ES2965041T3 - Composiciones para el tratamiento de la fibrosis pulmonar - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos y su uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la fibrosis pulmonar y/o afecciones relacionadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para el tratamiento de la fibrosis pulmonar
Campo de la invención
La presente solicitud reivindica prioridad del Documento de Patente Provisional Australiana de Número de Solicitud.
2016902978 (presentada el 28 Julio de 2016).
La presente invención se refiere a compuestos y su uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la fibrosis pulmonar y afecciones relacionadas.
Antecedentes de la invención
La fibrosis pulmonar es una enfermedad respiratoria en donde se acumula un exceso de tejido conectivo fibroso en el pulmón, lo que provoca un engrosamiento de las paredes pulmonares y reduce el suministro de oxígeno a la sangre. Como consecuencia, los sujetos con fibrosis pulmonar sufren dificultad para respirar.
La fibrosis pulmonar puede ser un efecto secundario de otras enfermedades pulmonares, tales como trastornos autoinmunes, infecciones virales e infecciones bacterianas (tal como la tuberculosis) del pulmón, o haber recibido radioterapia para el cáncer de pulmón o de mama. La fibrosis pulmonar también puede ser idiopática, y se cree que son factores de riesgo el tabaquismo, los factores ambientales (por ejemplo, exposición ocupacional a gases, humo, productos químicos, fibras o polvos de amianto) o la predisposición genética.
Las opciones de tratamiento para la fibrosis pulmonar son muy limitadas. Algunos tipos de fibrosis pulmonar responden a los corticosteroides u otros inmunosupresores. Sin embargo, dichos tratamientos producen resultados variables y no son efectivos en sujetos con fibrosis pulmonar idiopática. El trasplante de pulmón es la única opción terapéutica disponible actualmente en casos graves de fibrosis pulmonar idiopática.
La fibrosis pulmonar puede provocar el desarrollo de hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca derecha, insuficiencia respiratoria, hipoxia, tos, formación de coágulos sanguíneos, neumonía y cáncer de pulmón.
El Documento de Patente de Número WO 2015/039172 A1 describe compuestos de terfenilo, composiciones de los mismos y su uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades cardiovasculares, y en particular el tratamiento de prehipertensión, hipertensión y/o afecciones fibróticas.
El Documento de Patente de Número WO 2016/046782A1 describe compuestos de imidazol biarilo que actúan como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa (GSNOR), así como procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y el uso de los compuestos o de las composiciones en el tratamiento o prevención de diversas enfermedades, afecciones y /o trastornos mediados por la GSNOR.
El Documento de Patente de Número WO 2015/039173 A1 también describe compuestos de terfenilo y composiciones de los mismos, desarrollados principalmente para su uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades cardiovasculares y en particular para el tratamiento de prehipertensión, hipertensión y/o afecciones fibróticas.
El Documento de Patente de Número WO 2016/145478 A1 describe compuestos de bifenilpropanamida y composiciones de los mismos, desarrollados principalmente para su uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades renales y/o hepáticas.
Barillari y Brown (2012) en "Classical Biosteres" (Capítulo 2 en "Bioisosteres in Medicinal Chemistry", Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2012) proporcionan una descripción histórica del desarrollo y evolución de los conceptos de isosterismo y bioisosterismo e ilustran una selección de ejemplos exitosos de modificaciones bioisostéricas de candidatos a compuestos principales reportados en la literatura.
Existe la necesidad de agentes que prevengan o traten la fibrosis pulmonar y afecciones relacionadas. En particular, existe una necesidad de agentes que prevengan, reduzcan o ralenticen la progresión de la fibrosis pulmonar o reduzcan la fibrosis pulmonar establecida.
Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil.
Sumario de la invención
Según un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, en donde:
B se
(i) selecciona del grupo formado por:
R<1>, R<3>y R<4>son independientemente CH, CH<2>, O, N, NH o S,
R<2>es CH,CH<2>, N, NH, C-CF<3>, CH-CF<3>o C=O;
Q se selecciona entre amino y amino sustituido de fórmula -NHW en donde:
W se selecciona entre -CN, -SO<2>(X1)aY y -CO(X1)aY,
a es 0 o 1,
X1 se selecciona entre -NH- y -O-, y
Y se selecciona entre -H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>OH y -CH<2>CH<2>OH;
n es 1 o 2;
o
(ii)
Q es amino sustituido de fórmula -NHW en donde:
W se selecciona entre -CN, -SO<2>(X1)aY y -CO(X1)aY,
a es 0 o 1,
X1 se selecciona entre -NH- y -O-, y
Y se selecciona entre -H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>OH y -CH<2>CH<2>OH; y
n es 1 o 2;
D se selecciona del grupo formado por:
y
T se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C<1-6>, halo, ácido alquilcarboxílico de C<0-6>, amino, hidroxi y alcoxi de C<1-6>; y
m es 1 o 2,
en donde D no puede ser fenilo no sustituido.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula:
o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable del mismo,
en donde:
B se:
(i) selecciona del grupo formado por:
R<1>, R<3>y R<4>son independientemente CH, CH<2>, O, N, NH o S,
R<2>es CH,CH<2>, N, NH, C-CF<3>, CH-CF<3>o C=O;
Q se selecciona entre amino y amino sustituido de fórmula -NHW en donde:
W se selecciona entre -CN, -SO<2>(X1)aY y -CO(X1)aY,
a es 0 o 1,
X1 se selecciona entre -NH- y -O-, y
Y se selecciona entre -H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>OH y -CH<2>CH<2>OH; y;
n es 1 o 2;
o
(ii)
Q es amino sustituido de fórmula -NHW en donde:
W se selecciona entre -CN, -SO<2>(X1)aY y -CO(X1)aY,
a es 0 o 1,
X1 se selecciona entre -NH- y -O-, y
Y se selecciona entre -H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>OH y -CH<2>CH<2>OH; y
n es 1 o 2;
D se selecciona del grupo formado por:
T se selecciona entre hidrógeno, alquilo de Ci-6, halo, ácido alquilcarboxílico de Co-6, amino, hidroxi y alcoxi de C<1-6>; y
m es 1 o 2,
en donde D no puede ser fenilo no sustituido
para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis pulmonar, o una afección relacionada en un sujeto con fibrosis pulmonar o con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable del mismo.
En una realización, Q es amino sustituido de fórmula -NHW y en donde:
W se selecciona entre -CN, -SO<2>(X1)aY y -CO(X1)aY,
a es 0 o 1,
X1 se selecciona entre -NH- y -O-, y
Y se selecciona entre -H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>OH y -CH<2>CH<2>OH.
En una realización, Q es amino sustituido seleccionado del grupo que consiste en -NHSO<2>CH<3>, -NHCOH, -NHCONHCH<3>, -NHCONHCH<2>CH<3>, -NHSO<2>NHCH<3>, -NHSO<2>NHCH<2>CH<3>, -NHCOCH<3>, -NHCOOCH<3>, -NHCOOCH<2>CH<2>OH, -NHCONH<2>y -NHCN.
En una realización, B se selecciona de:
En una realización, B se selecciona de:
en donde Q es amino sustituido,
preferiblemente -NHSO<2>CH<3>, -NHCOH, -NHCONHCH<3>, -NHCONHCH<2>CH<3>, -NH SO<2>NHCH<3>, -NHSO<2>NHCH<2>CH<3>, -NHCOCH<3>, -NHCOOCH<3>,-NHCOOCH<2>CH<2>OH, -NHCONH<2>o -NHCN, y n es 1 o 2.
En una realización, B se selecciona de:
en donde Q es amino y n es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
En una realización, D se selecciona de:
y
donde T es alquilo de Ci-6, preferiblemente -CH<3>y m es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
y
donde T es ácido alquilcarboxílico de C<0-6>, preferiblemente -C(O)OH, y m es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
en donde T es halo, preferiblemente -F, y m es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
en donde T es amino y m es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
en donde T es hidroxi y m es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
donde T es alcoxi de Ci-6, preferiblemente -OCH<3>y m es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
En una realización, D se selecciona de:
donde T es alquilo de C<1-6>, preferiblemente -CH<3>y m es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
donde T es ácido alquilcarboxílico de C<0-6>, preferiblemente -C(O)OH, y m es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
en donde T es halo, preferiblemente -F, y m es 1 o 2
En una realización, D se selecciona de:
en donde T es amino y m es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
en donde T es hidroxi y m es 1 o 2.
En una realización, D se selecciona de:
donde T es alcoxi de Ci-6, preferiblemente -OCH<3>, y m es 1 o 2
En una realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
��
o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable del mismo.
En una realización, el sujeto con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar ha estado expuesto a gases, humo, productos químicos, fibras o polvos de amianto.
En una realización, el sujeto con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar tiene un trastorno autoinmune, una infección viral o una infección bacteriana del pulmón.
En una realización, un sujeto con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar ha recibido radioterapia para cáncer de pulmón o de mama.
En una realización, un sujeto con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar tiene una predisposición genética.
En una realización, un sujeto con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar es un fumador de cigarrillos.
En una realización, la afección relacionada se selecciona entre hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca derecha, insuficiencia respiratoria, hipoxia, tos, formación de coágulos sanguíneos, neumonía y cáncer de pulmón.
En una realización, se previene, reduce o ralentiza la progresión de la fibrosis pulmonar.
En una realización, se reduce la fibrosis pulmonar establecida.
A menos que el contexto requiera claramente lo contrario, a lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, las palabras "comprende", "que comprende" y similares se deben interpretar en un sentido inclusivo en contraposición a un sentido exclusivo o exhaustivo; es decir, en el sentido de "que incluye, pero no limitado a".
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Fibrosis pulmonar en controles de 16 semanas (dos semanas después de la administración de Bleomicina) y 20 semanas después de 4 semanas de tratamiento con VB0004, A6, A32, A79 o control del vehículo. Todos los fármacos se administraron a 500 pmol/kg/min en la disolución para beber (5 % de etanol). El control del vehículo consiste únicamente en la disolución para beber. * p< 0,001 frente a control de 20 semanas, # p< 0,025 frente a control de 16 semanas, ## p< 0,001 frente a control de 16 semanas.
Figura 2: Fibrosis pulmonar (expresada como porcentaje del control de 20 semanas) en controles de 16 semanas (dos semanas después de la administración de Bleomicina) y a 20 semanas después de 4 semanas de tratamiento con A32, A79, A6, VB0004, P13, D30, D6, A81 y control del vehículo (100 %). Todos los fármacos se administraron a 500 pmol/kg/min en la disolución para beber (5 % de etanol). El control del vehículo consiste únicamente en la disolución para beber.
Figura 3: Relación lineal entre la impedancia celular en células epiteliales pequeñas de las vías respiratorias humanas y la disminución porcentual de la fibrosis en comparación con el control de 20 semanas (es decir, prevenir el desarrollo de fibrosis pulmonar) (R2= 0,812).
Figura 4: Relación lineal entre la impedancia celular en células epiteliales pequeñas de las vías respiratorias humanas y la disminución porcentual de la fibrosis en comparación con el control de 16 semanas (es decir, revertir la fibrosis pulmonar establecida) (R2= 0,802).
Figura 5: Impedancia celular medida en células epiteliales pequeñas de las vías respiratorias humanas tratadas con A6, A26, A27, A30, A32, A35, A56, A79, A81, D4, D5, D6, D10, D11, D12, D16, D17, D18. D28, D30, D31, D32, D35, D167, D171, D172, P13, P14, P25, P42, P43, P44 y VB0004. Se encontró que la desviación negativa observada se correlacionaba con una disminución porcentual de la fibrosis en comparación con el control de 20 semanas, así como con una disminución porcentual en comparación con el control de 16 semanas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son eficaces para prevenir, reducir o retardar la progresión de la fibrosis pulmonar, o reducir la fibrosis pulmonar establecida.
Los compuestos de la presente invención están representados por
(A) la fórmula:
o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable del mismo,
en donde:
B se
(i) selecciona del grupo formado por:
Ri, R<3>y R4 son independientemente CH, CH<2>, O, N, NH o S,
R<2>es CH,CH<2>, N, NH, C-CF<3>, CH-CF<3>o C=O;
Q se selecciona entre amino y amino sustituido de fórmula -NHW en donde:
W se selecciona entre -CN, -SO<2>(X1)aY y -CO(X1)aY,
a es 0 o 1,
X1 se selecciona entre -NH- y -O-, y
Y se selecciona entre -H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>OH y -CH<2>CH<2>OH;
n es 1 o 2;
o
(ii)
Q es amino sustituido de fórmula -NHW en donde:
W se selecciona entre -CN, -SO<2>(X1)aY y -CO(X1)aY,
a es 0 o 1,
X1 se selecciona entre -NH- y -O-, y
Y se selecciona entre -H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>OH y -CH<2>CH<2>OH; y
n es 1 o 2;
D se selecciona del grupo formado por:
T se selecciona entre hidrógeno, alquilo de Ci-6, halo, ácido alquilcarboxílico de Co-6, amino, hidroxi y alcoxi de C<1-6>; y
m es 1 o 2,
en donde D no puede ser fenilo no sustituido;
o
(B) la fórmula:
o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable del mismo.
Los siguientes compuestos son ejemplos específicos, pero no limitantes, de los compuestos de la presente invención:
Los siguientes compuestos son compuestos específicos usados como compuestos comparativos en relación con los compuestos de la presente invención:
��
��
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de fórmula -CnH(<2>n+<1>). Ejemplos de alquilos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi", solo o en combinación, significa un alquilo unido a un oxígeno, en donde el término alquilo es como se define anteriormente. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "halo" designa -F, -Cl, -Br o -I.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroxi" designa -OH.
Como se usa en el presente documento, los términos "amino" o "amina" designan -NH<2>.
Como se usa en el presente documento, el término "amino sustituido" incluye -NHW, en donde W se selecciona de -CN, -SO<2>(X1)aY y -CO(X1)aY, a es 0 o 1, X' se selecciona entre -NH- y -O-, e Y se selecciona entre -H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>OH y -CH<2>CH<2>OH.
Como se usa en el presente documento, el término "ácido carboxílico" designa -C(O)OH.
Como se usa en el presente documento, el término "oxi" designa -O-.
Como se usa en el presente documento, el término "oxo" designa =O.
