液（Ｌ１５＋１０ｍＭウリジンおよび１０ＭＭ５−フルオロ−２’−エキソキシウリジン、ＨＳ無し）を３日目に２日間使う。培地を３６℃／１０％ＣＯ_２に維持する。

生体外（ＤＩＶ）で７日後、細胞を、Ｂ２７補助剤でＬ−１５培地中で希釈した試験化合物で２時間処理した。この予備処理溶液を、サブスタンスＰ（ＳＰ）（３０μＭ）またはグルタメート（Ｇｌｕ）を３００μＭの濃度で含むＨＢＳＳ（マグネシウムを含まないが、３ｍＭ塩化カルシウムを含む）によりこの予備処理溶液を置換し、試験化合物と共にさらに１５分間強投与した。この化合物／傷害溶液を除去し、新しいＬ−１５／Ｂ２７培地と２４時間置き換えた。ニューロンの損傷を、１）損傷細胞による培地中に放出された細胞質ゾル酵素ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の水準を測定する、または２）４％Ｔｒｙｐａｎブルーで５分間細胞を染色し、光顕微鏡検査により形状的に損傷を調べることにより調べた。ＬＤＨ放出を、先に記載されている（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ，前掲）ようにＣｙｔｏｔｏｘ９６アッセイキット（Ｐｒｏｍａｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて定量した。基本的ＬＤＨ放出は、典型的に、０．８％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００での細胞の溶解の後に放出されたＬＤＨの６〜９％の間であるが、傷害は、通常、基本水準より２〜３倍に増加する。プレートとプレートとを比較し得るように、全ての値を、３０μＭ ＳＰ−誘発最大ＬＤＨ放出（１００％とする）に標準化した。これらの毒性は、ＳＰの効果をＳＰ受容体拮抗薬のスパンタイド（ｓｐａｎｔｉｄｅ）ＩＩ（１００μＭ）により遮断することができ、Ｇｌｕ誘発毒性がＮＭＤＡにより遮断されるので、受容体媒介である。しかしながら、これらの誘発された毒性は、ＭＫ−８０１がＳＰ誘発毒性を防止できないことから、機械的に異なるようである。

結果は、実施例４の化合物が、より広い神経毒性範囲に対してＮＭＤＡ受容体拮抗薬よりも、より効果的な性能を有することを示している。ＭＫ−８０１と対照的に、実施例４の化合物は、ＳＰおよびＧｌｕ−誘発神経毒性を低下させ、神経保護についてＥＣ_５０は１０μＭである（図１）。しかしながら、実施例１９の化合物である（Ｓ）−エナンチオマーは、脊髄における神経保護に関して１／１０の性能である（ＥＣ_５０＝１０ｍＭ）。この神経保護効果は、選択的ニコチン性拮抗薬、メカミラミン（１０μＭ）、メチルリカコニチン（ＭＬＡ，１０ｎＭ）およびα−ブンガロトキシン（α−ＢＴＸ，１ｎＭ）により遮断され、これは、神経ニコチン性受容体機構を示している。これらの結果は、式Ｉの化合物がヒトを含む哺乳動物における神経細胞死を治療または予防する方法において効果的であり、ＡＩＤＳ、ガン、心臓発作、パーキンソン病、糖尿病、変形性関節炎、組織外傷、外科介在、または治療後神経痛を含む中枢および末梢神経障害痛みに関する症状について関連する疾患において有用であることを示している。本発明は、すなわち、治療を必要としている患者に式Ｉで示される化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、神経毒性または脊髄神経退化を治療する方法を含む。好ましい化合物はＲ−エナンチオマーである。

生体内プロトコル
マウスホットプレートパラダイムにおける鎮痛薬としてのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの効果を測定するためのプロトコル
マウスの別々の群（ｎ＝８／群）を、各投与群について利用した。全ての薬剤を、腹腔内投与経路により投与した。動物は、ホットプレートでの試験前３０分に投与した。利用したホットプレートは、自動ホットプレート鎮痛モニター（ｍｏｄｅｌ♯ＡＨＰ１６ＡＮ，Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）であった。ホットプレートの温度を５５℃に維持し、１８０秒の切断時間を利用した。１０回目のジャンプまでの時間を依存測定として記録した。対照に対する１０回目のジャンプまでの時間を、抗侵害受容効果と考えた。表４は、試験投与量のうち、先のように定義される重大な抗侵害受容効果が本発明の化合物について観察される最少効果的投与量（ＭＥＤ）を示している。データは、本発明の化合物が、通常、０．０６２〜６２μｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．（腹腔内投与）の投与量において顕著な抗侵害受容効果を示すことを示している。

神経障害痛みのチャン（Ｃｈｕｎｇ）モデルにおける鎮痛薬としてのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの効果を測定するプロトコル
神経障害痛みのチャンモデルを、後足に分布するＬ５およびＬ６神経の一側結合によりラット（雄、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）において作製（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ著，Ｐａｉｎ，１９９２年，第５０巻，３５５〜３６３頁）。充分な回復期間に続いて、これらの動物は、触覚刺激（すなわち、ＶｏｎＦｒｅｙ毛）への明らかな異痛（普通の痛みを伴わない刺激による後退）を示す。この反応は、異なる重量のＶｏｎＦｒｅｙ毛への５０％閾値反応を決めることにより定量される。これらの毛は、結合と同側の後足の足底中心領域に適用する。動物は、１２０分間にわたって、繰り返し試験した。食塩水および各投与量の試験化合物を別々の日に投与した後、試験すべき動物について交差的設計を施した。食塩水での治療後の５０％閾値に対する試験化合物の治療後の５０％閾値の顕著な増加は、抗異痛効果であると考えられた。

抗異痛効果は、神経傷害痛の治療のための強力な性能を示すと解される。本発明の選択された化合物を、このモデルの神経障害痛において試験し、表４に示す結果を得た。表は、試験投与量のうち、５０％閾値において、対照被検体に対して選択された化合物が顕著な増加を示したときの最少効果的投与量（ＭＥＤ）を示している。データは、試験した８種の化合物のうち７種が少なくとも一つの試験投与量において重大な効果を示し、観察された顕著な効果が０．１９〜０．６２μｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．の投与量範囲において生じたことを示している。

ＮＳ＝試験投与量において食塩水に対して重大な効果が観察されなかった。
^＊＊ 化合物は２−フルオロ置換基も有する。

表４に示すように、（Ｓ）または（Ｒ）種の一部の化合物は鎮痛薬モデルにおいて活性を示さなかった。ＸおよびＹが先のように説明される式Ｉの化合物を投与することを含んでなる痛みの治療または予防方法から、痛みモデルにおいて活性を示さなかった前記特定の（Ｓ）または（Ｒ）化合物が明確に除かれる。痛みの遅延発生モデルにおいて活性を示すまたは活性を示し得る化合物が、本発明の請求の範囲内に含まれる。式Ｉで示される化合物は、神経細胞死および／または炎症の調節薬としての活性も有する。

回転棒装置における運動活性の妨害におけるニコチン性アセチルコリン受容体の効果を測定するためのプロトコル
加速回転棒装置（Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）を用いて運動調整を調べた。運動活性を、光ビーム活性システム（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて４１×４１ｃｍ開放視野においてぼんやりした光のもとでモニターした。マウスを、１２０秒間で速度が０〜４０ｒｐｍに増加する直径３．５ｃｍの棒の上に乗せた。マウスが棒から落ちるのに必要な時間を記録し、最大値を１２０秒とした。腹腔内投与から２５分後、マウスを開放視野に５分間おいた。開放視野から移動後（すなわち、注射から３０分後）、それらをすぐに回転棒上で試験した。注射から約３５分後、直腸に３ｃｍ挿入されたプローブを用いて体温を調べた（ＹＳＩ Ｔｅｌｅ−Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｅｒ，Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＯＨ）。ジアゼパム（１０．５μｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を陽対照として用いた。

実施例８の化合物を活性、温度および回転棒試験において試験すると、１９投与達成まで回転棒効果を示さなかった。対照的に、実施例９の化合物は３回の試験のうち２回において０．６２μｍｏｌ／ｋｇで機能障害を示した。これは、（Ｒ）−エナンチオマー（実施例８）が（Ｓ）−エナンチオマー（実施例９）よりも、より低い運動調整に対する副作用を有していたことを示している。

マウスホットプレートパラダイムにおいてオピオイドと組み合わせた鎮痛薬としてのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの効果を測定するためのプロトコル
この試験群において、非効果的投与量の実施例４の化合物を閾値以下の効果的投与量のモルヒネと組み合わせた。化合物を注射器内で一緒に混合し、前述のようなマウスホットプレートパラダイムにおける試験の３０分前に腹腔内経路を通して共投与した。各投与群において、別々の動物の群（ｎ＝７〜８／群）を用いた。

図２の結果は、閾値以下のモルヒネと組み合わせた実施例４の化合物が効果的抗侵害受容活性を発生し得ることを示す。さらに、非効果的投与量の実施例４の化合物を効果的投与量のモルヒネと組み合わせると、向上した抗侵害受容活性が得られる。

これらの結果を合わせると、ここに開示の化合物とオピオイドとの組み合わせ治療により、極めて向上した鎮痛活性が得られることが示される。これらのニコチン性アセチルコリンリガンドを他の利用できる鎮痛薬と組み合わせも有益な効果が増えると考えられる。

反復投与後の神経障害のチャンモデルにおける鎮痛薬としてのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの効果を測定するためのプロトコル
動物を、チャンモデルについて前述したように外科的に処置した。各試験化合物の評価のために、二つの治療群（各６動物）を設けた。一つの群は、試験化合物を１日２回５日間腹腔内投与（ｉ．ｐ．）し、他の群は同じスケジュールで食塩水を注射した。ｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛への反応を、最初の２日および５日目においても注射の前および１５分後に、前述のように調べた。生理的食塩水投与群は、最初の４日間および５日目の朝において食塩水を与えたが、５日目の午後には試験化合物の投与を受けた。実施例４の化合物としての試験化合物について、およびモルヒネについての結果を、それぞれ図３および４に示すが、白ぬきの棒は試験化＋合物の投与前の反応を示し、黒色棒は試験化合物の投与後１５分での反応を示している。

実施例４の化合物の顕著な抗異痛効果を各試験中に観察したが、実施例４の化合物のｂ．ｉ．ｄ．注射（０．３μｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ）を予め施されたラットと、食塩水注射を予め施されたラットとの間において、実施例４の化合物での投与の抗異痛効果において相違は見られなかった。この結果は、実施例４の化合物の抗異痛効果が、反復投与後に減少しないことを示している。対照的に、このモデルにおけるモルヒネ（２１μｍｏｌ／ｋｇ）の効果は、反復ｂ．ｉ．ｄ．投与後に著しく減少した。この結果は、実施例４の化合物は慢性神経障害痛の緩和においてモルヒネより大きな有用性を有し得ることを示している。

持続性痛のホルマリンモデルにおける鎮痛薬としてのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの効果を測定するためのプロトコル
試験は、文献（Ｔｊφｌｓｅｎら、Ｐａｉｎ，１９９２年、第５１巻、５〜１７頁）に記載のプロトコルに従った。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの一方の後足の背側面の皮下に、化学的刺激剤である５％ホルマリンの５０μＬ注射を施した。侵害受容挙動（例えば、たじろぎ、噛みつき、なめ、または足上げ）のラットは、典型的には、ホルマリン注射後約５分間の短い最初の期間及び、ホルマリン注射後約２０分に始まるより長い相の反応から成る経時的な２相パターンを示す。この第２の反応相は、注射後約３０〜５０分で最大となり、炎症成分を含むようである。侵害受容挙動を、時間−サンプリング手順（各ラットにおいて１分毎に１５秒の観察時間）を用いてこの第２の反応相（ホルマリン注射後３０〜５０分）中に記録した。試験化合物を、ホルマリン注射前１５分に種々の投与量で７つのラット群に経口投与した。反応を、食塩水を注射した同様の群と比較した。

図５の結果は、実施例４の化合物が経口投与後の持続性の痛みのこのモデルにおいて顕著な抗侵害受容効果を発生させることを示し、この化合物が急性痛みの治療のための経口鎮痛薬としての有用性を有し得ることを示している。

足温度刺激（ホットボックス）モデルにおける鎮痛薬としてのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの効果を測定するためのプロトコル
急性熱的刺激への侵害受容反応を評価するために、市販の足熱刺激器を利用した（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）。この装置は、以前から記載されている（Ｄｉｒｉｇ，Ｄ．Ｍ．およびＹａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．，Ｐａｉｎ，第６２巻：３２１〜３２８頁，１９９５年）ものであり、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓらの初期研究（Ｐａｉｎ，第３２巻，７７〜８８頁，１９８８年）に基づくものである。ラットを、装置のガラス表面上に乗せられたプレクシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）小室内に入れた。ガラスの表面を３０℃に維持した。可動性焦点突起電球を介してラットの後足の底部に温度刺激を施した。刺激電流を４．８アンペアに維持した。動物が刺激から足を動かすまでの時間を、光ダイオード動作センサーにより自動的に記録した。この電流試験においては、刺激にさらした後の組織損傷の可能性を制限するために２０秒間で電流を遮断した。

全ての研究は２０分の順化期間の後開始する。順化期間に続いて、各動物についてベースライン測定値を決めた。ベースラインの決定後、治療薬を投与し、治療後の種々の時点（例えば、１５、３０および４５分）において測定を行った。明確化のために、データは統計的分析のために経時的にまとめた（特記しない限り）。

化合物の貯蔵溶液を、６２μｍｏｌ／ｍｌの濃度で無水エタノール中で調製した。これから、１０％エタノールの溶液を調製し、腹腔内注射した。化合物を、０．６２〜６．２μｍｏｌ／ｋｇの投与量範囲において試験した。

測定のために、以下のプロトコルを利用した。各試験において６匹の動物を用いた。所定の測定（例えば、時点）のために、６匹の動物の各１本の足を試験し、次に反対側の足についてプロセスを繰り返した。反応の平均値は、２つの値に基づき計算した。

この実験からのデータを、以下の表に示すが、これらは、選択された化合物が０．６２〜６．２μｍｏｌ／ｋｇにおいて鎮痛を示すことを表している。

ホットボックスモデルにおける選択された化合物の鎮痛投与量を示す表

ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの抗炎症効果を測定するためのプロトコル
約２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）を、自由に水を飲ませながら１６時間絶食させる。選択された研究において用いられる副腎摘出ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）も絶食させるが、食塩水を自由に飲ませた。試験の日に、ラットの体重を計り、各後足の体積を、Ｂｕｘｃｏ体積記録器を用いて水で置きかえることにより測定する。これらの研究において、全ての試験薬は、滅菌０．９％食塩水中に可溶化し、腹腔内注射により投与する。投与時に、滅菌０．９％食塩水中の１％カラゲナン溶液（Ｓｉｇｍａ）１００μｌを、Ｗｉｎｔｅｒらの方法（Ｗｉｎｔｅｒ，Ｃ．Ａ．ら著．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，第１１１巻：５４４頁，１９６２年）に従って右後足に皮下注射する。２時間後（特記しない限り）、浮腫を測定するために左および右後足の体積を測定する。

カラゲナンをラットの足裏に注射した後、その後の２〜６時間に急性炎症反応が起こる。足は、体積測定器による足体積の測定により直接わかるように劇的に膨張する。腱および神経の物理的圧力、および局所的炎症による足体積の増加は、侵害受容器（すなわち、痛み受容体）を感作して痛覚過敏（すなわち、有害刺激に対する増加した反応性）を引き起こす。

実施例４の化合物は、０．２１μｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．のＥＤ_３０で、カラゲナン誘発足浮腫を減少させる。さらに、実施例４の化合物は、足浮腫の減少においてデキサメタゾンと同じ効果を有する（パネルＡ、図６）。足浮腫への実施例４の化合物の効果は、ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬のメカミラミンにより妨げられる（パネルＢ、図６）。これらのデータは、実施例４の化合物が、抗炎症効果を得るために用いられるモデルにおいて活性を有し、効果が、ニコチン性アセチルコリン受容体により媒介されることを示している。さらに、痛みの治療方法において前述した選択肢を有する式Ｉの化合物は、前記データが示すように炎症の低減または治療の方法において活性であると考えられる。

これらのデータは、本発明の化合物が、抗炎症活性も有しており、これらのニコチン性アセチルコリンリガンドの炎症軽減という付加的利益が優れた痛み軽減に貢献し得ることも示している。

イヌにおける心臓血管効果を測定するプロトコル
雄ビーグル犬を、ペントバルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）および続いてペントバルビタールを一定速度で静脈内注入（５ｍｇ／ｋｇ／ｈ）することにより麻酔した。動物を、機械的ポンプにより室内の空気で換気した。頚動脈を介して心臓の左心室に挿入された２本型微圧計カテーテル（Ｍｉｌｌａｒ，Ｍｏｄｅｌ ＳＰＣ−７７０，７Ｆ）を用いて血圧を測定した。化合物を、カテーテルを介して右大腿静脈内に注入した。血流力学変数を、信号発生ワークステーション（Ｍｏｄｕｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）上のＸＹＺ実時間拡張シート（Ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔ）ソフトウエアを用いて計算した。測定変数について定常状態ベースラインを得るために、手術から６０分かかった。試験化合物を静脈内からボーラス（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）投与し、５分間のデータ収集期間における血圧および心拍の変化を誘発する相対的性能を比較した。

実施例１対実施例１９の心臓血管効果を示す表

実施例１の化合物（５−（アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジンの（Ｒ）−エナンチオマー）は、実施例１９の化合物（５−（アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジンの（Ｓ）−エナンチオマー）について認められるものに対して、血圧を僅か約１／３しか増加させなかった。さらに、実施例１の化合物は、実施例１９の化合物について認められるものに対して、犬の心拍を僅か１／３しか増加させなかった。これらのデータは、実施例１の化合物が、実施例１９の化合物の投与と比較して、心臓血管パラメーターについて小さな効果を引き起こし、従って安全な化合物である。すなわち、（Ｒ）−異性体は（Ｓ）−異性体より安全であることを示唆している。

犬におけるプロドラッグ転化
（Ｒ＝ＡｒＣＯ，Ｚ＝Ｙ＝Ｈ，Ｘ＝Ｆ）で表されるプロドラッグは、犬への経口投与後に迅速に活性薬（Ｒ＝Ｚ＝Ｙ＝Ｈ，Ｘ＝Ｆ）に転化することが示された。データを表に示す。各場合において、親化合物（Ｒ＝Ｈ）のピークの血漿水準は０．６〜０．８時間内に、親化合物の有効投与量に一致する水準（Ｃ_ｍａｘ）で観察された。転化の効率（Ｆ）は２７〜６１％で変化する。これらの化合物のいずれもが、ニコチン性受容体における活性の機能的生体外アッセイにおいて活性でなく（Ｋ１７７細胞ライン）、これは生体内活性がＲ＝Ｈ型への転化から生じることを示している。

† 別々の群イヌにおける（Ｒ＝Ｈ）化合物の２０ｎｍｏｌ／ｋｇ静脈内投与から生物学
的利用率が推定される

ビーグル犬を、投与前に水は自由に与えて絶食させた。各プロドラッグを、２００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で三匹のイヌからなる群に投与した。製剤を、経口胃管栄養法投与した。プロドラッグを生理食塩水中の２００ｎｍｏｌ／ｍｌ（１ｍｌ／ｋｇ）溶液として調製した。投与前、および薬剤投与後０．１７，０．３３，０．５，０．７５，１，１．５，２，３，４，６および８時間で各イヌの顎静脈からの血液をサンプル採取した。遠心分離により赤血球を分離した血漿を、プレカラム変性（ｐｒｅｃｏｌｕｍｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）に付し、続いて活性薬剤濃度の定量のために蛍光検出剤を用いるＨＰＬＣに付した。

以下の実施例は、特定の実施例が市販の出発材料からどのように容易に調製されるかを示す。本発明の範囲内における化合物の調製について前述したことは、鎮痛薬すなわち請求項に記載されここに説明されている化合物の調製に利用される出発材料の一般的調製にも関係する。表に示す実施例は、実際に行ったここに開示の実施例の手順に従って容易に製造される。これらの実施例は、非限定的であり、ここに記載の範囲内の化合物は本発明の化合物およびその用途に含まれる。

ここにおいて、一部の用語は省略した形を示す。これらの用語を、以下に略語に並べて示す。

Ｂｏｃ，ｔ−ブチロキシカルボニル；Ｃｂｚ，ベンジロキシカルボニル；ＤＭＦ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＥＤ，最小有効投与量；ＴＨＦ，テトラヒドロフラン；ＴＦＡ，トリフルオロ酢酸；ＴＬＣ，薄層クロマトグラフィー；Ｔｓ，トシルまたはｐ−トルエンスルホニル；ＯＴｓはトシレートまたはｐ−トルエンスルホネート。

以下の実施例に示されるように命名される用語において、この種の化合物は通常、メチレン−アゼチジニル部分を結合するエーテル（Ｏ）官能基を有するピリジル環の３−位における３−ピリジルエーテルと表される。しかしながら、ピリジル環が２または多置換である場合、ピリジル環上の実際の数は、例えば、式Ｉの化合物がピリジル環状の２−位にクロロ置換基があり５位にエーテル結合がある実施例４に記載の化合物のように変化することができる。当業者はこれらの化合物を容易に同定することができる。

実施例１
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン
１ａ．５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン
ジクロロメタン１９５ｍＬ中に（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール（３６．５ｇ，０．１９５ｍｏｌ）を含む溶液を、トリエチルアミン（３５．６ｍｌ，０．２５５ｍｏｌ）および次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（４８．５ｇ，０．２５４ｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。水酸化ナトリウム１０％溶液を素早く添加し、混合物を１時間攪拌した。相分離後、水相をさらなるジクロロメタンで抽出し、有機相と併せ、ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗い、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下に濃縮して（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−トルエンスルホニロキシメチルアゼチジン（９４．８％）６３．１ｇ（９４．８％）を得た。次に、ＤＭＦ（６９０ｍＬ）中に２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（下記工程１ｇからのもの、２４ｇ，０．１８５ｍｏｌ）を含む溶液を、粉砕したＫＯＨ（１７．９５ｇ，０．２９５ｍｏｌ）で処理し、８０℃で３０分間攪拌した。この混合物に、ＤＭＦ（３９５ｍＬ）中に溶解した（２Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−トルエンスルホニロキシメチルアゼチジン（６３．１ｇ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してＤＭＦを除去し、得れらた残さを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。有機抽出物を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下に濃縮して非精製産物５８．５ｇを得た。この材料をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）に付して５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジニルメチロキシ）−２−クロロピリジン４３．２ｇを透明油状物（７４％）として得た。ジクロロメタン４５０ｍＬ中に５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジニルメチロキシ）−２−クロロピリジンを含む溶液（３０ｇ、０．１ｍｏｌ）を、０℃で、トリフルオロ酢酸２２５ｍＬを３０分かかって滴下することにより処理した。２時間後、溶媒の大部分を減圧下に除去し、残さを酢酸エチルで抽出し、１．０Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に濃縮して黄色油状物１９．１ｇを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０ ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、次に９０：１０：０．５ ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により表記化合物１６．５ｇ（収率８３％）を得た。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．２１〜２．４３（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．５０（ｍ，^１Ｈ），３．６９〜３．７８（ｍ，^１Ｈ），３．９８〜４．０７（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．３４（ｍ，^１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，１．７，２．０Ｈｚ，^１Ｈ）

