UA124468C2 - Композиції для лікування легеневого фіброзу - Google Patents

Композиції для лікування легеневого фіброзу Download PDF

Info

Publication number
UA124468C2
UA124468C2 UAA201901421A UAA201901421A UA124468C2 UA 124468 C2 UA124468 C2 UA 124468C2 UA A201901421 A UAA201901421 A UA A201901421A UA A201901421 A UAA201901421 A UA A201901421A UA 124468 C2 UA124468 C2 UA 124468C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
pulmonary fibrosis
shi
reaction mixture
nya
Prior art date
Application number
UAA201901421A
Other languages
English (en)
Inventor
Карен Аннетт Даґґан
Карен Аннетт Дагган
Original Assignee
Вектус Байосистемз Лімітед
Вектус Байосистемз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2016902978A external-priority patent/AU2016902978A0/en
Application filed by Вектус Байосистемз Лімітед, Вектус Байосистемз Лимитед filed Critical Вектус Байосистемз Лімітед
Publication of UA124468C2 publication Critical patent/UA124468C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук та їх застосування в профілактичному та/або терапевтичному лікуванні легеневого фіброзу та/або споріднених станів.

Description

(54) КОМПОЗИЦІЇ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛЕГЕНЕВОГО ФІБРОЗУ (57) Реферат:
Винахід стосується сполук та їх застосування в профілактичному та/або терапевтичному лікуванні легеневого фіброзу та/або споріднених станів.
Галузь винаходу
Винахід заявляє пріоритет за австралійською попередньою заявкою на патент Мо 2016902978 (поданою 28 липня 2016 року), зміст якої є включеною у всій її повноті в даному документі.
Винахід стосується сполук та їх застосування в профілактичному та/або терапевтичному лікуванні легеневого фіброзу та споріднених станів.
Передумови створення винаходу
Будь-яке обговорення попереднього рівня техніки у всьому описі жодним чином не повинно розглядатися як допущення, що такий рівень техніки є широко відомим або є частиною звичайних загальних знань в даній галузі.
Легеневий фіброз є респіраторним захворюванням, при якому надлишок фіброзної сполучної тканини накопичується в легені, що призводить до потовщення стінок легенів та зменшення надходження кисню в кров. Як наслідок, суб'єкти з легеневим фіброзом страждають від задишки.
Легеневий фіброз може бути вторинним ефектом інших захворювань легенів, таких як аутоїмунні порушення, вірусні інфекції та бактеріальні інфекції (таких як туберкульоз) легенів, або отримували променеву терапію для лікування раку легенів або молочної залози. Легеневий фіброз також може бути ідіопатичним, пов'язаним з палінням сигарет, екологічними чинниками (наприклад, професійним впливом газів, диму, хімічних речовин, азбестових волокон або пилу) або генетичною схильністю, яка вважається чинником ризику.
Варіанти лікування легеневого фіброзу є дуже обмеженими. Деякі типи фіброзу легень реагують на кортикостероїди або інші імунодепресанти. Однак, такі способи лікування призводять до змінних результатів та не є ефективними у суб'єктів з ідіопатичним легеневим фіброзом. Трансплантація легенів є єдиним терапевтичним варіантом, доступним в даний час у важких випадках ідіопатичного легеневого фіброзу.
Легеневий фіброз може призвести до розвитку легеневої гіпертензії, правобічної серцевої недостатності, дихальної недостатності, гіпоксії, кашлю, утворення тромбів, пневмонії та раку легенів...
Існує потреба в засобах, які запобігають або лікують легеневий фіброз та споріднених
Зо станів. Зокрема, існує потреба в агентах, які запобігають, зменшують або уповільнюють прогресування легеневого фіброзу або зменшують встановлений легеневий фіброз.
Завданням представленого винаходу є подолання або полегшення, щонайменше, одного з недоліків попереднього рівня техніки, або забезпечення корисної альтернативи.
Суть винаходу
Відповідно до першого аспекту, винахід стосується сполуки формули:
У пола ї Ї У У ша в ши СХ де або її фармакологічно прийнятну сіль, стереоізомер, діастереомер, енантіомер, рацемат, гідрат та/або сольват, де:
В вибирають з групи, що складається з: в. итйтя й В -е й шт та
Ви, Вз та В; незалежно є С, СН, СН», 0, М, МН або 5,
В: є С, СН, СН», М, МН, С-СЕз, СН-СЕз або С-О;
В5-В» незалежно є С або М;
О незалежно вибирають з галогену, алкілу, гідрокси, аміно та заміщеного аміно; пеє0,1,2,3,4 або 5;
О є:
Кейн ета
Одді Вр В б Кадр на т Ше - й о ,
Віо-В:а« незалежно є С, М, О або 5;
Т незалежно вибирають з С.-валкілу, галогену, Совалкіл карбонової кислоти, аміно, гідрокси та С-:-валкокси; та тєеєо,1,2,3 або 4, причому О не може бути незаміщеним фенілом, та О не може бути гідрокси, коли п є 1, та
В2-Е? всі є С
