JP5728024B2 - Hcn遮断薬としてのアミノ−ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Description
Arは、フェニルまたは1つもしくは2つの窒素原子を含む6員のヘテロアリール基を表し、これらは各々、ハロゲン、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ、ハロ(C1〜4)アルキルオキシ、CN、(C1〜4)アルキルチオおよびハロ(C1〜4)アルキルチオから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Xは、O、S、またはNR1であり;
R1は、Hまたは(C1〜4)アルキルであり;
R2は、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルまたはハロ(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルであり;
R3は、H、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルまたはハロ(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルであるか;あるいは
R2とR3が、これらが結合している炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の3〜7員環を形成しており;
Y1、Y2およびY3は、独立して、CHまたはNである;ただし、Y1、Y2およびY3の少なくとも1つはNであるものとし、Y3がNのとき、Y2はNであるものとし;
R4およびR5は、独立して、H、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルであるか;あるいは
R4およびR5が、これらが結合している窒素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の3〜7員環を形成している)
を有するアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Arは、フェニルまたは1つもしくは2つの窒素原子を含む6員のヘテロアリール基を表し、これらは各々、ハロゲン、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ、ハロ(C1〜4)アルキルオキシ、CN、(C1〜4)アルキルチオおよびハロ(C1〜4)アルキルチオから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Xは、O、S、またはNR1であり;
R1は、Hまたは(C1〜4)アルキルであり;
R2は、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルまたはハロ(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルであり;
R3は、H、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルまたはハロ(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルであるか;あるいは
R2とR3が、これらが結合している炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の3〜7員環を形成しており;
Y1、Y2およびY3は、独立して、CHまたはNである;ただし、Y1、Y2およびY3の少なくとも1つはNであるものとし、Y3がNのとき、Y2はNであるものとし;
R4およびR5は、独立して、H、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキルまたは(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルであるか;あるいは
R4およびR5が、これらが結合している窒素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の3〜7員環を形成している)によるアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩であって、4−(1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]スルファニル}エチル)−2−ピリミジンアミン、ならびにArがフェニルであり;XがOであり;R2がCH3であり;R3、R4およびR5がHであり;Y1がNであり;Y2がNであり;Y3がCHである式Iの化合物を除く、アミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
(R)−4−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(3−メトキシピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−4−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−4−(1−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルチオ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;および
4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)ピリミジン−2−アミン
またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
(R)−4−(1−(3−メトキシピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルチオ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;および
4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)ピリミジン−2−アミン
またはその薬学的に許容され得る塩である。
スキーム5に概要を示したように、一般式HNR4R5の試薬とのN−アリール化反応を行うことにより調製され得る。この反応は、適当な遷移金属触媒型N−アリール化を使用することにより行われる。
(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルまたはハロ(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルである式1の化合物は、スキーム16に概要を示したように、式中のR17が(C1〜4)アルキレン基である式39の化合物を出発物質として調製され得る。適当な保護基でのヒドロキシ基のモノ保護により、PGが、限定されないがtert−ブチルジメチルシリルなどの保護基である式40の化合物が得られる。式40の化合物を式Ar−XH、Ar−X’またはAr−X”の適当な試薬(スキーム6および7参照)と、スキーム1において上記に概要を示した条件を用いて反応させると、式41の化合物が得られる。保護基を除去すると式42の化合物が得られ、式中のR18が(C1〜4)アルキルまたはハロ(C1〜4)アルキルである式43の試薬でO−アルキル化すると、式1の化合物が得られる。R5を、酸素に結合しているPG基に対してオルソゴナルな適当な保護基で置き換えたこの経路の変形は、スキーム14に概要を示したものと同様にして可能である。かかる保護基ストラテジーは当業者によく知られている。
スキーム21に概要を示したように、式51のアミジンを、式中のR25がアルキル基である式52のジアルキルシアノカーボンイミドジチオエートと反応させて式53のアミノチオアルキル−1,3,5−トリアジンを得、これに、上記に概要を示した方法のうちの1つを用いて芳香族部分をカップリングさせ、式54の化合物を得ることにより調製され得る。式54の化合物から、例えばラネーニッケルを用いてチオアルキル基を除去すると、式中のY1、Y2およびY3がすべてNであり、R4とR5がともにHである式1の化合物が得られる。