１ｂ．ベンジル（Ｒ）−アゼチジン−２−オン−４−カルボキシレート
ジベンジル（Ｒ）−アスパラギン酸（ＢＡＣＨＥＭ，６．５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を含む窒素雰囲気下のフラスコに、ジエチルエーテル８２ｍＬを添加した。白色の不均質混合物を０℃に冷却し、次にクロロトリメチルシラン２．６ｍＬ（２．２３ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１５分間攪拌した。次に、トリメチルアミン２．９ｍＬ（２．０８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を注射器を介して添加した。得られる白色不均質混合物を１時間攪拌し、次に窒素流下に中程度フリットガラス漏斗フィルターを通して濾過した。曇白色濾液を窒素雰囲気下に置き、ジエチルエーテル中の２Ｍ 塩化ｔ−ブチルマグネシウム１０．３ｍＬを２０分間で滴下することにより処理した。得られる淡黄色均質溶液を一晩でゆっくりと室温まで温め、次に０℃に冷却した。これに、ＮＨ_４Ｃｌで飽和した２Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬをゆっくり添加した。この２相混合物を分離漏斗に移し、相を分離し、次に水相を酢酸エチルとジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を併せ、ブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に濃縮して黄色油状物６．６５ｇを得、これを放置すると固化した。黄色固形物を酢酸エチルと研和し、濾過してベンジル（Ｒ）−アゼチジン−２−オン−４−カルボキシレート１．７ｇを白色結晶性固形物として得た。母液を併せ、濃縮し、ジエチルエーテルと研和し、濾過してさらに３５０ｍｇの表記化合物を得た。併せた収率は４９％。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋Ｈ）^＋，２２３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．８，１５．１Ｈｚ，^１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，５．９，１５．１Ｈｚ，^１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．９Ｈｚ，^１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ（ｂｒ），^１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）

工程１ｃ．（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジンメタノール
乾燥丸底フラスコに（Ｒ）−ベンジルアゼチジン−２−オン−４−カルボキシレート４１０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬを仕込み、次に窒素置換し、０℃に冷却した。この透明均質溶液にＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４１０ｍＬを注射器を介して滴下した。７６時間後、反応液を０℃に冷却し、蒸留水４００μＬをゆっくりと添加した（激しい気体発生）。混合物を１５分間攪拌し、次に１５％ＮａＯＨ４００μＬを添加し、混合物をさらに１５分間攪拌した。最後に、蒸留水８００μＬを添加し、白色不均質反応液を室温まで暖め、次にセライトからなる１／２インチのプラグを通して濾過し、減圧下に濃縮して淡黄色油状物４２０ｍｇを得た。この油状物の一部（３１０ｍｇ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２４ｍＬで処理し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｍｍｏｌ）４６０ｍｇで処理した。この曇った淡黄色混合物を室温で４．５時間攪拌し、次に減圧下に濃縮して黄色油状物６３２ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２：１〜１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により表記化合物１６７ｍｇ（収率６１％）を得た：［α］_Ｄ ^２０＋２２．３（ｃ １．２８，ＣＨＣｌ_３）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９４（ｍ，^１Ｈ），２．１５（ｍ，^１Ｈ），３．６８〜３．９２（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｍ，^１Ｈ）

１ｄ．（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール
実施例１ｂ−１ｃの手順に代えて、Ｒｏｄｅｂａｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．およびＣｒｏｍｗｅｌｌ，Ｎ．Ｈ．（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ，１９６９年，４３５頁）の手順に従ってγ−ブチロールラクトンから（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールを調製した。この文献の手順において、γ−ブチロールラクトンを臭素および触媒三臭化リンで処理し、次にベンジルアルコールおよび気体塩化水素で処理してα，γ−ジブロモ酪酸ベンジルを収率６２％で得た。エタノール中のこの二臭化物を、１当量のベンズヒドリルアミンおよび炭酸カリウムで還流下に約１６時間処理してＮ−ジフェニルメチルアゼチジン−２−カルボン酸ベンジルを収率５２％で得た。Ｐｄ（ＯＨ）_２を用いてＭｅＯＨ中で水素化分解することによりラセミ体アゼチジン−２−カルボン酸を収率６２％で得た。Ｒｏｄｅｂａｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．およびＣｒｏｍｗｅｌｌ，Ｎ．Ｈ．（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ，１９６９年，９９３頁）の手順に従って、ラセミ体アゼチジン−２−カルボン酸を、ＮａＯＨ水溶液中でクロロ蟻酸ベンジルにより０〜５℃で処理することによりＮ−Ｃｂｚ誘導体に転化した。定量的収率での単離に続いて、メタノール中のＣｂｚ誘導体を１当量のＬ−チロシンヒドラジドで処理して（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸のチロシンヒドラジド塩を収率７７〜８７％で得た。（Ｒ）−１−Ｃｂｚ−アゼチジン−２−カルボン酸を、通常の抽出手順により塩から分離した。１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に４気圧で、メタノール溶液を水素ガスで１９時間処理することにより遊離酸を水素化分解して（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸を得、これを、メタノールと研和することにより収率８８％で単離した。この生成物をジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１：１）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＮ−メチルモルホリンで処理して（Ｒ）−１−ＢＯＣ−アゼチジン−２−カルボン酸を定量的収率で得た。（Ｒ）−１−ＢＯＣ−アゼチジン−２−カルボン酸のＴＨＦ溶液をボラン−硫化メチル複合体により周囲温度で１６時間処理することにより表記化合物を収率９２％で得た。

１ｅ．（Ｒ）−１−ベンジロキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール
Ｓｕｇａｎｏ ａｎｄ Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ １９７３年，第４６巻，６６９頁；の手順に従ってＤ−メチオニンから表記化合物を調製した。Ｄ−メチオニン（２９．８４ｇ，２００ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を添加して均質溶液を得た。要すれば温度を２０℃までに維持するように冷却しつつ、塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加した（５３．４ｇ，２８０ｍｍｏｌ）。さらにｐＨを９までに維持するように１Ｎ ＮａＯＨを少量づつ２時間かかって添加し（合計約２８０ｍＬ）、次に混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を４．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、次に−２０℃で貯蔵した。白色結晶産物（２６．１ｇ，４３％）を収集した。さらなる産物を琥珀色油状物として分離し、これを収集し、減圧下に乾燥して生成物２４．８ｇ（４１％）を得た。両産物のＮＭＲおよびＭＳ（ｍ／ｚ３２１，（Ｍ＋ＮＨ４）^＋）は、純粋なＮ−トシル−Ｄ−メチオニンに一致した。併せた産物Ｎ−トシル−Ｄ−メチオニン（５３．５ｇ，１７６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５３ｍＬ）および８８％ＨＣＯ_２Ｈ（１０６ｍＬ）に溶解し、次にヨウ化メチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を暗所に一晩放置した。揮発性成分を減圧下に蒸発させ、残さを酢酸エチルと繰り返して研和して半固形物残さを得、これを１Ｎ ＮａＯＨ（１８０ｍＬ）に溶解した。溶液を、３Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ６〜７に維持しつつ９０℃で３時間保持した。溶液を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、白色沈殿物を濾過により集め、乾燥してα−（Ｎ−ｐ−トシルアミノ）−γ−ブチロールラクトン２８ｇを得た。−２０℃で母液を貯蔵するとさらに８．３ｇの生成物を得た（併せた収率８１％）。融点１３２〜１３４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋），２９１Ｍ＋（ＮＨ_４）_２）^＋）。Ｍｉｙｏｓｈｉら著，（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１９７３年，５〜６頁）の手順に従って、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に（Ｒ）−α−（Ｎ−ｐ−トシルアミノ）−γ−ブチロールラクトン（２０ｇ）を含む懸濁液を、混合物にＨＢｒ（ｇ）を吹き込みつつ、６５℃に維持した。混合物が均質になった後、６５℃でＨＢｒをゆっくりと吹き込み続けて、反応全体を通じて最大飽和を維持した。揮発性成分を蒸発させ、次に、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％ ＥｔＯＨ／ヘキサン）に付して（Ｒ）−Ｎ−トシル−γ−ブロモノルバリンエチルエステル１７．８ｇ（約６５％）を僅かに黄色の油状物として得た。ＭＳ：（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ−ＨＢｒ＋ＮＨ_４）^＋；３８１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；Ｍ＋（ＮＨ_４）_２）^＋。ＤＭＦ（７２５ｍＬ）中のＮ−トシル−γ−ブロモノルバリンエチルエステル（２４．２４ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）に、Ｈ_２Ｏ（３．６４ｍＬ）を添加し、続いて６０％ＮａＨ（８ｇ）を添加した。混合物を１０〜２０℃で２０分間攪拌し、その後、混合物を１Ｎ ＨＣｌにより酸性化し、溶媒を蒸発させ、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、２回蒸発させた。１０％ＨＣｌの添加により生成物が沈殿し、それを集め、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶して（Ｒ）−Ｎ−トシルアゼチジン−２−カルボン酸１２．３ｇ（７２％）を白色凝集結晶として得た。融点１４４〜１４５℃。［α］_Ｄ＋１４６（ｃ０．６１，ＣＨＣｌ_３）；ＭＳ：（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。さらに、Ａｂｒｅｏら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年，第３９巻，８１７〜８２５頁；に記載のように操作を行った。エナンチオマー純度の分析を、α−メチルベンジルアミドへの転化および^１Ｈ−ＮＭＲによる評価により行うと、約４：１のエネンチオマー混合物であることが示された。この混合物（１．４８ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を液体ＮＨ_３（２５ｍＬ）中に−７８℃でスラリー化した。金属ナトリウムを、暗青色が消えなくなるまで３０分で添加し、次に固形塩化アンモニウムを青色が消えるまで添加した。冷却浴を水浴に置き換えてアンモニアを蒸発させた。残りの白色固形物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＨＯＡｃに注意深く溶解して混合物をｐＨ７．０に調節した。次に、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）およびＮ−（ベンジロキシカルボニロキシ）スクシンイミド（２．１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。２相混合物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３とＥｔ_２Ｏとに分け、相を分離した。水相を１２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ，９５：５：０．５）に付して無色油状物（９５５ｍｇ，７０％）を得た。ＭＳ：（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．４７〜２．６０（ｍ，２Ｈ），３．９８〜４，０７（ｍ，２Ｈ），４．７８〜４．８７（ｍ，^１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２８〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。得られた１−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸（９３２ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｌ−チロシンヒドラジド（７７３ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを１０分間、加熱還流して、周囲温度まで冷却し、次に濾過した。フィルターケーキを６Ｍ ＨＣｌに溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。有機フラクションを併せ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して（Ｒ）−１−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸を無色油状物（４０３ｍｇ，５５％）として得た。［α］_Ｄ ^２０＋１０４．７（ｃ４．０，ＣＨＣｌ_３）。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸（２．０ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、１．０Ｍ ＢＨ_３・ＴＨＦ（１２．９ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度まで暖め、２．５時間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌの溶液を注意深く添加し、不均質混合物を１時間攪拌した。スラリーをＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）に付して表記化合物を無色油状物（１．４６ｇ，７７％）として得た。［α］_Ｄ ^２０１５．５（ｃ １．２，ＣＨＣｌ_３）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．９３〜２．０８（ｍ，^１Ｈ），２．１８〜２．２９（ｍ，^１Ｈ），３．７２〜４．０１（ｍ，４Ｈ），４．４７〜４．５８（ｍ，^１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．３０〜７．４１（ｍ，５Ｈ）

１ｆ．５−アセトキシ−２−クロロピリジン
３：１の１，２−ジメトキシエタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２１８０ｍＬ中に５−アミノ−２−クロロピリジン（４０．０ｇ，０．３１１ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む溶液に−１０℃で、ホウ素トリフルオライドジエチルエーテレート（７６．５ｍＬ，０．６６２ｍｏｌ）をゆっくり添加した。次に、１，２−ジメトキシエタン４０ｍＬ中に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４．４ｍＬ，０．３７３ｍｏｌ）を含む溶液を、反応温度が−５℃より低く維持されるように１５分間で添加した。混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、次に０℃に暖め、さらに３０分間攪拌した。ペンタンを添加し、固形物を吸引濾過（冷たいペンタンで洗浄）してテトラフルオロボレートジアゾニウム塩６９．１ｇを得た。これを無水酢酸３５０ｍＬに溶解し、７５℃に暖め（Ｎ_２発生）、３時間攪拌した。揮発成分を減圧下に除去し、暗色残さをＥｔ_２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗った。水相をＥｔ_２Ｏで抽出した。併せたエーテル性抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０：１０〜７０：３０）により精製して、表記化合物を白色固形物（２９．４ｇ，５５％）として得た。融点４５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，^１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，^１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，^１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１７２，１７４（Ｍ＋Ｈ）^＋；１８９，１９１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１ｇ．２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン
実施例１ｆからの５−アセトキシ−２−クロロピリジン（１１．１ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）を周囲温度でＭｅＯＨに溶解し、固体炭酸カリウム（４．４７ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌後、揮発分を減圧下に除去し、残さをＥｔ_２ＯおよびＨ_２Ｏで希釈した。１ＮのＨＣｌ水溶液の添加により水相をｐＨ７に調節した。層を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して表記化合物を白色固形物（８．０３ｇ，９６％）として得た。融点１５５℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．２０〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，^１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１３０，１３２（Ｍ＋Ｈ）^＋；１４７，１４９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例２
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン ｐ−トルエンスルホネート
実施例１からの５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（７５０ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、無水エタノール１５ｍＬおよび、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７１８ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を仕込んだ。この混合物を室温で１５分間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られる淡白色結晶性固形物をＥｔＯＡｃと研和し、濾過し、減圧炉内に一晩置いて（１６時間まで、約１５ｍｍ Ｈｇ）、表記化合物を白色結晶性固形物（１．３８ｇ，９９％）として得た。融点１５８〜１６１℃［α］_Ｄ ^２０＋５．４℃（ｃ １．０５，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ８．８８（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，^１Ｈ），７．４６〜７．５８（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｍ，^１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．４Ｈｚ，^１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．４Ｈｚ，^１Ｈ），３．８６〜３．９７（ｍ，２Ｈ），２．３５〜２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；２１６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例３
安息香酸５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン
実施例１からの５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（７８０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、無水エタノール１６ｍＬを仕込み、窒素置換した。この溶液に安息香酸（４８０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を減圧下に濃縮して粘性のある黄色油状物を得た。この油状物を攪拌下にジエチルエーテル１０ｍＬで１０分間処理し、これにより細かい白色結晶性沈殿物を得た。固形物を濾去し、ジエチルエーテルで洗い、減圧炉内に一晩置いて（２０℃まで、約１５ｍｍ Ｈｇ）、表記化合物（１．１ｇ，８８％）を得た：融点１０２〜１０４℃；
［α］_Ｄ ^２０＋５．３５（ｃ １．０３，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，^１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），２．４４〜２．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋Ｈ）＋；２１６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例４
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン塩酸塩
実施例１からの５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（４７８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）中でスラリー化し、Ｅｔ_２Ｏ中に飽和させたＨＣｌを、さらに固形物が沈殿しなくなるまで周囲温度でゆっくり添加した。溶媒を除去し、黄色固形物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物を細かい白色粉末（３６５ｍｇ，６４％）として得た。：融点１１６〜１１７℃；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１９９／２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．６５〜２．７６（ｍ，２Ｈ），４．０３〜４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９２〜５．００（ｍ，^１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，^１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，^１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ）。分析結果：Ｃ_９Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４５．９８；Ｈ，５．１４；Ｎ，１１．９１；実測値：Ｃ，４６．０３；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．７６。［α］_Ｄ ^２０＋８．６（ｃ ０．５２，ＭｅＯＨ）

実施例５
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン二塩酸塩
ジクロロメタン中に実施例１からの５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（２５．０ｇ，０．１２６ｍｏｌ）を含むフラスコに、０℃で、ジエチルエーテル中にＨＣｌを含む飽和溶液の過剰量を添加した。添加終了後、白色不均質混合物を減圧下に濃縮した。メタノールおよびジエチルエーテルから再結晶して表記化合物（３０．５ｇ，８９％）を白色の吸湿性固形物として得た。融点１１３から１１５℃。
［α］_Ｄ ^２０＋１１．８（ｃ ０．８４，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．６５〜２．７６（ｍ，２Ｈ），４．０３〜４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｍ，^１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，^１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，^１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ）。分析結果：Ｃ_９Ｈ_１３Ｃｌ_３Ｎ_２Ｏについての計算値：Ｃ，３７．７８；Ｈ，４．７２；Ｎ，９．７９；実測値：Ｃ，３７．５０；Ｈ，４．７０；Ｎ，９．５５

実施例６
（Ｒ）−３−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
アゾジカルボン酸ジエチル（１．２ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中にトリフェニルホスフィン（２．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で攪拌下に添加した。１５分後、ＴＨＦ（６．６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−２−アゼチジニルメタノール（１．４６ｇ，６．６ｍｍｏｌ，前記工程１ｅからのもの）を反応溶液を添加し、続いて３−ヒドロキシピリジン（６９０ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。周囲温度で１８時間攪拌後、溶媒を除去し、残さをＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３で飽和し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：２）に付して、（Ｒ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−３−（（２−アゼチジニルメチル）オキシ）ピリジンおよびトリフェニルホスフィンオキシドの混合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；この混合物のサンプル（１．６ｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、１０％ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）の存在下にＨ_２（１気圧）の雰囲気下に４時間攪拌した。反応液を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ，９０：１０〜９０：１０：０．５）に付して、表記化合物の遊離塩基を琥珀色油状物（４６５ｍｇ，全収率７５％）として得た。
［α］_Ｄ ^２０＋５．８（ｃ １．６，ＣＨＣｌ_３）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．２２〜２．４６（ｍ，２Ｈ），３．４５〜３．５１（ｍ，^１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．５Ｈｚ，^１Ｈ），４．００〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２６〜４．３５（ｍ，^１Ｈ），７．２１〜７．２４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，３．０Ｈｚ，^１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．２Ｈｚ，^１Ｈ），
（Ｒ）−３−（（２−アゼチジニルメトキシ）オキシ）ピリジン（４５０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（〜２ｍＬ）中にスラリー化し、次にＨＣｌガスで飽和したＥｔ_２Ｏを周囲温度で添加した。溶媒を除去し、残っている固形物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物を溶解白色固形物（２０６ｍｇ，３１％）として得た。融点１３８〜１４０℃
［α］_Ｄ ^２０＋９．８（ｃ ０．５，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５〜４．２１（ｍ，２Ｈ）， ４．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９６〜５．０３（ｍ，^１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．０Ｈｚ，^１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８，９．０Ｈｚ，^１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，^１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，^１Ｈ）；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ・２ＨＣｌ・０．２Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４４．９０；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．６４；実測値：Ｃ，４４．９０；Ｈ，５．９８；Ｎ，１１．５４

実施例７
（Ｓ）−３−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
７ａ．（Ｓ）−３−（（２−アゼチジニルメチル）オキシ）ピリジン二塩酸塩
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に１−ブチロキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（２．８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，下記工程７ｃ）を含む氷冷溶液を、窒素雰囲気下に攪拌した。この溶液にＤＥＡＤ（３．５４ｍＬ，２２．４６ｍｍｏｌ）および続いてトリフェニルホスフィン（４．７８ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。次に、３−ヒドロキシピリジン（２．１４ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を、さらなるテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と一緒に反応液に添加した。１８時間後、さらなる３−ヒドロキシピリジン（０．１０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をさらに２４時間攪拌した。全ての出発アゼチジンアルコールが消費されると、反応混合物を減圧下に濃縮した。次に、粗混合物を硫酸水素カリウム（８０ｍＬ）の１０％溶液で酸性化（ｐＨ＜２）し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で洗った。水性部分を炭酸カリウムの飽和溶液（ｐＨ＝１０）で塩基性化し、生成物を酢酸エチル（４×７５ｍＬ）で抽出した。これらの抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下に濃縮して赤褐色油状物（１．８４ｇ，収率５０％）を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーＲｆ＝０．１９（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）により精製して結合生成物を淡黄色油状物として収率２５％で得た。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋；２８２（Ｍ＋ＮＨ_４）＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３６〜８．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，^１Ｈ），８．２４〜８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．２２（ｍ，２Ｈ），４．５６〜４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，^１Ｈ），４．１７〜４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，^１Ｈ），３．９２〜３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２〜２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
前記化合物（２８６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）中に含む氷冷溶液に、窒素雰囲気下に塩化水素飽和エタノール溶液（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで次第に暖めつつ１８時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、生成物を無水エタノールに溶解し、ジエチルエーテルで研和した。エタノールおよびジエチルエーテルからの２回の再結晶により純粋な表記生成物を白色粉末（１７４ｍｇ，８７ｍｍｏｌ，収率８１％）として得た。融点１３５〜１３７℃；
［α］_Ｄ−５．０（ｃ ０．４，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋Ｈ）^＋，１８２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ８．６０〜８．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，^１Ｈ），８．４８〜８．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，^１Ｈ），８．２５〜８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，^１Ｈ），５．０５〜４．９７（ｍ，^１Ｈ），４．５９〜４．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２〜４．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７〜２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ）。分析結果：Ｃ_９Ｈ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ・２．７ＨＣｌ・０．２Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４０．６０；Ｈ，５．７１；Ｎ，１０．５２；実測値：Ｃ，４０．７５；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．５１

７ｂ．１−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジンカルボン酸
３００ｍＬの１：１水／１，４−ジオキサン中に２−（Ｓ）−アゼチジンカルボン酸（１０．２ｇ，１００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む氷冷溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８．５ｇ，１３１ｍｍｏｌ）および続いて４−メチルモルホリン（１１．７ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖め、１８時間攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムの氷冷溶液（２５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで洗った。水相を硫酸水素カリウムで酸性化（ｐＨ＝１）し、生成物を酢酸エチルで抽出した。これらの有機抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物を白色半固形物として得た。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋Ｈ）^＋，２１９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１０．０（ｂｒ ｓ，^１Ｈ），４．８１〜４．７６（ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，^１Ｈ），３．９９〜３．８３（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）

７ｃ．１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジンメタノール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に工程７ｂからの化合物（９．３９ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）を含む氷冷溶液に、ボラン・ＴＨＦ複合体（１Ｍ，２１０ｍＬ，４．５０当量）を窒素雰囲気下に添加した。反応液を徐々に室温まで温め、４８時間攪拌した。１０％硫酸水素カリウム水溶液（６０ｍＬ）を徐々に添加し、次に揮発成分を減圧下に蒸発させた。残りのスラリーをＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物を無色油状物（８．４ｇ，９６％）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ４．４９〜４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ），３．９５〜３．６８（ｍ，４Ｈ），２．２３〜２．１２（ｍ，^１Ｈ），１．９９〜１．８７（ｍ，^１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）

実施例８
二安息香酸５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン
８ａ．二安息香酸５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にトリフェニルホスフィン（０．８０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（４．７ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０．５時間攪拌した。１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノール（０．５１ｇ，２．７ｍｍｏｌ，前記実施例１ｃより）および２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（０．３２ｇ，２．８ｍｍｏｌ，下記工程８ｅ）を添加した。混合物を室温までゆっくり暖め一晩攪拌した。溶媒を除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９：１〜７：３）に付して結合生成物０．８０ｇを得た。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋，３００（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｍ，９Ｈ），３．３３（ｍ，^１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，^１Ｈ），４．３１（ｍ，^１Ｈ），４．５１（ｍ，^１Ｈ），６．８５（ｍ，^１Ｈ），７．３８（ｍ，^１Ｈ），７．８７（ｍ，^１Ｈ）。６−フルオロ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（７６０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン（２ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）と併せ、３０分間攪拌した。揮発性成分を減圧下に除去した。残さを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、次に塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：塩化メチレン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ１０：１：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基（２４０ｍｇ，４９％）を得た。塩基を、エーテル中の安息香酸で処理することにより二安息香酸塩に添加して表記化合物を得た（２３５ｍｇ，４２％）：融点７６〜８０℃。
［α］_Ｄ２．９（ｃ １，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１８３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２３（ｍ，^１Ｈ），２．３４（ｍ，^１Ｈ），３．４９（ｍ，^１Ｈ），３．６６（ｍ，^１Ｈ），４．１４（ｍ，^１Ｈ），４．３５（ｍ，^１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４４，８．８Ｈｚ，^１Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，^１Ｈ），７．９３（ｍ，３Ｈ）；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２ＯＦ・２ Ｃ_６Ｈ_５ＣＯＯＨについての計算値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，５．４４；Ｎ，６．５７；実測値：Ｃ，６４．６５；Ｈ，５．４８；Ｎ，６．４５