Відповідно до іншого аспекта, винахід стосується способу профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу, спосіб, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки Формули: я и ех я й 7 й їх ше ца я в ЕМ ; або її фармакологічно прийнятної солі, стереоіїзомеру, діастереомеру, енантіомеру, рацемату, гідрату та/або сольвату, де:
В вибирають з групи, що складається з: й --ко як Ме
Ка ке Ящ Ку, вира яю и У кю Шк шин о В ек в Май Й в во дитя, ЕВ,
КИ в 7 у. В І Меч мин ко МА й не Я ле ! ї й і ка ї їх рі Ко Е 7 х і у що н і А і я вся х . І - Ку ' т, Її Ко, що і " ма "В хх сани кдд й ше ск и во жди Ки зл й йо й й не й: й У ка ве "ВІ я м 20 . та
Ви, Вз та В; незалежно є С, СН, СН», 0, М, МН або 5,
В: є С, СН, СН», М, МН, С-СЕз, СН-СЕз або С-О;
В5-В» незалежно є С або М;
О незалежно вибирають з галогену, алкіл, гідрокси, аміно та заміщеного аміно; пеєд0,1,2,3,4 або 5;
О є:
диня хх ож п а
Н Н Шк ни тк В - Во з
А М т смол ак
Віо-В:а« незалежно є С, М, О або 5;
Т незалежно вибирають з С.-валкілу, галогену, Со-валкілкарбонової кислоти, аміно, гідрокси та С: валкокси; та тєоб,1,2,3 або 4, причому О не може бути незаміщеним фенілом, та О не може бути гідрокси, коли п є 1, та всі ВЗ-НУ є С
Відповідно до іншого аспекта, винахід передбачає застосування сполуки Формули:
Не ож - н У М я ше ч ше т або її фармакологічно прийнятної солі, стереоіїзомеру, діастереомеру, енантіомеру, рацемату, гідрату та/або сольвату, для виготовлення лікарського засобу для профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу, де:
В вибирають з групи, що складається з:
Кк. шк ш-о Щ ТУ, тя, зе ак
Що 7 Її Гая Біо Е що НКУ с кт т й и х У хх Ех я щу х я Канон А у вн "ВІ й ня
Н ВК
Ви, Вз та В; незалежно є С, СН, СН», 0, М, МН або 5,
В: є С, СН, СН», М, МН, С-СЕз, СН-СЕз або С-О;
В5-В» незалежно є С або М;
О незалежно вибирають з галогену, алкілу, гідрокси, аміно та заміщеного аміно; пеє0,1,2,3,4 або 5;
О є:
Н Н ОДА ко У Ше з у в й
Н в зо :
Віо-В:а« незалежно є С, М, О або 5;
Т незалежно вибирають з С.-валкілу, галогену, Со-валкілкарбонової кислоти, аміно, гідрокси та С: валкокси; та тєеєо,1,2,3 або 4, причому О не може бути незаміщеним фенілом, та О не може бути гідрокси, коли п є 1, та
ВР-В? всі є С
Відповідно до іншого аспекта, винахід стосується сполуки Формули:
Ні: м,
Оу
НОМ, реч Же. у « я щи во ши ж У и де:
В вибирають з групи, що складається з: с і ш ка ее ї те й
Ж, Шк ри р. К, Бе шк ях дюн і Кая що Ко
В я бю - в бю що я : тв
О незалежно вибирають з галогену, алкілу, гідрокси, аміно та заміщеного аміно; пеє0,1,2,3,4 або 5;
Ви, Вз та В; незалежно є С, СН, СН», 0, М, МН або 5,
В» є С, СН, СН», М, МН, С-СЕз, СН-СЕз або СО;
В5-В» незалежно є С або М; о є:
Куда ва
Кв, я В. ру і у ї : ШО вся оч ці й Не маям січе зо ;
Віо-В:и:ї незалежно є С, М, О або 5;
Т незалежно вибирають з С.-валкілу, галогену, Со-валкілкарбонової кислоти, аміно, гідрокси та С: валкокси; та тєеєо,1,2,3 або 4, причому О не може бути незаміщеним феніл, та О не може бути гідрокси, коли п є 1, та Ве-
В? всіє С для застосування в способі профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу.
Відповідно до іншого аспекта, винахід стосується сполуки Формули:
грай Шк М" Оу
М че ди ху в ка бу Що - МИ Ше ук, М
Оу в: ДО и и т т Кк з Кк
ПНО, або її фармакологічно прийнятну сіль, стереоізомер, діастереомер, енантіомер, рацемат, гідрат та/або сольват.
Відповідно до іншого аспекта, винахід передбачає спосіб профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу, де спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки Формули:
Бех мох ІЗ х й тя Ши У зд й - дебоеми че Кох й ЯМ ЕИЯ, або її фармакологічно прийнятної солі, стереоіїзомеру, діастереомеру, енантіомеру, рацемату, гідрату та/або сольвату.
Відповідно до іншого аспекта, винахід передбачає застосування сполуки Формули:
Май хв » ях : їх мо іх ї ке й
Не ки ж ех - У т. в ки зе щи й й ноу 13 пок и ери - І Що й й (ЕБ7), або її фармакологічно прийнятної солі, стереоіїзомеру, діастереомеру, енантіомеру, рацемату, гідрату та/або сольвату, для виготовлення лікарського засобу для профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу.
Відповідно до іншого аспекта, винахід стосується сполуки Формули:
ков м і: в я дО шк п сх х й - - Ме 5
Соду м ет, м я шу ЦІВ, або її фармакологічно прийнятну сіль, стереоізомер, діастереомер, енантіомер, рацемат, гідрат та/або сольват, для застосування в способі профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу.
Відповідно до іншого аспекта, винахід передбачає спосіб профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу, де спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки Формули: ра рома рони шщ М - - ех й Кй і ЖК я, ж, я конс Кожен Кок ко. д де по і ше м | Ши і ше ес во ! Т т с т їх я з я ох
ОК ще Де а ре ше ш о о У я У ' пи
З М й В: вх Н ті : ОМ. ек Кк
ЖК І Ж б ви на Нй !