Como se usan en el presente documento, las abreviaturas Me, Et, Ph, Ms representan metilo, etilo, fenilo y metanosulfonilo, respectivamente. En el primer número de cada volumen del Journal of Organic Chemistry aparece una lista más completa de las abreviaturas usadas por los químicos orgánicos con experiencia ordinaria en la técnica; Esta lista normalmente se presenta en una tabla titulada Lista estándar de abreviaturas.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos isómeros cis y trans, enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, isómeros (d), isómeros (I), sus mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos, como si estuvieran dentro del alcance de la invención. Se pretende que todos estos isómeros, así como sus mezclas, estén incluidos en esta invención.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, éste se puede preparar mediante síntesis asimétrica o mediante derivatización con un auxiliar quiral, donde se prepara la mezcla diastereomérica resultante y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, se pueden formar sales diastereómeras con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los diastereómeros así formados mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y posterior recuperación de los enantiómeros puros.
En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los métodos ilustrados en los esquemas de reacción generales como, por ejemplo, los que se describen a continuación, o mediante modificaciones de los mismos, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. En estas reacciones también se pueden usar variantes que son en sí conocidas, pero que no se mencionan aquí.
Salvo que se indique lo contrario, los métodos de síntesis de compuestos se basan en métodos bien establecidos descritos, por ejemplo, en March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisns, and Structure (2013) por Michael B. Smith; Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms (2008) and Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis (2010) por Francis A. Carey y Richard J. Sunberg; y Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2014) por Peter G. M. Wuts.
La presente invención también contempla sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y bases y se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases o ácidos libres, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales farmacéuticamente aceptables se forman con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, y se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de base o ácido libre con un compuesto orgánico o inorgánico adecuado ácido o base, y aislar la sal así formada.
El término "fibrosis pulmonar", como se usa en el contexto de la presente invención, se refiere a la formación de un exceso de tejido conectivo fibroso en el pulmón. La fibrosis pulmonar puede ser un efecto secundario de otras enfermedades pulmonares. Ejemplos de tales enfermedades incluyen trastornos autoinmunes, infecciones virales e infecciones bacterianas (tal como la tuberculosis). La fibrosis pulmonar también puede ser idiopática; se cree que el tabaquismo, los factores ambientales (por ejemplo, la exposición ocupacional a gases, humo, productos químicos o polvos) o la predisposición genética son factores de riesgo.
Además del tratamiento de la fibrosis establecida, los compuestos de la presente invención se pueden usar de forma profiláctica en sujetos con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar. Como ejemplo de sujetos en la categoría de riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar se encuentran aquellos que padecen enfermedades pulmonares (tales como trastornos autoinmunes, infecciones virales o infecciones bacterianas de los pulmones), exposición a gases, humo, productos químicos, fibras o polvo de amianto, o una predisposición genética, o sujetos que fuman. El término "profiláctico", como se usa en el contexto de la presente invención, pretende, entre otras cosas, abarcar tratamientos usados para prevenir o ralentizar el desarrollo de la fibrosis en el grupo en riesgo.
El término "condición relacionada" en el contexto de la presente invención se refiere a cualquier condición asociada con o resultante de la fibrosis pulmonar. Ejemplos de condiciones relacionadas incluyen hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca derecha, insuficiencia respiratoria, hipoxia, tos, formación de coágulos sanguíneos, neumonía y cáncer de pulmón.
La presente invención también contempla composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la presente invención, junto con excipientes farmacéuticos aceptables. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el contexto de la presente invención significa cualquier componente inactivo farmacéuticamente aceptable de la composición. Como es bien conocido en la técnica, los excipientes incluyen diluyentes, tampones, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, colorantes, antioxidantes/conservantes, ajustadores de pH, etc. Los excipientes se seleccionan basándose en los aspectos físicos deseados de la forma final: por ejemplo obtener un comprimido con la dureza y friabilidad deseadas, que se disperse rápidamente y se trague fácilmente, etc. La velocidad de liberación deseada de la sustancia activa de la composición después de su ingestión también juega un papel en la elección de los excipientes. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir cualquier tipo de forma de dosificación tal como tabletas, cápsulas, polvos, formulaciones líquidas, de liberación retardada o sostenida, parches, rapés, aerosoles nasales y similares. La forma física y el contenido de las composiciones farmacéuticas contempladas son preparaciones convencionales que pueden ser formuladas por aquellos expertos en el campo de la formulación farmacéutica y se basan en principios y composiciones bien establecidos y descritos en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.a edición, 1995; British Pharmacopoeia 2000 y en textos y manuales de formulación similares.
Por ejemplo, cuando los compuestos o composiciones se van a administrar por vía oral, se pueden formular en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes; o para administración parenteral, se pueden formular como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), preparaciones para infusión en gotas o supositorios. Para su aplicación por vía de la mucosa oftálmica, se pueden formular como colirios o ungüentos para los ojos. Estas formulaciones se pueden preparar por medios convencionales y, si se desea, el ingrediente activo se puede mezclar con cualquier aditivo convencional, tal como un excipiente, un aglutinante, un agente desintegrante, un lubricante, un corrector, un agente solubilizante, un auxiliar de suspensión, un agente emulsionante o un agente de recubrimiento.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a humanos y animales, se pueden administrarper seo como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99,5 % (más preferiblemente, del 0,5 al 90 %) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El médico practicante también puede determinar fácilmente la dosis de un compuesto y la frecuencia de administración que se debe usar para producir la respuesta deseada.
Aunque la dosis variará dependiendo de los síntomas, de la edad y del peso corporal del paciente, de la naturaleza y gravedad del trastorno a tratar o prevenir, de la vía de administración y de la forma del fármaco. En general se recomienda una dosis diaria de desde 0,0001 mg a 200 mg del compuesto de la presente invención que puede ser una cantidad eficaz adecuada para un paciente humano adulto, y ésta se puede administrar en una dosis única o en dosis divididas.
Un "paciente" o "sujeto" a tratar mediante el método en cuestión puede significar un sujeto humano o no humano.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto en cuestión, con respecto a un método de tratamiento, se refiere a una cantidad del agente terapéutico en una preparación que, cuando se aplica como parte de un régimen de dosificación deseado, proporciona un beneficio según estándares clínicamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de un trastorno particular.
La presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a ejemplos específicos pero no limitantes que describen composiciones y métodos de uso específicos. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada de procedimientos, composiciones y métodos específicos se incluye únicamente con el fin de ejemplificar la presente invención. No se debe entender de ninguna manera como una restricción a la descripción amplia del concepto inventivo tal como se establece anteriormente.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de compuestos.
La síntesis del compuesto comparativo VB0004 se describe en PCT/AU2014/000923 (WO2015/039173).
La síntesis de los compuestos comparativos A32, A6, A30, A56f, A56g, A56, A56k, A26, A27, A31, A35, A45, A79 y A81 se describe en PCT/AU2016/000095 (WO2016/145479).
La síntesis de compuestos comparativos T1, T2, T3, T4, T5, T6, T10, T11, T12, T15, T16, T18, T20, T22, T23, T24, T25, T26, T27, T29, T30, T31, T32., T33, T35, T37, T38, T39, T48, T58, T63, T64, T65, T66, T67, T68, T69 y T70 se describe en PCT/AU2014/000922 (WO2015/039172).
La síntesis de los compuestos comparativos P1, P3, P4, P5, P6, P8, P9, P11, P22, P26, P33, P38, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P47, P48, P49, P50. y P104 se describe en PCT/AU2016/000094 .
A continuación se muestra el esquema de síntesis para el compuesto comparativo P13.
Etapa P13.01: Síntesis de la 3-[3'-hidroxi-4-(1-oxidopirazin-2-il)bifenil-2-il]propanamida.Un vial de microondas de 20 ml se cargó con N-óxido de pirazina [Fagnou et al., JACS 2005, 127: 18020-1] (0,346 g, 3,60 mmol), carbonato de potasio (0,497 g, 3,60 mmol), acetato de paladio (0,020 g, 0,089 mmol), tetrafluoroborato de tri-n-butilfosfonio (0,052 g, 0,179 mmol) y ácido piválico (0,055 g, 0,541 mmol). Se añadió una disolución de trifluorometanosulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-3'-hidroxibifenil-4-ilo (0,700 g, 1,798 mmol) en tolueno (4 ml), el vial se purgó bajo atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos y se selló. y se calentó a reflujo durante 4 h. Tras enfriar, se añadió cloroformo (10 ml), el precipitado resultante se filtró y se lavó sucesivamente con diclorometano y acetato de etilo/metanol. Las fases orgánicas se combinaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (acetona/diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,460 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,56 (s, 1 H), 8,81 (s, 1H), 8,52-8,49 (m, 1 H), 8,45 (d, J=4,1 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,22 (br. s., 1H), 6,80 (ddd, J=0,8, 2,3, 8,2 Hz, 1 H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,75 6,70 (m, 2H), 2,82 (dd, J=6,9, 9,1 Hz, 2H), 2,31-2,24 (m, 2H). CL-EM (Cromatografía líquida con detección mediante espectrometría de masa) [M+H]+ = 336,2.
Etapa P13.02: Síntesis de la 3-[3'-hidroxi-4-(pirazin-2-il)bifenil-2-il]propanamida (P13).Un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera de nitrógeno, se cargó 3-[3'-hidroxi-4-(1-oxidopirazin-2-il)bifenil-2-il]propanamida (0,460 g, 1,37 mmol) y metanol (10 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos, se añadió paladio sobre carbono al 10 % (0,046 g) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de nailon, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol/diclorometano) para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se recristalizó en cloroformo/metanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro (0,245 g, 56 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,54 (s, 1H), 9,28 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,74 (dd, J=1,6, 2,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,26 (t, J=7,8 Hz, 2H), 6,83-6,71 (m, 4 H), 2,86 (dd, J=6,9, 9,1 Hz, 2H), 2,36-2,29 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 320,1, [M+Na]+ = 342,1.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para el compuesto comparativo P14.
Etapa P14.01: Síntesis de la 3-[3'-hidroxi-4-(2-oxidopiridazin-3-il)bifenil-2-il]propanamida.Preparado según la etapa P13.01. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12H. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona/metanol) para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (0,380 g, 63 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,60 (dd, J=2,3, 5,3 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=2,3, 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=1,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=5,3, 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,78-6,76 (m, 1H), 2,99 (dd, J=7,1,8,7 Hz, 2H), 2,44-2,36 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 336,1, [M+Na]+ = 358,1.
Etapa P14.02: Síntesis de la 3-[3'-hidroxi-4-(piridazin-3-il)bifenil-2-il]propanamida (P14).Se preparó según la etapa P13.02 con la adición de una disolución de hidróxido de amonio (2 ml) después de 24 h para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro (0,105 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,54 (s, 1H), 9,22 (dd, J=1,6, 4,9 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=1,6, 8,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=4,9, 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 6,83-6,71 (m, 4 H), 2,91 -2,83 (m, 2H), 2,36-2,30 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 320,2, [M+Na]+ = 342,2.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para el compuesto comparativo P25.
Etapa P25.01: Síntesis del 4-(6-cloropirimidin-4-il)fenol.Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (10,0 g, 0,045 mol), 4,6-dicloropirimidina (8,12 g, 0,055 mol) y carbonato de cesio (29,58 g, 0,092 mol) en una disolución de 1,4-dioxano/agua (9:1, 100 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 10 minutos antes de que se añadiera [1,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1,85 g, 2,27 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se transfirió a un embudo de decantación y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se separó y se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó parcialmente mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (3,8 g) como una mezcla que se llevó directamente a la siguiente etapa. CL-EM [M+H]+ = 207,1.
Etapa P25.02: Síntesis del 4-(pirimidin-4-il)fenol.Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 4-(6-cloropirimidin-4-il)fenol (0,20 g, 0,968 mmol), metanol (10 ml) y amoniaco acuoso (1,5 ml de una disolución al 25 %). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos, luego se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,020 g) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h, luego se filtró a través de papel de filtro. El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se separó, se basificó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 10 %, se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 20 ml), se ajustó el pH a 4 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con una disolución de diclorometano/metanol 9/1. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,08 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,08 (s, 1H), 9,13 (d,J=1,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,12-8,06 (m, 2H), 7,94 (dd, J=1,4, 5,5 Hz, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 173,1.
Etapa P25.03: Síntesis del 2-hidroxi-5-(pirimidin-4-il)benzaldehído.Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-(pirimidin-4-il)fenol (1,9 g, 11,04 mmol), ácido trifluoroacético (22 ml) y hexamina (2,32 g, 16,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y se continuó agitando durante 30 minutos más, luego la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (150 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,750 g, 42 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,32 (br. s., 1H), 10,35 (s, 1H), 9,21 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,82 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=1,4, 5,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,7 Hz, 1H). CL-EM [M+H]+ = 201,1.
Etapa P25.04: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 2-formil-4-(pirimidin-4-il)fenilo.Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-hidroxi-5-(pirimidin-4-il)benzaldehído (0,75 g, 3,75 mmol), acetonitrilo (30 ml) y carbonato potásico (1,04 g, 17,5 mmol). Se añadió W-fenil bis(trifluorometanosulfonimida) (1,47 g, 4,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1H. La mezcla de reacción se concentró, se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,4 g) usado sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 10,35 (s, 1H), 9,34 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,89 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=1,4, 5,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,9 Hz, 1 H). CL-EM [M+H]+ = 333,0.
Etapa P25.05: Síntesis del 3'-(benciloxi)-4-(pirimidin-4-il)bifenil-2-carbaldehído.Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 2-formil-4-(pirimidin-4-il)fenilo (1 equiv.), un ácido borónico heterocíclico (1,2 equiv.) y carbonato de potasio (2 equiv.) se suspendió en 1,4-dioxano (4 ml/mmol) y agua (5 gotas/mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,1 equiv.) y la mezcla se calentó a 85°C en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El residuo se lavó con acetato de etilo (2x). Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (metanol/diclorometano). El producto se suspendió en hexanos (4 ml) y se aisló por filtración. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (0,400 g, 91 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 10,04 (s, 1 H), 9,32 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,84 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J=2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=1,5, 5,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,10 (ddd, J=0,9, 2,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 1H), 5,13 (s, 2H). CL-EM [M+H]+ = 367,2, [M+Na]+ = 389,1.
Etapa P25.06: Síntesis del ácido (E)-3-(2-(3-(benciloxi)fenil)-5-(pirimidin-4-il)fenil)prop-2-enoico.Un matraz de fondo redondo se cargó con 3'-(benciloxi)-4-(pirimidin-4-il)bifenil-2-carbaldehído (0,350 g, 0,96 mmol) y piridina (11 ml). Se añadió ácido malónico (0,120 g, 1,15 mmol), seguido de piperidina (9,8 mg, 0,11 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 M hasta alcanzar un pH 1-2. La suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo, se filtró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (0,280 g, 71 %) usado sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,31 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,93 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,38-8,33 (m, 2H), 7,60 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 5H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,13 (ddd, J=0,8, 2,6, 8,3 Hz, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,73 (d, J=15,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H). CL-EM [M+H]+ = 409,2, [M+Na]+ = 431,2.