８ｂ．２−フルオロ−５−ニトロピリジン
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１００ｇ，０．６５６ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、フッ化カリウム（８４．１ｇ，１．４５ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、臭化テトラフェニルホスホニウム（９５．３ｇ，０．２２７ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）およびアセトニトリル（１．５Ｌ）を併せ、２−クロロ−５−ニトロピリジンが完全に消費されるまで加熱還流した。混合物の堆積を７５０ｍＬまで減少させ、エーテル２Ｌで希釈し、濾過し、濃縮した。得られる残さを熱いヘキサンと研和し、併せたヘキサン抽出液を濃縮して表記化合物（４８ｇ，５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，^１Ｈ），８．６４（ｍ，^１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，^１Ｈ）

８ｃ．３−アミノ−６−フルオロピリジン
２−フルオロ−５−ニトロピリジン（５２．４ｇ，３６８ｍｍｏｌ，工程８ｂより）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と併せ、混合物をＨ_２雰囲気下に４日間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９：１〜１：１）に付して表記化合物３０．９ｇ（７５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．６ＨｚＨ，^１Ｈ），７．１１（Ｍ，^１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，^１Ｈ），ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１１３（Ｍ＋Ｈ）^＋，１３０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

８ｄ．３−アセトキシ−６−フルオロピリジン
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中に溶解した３−アミノ−６−フルオロピリジン（５．０ｇ，４５ｍｍｏｌ，下記工程８ｃより）の溶液を、ホウ素トリフルオライドエーテレート（１２．２ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）の冷却（−１５℃）溶液に添加した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（６．３ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を、温度を０℃より低く維持する割合で添加した。−１０℃で１０分後、反応液を５℃に温め、３０分間攪拌した。次にペンタン（１５０ｍＬ）を反応混合物を添加し、得られる固形物を吸引濾過により集め、冷たいエーテルで洗い、風乾し、無水酢酸（７５ｍＬ）中に溶解した。溶液を、窒素の発生が停止するまで１０５℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチルで抽出（２×１５０ｍＬ）した。併せた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９：１〜７：３）により精製して表記化合物（２．２５ｇ，３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，^１Ｈ），７．５９（ｍ，^１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．５１Ｈｚ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１５６（Ｍ＋Ｈ）^＋，１７１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

８ｅ．２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
５−アセトキシ−２−フルオロピリジン（２．２６ｇ，１４．６ｍｍｏｌ，下記工程８ｂより）を２０％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）に溶解した。周囲温度で１時間攪拌後、溶液を、濃ＨＣｌの添加により中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ，９８：２）により精製して表記化合物１．３１ｇ（７９％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１１４（Ｍ＋Ｈ）^＋，１３１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８５，５．１４Ｈｚ，^１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，^１Ｈ）

実施例９
二安息香酸５−（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）−２−フルオロピリジン
実施例８の手順に従うが、１−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノールを１−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに換えて、表記化合物を調製した。融点７６〜８０℃
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．６５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｍ，^１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８３，９．２８Ｈｚ，^１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，^１Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ）；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２ＯＦ・２ Ｃ_６Ｈ_５ＣＯ_２Ｈについての計算値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，５．４４；Ｎ，６．５７；実測値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，５．４６；Ｎ，６．５９

実施例１０
５−（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）−３−フルオロピリジン二塩酸塩
１０ａ．５−（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）−３−フルオロピリジン二塩酸塩
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（５００ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ、下記工程１０ｆのように調製）を含む溶液を、粉砕ＫＯＨ（４００ｍｇ，７．１０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３０分間攪拌した。この混合物に、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−ｐ−トルエン−スルホニロキシメチルアゼチジン（１．０５ｇ，４．３９ｍｍｏｌ、下記工程１０ｂのように調製）を迅速に添加し、反応混合物を続いて、８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮してジメチルホルムアミドを除去し、得られる残さを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。有機抽出液を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下に濃縮した。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１）により精製して５−フルオロ−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（６９２ｍｇ，５６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，^１Ｈ），４．４０（ｍ，^１Ｈ），４．５４（ｍ，^１Ｈ），７．０５（ｍ，^１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋
前記工程からの５−フルオロ−３−（１−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、０℃で、塩化メチレン中のＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏを添加し、溶液を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物（２５０ｍｇ）を得た。融点１６５〜１６７℃
［α］_Ｄ ^２５２７．８（ｃ ０．５６，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．７０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｔｔ，^１Ｈ），７．８０（ｔｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，^１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）^＋，２００（Ｍ＋ＮＨ_４）

１０ｂ．（Ｓ）−１−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−トルエンスルホニロキシメチルアゼチジン
ピリジン４０ｍＬ中に（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール（２２．６ｇ，０．１２１ｍｏｌ）を含む溶液を、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２７．６ｇ，０．１４５ｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を室温で１６時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、Ｈ_２Ｏ、飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液およびブラインで順次洗った。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８０：２０）で精製して白色固形物３２．８ｇを得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから再結晶して表記化合物を薄い白色針状物を得た。融点５９〜６０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），２．１５〜３，２８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７４〜３．８１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．２Ｈｚ，^１Ｈ），４．２３〜４．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）^＋

１０ｃ．３−ベンジロキシ−５−ブロモピリジン
ＤＭＦ８００ｍＬ中のＮａＨ（鉱油中６０％）（４０．９ｇ，１．０２２５ｍｏｌ）を０℃に冷却し、ベンジルアルコール（１０５ｍＬ，１．０１４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次に３，５−ジブロモピリジン（２００．４ｇ，８４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。併せたＥｔ_２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をＥｔ_２Ｏから再結晶して表記生成物（１６１ｇ，７２％）を得た。融点６３〜６８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．３７〜８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５〜７．３５（ｍ，６Ｈ），５．１（ｓ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

１０ｄ．３−アミノ−５−ベンジロキシピリジン
前記実施例１０ｃからの生成物（４１．３ｇ，１５６ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（２２．４３ｇ，１５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２７５ｍＬ）および液体ＮＨ_３（５０ｍＬ）を、ステンレススチール容器内で併せ、１３０℃で２４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次に濃縮した。残さを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液３００ｍＬ中に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９：１〜７：３）に付して表記化合物（１５．６ｇ，５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．２１〜８．２９（ｍ，２Ｈ），７．４４〜１．２６（ｍ，６Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋

１０ｅ．３−フルオロ−５−ベンジロキシピリジン
−１５℃に冷却されたホウ素トリフルオライドエーテレート（９．３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）に、Ｎ_２雰囲気下に、ＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解した実施例１０ｄの生成物（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（７．８ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を、温度を−５℃より低く維持する割合で添加した。−１０℃で１０分後、反応液を５℃に温め、３０分間攪拌した。次にペンタン（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、固形物を吸引濾過により集め、冷たいエーテルで洗い、次に無水酢酸（１５０ｍＬ）中に溶解した。得られる溶液を７０℃で、Ｎ_２の発生が停止するまで加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液中に懸濁し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，６：１）に付して表記化合物２．０ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｔｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，^１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，^１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）^＋，２２１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１０ｆ．３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の実施例１０ｅの生成物（２．０ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下、Ｈ_２雰囲気下に４時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して表記化合物１．１ｇ（９３％）を白色固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ７．７８（ｔｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，^１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，^１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，^１Ｈ），１０．７２（ｂ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１１４（Ｍ＋Ｈ）^＋，１３１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例１１
二安息香酸５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメチロキシ）−３−フルオロピリジン
実施例１０ａの手順に従うが、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニロキシメチルアゼチジンを対応する（Ｒ）異性体（実施例１ｃ）に換えて遊離アミン化合物（６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，^１Ｈ），４．３８（ｍ，^１Ｈ），４．５８（ｍ，^１Ｈ），７．０５（ｔｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，^１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋
前記工程からの５−（Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｒ）−アゼチジニルメチロキシ）−３−フルオロピリジンに、０℃にて塩化メチレン中のＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏを添加し、溶液を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物（３６５ｍｇ）を得た。融点１６３〜１６５℃
［α］_Ｄ ^２５−３０．０（ｃ ０．５１，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ
ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．７２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｍ，^１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，^１Ｈ），８．４２（ｂ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）^＋，２００（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
分析結果：Ｃ_９Ｈ_１２ＦＣｌＮ_２Ｏ・０．３ＨＣｌについての計算値：Ｃ，４７．０８；Ｈ，５．４０；Ｎ，１２．２０；実測値：Ｃ，４７．２５；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．０４

実施例１２
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）−３−ブロモピリジン二塩酸塩
１２ａ．二安息香酸５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）−３−ブロモピリジン
トリフェニルホスフィン（４．０１ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２．４３ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、混合物を１０分間攪拌した。１−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールのサンプル（２．８６ｇ，１５．３ｍｍｏｌ，下記工程７ｃ）および３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１．５１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，下記工程１０ｃ）を添加し、混合物を室温で４０時間攪拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残さをヘキサンと研和した。分離したヘキサンフラクションを濃縮し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／エーテル，１０：１〜１０：２）に付して５−ブロモ−３−（（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジンを無色油状物（１．６６９ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，^１Ｈ），４．３２２（ｍ，^１Ｈ），４．５２（ｍ，^１Ｈ），７．４３（ｍ，^１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
５−ブロモ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジンを、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理して表記化合物の遊離塩基を得た。これを二塩酸塩に転化し、メタノール／エーテルから再結晶して表記化合物を得た。融点１６３〜１６５℃
［α］^２５ _Ｄ−５．１（ｃ ０．５７，メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，^１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，^１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．６Ｈｚ，^１Ｈ），４．９８〜４．９０（ｍ，^１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０〜４．０２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４３／２４６（Ｍ＋Ｈ）^＋，２６０／２６２（Ｍ＋ＮＨ_４）。分析結果：Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２ＯＢｒＣｌ_２についての計算値：Ｃ，３４．２１；Ｈ，４．１５；Ｎ，８．８６；実測値：Ｃ，３４．１８；Ｈ，４．１７；Ｎ，８．８９

１２ｂ．３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
実施例１０ｃからの３−ベンジロキシ−５−ブロモピリジンを４８％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（６０ｍＬ）と共に１６時間、加熱還流した。反応液を過剰のＮａＨＣＯ_３でクエンチし、塩基性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＣｌ_４，１／１０）に付して表記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，^１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，^１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．６Ｈｚ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１７４，１７６（Ｍ＋Ｈ）^＋，１９１，１９３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例１３
二安息香酸５−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）ピリジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に５−ブロモ−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，下記工程１２ａ）を含む溶液に、０℃で、触媒量の［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロライド（３．８ｍｇ）および続いてＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液０．８ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を３時間還流し、周囲温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。揮発性成分を蒸発させ、および残さをＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ，１０：０．２〜１０：０．５）に付して５−メチル−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを油状物（１７７ｍｇ，５３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｍ，^１Ｈ），４．３１（ｍ，^１Ｈ），４．５１（ｍ，^１Ｈ），７．０４（ｓ，^１Ｈ），８．０６（ｓ，^１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
前記生成物（１７０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌後、溶液を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ，１０：１）に付して５−メチル−３−（アゼチジニル−（２Ｓ）−メトキシル）ピリジンを油状物（９３ｍｇ，６４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．２８（ｍ，^１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，^１Ｈ），３．４３（ｍ，^１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，^１Ｈ），３．９８〜４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，^１Ｈ），７．１２（ｍ，^１Ｈ），８．０４（ｓ，^１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
前記生成物をＥｔ_２Ｏ中でスラリー化し、Ｅｔ_２Ｏ中のＨＣｌを滴下した。溶媒を除去し、得られる固形物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物を淡黄色の非常に吸湿性である固形物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｍ，^１Ｈ），７．４０（ｓ，^１Ｈ），８．０４（ｓ，^１Ｈ），８．１４（ｓ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ・１．５ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５１．５７；Ｈ，６．７１；Ｎ，１２．０３；実測値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，６．８６；Ｎ，１２．０３

実施例１４
５−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）ピリジン塩酸塩
実施例１２ａの手順に従うが、１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジンメタノールを１−ｔ−ブチロキシカルボニル（２Ｒ）−アゼチジンメタノール（実施例１ｄより）に換えて、５−ブロモ−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを調製した。実施例１３の手順に従うが、５−ブロモ−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンをエナンチオマーの５−ブロモ−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに換えて、表記化合物を白色固形物として調製した。
［α］_Ｄ−５．３８（ｃ ０．９３，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ），４．０４〜４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．９５〜５．００（ｍ，^１Ｈ），７．４５（ｓ，^１Ｈ），８．０８（ｓ，^１Ｈ），８．１５（ｓ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋，１９６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ・１．５ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５１．５７；Ｈ，６．７１；Ｎ，１２．０３；実測値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，６．８６；Ｎ，１２．０３

実施例１５
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２，３−ジクロロピリジン塩酸塩
１５ａ．５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２，３−ジクロロピリジン塩酸塩
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中にトリフェニルホスフィン（２．６ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾカルボキシレート（１．６ｍＬ，９．９４ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０℃で１５分間攪拌した。１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（１．５５ｇ，８．２８ｍｍｏｌ，下記工程７ｃより）および５，６−ジクロロ−３−ピリジノール（１．５ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残さを塩化メチレン中に再溶解した。溶液を飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをクロメトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン，１：５）に付して５，６−ジクロロ−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．０８ｇ）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２２〜２．４２（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．１Ｈｚ，^１Ｈ），４．３０〜４．４０（ｍ，^１Ｈ），４．４８〜４．５６（ｍ，^１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，^１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，^１Ｈ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に５，６−ジクロロ−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−ピリジン（１．０６ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。溶液を、攪拌下に室温まで４５分間暖めさせた。揮発性成分を減圧下に除去した。残さを飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液で処理し、次に、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３／ＮＨ_４ＯＨ，１：１０：０〜１：１０：０．０５）に付して表記化合物の遊離塩基（４７５ｍｇ，収率６４％）を得た。融点５９〜６０℃
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．２１〜２．４４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，^１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．８Ｈｚ，^１Ｈ），３．９８〜４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，^１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，^１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，^１Ｈ）
塩基（３３６ｍｇ）をエーテル中でスラリー化し、エーテル中の飽和ＨＣｌで処理することにより塩酸塩に転化した。メタノール／エーテルから再結晶することにより表記化合物（３１７ｍｇ，収率８１％）を得た。融点１８１〜１８２℃；
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．６５〜２．７４（ｍ，２Ｈ），４．０３〜４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，^１Ｈ），４．９５（ｍ，^１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，^１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，^１Ｈ）。分析結果：Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２ＯＣｌ_２・１．０ＨＣｌについての計算値：Ｃ，４０．１０；Ｈ，４．１１；Ｎ，１０．３９；実測値：Ｃ，３９．８９；Ｈ，４．０８；Ｎ，１０．２５

１５ｂ．５−アミノ−２，３−ジクロロピリジン
ＫｏｃｈおよびＳｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０年，４９９〜５０１頁；の手順に従った。１２Ｎ塩酸中の２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（７０．０ｇ，０．５ｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中に塩素酸カリウム（２１．４ｇ，０．１８ｍｏｌ）を含む溶液を、温度が６０℃以下に維持されるような割合で滴下した。混合物を約５０℃でさらに３０分間攪拌し、次に周囲温度まで冷却させ、さらに氷浴中で冷却した。濾過により黄色固形物を集め、冷たいＨ_２Ｏで冷却し、５０℃で減圧下に乾燥して３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（７２．４ｇ，８３％）を黄色粉末として得た。オキシ塩化リン（３７．４ｍＬ，０．４ｍｏｌ）に、０℃で、キノリン（２３．６ｍＬ，０．２ｍｏｌ）、および続いて前記工程からの３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（７０ｇ，０．４ｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２．５時間攪拌すると、その間に暗色の液状物になった。１００℃まで冷却後、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を注意深く添加し、混合物を０℃まで冷却した。沈殿した固形物を濾過により集め、冷たいＨ_２Ｏで洗い、５０℃で減圧下に乾燥して２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（６８．６ｇ，８９％）を得た。Ｈ_２Ｏ（８００ｍＬ）と酢酸（１６０ｍＬ）との混合物中の２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（６８．５ｇ，０．３９ｍｏｌ）に、出発材料が消費される（ＴＬＣ分析）まで攪拌下に金属鉄を少量添加した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで繰り返して洗った。水性濾過液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機フラクションを併せ、濃縮した。残さをクロマトグラシー（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３，０．５：９９．５〜１：９９）に付して表記化合物（４４．５ｇ，７０％）を淡いオレンジ色の粉末として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１６３および１６５（Ｍ＋Ｈ）^＋，１８０および１８２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１５ｃ．５−アセトキシ−２，３−ジクロロピリジン
ホウ素トリフルオライドエーテレート（１１．３ｍＬ，９１．９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、−１５℃で、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中に実施例１５ｂの化合物（１０．０ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。ジメトキシエタン（６１ｍＬ）中にｔ−ブチルニトリル（８．７ｍＬ，７３．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、内部温度が−５℃に維持される割合で添加した。混合物を約５℃で０．７５時間攪拌し、次にペンタン（２００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、フィルターケーキを冷たいジエチルエーテルで洗い、次に乾燥させて淡いオレンジ色の固形物１５．０ｇを得た。この材料を、無水酢酸の存在下に徐々に７０℃まで加熱し、気体発生が止まるまでこの温度で維持し、次にさらに０．５時間維持した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下に濃縮し、次にジエチルエーテルで希釈した。溶液をＨ_２Ｏで洗い、次に有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン，１：９）に付して表記化合物（９．２ｇ，７３％）を透明黄色油状物として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）２０６および２０８（Ｍ＋Ｈ）^＋

１５ｄ．５，６−ジクロロ−３−ピリジノール
実施例１５ｃの生成物（９．１５ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化カリウム溶液（６７ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸でｐＨ６〜７となるまで処理した。固体沈殿物を濾過により集め、Ｈ_２Ｏで洗い、次に５０℃で乾燥して表記化合物５．４ｇ（９４％）を白色固形物として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）１６４，１６６，１６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２，３−ジクロロピリジン塩酸塩
実施例１５ａの手順に従うが、１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジンメタノールを１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジンメタノール（工程１ｄからのもの）（３ｍｍｏｌ）に換えて、表記化合物を調製した（２１２ｍｇ，収率８３％）：融点１６６〜１６８℃；［α］^２５ _Ｄ９．５（ｃ ０．５５，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３３，２３５，２３７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．６５〜２．７４（ｍ，２Ｈ），４．０３〜４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，^１Ｈ），４．９１〜５．００（ｍ，^１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，^１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，^１Ｈ）。分析結果：Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２ＯＣｌ_２・１．０ＨＣｌについての計算値：Ｃ，４０．１０；Ｈ，４．１１；Ｎ，１０．３９；実測値：Ｃ，４０．０１；Ｈ，４．０２；Ｎ，１０．３３

実施例１７
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−クロロピリジン塩酸塩
ＴＨＦ（５６ｍＬ）中にアゾジカルボン酸ジエチル（１．５２ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（２．５２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０．５時間攪拌した。次に、１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジンメタノール（１．４４ｇ，７．７ｍｍｏｌ，工程７ｃ）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（１．４ｇ，６．４ｍｍｏｌ；Ｖ．ＫｏｃｈおよびＳ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０年，４９９〜５０１頁に従って２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから調製）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール，１００：１）に付して、５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを得た。：ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３７７，３７９（ｍ＋Ｈ）^＋
前記工程からの生成物（３６０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に含む溶液に、０℃でＴＦＡを添加し、混合物を３０分間攪拌した。次に、揮発性成分を減圧下に除去した。残さをＮａＨＣＯ_３で中和し、次に塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ，１０：１：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基を得た。塩基を、エーテル中で塩化水素により処理することにより塩基に転化して表記化合物（２２４ｍｇ）を得た。融点１６８〜１６９℃
［α］_Ｄ ^２５−４．８１（ｃ ０．１３，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６〜４．２０（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ），４．９５（ｍ，^１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．０，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７７，２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。分析結果：Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_２ＯＢｒＣｌ・０．９ＨＣｌについての計算値：Ｃ，３４．８３；Ｈ，３．５４；Ｎ，９．０３；実測値：Ｃ，３４．８５；Ｈ，３．５６；Ｎ，８．８２

実施例１８
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−クロロピリジン塩酸塩
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にトリフェニルホスフィン（１．１０ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．６５ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０℃で０．５時間攪拌し、続いて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に（Ｒ）−アゼチジノール（０．６ｇ，３．２ｍｍｏｌ，下記工程１ｄより）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（０．８０ｇ，３．８ｍｍｏｌ，実施例１７に記載のように調製）を含む溶液を添加した。混合物を２４時間かかって室温まで暖め、次に濃縮した。残さを、ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ混合物と研和し、濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，６０：４０）に付して５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−クロロピリジンを油状物（１．１０ｇ，９１％）として得た。前記工程からの生成物を、次にＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（過剰量）を添加し、混合物を１時間かかって室温まで暖めた。次に溶液を濃縮し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）を添加してから、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して表記化合物の遊離塩基（０．８３ｇ，１００％）を得た。この遊離塩基（０．３４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含む溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、続いてＥｔ_２Ｏ中にＨＣｌを含む溶液を混合物が曇るまで滴下した。溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物を白色固形物（０．３４ｇ，８１％）として得た。融点１７５℃；
［α］_Ｄ ^２３７．２（ｃ ０．５，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．６５〜２，７３（ｑ，２Ｈ），４．０３〜４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９２〜４．９８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，^１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。分析結果：Ｃ_９Ｈ_１１Ｃｌ_２ＢｒＮ_２Ｏ・０．１Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，３４．２３；Ｈ，３．５７；Ｎ，８．８７；実測値：Ｃ，３４．２６；Ｈ，３．３６；Ｎ，８．６８

実施例１９
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）−２−クロロピリジン二塩酸塩
前記実施例７ｃのように調製した１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｇＳ）−アゼチジンメタノールのサンプル９５０ｍｇ（５．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン５５０ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌ）（前記実施例１ｇからのもの）を、ＴＨＦ２０ｍＬ中にトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各５．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、実施例１２ａの手順に従って、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン１．０９ｇを得た。
［α］_Ｄ ^２５−６７．３（ｃ １．１，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，^１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ，^１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，^１Ｈ），４．４７〜４．４２（ｍ，^１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，^１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．３Ｈｚ，^１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６〜２．２９（ｍ，^１Ｈ），２．１９〜２．１２（ｍ，^１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２９９／３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

この材料の一部（１．０２ｇ）を４．５ＮＨＣｌの１０ｍＬと共に室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残さをメタノール／エーテルから再結晶して表記化合物３４０ｍｇを得た；融点１１３〜１１５℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ；８．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，^１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，^１Ｈ），４．９８〜４．８９（ｍ，^１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９〜４．０２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２９９／３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。分析結果：Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２ＯＣｌ_３についての計算値：Ｃ，３９．８０；Ｈ，４．８２；Ｎ，１０．３２；実測値Ｃ，４０．１２；Ｈ，４．８４；Ｎ，１０．３５