ОМ як оц М Ше ; ' : ке й
М М ен ге щу і с ; або її фармакологічно прийнятної солі, стереоізомеру, діастереомеру, енантіомеру, рацемату, гідрату та/або сольвату, де:
А вибирають з необов'язково заміщеного насиченого, частково насиченого або ненасиченого 5- або б-ч-ленного гетероциклілу; необов'язково заміщеного Сі-валкоксиламіну; необов'язково заміщеного С-валкіламіну; необов'язково заміщеної Совалкілкарбонової кислоти; необов'язково заміщеного С-валкілгідроксилу; необов'язково заміщеного насиченого або ненасиченого Со-валкілбіциклічного гетероциклілу; та необов'язково заміщеного насиченого або ненасиченого Сі-валкоксилбіциклічного гетероциклілу;
В вибирають з групи, що складається з: з к хау і
Во. я ше й а о ра ка нас дян Б ск ре Ку гяк я ню ЖЖ 7 Тр Кк Шк Во Мини ке Ех т ле
ЕД НИЙ 7 Х ; щи ї А Е Н У БІ ху с щі Є у г Мк. -х ДВ
Кк денно Меддлітнния я Зм - ванни и зву х жо - й «4 Кай Ян як т І"
З би ТИХ -- щи й та 5 О незалежно вибирають з галогену, алкілу, гідрокси, аміно та заміщеного аміно; пеє0,1,2,3,4 або 5;
Ви, Вз та В; незалежно є С, СН, СН», 0, М, МН або 5,
В» є С, СН, СН», М, МН, С-СЕз, СН-СЕз або СО;
В5-В» незалежно є С або М; о є:
Куда» «Ка
Н р 7 Я вт, и І з с ач що дю ю ве т ла З а: яки т я і
Віо-В:и:ї незалежно є С, М, О або 5;
Т незалежно вибирають з С.-валкілу, галогену, Со-валкілкарбонової кислоти, аміно, гідрокси та С: валкокси; тєо,1,2,3 або 4; та го: "Еш я Ше: що не а ОНИ ше і но ом
Х є -ОН або Е
Відповідно до іншого аспекта, винахід передбачає застосування сполуки Формули:
ше тк Щи чу роя ц шк й - кож о - ГУ р: оси М АЖ те щи ке - й й
УТ роя ин в й я Яй | Ах, г |:
ХХ во й в М м сих У, де и та ит, ен зим шт - Як. ре не ше
В СЕ ху у 4 З Ка нон Н Но Мк вия ре т ее до з п у р и ки І" я, 7 Ше й оз в о Кс
Нд т 7 І ! щ 1 її М ож
М м во ня Са
В або ! або її фармакологічно прийнятної солі, стереоіїзомеру, діастереомеру, енантіомеру, рацемату, гідрату та/або сольвату, для виготовлення лікарського засобу для профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу, або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу, де:
А вибирають з необов'язково заміщеного насиченого, частково насиченого або ненасиченого 5- або б-ч-ленного гетероциклілу; необов'язково заміщеного Сі-валкоксиламіну; необов'язково заміщеного С-валкіламіну; необов'язково заміщеної Совалкілкарбонової кислоти; необов'язково заміщеного С-валкілгідроксилу; необов'язково заміщеного насиченого або ненасиченого Со-валкілбіциклічного гетероциклілу; та необов'язково заміщеного насиченого або ненасиченого Сі-валкоксилбіциклічного гетероциклілу;
В вибирають з групи, що складається з: у т Що в щ в о
Ж, Мей у в ну х ку ан тк ді кн, и і Я КУ Е о оо мно че с ке ча хх Ех КН Ще і НН де. М В
Що! б о ет б
О незалежно вибирають з галогену, алкілу, гідрокси, аміно та заміщеного аміно; пеє0,1,2,3,4 або 5;
Ви, Вз та В; незалежно є С, СН, СН», 0, М, МН або 5,
В: є С, СН, СН», М, МН, С-СЕз, СН-СЕз або С-О;
В5-В» незалежно є С або М;
О є:
во :
Віо-В:и:ї незалежно є С, М, О або 5;
Т незалежно вибирають з С.-валкілу, галогену, Со-валкілкарбонової кислоти, аміно, гідрокси та С: валкокси; теєо,1,2,3 або 4; та на, А, й ще : : не ит и оно ом
Х є -ОН або Ї
Відповідно до іншого аспекта, винахід стосується сполуки Формули: шо ря шт ос ДЖ да ай Зедкют вся в т ет о й Кий з ш-О ник ЦІ і пух і І; п та мн я ще од дит АТ Но До Ще
МІХ Ми вер ек ск ка нкася НЕ п о: і р в рони г й і ее реч МИ: я НЕ ! ; Я Її. Не У ож ша ан й Е а і жи 5 або . або її фармакологічно прийнятну сіль, стереоізомер, діастереомер, енантіомер, рацемат, гідрат та/або сольват, де:
А вибирають з необов'язково заміщеного насиченого, частково насиченого або ненасиченого 5- або б-ч-ленного гетероциклілу; необов'язково заміщеного Сі-валкоксиламіну; необов'язково заміщеного С-валкіламіну; необов'язково заміщеної Совалкілкарбонової кислоти;
необов'язково заміщеного С-валкілгідроксилу; необов'язково заміщеного насиченого або ненасиченого Со-валкілбіциклічного гетероциклілу; та необов'язково заміщеного насиченого або ненасиченого Сі-валкоксилбіциклічного гетероциклілу;
В вибирають з групи, що складається з: й То, х до ЩЕ . і, В р АК г ЕМ г НН Не Гі пе че є її ее кдд де у не -к у тн ро ЗУ хх
В і и чи чи Її г
З " . . Й а . .
О незалежно вибирають з галогену, алкілу, гідрокси, аміно та заміщеного аміно; пеє0,1,2,3,4 або 5;
Ви, Вз та В; незалежно є С, СН, СН», 0, М, МН або 5,
В: є С, СН, СН», М, МН, С-СЕз, СН-СЕз або С-О;
В5-В» незалежно є С або М;
О є:
Ве ще 7 к ре у - В Пе ян я в «4 ії ШИ 1 М у мий М. Кк кдд о. В а і: а аце :
Віо-В:а« незалежно є С, М, О або 5;
Т незалежно вибирають з С.-валкілу, галогену, Со-валкілкарбонової кислоти, аміно, гідрокси та С: валкокси; теєо,1,2,3 або 4; та
Щі: ве Н ї ху н її мй ко ше
Ом ан
Х є -ОН або , для застосування в способі профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу.
Відповідно до іншого аспекта, винахід стосується сполуки Формули я в й у і
У пл, що нд? че і :
Б дит, сь Й з : (АТ або її фармакологічно прийнятну сіль, стереоізомер, діастереомер, енантіомер, рацемат, гідрат та/або сольват.
В одному варіанті здійснення, насичений, частково насичений або ненасичений 5- або 6- членний гетероцикліл містить один або декілька з М, 5 або О, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками з оксо, С.-валкілу, аміно, гідроксилу або галогену.