Etapa P25.07: Síntesis de la E-3-(2-(3-(benciloxi)fenil)-5-(pirimidin-4-il)fenil)prop-2-enamida.Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,075 ml, 0,892 mmol) a un matraz de fondo redondo cargado con ácido (E )-3-(2’(3'-(benciloxi)fenil)-5-(pirimidin-4-il)fenil)prop-2-enoico (0,280 g, 0,686 mmol) y diclorometano (2,3 ml). Se añadió una cantidad catalítica de W,W-dimetilformamida, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró. El residuo se recogió en 1,4-dioxano (10 ml), se enfrió en un baño de hielo y se añadió amoníaco acuoso (0,15 ml, disolución al 25 %) gota a gota. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se añadió éter dietílico y la suspensión se filtró. El residuo sólido se recogió en metanol caliente, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,267 g, 96 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,31 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,93 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=1,9, 8,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=1,4, 5,5 Hz, 1H), 7,60 (br. s., 1H), 7,55 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7-9-7,45 (m, 3H), 7-5-7,37 (m, 3H), 7,-6-7,33 (m, 1H), 7,16 (br. s., 1H), 7,12 (ddd, J=0,8, 2,6, 8,3 Hz, 1H), 7,-3-7,00 (m, 1H), 6,94 (td,j=1,0, 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=15,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H). CL-EM [M+H]+ = 408,1.
Etapa P25.08. Síntesis de la 3-[3'-hidroxi-4-(pinmidin-4-il)bifenil-2-il]propanamida (P25).Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con (E)-3-(2-(3-(benciloxi)fenil)-5-(pirimidin-4-il)fenil)prop-2-enamida (0,250 g, 0,164 mmol ), metanol (10 ml) y amoniaco acuoso (1,5 ml de una disolución al 25 %). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos, luego se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,025 g) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 h, luego se filtró a través de papel de filtro. El residuo se lavó con metanol caliente y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar un residuo incoloro que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (metanol/agua) y trituración en metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,036 g. 18 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 9,19 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,80 (d,J=5,5Hz, 1H), 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,07-8,00 (m, 2H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,84-6,76 (m, 3H), 3,05-2,99 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 320,1, [M+Na]+ = 342,1.
A continuación se muestra el esquema de síntesis de reactivos para la preparación de D4-D18.
Etapa R1.01: Síntesis del 5-bromo-1,3-diaminobenceno.Un matraz de fondo redondo se cargó con 5-bromo-1,3-dinitrobenceno (5,0 g, 20,2 mmol), etanol (240 ml) y agua (120 ml). Se añadió polvo de hierro (13,57 g, 24,3 mmol) seguido de cloruro de amonio (1,30 g, 24,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 85°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (4,0 g) usado sin purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,26 (d, J=2,0 Hz, 2H), 5,91 (t, J=2,0 Hz, 1 H), 3,59 (br. s., 4 H). CL-EM [M+H]+ = 189,0.
Etapa R1.02: Síntesis del (5-bromobenceno-1,3-diil)biscarbamato de di-terc-butiloUn matraz de fondo redondo se cargó con 5-bromo-1,3-diaminobenceno (3,7 g, 19,8 mmol) y se suspendió en agua (20 ml). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (9,50 g, 43,56 mmol) provocando calentamiento y efervescencia. La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con agua (80 ml) y luego se calentó a 70°C durante 5H. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml), se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó minuciosamente con agua. El residuo sólido se extrajo en diclorometano (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (7,4 g, 96 %). CL-EM [M+Na]+ = 411,0.
Etapa R1.03: Síntesis del (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,3-diil)biscarbamato de di-terc-butilo.Un matraz de fondo redondo se cargó con (5-bromobenceno-1,3-diil)biscarbamato de di-terc-butilo (4,00 g, 10,3 mmol), 1,4-dioxano (50 ml), bis(pinacolato)diboro (2,88 g, 11,36 mmol) y acetato de potasio (3,03 g, 30,9 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos, se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,420 g, 0,515 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 20 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (20 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un polvo cristalino de color amarillo pálido (0,55 g, 12 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,75 (t, J=2,1 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=2,1 Hz, 2H), 6,45 (s, 2H), 1,50 (s, 18 H), 1,31 (s, 12H).
Etapa R1.04: Síntesis del ácido 1,3-diamino-5-bencenoborónico.Un matraz de fondo redondo se cargó con (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,3-diil)biscarbamato de di-terc-butilo (1,34 g, 3,08 mmol) y cloroformo (10 ml), se enfrió a 0°C y se añadió ácido trifluoroacético (2,4 ml, 30,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 24 h y luego se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se repartió entre cloroformo (50 ml) y agua (50 ml), la fase acuosa se lavó con metanol al 10 % en cloroformo (50 ml), el pH se ajustó a 7 mediante la adición de hidrogenocarbonato de sodio y se lavó con diclorometano. La fase acuosa se concentró hasta sequedad para dar un residuo sólido que se lavó con diclorometano, se recogió en metanol, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,50 g, cuant.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,62 (br. s., 3H), 7,40 (br. s., 1 H). CL-EM [M+H]+ = 153,2.
Etapa R1.05: Síntesis de la 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benceno-1,3-diamina.Un matraz de fondo redondo se cargó con ácido 1,3-diamino-5-bencenoborónico (0,50 g, 3,30 mmol) y se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió 2,3-dimetil-2,3-butanodiol (0,39 g, 3,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y luego se diluyó con metanol al 1 % en diclorometano (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título como un sólido verde claro (0,850 g) usado sin purificación. CL-EM [M+H]+ = 235,2.
Etapa R1.06: Síntesis de la N,N'-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)(benceno-1,3-diil)dimetanosulfonamida.Un matraz de fondo redondo se cargó con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,10 g, 0,427 mmol), cloroformo (2 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió trietilamina (0,298 ml, 2,14 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,165 ml, 2,14 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h, se concentró hasta sequedad y el residuo se repartió entre cloroformo (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se lavó con cloroformo (3 x 20 ml), se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo sólido se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,10 g, 43 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,90 (d, J=2,1 Hz, 2H), 7,44 (t, J=2,1 Hz, 1H), 3,40 (s, 12H), 1,35 (s, 12H).
A continuación se muestra el esquema de síntesis de reactivos adicionales para la preparación de D4-D18.
Etapa R2.01: Síntesis de la N-(4-bromopiridin-2-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida.Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-amino-4-bromopiridina (1,0 g, 5,78 mmol) y cloroformo (10 ml), se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (2,41 ml, 17,34 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (1,34 ml, 17,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1h a 0°C, 1h a temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad. Se añadió dietil éter (50 ml), la suspensión se agitó durante 30 minutos y se filtró. El residuo sólido se extrajo en diclorometano (100 ml), se lavó con agua (50 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título como un polvo blanco (1,3 g) que contenía aprox. 15 % del producto monosulfonilado. CL-EM [M+H]+ = 330,9, [M+Na]+ = 352,9.
Etapa R2.02: Síntesis de la N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida.Un vial para microondas de 20 ml se cargó con N-(4-bromopiridin-2-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (0,500 g, 1,52 mmol), 1,4-dioxano (5 ml), bis(pinacolato)diboro (0,490 g, 1,67 mmol) y acetato de potasio (0,450 g, 4,56 mmol), y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,062 g, 0,076 mmol), se selló el vial y la mezcla se calentó a 90°C durante 12H. Tras enfriar, se añadió acetato de etilo (100 ml), la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,01 M, las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo (2 x 20 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo bruto se lavó con acetato de etilo/hexanos y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,120 g, 23 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,62 (dd, J=0,9, 4,7 Hz, 1H), 7,79 (t, J=0,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=0,9, 4,7 Hz, 1H), 3,65 (s, 6 H), 1,34 (s, 12H). CL-EM (ácido borónico) [M+H]+ = 295,0, [M+Na]+ = 317,0.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D4.
Etapa D4.01: Síntesis de la 3-(2-bromo-5-(pirimidin-5-il)fenil)prop-2-enamida.Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-(2-bromo-5-yodofenil)prop-2-enamida (1,0 g, 1,70 mmol)), ácido pirimidina 5-borónico (0,211 g, 1,7 mmol), carbonato de cesio (1,11 g, 3,4 mmol), 1,4-dioxano (20 ml) y agua (3,5 ml), y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,070 g, 0,08 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Tras enfriar, se añadió acetato de etilo (50 ml), la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (25 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (25 ml), los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se agitó en diclorometano (50 ml), el material sólido se filtró, se lavó con diclorometano y se secó para dar el compuesto del título en forma de un polvo gris (0,167 g, 32 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,23 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 8,11 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,86 (d,J =8,40 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,40, 2,34 Hz, 1H), 7,70 (d, J=15,63 Hz, 1H), 7,56 (bs, 1H), 6,83 (d, J=15,63 Hz, 1H), 7,27 (bs, 1H). CL-EM [M+H]+ = 304,1, 306,1, [M+Na]+ = 326.0, 328,0.
Etapa D4.02: Síntesis de la 3-(2-bromo-5-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida[Adaptado de Monatshefte fur Chemie; vol.
147; nb. 3; (2016); páginas 509-521]. Un matraz de fondo redondo con un condensador de reflujo se cargó con 3-(2-bromo-5-(pirimidin-5-il)fenil)prop-2-enamida (0,200 g, 0,658 mmol), diclorometano (10 ml), metanol (10 ml), azodicarboxilato de potasio (0,639 g, 3,29 mmol) y ácido acético (0,188 ml, 3,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45-50°C durante 3 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La mezcla se agitó, luego la capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un polvo marrón (0,147 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,20 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 7,78 (d, J=2,34 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,40, 2,34 Hz, 1 H), 7,29-7,37 (m, 1H), 6,83 (bs, 1H), 2,94-3,02 (m, 2H), 2,41-2,48 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 306,0, 308,0, [M+Na]+ = 328,0, 330,0, [M-H+CH3OH]-= 350,0, 352,1.
Etapa D4.03: Síntesis de la 3-(3',5'-bis((metilsulfonil)amino)-4-(pirimidin-5-il)bifenil-2-il)propanamida (D4).Un vial para microondas bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-(2-bromo-5-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida (0,147 g, 0,480 mmol), ácido 3,5-bis((metilsulfonil)amino)fenilborónico, éster de pinacol (0,262 g, 0,480 mmol), 1,4-dioxano (5 ml), agua (0,5 ml) y carbonato de cesio (0,626 g, 1,92 mmol). La mezcla se agitó y se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos y después se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,020 g, 0,024 mmol). Se tapó el recipiente de reacción y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2,5h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se ajustó a pH 5-6 con disolución de ácido clorhídrico y las dos capas se mezclaron completamente. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano/metanol (100 ml de una mezcla 1:1). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró en acetato de etilo caliente (50 ml) durante 10 minutos y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo (3 x 15 ml) y se secó al aire. El sólido se trituró en diclorometano/metanol caliente (20 ml de una mezcla 1:1) de la misma manera para dar el compuesto del título como un polvo beige (0,058 g, 25 %). Los filtrados del segundo proceso de trituración contenían un producto impuro que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar una segunda cosecha del compuesto del título en forma de un polvo beige (0,022 g, 9 %). Esta se homogeneizó con la primera muestra. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d^ 5 ppm 9,97 (bs, 2H), 9,21 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,01 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,01 Hz, 1H), 7,24 (bs, 1 H), 7,18 (s, 1H), 6,92 (d, J=1,56 Hz, 2H), 6,76 (bs, 1 H), 3,06 (s, 6H), 2,84 (t, J=7,91 Hz, 2H), 2,28-2,41 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 490,1, [M+Na]+ = 512,1, [M-H]- = 488,2.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D5:
Etapa D5.01: Síntesis de la (2E)-3-[2-(benciloxi)-5-(pirimidin-5-il)fenil]prop-2-enamida.Un matraz de fondo redondo se cargó con (2E)-3-[2-(benciloxi)-5-bromofenil]prop-2-enamida (1,5 g, 4,51 mmol), ácido pirimidina 5-borónico (0,671 g, 5,41 mmol), carbonato de potasio (1,24 g, 9,0 mmol), 1,4-dioxano (25 ml), etanol (5 ml) y agua (2 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,26 g, 0,225 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 12H. Tras enfriar, se añadió acetato de etilo (20 ml), la mezcla se filtró, la fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta sequedad. La trituración del material bruto con acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,15 g, 77 %). CL-EM [M+H]+ = 332,2.
Etapa D5.02: Síntesis de la 3-[2-Hidroxi-5-(pirimidin-5-il)fenil]propanamida.Un matraz de fondo redondo se cargó con (2E)-3-[2-(benciloxi)-5-(pirimidin-5-il)fenil]prop-2-enamida (0,440 g, 1,33 mmol), metanol (25 ml) y solución acuosa de amoniaco al 25 % (2,5 ml). Se añadió paladio sobre carbón al 10 % en peso (0,044 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se inundó con hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, y el celite se enjuagó con metanol hirviendo (2 x 50 ml). Los filtrados se combinaron, se concentraron y se repartieron entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 4-5 con ácido clorhídrico diluido (acuoso) y se volvió a extraer con diclorometano (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,025 g, 8 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,78 (s, 1 H), 9,08 (s, 1H), 9,00-9,06 (m, 2H), 7,53 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J=8,30, 2,44 Hz, 1H), 7,30 (br. s., 1 H), 6,92 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,79 (br. s., 1H), 2,80 (t, J=7,72 Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,81 Hz, 2H). La fase acuosa se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido crudo de color blanquecino (0,298 g).
Etapa D5.03: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-4-(pirimidin-5-il)fenilo.Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-(2-hidroxi-5-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida (0,323 g, 1,33 mmol), carbonato potásico (0,551 g, 3,98 mmol) y acetonitrilo (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió a <10°C en un baño de hielo y se añadió N-fenil bis(trifluorometanosulfonimida) (0,498 g, 1,39 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12H. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (50 ml), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,314 g, 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,23 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 7,90-7,98 (m, 1 H), 7,85 (dd, J=8,50, 2,25 Hz, 1H), 7,55 (d,J=8,40 Hz, 1H), 7,35 (bs, 1H), 6,84 (bs, 1H), 2,96 (t,J=7,62 Hz, 2H), 2,51 -2,57 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 376,0, [M+Na]+ = 398,0.