実施例２０
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）−２−メチルピリジン二塩酸塩
実施例７ｃからの化合物（０．２３２ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、実施例１５ａの条件下に５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１４２ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン２：１）上で精製して２−メチル−５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．１２３ｇ，３６％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，^１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，^１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，^１Ｈ），４．５０（ｍ，^１Ｈ），４．２９（ｍ，^１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．９Ｈｚ，^１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２，３７〜２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

この材料（０．１２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を飽和ＨＣｌエタノール溶液（５ｍＬ）で１８時間処理した。揮発成分を減圧下に除去し、固形物をＥｔ_２Ｏで洗い、蒸発乾燥し、再結晶（ＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏ）させて表記化合物（０．０７４ｇ，６３％）を白色固形物として得た。融点１４１〜１４４℃；
［α］_Ｄ ^２４−７．８９（ｃ０．１９，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，^１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，^１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，^１Ｈ），４．９７（ｍ，^１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１〜４．０４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ・Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４４．６２；Ｈ，６．７４；Ｎ，１０．４１。実測値：Ｃ，４４．５５；Ｈ，７．０２；Ｎ，１０．５０。

実施例２１
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）−３−クロロピリジン二塩酸塩
実施例７ｃからの化合物（０．２４２ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、実施例１５ａの条件下に３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．１８７ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）と反応させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン，２：１）で精製して５−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−３−クロロピリジン（０．１３７ｇ，８８％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，^１Ｈ），８．２１（ｂｒ．ｓ，^１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，^１Ｈ），４．５２（ｍ，^１Ｈ），４．３４（ｍ，^１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．９Ｈｚ，^１Ｈ），３．９１〜３．８６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８〜２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

この材料の一部（０．１３ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を飽和ＨＣｌエタノール溶液（５ｍＬ）で１６時間処理した。揮発成分を減圧下に除去し、固形物を再結晶（ＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏ）させて表記化合物（０．０９４ｇ，８０％）を白色固形物として得た。融点１５６〜１５７℃；
［α］_Ｄ ^２３−３．２３（ｃ０．１６，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋，２１６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，^１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，^１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，^１Ｈ），４．９７（ｍ，^１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０〜４．０３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ）；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１３Ｃｌ_３Ｎ_２Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，３８．５３；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．９８。実測値：Ｃ，３８．５１；Ｈ，５．１６；Ｎ，９．９６

実施例２２
５−ビニル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）ピリジン二塩酸塩
トルエン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン（１．３７ｇ，３．９９ｍｍｏｌ，下記工程１２ａ）を、ビニルトリブチル錫（１．４４ｍＬ，４．７９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を１００℃で一晩攪拌し、周囲温度まで冷却し、次に揮発成分を減圧下に除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜１：１）により精製してビニル置換ピリジンを油状物（１．０６ｇ，９２％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．３０〜２．４２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．９４，９．９２Ｈｚ，^１Ｈ），４．３５（ｍ，^１Ｈ），４．５３（ｍ，^１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１２．６７Ｈｚ，^１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１９．３３Ｈｚ，^１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６７，１９．３３Ｈｚ，^１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．６７Ｈｚ，^１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，^１Ｈ）。

この材料の一部（１９１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌後、溶液を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ，１０：０．４〜１０：１：０．３）により精製して表記化合物の遊離アミンを油状物（１０１ｍｇ，８１％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１９１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．４４〜２．５６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，^１Ｈ），３．８８（ｍ，^１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，^１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，^１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．６５Ｈｚ，^１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．６５Ｈｚ，^１Ｈ），７．２６（ｍ，^１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，^１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６７Ｈｚ，^１Ｈ）。

アミンをＥｔ_２Ｏ中でスラリー化し、Ｅｔ_２Ｏ中に１．０Ｍ ＨＣｌを含む溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物を黄色吸湿性粉末として得た。融点８８〜９０℃；
［α］_Ｄ ^２３＋２．５８°（ｃ ０．６２，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１９１（Ｍ＋Ｈ＋）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．６４〜２．７６（ｍ，２Ｈ），４．０４〜４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｍ，^１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，^１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，^１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，^１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，^１Ｈ）；分析結果：Ｃ_１１Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ・１．８ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，６．２２；Ｎ，１０．９５。実測値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．７５。

実施例２３
５−エチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）ピリジン塩酸塩
トルエン（３０ｍＬ）中の５−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモピリジン（１．３７ｇ，３．９９ｍｍｏｌ，下記工程１２ａ）を、ビニルトリブチル錫（１．４４ｍＬ，４．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜１：１）に付して３−ビニル−５−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−（Ｓ）−アゼチジニル−２−メトキシ）ピリジンを油状物（１．０６ｇ，９２％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ＋）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．３０〜２．４２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．９Ｈｚ，^１Ｈ），４．３５（ｍ，^１Ｈ），４．５３（ｍ，^１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，^１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，^１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１９．３Ｈｚ，^１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，^１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，^１Ｈ）。

炭素上５％Ｐｔ（５４ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）および３−ビニル−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５４０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む懸濁液を室温で水素雰囲気下に１６時間置いた。濾過により触媒を除去し、溶媒を濃縮して３−エチル−５−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニル−２−メトキシ）ピリジンを油状物（４８０ｍｇ，８８％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ＋）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．０Ｈｚ，^１Ｈ），４．３２（ｍ，^１Ｈ），４．５１（ｍ，^１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，^１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，^１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，^１Ｈ）
前記工程からの生成物（４７９ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＴＦＡ（５．５ｍＬ）を添加した。３０分後、溶液を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出（３回）した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ，１０：０．４：０〜１０：１：０．３）で精製して表記化合物の遊離塩基を油状物（２２８ｍｇ，７２％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，^１Ｈ），２．２０〜２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６〜３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，^１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，^１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，^１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，^１Ｈ）。

遊離アミンを、Ｅｔ_２Ｏに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中のＨＣｌを注意深く滴下した。溶媒を除去し、塩をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物を白色の吸湿性固形物として得た。
［α］_Ｄ ^２５＋３．８５°（ｃ３．６４，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋Ｈ＋）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８４〜３．９０（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．２Ｈｚ，^１Ｈ），４．６４〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｍ，^１Ｈ），７．６２（ｓ，^１Ｈ），８．２６（ｓ，^１Ｈ）；分析結果：Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ・１．８ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５１．２３；Ｈ，６．９６；Ｎ，１０．８６；実測値：Ｃ，５１．０３；Ｈ，６．７０；Ｎ，１０．９６

実施例２４
５−プロピル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメチロキシ）ピリジン塩酸塩
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモピリジン（１．５０ｇ，４．３７ｍｍｏｌ，下記実施例１２ａ）を含む溶液に、０℃で［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）（１４．０ｍｇ）および続いて塩化プロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液５．５０ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を３時間還流し、周囲温度に冷却し、次に飽和塩化アンモニア水溶液でクエンチした。所望の生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜１：１）に付して５−プロピル−３−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを油状物（２９２ｍｇ，２２％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，４．５Ｈ），１．４６（ｓ，４．５Ｈ），１．６０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，^１Ｈ），４．１３（ｍ，^１Ｈ），４．５１（ｍ，^１Ｈ），７．０４（ｓ，^１Ｈ），８．０６（ｓ，^１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，^１Ｈ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中に５−プロピル−３−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（２９０ｍｇ，０．９５０ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌後、反応混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出（３回）した。併せた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ，１０：０．５）により精製して表記化合物の遊離塩基を油状物（１０３ｍｇ，５３％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５８〜１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｍ，^１Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，^１Ｈ），４．０４〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，^１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ），８．０４（ｓ，^１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，^１Ｈ）。

遊離塩基をＥｔ_２Ｏに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中にＨＣｌを含む飽和溶液を注意深く添加した。溶媒を除去し、得られる固形物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物を黄色吸湿性固形物として得た。融点７９〜８０℃；
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ１．０１（ｔ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．６８〜１．８０（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．２１（ｍ，３Ｈ），４．４４〜４．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，^１Ｈ），８．０４（ｓ，^１Ｈ），８．１４（ｓ，^１Ｈ）。分析結果：Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４８．４９；Ｈ，７．４６；Ｎ，９．４３。実測値：Ｃ，４８．３５；Ｈ，７．２３；Ｎ，９．４８

実施例２５
クエン酸２−クロロ−３−メチル−５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）クエン酸ピリジン
２５ａ．クエン酸２−クロロ−３−メチル−５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）クエン酸ピリジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中にトリフェニルホスフィン（０．５５ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール（０．３９ｇ，２．０９ｍｍｏｌ，実施例７ｃ）を含む溶液に、０℃で２−クロロ−３−メチル−５−ヒドロキシピリジン（０．２０ｇ，１．３９ｍｍｏｌ，下記工程２５ｂ）を添加した。混合物を周囲温度まで暖め、次にアゾジカルボン酸ジエチル（０．３３ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残さをヘキサンで希釈し、３０分間超音波処理した。得られる沈殿を濾過により分離し、ヘキサンで洗う。ヘキサンを減圧下に除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）に付して、トリフェニルホスフィンオキシドが混じっている生成物を得た。

前記工程からの生成物を塩化メチレン（６ｍＬ）中に含む溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で４０分間攪拌し、次に室温まで暖め、さらに３０分間攪拌した。次に、飽和Ｋ_２ＣＯ_３を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。次に有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残さを精製（シリカゲル；１％ ＮＨ_４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）して２−クロロ−３−メチル−５−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン０．１２ｇ（２７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ＋）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３４〜２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，^１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，^１Ｈ），４．０３〜４．９８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，^１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ）。

前記工程からの生成物をエタノールに溶解し、エタノール中のクエン酸（１０８ｍｇ）で処理した。溶媒を減圧下に除去した。得られる塩をジエチルエーテルと研和し、減圧下に乾燥して白色粉末を得た。融点１２５〜１２７℃；
［α］_Ｄ ^２５−４．２（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ＋）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ：２．２７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，^１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．９１（ｍ，８Ｈ），４．０〜４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，^１Ｈ），４．９３（ｍ，^１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，^１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ）。分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_２ＯＣｌ・１．２Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_７・Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４４．７９；Ｈ，５．３８；Ｎ，６．０７。実測値：Ｃ，４４．８５；Ｈ，５．２９；Ｎ，５．９１

２５ｂ．２−クロロ−３−メチル−５−ヒドロキシピリジン
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（３．２ｇ，１８．５ｍｍｏｌ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．）を、Ｈ_２Ｏ／ＨＯＡｃ（６０ｍＬ，５：１）の機械的に攪拌されている溶液に溶解した。鉄粉末を、温度を４０℃より低く維持しつつ５時間かかって添加し、出発物質が消費されるまで攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗った。水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機フラクションを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ，９８：２）に付して５−アミノ−２−クロロ−３−メチルピリジンを固形物（２．３４ｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１４３（Ｍ＋Ｈ＋）^＋；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ２．１７（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，^１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，^１Ｈ）
ＤＭＥ（１８ｍＬ）中にホウ素トリフルオライドジエチルエーテレート（５．８ｍＬ，４７．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、−１４℃で、ＤＭＥ（６０ｍＬ）中に５−アミノ−２−クロロ−３−メチルピリジン（４．５ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。混合物を１５分間攪拌し、次にＤＭＥ（６０ｍＬ）中にｔ−ブチルニトリル（４．５ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次にペンタン（１００ｍＬ）を添加して固形物を得た。固形物を濾過により集め、乾燥して表記化合物（６．９ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，３００ＭＨｚ）δ２．５８（ｓ，３Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，^１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，^１Ｈ）
無水酢酸（２０ｍＬ）中に前記固形物（２．４９ｇ）を含む溶液を７０℃で４時間加熱した。次に溶媒を減圧下に蒸発させ、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。溶液を固体Ｋ_２ＣＯ_３によりｐＨ９に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０：５０）に付して５−アセトキシ−２−クロロ−３−メチルピリジンを油状物（１．４５ｇ，７６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５Ｈｚ，^１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋Ｈ）^＋，２０３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

前記工程からの酢酸エステル（１．２５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム水溶液で加水分解した。溶液を酢酸でｐＨ６．０に調節し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０：５０）に付して表記化合物を油状物（１．２ｇ，１００％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋Ｈ）^＋，１４６（Ｍ＋３Ｈ）^＋，１６１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ_４）^＋，１６３（Ｍ＋２Ｈ＋ＮＨ_４）^＋。

実施例２６
２−クロロ−３−ビニル−５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
トルエン（３０ｍＬ）中の前記実施例１７からの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．００ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチル錫（０．９３ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で一晩加熱し、次に揮発成分を減圧下に除去した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ，１００：２）に付して２−クロロ−３−ビニル−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを油状物（７２０ｍｇ，８４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｍ，^１Ｈ），４．３６（ｍ，^１Ｈ），４．５２（ｍ，^１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，^１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，^１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，^１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，^１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，^１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋
この生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＦＡで処理し、抽出作業後に、表記化合物の遊離塩基を得た。遊離アミンを、ジエチルエーテル中にＨＣｌを含む溶液で処理することにより塩酸塩に転化して表記化合物を淡黄色の吸湿性固形物を得た。融点１２１℃（ｄｅｃ）
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）；ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ）^＋，２４２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）；分析結果：Ｃ_１１Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ・１．１ＨＣｌについての計算値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，５．３７；Ｎ，１０．５８；実測値：Ｃ，４９．８４；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．２７

実施例２７
２−クロロ−３−エチル−５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に炭素上５％Ｐｔおよび２−クロロ−３−ビニル−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（前記実施例２６，４４０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を、水素雰囲気（バルーン）下に一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して２−クロロ−３−エチル−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを無色油状物（２１９ｍｇ，５１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．８Ｈｚ，^１Ｈ），４．３０（ｍ，^１Ｈ），４．５０（ｍ，^１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に前記工程からの生成物（２１６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を添加した。溶液を室温まで温め、次に、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に調節し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ，１００：３〜１００：１５）に付して表記化合物の遊離塩基を油状物（６０ｍｇ，４０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．２２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋
遊離塩基をＴＨＦに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌで処理して塩酸塩を得、これをＥｔ_２Ｏと研和し、減圧下に乾燥して表記化合物を白色固形物として得た。融点１０２〜１０４℃；
［α］_Ｄ−９．６８（ｃ ０．６２，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；分析結果：Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２ＯＣｌ・１．１ＨＣｌについての計算値：Ｃ，４９．５２；Ｈ，６．０８；Ｎ，１０．５０；実測値：Ｃ，４９．６３；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．２０

実施例２８
２−クロロ−３−プロピル−５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
トルエン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ブロモ−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．２０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ，前記実施例１７より）を、アリルトリブチル錫（１．９８ｍＬ，６．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０５ｍｇ）と混合した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られる残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１）に付して２−クロロ−３−（３−プロペニル）−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（Ｓ）−アゼチジニル−２−メトキシ）ピリジンを油状物（９４７ｍｇ，８８％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋１；Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．９４，９．９２Ｈｚ，^１Ｈ），４．３０（ｍ，^１Ｈ），４．５１（ｍ，^１Ｈ），５．１０〜５．２０（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，^１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，^１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，^１Ｈ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に前記生成物（９４５ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）および炭素上５％Ｐｄ（５００ｍｇ）を含む懸濁液を水素雰囲気下に１６時間攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して所望の生成物（７７０ｍｇ，８１％）を油状物として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋１；Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．６０〜１．７４（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）
前記工程からの生成物（７５９ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加した。３０分間攪拌後、反応液を室温までゆっくりと温めた。次に反応混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ，１０：０．４〜１０：１：０．３
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）に付して表記化合物の遊離塩基を油状物（１９３ｍｇ，５０％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）^＋１；Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ），１．５８〜１．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．７０（ｍ，４Ｈ），３．９６〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．３２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
前記工程からの遊離塩基をＥｔ_２Ｏに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中のＨＣｌを滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して白色の吸湿性固形物を得た。融点１４８〜１５０℃
［α］_Ｄ−８．５４（ｃ ２．６７，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６０〜１．７４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），４．０４〜４．２２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，^１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，^１Ｈ）；分析結果：Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_２ＯＣｌ・１．６ＨＣｌ・０．１Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４７．９０；Ｈ，６．３０；Ｎ，９．３１；実測値：Ｃ，４７．９７；Ｈ，５．９１；Ｎ，９．１４

実施例２９
３−ブチル−２−クロロ−５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
トルエン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ブロモ−５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−ピリジン（１．００ｇ，２．７０ｍｍｏｌ，前記工程１７より）にＰｄ（ＯＡｃ）_２（６７ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリ−Ｏ−トリルホスフィン（３３５ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物に１−ブテンを２０分間吹き込んだ。反応混合物を、密封管内にて１００℃で１６時間攪拌し、周囲温度まで冷却し、次に揮発成分を減圧下に除去した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜２：１）に付して油状物（７１５ｍｇ，７６％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋１；Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２０〜２．５０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に前記工程からの２−クロロ−３−ブテニルピリジン（４２０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）および炭素上５％Ｐｄ（４０ｍｇ）を含む懸濁液を、水素雰囲気（バルーン）下に１６時間置いた。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して所望の生成物（３１０ｍｇ，７４％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋１；Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５６〜１．６０（ｍ，４Ｈ），２．２２〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４〜３．９４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）
前記工程からの生成物（３１０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌後、反応混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ，１０：０．４：０〜１０：１：０．３）に付して表記化合物の遊離塩基を油状物（１６５ｍｇ，７５％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）^＋１；Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２〜１．４４（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３８〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０４〜４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
遊離塩基をＥｔ_２Ｏに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中のＨＣｌを注意深く滴下した。溶媒を除去し、得られる塩をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物を白色固形物として得た。融点８８〜９０℃。
［α］_Ｄ−８．００（ｃ １．９２，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５〜１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．７８（ｍ，４Ｈ），４．０２〜４．２２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，^１Ｈ）；分析結果：Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_２ＯＣｌ・１．５ＨＣｌ・０．１Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５０．１７；Ｈ，６．７０；Ｎ，９．００；実測値：Ｃ，５０．２７；Ｈ，６．９５；Ｎ，８．８９

実施例３０
２−クロロ−３−エチニル−５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
２−クロロ−３−ブロモ−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．００ｇ，２．６５ｍｍｏｌ，前記工程１７より）を、トルエン（２０ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（０．４５ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）と混合した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜２：１）に付してトリメチルシリルエチニル置換したピリジンを油状物（７７０ｍｇ，７４％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋１；Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０〜３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，^１Ｈ），４．３２（ｍ，^１Ｈ），４．４９（ｍ，^１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，^１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，^１Ｈ）
固体Ｋ_２ＣＯ_３（２９３ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に前記生成物（７６０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗った。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してエチニル置換したピリジン（６１０ｍｇ，９８％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋１；Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．８４〜３．９２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
前記工程からの生成物（６０５ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。半時間攪拌後、反応液をゆっくり室温まで温めた。混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ−ゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ，１０：０．４：０〜１０：１：０．３）に付して表記化合物の遊離塩基を油状物（２６５ｍｇ，６４％）として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）^＋１；Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．２０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９８〜４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）
前記工程からの遊離塩基をＥｔ_２Ｏに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中のＨＣｌを注意深く滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して褐色の吸湿性固形物を得た。融点．９０℃
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．７１（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．２２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９２〜５．００（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，^１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；分析結果：Ｃ_１１Ｈ_１１Ｎ_２ＯＣｌ・１．１ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４８．６０；Ｈ，４．６３；Ｎ，１０．３０；実測値：Ｃ，４８．７０；Ｈ，４．８１；Ｎ，１０．０１

実施例３１
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−フルオロピリジンニ安息香酸塩
３１ａ．ニ安息香酸５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−フルオロピリジン
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中にアゾジカルボン酸ジエチル（０．７ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を含む溶液溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．１９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０．５時間攪拌した。１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジンメタノール（０．８５ｇ，４．５ｍｍｏｌ，実施例７ｃ）および５−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−オール（０．７５ｇ，４．０ｍｍｏｌ，工程３１ｄ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと暖め、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル，５：１）に付して５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．０２ｇ，７２．３％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３６２，３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋，（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に前記工程からの生成物（０．７０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。３０分後、揮発性成分を減圧下に除去し、残さをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ １０：１：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基２８２ｍｇ（５６％）を得た。塩基を、エーテル中の安息香酸で処理することにより塩に転化して表記化合物（２０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２６１，２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋，（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，８Ｈ），７．９３（ｍ，７Ｈ）；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_２ＯＢｒＦ・２
Ｃ_６Ｈ_５ＣＯＯＨについての計算値：Ｃ，５４．６７；Ｈ，４．３９；Ｎ，５．５４；実測値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，４．２５；Ｎ，５．５８

３１ｂ．３−ブロモ−２−（４−ニトロフェニルアゾ）−５−ヒドロキシピリジン
実施例１２ｂからの５−ブロモ−３−ピリジノール（８．７ｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．１ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を、水（２００ｍＬ）に溶解した。ｐ−ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートの懸濁液（１１．８ｇ，０．５０ｍｏｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第４４巻：１５７２〜１５７８３頁（１９７９年）に記載のように調製）を添加した。反応液を１時間攪拌し、酢酸（５０ｍＬ）で
希釈し、濾過した。粗生成物を風乾し、次にクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／メタノール，９５：５〜９０：１０）に付して表記化合物（５．４５ｇ，収率３４％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３２３，３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ８．４８〜８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９〜８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）

３１ｃ．２−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
前記３１ｂからの化合物（５．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）および塩化錫（２５ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌとエタノール（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を１時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、次に濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム（１８０ｇ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、
濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ，９５：５：０．５〜９０：１０：１）に付して表記化合物（３．３ｇ，収率３４％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１８９，１９１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）

３１ｄ．３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
３１ｃからの化合物（３．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）をＨＦ・ピリジン（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し窒素雰囲気下に攪拌し、次に亜硝酸ナトリウム（１．０９ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を２０分かかって徐々に添加した。混合物を５０℃に１時間加熱し、０℃に冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。水相を塩化メチレン（５×１００ｍＬ）で洗い、ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物を褐色固形物として得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１９２，１９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）

実施例３２
安息香酸５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−メチル−２−フルオロピリジン
３２ａ．安息香酸５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−メチル−２−フルオロピリジン
実施例６の手順に従うが、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン（下記実施例３２ｅ）および（Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール（前記実施例７ｃ）を３−ヒドロキシピリジンおよび（Ｒ）−１−ベンジロキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールの代わりにそれぞれ用いて６フルオロ−５−メチル−３−（１−ベンジロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを収率６０％で得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋３４８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），２．２６〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）
前記生成物のベンジロキシカルボニル基を加水分解（１０％Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ，１気圧の水素）により除去し、遊離アミンを、Ｅｔ_２Ｏ中の安息香酸で処理することにより塩を調製して表記化合物を淡白色固形物として得た（５３％）。融点．１０４から１０８℃
［α］_Ｄ−５．５５（ｃ ０．５５，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）^＋，２１４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_２ＯＦ・Ｃ_７Ｈ_６Ｏ_２についての計算値：Ｃ，６４．１４；Ｈ，６．０２；Ｎ，８．８０；実測値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，６．１０；Ｎ，８．７０

３２ｂ．２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１５．０ｇ，８６．９ｍｍｏｌ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．から入手）とＫＦ（１２ｇ，２５８ｍｍｏｌ）と臭化テトラフェニルホスホニウム（２０ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬ中で併せ、４日間加熱還流した。混合物をＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、溶液を濃縮した。残さを熱いヘキサンと研和し、併せたヘキサン溶液を濃縮して表記化合物８．４ｇ（６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１５７（Ｍ＋Ｈ）^＋

３２ｃ．３−アミノ−６−フルオロ−５−メチルピリジン
２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（前記工程３２ｂより）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇと併せ、混合物を水素雰囲気下に１６時間攪拌した。混合物を濾過および濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ，９９：１〜９４：６）に付して表記化合物５．２ｇ（７８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ７．２６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１２７（Ｍ＋Ｈ）^＋，１４４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