一般的な化学的手順
試薬はすべて、一般的な市販の供給元から購入したもの、または市販の原料を用いて文献の手順に従って合成したもののいずれかとした。プロトンNMR(1H NMR)は、Bruker DPX 400分光計にて取得し、内部テトラメチルシラン(TMS)を参照としている。質量スペクトルは、Shimadzu LC−8A(HPLC)PE Sciex API 150EX LCMSにて記録した。
1b:1−(ジメチルアミノ)−4,4−ジメトキシヘキス−1−エン−3−オン(出発物質は、3,3−ジメトキシ−2−ペンタノン)
1c:1−(ジメチルアミノ)−4,4−ジメトキシブト−1−エン−3−オン(出発物質は、1,1−ジメトキシ−2−プロパノン)
1d:1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン(出発物質は、1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタノン(2工程で、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキサルデヒドから調製))
化合物2a:4−(1,1−ジメトキシエチル)ピリミジン−2−アミン
2c:4−(1,1−ジメトキシメチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−(ジメチルアミノ)−4,4−ジメトキシブト−1−エン−3−オン(1c)とグアニジン塩酸塩)
2d:4−(1,1−ジメトキシメチル)−2−(N−メチルアミノ)ピリミジン(出発物質は、4−(1,1−ジメトキシエチル)ピリミジン−2−アミン(1a)とN−メチルグアニジン塩酸塩)
2e:4−(1,1−ジメトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(出発物質は、l−(ジメチルアミノ)−4,4−ジメトキシペント−1−エン−3−オン(1a)とピロリジン−1−カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩)
2f:4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン(1d)とグアニジン塩酸塩
化合物3a:1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノン
3b:1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノン(出発物質は、4−(1,1−ジメトキシプロピル)ピリミジン−2−アミン(2b))
3c:1−[2−(N−メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]エタノン(出発物質は、4−(1,1−ジメトキシメチル)−2−(N−メチルアミノ)ピリミジン(2d))
3d:1−(2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)エタノン(出発物質は、4−(1,1−ジメトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(2e))
化合物4a:2−クロロ−4−アセチルピリジン
5b:1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノール(出発物質は、1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノン(3b))
5c:1−[2−(N−メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]エタノール(出発物質は、1−[2−(N−メチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]エタノン(3c))
5d:1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノール(出発物質は、2−クロロ−4−アセチルピリジン(4a))
化合物6a:(R)−1−2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール
6b:(S)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(出発物質は、1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノン(3a)であり、クロロ[(1S,2S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニル−1,2−エタンジアミン](p−シメン)ルテニウム(II)を触媒として使用)
6c:(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノール(出発物質は、1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノンであり、クロロ[(1R,2R)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニル−1,2−エタンジアミン](p−シメン)ルテニウム(II)を触媒として使用)
6d:(S)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノール(出発物質は、1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノンであり、クロロ[(1S,2S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニル−1,2−エタンジアミン](p−シメン)ルテニウム(II)を触媒として使用)
6e:(S)−1−(2−N−メチルアミノピリミジン−4−イル)エタノール(出発物質は、1−[2−(N−メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]エタノン(3c)であり、クロロ[(1S,2S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニル−1,2−エタンジアミン](p−シメン)ルテニウム(II)を触媒として使用)
6f:(R)−1−(2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)エタノール(出発物質は、1−(2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)エタノン(3d)であり、クロロ[(1R,2R)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニル−1,2−エタンジアミン](p−シメン)ルテニウム(II)を触媒として使用)
化合物7a:2−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−(1,1−ジメトキシメチル)ピリミジン
11b:1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノンオキシム(出発物質は、1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノン(3b))
を調製した。
12b:1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロピルアミン(出発物質は、1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノンオキシム(11b))
を調製した。