Etapa D5.04: Síntesis del (2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de dietilo (D5).En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno, se cargó trifluorometanosulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-4-(pirimidin-5-il)fenilo (0,244 g, 0,649 mmol), N-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)(piridin-2-il)metanosulfonamida (0,513 g, 1,36 mmol), carbonato de potasio (0,351 g 2,54 mmol), 1,4-dioxano (10,2 ml), etanol (3,9 ml) y agua (3,9 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 2 minutos, luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0,075 g, 0,652 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 2,5h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y agua (30 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, la capa acuosa (pH 6-7) se separó y se dejó reposar durante cinco días, tiempo durante el cual precipitó un sólido. El sólido se recogió por filtración y se agitó en diclorometano/metanol (4:1, 50 ml). Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con metanol (10 ml) para dar el compuesto del título. Los filtrados orgánicos se concentraron y el sólido resultante se agitó en agua hirviendo/metanol (5:1,24 ml) y se filtró como una mezcla caliente. El filtrado se enfrió a temperatura ambiente y se dejó durante 18 h, tiempo durante el cual precipitó un sólido (compuesto del título). Los filtrados residuales se concentraron hasta sequedad para proporcionar una tercera cosecha del compuesto del título. Las muestras se homogeneizaron para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (0,059 g, 23 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,22 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,82 (d,J=1,56 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=7,91,1,86 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,01 Hz, 1 H), 7,27 (bs, 1H), 7,01 (bs, 1 H), 6,92 (s, 1H), 6,76 (bs, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,84 (t, J=7,81 Hz, 2H), 2,34-2,42 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 398,1, [M+Na]+ = 420,1, [M-H]-= 396,1.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D6.
Etapa D6.01: Síntesis del 2-(benciloxi)-5-bromo-benzaldehído.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se cargó con 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (10,0 g, 0,050 mol), carbonato de potasio (8,94 g, 0,065 mol), acetonitrilo (100 ml) y bromuro de bencilo (11,1 g, 0,065 mol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 16 h, luego se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y la capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El aceite se agitó en hexanos (250 ml), se enfrió en un baño de hielo durante 1H y los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración al vacío, se lavaron con hexanos (3 x 25 ml) y se secaron al aire para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (10,5 gramos, 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCta) 5 ppm 10,46 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,54 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,89, 2,64 Hz, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H), 6,95 (d, J=8,99 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H). CL-EM [M+Na]+ = 313,0, 315,0.
Etapa D6.02: Síntesis del bencil 4-bromo-2-(hidroximetil)fenil éter.Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(benciloxi)-5-bromo-benzaldehído (10,5 g, 0,036 mol) y metanol (200 ml). La mezcla de reacción se agitó y se enfrió en un baño de hielo durante 20 minutos y luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (1,51 g, 0,040 mol) con desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1-2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta casi sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y disolución de bicarbonato de sodio (150 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (10,6 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCta) 5 ppm 7,46 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 7,37-7,42 (m, 4H), 7,31-7,37 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2H), 4,70 (d, J=6,25 Hz, 2H), 2,17 (t, J=6,45 Hz, 1 H). CL-EM [M-H<2>O+H]+ = 275,0, 277,0, [M+Na]+ = 315,0, 317,0.
Etapa D6.03: Síntesis del bencil 4-bromo-2-(bromometil)fenil éter.Un matraz de fondo redondo con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con bencil 4-bromo-2-(hidroximetil)fenil éter (10,6 g, 0,036 mol) y tolueno anhidro (110 ml). La mezcla de reacción se agitó y se enfrió en un baño de hielo durante 20 minutos y después se añadió lentamente tribromuro de fósforo (11,3 g, 0,042 mol). La mezcla de reacción se agitó y se enfrió en un baño de hielo durante 20 min y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 30 min. Luego la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1,5H y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (110 ml) a la mezcla, que se agitó durante 15 minutos, luego se transfirió a un embudo de decantación con acetato de etilo (50 ml) y se agitó vigorosamente. La capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro (12,4 g, 96 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,43-7,49 (m, 3H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 2H), 6,79 (d, J=8,79 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,52 (s, 2H). CG-EM (Cromatografía de gases con detección mediante espectrometría de masa) m/z = 354, 356, 358.
Etapa D6.04: Síntesis del 2-(5-bromo-2-(fenilmetoxi)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó malonato de dietilo (5,52 g, 0,034 mol) y 1,2-dimetoxietano (50 ml). A la disolución agitada se añadió en porciones hidruro de sodio (1,26 g de una dispersión en aceite al 60 %, 0,032 mol) con un vigoroso desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y luego se añadió lentamente una disolución de 4-bromo-2-(bromometil)-1-(fenilmetoxi)benceno (10,2 g, 0,029 mol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 24 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (11,3 g, 90 %).<r>M<n>1H (400 MHz, CDCta) 5 ppm 7,35-7,43 (m, 4H), 7,27-7,35 (m, 3H), 6,75 (d, J=8,40 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,08-4,18 (m, 4H), 3,83 (t, J=7,82 Hz, 1H), 3,21 (d, J=7,62 Hz, 2H), 1,16-1,23 (m, 6H). CL-EM [M+H]+ = 435,0, 437,0, [M+Na]+ = 457,0, 459,0.
Etapa D6.05: Síntesis del 2-(2-(fenilmetoxi)-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 2-(5-bromo-2-(fenilmetoxi)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo (7,37 g, 16,9 mmol), ácido pirimidina-5-borónico. (2,73 g, 22,0 mmol), carbonato de potasio (7,02 g, 50,7 mmol), tolueno (290 ml), etanol (185 ml) y agua (105 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 minutos y luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (1,96 g, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 2,5h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. Después de agitar vigorosamente, la capa acuosa (pH -10) se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar oscuro (3,18 g, 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl<3>) 5 ppm 9,15 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 7,30-7,49 (m, 7H), 7,02 (d, J=8,21 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,06-4,20 (m, 4H), 3,92 (t, J=7,72 Hz, 1H), 3,34 (d, J=7,62 Hz, 2H), 1,17 (t, J=7,13 Hz, 6H). CL-EM [M+H]+ = 435,2, [M+Na]+ = 457,1.
Etapa D6.06: Síntesis del2-(2-hidroxi-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo.Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 2-(2-(fenilmetoxi)-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo (0,659 g, 1,52 mmol) y acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos y luego se añadió paladio sobre carbono al 10 % (0,066 g) seguido de trietilamina (0,211 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 45°C durante 3 días y luego se filtró a través de celite. La celite se lavó con acetato de etilo (3 x 15 ml) y los filtrados se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (0,471 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 9,15 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 7,37 (dd, J=8,21, 2,34 Hz, 1H), 7,34 (d, J=2,34 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,21 Hz, 1H), 4,21 (m, 4H), 3,78 (t, J=7,03 Hz, 1H), 3,25 (d, J=7,03 Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,13 Hz, 6H). CL-EM [M+H]+ = 345,2, [M+Na]+ = 367,1.
Etapa D6.07: Síntesis del 2-(((2-trifluorometil)sulfonil)oxo)-5-(pirimidin-5-il)-bencil)propanodioato de 1,3-dietilo.Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 2-(2-hidroxi-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo (0,471 g, 1,37 mmol), carbonato de potasio (0,388 g, 2,80 mmol) y acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió a <10°C en un baño de hielo y se añadió N-fenil bis(trifluorometanosulfonimida) (0,513 g, 1,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 4,5, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,614 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCta) 5 ppm 9,26 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 7,59 (d,J=2,1Hz, 1H), 7,54 (dd,J=2,2,8,5 Hz, 1H), 7,46 (d,J=8,6Hz, 1H), 4,26-4,11 (m, 4H), 3,76 (t, J=7,7 Hz, 1H), 3,41 (d, J=7,8 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,1 Hz, 6H). CL-EM [M+H]+ = 477,1, [M+Na]+ = 499,0.
Etapa D6.08: Síntesis del2-(5-(pirimidin-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) bencil)propanodioato de 1,3-dietilo.Un vial para microondas se cargó con 2-(((2-trifluorometil)sulfonil)oxo)-5-(pirimidin-5-il)-bencil)propanodioato de 1,3-dietilo (0,600 g, 1,26 mmol), bis(pinacolato) diboro (0,800 g, 3,15 mmol), acetato de potasio (0,371 g, 3,78 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos y luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,103 g, 0,126 mmol). Se tapó el recipiente de reacción y la mezcla se calentó a 105°C durante 3 h en el microondas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) y la fase acuosa se ajustó a pH > 10 con disolución de carbonato de sodio. Las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un aceite rosa (0,457 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 9,21 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,95 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 4,09-4,20 (m, 4H), 3,75-3,81 (m, 1H), 3,54 (d, J=7,62 Hz, 2H), 1,37 (s, 12H), 1,16-1,22 (m, 6H). CL-EM [M+H]+ = 455,2.
Etapa D6.09: Síntesis del 2-(2-(6-amino-pirimidin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 2-(5-(pirimidin-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo (0,577 g, 1,27 mmol), 4-amino-6-cloropirimidina (0,181 g 1,40 mmol), carbonato de potasio (0,351 g 2,54 mmol), 1,4-dioxano (4 ml), etanol (1 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 2 minutos, luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0,146 g, 0,127 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 2,5h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (25 ml). Las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título (0,093 g, 17 %) (CL-EM [M+H]+ = 422,2) como una mezcla compleja con 3-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)fenil)propanoato de etilo (CL-EM [M+H]+ = 350,2). Los lavados acuosos se combinaron y se acidificaron a pH ~3 con ácido clorhídrico 2 M, luego se extrajeron con diclorometano/metanol (9:1, 3 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron para dar un residuo (0,202 g) que contenía ácido 2-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(pirimidin)-5-il)bencil)-3-etoxi-3-oxopropanoico (CL-EM [M+H]+ = 394,1), el compuesto del título y otras impurezas. Los lavados acuosos ácidos se concentraron hasta sequedad y el residuo se extrajo con acetato de etilo/metanol (9:1,2 x 25 ml). Los extractos se combinaron y concentraron para dar un residuo (0,228 g) que contenía ácido (2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioico (CL-EM [M+H]+ = 366,1), ácido 2-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)bencil)-3-etoxi-3-oxopropanoico (CL-EM [m H]+ = 394,1) y otras impurezas. Los residuos que contenían el compuesto del título y otros análogos hidrolizados se combinaron y usaron en el siguiente etapa.
Etapa D6.10: Síntesis del 3-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)fenil)propanoato de metilo.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se cargó con 2-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo (0,523 g, 1,24 mmol) y ácido sulfúrico (5 ml de disolución acuosa 2 M). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 h, luego se enfrió y se concentró en metanol (150 ml) tres veces. El residuo se agitó en metanol a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y disolución de bicarbonato sódico (50 ml) con desprendimiento de gas. Se recogieron las fases orgánicas y la capa acuosa básica se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (0,075 g, 18 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,17-9,23 (m, 3H), 8,43 (d, J=0,98 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=7,91, 1,86 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,01 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,52 (d, J=1,17 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,04 (t, J=7,91 Hz, 2H), 2,67 (t, J=8,01 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 336,2.
Etapa D6.11: Síntesis de la 3-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(pirímidin-5-il)fenil)propanamida (D6).Se cargó un vial para microondas con 3-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)fenil)propanoato de metilo (0,075 g, 0,224 mmol) y disolución de amoníaco (5 ml de 7 N en metanol). Se tapó el recipiente y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 5 días. La mezcla de reacción se enfrió y se cargó directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un polvo rosa (0,051 g, 71 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,21 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 8,40-8,46 (m, 1H), 7,76-7,80 (m, 1H), 7,73 (dd, J=8,01,1,76 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,01 Hz, 1H), 7,26 (bs, 1 H), 6,96 (s, 2H), 6,74 (bs, 1 H), 6,52 (d, J=1,17 Hz, 1 H), 2,95 - 3,02 (m, 2H), 2,36 - 2,43 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 321,1.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D10.
Etapa D10.01: Síntesis de la 3-(2-bromo-5-hidroxifenil)prop-2-enamida[Adaptado de Monatshefte fur Chemie; vol.
147; nb. 3; (2016); páginas 509-521]. Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con cloruro de (2-amino-2-oxoetil)(trifenil)fosfonio (3,70 g, 10,4 mmol) y metanol (40 ml) y la disolución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,17 g, 10,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (1,99 g, 9,90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, se enfrió en un baño de hielo, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (125 ml) y se ajustó a pH <4 con disolución de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y las fases orgánicas se recogieron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de una goma oscura y pegajosa (2,30 g, 96 %) que constaba de isómerosEyZen una proporción de aproximadamente 1:0,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,88 (s, 1 H), 9,64 (s, 0,3H), 7,67-7,53 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 1,3H), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 0,3 H), 7,22 (bs, 1,3 H), 7,11-7,03 (m, 1,3 H), 7,00 (d, J=2,9 Hz, 0,3H), 6,76 (dd, J=2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,68-6,61 (m, 0,6H), 6,52 (d, J=15,6 Hz, 1H), 6,09 (d, J=15,6 Hz, 0,3H). CL-EM [M+H]+ = 242,1,244,1, [M+Na]+ = 264,0, 266,0, [M-H]-= 240,0, 242,0.
Etapa D10.02: Síntesis de la 3-(5-hidroxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)prop-2-enamida.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-(2-bromo-5-hidroxifenil)prop-2-enamida (8,83 g, 0,036 mol), bis(pinacolato)diboro (10,2 g, 0,040 mol), acetato de potasio (14,3 g, 0,146 mol) y dimetilsulfóxido anhidro (250 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 min. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (4,25 g, 0,005 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (600 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a pH <2 con disolución de ácido clorhídrico y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (5,57 g, 53 %) como una mezcla de isómerosEyZen una proporción de aproximadamente 2:1. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,36 (d,J=16,22 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,21 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,21 Hz, 0,5H), 7,10 (d, J=2,15 Hz, 1,5H), 7,00 (s, 0,5H), 6,84 (dd, J=8,21, 2,34 Hz, 1,5H), 6,41 (d, J=15,63 Hz, 0,5H), 6,32 (d, J=16,02 Hz, 1H), 1,35 (s, 18H). CL-EM [M+H]+ = 290,2, [M+Na]+ = 312,1, [M-H]- = 288,2.