３２ｄ．３−アセトキシ−６−フルオロ−５−メチルピリジン
ホウ素トリフルオライドエーテレート（１０ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）にＮ_２雰囲気下に−１５℃で、ＤＭＥ（３０ｍＬ）の工程３２ｃからの生成物（５．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｍＬ，４６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、温度が０℃より低く維持されるように添加した。さらなるＤＭＥ（２５ｍＬ）を添加した。−１０℃で１０分後、反応液を５℃に温め、３０分間攪拌した。次に、ペンタン（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、固形物を吸引濾過により集め、冷たいエーテルで洗い、風乾し、無水酢酸１００ｍＬに溶解した。得られる溶液を７７±５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）中に懸濁させ、エチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９：１〜７：３）に付して表記化合物３．６２ｇ（５３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：１７０（Ｍ＋Ｈ）^＋，１８７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）

３２ｅ．２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン
工程３２ｄからの生成物（３．６ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を、２０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）に溶解した。出発材料が完全に消費された後、溶液をＨＣｌの添加により中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をヘキサンと研和して表記化合物２．３５ｇ（８７％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１２８（Ｍ＋Ｈ）^＋，１４５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．６１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）

実施例３３
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−クロロ−２−フルオロピリジントシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）
３３ａ．５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−クロロ−２−フルオロピリジントシレート
実施例１０の手順に従うが、３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンを３−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（３．０ｍｍｏｌ）に換えて、５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−クロロ−２−フルオロピリジンを無色油状物（６６８ｍｇ，７０％）として調製した。
［α］_Ｄ−５６．６（ｃ ２．７，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２４〜２．４０（ｍ，２Ｈ），３．８４〜３．９１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３６（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３１７，３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋
前記化合物の溶液（７８０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２ＣＬ_２／ＴＦＡの１：１溶液中にて０℃で攪拌した。３０分間、反応溶液を濃縮し、残さをＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３で洗った。有機抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１ ＣＨ_２ＣＬ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により表記化合物の遊離塩基４０７ｍｇ（７６％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２１７，２１９（Ｍ＋Ｈ）^＋
遊離アミン（３８７ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を濃縮し固形物をＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶して表記化合物を白色固形物として得た。融点．９９℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２１７，２１９（Ｍ＋Ｈ）^＋，２３４，２３６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_２ＯＦＣｌ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓについての計算値：Ｃ，４９．４２；Ｈ，４．６７；Ｎ，７．２０；実測値：Ｃ，４９．１４；Ｈ，４．５６；Ｎ，６．９８

３３ｂ．３−クロロ−２−（４−ニトロフェニルアゾ）−５−ヒドロキシピリジン
水３００ｍＬ中に５−クロロ−３−ピリジノール（２０．０ｇ，０．１５４ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＫＯＨ（１３．０ｇ，０．２３２ｍｏｌ）を含む溶液に、ｐ−ニトロベンゼンジジアゾニウムテトラフルオロボレート（３６．６ｇ，０．１５４ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。１時間後、氷酢酸５０ｍＬを添加し、明赤色沈殿を濾過および風乾した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ，９５：５〜９０：１０）により表記化合物を明赤色固形物（２８．８ｇ，６７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２７９，２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

３３ｃ．２−アミノ−３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に工程３３ｂからのジアゾ化合物（８．８２ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（９．４０ｇ，９５．０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む懸濁液に、０℃でホウ水素化カリウムを徐々に添加した（１２．０ｇ，２２１ｍｍｏｌ、窒素発生）。暗色混合物を周囲温度まで暖め、１時間攪拌し、次の濾過し、濃縮した。残さを氷酢酸（７５ｍＬ）に溶解し、３０％ＨＢｒ／ＨＯＡＣを添加（７５ｍＬ）した。混合物を濾過（ＨＯＡＣ洗浄）し、濾液を濃縮して非精製表記化合物８．６４ｇ（８９％）をジヒドロブロミド塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ５．４０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１４５，１４７（Ｍ＋Ｈ）^＋

３３ｄ．３−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
ＨＦ・ピリジン（１００ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解された工程３３ｃからの化合物（１１．８ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で亜硝酸ナトリウム（２．９２ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を５０℃に１時間暖め、次に０℃に冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃで洗い、１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。後者の抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０：５０）により精製して表記化合物１．４９ｇ（２５％）を褐色固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ）；１０．４４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１４８，１５０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３４
５−ブロモ−６−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
３４ａ．５−ブロモ−６−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
トリフェニルホスフィン（６．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（３．８ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）で１５分間処理した。次に、５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジノール（３ｇ，１６ｍｍｏｌ，前記工程３４ｅ参照）および１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジンメタノール（３．４ｇ，１８ｍｍｏｌ，工程７ｃ）を添加し、混合物を周囲温度またゆっくり暖めた。３日後、溶媒を蒸発させ、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）に付して表記化合物を、ＤＥＡＤから誘導されたヒドラジン副生物が混入した油状物として得た。：ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋，２７９
前記工程からの生成物（０．４０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）により０℃で１時間処理した。溶液を濃縮し、残さを重炭酸塩飽和水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をＨ_２Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を蒸発させて中性生成物０．２５ｇ（７６％）を得、それをエーテルに溶解しエーテル中の１Ｎ ＨＣｌで処理した。得られる固形物を集め、新しいエーテルで洗って表記化合物１５１ｍｇ（４１％）を得た。融点．１５３〜１５５℃；
［α］_Ｄ−７．４（ｃ ０．５４，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ２．６３〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），４．０４〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．５０〜４．６３（ｍ，２Ｈ），４．８８〜４．９６（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）：ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋，２７４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_２ＯＢｒ・２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，３６．３９；Ｈ，４．５８；Ｎ，８．４９；実測値：Ｃ，３６．３１；Ｈ，４．６６；Ｎ，８．４１

３４ｂ．３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロピリジン
ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中にマロン酸ジエチル
（１７．６ｍＬ，０．１１６ｍｏｌ）を含む溶液を水素化ナトリウム（鉱油中８０％，３．５ｇ，０．１１６ｍｏｌ）で処理し、混合物を１時間攪拌した。３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５ｇ，１０５ｍｍｏｌ、Ｖ．ＫｏｃｈおよびＳ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ著，Ｓｙｎｔｈｓｉｓ １９９０年，４９９〜５０１頁の手順により２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから調製）を５分間かかって少しずつ添加した。混合物を１時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残さを１００℃で１時間処理した。混合物を冷却した後、１２Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４を添加し、混合物を約１６時間加熱還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、次に５０％ ＮａＯＨで処理する際にさらに冷却し、アルカリ性ｐＨを得た。得られる応益をＣＨＣｌ_３（３回）で抽出し、有機抽出液をＨ_２Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させて表記化合物１７．１ｇを赤色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）

３４ｃ．５−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン
前記３４ｂからの化合物（１７．１ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１３．３ｇ，２３６ｍｍｏｌ）を２時間かかって少しずつ添加して処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗った。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機フラクションを１Ｍ重炭酸ナトリウムおよび水で洗い、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）し濃縮して表記化合物１２．６５ｇ（８６％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１８７（Ｍ＋Ｈ）^＋，２０４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

３４ｄ．５−アセトキシ−３−ブロモ−２−メチルピリジン
実施例３４ｃの化合物（１２．６ｇ，６７ｍｍｏｌ）を亜硝酸ｔ−ブチルおよびＢＦ_３・ＯＥｔ_２で処理し、続いて実施例１ｆの手順に従って無水酢酸で処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）に付して表記化合物（１２．０ｇ，５８％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋

３４ｅ．３−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン
実施例３４ｄの生成物を１５％ＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）と一緒に０℃で攪拌し、混合物を周囲温度まで暖めた。１時間後、混合物を、冷却しつつ６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られる懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをＨ_２Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して表記化合物７．０ｇ（９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＮＨｚ）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）^＋，２０７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例３５
６−メチル−５−ビニル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．９５ｇ，２．７ｍｍｏｌ，前記工程３４ａ）を、トルエン（３０ｍＬ）中のビニルトリブチル錫（１．６２ｍＬ，５．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．２９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）により９０℃で一晩処理した。反応液を周囲温度まで冷却し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離することにより６−メチル−５−ビニル−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．４９ｇ，６０％）を得る。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＮＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２２〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝２，６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０〜４．３６（ｍ，１Ｈ），４．４９〜４．５５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１，１１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１，１７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）
前記工程からの化合物（０．４７ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＦＡ−塩化メチレンの８ｍＬにより０℃で２時間処理した。揮発性成分を減圧下に蒸発させ、残さを重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機層を水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥して生成物（２７７ｍｇ，収率８９％）を得た。サンプルの半分をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理して表記化合物８５ｍｇを淡白色固形物として得た。融点．１５４〜１５５℃；
［α］_Ｄ−８．９（ｃ ０．４５，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ２．６３〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），４．０８〜４．１６（ｍ，２Ｈ），４．５２〜４．６４（ｍ，２Ｈ），４．８５〜４．９５（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１Ｈ．８．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ；２０５（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ・２．１ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，６．５０；Ｎ，９．９７；実測値：Ｃ，５１．６０；Ｈ，６．２１；Ｎ，９．８２

実施例３６
６−エチル−６−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した６−メチル−５−ビニル−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．２６ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，前記実施例３５より）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）および１気圧の水素ガスで処理した。１日後、触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）に付して５−エチル−６−メチル−３−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル−２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．１２ｇ，４５％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２３〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６〜３．９３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３〜４．５３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）
前記工程からの生成物（０．２６ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を１：１のＴＦＡ−塩化メチレンの１０ｍＬにより０℃で１時間処理した。残さを飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＣＨＣｌ_３中に抽出した。有機層を水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて表記化合物の遊離塩基（１３２ｍｇ，７５％）を得た。これをエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理し、得られる塩を濾過により集めて表記化合物（５２ｍｇ，２５％）を得た。母液を蒸発させてさらに７３ｍｇの表記化合物を得た。融点．１５０〜１５３℃；
［α］_Ｄ−７．６（ｃ ０．６２，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６３〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），４．０４〜４．１９（ｍ，２Ｈ），４．４９〜４．６３（ｍ，２Ｈ），４．８８〜４．９７（ｍ，^１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ・２ＨＣｌ・０．１Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５１．２９；
Ｈ，７．２５；Ｎ，９．９７；実測値：Ｃ，５１．２１；Ｈ，７．１４；Ｎ，９．７７

実施例３７〜５３
表５に示す対応する（Ｓ）−エナンチオマーの調製に用いた手順にそれぞれ従うと共に、Ｎ−保護（Ｓ）−２−アゼチジンメタノールの代わりに出発材料としてＮ−保護（Ｒ）−２−アゼチジンメタノールを用いて、ＸおよびＹが表５に示すように定義される式ＩのＲエネンチオマーを調製する。

実施例５４
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニル）プロドラッグ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）２−フルオロピリジン（実施例８より，１０２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（１０６ｍｇ，１．０当量）、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１０７ｍｇ，１．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６８ｍｇ，１．０当量）を添加し、得られる混合物を２０〜２５℃で約２時間攪拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離することにより精製した。生成物を黄色油状物（１５５ｍｇ，７３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝３，７，１０Ｈｚ，１Ｈ），
６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），５．０〜５．２（ｍ，１Ｈ），４．０〜４．７（ｂｒ ｍ，５Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３５４，２９８，２５４；［α］_Ｄ ^２０−４９．７８（ｃ＝０．１０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_４Ｆ・０．５５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，
６．９６；Ｎ，１１．５７；実測値：Ｃ，５６．２３；Ｈ，
７．０３；Ｎ，１１．２６

実施例５５
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンをＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンに換えて調製した。生成物を無色油状物として収率５６％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｍ，１Ｈ），７．１〜７．４（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．４〜５．０（ｍ，２Ｈ），３．５〜４．２（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．０〜２．２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３７２；［α］_Ｄ ^２０−４６．２１°（ｃ＝０．２０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３Ｆについての計算値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，５．９７；Ｎ，１１．３１；実測値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，５．９９；Ｎ，１１．０６

実施例５６
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンをＮ−アセチル−Ｌ−アラニンに換えて調製した。生成物を無色油状物として収率７８％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８６．ｍ（１），６．２（ｍ，１Ｈ），４．４〜４．８（ｍ，３Ｈ），３．９〜４．４（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９６，１８３；［α］_Ｄ ^２０−８６．７２°（ｃ＝０．１５，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３Ｆ・０．４Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５６．５８；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．８９；実測値：Ｃ，５５．６６；Ｈ，６．３８；Ｎ，１３．９３

実施例５７
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンをＮ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンに換えて調製した。生成物を淡色油状物として収率９８％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），
４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６〜４．２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４３０，３３０；［α］_Ｄ ^２０３６．７２°（ｃ＝０．１５，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_４Ｆ・０．１Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，６．５９；Ｎ，９．７４；実測値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，６．２８；Ｎ，９．７３

実施例５８
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（モノメチルフタリル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンをモノメチルフタレートに換えて調製した。生成物を無色油状物として収率９９％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），４．１〜４．９（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３４５；［α］_Ｄ ^２０−１８．２１°（ｃ＝０．２０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４Ｆ・０．５５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６１．０３；Ｈ，５．１５；Ｎ，７．９１；実測値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，５．１２；Ｎ，７．９０

実施例５９
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンをＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンに換えて調製した。生成物を白色油状物として収率９７％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２〜７．５（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），４．６〜５．０（ｍ，２Ｈ），３．８〜４．２（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９〜３．１（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８〜２．４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３７２；［α］_Ｄ ^２０＋５６．６７°（ｃ＝０．１５，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３Ｆ・０．４５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，６．０８；Ｎ，１１．０７；実測値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，５．９３；Ｎ，１１．０９

実施例６０
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンをＮ−アセチル−Ｄ−アラニンに換えて調製した。生成物を淡色油状物として収率８６％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１〜４．６（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９６；［α］_Ｄ ^２０＋９５．６７°（ｃ＝０．３０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３Ｆ・０．４０Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５５．５８；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．８９；実測値：Ｃ，５５．５７；Ｈ，６．３０；Ｎ，１３．８０

実施例６１
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（４−（ジエチルアミノメチル）ベンゾイル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンを４−（ジエチルアミノメチル）安息香酸に換えて調製した。生成物を淡黄色油状物として収率５９％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１〜４．６（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３７２；［α］_Ｄ ^２０＋９７．００°（ｃ＝０．６０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_２Ｆ・０．３Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，７．１１；Ｎ，１１．１５；実測値：Ｃ，６６．９９；Ｈ，７．１３；Ｎ，１１．１７

実施例６２
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンをＮ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニンに換えて調製した。生成物を無色油状物として収率７９％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７〜４．４（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８〜２．４（ｍ，２Ｈ），１．３７＆１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４３０，２７４，３３０；［α］_Ｄ ^２０＋３３．２０°（ｃ＝０．２０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_４Ｆ・０．６５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，６．６９；Ｎ，９．５２；実測値：Ｃ，６２．６４；Ｈ，６．６６；Ｎ，９．３６

実施例６３
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−アラニル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンをＮ−ＢＯＣ−Ｄ−アラニンに換えて調製した。生成物を無色油状物として収率９９％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），
４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１〜４．３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３５４，２９８，２５４；［α］_Ｄ ^２０＋７９．２０°（ｃ＝０．５２，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_４Ｆ・０．２５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５７．０５；Ｈ，６．９０；Ｎ，１１．７４；実測値：Ｃ，５７．０９；Ｈ，６．９１；Ｎ，１１．５８

実施例６４
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−（Ｓ）−カルボニル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンをＳ−４−カルボキシブチロールラクトンに換えて調製した。生成物を無色油状物として収率６５％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），４．７〜５．１（ｍ，２Ｈ），４．０〜４．６（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９５，１９９，１７４，１２３；［α］_Ｄ ^２０＋９４．０°（ｃ＝０．３０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４Ｆ・０．４Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５５．７７；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．２４；実測値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，５．３９；Ｎ，９．２８

実施例６５
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−（Ｒ）−カルボニル）プロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンをＲ−４−カルボキシブチロールラクトンに換えて調製した。生成物を淡黄色油状物として収率６３％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９５；［α］_Ｄ ^２０＋７７．５０°（ｃ＝０．１６，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４Ｆ・０．４Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５５．７７；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．２９；実測値：Ｃ，５５．８２；Ｈ，５．３４；Ｎ，９．２１

実施例６６
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２−（ヒドロキシメチル）ベンゾイルプロドラッグ
表記化合物を、実施例５４の手順に従うが、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンを２−ヒドロキシメチル安息香酸に換えて調製した。生成物を淡色油状物として収率４４％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３１７，２００，１８３，１６９，１５２；［α］_Ｄ ^２０−１２．１８°（ｃ＝０．１２，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３Ｆ・０．１Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．８１；実測値：Ｃ，６４．２４；Ｈ，５．３９；Ｎ，８．７３

実施例６７
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｌ−フェニルアラニル）プロドラッグ
ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１０３ｍｇ，１．０当量）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中に５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンのプロドラッグである１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニル）（実施例５７より、３１０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、次に５％ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、塩化メチレン（１００ｍＬ）中に抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離することにより精製した。生成物が、無色油状物として収率５３％で得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３０，１２０；［α］_Ｄ ^２０−５２．７１°
（ｃ＝０．３０，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_２Ｆ・０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，６．２６；Ｎ，１２．４２；実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，６．０８；Ｎ，１２．４０

実施例６８
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｌ−アラニル）プロドラッグ
この化合物は、実施例６７に記載の手順に従って５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンのプロドラッグである１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニル）（実施例５４より）を脱保護することにより得た。生成物は無色油状物として収率２６％で得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２５４；［α］_Ｄ ^２０−３１．６２°（ｃ＝０．０５，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２Ｆ・１．１５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５２．６０；Ｈ，６．７３；Ｎ，１５．３４；実測値：Ｃ，５２．５８；Ｈ，６．５６；Ｎ，１５．２７

実施例６９
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｄ−フェニルアラニル）プロドラッグ
この化合物は、実施例６７に記載の手順に従って５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンのプロドラッグである１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニル）（実施例６２より）を脱保護することにより得た。生成物は無色油状物として収率５３％で得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６〜４．０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ ？／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３０；［α］_Ｄ ^２０＋２０．７５°（ｃ＝０．２７，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_２Ｆ・０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．２６；Ｎ，１２．４２；実測値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，６．０６；Ｎ，１２．４８

実施例７０
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｄ−アラニル）プロドラッグ
この化合物は、実施例６７に記載の手順に従って５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンのプロドラッグである１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−アラニル）（実施例６３より）を脱保護することにより得た。生成物は無色油状物であり、エタノール中のｐ−トルエンスルホン酸の１当量で処理してトシレート塩を無色反固形物として得た（１７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９０ｍ（１），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２５４，１８３，１４１；［α］_Ｄ ^２０＋１１．１０°（ｃ＝０．０５，ＥｔＯＨ）；分析結果：Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２Ｆ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓについての計算値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．６４；実測値：Ｃ，５３．３１；Ｈ，５．７７；Ｎ，
７．３４

実施例７１
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−スクシンイミジルメチル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジン（実施例８より，１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、スクシンイミド（４７ｍｇ，１．１当量）およびＫ_２ＣＯ_３（８８ｍｇ，１．５当量）と併せた。エタノール（２０ｍＬ）を添加し、続いてホルマリン水溶液（３６％，１１０ｍｇ，３．２当量）を添加した。混合物を４０〜４５℃で２〜３時間攪拌し、次に２５℃に冷却し、濃縮して白色固形物を得た。これをシリカゲル上で１％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにより精製して表記化合物を無色油状物（７０ｍｇ，５９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，４Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９４（（Ｍ＋１）），１８３；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３Ｆ・０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５５．６２；Ｈ，５．６７；Ｎ，１３．９０；実測値：Ｃ，５５．７６；Ｈ，５．６１；Ｎ，１３．９２

実施例７２
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−フタルイミジルメチル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）を、実施例７１に記載の手順によりフタルイミドと併せて、表記化合物を得た。融点．９７〜１００℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋１），１８３；分析結果：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３Ｆ・０．５０Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，４．８９；Ｎ，１１．９９；実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，４．９３；Ｎ，１１．８７

実施例７３
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノメチル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）を実施例７１に記載の手順によりサリチルアミドと併せて表記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３２（（Ｍ＋１）），１８３，１５５，１３８；分析結果：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３Ｆ・０．５０Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．６２；Ｎ，１２．３４；実測値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，５．６７；Ｎ，１２．０６

実施例７４
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２，５−ジヒドロ−２−オキソ−フラン−４−イル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より、２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、テトロン酸（８４ｍｇ，１．５当量）、炭酸カリウム（７７ｍｇ，１当量）および無水エタノール（２ｍＬ）の混合物を、密閉管内において４５〜５０℃で２〜３時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離することにより表記化合物（８６ｍｇ，５６％）を得た。融点９３℃（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ）；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０８．ｄｔ（５，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ２６５（（Ｍ＋１））；分析結果：Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_３Ｆについての計算値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，４．９５；Ｎ，１０．６０；実測値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．５２

実施例７５
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（５，５−ジメチル−３−オキソシクロへキセニル）プロドラッグ
実施例７４の手順に従って５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンと反応させることにより５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率６５％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３０５（（Ｍ＋１））；分析結果：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_２Ｆ・０．７５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，７．１３；Ｎ，８．８１；実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，７．０３；Ｎ，８．７３

実施例７６
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（３−オキソシクロへキセニル）プロドラッグ
実施例７４の手順に従って５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンと反応させることにより５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率７７％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２７７（（Ｍ＋１））；分析結果：Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２Ｆ・０．７５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６２．１６；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．６６；実測値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，６．３０；Ｎ，９．６７

実施例７７
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２，２−ビス（エトキシカルボニル）エテニル）プロドラッグ
実施例７４の手順に従ってエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させることにより５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率８１％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３５３（Ｍ＋１）；分析結果：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_５Ｆについての計算値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，６．００；Ｎ，７．９５；実測値：Ｃ，５７．６３；Ｈ，６．０５；Ｎ，７．７７

実施例７８
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（エトキシカルボニル）プロドラッグ
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３溶液１０ｍｌ中に５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より、０．２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、クロロ蟻酸エチル（０．０６４ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させた。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離することにより表記化合物０．０９ｇ（６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２５５；分析結果：Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_３Ｆについての計算値：Ｃ，５６．６９；Ｈ，５．９５；Ｎ，１１．０２；実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．９２

実施例７９
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（フェノキシカルボニル）プロドラッグ
実施例７８の手順に従うが、クロロ蟻酸フェニルをクロロ蟻酸エチルの代わりに用いて、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率８３％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３０３；分析結果：Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_３Ｆについての計算値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，５．００；Ｎ，９．２７；実測値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，４．８６；Ｎ，８．９９

実施例８０
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（４−ニトロフェノキシカルボニル）プロドラッグ
実施例７８の手順に従うが、クロロ蟻酸４−ニロトフェニルをクロロ蟻酸エチルの代わりに用いて、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率８２％で調製した。融点６８〜７０℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３４８；［α］_Ｄ ^２０１１．１８°（ｃ＝０．００４，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_５Ｆについての計算値：Ｃ，５５．３３；Ｈ，４．０６；Ｎ，１２．１０；実測値：Ｃ，５４．９５；Ｈ，４．００；Ｎ，１１．９６

実施例８１
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（４−メトキシフェノキシカルボニル）プロドラッグ
実施例７８の手順に従うが、クロロ蟻酸４−メトキシフェニルをクロロ蟻酸エチルの代わりに用いて、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率６５％で調製した。融点６０〜６１℃
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３３；［α］_Ｄ ^２０９．１１°（ｃ＝０．０４７，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４Ｆについての計算値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．４３；実測値：Ｃ，６１．３９；Ｈ，５．１１；Ｎ，８．２２