В одному варіанті здійснення, насичений, частково насичений або ненасичений 5- або 6- членний гетероцикліл вибирають з піролілу, піразолілу, імідазолілу, триазолілу, імідазолідинілу, піролідинілу, піролідинілідену, дигідропіролілу, ізоксазолілу, дигідрооксазолілу, ізоксазолідинілу, оксазолідинілу та оксазолілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками з оксо, Сі-валкілу, аміно, гідроксилу або галогену.
В одному варіанті здійснення, Сі-єалкоксиламін є амінооксиметилом.
В одному варіанті здійснення, С:і-валкіламін є необов'язково заміщеним одним або декількома з С:-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, гідроксилу або галогену, переважно моно-, ди- або три-заміщеного галогеналкілу, найбільш переважно є трифлуорметаном.
В одному варіанті здійснення, Совалкілкарбонова кислота є карбоновою кислотою.
В одному варіанті здійснення, С.-валкілгідроксил є метилгідроксилом.
В одному варіанті здійснення, Совалкілбіциклічний гетероцикліл вибирають з індолілу, ізоїіндолілу, інсолінілу та ізоіндолінілу, необов'язково заміщеного одним або декількома оксо, переважно діоксо.
В одному варіанті здійснення, С:і-валкоксилбіциклічний гетероцикліл вибирають з індолілу, ізоіїндолілу, інсолінілу та ізоіндолінілу, необов'язково заміщеного одним або декількома оксо, та при цьому Сі-валкоксил є метокси або етокси.
В одному варіанті здійснення, А вибирають з:
ЕВ дн М НУМ. я ну, й
Ї х Кк о й ох Ку й й І хх Ку ї сії х , | В НЕ ї НМ І ло ї Е снення Ге Ну у р у і і с Н з о Кк Б й я Н х т щи - ке
М хх фа
Бе с Ше Кай Ме - У пюб НМ Мо | НМ ут
МА і ше вс це і Н
М мет » МУ чу С о М 2-й тет де; їі у і г Коль її Кй і В д Н 3 й ж « й «
С
У х кто З ня і НЕ ге М ж «х Ко : У Н
НЯ, Я ; ке; а КУ ще й й г У о ! і КК; і НЕ Я н їз Я й о х. й ськ ; 7 ря ще вч Я не су ІЗ
Ї
ЕВ
В одному варіанті здійснення, О є галогеном, вибраним з групи, що складається з Е, СІ, Вг та
І.
В одному варіанті здійснення, О є заміщеним аміно Формули -МНМУ, та де:
М/ вибирають з -СМ, -5О2(Х)ам та -СО(Х ау, аєб або1,
Х! вибирають з -МН- та -О-, та
У вибирають з -Н, -СНз, -СН»СНз, -СН2ОН та -«СНСН2ОН.
В одному варіанті здійснення, О є заміщеним аміно, вибраним з групи, що складається з -
МНБЗО»СН», -МНСОН, -МНСОМНеН», -МНСОМНеОоН»СН», -МНОЗО2гМНеН», -МНЗОг2МНОН»СН», -
МНеСОсС НН», -МНСООСН»,-МНСООСНеСНнгОН, -МНСОМН»5 та -МНСОМ.
В одному варіанті здійснення, С) є алкілом, вибраним з групи, що складається з метилу, етилу, пропілу, бутилу та пентилу.
В одному варіанті здійснення, В вибирають з:
М во х м, к в в й М. жк ек у М ася 2 м, росннн й ! і - ! Е : Ї і | в; ши шк я іх у : ве бу МА Е нний я й шо ме н м ея Ма Н -к і ка
М а: к ші х диф, р о
Кй Под доти дк Н Й К ї гй Кі Кк Е я БОГУ срлнннннннії ОКА Е ОА ВЕЖА, 1 НЕ пов ме тає я Ти бо м ц кі М ре мч зд
В ї хжх я, М Є дю Ж й М ших, р; Ше м Ії хі Я ри ях | й ц Ж
ХК 11 НЕ М ГНН Н БУ Н і х і хх ГЕ 2 ще х І ї ьо чи тн в х. Ши щех у Ше ; та .
В одному варіанті здійснення, В вибирають з: : й хх дб шо їй й я о їле с Бе
В ї х х з де О є заміщеним аміно, переважно -МНЗО»СНз, -МНСОН, -МНСОМНе Нз, -МНСОМНеН»СНз, -МНЗО»2МНеНз, . -МНЗО2МНОоН»СН», -МНнСОСН», -МНСООСН», -МНСООСНУНоОН, -МНСОМН» або -МНСМ, та п є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, В вибирають з: ето Мо ша ее го дн сараї дк вас в те я а Ох Кех сиххуєи пек суухуккю,
Й І і !
ЩІ А я ж ек КЗ я
Тк в С , та , де О є аміно, тап є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, В вибирають з:
Й и в шк в : ре ко щ БУ ше ще я вл ве я ми ще в: май ї- ка У ще шк ше щ- ща о ше Мая ши Ше Зж я і Же | їі Се Ох Ми 1 0 : : х х Н
МУ шив шою ех ве щ ще у ва т м
Ме Мал п де О є гідрокси, та п є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, В вибирають з: в. и, я а кА вчи Я зд ча з ши ч ЗМ пк С Ск ся Ох мом М в ве у кри М ких ; та , де О є галогеном, переважно -Е або -СІ, та п є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, В вибирають з: ямку хмижуюх хеххртююх песерних ей Си Мо нн он
ЗА ди ія ве - "КЕ "Кг М і: ТЕ І ЕК їад ок ць
Ї Її : шо шк м я. Ше о ваш ч бе ве зе с Ск Ноя . та : 5 . де О є алкілом, переважно -СН», та п є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, В вибирають з: я вх ех Ко
Ку т ча з с в й В и бе шк оо Мр Ти да Ж я Б а ве хи М
Нв ев Кв Ав де В'!»-В"7 незалежно є вибраним з галогену, алкілу, гідрокси, аміно та заміщеного аміно.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з: вив кн, май Я х Й що з я 2 рю ї ша ни ШК; ку ши я й ри зи пола ка іт іт м їі ї ічН ГНН
НЯ й Но зі я нку о що дк зт
Н і і та .