Etapa D10.03: Síntesis de la 3-(5-hidroxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propenamida.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-(5-hidroxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)prop-2-enamida (5,57 g, 0,019 mol) y etanol (250 ml). La disolución se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 minutos y luego se añadió paladio sobre carbón al 10 % (0,56 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo en una atmósfera de hidrógeno durante la noche, luego se filtró en caliente a través de un lecho de celite y el residuo se lavó con etanol (3 x 50 ml). Los filtrados se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,54 g, 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,60 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,01 Hz, 1H), 7,11 (bs, 1H), 6,66 (bs, 1H), 6,59 (d, J=2,34 Hz, 1H) 6,56 (dd, J=8,11, 2,44 Hz, 1H), 2,94 (t, J=7,82 Hz, 2H), 2,24 (t, J=7,82 Hz, 2H), 1,27 (s, 12H). CL-EM [M+H]+ = 292,2, [M+Na]+ = 314,1, [M-H] = 290,1.
Etapa D10.04: Síntesis de la 3-(4-hidroxi-3',5'-bis((metilsulfonil)amino)bifenil-2-il)propenamida.Un vial para microondas se cargó con 3-(5-hidroxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanamida (0,312 g, 1,07 mmol). W,W-(5-bromobenceno-1,3-diil)bis(W-(metilsulfonil)metanosulfonamida (0,562 g, 1,13 mmol), carbonato de potasio (0,889 g, 6,43 mmol), W,W-dimetilformamida (12 ml) y agua (1,6 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos y luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,088 g, 0,107 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 105°C durante 1H, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 ml). El pH se ajustó a pH <4 con disolución de ácido clorhídrico y luego la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color ámbar (0,334 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,45 (bs, 1H), 7,20 (bs, 1H), 7,11 (t, J=2,05 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,21 Hz, 1H), 6,82 (d, J=1,95 Hz, 2H), 6,71 (d, J=2,54 Hz, 2H), 6,66 (dd, J=8,21,2,54 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H), 2,61-2,70 (m, 2H), 2,14-2,24 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 428,1, [M+Na]+ = 450,0, [M-H] = 426,0.
Etapa D10.05: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 3-(3-amino-3-oxopropil)-3',5'-bis((metilsulfonil)amino)bifenilo.Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-(4-hidroxi-3',5'-bis((metilsulfonil)-amino)bifenil-2-il)propanamida (0,796 g, 1,86 mmol), W,W-dimetilformamida (30 ml), acetonitrilo (50 ml) y carbonato de potasio (2,06 g, 14,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y luego se añadió N-fenil bis(trifluorometanosulfonimida) (0,698 g, 1,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró. El residuo se repartió entre diclorometano/metanol (5:1, 100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se ajustó a pH ~4 con disolución de ácido clorhídrico y las capas se mezclaron completamente. La capa acuosa se separó y se lavó con diclorometano/metanol (5:1, 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La W,W-dimetilformamida residual se eliminó concentrando la mezcla de xilenos (150 ml) y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un cristal blanquecino (0,513 g, 49 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,96 (s, 2H), 7,45 (d, J=2,34 Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,23 (bs, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,85 (d, J=1,95 Hz, 2H), 6,77 (bs, 1H), 3,04 (s, 6H), 2,73-2,82 (m, 2H), 2,23-2,31 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 560,0, [M+H]+ = 582,0, [M-H]- = 558,0.
Etapa D10.06: Síntesis de la 3-(3',5'-bis((metilsulfonil)amino)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-3-il)propenamida.Un vial para microondas se cargó con trifluorometanosulfonato de 3-(3-amino-3-oxopropil)-3',5'-bis((metilsulfonil)amino)-bifenilo (0,507 g, 0,906 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,230 g, 0,906 mmol), 1,4-dioxano anhidro (10 ml) y acetato de potasio (0,445 g, 4,53 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 2 minutos y luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,074 g, 0,091 mmol). Se tapó el vial y la mezcla de reacción se calentó a 105°C durante 1H en un microondas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano/metanol (5:1,25 ml). La mezcla se ajustó a pH ~4 con disolución de ácido clorhídrico y luego se filtró. El residuo se lavó con diclorometano/metanol (5:1,75 ml) y los filtrados se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un cristal blanquecino (0,324 g, 67 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,91 (bs, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (d, J=7,42 Hz, 1H), 7,22 (bs, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,72 (bs, 1H), 3,03 (s, 6H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 2H), 1,31 (s, 12H). CL-EM [M+H]+ = 538,2, [M+H]+ = 560,2, [M-H]- = 536,2.
Etapa D10.07: Síntesis de la 3-(3',5'-bis((metilsulfonil)amino)-1-(piridazin-3-il)bifenil-3-il)propanamida (D10).Un vial para microondas se cargó con 3-(3',5'-bis((metilsulfonil)amino)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-3-il)propanamida (0,100 g, 0,186 mmol), 3-bromopiridazina (0,030 g, 0,186 mmol), carbonato de potasio (0,129 g, 0,930 mmol), W,W-dimetilformamida (2 ml) y agua (0,26 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 2 minutos, luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II),complejo con diclorometano (0,015 g, 0,019 mmol) y se tapó el vial. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 1H en un microondas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano/metanol (5:1,25 ml). La mezcla se ajustó a pH 5 6 con disolución de ácido clorhídrico y luego se filtró. El residuo se lavó con diclorometano/metanol (5:1,50 ml) y los filtrados se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un cristal oscuro (0,029 g, 32 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,95 (s, 2H), 9,24 (dd, J=4,88, 1,56 Hz, 1 H), 8,26 (dd,J=8,69,1,47 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=1,76 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,01, 1,95 Hz, 1H), 7,77-7,85 (m, 1 H), 7,37 (d, J=7,82 Hz, 1H), 7,24 (bs, 1H), 7,19 (t, J=1,95 Hz, 1H), 6,93 (d, J=1,95 Hz, 2H), 6,75 (bs, 1H), 3,06 (s, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 490,1, [M+Na]+ = 512,0, [M-H]- = 488,1.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D16.
Etapa D16.01: Síntesis de la 3-(3',5'-Bis((metilsulfonil)amino)-1-(pirazin-2-il)bifenil-3-il)propanamida (D16).Se preparó según la etapa D10.07 usando 2-cloropirazina para dar el compuesto del título en forma de un cristal oscuro (0,038 g, 39 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,96 (s, 2H), 9,29 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,34 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,01 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,01 Hz, 1H), 7,25 (bs, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,93 (d, J=1,76 Hz, 2H), 6,75 (bs, 1H), 3,06 (s, 6H), 2,81 -2,89 (m, 2H), 2,33 (t, J=7,91 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 490,1, [M+Na]+ = 512,0, [M-H]- = 488,1.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D11.
Etapa D11.01: Síntesis de la 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)prop-2-enamida[Adaptado de Monatshefte für Chemie; vol.
147; nb. 3; (2016); páginas 509-521]. Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con cloruro de (2-amino-2-oxoetil)(trifenil)fosfonio (5,70 g, 16,0 mmol) y metanol (60 ml) y la disolución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,80 g, 16,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (3,07 g, 15,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, se enfrió en un baño de hielo, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) y se agitó durante 20 minutos y luego se filtró. El residuo se lavó con diclorometano/metanol (~5/1,50 ml) y los filtrados se combinaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema (3,11 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,35 (s, 1H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,46 (bs, 1H), 7,33 (dd, J=8,69, 2,44 Hz, 1H), 7,05 (bs, 1H), 6,86 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=16,02 Hz, 1H). CL-EM [M+H]+ = 242,0, 244,0, [M+Na]+ = 263,9, 265,9, [M-H] = 240,0, 242,0.
Etapa D11.02: Síntesis de la 3-(2-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)prop-2-enamida.Cada uno de tres viales para microondas se cargó con 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)prop-2-enamida (1,04 g, 4,30 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,20 g, 4,73 mmol), acetato de potasio (1,69 g, 17,2 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (15 ml). Las mezclas de reacción se desgasificaron burbujeando nitrógeno durante 5 minutos, luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,351 g, 0,430 mmol) y cada mezcla de reacción se calentó a 105°C en el microondas durante 1H. Las mezclas de reacción se enfriaron a temperatura ambiente, se combinaron y se filtraron. El residuo se lavó con diclorometano/metanol (5:1,250 ml) y los filtrados se combinaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (2,22 g, 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,79 (d, J= 1,37 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 16,02 Hz, 1 H), 7,48 (dd,J=8,01, 1,56 Hz, 2H), 6,99 (bs, 1H), 6,89 (d, J= 8,21 Hz, 1H), 6,65 (d,J=16,02 Hz, 1H), 1,28 (s, 12H). CL-EM [M+H]+ = 290,1, [M-H] = 288,1.
Etapa D11.03: Síntesis de la 3-(2-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propenamida[Adaptado de Monatshefte für Chemie; vol. 147; nb. 3; (2016); páginas 509-521]. Un matraz de fondo redondo se casó con 3-(2-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)prop-2-enamida (2,12 g, 7,33 mmol), diclorometano (50 ml), metanol (50 ml), azodicarboxilato de potasio (8,55 g, 44,1 mmol) y ácido acético glacial (5,28 g, 87,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color naranja pálido (<0 , 9 8 2>g, 46 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,75 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,01, 1,76 Hz, 1H), 7,27 (bs, 1H), 6,71 -6,80 (m, 2H), 2,71 (t, J=7,81 Hz, 2H), 2,26-2,34 (m, 2H), 1,26 (s, 12H). CL-EM [M+H]+ = 292,2, [M+Na]+ = 314,1, [M-H] = 290,2.
Etapa D11.04: Síntesis de la 3-(2-Hidroxi-5-(piridazin-3-il)fenil)propenamida.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-(2-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) propanamida (0,982 g, 3,37 mmol), 3-bromopiridazina (0,590 g, 3,71 mmol), carbonato de cesio (3,30 g, 10,1 mmol), 1,4-dioxano (50 ml) y agua (9 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos y luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,275 g, 0,337 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 3 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano/metanol (5:1, 50 ml) y se filtró. El residuo se lavó con diclorometano/metanol (5:1, 50 ml), los filtrados se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón oscuro (0,124 g, 15 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,90 (s, 1H), 9,10 (dd, J=4,79, 1,47 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=8,69, 1,47 Hz, 1H), 7,93 (d, J=2,34 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,40, 2,34 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8,60, 4,88 Hz, 1H), 7,32 (bs, 1H), 6,93 (d,J=8,40 Hz, 1H), 6,77 (bs, 1H), 2,82 (t, J=7,72 Hz, 2H), 2,36-2,44 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 244,2, [M+Na]+ = 266,1, [M-H]- = 242,2.
Etapa D11.05: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-4-(piridazin-3-il)fenilo.Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-(2-hidroxi-5-(piridazin-3-il)fenil)propanamida (0,124 g, 0,510 mmol), acetonitrilo (25 ml) y carbonato potásico (0,282 g, 2,04 mmol). Se añadió W-fenil bis(trifluorometanosulfonimida) (0,191 g, 0,535 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón oscuro (0,119 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,27 (dd, J=4,88, 1,56 Hz, 1H), 8,25-8,31 (m, 2H), 8,17 (dd, J= 8,79, 2,34 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,60, 4,88 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,60 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,21 Hz, 1H), 6,83 (bs, 1H), 2,99 (t, J=7,62 Hz, 2H), 2,51-2,55 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 376,0, [M+Na]+ = 398,0, [M+HCO2S.S]-= 420,0.
Etapa D11.06: Síntesis de la 3-(2-(2-((metilsulfonil)amino)piridin-4-il)-5-(piridazin-3-il)fenil)propanamida (D11).Un vial para microondas se cargó con trifluorometanosulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-4-(piridazin-3-il)fenilo (0,119 g, 0,317 mmol), W-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il)-W-(metilsulfonil)metanosulfonamida (0,131 g, 0,349 mmol), carbonato de potasio (0,088 g, 0,634 mmol), 1,4-dioxano (6,7 ml), etanol (1,7 ml) y agua (1,7 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos, luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,037 g, 0,032 mmol) y se tapó el vial. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 3 h en un microondas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano/metanol (5:1,50 ml). La mezcla (pH ~7) se filtró y el residuo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (0,056 g, 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,25 (dd, J=1,6, 4,9 Hz, 1H), 8,32 (bs, 1H), 8,27 (dd, J=1,6, 8,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=1,8, 8,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=4,9, 8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (bs, 1H), 7,07 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,76 (bs, 1H), 3,33 (bs, 3H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,37 (dd, J=7,0, 9,0 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 398,1, [M+Na]+ = 420,1, [M-H]- = 396,1.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D12.
Etapa D12.01: Síntesis de la 3-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-hidroxifenil)propanamida.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-(5-hidroxi-2-(pinacolborano)fenil)propanamida (1,17 g, 4,02 mmol), 4-amino-6-cloropirimidina (0,573 g, 4,42 mmol), carbonato de cesio (3,93 g, 12,0 mmol), 1,4-dioxano (50 ml) y agua (9 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos y luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,328 g, 0,402 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 3 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y la fase acuosa se ajustó a pH 4 con disolución de ácido clorhídrico. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto. La capa acuosa se concentró hasta sequedad y el residuo se extrajo con diclorometano/metanol (1:1,2 x 50 ml). Las fases orgánicas se concentraron para dar una segunda cosecha de producto bruto que se combinó con la primera y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un semisólido marrón (0,743 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,87 (bs, 1H), 8,55 (bs, 1 H), 7,75 (bs, 2H), 7,41 (bs, 1H), 7,18 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 6,63 6,90 (m, 3H), 6,54 (s, 1 H), 2,81 (t, J=7,62 Hz, 2H), 2,35 (t, J=7,81 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 259,1, [M-H]- = 257,2.
Etapa D12.02: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 3-(3-amino-3-oxopropil)-4-(6-aminopirimidin-4-il)fenilo.Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-hidroxifenil)propanamida (0,769 g, 2,98 mmol), acetonitrilo (50 ml) y W,W-dimetilformamida (25 ml). Se añadió carbonato potásico (1,23 g, 8,93 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 15 min. Se añadió N-fenil bis(trifluorometanosulfonimida) (1,12 g, 3,13 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante varias horas y luego se calentó a 50°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se añadió acetato de etilo (250 ml) y se agitó durante 30 min. Los sólidos resultantes se eliminaron mediante filtración y los filtrados se concentraron, luego se concentraron nuevamente en xilenos (2 x 150 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido ceroso marrón (0,689 g, 59 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,42 (d, J=0,98 Hz, 1H), 7,38-7,50 (m, 3H), 7,26 (bs, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,75 (bs, 1 H), 6,48 (d, J=1,17 Hz, 1H), 2,92 (t, J=7,81 Hz, 2H), 2,33 (t, J=7,72 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 391,1, [M-H]- = 389,0.