実施例８２
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（４−メトキシカルボニル）フェノキシカルボニル）プロドラッグ
実施例７８の手順に従うが、クロロ蟻酸４−（メトキシカルボニル）フェニルをクロロ蟻酸エチルの代わりに用いて、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率８４％で調製した。融点９０〜９２℃
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋１），３７８（Ｍ＋ＮＨ_４）

実施例８３
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（４−メチルフェノキシカルボニル）プロドラッグ
実施例７８の手順に従うが、クロロ蟻酸４−メチルフェニルをクロロ蟻酸エチルの代わりに用いて、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率９６％で調製した。融点６８〜７０℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋１），３３４（Ｍ＋ＮＨ_４）

実施例８４
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（４−フルオロフェノキシカルボニル）プロドラッグ
実施例７８の手順に従うが、クロロ蟻酸４−フルオロフェニルをクロロ蟻酸エチルの代わりに用いて、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率７２％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３２１（Ｍ＋１），３３８（Ｍ＋ＮＨ_４）
実施例８５
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（４−クロロフェノキシカルボニル）プロドラッグ
実施例７８の手順に従うが、クロロ蟻酸４−クロロフェニルをクロロ蟻酸エチルの代わりに用いて、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率８５％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３７（Ｍ＋１），３５４（Ｍ＋ＮＨ_４）

実施例８６
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２，６−ジメチルフェノキシカルボニル）プロドラッグ
実施例７８の手順に従うが、クロロ蟻酸２，６−ジメチルフェニルをクロロ蟻酸エチルの代わりに用いて、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率４３％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋１），３４８（Ｍ＋ＮＨ_４）

実施例８７
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２−メチルフェノキシカルボニル）プロドラッグ
実施例７８の手順に従うが、クロロ蟻酸２−メチルフェニルをクロロ蟻酸エチルの代わりに用いて、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を無色油状物として定量的収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋１），３３４（Ｍ＋ＮＨ_４）

実施例８８
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（１−アセトキシ−１−メチル）エトキシカルボニル）プロドラッグ
８８ａ．炭酸イソプロピルｐ−ニトロフェニル
クロロ蟻酸イソプロペニル（５．０ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１００ｍＬ）中にｐ−ニトロフェノール（６．３ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）を含む氷冷懸濁液に添加した。反応混合物に、攪拌下にピリジン（３．３２ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を２０分かかって滴下した。氷浴温度で１５分間攪拌後、反応混合物を暖め、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水、１Ｎ ＨＣｌ、氷冷１％水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を蒸発させた。続いて固形残さをヘキサンから結晶化して表記化合物（７．８ｇ，収率８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０〜７．４６（ｍ，２Ｈ），８．２７〜８．３２（ｍ，２Ｈ）

８８ｂ．炭酸２−クロロ−２−プロピルｐ−ニトロフェニル
工程８８ａからの炭酸イソプロペニル（７．５ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を、エチルエーテル（１００ｍＬ）とクロロホルム（１００ｍＬ）との混合物に溶解した。混合物を０℃に冷却し、次にＨＣｌガスを吹き込んだ。室温で１６時間放置後、混合物を窒素パージして過剰のＨＣｌを除去し、溶媒を蒸発させて表記化合物（８．０ｇ，９２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．１１（ｓ，６Ｈ），７．３９〜７．４４（ｍ，２Ｈ），８．２７〜８．３２（ｍ，２Ｈ）

８８ｃ．炭酸２−アセトキシ−２−プロピルｐ−ニトロフェニル
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中に炭酸２−クロロ−２−プロピルｐ−ニトロフェニル（８．０ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）および酢酸水銀（１１．０ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を、数滴の重炭酸ナトリウム溶液を含むブラインで洗い、次に重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させて油状物（５．４ｇ，６２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．９３（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），７．３７〜７．４２（ｍ，２Ｈ），８．２６〜８．３１（ｍ，２Ｈ）

８８ｄ．５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（１−アセトキシ−１−メチル）エトキシカルボニル）プロドラッグ
ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−フルオロ−ピリジン（実施例８より，０．３０ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）および工程８８ｃからの炭酸２−アセトキシ−２−プロピルｐ−ニトロフェニル（０．４９ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、氷冷１％水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗い、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィーに付して淡黄色油状物（０．１７５ｇ，３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３２７（（Ｍ＋１））；［α］_Ｄ ^２０＋７４．５°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）；分析結果：Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_５Ｆについての計算値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．６０；Ｎ，８．２６；実測値：Ｃ，５５．２１；Ｈ，５．８７；Ｎ，８．５８

実施例８９
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−エン−４−イル）メトキシカルボニル）プロドラッグ
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジン（実施例８からのもの（０．１３ｇ，０．７ｍｍｏｌ））および炭酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−エン−４−イル）メチルｐ−ニトロフェニル（Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年，第３９巻，４８０〜４８６頁により調製）（０．２１ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のサンプルを室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、２％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗った。これをＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより生成物０．１７ｇ（７２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），
４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３９，１８３；［α］_Ｄ ^２０＋６．４３°（ｃ＝０．００４２，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_６Ｆについての計算値：Ｃ，５３．２６；Ｈ，４．４７；Ｎ，８．２８；実測値：Ｃ，５３．５２；Ｈ，４．５８；Ｎ，８．１５

実施例９０
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−エン−４−イル）メトキシカルボニル）プロドラッグ
実施例４５０の手順に従うが、ｐ−ニトロ炭酸５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−エン−４−イルメチル（Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年，第３９巻，４８０〜４８６頁）を５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジン（実施例８より）を炭酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−エン−４−イル）メチルｐ−ニトロフェニルの代わりに用いて、表記化合物を収率６１％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４０１，１９４；［α］_Ｄ ^２０＋３．０７°（ｃ＝０．００３５，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_６Ｆについての計算値：Ｃ，６０．００；Ｈ，４．２８；Ｎ，７．００；実測値：Ｃ，５９．８１；Ｈ，４．３０；Ｎ，６．９８

実施例９１
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（（ピロリジン−１−イル）カルボニル）プロドラッグ
トルエン（１０ｍＬ）中に５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジン（実施例８より，０．０９ｇ，
０．４９ｍｍｏｌ）および塩化ピロリジンカルボニル（０．０７３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液を５時間還流した。反応混合物を蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏに分けた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃで溶離することにより生成物０．０７ｇ（５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．５〜４．８（ｍ，２Ｈ），３．８〜４．２（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２８０，１６９；［α］_Ｄ ^２０＋６．５７°（ｃ＝０．００２６，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_２Ｆ・０．７５Ｈ_２０についての計算値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．３５；実測値：Ｃ，５７．５１；Ｈ，６．４３；Ｎ，１４．３６

実施例９２
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（（ピロリジン−１−イル）カルボニル）プロドラッグ
実施例９１の手順に従うが、塩化ジエチルカルバミルを塩化ピロリジンカルボニルの代わりに用いて、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジントシレート（実施例８より）から表記化合物を収率４６％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２８２；［α］_Ｄ ^２０＋２．６６°（ｃ＝０．００５，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_２Ｆについての計算値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，７．１７；Ｎ，１４．９４；実測値：Ｃ，５９．６５；Ｈ，７．０４；Ｎ，１４．９０

実施例９３
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（アセチル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジン（実施例８より，１６２ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌｅ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌｅ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）をＮ_２雰囲気下に併せ、１６時間攪拌した。溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（２×３０ｍＬ）で抽出し乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１〜７：３）に付して表記化合物１６０ｍｇ（８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ１．７４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．５，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．５，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２２５（Ｍ＋Ｈ）^＋２４２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；［α］_Ｄ＋９１．７°（ｃ １，ＭｅＯＨ）；分析結果：Ｃ_１１Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_２・０．２Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２についての計算値：Ｃ，５８．６；Ｈ，６．０８；Ｎ，１１．５８；実測値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，６．０４；Ｎ，１１．６３

実施例９４
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（ｔ−ブチロキシカルボニル）プロドラッグ
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジン（実施例８より，０．１２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．２３ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ，１ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で溶離することにより生成物０．１４ｇ（７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２８３，２２７；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_３Ｆについての計算値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，６．７８；Ｎ，９．９２；実測値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，６．６５；Ｎ，９．８８

実施例９５
１−（３−チオプロピオニル）５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの二硫化物プロドラッグ２量体
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に３，３’−ジチオジプロピオン酸（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、−７８℃でクロロ蟻酸イソブチル（６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を攪拌下に滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジン（実施例８より，１７５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られる溶液を２５℃に温め、３時間攪拌した。全ての出発材料が消費された後、有機溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離することにより表記化合物（１０２ｍｇ，２１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．３２〜２．６５（ｍ，８Ｈ），２．７９〜２．９７（ｍ，４Ｈ），３．８９〜４．２７（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．８Ｈ，２Ｈ），４．６１〜４．８３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，８．２Ｈ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ５３９（Ｍ＋１）；［α］_Ｄ ^２０＋１０１°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）；分析結果：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２Ｆ_２Ｓ_２・０．５ＣＨＣｌ_３についての計算値：Ｃ，５１．９６；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．８９；実測値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，５．４０；Ｎ，１０．２５。

実施例９６
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｓ−（フェニルメチル）システイノイル）プロドラッグ
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に−７８℃でＳ−ベンジル−Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−システインおよびトリエチルアミンを含む溶液に、−７８℃でクロロ蟻酸イソブチルを攪拌下に添加した。−７８℃で１時間攪拌後、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジン（実施例８より，１７５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られる溶液を２５℃に温め、３時間攪拌した。全ての出発材料が消費された後、有機溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをＮ−脱保護し、カラムシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離することにより表記化合物を提供した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１６〜７．４０（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０４〜４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３４〜２．４８（ｍ，２Ｈ），１．６３〜２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋１）^＋；［α］_Ｄ ^２０＋１１０°（ｃ＝０．０５，ＭｅＯＨ）；分析結果：Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_２ＦＳ・０．１Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，５．９３；Ｎ，１１．１４；実測値：Ｃ，６０．１１；Ｈ，６．０１；Ｎ，１０．８０。

実施例９７
２−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
９７ａ．２−クロロ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例１０ｃおよび１０ｄの手順に従い、工程１０ｃにおいてＢｏｃ−（Ｓ）−ヒドロキシメチルアゼチジンの代わりにＢｏｃ−（Ｒ）−ヒドロキシメチルアゼチジンを使用し、工程１０ｄにおいて３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンの代わりに２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを使用した。表記化合物を油状物（５３５ｍｇ，９３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），３．９０〜４．００（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９９（Ｍ＋１）^＋。

９７ｂ．２−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例４５９ａの生成物（５３０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を実施例４０７ｂの手順に従って処理した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ，９５：５〜９０：１０）に付して表記化合物の遊離塩基を白色固形物として得、これを、エタノール中のｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより塩に転化して表記化合物（３９８ｍｇ）を得た。融点１０２〜１０４℃；
［ａ］^２５ _Ｄ＝＋５．７８°（ｃ＝０．７４，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋１）^＋，２３１（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ）^＋。分析結果：Ｃ_９Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ・１．２ＴｓＯＨ・０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５０．４５；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，５０．３０；Ｈ，５．１５；Ｎ，６．５６。

実施例９８
６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
９８ａ．１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）アゼチジニルメチル−ｐ−トルエンスルホネート
塩化メチレン（７５ｍＬ）中に１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）アゼチジンメタノール（３０．７６ｇ，２１８．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃でトリエチルアミン（２５．２ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（３４．４６ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間攪拌し、濾過し、次に濾液を２Ｎ 水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１〜６：４）に付して表記化合物４４．１ｇ（７８．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．２１〜２．４３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．８４〜３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２６〜７．２７（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋，３９３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。分析結果：Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_５Ｓについての計算値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，５．６４；Ｎ，３．７３。実測値：Ｃ，６０．４０；Ｈ，５．８２；Ｎ，３．７５。
［α］_Ｄ＋５３．０６（ｃ１．０，ＣＨＣｌ_３）。

９８ｂ．６−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例１０ｄの手順に従い、工程９８ａの生成物をｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−トルエンスルホニロキシメチルアゼチジンの代わりに、および実施例８からの２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンを３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンの代わりに使用した。生成物は無色油状物として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。分析結果：Ｃ_１７Ｈ_１７ＦＮＯ_３についての計算値：Ｃ，６４．５５，Ｈ，５．４２；Ｎ，８．８６。実測値：Ｃ，６４．５７；Ｈ，５．４４；Ｎ，８．８３。［α］_Ｄ ^＋７４．６（ｃ１．１，ＣＨＣｌ_３）。

９８ｃ．６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例９８ｂの６−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド（１ｇ）と併せ、混合物を水素（１気圧）雰囲気下に１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残さを酢酸エチルに取り込み、ｐ−トルエンスルホン酸で処理し、得られる塩を酢酸エチル−エーテルから結晶化して表記化合物（８１３ｍｇ，７４％）を得た。融点１２１〜１２５℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−７８．３８；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４ＦＳについての計算値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．６０；実測値：Ｃ，５５．０７；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．４０。

実施例９９
６−フルオロ−３−（１−エチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例９８ｃの手順によるが、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドから出発して表記化合物を収率２７％で調製した。融点１０６〜１０９℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−７８．３８；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_４ＦＳについての計算値：Ｃ，５６．５３；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．３２；実測値：Ｃ，５６．２８；Ｈ，５．９７；Ｎ，７．２０。

実施例１００
６−フルオロ−３−（１−プロピル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例９８ｃの手順によるが、パラホルムアルデヒドの代わりにプロパナールから出発して表記化合物を収率４０％で調製した。融点９３〜９５℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−７８．３５；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２２５（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４ＦＳについての計算値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，６．３６；Ｎ，７．０７；実測値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，６．１３；Ｎ，６．８２。

実施例１０１
６−フルオロ−３−（１−（１−メチルエチル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例９８ｃの手順によるが、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトンから出発して表記化合物を収率２２％で調製した。融点９３〜９５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−７８．４２；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ＦＳについての計算値：Ｃ，５７．１９；Ｈ，６．２９；Ｎ，６．７７；実測値：Ｃ，５６．９８；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．９４。

実施例１０２
６−フルオロ−３−（１−ブチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例９８ｃの手順によるが、パラホルムアルデヒドの代わりにブタナールから出発して表記化合物を収率８３％で調製した。融点９３〜９７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−７８．３２；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ４ＦＳについての計算値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，６．６３；Ｎ，６．８２；実測値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，６．６８；Ｎ，６．７２。

実施例１０３
６−フルオロ−３−（１−（２−メチルプロピル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例９８ｃの手順によるが、パラホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドから出発して表記化合物を収率４３％で調製した。融点１０３〜１０４℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９１（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−７８．３；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_４ＦＳについての計算値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，６．６３；Ｎ，６．８２；実測値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，６．５８；Ｎ，６．７７。

実施例１０４
６−フルオロ−３−（１−ペンチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例４７２ｃの手順によるが、パラホルムアルデヒドの代わりにペンタナールから出発して表記化合物を収率６４％で調製した。融点７７〜７９℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−７８．３；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_４ＦＳについての計算値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，６．８９；Ｎ，６．６０；実測値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，６．８１；Ｎ，６．４８

実施例１０５
６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
１０５ａ．６−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例９８の手順に従うが、１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノールの代わりに１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールを用いた。生成物を透明油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１７Ｈ_１７ＦＮＯ_３についての計算値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，５．４２；Ｎ，８．８６；実測値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３。［α］_Ｄ−７４．７（ｃ １．０，ＣＨＣｌ_３）
１０５ｂ．６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例９８ｃの手順に従うが、６−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンをＲエナンチオマーの代わりに用いて、表記化合物を調製した。生成物は白色固形物として得られた。融点１２４〜１２６℃。［α］_Ｄ＝＋１５．９３（Ｃ ０．５，ＭｅＯＨ）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），４．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ・ＴｓＯＨについての計算値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．６０；実測値：Ｃ，５５．３３；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．５９

実施例１０６
６−フルオロ−３−（１−エチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例１０５ｂの手順に従うが、アセトアルデヒドをパラホルムアルデヒドの代わりに用いて、表記化合物を収率４７％で調製した。生成物は白色固形物として得られた。融点１０１〜１０３℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４２（１），３．３０（ｄｑ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−７８．３６；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_４ＦＳについての計算値：Ｃ，５６．５３；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．３２；実測値：Ｃ，５６．５４；Ｈ，６．０５；Ｎ，７．２６

実施例１０７
６−フルオロ−３−（１−プロピル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例１０５ｂの手順に従うが、プロパナールをパラホルムアルデヒドの代わりに用いて、表記化合物を収率７４％で調製した。生成物は白色固形物として得られた。融点９５〜１０４℃
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−７８．３４；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２２５（Ｍ＋１）^＋；分析結果：Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４ＦＳについての計算値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，６．３６；Ｎ，７．０７；実測値：Ｃ，５７．５１；Ｈ，６．２７；Ｎ，６．９０

実施例１０８
６−フルオロ−３−（１−ブチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例１０５ｂの手順に従うが、ブタノールをパラホルムアルデヒドの代わりに用いて、表記化合物を収率８２％で調製した。生成物は白色固形物として得られた。融点８８〜９３℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｈｅｘ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−７８．３１；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋１）^＋；分析結果：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_４ＦＳについての計算値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，６．６３；Ｎ，６．８２；実測値：Ｃ，５８．２８；Ｈ，６．６４；Ｎ，６．６０

実施例１０９
６−フルオロ−３−（１−（２−メチルプロピル）−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例１０５ｂの手順に従うが、イソブチルアルデヒドをパラホルムアルデヒドの代わりに用いて、表記化合物を収率８３％で調製した。生成物は白色固形物として得られた。融点１０４〜１０６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−７８．２９；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２３９（（Ｍ＋１）^＋）；分析結果：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_４ＦＳについての計算値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，６．６３；
Ｎ，６．８２；実測値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，６．６８；Ｎ，６．７３

実施例１１０
６−フルオロ−３−（１−ペンチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例１０５ｂの手順に従うが、プロパナールをパラホルムアルデヒドの代わりに用いて、表記化合物を収率４９％で調製した。生成物は白色固形物として得られた。融点７１〜７３℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｍ ３）；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−７８．３１；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２５３（（Ｍ＋１）^＋）；分析結果：Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_４ＦＳについての計算値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，６．８９；Ｎ，６．６０；実測値：Ｃ，５９．１３；Ｈ，６．８６；Ｎ，６．５３

実施例１１１
６−フルオロ−３−（１−（１，１−ジメチルプロピル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
１１１ａ．５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロ−ピリジン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中に５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン（５３０ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（０．６５４ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、室温で触媒量の塩化銅（Ｉ）（１４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加すると、沈殿が形成された。混合物を１時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗った。層を分離し、水相を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化（ｐＨ＝１２）し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；９８：２ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製して表記化合物２９０ｍｇ（４０％）を淡黄色油状物として得た。
［α］_Ｄ ^２３−９３．８（ｃ １．０３，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_２）δ１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），３．２３〜３．２９（ｍ，２Ｈ），３．９０〜４．０６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ^＋），

１１１ｂ．５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロ−ピリジントシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に前記工程１１１ａからの５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジン（５８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間攪拌し、揮発成分を減圧下に除去した。固形物をＥｔ_２Ｏと研和し、次に高減圧下に乾燥して表記化合物９３ｍｇ（９５％）を白色固形物として得た。融点１５５〜１５７℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ１．５５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ^＋）；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓについての計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，５．９９；Ｎ，６．６６；実測値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．５２

１１１ｃ．５−［１−（１，１−ジメチルプロピル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に前記工程１１１ｂからの５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジン（２１０ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）および活性炭上１０％パラジウム（２０ｍｇ）を含む懸濁液を、水素雰囲気（バルーン）下に１８時間攪拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過（ＣＨ_２Ｃｌ_２洗浄）することにより除去し、有機溶液を濃縮して黄色油状物２０６ｍｇを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製することにより表記化合物１９０ｍｇ（８９％）を無色油状物として得た。
［α］_Ｄ ^２３−４０．９（ｃ １．１３，ＣＨ_２Ｃｌ_２）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_２）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９５〜４．０５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ^＋），

１１１ｄ．５−［１−（１，１−ジメチルプロピル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジントシレート
前記工程１１１ｃからの遊離アミン（８４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（６３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間攪拌し、次に揮発成分を減圧下に除去した。固形物をＥｔ_２Ｏと研和し、高減圧下に乾燥して表記化合物１４５ｍｇ（９５％）を白色固形物として得た。融点８４〜８６℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ^＋）；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ・１．２Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓについての計算値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，６．７２；Ｎ，６．１０；実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，６．８１；Ｎ，６．４５

実施例１１２
６−フルオロ−３−（１−（１，１−ジメチルプロピル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例１１１ａおよびｂの手順に従うが、５−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンを５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンに置換して、５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジンを収率２１％で調製した。実施例１１１ｃおよびｄの手順に従うが、５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジンをエナンチオマー材料である５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジンに置換して、表記化合物を白色固形物として調製した。融点６７〜７０℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ^＋）；分析結果：Ｃ_１４Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．８Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，７．０３；Ｎ，６．３８；実測値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，６．９５；Ｎ，６．２７

実施例１１３
クエン酸６−ジフルオロメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
１１３ａ．６−ヒドロキシメチル−３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールのサンプル（１．６４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）および、ＤｅａｄｙおよびＤａｙｈｅ著，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ，２５６５頁：第３６巻（１９８３年）に記載のように調製した６−アセトキシメチル−３−ヒドロキシピリジン１．０５ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）を、実施例２ａの手順により、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５４０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．３３ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、ＫＯＨ（４５０ｍｇ）を含むメタノール（４ｍＬ）中で室温で４時間攪拌し、次に中和し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；１：１ エーテル：ヘキサンおよび酢酸エチル）により精製して表記化合物を得た（２４０ｍｇ，二つの工程に対して４１％）。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２４〜２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８４〜３．９６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）

１１３ｂ．６−ジフルオロメチル−３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
リン酸（３ｍＬ）中の前記工程１１３ａの化合物のサンプル（１２７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３１０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で２時間攪拌した。固形物を濾過し、次に濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を除去した。残さ（１１０ｍｇ）をさらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９３（Ｍ＋Ｈ^＋）
塩化メチレン（３ｍＬ）中の粗生成物（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃に冷却した。この溶液にＤＡＳＴ（４２μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次に溶液を−７８〜０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで暖め、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３の添加によりクエンチした。混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）に付して表記化合物（５２ｍｇ，４４％）を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ：３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＮＨ_３）δ１．５５（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１１〜２．４４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）

１１３ｃ．クエン酸６−ジフルオロメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
上記工程１１３ｂから得られた化合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（６４．６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を６時間還流した。溶媒を減圧下に除去した。残さをエーテルと数回研和して白色の非常に吸湿性のある固形物（１０２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋，２３２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３〜４．１１（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１２ＦＮ_２Ｏ・２．５Ｃ_７Ｈ_８ＳＯ_３・２Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．３３；Ｎ，４．１２；実測値：Ｃ，４８．４６；Ｈ，５．２７；Ｎ，４．１０。［α］_Ｄ ^２５＝１°（ｃ０．２８，ＭｅＯＨ）；

実施例１１４
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−クロロピリジントシレート
１１４ａ．３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−クロロピリジン
ＤＭＦ中に５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（０．３ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、室温でＫＯＨ（０．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメチルトシレート（０．８ｇ，２．４ｍｍｏｌ，実施例１０ｄより）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ中のＨ_２Ｏ／ブライン（１：１）で洗うことによりＤＭＦを除去した。有機層を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜１：１）に付して油状物（０．６ｇ，８７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２１〜２．４０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