В одному варіанті здійснення, О вибирають з:
Ж т ї. т ЕН т. б Я зп МЯ ше ї меТя
Баня се Жито Я х КМ, тя
Не я кое Ак Ж МТА ЗАКоякі кеш ат жим кт КАТЯ МАТОМ
Рях і Ек хі ЕН й НИ ЧИ НО хі іх (І 1 х хі рр хі Ро 1 Еш її НЕ НИ 1 1 гі х 4 їх її 1 г їх Не ї С
Не 24 У Я Р Б їх й їх жк їх я ее ще Ох к Мои нь НН Кия М уже у ий вд» й х с ка з ех у Й ве й и и й й зе ори
Н Н і і : ! Н Н і Н : «ккд муки кивКххкх зеойння сейм я
Те Туя х о оси
КА мо:
МАТ МАК
Ех хі зх хі
НЕ іі 1х СИ нео Кай о Ка я зер «ккд жен та і де Т є алкілом, переважно -СНв», та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з: їж їм їж їж щі Те М Та
Жошиую Моди мая я х ха а я ее ДИ дае м пе НИ я н вих во М Ж «Ух Ко МК щ
НЕ Я НЕД А ЕД ЧИ Ех ЕК А о і я - ЩІ тя Мч моя дух ван Но Мо т сет зе . й с - ва е хміижння чккрдоюси дхийхкни ще чок свиня
М ; НЯ ве Моди о поь и б дя с ве, із А х М А в і р, НЕШЬ ше і Но Ей ЕЙ в в ! ! дк люк де Т є Совалкілкарбоновою кислотою, переважно -С(О)ОН, та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з: - се не - я - 1 їв НУ Зм Тл м ід кож Мих, Хо ходу Кая Хто ра «дення кдАМІ АЖ вся пен
ГАС АКОТ АКТА АСК КО МАМ
ДЕ ИН | Ю НЕ ЧИ НАШЕ НН ВЕН НЕ ИН:
НЕ гі х Б ТА Я НК я Тх КА На зі ди а: КУ не у не Кн М Ух мен и т же со йо й : Я | і : І і і Н хатучанкя золу уже чн зежккдиєюх куми.
й Те чо кош
АТя, МЕ ва
НЕД ЧИ КУ чу ЕНН ії яЯй, в ка как
Я і тв : де Т є галогеном, переважно -Е, та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з: че щ - , - й їм, т, т, їж М тк М Те мех, М, М М МТ» оо
АКТ КТ че ПА АТЗ мАСТВ
НЕМАЕ: ЕВ Еш НАШ р й БК ті їй и ше й я ій
Молю Мои Ті до й Моя Моя М о а Ка м Ка я ке ях ме У і Кз бо те ва в: вс й: ша В. т бе
Те їх х о х т Я их І их хі
Еш НИ Еш ІН їх г х ГУ
ДЯ ЩЕ х А -х я й й ех Й ни І
ЕТ їв тв
І ! де Т є аміно, та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з: броди код ут АР, ЧУ меч
ХЛ кож ХО ІМТ ее УКХ.
ТАТА З ОО з зе АТ ко ВК
КО АЮ АВ КО А шо
ТУ 1 НЯ ої І: Я ІА КН Не й 15 гі
Мои Мк М дети НЕ М Кт ди житт ми ва о Де пк т Ку Ку вч зе У
Я ! і Е ! і
Тв Тв ка я, по еВ ори
М Ж м в Е5У тк я
А ПЕД: м Я РХ й
Бунт Мун І щи пд ще що і мч зкедекня де Т є гідрокси, та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з: їв їв їв їм Та М Тв хо ЖЖ Ся 5 АХ х ож
З іо кое КОДИ КО ву б пе я й лк ди - в Ж, ТУ: ду ИК, М ен з ул сх Ех ке СМ
ОМ А А Як ПЕ ці
РКО че я чи Як я тр й й й о ее
Н і : і зд ялмдкюм ково мий сення скит ди ож
АЮ хе о вик, ла
А о НУ Б ж
Ах і її І р НИ Еш НЕ х КЕ й і чи цк і і сек хкеиохх те ; де Т є Сі-валкокси, переважно -ОСН», та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з:
Ко у пенні Пан ЗК йо У Хм ке хх ї- ух Ше ух їм ох ке -. 3
СН хх її у Її Ух в; 5 її кА її ц її ту її 3 її Тх КІ ТУ
У їх ЕХ Її у їх і 2 : ХА ТХ коди чеедоєюх ххх мед я і фени м ффренннняу Кр Кене - владна я ух гена: ди М Фоитині ЯМ ії ху її кА Не ХА 7 А 7 хх 1: НА І у СУ НН Я: їх ях М їх 1Х г Тх її НЯ У 3 її ТТ
Б о Мох й КО; ХК х ох о КД К ке й Кз о и и ч Би щі. и му пли й йо ще и у жд я в тоди ше тих вк ї х , та ;
В одному варіанті здійснення, О вибирають з: пе чн Место КВ КИТ гля її су х ; ї ДИ с 2 Десні тт В Н не т її ее їх
КК ЕХ г 15 Я 1 г ТУ м їх
ОМ У і 2.охх їх ох ох ТУ : хх воша ух нки яння З ит У оси ох ке зе зер з
Енн НК Дроненнннянн Мен Мінні РИ й ож їх А ем їй ТЕ ее НЕЇ А де бив їй Ук її ших п її шк їй її сек т Її; ше п 7: лених її
КІ НЯ 71 пот її шу 1 Ох г ЕК ох о х ми хх , ЕЕ ох Ї ї Є
Б 5 й о М. БУ о щ я - ї, я р ха - рі Й КО й КУ м а ваш ваше денти кошику ї Н ї Її ! : ї : : : ; Н ; В сккедииия телекужххх чех завдя скидки де Т є алкілом, переважно -СНв», та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з:
Еш фон рен КТ ет май -Я ща й йо їх щ нн -к. роти Х ке ії хе б їх качку їх Ух ку А ема є У гУЙ її и її Кеш її ке зму Ії км ТИ її «уАУТ МИ їх Н І ях 3 у ВН "та : ме