Etapa D12.03: Síntesis de la 3-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-propanamida.Un vial para microondas se cargó con trifluorometanosulfonato de 3-(3-amino-3-oxopropil)-4-(6-aminopirimidin-4-il)fenilo (0,639 g, 1,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,04 g, 4,09 mmol ), acetato de potasio (0,482 g, 4,91 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos y luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,134 g, 0,164 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 105°C durante 1H en un microondas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con diclorometano/metanol (4:1, 2 x 50 ml). Los filtrados se combinaron y concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (0,442 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,40 (s, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,28 (d, J=7,62 Hz, 1H), 7,24 (bs, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,69 (bs, 1H), 6,45 (d, J=1,17 Hz, 1H), 2,84-2,93 (m, 2H), 2,24-2,33 (m, 2H), 1,31 (s, 12H). CL-EM [M+H]+ = 369,3.
D12.04: Síntesis de la 3-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(piridazin-3-il)fenil)propanamida (D12).Un vial para microondas se cargó con 3-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanamida (0,224 g, 0,608 mmol), 3-bromopiridazina (0,106 g, 0,669 mmol), carbonato de cesio (0,595 g, 1,82 mmol), 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1,8 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 2 minutos, luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,050 g, 0,061 mmol) y se tapó el vial. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 80 min en un microondas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó con acetato de etilo (25 ml) y luego con diclorometano/metanol (5:1,2 x 25 ml). Los filtrados se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un cristal rojo oscuro (0,088 g, 45 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,24 (dd, J=1,5, 5,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=1,6, 8,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=4,9, 8,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (bs, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,72 (bs, 1H), 6,55 (d, J=1,2 Hz, 1H), 3,06-2,96 (m, 2H), 2,39 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 321,2, [M-H]- = 319,1.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D18.
Etapa D18.01: Síntesis de la 3-(2-(6-aminopirimidin-4-il)-5-(pirazin-2-il)fenil)propanamida (D18).Se preparó según la etapa D12.04 usando 2-cloropirazina para dar el compuesto del título en forma de un cristal oscuro (0,066 g, 37 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,29 (s, 1 H), 8,75 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (bs, 1H), 6,95 (bs, 2H), 6,73 (bs, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,00 (t,J=7,7Hz, 2H), 2,38 (t, J=7,8 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 321,2, [M-H]- = 319,0.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D17.
Etapa D17.01: Síntesis del 4-(pirazin-2-il)fenol.Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con ácido 4-hidroxifenilborónico (10,0 g, 0,045 mol)), 2-cloropirazina (6,25 g, 0,0545 mol) y carbonato de cesio (29,58 g, 0,0908 mol), 1,4-dioxano (90 ml) y agua (10 ml). Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1,85 g, 2,27 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se filtró y se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se separó, se lavó con acetato de etilo (100 ml) y diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un polvo gris (7,1 g, rendimiento del 91 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,91 (s, 1H), 9,14 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J=1,6, 2,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,03-7,96 (m, 2H), 6,94-6,87 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 173,1.
Etapa D17.02: Síntesis del 2-hidroxi-5-(pirazin-2-il)benzaldehído.Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-(pirazin-2-il)fenol (4,3 g, 25,0 mmol) y ácido trifluoroacético (50 ml). Se añadió en porciones hexamina (5,26 g, 37,5 mmol) y la disolución se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (200 ml), se agitó durante 30 minutos y se transfirió a un embudo de decantación. Se añadió diclorometano (200 ml), se separó la fase orgánica, se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título como un polvo gris (2,11). gramos, 42 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 11,20 (s, 1 H), 10,04 (d, J=0,6 Hz, 1H), 9,06-9,01 (m, 1H), 8,65-8,60 (m, 1H), 8,52 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=2,1,8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,7 Hz, 1H). CL-EM [M+H]+ = 201,1.
Etapa D17.03: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 2-formil-4-(pirazin-2-il)fenilo.Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-hidroxi-5-(pirazin-2-il)benzaldehído (3,5 g, 17,5 mmol), carbonato potásico (4,84 g, 35,0 mmol) y acetonitrilo (100 ml). Se añadió W-fenil bis(trifluorometanosulfonimida) (6,87 g, 19,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml), la mezcla se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del título en forma de un aceite transparente que solidificó al reposar (4,6 g, 92 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 10,36 (s, 1H), 9,12 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,70 (dd, J=1,6, 2,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,6 Hz, 1H). CL-EM [M+H]+ = 333,0.
Etapa D17.04: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 2-(hidroximetil)-4-(pirazin-2-il)fenilo.Se preparó según la etapa D6.02 para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,79 g, 51 %). CL-EM [M+H]+ = 335,0.
Etapa D17.05: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 2-(bromometil)-4-(pirazin-2-il)fenilo.Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con trifenilfosfina (2,26 g, 8,62 mmol) y diclorometano (80 ml). La mezcla de reacción se agitó y se enfrió en un baño de hielo durante 20 minutos y después se añadió lentamente trifluorometanosulfonato de 2-(hidroximetil)-4-(pirazin-2-il)fenilo (1,44 g, 4,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se enfrió en el baño de hielo durante 20 min, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,53 g, 89 %). CL-EM [M]+ = 397,9, 399,9.
Etapa D17.06: Síntesis del 2-[(((2-trifluorometil)sulfonil)oxo)-5-(pirazin-2-il)-bencil]propanodioato de 1,3-dietilo.Un matraz de fondo redondo equipado con reflujo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con malonato de dietilo (0,726 g, 4,54 mmol) y tetrahidrofurano (80 ml). Se añadió hidruro de sodio (0,099 g de una dispersión en aceite al 60 %, 4,16 mmol) a la disolución agitada en porciones con un vigoroso desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y luego se añadió lentamente una disolución de trifluorometanosulfonato de 2-(bromometil)-4-(pirazin-2-il)fenilo (0,75 g, 1,89 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1H y luego se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/diclorometano) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (1,05 g). CL-EM [M+H]+ = 477,1, [M+Na]+ = 499,0.
Etapa D17.07: Síntesis del 3-[5-(pirazin-2-il)-2-((trifluorometanosulfonil)fenil]propanoato de metilo.Un matraz de fondo redondo con 2-[(((2-trifluorometil)sulfonil)oxo)-5-(pirazin-2-il)-bencil]propanodioato de 1,3-dietilo (7,0 g, 14,7 mmol) y ácido sulfúrico acuoso (2 M, 15 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió y se añadió metanol (50 ml). La mezcla se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (1,72 g, 45 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,95 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=1,6, 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=2,3, 8,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,08 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,68 (t, J=7,7 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 391,1, [M+Na]+ = 413,1.
Etapa D17.08: Síntesis de la 3-[2-hidroxi-5-(pirazin-2-il)fenil]propenamida.Un vial para microondas se cargó con 3-[5-(pirazin-2-il)-2-((trifluorometanosulfonil)fenil]propanoato de metilo (1,19 g, 3,07 mmol) y una disolución de amoníaco metanólico (7 N, 15 ml). El recipiente de reacción se tapó y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. Al enfriarse, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,41 g, 55 %). CL-EM [M+H]+ = 244,2, [M+Na]+ = 266,0.
Etapa D17.09: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 2-((3-amino-3-oxopropil)-4-(pirazin-2-il)fenilo).Se preparó según la etapa D17.03 para dar el compuesto del título como un aceite transparente que solidificó al dejar reposar (0,360 g, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,96 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=1,6, 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=2,3, 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,37 (br. s., 1H), 5,24 (br. s., 1 H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 376,1, [M+Na]+ = 398,0.
Etapa D17.10: Síntesis de la 3-[2-(2-[(metilsulfonil)amino]piridin-4-il)-5-(pirazin-2-il)fenil]propanamida.Se preparó según la etapa D11.06 para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (0,15 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,30 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=1,5, 2,5 Hz, 1 H), 8,65 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,31 (br. s., 1H), 8,15 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 8,06 (dd,J=1,9, 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,28 (br. s., 1H), 7,05 (br. s., 1 H), 6,95 (br. s., 1H), 6,76 (br. s., 1 H ), 2,85 (dd, J=6,6, 9,3 Hz, 2H), 2,36 (dd, J=6,8, 8,9 Hz, 2H), 2,30 (s, 4 H). CL-EM [M+H]+ = 398,1, [M+Na]+ = 420,0.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D28.
Etapa: D28.01. Síntesis del ácido (2E)-3-(2-bromo-5-hidroxifenil)prop-2-enoico.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se cargó con 4-bromo-3-formilfenol (25,3 g, 0,126 mol), piridina (150 ml), ácido malónico (15,7 g, 0,151 mol) y piperidina (1,50 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6,5H y luego se dejó enfriar.
Se añadió una disolución de ácido clorhídrico 2 M (500 ml) a la mezcla de reacción y el pH se ajustó a <2 con una disolución de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó vigorosamente y se enfrió en un baño de hielo a <10°C. Los sólidos resultantes se recogieron en un embudo Buchner y se lavaron con una disolución de ácido clorhídrico 2 M (200 ml) y agua (50 ml). Los sólidos se repartieron entre acetato de etilo (1,2 l) y disolución de ácido clorhídrico 2 M (200 ml). La capa acuosa se eliminó y las fases orgánicas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un polvo de color púrpura pálido (24,8 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,53 (bs, 1H), 9,90 (s, 1H), 7,75 (d, J=15,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,40 (d,J=15,8, 2,8 Hz, 1H). CL-EM [M]+ = 242,9, 244,9.
Etapa D28.02: Síntesis de la (2E)-3-(2-bromo-5-hidroxifenil)prop-2-enamida.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se cargó con ácido (2E)-3-(2-bromo-5-hidroxifenil)prop-2-enoico (10,0 g, 0,041 mol), diclorometano (100 ml) y W,W-dimetilformamida (0,20 ml). Con agitación vigorosa, se añadió lentamente cloruro de oxalilo (8,70 ml) con desprendimiento vigoroso de gas. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta casi sequedad. El residuo se concentró nuevamente en diclorometano (50 ml) y se recogió en 1,4-dioxano (100 ml). La disolución se vertió lentamente en una mezcla agitada de disolución acuosa de amoníaco al 25 % (30 ml) en 1,4-dioxano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró hasta casi sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y agua (150 ml), provocando que se formara un precipitado insoluble. La mezcla se filtró y los filtrados se combinaron en un embudo de decantación. La capa acuosa se eliminó y las fases orgánicas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido rojo oscuro (8,88 g, 89 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,89 (bs, 1H), 7,62 (bs, 1H), 7,59 (d, J=15,6, 1H), 7,45 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,21 (bs, 1H), 7,05 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J=15,6 Hz, 1H). CL-EM [M+H]+ = 241,9, 243,9, [M+Na]+ = 264,0, 266,0, [M-H]- = 240,0, 242,0.
Etapa D28.03: Síntesis de la (2E)-3-(4-hidroxi-3'-nitrobifenil-2-il)prop-2-enamida.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con (2£)-3-(2-bromo-5-hidroxifenil)prop-2-enamida (2,00 g, 8,26 mmol), ácido 3-nitrofenilborónico (2,76 g, 16,5 mmol), carbonato de potasio (3,43 g, 24,8 mmol), 1,4-dioxano (35 ml) y agua (1,5 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos, después se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,95 g, 0,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 4 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta casi sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con una disolución de ácido clorhídrico 2 M (10 ml). Los filtrados se combinaron, la capa acuosa se ajustó a pH 4 con una disolución de ácido clorhídrico 2 M y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. Las fases orgánicas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo (1,83 g, 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,89 (s, 1H), 8,20-8,27 (m, 1H), 8,04 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,67-7,78 (m, 2H), 7,54 (bs, 1H), 7,17-7,30 (m, 2H), 7,10 (d, J=2,5 Hz, 2H), 6,92 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J=15,6 Hz, 1H). CL-EM [M+H]+ = 285,1, [M+Na]+ = 307,0, [M-H]-= 283,1.
Etapa D28.04: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 2-[(1E)(3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)-3’-nitrobifenil-4-ilo.Un matraz de fondo redondo se cargó con (2£)-3-(4-hidroxi-3'-nitrobifenil-2-il)prop-2-enamida (1,83 g, 6,43 mmol), acetonitrilo (30 ml) y carbonato potásico (1,82 g, 13,2 mmol). La suspensión amarilla se agitó vigorosamente y se enfrió en un baño de hielo durante 15 min. Se añadió en porciones W-fenil bis(trifluorometanosulfonimida) (2,53 g, 7,07 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (2,77 g, cuant.).<r>M<n>1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,34 (ddd, J=5,9, 3,5, 2,3 Hz, 1H), 8,16-8,20 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 7,65 (d, J=1,4 Hz, 2H), 7,57 (bs, 1H), 7,20 (d, J=15,6 Hz, 2H), 6,70 (d, J=15,6 Hz, 1H). CL-EM [M+H]+ = 417,0, [M+Na]+ = 439,0, [M+HCO<2>]-= 461,1.
Etapa D28.05: Síntesis del trifluorometanosulfonato de 3’-amino-2-(3-amino-3-oxopropil)bifenil-4-ilo.Un matraz de fondo redondo se cargó con trifluorometanosulfonato de 2-[(1£)- 2-(3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)-3'-nitrobifenil-4-ilo (0,500 g, 1,20 mmol) y etanol (25 ml). La mezcla se agitó y se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,050 g) a la mezcla de reacción que se lavó con hidrógeno y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y la celite se lavó con etanol (3 x 15 ml). Los filtrados de etanol se combinaron y concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido (0,108 g, 23 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,28 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,11-7,17 (dd, 1H), 6,70 (ddd,J=8,0,2,3, 1,0 Hz, 1H), 6,65 (dt, J=7,4, 1,3 Hz, 1H), 6,57-6,60 (m, 1H), 5,17 (br. s., 2H), 2,94-3,04 (m, 2H), 2,27-2,35 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 389,1, [M+Na]+ = 411,1, [M+HCOa]-= 433,1.