１１４ｂ．３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−クロロピリジントシレート
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中に３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−クロロピリジン（０．６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０〜２５℃で攪拌した。３０分後、これを１５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機溶媒を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ，１０：０．４〜１０：１）に付して油状物（０．４ｇ，９３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．４４〜２．６４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋
遊離塩基をＴｓＯＨを用いて塩に転化した。白色固形物：融点１００〜１０２℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６０〜２．７８（ｍ，２Ｈ），４．００〜４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３９〜４．４３（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０〜８．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ・ＴｓＯＨ・０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５０．５９；Ｈ，５．３１；Ｎ，７．３７；実測値：Ｃ，５０．９１；Ｈ，５．０２；Ｎ，７．００。［α］_Ｄ ^２５＝９．３°（ｃ ０．４，ＭｅＯＨ）；

実施例１１５
６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例１７の手順に従うが、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメタノールを（Ｓ）エナンチオマーの代わりに使用し、６−メチル−３−ピリジノールを３−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンの代わりに使用した。実施例１７ａのように脱保護しＨＣｌ塩に転化した後、白色固形物を得た。融点１３４〜１３６℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，７．１８；Ｎ，１２．６２；実測値：Ｃ，５３．８５；Ｈ，６．９８；Ｎ，１２．３８

実施例１１６
２，６−ジフルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
１１６ａ．３−ヒドロキシ−２，６−ジフルオロピリジン
ＴＨＦ（１００ｍＬ，−７８℃に冷却）中に２，６−ジフルオロピリジン（６．７ｍＬ，７３．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中にＬＤＡを含む２Ｍ溶液（３８ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ホウ酸トリメチル（６．８ｍＬ，８９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、２０℃まで暖め、次に反応液をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液を
２０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で塩基性にし、Ｈ_２Ｏ_２（５０％，２００ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。混合物を、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液）を添加することにより中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せたＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜６：４）に付して表記化合物２．７ｇ（２８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１４９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１１６ｂ．２，６−ジフルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例１１６ａからの２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシピリジン（２ｇ，１５．２６ｍｍｏｌ）、１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメチルトシレート（５．７３ｇ，１５．２６ｍｍｏｌｅ，実施例１０５において調製）およびＫＯＨ（１．４ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で併せ、９０℃で１時間加熱し、２０℃に冷却し、ブライン（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をエーテルで抽出した。併せたＥｔ_２Ｏ抽出物を５０％ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜６：４）に付して表記化合物１．７５ｇ（３４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１２０℃，３００ＭＨｚ）δ２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋，３５２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３についての計算値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，５４．８２；Ｎ，８．３８；実測値：Ｃ，６１．１０；Ｈ，４．８４；Ｎ，７．９０

１１６ｃ．２，６−ジフルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例１１６ｂからの２，６−ジフルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（６４０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ３０ｍＬ中のＣ上１０％Ｐｄ（５０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）と併せ、混合物をＨ_２雰囲気下に１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、エーテルと研和し、次に酢酸エチル／エーテルから再結晶して表記化合物２３１ｍｇ（３２．４％）を得た。融点．１４０〜１４３℃
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋，２１８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓについての計算値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，４．８７；Ｎ，７．５２；実測値：Ｃ，５１．３７；Ｈ，４．８９；Ｎ，７．４０。［α］_Ｄ−１．４４（ｃ １，ＭｅＯＨ）；

実施例１１７
２−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
１１７ａ．３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２３．６ｇ，２１６ｍｍｏｌ）を濃Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。発煙ＮＨＯ_３（５０ｍＬ）を１時間かかって添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、氷（４００ｇ）上に注ぎ、濾過した。固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン（１００ｍＬ）で洗った。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を蒸発させて表記化合物１２．１ｇ（３６．３％）を得た。融点１０２〜１０５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ１５３（Ｍ−Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_６Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_３Ｃについての計算値：Ｃ，４６．７６；Ｈ，３．９２；Ｎ，１８．１８；実測値：Ｃ，４６．６５；Ｈ，３．９８；Ｎ，１８．１０

１１７ｂ．２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
実施例１１７ａからの３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（１０．５ｇ，６８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と併せ、混合物をＨ_２雰囲気下に１６時間攪拌した。混合物を濾過し濃縮して表記化合物８．４０ｇ（９９％）を得た。融点１４１〜１４５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ２．１４（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１２５（Ｍ＋Ｈ）^＋，１４２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１１７ｃ．２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
実施例１１７ｂからの２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（８．３５ｇ，６７．２５ｍｍｏｌ）をＨＦ水溶液（４８％ １００ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。ＮａＮＯ_２（５．２ｇ，７５．４ｍｍｏｌ）を温度を０℃より低く維持するような割合で添加した。添加完了後、溶液を３０℃に加熱した。３０分後、溶液を０℃に冷却し、溶液を、ＮａＯＨ（２０％水溶液）の添加により中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサンＥｔ／ＯＡｃ １：１）に付して表記化合物４．６８ｇ（５４．７％）を得た。融点１３３〜１３５℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１２８（Ｍ＋Ｈ）^＋，１４５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_６Ｈ_６ＦＮＯ Ｃについての計算値：Ｃ，５６．６９；Ｈ，４．７６；Ｎ，１１．０２；実測値：Ｃ，５６．７２；Ｈ，４．７３；Ｎ，１１．０３

１１７ｄ．２−フルオロ−６−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例１１７ｃからの２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）、１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメチルトシレート（２．３７ｇ，７．５ｍｍｏｌｅ，実施例１０５で調製）およびＫＯＨ（０．６６ｇ，１１．７６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中で併せ、９０℃で１時間加熱し、２０℃に冷却し、ブライン（１００ｍＬ）中に注いだ。得られる混合物をエーテルで抽出した。併せたＥｔ_２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗い乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサンＥｔ／ＯＡｃ ３：１）に付して表記化合物１．３１ｇ（５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１２０℃，３００ＭＨｚ）δ２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），３．８２〜３．８８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝３，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋，３４８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１８Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３についての計算値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，５．８；Ｎ，８．４８；実測値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．４４；［α］_Ｄ−７０．３８（ｃ１，ＭｅＯＨ）；

１１７ｅ．２−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
実施例１１７ｄからの２−フルオロ−６−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（７１４ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ３０ｍＬ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８３０ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）と併せ、混合物をＨ_２雰囲気下に１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残さをエーテルと研和し、生成物を酢酸エチル／エーテルから再結晶して表記化合物４８０ｍｇ（６０％）を得た。融点１４１〜１４３℃
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｓ，６Ｈ），２．６５〜２．７１（ｍ，２Ｈ），４．０７〜４．１６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８１〜９５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１９７（Ｍ＋Ｈ）^＋，２１４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_３・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓについての計算値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．６０；実測値：Ｃ，５５．２７；Ｈ，５．６９；Ｎ，７．４４；［α］_Ｄ−３．２（ｃ １，ＭｅＯＨ）；

実施例１１８
２−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
１１８ａ．２−フルオロ−６−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例１１７ｃからの２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（０．５ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、実施例９８ａからの１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメチルトシレート（１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．３ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で併せ、８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）中に注いだ。得られる混合物をエーテルで抽出し、併せたＥｔ_２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗い乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜７：３）に付して表記化合物５９２ｍｇ（５１．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１２０℃，３００ＭＨｚ）δ２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），３．８３〜３．８８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝３，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝５，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋，３４８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１８Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３についての計算値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，５．８；Ｎ，８．４８；実測値：Ｃ，６５．１９；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．６９；［α］_Ｄ＋６８．１５（ｃ１，ＭｅＯＨ）；

１１８ｂ．２−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
工程１１８ａからの２−フルオロ−６−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ３０ｍＬ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６００ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）と併せ、混合物をＨ_２雰囲気下に１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残さをエーテルと研和し、生成物を酢酸エチル／エーテルから再結晶して表記化合物２７０ｍｇ（５０％）を得た。融点１５８〜１６０℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｓ，６Ｈ），２．６５〜２．７０（ｍ，２Ｈ），４．０７〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ），４．９１〜９５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１９７（Ｍ＋Ｈ）^＋２１４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_３・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．４Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，５．８５；Ｎ，７．４６；実測値：Ｃ，５４．４８；Ｈ，５．８１；Ｎ，７．２８；［α］_Ｄ＋２．０５（ｃ１，ＭｅＯＨ）；

実施例１１９
６−メトキシ−３−（２（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１１９ａ．５−アセトキシ−２−メトキシピリジン
Ｎ_２雰囲気下に−１０℃に冷却されているホウ素トリフルオライドエーテレート４７．６ｍＬ（３８７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に、ジメトキシエタン１００ｍＬ中に溶解されている５−アミノ−２−メトキシピリジン２４ｇ（１９３ｍｍｏｌ， Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．２ｍＬ，１９３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、温度が０℃より低く維持される割合で添加した。−１０℃で１時間後、ペンタン（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ペンタン溶液を傾しゃし、残さを冷たいエーテルで洗い、無水酢酸２００ｍＬ中に溶解した。得られる溶液を１００℃±５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さをＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）に懸濁させ、エチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。エーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下に除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して９５：５〜８０：２０のヘキサン：酢酸エチルで溶離することにより表記化合物７．３ｇ（２０．７％）を得た。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１６８（Ｍ＋Ｈ）^＋，１８５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ １Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ １Ｈ）；分析結果：Ｃ_８Ｈ_９ＮＯ_３についての計算値：Ｃ，５７．４８；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．３８；実測値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，５．４０；Ｎ，７．９９

１１９ｂ．２−メトキシ−５−ヒドロキシピリジン
実施例１１９ａの生成物（６．８ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）を０℃で２０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温まで温め、３時間攪拌した。溶液をＨＣｌを添加することにより中和し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水およびブラインで洗い、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を蒸発させて生成物５．０５ｇ（９９％）を得た。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表記化合物３．６ｇ（７０．６％）を得た。融点８０〜８２℃。
ＭＳｍ／ｅ１２６（Ｍ＋Ｈ）^＋，１４３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；分析結果：Ｃ_６Ｈ_７ＮＯについての計算値：Ｃ，５７．５９；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．１９；実測値：Ｃ，５７．５５；Ｈ，５．６２；Ｎ，１１．１３

１１９ｃ．６−メトキシ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例１１９ｂからの３−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン（５１４ｍｇ，４．１ｍｍｏｌｅ）、実施例９８ａからの１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメチルトシレート（１．２ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３３５ｍｇ，６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で併せ、８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）中に注いだ。得られる混合物をエーテルで抽出し、併せたＥｔ_２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗い乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、組成生物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜７：３）に付して表記化合物６７２ｍｇ（６７．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１２０℃，３００ＭＨｚ）δ２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．８２〜３．８８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ），７．２６〜７．３２（ｍ，６Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋，３４８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４についての計算値：Ｃ，６５．８４；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３；実測値：Ｃ，６５．９８；Ｈ，６．２３；Ｎ，８．５１

１１９ｄ．６−メトキシ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例１１９ｃからの６−メトキシ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ３０ｍＬ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と併せ、混合物をＨ_２雰囲気下に１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗遊離塩基を、酢酸エチル中のｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより塩に転化した。混合物を濃縮し、残さをエーテルと研和し、生成物を酢酸エチル／エーテルから再結晶して表記化合物１６７ｍｇ（３３．９％）を得た。融点１３９〜１４２℃
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３９（ｓ，６Ｈ），２．６０〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），４．０４〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．５，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１９５（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２・２Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓについての計算値：Ｃ，５３．５２；Ｈ，５．６；Ｎ，５．２０；実測値：Ｃ，５３．２４；Ｈ，５．６８；Ｎ，５．０７；［α］_Ｄ＋３．５５（ｃ １，ＭｅＯＨ）；

実施例１２０
５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
１２０ａ．３−ベンジロキシ−５−ブロモピリジン
ＤＭＦ８００ｍＬ中のＮａＨ（鉱油中６０％）（４０．９ｇ，１．０３ｍｏｌ）を０℃に冷却し、ベンジルアルコール（１０５ｍＬ，１．０２ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次に３，５−ジブロモピリジン（２００．４ｇ，８４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、水４００ｍＬで希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。併せたＥｔ_２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗い乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をＥｔ_２Ｏから再結晶して表記生成物１６１ｇ（７２％）を得た。融点６３〜６８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ５．１（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．５０（ｍ，６Ｈ），８．２７〜８．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

１２０ｂ．３−アミノ−５−ベンジロキシピリジン
工程１２０ａからの生成物（４１．３ｇ，１５６ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（２２．４３ｇ，１５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２７５ｍＬ）および液体ＮＨ_３（５０ｍＬ）を、ステンレススチール反応器内で併せ、１３０℃で２４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残さをＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液３００ｍＬ中に懸濁させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜７：３）に付して表記化合物１５．６ｇ（５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３０〜７．４５（ｍ，６Ｈ），８．２０〜８．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋

１２０ｃ．３−アセトキシ−５−ベンジロキシピリジン
Ｎ_２雰囲気下に−１５℃に冷却されたホウ素トリフルオライドエーテレート（９．３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１００ｍＬ）中に溶解された工程１２０ｂからの生成物（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を−５℃より低い温度が維持される割合で添加した。−１０℃で１０分後、反応液を５℃に温め、３０分間攪拌した。次にペンタン（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、固形物を吸引濾過により収集し、冷たいＥｔ_２Ｏで洗い、無水酢酸（１５０ｍＬ）に溶解した。得られる溶液を、Ｎ_２の発生が停止するまで７０℃で加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さをＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。Ｅｔ_２Ｏ抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：１）に付して表記化合物２．０ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３５〜７．４２（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋，２６１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２０ｄ．３−ベンジロキシ−５−ヒドロキシピリジン
工程１２０ｃの生成物（２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（６００ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料の消費後、溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により中和した。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、有機抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をヘキサンと研和して表記化合物（１．３ｇ，８２％）を白色固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３５〜７．４２（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），９．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）^＋，２１９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２０ｅ．５−ベンジロキシ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメタノール（３６．５ｇ，０．１９５ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２の１９５ｍＬに溶解し、続いてトリエチルアミン（３５．６ｍｌ，０．２５５ｍｏｌ）および塩化トルエンスルホニル（４８．５ｇ，０．２５４ｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。ＮａＯＨ１０％溶液を迅速に添加し、混合物を１時間攪拌した。相分離後、水相をさらなるＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相と併せ、次にＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗った。得られる溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下に濃縮してＢｏｃ−（Ｓ）−トルエンスルホニロキシメチルアゼチジン６３．１ｇ（９４．８％）を得た。

次に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に３−ベンジロキシ−５−ヒドロキシピリジン（３５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，工程１２０ｄより）を含む溶液を、粉砕ＫＯＨ（１５４ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３０分間攪拌した。この混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したＢｏｃ−（Ｓ）−トルエンスルホニロキシメチルアゼチジン（５８５ｍｇ，１．７４
ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。混合物を減圧下に濃縮してＤＭＦを除去し、残さを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を併せ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物８００ｍｇを得た。この材料をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して表記化合物（５７５ｍｇ，９０％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．２６〜２．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０〜２．９４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．４６（ｍ，５Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋

１２０ｆ．５−ヒドロキシ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の工程１２０ｅからの生成物（５．０ｇ，１３．５１ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下にＨ_２雰囲気下に４時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して表記化合物３．４ｇ（９２％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

１２０ｇ．５−エトキシ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に５−ヒドロキシ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，工程１２０ｆより）を含む溶液を、粉砕ＫＯＨ（１７０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。この混合物に、ｐ−トルエンスルン酸エチル（４３０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮してジメチルホルムアミドを除去し、残さを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下に濃縮して非精製生成物１．０ｇを得た。この材料をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して表記化合物５３７ｍｇ（９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

１２０ｈ．５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
前記工程からの５−エトキシ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン１２０ｇ（５４０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）に、０℃で塩化メチレン（１５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。溶液を２時間攪拌し、室温まで温め、次に１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に調製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ，９５：５）に付して表記化合物の遊離塩基（３００ｍｇ，８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ：２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

１２０ｉ．５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジントシレート
工程１２０ｈからの化合物（１００ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）を、エタノール中のｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより塩に転化して表記化合物（１２５ｍｇ）を得た。融点１０５℃。（ｄｅｃ）
［ａ］^２５ _Ｄ＝６．８°（ｃ＝０．４７，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_１１Ｈ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ・１．２ＴｓＯＨ・０．８Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５４．２８；Ｈ，６．３９；Ｎ，６．５３；実測値：Ｃ，５４．６０；Ｈ，６．２９；Ｎ，６．２０

実施例１２１
２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１２１ａ．２−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中にトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（１．０４ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。次に１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（１．０３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ピリジノール（７８５ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ，Ａｌｇｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を添加した。反応混合物を室温までゆっくり暖め一晩攪拌した。溶媒を除去し、残さを酢酸エチルに溶解した。溶液をＫ_２ＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し酢酸エチル：ヘキサン（１：４〜１：１）で溶離することにより表記化合物（６１１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

１２１ｂ．２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１２１ａからの２−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４６９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）に、０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）中のＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。次に揮発性成分を減圧下に除去した。残さをＫ_２ＣＯ_３飽和溶液で処理し、塩化メチレンで抽出し、これをＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してクロロホルム：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ（１０：１：０〜１０：１：０．５）で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（２１７ｍｇ）を得た。塩基（１５６ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解させ、次に、エーテル中の飽和ＨＣｌで処理することにより塩に添加して表記化合物（１４２ｍｇ）を得た。融点．１５５〜１５６℃。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９９，２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋，２１６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．７〜２．７９（ｍ，２Ｈ），４．１３〜４．２４（ｍ，２Ｈ），４．４４〜４．５８（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌについての計算値：Ｃ，４５．９８；Ｈ，５．１４；Ｎ，１１．９１；実測値：Ｃ，４５．７６；Ｈ，５．０９；Ｎ，１１．６４

実施例１２２
２−フルオロ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１２２ａ．２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（８．２５ｇ，７５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈより）をフッ化水素−ピリジン（１００ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ，７８ｍｍｏｌ）を３０分かかって添加した。溶液をさらに３０分間攪拌し、次に、０℃で２５％ＮａＯＨ３００ｍＬ中にゆっくり注いだ。水性混合物を濾過し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２（６×７５ｍＬ）で抽出した。水性溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃ（６×１００ｍＬ）で抽出し、次に併せたＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜６：４）に付して表記化合物３．９３ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１１４（Ｍ＋Ｈ）^＋，１３１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２２ｂ．２−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例１７ａの手順に従うが、２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジンおよび１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールをそれぞれ５−ブロモ−９−クロロピリジン−３−オールおよび１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに使用した。収率：５６％。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１３０℃，３００ＭＨｚ）δ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１１，１Ｈ），４．５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６８，１Ｈ），３．９０〜３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２６，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋，３１７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２２ｃ．２−フルオロ−３−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
２−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（工程１２２ｂ，１．１ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを併せ、混合物をＨ_２雰囲気下に１６時間攪拌した。混合物を濾過および濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３，９９：１〜９４：６）に付して遊離塩基４８０ｍｇ（７６％）を得た。塩基を、エーテル中の１Ｍ塩化水素で処理して塩に転化した。塩をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏから３回再結晶して表記化合物１５０ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５〜４．４８（ｔ，Ｊ＝２．０４，２Ｈ），４．２１〜４．０６（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．６６（ｔｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）^＋，２００（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２ＯＦ・ＨＣｌ・０．３Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４８．２４；Ｈ，５．６７；Ｎ，１２．５０；実測値：Ｃ，４８．３０；Ｈ，５．５６；Ｎ，１２．１５

実施例１２３
６−シアノ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１２３ａ．３−アミノ−６−ブロモピリジン
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（３０．７５ｇ，１５１．５ｍｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）および酢酸（１１０ｍＬ）の混合物を４５℃に加熱した。鉄粉末（２４．５ｇ，４３９ｍｍｏｌ）を、５３℃より低い温度に維持するような割合で添加し、次に混合物を４８℃±５℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、珪藻土濾過助剤を通して濾過し、酢酸エチルで洗った。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機フラクションを、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０〜５０：５０）に付して表記化合物２０．４ｇを得た。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１７３（Ｍ＋Ｈ）^＋，１９０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ６．８６〜６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．２１〜７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５〜７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）

１２３ｂ．３−アセトキシ−６−ブロモピリジン
Ｎ_２雰囲気下に−１５℃に冷却されたホウ素トリフルオライドエーテレート（２０８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）２５．６ｍＬに、ジメトキシエタン３５ｍＬ中に溶解された３−アミノ−６−ブロモピリジン（前記工程１２３ａより）１８ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ｔ−ブチルニトリル（１４．７ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃より低い温度が維持される割合で添加した。次に、ジメトキシエタン（６５ｍＬ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）を攪拌の補助のために添加した。−１０℃で１０分後、混合物を５℃に暖め、３０分間攪拌した。次に、ペンタン（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、固形物を吸引濾過により収集し、冷たいエーテルで洗い、風乾し、無水酢酸１２５ｍＬに溶解した。得られる溶液を１００℃±５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さをＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液中に懸濁し、エチルエーテルで抽出した。エーテル溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し１００：０〜６０：４０ヘキサン：酢酸エチルで溶離することにより表記化合物１３．６ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋Ｈ）^＋，２３３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２３ｃ．２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
実施例１２３ｂの生成物（１２．８ｇ，６０ｍｍｏｌ）を０℃でＮａＯＨ１５％水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温まで温め、６０分間攪拌した。出発材料の完全な消費後、溶液をＨＣｌの添加により中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水およびブラインで洗い、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を蒸発させて表記化合物９．８ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．１２〜７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．３６〜７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４〜８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｅ；１７４（Ｍ＋Ｈ）^＋

１２３ｄ．６−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例１２３ｃの生成物を、実施例１７ａに記載の手順を用いて１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールと組み合わせた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２０〜２．４３（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０〜４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４３〜４．５８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５〜８．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋，３６０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２３ｅ．６−シアノ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１２３ｄからの生成物（１．２２ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）に、シアン化亜鉛（０．２９５ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４９ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）に付して無色油状物（０．７８４ｇ，７５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２２〜２．４２（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．８７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８〜４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４８〜４．６０（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋，３０７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２３ｆ．６−シアノ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例１２３ｅの生成物を、実施例１７ｂに記載の手順により脱保護し、塩酸塩に転化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．６６〜２．７４（ｍ，２Ｈ），４．０２〜４．１９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．８４〜４．９９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１１．５Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）：ｍ／ｚ１９０．００（Ｍ＋Ｈ^＋），２０７．００（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ・１．０ＨＣｌ・０．１Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，５．６６；Ｎ，１７．８９；実測値：Ｃ，５３．０７；Ｈ，５．４６；Ｎ，１７．８７

実施例１２４
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジントシレート
１２４ａ．５−ブロモ−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に５−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１．１０ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．５２ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）を含む混合物を８０℃で１時間加熱し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−トルエンスルホニロキシメチルアゼチジン（２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、褐色溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、蒸留水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して無色油状物（１．１８ｇ，５６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３５７（Ｍ）^＋

１２４ｂ．３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中に実施例１２４ａの化合物（０．５ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を含む溶液を氷浴で０℃に冷却し、滴下添加漏斗を介してトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られる残さをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に取り込み、１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗った。塩基性水性洗浄液を併せ、ブラインで飽和させ、ＥｔＯＡｃで逆抽出して所望の生成物を回収した。併せた有機抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；８０：１９：１
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して無色油状物（０．３３ｇ，９２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＮＨ_３）δ２．３０（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５７（Ｍ）^＋

１２４ｃ．３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジントシレート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に実施例１２４ｂからの５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．３２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２３ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し減圧下に濃縮した。残さをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に取り込み、エーテルと研和した。沈殿を濾過により収集し、乾燥して白色固形物（０．４８ｇ，９１％）を得た。融点１４２〜１４４℃
［α］Ｄ^２３＋５．２（ｃ ０．５，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＮＨ_３）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．９２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８
Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５７（Ｍ）^＋；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１３ＢｒＮ_２Ｏ・ＴｓＯＨについての計算値：Ｃ，４７．５６；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．６２；実測値：Ｃ，４７．４２；Ｈ，５．１３；Ｎ，６．５９