16b:4−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル)−6−(メチルチオ)−1,3,5−トリアジン−2−アミン(出発物質は、2−クロロ−4−フルオロフェノール)
を調製した。
18b:(R)−2−ブロモ−6−(1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリジン(出発物質は、2−クロロ−4−フルオロフェノール)
18c:(R)−2−ブロモ−6−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリジン(出発物質は、3−フルオロフェノール)
を調製した。
20b:4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、3−フルオロフェノール)
を調製した。
21b:2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(3−フルオロフェノキシ)エタノール(出発物質は、4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(20b))
を調製した。
1B:(R)−4−(1−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2−クロロ−5−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 268[M+H]+
1C:(R)−4−(1−(2−クロロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2−クロロフェノール)、MS(ES):m/z 250[M+H]+
1D:(R)−4−(1−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2−トリフルオロメチルフェノール)、MS(ES):m/z 284[M+H]+;[α]D−179.6(メタノール,c=0.9mg/ml)
1E:(R)−4−(1−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2,5−ジフルオロフェノール)、MS(ES):m/z 252[M+H]+
1F:(RV4−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2−クロロ−4−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 268[M+H]+;[α]D−164.7(メタノール,c=2mg/ml)
1G:(R)−4−(1−(3−ブロモフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、3−ブロモフェノール)、MS(ES):m/z 295[M+H]+;[α]D−164.7(メタノール,c=2mg/ml)
1H:(R)−4−(1−(2,5−ジクロロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2,5−ジクロロフェノール)、MS(ES):m/z 284[M]+
1I:(R)−4−(1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2,4−ジフルオロフェノール)、MS(ES):m/z 252[M+H]+;[α]D−57.2(メタノール,c=3.7mg/ml)
1J:(R)−4−(1−(2,3−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2,3−ジフルオロフェノール)、MS(ES):m/z 252[M+H]+
1K:(R)−4−(1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェノール)、MS(ES):m/z 302[M+H]+
1L:(R)−4−(1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェノール)、MS(ES):m/z 318[M+H]+
1M:(R)−4−(1−(3−メチルフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、3−メチルフェノール(m−クレゾール)、MS(ES):m/z 230[M+H]+
1N:(RV4−(1−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2−クロロ−5−メチルフェノール)、MS(ES):m/z 264[M+H]+
1O:(R)−4−(1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノール)、MS(ES):m/z 318[M+H]+
1P:(R)−4−(1−(3,4−ジメトキシフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、3,4−ジメトキシフェノール)、MS(ES):m/z 276[M+H]+;[α]D−99.7(メタノール,c=1mg/ml)
1Q:(R)−4−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(出発物質は、(S)−1−(2−N−メチルアミノピリミジン−4−イル)エタノール(6e)と2−クロロ−4−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 282[M+H]+
1R:(R)−4−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(出発物質は、(S)−1−(2−N−メチルアミノピリミジン−4−イル)エタノール(6e)と3−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 248[M+H]+
1S:(R)−4−(1−(3−メトキシピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(S)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(6b)と3−メトキシ−2−(1H)−ピリドン)、MS(ES):m/z 247[M+H]+.;[α]D−147.2(メタノール,c=1.6mg/ml)
1T:(S)−4−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、3−フルオロフェノールと(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール)、MS(ES):m/z 234[M+H]+;[α]D+145.6(メタノール,c=1.33mg/ml)
1U:(S)−4−(1−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2−トリフルオロ−メチルフェノールと(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール)、MS(ES):m/z 284[M+H]+
1V:(S)−4−(1−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2,5−ジフルオロ−フェノールと(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール)、MS(ES):m/z 268[M+H]+
1W:(S)−4−(1−(3−ブロモフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、3−ブロモフェノールと(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール)、MS(ES):m/z 296[M+H]+;[α]D−132.3(メタノール,c=8.3mg/ml)