Etapa D28.06: Síntesis de la 3-(3'-amino-4-(piridin-3-il)bifenil-2-il)propenamida.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con trifluorometanosulfonato de 3'-amino-2-(3-amino-3-oxopropil)bifenil-4-ilo (0,786 g, 2,02 mmol), piridina-3-ácido borónico (0,323 g, 2,63 mmol), carbonato de potasio (0,839 g, 6,07 mmol), agua (11,5 ml), etanol (20,5 ml) y 1,4-dioxano (32,0 ml). La mezcla se agitó y se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,234 g, 0,20 mmol) y la reacción se agitó a 85°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (75 ml) y acetato de etilo (150 ml). La mezcla se filtró, se transfirió a un embudo de decantación y se recogió la fase orgánica. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo pálido (0,382 g, 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,92 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=4,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,06-8,12 (m, 1H), 7,65 (d,J=1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,08 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,57 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1 H), 6,52 (t, J=1,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,80-2,88 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 318,2, [M+Na]+ = 340,2, [M-H]- = 316,2.
Etapa D28.07: Síntesis de la 3-(3'-((metilsulfonil)amino)-4-(piridin-3-il)bifenil-2-il)propanamida (D28).Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-(3'-amino-4-(piridin-3-il)bifenil-2-il)propanamida (0,281 g, 0,885 mmol), diclorometano (15 ml) y trietilamina (0,617 ml, 4,43 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,069 ml, 0,885 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h en el baño de hielo y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar un material parcialmente purificado en forma de un sólido blanquecino. El producto bruto se agitó en diclorometano/hexanos (1:1) (25 ml) durante varias horas y el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con diclorometano/hexanos (1:1) (2 x 10 ml) y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título que contiene el 5 % en moles de una impureza de alqueno de una etapa anterior. El compuesto se sometió a un procedimiento de hidrogenación con un 10 % de paladio sobre carbono en etanol. Después del tratamiento de la manera habitual, se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (0,029 g, 47 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,94 (br. s., 1 H), 8,52-8,67 (m, 1H), 8,11 (d, J=7,23 Hz, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,62 (d, J=7,42 Hz, 1 H), 7,47-7,57 (m, 1H), 7,43 (t, J=7,52 Hz, 1H), 7,15-7,36 (m, 5H), 7,10 (d, J=7,03 Hz, 1H), 6,75 (br. s., 1H), 3,04 (s, 3H), 2,84 (t, J=7,23 Hz, 2H), 2,33 (t, J=7,23 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 396,1.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D29.
Etapa D29.01: Síntesis de la 3-(3'-((metilcarbamoil)amino)-4-(piridin-3-il)bifenil-2-il)propanamida (D29).Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con carbonil diimidazol (0,403 g, 2,48 mmol) y acetonitrilo (30 ml) y se agitó a 40°C. Se añadió gota a gota una disolución de 3-(3'-amino-4-(piridin-3-il)bifenil-2-il)propanamida (0,394 g, 1,24 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a la mezcla de reacción mediante un dispositivo de embudo de goteo de compensación de presión y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 2 h. Se añadió una parte extra de carbonil diimidazol (0,403 g, 2,48 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C durante la noche. Al enfriar a temperatura ambiente, se añadió metilamina (4,5 ml de disolución 2 M en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1H, luego se cargó directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar un material parcialmente purificado que se volvió a tratar mediante cromatografía (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un cristal blanquecino (0,102 g, 22 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,93 (dd, J=2,4, 0,7 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,07-8,14 (m, 1 H), 7,68 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J=8,0, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,25 7,38 (m, 3H), 7,23 (br. s., 1 H), 6,88 (dt, J=7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,73 (br. s., 1H), 6,07 (q, J=4,4 Hz, 1H), 2,78-2,90 (m, 2H), 2,60-2,69 (m, 3H), 2,27-2,37 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 375,2, [M-H]- = 373,2.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D31.
Etapa D31.01: Síntesis de la 3-(3'-((metilsulfamoil)amino)-4-(piridin-3-il)bifenil-2-il)propanamida (D31).Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-(3'-amino-4-(piridin-3-il)bifenil-2-il)propanamida (0,250 g, 0,788 mmol), diclorometano (10 ml) y trietilamina (0,440 ml, 3,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se añadió una disolución de cloruro de ácido metilsulfánico (0,256 g, 1,97 mmol) en diclorometano (10 ml) en porciones de 2 ml. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se concentró y el residuo se agitó en agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) con una pequeña cantidad de metanol para ayudar a la disolución. Las fases orgánicas se separaron y la capa acuosa (pH ~8) se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (0,063 g, 20 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,79 (s, 1 H), 8,93 (dd, J=0,6, 2,3 Hz, 1 H), 8,59 (dd,J=1,6, 4,7 Hz, 1H), 8,14-8,06 (m, 1H), 7,69 (d,J=1,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J=0,8, 4,7, 8,0 Hz, 1 H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,25 (br. s., 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,79 (br. s., 1H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,34 (dd, J=7,0, 9,0 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 411,1, [M-H]-= 409,2.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D30.
Etapa D30.01: Síntesis del 2-(2-(fenilmetoxi)-5-(pirid-3-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo.Se preparó según la etapa D6.05 con ácido 3-piridilborónico para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,57 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,77 (dd, J=0,8, 2,3 Hz, 1H), 8,54 (dd, J=1,6, 4,7 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,44 -7,37 (m, 4 H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,01 -6,96 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,18-4,07 (m, 4 H), 3,93 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,34 (d, J=7,6 Hz, 2H), 1,29-1,22 (m, 6 H). CL-EM [M+H]+ = 434,2.
Etapa D30.02: Síntesis del 2-(2-hidroxi-5-(pind-3-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo.Se preparó según la etapa D6.06 para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,847 g, 68 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,75-8,81 (m, 1H), 8,54 (dd, J=4,79, 1,66 Hz, 1H), 7,80 (dt, J=7,86, 2,03 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,99 (d, J=8,21 Hz, 1H), 4,15-4,29 (m, 4 H), 3,79 (t, J=7,13 Hz, 1H), 3,24 (d, J=7,03 Hz, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,19 1,30 (m, 6 H). CL-EM [M+H]+ = 344,2.
Etapa D30.03: Síntesis de 2-[(((2-trifluorometil)sulfonil)oxo)-5-(pirid-3-il)-bencil]propanodioato de 1,3-dietilo.Se preparó según la etapa D6.07 para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo bruto (1,23 g). CL-EM [M+H]+ = 476,44.
Etapa D30.04: Síntesis del 2-(2-(8-oxo-7,9-diazabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5-trien-3-il)-5-(piridina -3-il)-bencil) propanodioato de 1,3-dietilo.Una mezcla de 2-[((((2-trifluorometil)sulfonil)oxo)-5-(pirid-3-il)-bencil]propanodioato de 1,3-dietilo (1 equiv.), un ácido borónico aromático o éster de pinacol y ácido borónico heterocíclico (1,1 equiv.) y carbonato de potasio (2-3 equiv.) se disolvieron en una mezcla de 1,4-dioxano (3,1 ml/mmol), etanol (0,65 ml/mmol) y agua (0,65 ml/mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,1 equiv.) y la mezcla se calentó a 85°C en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol/diclorometano). El producto se suspendió en diclorometano/hexanos 1:1 y se aisló por filtración. Polvo blanquecino (0,422 g, 58 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,69 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,04-8,14 (m, 1H), 7,70 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=7,91, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,81,4,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,82-6,95 (m, 2H), 3,89-4,03 (m, 4H), 3,72 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,22 (d, J=8,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7,0 Hz, 6H). CL-EM [M+H]+ = 460,1, [M-H]-= 458,2.
Etapa D30.05: Síntesis de hidrógenosulfato del ácido 3-(2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-5-(piridinio-3-il)fenil)propanoico.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se cargó con 1,3-dietil 2-(2-(8-oxo-7,9-diaza-biciclo[4.3.0]nona-1,3,5-trien-3 -il)-5-(piridin-3-il)-bencil)-propanodioato (0,422 g, 0,918 mmol) y ácido sulfúrico (5 ml de disolución 2 M en agua). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 42 h. La disolución caliente se decantó del material insoluble y se dejó enfriar lentamente. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración al vacío, se lavaron con agua (3 x 15 ml) y se secaron al aire para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (0,305 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,65 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,70 (d, J=3,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,66 (dd, J=1,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,94-6,83 (m, 2H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 360,1, [M-H]-= 357,9.
Etapa D30.06: Síntesis de la 3-(2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-5-(piridin-3-il)fenil)propanamida (D30).Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con hidrógenosulfato del ácido 3-(2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-5-(piridinio-3-il)fenil)propanoico (0,150 g, 0,328 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Se añadieron carbonildiimidazol (0,106 g, 0,656 mmol), trietilamina (0,046 ml, 0,328 mmol) y dimetilacetamida (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción no se completó mediante análisis CL-EM, por lo que se añadió acetonitrilo anhidro (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1-2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió amoniaco (4 ml de disolución 0,5 M en dioxano, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40-45°C y se realizaron 3 adiciones más de amoníaco (1 ml de disolución 0,5 M en dioxano, 0,500 mmol) durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con agua (25 ml) y el pH se ajustó a ~10 con disolución de carbonato de sodio. La mezcla se agitó y se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó al aire. El sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (0,036 g, 31 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,64 (s, 2H), 8,90-8,95 (m, 1H), 8,58 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,05-8,13 (m, 1H), 7,67 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (ddd,J=8,0,4,7, 0,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,22 (bs, 1H), 6,99 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,73 (bs, 1H), 2,81-2,89 (m, 2H), 2,27-2,34 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 359,2, [M-H]- = 357,1.
A continuación se muestra la síntesis de D32.
Etapa D32.01: Síntesis de la (2E)-3-(2-(benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)prop-2-enamida.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con (2E)-3-[2-(benciloxi)-5-bromofenil]prop-2-enamida (2,0 g, 6,0 mmol), bis(pinacolato) diboro (1,168 g, 6,62 mmol), acetato de potasio (2,36 g, 24,1 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (60 ml). La mezcla se agitó y se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos, luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,492 g, 0,603 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (125 ml), se filtró y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona) para dar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro bruto (3,33 g). CL-EM [M+H]+ = 380,26.
Etapa D32.02: Síntesis de la(2E)-3-(2-(benciloxi)-5-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenil)prop-2-enamida.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con (2E)-3-(2-(benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)prop-2-enamida (2,18 g, 5,73 mmol), 5-bromo-2,4-dimetil-1,3-tiazol (1,10 g, 5,73 mmol), carbonato de cesio (3,74 g, 11,5 mmol), 1,4-dioxano (25 ml) y agua (2,5 ml). La mezcla se agitó y se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min, luego se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,234 g, 0,287 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La mezcla se filtró, se transfirió a un embudo de decantación y la capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título como un polvo marrón (0,890 g, 43 %) que contenía impurezas desconocidas. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,72 (d, J=16,02 Hz, 1<h>), 7,56 (d, J=2,34 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,32-7,45 (m, 4H), 7,23 (d, J=8,60 Hz, 1H), 7,10 (bs, 1H), 6,68 (d, J=16,02 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). CL-EM [M+H]+ = 365,2, [M+Na]+ = 387,1.
Etapa D32.03: Síntesis de la 3-(5-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxifenil)propanamida.Un reactor de alta presión se cargó con (2£)-3-(2-(benciloxi)-5-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenil)prop-2-enamida (0,675 g, 2,44 mmol), metanol (50 ml) y disolución de amoníaco (5 ml de disolución acuosa al 25 %). La mezcla se agitó y se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,100 g) a la mezcla de reacción que se lavó con hidrógeno y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (2000 kPa) a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el celite se lavó con metanol caliente (3 x 50 ml). Los filtrados se combinaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (0,211 g, 31 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,68 (s, 1 H), 7,29 (bs, 1H), 7,12 (d, J=2,34 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,30, 2,44 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 6,76 (bs, 1H), 2,75 (t, J=7,62 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,35 (t, J=7,62 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H). CL-EM [M+H]+ = 277,2, [M+Na]+ = 299,1, [M-H]- = 275,1.
Etapa D32.04: Síntesis de trifluorometanosulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-4-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenilo.Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-(5-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxifenil)propanamida (0,211 g, 0,764 mmol), acetonitrilo (10 ml ) y carbonato de potasio (0,317 g, 2,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, luego se añadió W-fenil bis(trifluorometanosulfonimida) (0,286 g, 0,802 mmol) y la agitación continuó durante 4,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre diclorometano/metanol (9:1,50 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano/metanol (9:1, 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,338 g, cuant.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,53 (s, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,34 (bs, 1H), 6,84 (bs, 1H), 2,92 (t, J=7,42 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,42-2,48 (m, 2H), 2,39 (s, 3H). CL-EM [M+H]+ = 409,0.
Etapa D32.05: Síntesis de la 4-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-3-(3'-((metilsulfonil)amino)bifenil-2-il)propanamida (D32).Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con trifluorometanosulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-4-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenilo (0,145 g, 0,355 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-W-fenilmetanosulfonamida (0,116 g, 0,390 mmol), carbonato de potasio (0,147 g, 1,06 mmol), 1,4-dioxano (1,75 ml), etanol (0,35 ml) y agua (0,35 ml). La mezcla de reacción se agitó y se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos y luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0,021 g, 0,018 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (20 ml). Se añadió agua (5 ml) y el pH de la fase acuosa se ajustó a 5-6 con una disolución de ácido clorhídrico 2 M. Las dos capas se mezclaron completamente y se separó la capa acuosa. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se agitó en acetato de etilo/hexanos (3:1, 40 ml) y se calentó suavemente. Después de 15 minutos, la suspensión se enfrió en un baño de hielo y los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo/hexanos (1:1, 2 x 5 ml) y se secaron para dar el compuesto del título como un polvo marrón (0,067 g, 32 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,85 (bs, 1 H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,17 (s, 1 H), 7,08 (d, J=7,81 Hz, 1H), 6,73 (bs, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,79 (t, J=7,72 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (t, J=7,72 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 430,1, [M-H]- = 428,2.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D35.
Etapa D35.01: Síntesis de 3-(3-amino-4"-fluoro-1,1 ':4':1"-terfenil-2'-il)propanamida.Usando el método descrito en la etapa D28.06 con ácido 4-fluorobencenoborónico para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (0,064 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,53-7,61 (m, 2H), 7,48 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,21 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H), 6,64-6,76 (m, 3H), 5,15 (bs, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 335,1, [M+Na]+ = 357,1, [M+HCO<2>]-= 379,1.