実施例１２５
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例３１に詳細に記載する手順に従うが、１−ｔｅｒｔ−ブチロキシ−（２Ｓ）−アゼチジンメタノールを１−ｔｅｒｔ−ブチロキシ−（２Ｒ）−アゼチジンメタノールに換えて表記化合物の遊離塩基を調製した。当量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−フルオロピリジンのエタノール溶液に添加することにより調製した。揮発性成分を減圧下に除去し、残さをＥｔ_２Ｏで中和し、次に減圧下に乾燥して表記化合物を白色固形物として得た。融点２３８〜２４０℃
［α］Ｄ^２１８．４（ｃ ０．５，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ），８．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６１，２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ・１．７ＴｓＯＨ・０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，４４．１７；Ｈ，４．４４；Ｎ，５．１０；実測値：Ｃ，４４．０７；Ｈ，４．０８；Ｎ，４．７０

実施例１２６
５−エチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１２６ａ．３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロピリジン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１１９ｇ，０．５００ｍｏｌ、Ｖ．Ｋｏｃｈ ａｎｄ Ｓ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０年，４９７〜４９８頁に従って調製）、フッ化カリウム（７９．５ｇ，１．３７ｍｏｌ）および臭化テトラフェニルホスホニウム（１０９ｇ，０．２６０ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５Ｌ）中で併せ、ＧＬＣが３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジンの完全な消費を示すまで４日間加熱還流した。混合物の堆積を減圧下に７５０ｍｌに低下させ、次に残留液状物をエーテル２Ｌで希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残さを熱いヘキサンと研和し、併せたヘキサン抽出液を濃縮して表記化合物６２．８ｇ（５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６３００ＭＨｚ）δ９．１４（ｍ，２Ｈ）

１２６ｂ．５−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロピリジン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に前記工程１２６ａからの３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロピリジンを含む溶液に、塩化錫（ＩＩ）ニ水和物を添加した。混合物を３時間加熱還流し、次に室温まで冷却し減圧下に濃縮した。残さをＮａＨＣＯ_３およびＥｔＯＡｃの飽和水溶液と研和してエマルジョンを形成し、これを濾過した。濾液を分離漏斗中に注ぎ、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７０：３０）により精製して表記化合物３．６１ｇ（８３％）を黄色固形物として得た。融点９１〜９２℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９１，１９３（Ｍ＋Ｈ）^＋，２０８，２１０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２６ｃ．５−アミノ−２−フルオロ−３−ビニルピリジン
トルエン（２０ｍＬ）中に前記工程１２６ｂからの５−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．２５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリブチル（ビニル）錫（Ａｌｄｒｉｃｈ，７．６４ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．６３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４：６）により精製して所望の物質をベージュ色の固形物（２．３０ｇ，９８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ３．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１３９（Ｍ＋Ｈ）^＋，１５６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２６ｄ．５−アミノ−３−エチル−２−フルオロピリジン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に前記工程１２６ｃからの５−アミノ−２−フルオロ−３−ビニルピリジン（２．３０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中に活性炭上１０％パラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１０ｇ）を含む懸濁液に添加した。混合物をＨ_２（バルーン）の雰囲気下に４８時間置いた。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて表記化合物をベール色固形物（２．３１ｇ，９９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１５８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２６ｅ．５−アセトキシ−３−エチル−２−フルオロピリジン
３：１のジメトキシエタン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に前記工程１２６ｄからの５−アミノ−３−エチル−２−フルオロピリジンを含む溶液に、攪拌下にホウ素トリフルオライドエーテレート（Ａｌｄｒｉｃｈ，４．２３ｍＬ，３４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。ｔ−ブチルニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．３４ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）を、反応温度を−５℃より低く維持しつつ、１５分間かかって添加した。反応混合物を０℃まで暖め、３０分間攪拌した。ペンタン（５００ｍＬ）を添加し、固体テトラフルオロボレートジアゾニウム塩を濾過により収集した。ジアゾニウム塩を無水酢酸（４０ｍＬ）中に溶解し、９５℃で２時間加熱した（８５℃でＮ_２発生が顕著）。溶媒を蒸発させ、残さをＥｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗った。併せた水相をＥｔ_２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４：６）により精製して表記化合物を黄色油状物（２．２２ｇ，７４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ）^＋，２０１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２６ｆ．３−エチル−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に前記工程１２６ｅからの５−アセトキシ−３−エチル−２−フルオロピリジンを含む溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．８４ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により水相を中和（ｐＨ７）し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せたエーテル性抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４：６）により精製して所望の物質を淡白色固形物（１．１８ｇ，６９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１４２（Ｍ＋Ｈ）^＋，１５９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２６ｇ．５−（１−ｔｅｒｔ−ブチロキシ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エチル−２−フルオロピリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に実施例１２６ｆからの３−エチル−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（０．５３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、粉末水酸化カリウム（ＪＴ Ｂａｋｅｒ，０．３４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＫＯＨが溶解するまで室温で１．５時間攪拌した。実施例１０ｃからの（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）−２−ｐ−トルエンスルホニロキシメチル）アゼチジン（１．２８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷却後、溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液をブライン（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下に除去した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，３：７）により精製して表記化合物を黄色油状物（０．９３ｇ，７９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋，３２８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２６ｈ．５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エチル−２−フルオロピリジントシレート
前記工程１２６ｇからの結合生成物（０．９３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０ｍＬ）を添加し、溶液を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２，１：９，次にＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ，８０：２０：１）により精製して表記化合物の遊離塩基を黄色油状物（０．２２ｇ，３５％）として得た。油状物をＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残さをＥｔ_２Ｏから研和して淡白色固形物（０．２７ｇ，２４％、単離された遊離アミンから）を得た。融点 １０６〜１０８℃；
［α］_Ｄ ^２１−２０．４（ｃ０．６，ＣＨ_２Ｃｌ_２）遊離塩基；
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）^＋，２２８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１１Ｈ_１５ＦＮ_２Ｏ・１．５ＴｓＯＨについての計算値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，５．８１；Ｎ，６．２４；実測値：Ｃ，５４．９４；Ｈ，５．８６；Ｎ，６．２３

実施例１２７
クエン酸２−クロロ−３−メチル−５−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例２５工程ａおよびｂの手順に従うが、（Ｒ）−１−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールを（Ｓ）−１−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールの代わりに用いて、表記化合物を調製した。融点１０４〜１０６℃。
［α］_Ｄ ^２５＋１０．３（ｃ ０．３，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）２．２７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．９１（ｍ，８Ｈ），４．０８〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；分析結果：Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_２ＯＣｌ・Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_７についての計算値：Ｃ，４７．４５；Ｈ，５．１９；Ｎ，６．９２；実測値：Ｃ，４７．１６；Ｈ，５．４８；Ｎ，７．０８

実施例１２８
５−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−ブロモ−ピリジントシレート
１２８ａ．５−アミノ−２−ブロモピリジン
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，３０．７５ｇ，１５１．５ｍｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）および酢酸（１１０ｍＬ）の混合物を４５℃で加熱した。鉄粉末（２４．５ｇ，４３９ｍｍｏｌ）を、５３℃より低い温度を維持する割合で添加し、次に、混合物を４８℃±５℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、珪藻土を通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗い、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機フラクションを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３およびブラインで洗い、乾燥ＭｇＳＯ_４し、溶媒を減圧下に除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１００：０〜５０：５０ヘキサン：酢酸エチルで溶離することにより表記化合物２０．４ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１７３（Ｍ＋Ｈ）^＋，１９０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２８ｂ．５−アセトキシ−２−ブロモピリジン
−１５℃に冷却されたホウ素トリフルオライドエーテレート（２０８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）２５．６ｍＬに、Ｎ_２雰囲気下に、ＤＭＥ３５ｍＬに溶解された前記工程１２８ａからの５−アミノ−２−ブロモピリジン１８ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１４．７ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃より低い温度を維持する割合で添加した。次にＤＭＥ（６５ｍＬ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）を添加した。−１０℃で１０分後、混合物を５℃に暖め、３０分間攪拌した。次に、ペンタン（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、固形物を吸引濾過により収集し、冷たいエーテルで洗い、風乾し、無水酢酸１２５ｍＬに溶解した。得られる溶液を１００℃±５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さをＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液に懸濁させ、エチルエーテルで抽出した。エーテル溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し１００：０〜６０：４０ヘキサン：酢酸エチルで溶離することにより表記化合物１３．６ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），８．１９〜８．２１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋，２３３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２８ｃ．２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
前記工程１２８ｂからの５−アセトキシ−２−ブロモピリジン（１２．８ｇ，６０ｍｍｏｌ）を０℃で１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温まで温め、６０分間攪拌した。出発材料が完全に消費された後、溶液を１Ｎ ＨＣｌの添加により中和した。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン（４×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を蒸発させて表記化合物９．８ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋Ｈ）^＋

１２８ｄ．５−（２−（１−Ｂｏｃ−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−ブロモピリジン
前記工程１２８ｃからの２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（０．１３０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および実施例１のＢｏｃ−（Ｒ）−（トルエンスルホニロキシメチル）アゼチジン（０．２５５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を実施例１の条件下に反応させて無色油状物（０．２０８ｇ，収率８１．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ，９Ｈ），２．２０〜２．４２（ｍ，２Ｈ，溶媒により不明瞭化），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１０．０Ｈｚ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，８．７Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋，３６０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２８ｅ．５−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−ブロモピリジントシレート
工程１２８ｄの生成物（０．１７ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．６ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。次にトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残さをブライン（２５ｍＬ）中に取り込み、クロロホルム／イソプロパノールの３：１混合物（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して遊離塩基を無色油状物（０．１２７ｇ，収率１００％）として残した。遊離塩基（０．１２３ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０９６ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３０分間攪拌後、エタノールを除去して表記化合物を白色固形物（０．２０９ｇ，収率１００％）として得た。融点１７４〜１７６℃
［α］Ｄ^２５＋５．２（ｃ ０．９，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００MＨ_ｚ）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４〜２．５９（ｍ，２Ｈ），３．８２〜４．０４（ｍ，２Ｈ），４．２９〜４．４６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２〜７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），８．７９〜８．９６（ｂｓ １Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）^＋，２６０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１１ＢｒＮ_２Ｏ・ＴｓＯＨについての計算値：Ｃ，４６．２７；Ｈ，４．６１；Ｎ，６．７５；実測値：Ｃ，４６．６５；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．３７

実施例１２９
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロ−３−ビニルピリジントシレート
１２９ａ．５−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エテニル−２−フルオロピリジン
下記実施例１３１に従うが、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−２−ｐａｒａ−トルエンスルホニロキシメチル）アゼチジンを前記実施例１からの（Ｒ−１−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−２−ｐａｒａ−トルエンスルホニロキシメチル）アゼチジンで置換して、表記化合物を透明油状物として収率７６％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２４〜２．４２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋，３２６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１２９ｂ．５−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エテニル−２−フルオロピリジントシレート
塩化メチレン（１０ｍＬ）中に前記工程１２９ａからの生成物（０．２１ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。０℃で１時間攪拌後、揮発性成分を減圧下に除去した。残さをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。併せた有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２，１：９，次にＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ８０：２０：１）により精製して所望の物質を黄色油状物（０．１０ｇ，６８％）として得た。油状物をＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌後、溶媒を蒸発させ、固形物をＥｔ_２Ｏで研和して表記化合物を淡黄色固形物として得た（０．０５ｇ、単離遊離アミンから２０％）。融点８４〜８５℃。
［α］Ｄ^２３＋１２．６（ｃ ０．５，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨ_ｚ）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．８６〜
４．０２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋，２２６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１１Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ・ＴｓＯＨ・０．３Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５６．０３；Ｈ，５．６４；Ｎ，７．２６；実測値：Ｃ，５５．８７；Ｈ，５．４３；Ｎ，７．２０

実施例１３０
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（３−プロペニル）ピリジン塩酸塩
１３０ａ．３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（３−プロペニル）ピリジン
トルエン（１０ｍＬ）中の３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（０．９５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ，実施例１２工程ａより）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ）およびアリールトリブチル錫（１．７２ｍＬ，５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、２日間還流した。溶媒を蒸発させ、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜１：１）に付して油状物（２５０ｍｇ，３０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２２〜２．４２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８７〜３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．０７〜５．１７（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋

１３０ｂ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（３−プロペニル）ピリジン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の前記工程１３０ａからの生成物（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次にＴＦＡ（１．１ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。次に混合物を室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０３）に付して淡黄色油状物（３６５ｍｇ，６９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．０６〜５．１６（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）^＋

１３０ｃ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（３−プロペニル）ピリジン塩酸塩
Ｅｔ_２Ｏ中の前記工程１３０ｂからの生成物に、塩化水素（Ｅｔ_２Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ２．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２〜４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．９５（ｍ，１Ｈ），５．１２〜５．２０（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０５（Ｍ）^＋；分析結果：Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ・２ＨＣｌ・０．２Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，５４．１４；Ｈ，６．８２；Ｎ，１０．５２；実測値：Ｃ，５４．３０；Ｈ，６．８２；Ｎ，１０．４９。［α］^２５Ｄ−３．５（ｃ ０．６３，ＭｅＯＨ）

実施例１３１
５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エテニル−２−フルオロピリジントシレート
１３１ａ．３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロピリジン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１１９ｇ，０．５００ｍｏｌ、Ｖ．ＫｏｃｈおよびＳ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０年，４９７〜４９８頁により調製）、フッ化カリウム（７９．５ｇ，１．３７ｍｏｌ）および臭化テトラフェニルホスホニウム（１０９ｇ，０．２６０ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５Ｌ）中で併せ、ＧＬＣが３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジンの完全な商品を示すまで４日間加熱還流した。混合物の体積を減圧下に７５０ｍｌまで減少させ、エーテル２Ｌで希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残さを熱いヘキサン（２×１Ｌ、次に２×０．５Ｌ）と研和し、併せたヘキサン抽出液を併せて表記化合物６２．８ｇ（５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＮＨ_３）δ９．１４（ｍ，２Ｈ）

１３１ｂ．５−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロピリジン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に前記工程１３１ａからの３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、塩化錫（ＩＩ）ニ水和物を添加した。混合物を３時間加熱還流し、次に周囲温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残さをＮａＨＣＯ_３およびＥｔＯＡｃの飽和水溶液で希釈してエマルジョンを形成し、これを濾過した。濾液を、分離漏斗内に注ぎ層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。併せた有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７０：３０）により精製して、表記化合物を３．６１ｇ（８３％）を黄色油状物として得た。融点９１〜９２℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９１，１９３（Ｍ＋Ｈ）^＋，２０８，２１０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１３１ｃ．５−アミノ−３−エテニル−２−フルオロピリジン
トルエン（２０ｍＬ）中に前記工程１３１ｂの５−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．２５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリブチル（ビニル）錫（７．６４ｇ、２０．ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．６３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し，残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：６）により精製して表記化合物をベージュ色固形物（２．３０ｇ，９８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ３．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１３９（Ｍ＋Ｈ）^＋，１５６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１３１ｄ．５−アセトキシ−３−エテニル−２−フルオロピリジン
−１０℃における３：１ ジメトキシエタン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に前記工程１３１ｃからの生成物（３．００ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ホウ素トリフルオライドエーテレート（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．６０ｍＬ，４５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。ｔ−ブチルニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．１０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を、反応温度を−５℃より低く維持しつつ１５分かかって添加した。反応混合物を０℃まで暖め、３０分間攪拌した。ペンタン（５００ｍＬ）を添加し、固体テトラフルオロボレートジアゾニウム塩を濾過により収集した。ジアゾニウム塩を無水酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、９５℃で２時間加熱した（８５℃あたりでＮ_２発生が顕著であった。）。周囲温度まで冷却後、暗色混合物を減圧下に濃縮した。残さをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４０：６０）により精製して表記化合物を黄色油状物（１．５１ｇ，４０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋，１９９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１３１ｅ．３−エテニル−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に前記工程１３１ｄからの生成物（１．４０ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残さをＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を、ＨＣｌの１Ｎ水溶液を添加することにより中和（ｐＨ＝７）し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せてエーテル性抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４０：６０）により精製して表記化合物を淡白色固形物（０．８１ｇ，７６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ５．５０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１４０（Ｍ＋Ｈ）^＋，１５７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１３１ｆ．５−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エテニル−２−フルオロピリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の前記工程１３１ｅからの生成物（０．６０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）に、粉末水酸化カリウム（０．３６ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で、ＫＯＨが溶解するまで１．５時間攪拌した。次に、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメチル−ｐ−トルエンスルホネート（１．９６ｇ，４．３ｍｍｏｌ，実施例１０より）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下に除去した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ，９８：２）により精製して所望の物質を黄色油状物（１．４４ｇ，＞１００％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋，３２６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

１３１ｇ．５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エテニル−２−フルオロピリジントシレート
塩化メチレン（１０ｍＬ）中に前記肯定１３１ｆからの結合生成物（１．４４ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。０℃で１時間攪拌後、揮発性成分を減圧下に除去した。残さをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。併せた有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２，１：９，次にＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ，８０：２０：１）により精製して、所望の物質を黄色油状物（０．３７ｇ，４１％）として得た。［α］_Ｄ ^２５−２．８（ｃ ０．４，ＭｅＯＨ）。油状物をＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌後、溶媒を蒸発させ、固形物をＥｔ_２Ｏと研和して表記化合物を白色固形物（０．３０ｇ、単離遊離アミンから４８％）として得た。融点２５１〜２５３℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＮＨ_３）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），３．８６〜４．０２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋，２２６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；分析結果：Ｃ_１１Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ・１．３ＴｓＯＨについての計算値：Ｃ，５５．８７；Ｈ，５．４６；Ｎ，６．４８；実測値：Ｃ，５６．２３；Ｈ，５．６８；Ｎ，６．２８

実施例１３２
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１３２ａ．３−ベンゾロキシ−５−ブロモピリジン
ＤＭＦ８００ｍＬ中のＮａＨ（鉱油中６０％）（４０．９ｇ，１．０２２５ｍｏｌ）を０℃に冷却し、ベンジルアルコール（１０５ｍＬ，１．０１４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次に３，５−ジブロモピリジン（２００．４ｇ，８４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、水４００ｍＬで希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（５×３００ｍＬ）で抽出した。併せたＥｔ_２Ｏ抽出液を５０％ブライン（６×３００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をＥｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物１６７ｇ（７２％）を得た。融点６３〜６８℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．３７〜８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５〜７．３５（ｍ，６Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

１３２ｂ．３−アミノ−５−ベンゾロキシピリジン
実施例１３２ａの生成物（４１．３ｇ，１５６ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（２２．４３ｇ，１５６ｍｍｏｌ），ＭｅＯＨ（２７５ｍＬ）および液体ＮＨ_３（５０ｍＬ）をステンレススチール反応器内で併せ、１３０℃で２４時間攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、次に濃縮した。残さを、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液３００ｍＬ中に懸濁させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５００ｍＬ）で抽出した。併せたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９：１〜７：３）に付して表記化合物１５．６ｇ（５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．２１〜８．２９（ｍ，２Ｈ），７．４４〜１．２６（ｍ，６Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋

１３２ｃ．３−アミノ−５−ヒドロキシピリジン
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の実施例１３２ｂからの生成物（１５．４７ｇ，７７．２５ｍｍｏｌ）を５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下、Ｈ_２雰囲気下に４８時間攪拌した。混合物を濾過し濃縮し、次に粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ，９：１）に付して表記化合物４．５ｇ（５３％）を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１１１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１２８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）

１３２ｄ．３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン
過硫酸カリウム（５６．８ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を粉砕して濃硫酸３１．５ｍＬに溶解し、溶液を、濃硫酸（２７ｍＬ）中に実施例１３２ｃの生成物（２．７５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を７２時間放置し、次に氷上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでｐＨ６に調節した。溶液をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、次にＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ，９９：１〜９：１）に付して表記化合物１．６５ｇ（４７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｈ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１５８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
１３２ｅ．５−ニトロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメタノール（８６８ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）および実施例１３２ｄからの３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を実施例１７ａの手順に従って結合させた。溶媒を除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル，５：１）に付して表記化合物（８００ｍｇ，７３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

１３２ｆ．５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
塩化メチレン中の実施例１３２ｅの生成物（８００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）に、０℃でＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏを添加し、溶液を１時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して表記化合物（７５０ｍｇ）を得た。融点１６２〜１６４℃（ｄｅｃ）
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＮＨ_３）δ２．４５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析結果：Ｃ_９Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｏ_３・０．３０ＨＣｌについての計算値：Ｃ，４２．１３；Ｈ，４．８３；Ｎ，１６．３８；実測値：Ｃ，４２．２８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１６．２４

前記実施例およびここに列挙される選択肢を有する式Ｉの範囲の化合物は、ここに認められる特定の例を除く痛みの予防または治療に有用である。これら化合物は、神経細胞死の治療および炎症の治療においても有用である。出願人は、以前には権利請求または開示されたことのない（Ｓ）化合物および（Ｒ）化合物も請求の範囲とする。

（Ｒ）−エナンチオマーとしての実施例４の化合物が、ラット脊髄培地におけるＳＰ誘導神経毒性に対して濃度依存的に保護することを示している。 実施例４の化合物が、種々の投与量（０〜２１ ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）のモルヒネと共に少量（０．２ ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で投与されたときに、マウスホットプレートパラダイムにおいて効果的な抗侵害受容を発生させることを示している。 神経障害痛のチャンモデル（Ｃｈｕｎｇ Ｍｏｄｅｌ）における実施例４の化合物の抗異痛を示す。白色棒は、試験化合物（実施例４）の投与前の反応を反映している。暗色棒は、試験化合物の投与から１５分後の反応を表す。実施例４の化合物は食塩水を比較対照とする。 生理食塩水を繰り返して投与した後の反応と比較して、２１ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ．（腹腔内投与）を繰り返し投与中および投与後のモルヒネの抗異痛を示す。 実施例４の化合物が、食塩水（対照）と比べて、持続性痛のホルマリンモデルにおいて顕著な抗侵害受容効果を生ずること、および投与量の増加が侵害受容反応を軽減することを示している。この試験における投与範囲は、０．１〜０．３ｕｍｏｌ／ｋｇ，ｐ．ｏ．（経口投与）であった。 図示の投与量（パネルＡ）において実施例４の化合物がカラゲナン関節浮腫モデルにおいてデキサメタゾンと同程度の抗炎症効果を有することを示す。図６は、ニコチン性拮抗薬のメカミラミンがこのモデルにおいて実施例４の化合物により示されるこの効果を妨げることを示している。 図示の投与量（パネルＡ）において実施例４の化合物がカラゲナン関節浮腫モデルにおいてデキサメタゾンと同程度の抗炎症効果を有することを示す。図６は、ニコチン性拮抗薬のメカミラミンがこのモデルにおいて実施例４の化合物により示されるこの効果を妨げることを示している。

Claims (2)

1. 下記式で示される化合物：
   

   

   （式中、ＬおよびＰは、下記（１）または（２）のいずれか一方に従って選択される基：
   （１）Ｌが、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオン性脱離基であり、かつ、
   Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、アリール置換ベンジロキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンゼンスルホニル、およびアリール置換ベンゼンスルホニルから選択される窒素保護基；または、
   （２）Ｌが、トルエンスルホネート、メタンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオン性脱離基であり、かつ、
   Ｐが、ベンジロキシカルボニル、アリール置換ベンジロキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンゼンスルホニル、およびアリール置換ベンゼンスルホニルから選択される窒素保護基。）
2. Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである請求項１に記載の化合物。

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