ЕД гу ІН па В А ТА й А ве ли че хе лих : ї с в я х ї : У х
Му Му Му Му є КУ с Ме КУ ро я кис й: у А Ж по ї ен т т ШК їд Її КМ ях її ШАХ їде її и У ї: пх й оку її ТІ х ДЕ іх КІ ТЕ ох 7 хх гх їх й їх 2 х хх Кожух
Ши ке чи Кей ше КИ: кути воцн р ошен ду ОК у ут ша й я ! Ї і ! і і Е : і Е
Й Н Н і і лежу. зиееююю ве я джжднняю 7 : є та де Т є Совалкілкарбоновою кислотою, переважно -С(О)ОН, та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з: м а шк Ме гХЯ КО пре
Ж УЗ лих ик Би м ж и ве х Її ве т г ша -х з соте її дн т її ден Те 5 се НИ вони їм
Ех А лі т КВН ту г 11 КІ ту в ши шия у чия і ! і Я
Ву Метт Ме Метт Е
Ода ПЕ ж Олю М Оодейрттт М сте м г т КА КЕ їх Ех Кх 1 В дн М. Кн дян дня пн ве чи в я а ї і Н і :
Н і Н І Н сретбоююю сежкокюю жди тео зеюдххю 7 у х Но х де Т є галогеном, переважно -Е, та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з: гдеееци ЧИ Кри ки В ЕЕ ке 7 й Я Ходея їм Її рез -ч х ж 7 р й кА ж Ї а і: т, х КУ й ри їх У У роту Можу Оті п з боса» ще Кк: Ще зх Ех БУ а У гі Е з 7 одна коми в оши ти У Щи 2 п ча М ще : ї і М г ї : У х ї ї у їй т Х з М я Ше У х ту ї тю х ж ї я ше ох в ї мя Х щу й мех Те Я Н сет тя / Ї нос о» Н Н сн М й Н дет хт
Ех Х 1 хх У зе її Тх У їй - ще ще ох о пимякжим зажждиння днк рес жде ї з і: та Н де Т є аміно, та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з: г чи Кент пмкккчнннння ЗХ ренх ру й не т ЯКО Дю й ве Тк 1; ше їх їх й ех
М га С ЕК п У їх зх їх 1
Я с я ет й о шк в й
Во ше бори їі: - і і Я ; і пк кад подих меойосех ккд 1 о ї ї х ї Н
Мету Рі Мету Меххує ЕТО кх ої - п й а щ ВХ ех КУ її Пани б ЕЕ ее Те: її др б їй у Та її Шен зт її 1х ЕД ОВ Кі то її пору її пк
ГУ : Ух 1 ТХ їЕ ХУ ї їх мя о ван вішники и о пет Ко мит ще за ще а ще
Е : ! ! ! ї ї ї ї Е
Я Я Н ! песо плей чн я дних де Т є гідрокси, та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, О вибирають з:
пр Я Тео КЛИМ В КА ля і; Хе Га ох я Мих де ка вч т их з - й де див Не ту хе Не ях Те ї; дет Її; ет Ти ви о ди с хи си ї нй у НЕ З
Н : і ІВ і 1 і і Н Н : | ї ! і і і ; ; межу пе че вк ск
У 1 Є ї 1
Кн Мт М. кун Врмннннннї Пенн
ІЗ я шк х Шо і Я сх у й і Ка пк х т з ШТ ві х ЕЗ 7 р т х т
Я і я У Її ще реч чх Я : де тах 4 7 де Бя дет кх її Кз ди їх
ТХ 1х мії Я їх ів ГДК НК СЯ не мч Ох Ь 7 ї м в хх щкя я Кк
Як у У те т
Н ї 1 1 1 ! ! | і ; і Н Н і ї ккхужкнх зкддьх ххх ххх подих : ; Я та . де Т є Сі-валкокси, переважно -ОСН», та т є 1 або 2.
В одному варіанті здійснення, Х є -ОН. в че й «М ва ай бом т" ГО;
Н Й і ! з
Го ше 7 я я Ще ри ме й ей з Н ! о: сн
В одному варіанті здійснення, Х є '
В одному варіанті здійснення, сполуку вибирають з групи, що складається з: ка Ка пи ць кН я с м сем мб бю
Її Н і і | НИ Н
Й -й ни -й
ЦО ве чой з з
Е і ух т
З З НЯ ті і НЕ і і г ії 14 і . 1 і
БЖ ЗЕ, М Б р Ге «8. я. кх Бо ла а о я и о м од м я ске сер в дих ех
Ї ! ї !
ЩО ! Но І о о а нм
ОО М
Н | Її її ї ї ї ї її
Іще хі Н Ії ак ч ї- и се м КУ сх І ки
Леон те МНОЮ Маючи М
ЖК, м ах ве ваш ока М в
З У ЦЕ і
НЯ і Ще Н
НЕ | В
КК и а бю Я ! !
Н ши ик ОД, ренн і: во їй Ме їх ве НЕ і й НЕ і ї Н Од її -3 щем ; З: М.М Й реше Кен кю 7 іще В ра ше, я « Ме я ка гас пкде скреи їі В м і г А,
М а ій но" ее я тео Коса це а МИ ги Н й й і Е ії | : і
Ще 1 Кк її ще ці ит нос шк
Ка с. чи х Як с ях о ВДС Со Ух гх ду
МА "ЧЕ Ммесьснм Мк МНЗСЬ М к Х хх о о м що
В, М,
ох як ру
МОУ І ! т ї ЕВ: 1 1ї : щї '
НЕ : -ї
М щ і і ми
Мао й ще і і і
І Н ї Н : ак шк оиаася кое їх о г ше Н НЕ
НУ ; і її : ї І її : і НЕ ще ї і НОМ я Ком і:
М.М рень поко я Тих, ся УТА
КО ШК ок и я КОС - вс ко ой ве ех я чи ти сом з
У Н їх ї
ІЗ Н Не Е; ж ї г Я
Бо: шу о ох
У Тк у о: в ме х Кк кі ! НУ НЕ і : НУ і З ; ИН | Н дея Х Кк КК а дітки у о я дм А КМА се : шо Буча
Да 0 с М їх су В ро М М ї- м СЯ Як т гу 13 НН, т дих
КМ и бу 5-х м кон к жи НУ ай зх Її
НЕ Я ії ;
НИ ! В ї
Не ! КД !