1x:(R)−4−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)プロピル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(S)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノール(6d)と2−クロロ−4−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 282[M+H]+;[α]D−128(クロロホルム,c=0.5mg/ml)
1Y:(RV4−(1−(3−フルオロフェノキシ)プロピル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(S)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノール(6d)と3−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 248[M+H]+;[α]D−104(クロロホルム,c=0.5mg/ml)
1Z:(S)−4−(1−(3−フルオロフェノキシ)プロピル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノール(6c)と3−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 248[M+H]+;[α]D+99(クロロホルム,c=0.5mg/ml)
を調製した。
実施例2A:4−(1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、3−トリフルオロメチルフェノールと1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール)、MS(ES):m/z 284[M+H]+
2A:4−(1−(3−クロロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、3−クロロフェノールと1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール)、MS(ES):m/z 250[M+H]+
2C:4−(1−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、3−トリフルオロ−メトキシフェノールと1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール)、MS(ES):m/z 300[M+H]+
2D:(R)−4−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(S)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(6b)と3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール)、MS(ES):m/z 298[M−H]+
2E:(R)−4−(1−(2−クロロフェニルチオ エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(S)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(化合物6b)と2−クロロベンゼンチオール)、MS(ES):m/z 266[M+H]+
2F:(R)−4−(1−(3−フルオロフェニルチオ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(S)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(6b)と3−フルオロベンゼンチオール)、MS(ES):m/z 250[M+H]+
2G:(S)−4−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)プロピル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノール(6c)と2−クロロ−4−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 282[M+H]+;[α]D+128.9(クロロホルム,c=0.5mg/ml)
2H:4−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル)ピリジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノピリジン−4−イル)エタノール(14a)と2−クロロ−4−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 267[M+H]+
2I:4−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン(出発物質は、1−(4−アミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)エタノール(18)と2−クロロ−4−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 269[M+H]+
2J:(R)−4−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(出発物質は、(R)−1−(2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)エタノール(6f)と2−クロロ−4−フルオロフェノール)、MS(ES):m/z 322[M+H]+
2K:(4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルチオ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−チオール)、MS(ES):m/z 301[M+H]+
を調製した。
3B:4−(1−(3−メトキシピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と2−クロロ−3−メトキシピリジン)、MS(ES):m/z 247[M+H]+
3C:4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノピリジン−4−イル)エタノール(14a)と2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン)、MS(ES):m/z 284[M+H]+
3D:4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノピリジン−4−イル)エタノール(14a)と2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン)、MS(ES):m/z 285[M+H]+
を調製した。
同様の様式で、以下の化合物:
4B:4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−[2−アミノピリミジン−4−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノール(10a)と2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン)、MS(ES):m/z 339[M+H]+
4C:(R)−4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)プロピル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノール(6c)と2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン)、MS(ES):m/z 299[M+H]+;[α]D−122.4(クロロホルム,c=0.5mg/ml)