Etapa D35.02: Síntesis de la 3-(4"-fluoro-3-((metilsulfonil)amino)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il)propanamida (D35).Un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-(3-amino-4"-fluoro-1,1':4':1"-terfenil-2'-il)propanamida (0,064 g, 0,191 mmol), diclorometano (5 ml) y trietilamina (0,106 ml, 0,766 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,045 ml, 0,573 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h en el baño de hielo, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol) para dar un material parcialmente purificado en forma de una goma. El producto bruto se agitó en diclorometano/hexanos (1:1) (25 ml) durante varias horas y el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con diclorometano/hexanos (1:1) (2 x 10 ml) y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (0,036 g, 46 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,84 (s, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 7,61 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,39-7,46 (m, 1 H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,15-7,28 (m, 4H), 7,09 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,73 (bs, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,78-2,85 (m, 2H), 2,31 (dd, J=9,0, 7,0 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 413,2, [M+Na]+ = 435,1, [M-H]- = 411,2.
A continuación se muestra la estructura del compuesto comparativo D167.
Síntesis de 3-(2-(3-((3-(2-(2-carbamoiletil)-4-(piridin-3-il)fenilfenilamino)formilamino)fenil)-5-(piridin-3-il)-fenil)propenamida (compuesto comparativo D167).Aislado a partir de la síntesis de D29 después de la purificación mediante cromatografía ultrarrápida como un compuesto de elución más lenta. El compuesto del título se obtuvo como un polvo blanco (0,046 g, 11 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,00 (s, 2H), 8,93 (dd, J=2,34, 0,78 Hz, 2H), 8,59 (dd, J=4,79, 1,66 Hz, 2H), 8,07-8,13 (m, 2H), 7,69 (d, J=1,95 Hz, 2H), 7,61 (dd, J=7,81, 1,95 Hz, 2H), 7,48-7,55 (m, 4 H), 7,33-7,40 (m, 2H) 7,45 (d, J=9,18 Hz, 2H), 7,30 (d, J=7,82 Hz, 2H), 7,24 (br. s., 2H), 6,97 (d, J=7,62 Hz, 2H), 6,74 (br. s., 2H), 2,81 -2,90 (m, 4H), 2,29-2,38 (m, 4H). CL-EM [M+H]+ = 661,3.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D171.
Etapa D171.01: Síntesis del 2-(2-(2-((1,1-dimetiletoxi)formilamino)piridin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 2-(((2-trifluorometil)sulfonil)oxo)-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo (0,400 g, 0,840 mmol), (1,1-dimetiletoxi)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamino)metanona (0,296 g, 0,924 mmol), carbonato de potasio (0,232 g 1,68 mmol), 1,4-dioxano (3,2 ml), etanol (0,8 ml) y agua (0,8 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 2 minutos, luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0,097 g, 0,084 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y agua (15 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, la fase acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,316 g, 72 %). CL-EM [M+H]+ = 521,3.
Etapa D171.02: Síntesis del hidrógenosulfato del ácido 3-(2-(2-aminopiridin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)fenil)propanoico.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se cargó con 2-(2-(2-((1,1-dimetiletoxi)formilamino)piridin-4-il)-5-(pirimidin-5-il). )bencil)propanodioato de 1,3-dietilo (0,406 g, 0,780 mmol) y ácido sulfúrico (5 ml de disolución acuosa 2 M). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 h, luego se enfrió y se concentró. El pH se ajustó a 4-5 tras la adición de disolución de carbonato sódico y la mezcla se agitó durante 2 h. El precipitado amarillo resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,145 g, 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,21 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 7,99 (d, J=5,67 Hz, 1H), 7,85 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=8,01, 1,95 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=8,01 Hz, 1 H), 6,66 (d, J=4,88 Hz, 1H), 6,59 (s, 1 H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,52-2,58 (m, 2H). CL-EM [M]+ = 320,0.
Etapa D171.03: Síntesis del 3-(2-(2-aminopiridin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)fenil)propanoato de metilo.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se cargó con hidrógeno sulfato del ácido 3-(2-(2-aminopiridin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)fenil)propanoico (0,145 mg, 0,400 mmol), metanol (75 ml) y ácido clorhídrico (1 ml de una disolución acuosa 2 M) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró en caliente, el residuo se lavó con metanol (2 x 15 ml) y los filtrados se combinaron y concentraron. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y disolución de carbonato sódico (50 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,048 g, 36 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,20 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 7,97 (d, J=5,08 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=7,81, 1.95 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=8,01 Hz, 1H), 6,47 (dd, J=5,18, 1,47 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,87-2,94 (m, 2H), 2,58-2,65 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 335,2.
Etapa D171.04: Síntesis de la 3-[2-(2-aminopiridin-4-il)-5-(pirimidin-5-il)fenil]propenamida (D171).Se preparó según la etapa D6.11 para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (0,045 g, 41 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,21 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 7,96 (d, J=5,08 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,91, 1,86 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=7,82 Hz, 1H), 7,25 (br. s., 1H), 6,76 (br. s., 1H), 6,48 (dd, J=5,18, 1,47 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 2,81-2,89 (m, 2H), 2,36 (dd, J=8,89, 6,94 Hz, 2H). CL-EM [M+H]+ = 320,2.
A continuación se muestra el esquema de síntesis para D172.
Etapa D172.01: Síntesis del 2-(2-(3,5-diaminofenil)-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo.Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 2-(((2-trifluorometil)sulfonil)oxo)-5-(pirimidin-5-il)bencil)propanodioato de 1,3-dietilo (0,157 g, 0,329 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,3-diamina (0,077 g, 0,329 mmol), carbonato de potasio (0,091 g 0,658 mmol), 1,4-dioxano (2 ml), etanol (0,5 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 2 minutos, luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0,038 g, 0,033 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (25 ml) y se basificó con carbonato de sodio hasta pH >10. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,118 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,21 (s, 0,5H), 8,95 (s, 1,5H), 7,63-7,71 (m, 0,5H), 7,54 (d, J=4,88 Hz, 0,5H), 7,42-7,50 (m, 2,5H), 7,34 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 6,02-6,10 (m, 2,5H), 4,09 (q, J=6,32 Hz, 4 H), 3,64 (br.s., 3H), 3,54 (t, J=7,91 Hz, 1H), 3,36 (d, J=7,62 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,03 Hz, 1H), 1,15 (t, J=7,13 Hz, 6H). CL-EM [M+H]+ = 435,2.
Etapa D172.02: Síntesis de 3-(2-(3,5-diamino-fenil)-5-(pirimidin-5-il)fenil)propanoato de metilo.Preparado según la etapa D6.10 para dar el compuesto del título en forma de una goma de color ámbar (0,105 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,18 (s, 1 H), 9,17 (s, 2H), 7,72 (d,J=1,76 Hz, 1 H), 7,51-7,58 (m, 1H), 7,22 (d, J=7,82 Hz, 1 H), 5,83 (t, J=1,95 Hz, 1 H), 5,73 (d, J=1,95 Hz, 2H), 4,81 (s, 4 H), 3,56 (s, 3H), 2,89-2,97 (m, 2H), 2,54-2,61 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 349,2.
Etapa D172.03: Síntesis de la 3-(2-(3,5-Diaminofenil)-5-(pirimidin-5-il)fenil)propenamida (D172).Preparado según la etapa D6.11 para dar el compuesto del título en forma de un polvo beige (0,038 g, 38 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 7,70 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=7,81, 1,95 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,01 Hz, 2H), 6,75 (br. s., 1H), 5,84 (t, J=1,86 Hz, 1H), 5,74 (d, J=1,95 Hz, 2H), 4,79 (s, 4 H), 2,82-2,92 (m, 2H), 2,28-2,39 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 334,2.
Ejemplo 2: Cribadoin vivode compuestos
Ratas hipertensas espontáneas (SHR, por sus siglas en inglés) de catorce semanas de edad se anesteriaron con isoflurano al 3 %, se tiró suavemente la lengua hacia adelante y se colocaron 10 U/100 g de peso corporal de Bleomicina en 200 pl de disolución salina normal en la orofaringe distal usando una micropipeta mientras se cerraba suavemente la nariz. Luego se dejó que las ratas se recuperaran de la anestesia. A las 16 semanas de edad, las SHR fueron asignadas aleatoriamente a grupos de control (16 semanas o 20 semanas) o tratadas. Los controles de 16 semanas se anestesiaron y se tomaron muestras de sangre y se recogieron tejidos. Los controles de 20 semanas recibieron sólo disolución potable (etanol al 5 %), mientras que los grupos tratados recibieron el compuesto de prueba disuelto en el agua potable con concentración ajustada dos veces por semana para mantener una dosis de 500 pmol/kg/min durante 4 semanas. A las 20 semanas de edad, se anestesiaron las ratas, se tomaron muestras de sangre y se recogieron tejidos.
Para el examen histológico, los pulmones se fijaron en formalina y las secciones de cada uno de los dos niveles se tiñeron usando Masson Trichrome. La fibrosis fue cuantificada mediante histomorfometría por un observador cegado al grupo experimental.
La fibrosis en el pulmón después de 4 semanas de tratamiento con 500 pmol/kg/min del compuesto comparativo A32, compuesto comparativo A79, compuesto comparativo A6, compuesto comparativo VB0004, compuesto comparativo P13, D30, D6 y compuesto comparativo A81 disminuyó en comparación con los controles de 20 semanas (Figuras 1 y 2), demostrando que estos compuestos previenen el desarrollo de la fibrosis pulmonar.
La fibrosis en el pulmón después de 4 semanas de tratamiento con 500 pmol/kg/min del compuesto comparativo A32, compuesto comparativo A79, compuesto comparativo A6, compuesto comparativo VB0004, D30, D6 y compuesto comparativo A81 disminuyó en comparación con los controles de 16 semanas (Figuras 1 y 2), lo que demuestra que estos compuestos revierten la fibrosis pulmonar establecida.
Ejemplo 3: Cribadoin vitrode compuestos
Se usó el sistema xCELLigence SP (Roche) para medir los cambios en la impedancia celular (índice celular) después del tratamiento de células epiteliales pequeñas de las vías respiratorias (ATCC, por sus siglas en inglés) humanas con el compuesto de prueba. En este sistema experimental basado en célulasin vitrose encontró que un perfil de impedancia negativa se correlacionaba con una fibrosis pulmonar reducida (Figuras 3 y 4).
Brevemente, se añadieron 50 pl de medio de cultivo celular (DMEM bajo en glucosa suplementado con suero bovino fetal al 15 % a 37°C) a cada pocillo de una E-Plate 96 (Roche), y se midió la impedancia de fondo en cada pocillo. Luego se añadieron 50 pl de suspensión de células epiteliales pequeñas de las vías respiratorias humanas (10.000 células/pocillo) a los pocillos adecuados de la E-Plate 96. Se monitorizó el índice celular para cada pocillo del E-Plate 96 en una estación RTCA SP dentro de la incubadora de cultivos celulares. Después de una incubación durante la noche de 16 a 20 horas al 5 % de CO<2>y 95 % de humedad, se añadieron 100 pl de disolución del compuesto de prueba al pocillo adecuado de la E-Plate 96 (los compuestos de prueba se prepararon en DMSO y se diluyeron con medio de cultivo celular hasta una concentración de 10 pM, 20 pM o 30 pM del compuesto de prueba con una concentración final de DMSO del 0,25 %) y los valores del índice celular se midieron inmediatamente después del tratamiento con el compuesto cada 20 segundos durante 3 horas. El valor del índice celular se corrige con la línea base restando el índice celular de las células tratadas con vehículo y se normaliza dividiendo por el índice celular en el momento inmediatamente anterior a la adición del compuesto. El índice celular normalizado con la línea base en función del tiempo se traza usando el software Roche RTCA.
Se observaron respuestas de impedancia negativa en las células epiteliales pequeñas de las vías respiratorias humanas para los compuestos comparativos A6, A26, A27, A30, A32, A35, A56, A79 y A81, para D4, D5, D6, D10, D11, D12, D16, D17, D18, D28, D30, D31, D32, D35, D171 y D172, y para los compuestos comparativos D167, P13, P14, P25, P42, P43, P44 y VB0004 (Figura 5), lo que indica que estos compuestos reducen la fibrosis pulmonar.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula:
    o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, en donde: B se: (i) selecciona del grupo formado por:
    R<1>, R<3>y R<4>son independientemente CH, CH<2>, O, N, NH o S, R<2>es CH,CH<2>, N, NH, C-CF<3>, CH-CF<3>o C=O; Q se selecciona entre amino y amino sustituido de fórmula -NHW en donde: W se selecciona entre -CN, -SO<2>(X1)aY y -CO(X1)aY, a es 0 o 1, X1 se selecciona entre -NH- y -O-, y Y se selecciona entre -H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>OH y -CH<2>CH<2>OH; y n es 1 o 2; o (ii)
    Q es amino sustituido de fórmula -NHW en donde: W se selecciona entre -CN, -SO<2>(X1)aY y -CO(X1)aY, a es 0 o 1, X1 se selecciona entre -NH- y -O-, y Y se selecciona entre -H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>OH y -CH<2>CH<2>OH; y n es 1 o 2; D se selecciona del grupo formado por:
    y T se selecciona entre hidrógeno, alquilo de Ci-6, halo, ácido alquilcarboxílico de Co-6, amino, hidroxi y alcoxi de C<1-6>; y m es 1 o 2, en donde D no puede ser fenilo no sustituido.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis pulmonar, o una afección relacionada en un sujeto con fibrosis pulmonar o con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar.
  4. 4. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en donde el sujeto con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar ha estado expuesto a gases, humo, productos químicos, fibras o polvos de amianto.
  5. 5. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en donde el sujeto con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar tiene un trastorno autoinmune, una infección viral o una infección bacteriana del pulmón.
  6. 6. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en donde el sujeto con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar ha recibido radioterapia para cáncer de pulmón o de mama.
  7. 7. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en donde el sujeto con riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar tiene una predisposición genética o es fumador de cigarrillos.
  8. 8. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en donde la afección relacionada se selecciona entre hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca derecha, insuficiencia respiratoria, hipoxia, tos, formación de coágulos sanguíneos, neumonía y cáncer de pulmón.
  9. 9. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en donde el tratamiento previene, reduce o retarda la progresión de la fibrosis pulmonar.
  10. 10. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en donde el tratamiento reduce la fibrosis pulmonar establecida.
  11. 11. Un compuesto de fórmula:
    o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable del mismo.
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