Моя М. ей здо у ня ж и
Я
Ї з і
А тю щ каное їх у Га ок і Е . Я
Кі Н Щи ї м , У Н НИ ,
І 1 х і ї. Ех у І ої
НАМ шк ших ни МОМ. шт взкя Бия ж здо ще ЖАЄ « а че вн Не я
Му Б ще у я дих
Но ї гії ї
НЕ ії Н
НО Н НЕ й і ЩО ги 3 я ї че кое о син пе й ди м
Н І: ! Не і ! НЕ
Не І ; НЕ о, ж, як я і йе БА в ес КН. де джу фуд Кри мецзхННя йо МА НН МасСьана: І. - з х х ї-Я Ба г
УЗ ту 8), ПУЕ, кю, г; М з.
НЕ і ях
НН Н М г ; і ; ї
Моя НН : як НУ ї ще Н хі
Н вен
Н ше
Н !
Н Н шо ! рань ! ех я ну
НИ У
1 т хі їв К Н :
В і НЯ Ї
Н ше Мене м - й Н і ско здох Кт М.М я д. ший зу чи же я ресаая рожа и
НУ Ї иа» и Ом
От
Щи З ! і
На 3 В : в шо її Н т Кл, г. Бе ке КТК нина
НЕ в Не В
ІЗ І ї 31 і Н Ї НІ
І : ї г
Кс жк КУ ГУК Би й ма ки ях 7 з их а ч яке КУ о мом М Месьвна бхю 7 Н Ук й ТЕМ
ЦИ БІ,; (8,
г а сум я КІ
НУ хі гі і
Е і
І і хі ск Мен ве мм, вечер і: о г в 1: ї
НЕ ї
НЕ ї
НЕ Ї
Кк КУ
М. дк а ен
Ж ки ча ве зом Зиди т сю з зе вия ке і ЩЕ г Н 1
ІН і Ті зн Н хі 11 пух Ко - НА сх вся Се т
М З г Мі
Нау т і ГІ ще
ТЗ
ЦБ,
Ся ас вени ся
Ге Ше
М шо з 3 ї 1 1 1 дих
Е 3 я Кк,
У жд ї- а й он М хі
Меси 1: : 3 Ву і ! ше дк щ ей кое : ї- й :
НЕ !
Е ЕН м : ЕНН я ї М ко 3 Н 1 ті ях в о-
Нв ї ГКУ А ик шк КО її їм я М й її су і: НЕ
НЕ Я НЕ
НЕ і її зі
Ії 1 ; м «я ШК
НЕ і УМ. в едишне ия
Я 1 г о т сут ви т ай вежа с т ле вен ї ї ; : і ГЕ і ве їз 1, ж Як й г Те ; й ва хи ї ї х ОХ А Н : чи ех сх ХЕ ї ї
ЕН Ї Не ж Н :
Ех 7 иа Я 1 У х Н Ж ЕВ ся Ке х : ЖЕ ож ох шах х Н Га ЧИ дик рен М 2 М й
Га Гу че щі дя Ну зеекенкі Ві ЗА як г М
З й г пре о ТВЧ х ї й
ЕК ТИ Мк 1 к че хЗ ща : х і у
Ї хх км хх
Ме ся о я и, - й
ММ шк ШКО х Мк ке код я ще
Й !
ЩЕ І
НЕ т А.
М ра в
Ши о її- «Її : :ї і НІ : : Н
М їх:
Мая Во
ХО ту ся су (ОЗ,
Е МОм
Е ! Ше с ! 7 НЕ
Беоді Не і ВА, кое в осн
Не М С чу й ми, М її Ме я тує і і і у і
З ні ке шим ке ре б кш я
ЦЗ, ІЗ та а мм я
З і вн она
Би тя ще | г х Шо ни Ме нт та
І т МН дя
НЕТ, або її фармакологічно прийнятної солі, стереоіїзомеру, діастереомеру, енантіомеру, рацемату, гідрату та/або сольвату.