4D:4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ))エチル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−[2−(N−メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]エタノール(5c)と2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン)、MS(ES):m/z 299[M+H]+
4E:4−(1−(6−メチル−ピリジン−2−イルオキシ))エチル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−[2−(N−メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]エタノール(5c)と2−フルオロ−6−メチル−ピリジン)、MS(ES):m/z 245[M+H]+
4F:4−(1−(3−ブロモ−5−メチル−ピリジン−2−イルオキシ))エチル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−[2−(N−メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]エタノール(5c)と2−クロロ−3−ブロモ−5−メチル−ピリジン)、MS(ES):m/z 324[M+H]+
4G:4−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン)、MS(ES):m/z 285[M+H]+
4H:4−(1−(3−クロロピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と2,3−ジクロロピリジン)、MS(ES):m/z 251[M+H]+
4I:(S)−4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)プロピル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(S)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)プロパノール(6b)と2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン)、MS(ES):m/z 299[M+H]+;[α]D−122.4(クロロホルム,c=0.5mg/ml)
4J:4−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピラジン(3−(トリフルオロメチル)ピラジン1−オキシドから、J.Med.Chem.1978,21,536に記載のように調製)、MS(ES):m/z 286[M+H]+
4K:(R)−4−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン)、MS(ES):m/z 285[M+H]+
4L:4−(1−(6−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と3−ブロモ−2−クロロ−5−メチルピリジン)、MS(ES):m/z 309[M]+
4M:4−(1−(6−ブロモピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と2−ブロモ−6−フルオロピリジン)、MS(ES):m/z 297[M+H]+
4N:(R)−4−(1−(6−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と2,3−ジフルオロ−ピリジン)、MS(ES):m/z 235[M+H]+
4O:4−(1−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と2−フルオロ−6−メチルピリジン)、MS(ES):m/z 231[M+H]+
4P:(R)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン(出発物質は、(R)−1−(2−アミノピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン)、MS(ES):m/z 286[M+H]+;[α]D−53.9(メタノール,c=1.7mg/ml)
4Q:(R)−4−(1−(ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、(R)−1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)エタノール(5a)と2−フルオロピリジン)、MS(ES):m/z 217[M+H]+;[α]D−92.1(メタノール,c=2.5mg/ml)
を調製した。
5B:4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン)、MS(ES):m/z 285[M+H]+
を調製した。
7B:(R)−6−(1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリジン−2−アミン(出発物質は、(R)−2−ブロモ−6−(1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリジン(18b)、MS(ES):m/z 251[M+H]+
7C:(R)−6−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチルVN,N−ジメチルピリジン−2−アミン(出発物質は、(R)−2−ブロモ−6−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリジン(18c)とジメチルアミン,酸性脱保護工程は省略)、MS(ES):m/z 261[M+H]+
7D:(R)−2−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン(出発物質は、(R)−2−ブロモ−6−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリジン(18c)とピロリジン,酸性脱保護工程は省略)、MS(ES):m/z 287[M+H]+
7E:(R)−2−(アゼチジン−1−イル)−6−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリジン(出発物質は、(R)−2−ブロモ−6−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリジン(18c)とアゼチジン、酸性脱保護工程は省略)、MS(ES):m/z 273[M+H]+
を調製した。
9B:4−(1−(3−フルオロフェノキシ)−2−メトキシエチル)ピリミジン−2−アミン(出発物質は、2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(3−フルオロフェノキシ)エタノール(21b)、MS(ES):m/z 264[M+H]+
を調製した。
自動化パッチクランプ電気生理学を用いた生物学的試験
A:細胞培養
HEK−hHCN1−2H10細胞を225cm2のフラスコ内で、10%Fetalclone II+0.1mM非必須アミノ酸+1mMピルビン酸ナトリウム+10mM HEPES+0.5mg/mL G418を補給したMEM(イーグル塩を含む)中で培養した。細胞を、50%コンフルエントになるまで37℃で5%CO2雰囲気中、100%相対湿度で常套的に維持した。使用前の24時間、細胞を30℃でインキュベートしてHCN1膜発現を増大させ、パッチクランプ実験の直前に収集した。増殖培地を真空下で吸引した。細胞は、50mL ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(CaCl2およびMgCl2なし;D−PBS)中で洗浄する。次いで、細胞を、0.1%トリプシン/0.04%EDTAの5mLの1:1混合物および細胞解離バッファー(CDS)とともに37℃で2分間インキュベートすることにより解離させる。細胞の解離を5mLの増殖培地の添加によって終了させた後、細胞を、10mL容ピペットを用いて3〜4回静かに磨砕することにより機械的に解離させた。細胞を、血球計算器を用いて計数し、212gで1分半の遠心分離によって回収し、5mLの濾過済の外部記録溶液(下記参照)に再懸濁させた。細胞を、上記のような遠心分離によって再度、回収し、濾過済の細胞外溶液に2×106細胞/mLの密度で再懸濁させ、4〜5回磨砕した。細胞をすぐにlonWorksに移した。
自動化パッチクランプ記録は、lonWorks Quattro(MDS Analytical Technologies)を用いて行った。lonWorks Quattroに、細胞内溶液(inmM:KGIuconate,130;NaCl,10;MgCl2,1;EGTA,1;HEPES,10,pH7.35)および細胞外溶液(inmM:NaGluconate,104;NaCl,10;KCl,30;MgCl2,1;CaCl2,1.8;Hepes,10;グルコース,5;pH7.35)の記録溶液で初期刺激を行った。穿孔パッチクランプ記録は、0.1mg/mLのアンホテリシンB(0.36%DMSO中)および−40mVにクランプした細胞電圧を用いて確立した。全細胞穿孔パッチクランプ記録は、2つの別々の実験において行い、電圧ステップを−80mVおよび−120mVを1秒間とし;チャネル活性化の前に−10mV電圧パルスを用いて漏れの減算を行った。化合物は、12種類の濃度(半ログ間隔;1%DMSO)で試験し、各電流の記録の間に10分間インキュベートした。細胞は、全細胞電流が100pS未満、密封抵抗(seal resistance)<50ΜΩのもの、または密封抵抗が実験過程中に>50%変化した場合、除外した。HCNによって媒介される時間依存性電流の振幅を、化合物の添加前と添加後の両方において、試験電圧に近づけたときの過渡送電容量直後に記録された電流と、定常状態の振幅に達した後に測定される電流の差として測定した。データを、lonWorks Quattro System Softwareバージョン2を用いて処理し、Activity Base(XLFit 4.1を有する)にて、標準的な4パラメータロジスティック関数を用いて解析した。濃度応答曲線を作成し、hHCN1チャネルにおける化合物の効力を、適切な信頼区間を用いてpEC50で報告した。
神経障害性疼痛のラット(Chung)モデル
このモデルでは、左のL5脊髄神経をしっかりと結紮することによって機械的異痛を誘発させる。このアッセイは、神経障害性疼痛の治療に臨床的に使用されている鎮痙薬(ガバペンチン)、抗鬱薬(デュロキセチン)およびオピオイド鎮痛薬(モルヒネ)の抗異痛効果を示すために成功裡に使用されている。
Claims (10)
- 一般式1
(式中、
Arは、1つもしくは2つの窒素原子を含む6員のヘテロアリール基を表し、これは、各々、ハロゲン、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ、ハロ(C1〜4)アルキルオキシ、CN、(C1〜4)アルキルチオおよびハロ(C1〜4)アルキルチオから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Xは、O、S、またはNR1であり;
R1は、Hまたは(C1〜4)アルキルであり;
R2は、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルまたはハロ(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルであり;
R3は、H、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルまたはハロ(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルであるか;あるいは
R2とR3が、これらが結合している炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の3〜7員環を形成しており;
Y 1 及びY 2 は、それぞれNであり、Y 3 は、CHであり;
R4およびR5は、独立して、H、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキルまたは(C1〜4)アルキルオキシ(C1〜4)アルキルであるか;あるいは
R4およびR5が、これらが結合している窒素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の3〜7員環を形成している)
によるアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩。 - Arが、置換基を有するピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イルまたはピリミジン−2−イルを表す、請求項1に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体。
- R2がCH3であり、R3がHである、請求項2に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体。
- R4およびR5がHである、請求項3に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体。
- (R)−4−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(3−メトキシピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−4−(1−(3−フルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−4−(1−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルチオ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;および
4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)ピリミジン−2−アミン、
から選択される、アミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩。 - (R)−4−(1−(3−メトキシピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルチオ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
(R)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;および
4−(1−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)ピリミジン−2−アミン
から選択される、請求項5に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体と薬学的に許容され得る助剤との混合物を含む医薬組成物。
- I h HCNチャネルの阻害に使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体。
- 神経障害性の疼痛の治療用の医薬の調製における、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体の使用。
- 炎症性疼痛の治療用の医薬の調製における、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体の使用。
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