В одному варіанті здійснення, сполуку вибирають з групи, що складається з:
о шт пон ей роя х мое т ше і
НИ и 1 Не їх ЯН
Н її І її ' НН : її І Ії Н НН : її НЕ Н т
Н НЕ їх Н Н чн м "1 Моя шт в КО й х с шк ах р ЗАУК що ей В ок ї Ух і ї : їУ Е ха ї : у і А ! : м ї А :
Кая Кк ню не ше ожаня Ж ке ься ад реа ен них чо - с їх й: Дн й - пла їх лк 4 ї і НЕ х з Ї й й ї Н НН их Н і НЕ Її 1 : НЕ - ї А і М Н НЕ -к Й Н Не не і : НЕ нм ї і І; и НЕ Н ЩЕ
НЕ х 1 Не се З Ух Ко х ук Е
Є Кох в но о а аа одежу вия
ЩІ Я З : НЯ : щи Я с і їх ' їх і їз і їй І
ЕКО і - ще 5 Я роки о ро ан рон
Ти її ТТ НІ ЕК НН
Е ЕЕ | ТЕ | й і | І КЕ. НЕ їх Не ою «й дея То рес пе
КОЛ ду ва в ас хв уж
У л- ск ж но г хх м А зе у й их з ї й ї ва ї З , Її, :
ЗХ г, х га ех жо
Кожа Є ка
Кая оч ре в чі т ХХ поь м чі
ЦП | їх з Я НЕ її Н Н і Н 1 її : Н 1 Н 1:
Не Н Н Н іх ЦЕ ра шк ї. З ня КЗ тк сей кум в КД вх ЗК У ї т М і ! ;
Н Н і
Н ! ;
Н Н і
Н : ше ях а в реа її" Ве яв ОО Й ТЕ
Н її Н и 5 Н м
Е ї | І на ц ! І
З НУ ск : А ХК в г Аа що мок ших. як уд де КК м к ка о ШК сл фа я АК зе вх ри
Туя доз бот ку ск ко ее В їй ее подх -е ту ї в Е
Ї ї Н ї; І
Н Н і КУ Н
Н І г Я ГУ ї ї : х : Е ІЗ я
М Ї ЖК оон в, пе
Бу шо ; по ея Же сх
У кош: Ї У "І і В. хх в ї І т Н і її Н М ї т ї и : 5 Н ї : і її ї ї КЕ їх 1 її ї Кк щ о Ин ни й Шох Кит тай ше кож ко я й У о є х От і З нал дивидає но (АВ А, -ка ї ! 3, х їх х х ЛІ ши шу Н 1: «хх НЕ й Н і: пон Й НЕ НЯ С й ЯН : НН ня : НУ ян вас
Н НИ ах ї
БА : ях і у ме че Е о, С. ї ї
Ми 1 : че 3 Ї хх Н ко кос їх і - ек - НЕ
ХА ними ен КО в і НЕ ши косная в З Ех НН : Не пе шле у Ще НИ Н НН : Ії й ; : НЯ щ НИ і НН с к о ї Н НЕ Тх, 33 Не ШУ хх сла ння
М ї ня Не я отих ях р Ка Й в Кк КМТ ше де - Сех «тя? ех Н она о и Її і: т нк Н Н її У гу В і х і :
Її; і і У. Ка : її і і Н ; ї ї
Не що і ооо З ді Е вом А. Кун ее
КФ с х рожа їх и - «тр пен з в Ні 1
Я я її її з Н НИ 1-5 їх х х сок ч Еш і НЕ Н МЕ 2 Н Не і і Н Не КА ке і Б я КУ ие ни ше в кове ВНУ ву
МКК ит вну" дих ії ве г Б руч ке й і КО - а ; ; на ГАЗ (АЗВІ), (ДАЗВ). боже темі; джу, їх НН су с ї Не їх Я о
Н Не ї МУ кл БЯ
Н НЕ Н ц Не Мк
Не Не ї й і й
Ше -7 не КУ ї НЕ
Кк АЗИ Н ЩІ
Ку Соки дм На їх і че Мом
Н Е Я
З і 4 Н КУМ, Н
МИ А ТИХ - І
СУ ТЕО ї х ши ро ї7 НН МИ т 2 Дю Ом.
Е й | В он Ов 1 Не Н й Я ЕЕ Н : НУ
МОВ «ж док я їх ЩО пня, Н : В х НИ щи Х ше кі еще я Я щ- Ан і і НЕ Н
З. М їх ІЗ диню ре М я ї- й г- НЯ НІ и
Н НН І Не Н й
Н НЕ Н Не : В
Ге МУ їх Ще АД
Ка и сп ТЕ ах Мих ах «Ж сх
Даня Ше МІ ще ї о КЯ ГА х 55" 3 ва вжи ГЗК де у АВ, й ТАБ, (АБ, і і иа Я я ко « ще ее ї ВН дн, ШКТ і ЩЕ
В і ех Ве І НЕ і 1 : Не К. ІЗ і НЕ Н НН Ми 1 НЕ : І: ох ї М Ко хі Ме
ЗМ, КУ я с й меч Я Ши ї
Ман дя і
КЗ ї Е
Її ге : Е в : ї : ях 1 са
Н ща Н кое
Н чх я ки - се г Ко пе Й. щ- Ше т й и зак я пий сх : НН х 7 и й й : 1 : и
НИ і: Ії і у : НН Мк : й
НЕ : и ВЕН ї ! НЯ виз Бе
НН Н в. шо : 1 я ие а й їх Е : А їх й мах Хол ок КМ и Ше; бу й М че -
Ба й ай її в й Н
Щ ї їі Н Н і Не Н В
Н чн : Е ї їх : ве у Бу ке а кт аю, йо тк ення Ж я Те - те в вах Кя і й : НЕ Н її Н НЕ. і НЕ Н І: Н її і НЕ : К: і НЕ 1 НА Н т: І Н ії ті і. В хек, Ме
АННИ АН спон Ж вер вили Ди й ви ох Й І ; ще г - МКК ;
НЯМ - дич в АВ ; я :
КУ Н ія.
ТАЖ, ТАМ, ОА, у ей ше рю, пе я с а, я С - Б її ху ї Ме ЕН Й й 1
В і В : НЕ і к ! ї : и і цк ї ЕН : и і :
К Н В Н НІ 1
НІ : Й Щі НІ і й Сни Бе ная Ко Не:
Меч ше чек я К те ї є ке ї ї Н : Н Н : Н Н : Н Н у Х ї роз еннья Уа ДАЕ, зи и Ще : не ще
ТУ щі : й З
Н В : ЩЕ Н В. і ІН : НН НІ і ІВ : и Н ЕЕ ї ї : В і В хи -. хх х ЩА оч че хх КУ ех АК Ще ре о дае що їх хо ситу дк Ах Маму в, а зим вАШИи Ек се их У ди ких Ху ви т Кз М М У Ще Й ї її ІЗ ЦО І КИ Н и : НЯ М т ' її ІЗ ЦО к НУ ' її ІЗ ЦО Кк т ' її ІЗ п Кк ЗУ ' х Н я В У і
Ух оо пе ро о од, п» МО ох роя ве
М з ге ч З сх : з : з : В ї ЕМ Н и : НІ і й : ТУ Н В 1 и Н "и Н и їн М м Я З ЕЕ
Ме т АД, Ке а З штор не Хюкх пк дн
Ж я ММ -й У
Не Н Н вени Ко де ди ж я АЮ , сх Й ей пезж
УС КЗ г ку ТЕ маку хи іт ма р. ТЯ я її іт хін с (ТЗ. ве
ТО ж і: Н у
ІН : ї Ху -к и М ї. 1 шик
В Е І! Н ва у ! НЕ Е г хз к, тик Не 1 НУ Н ча и Кі: Н ІН Н
За і щі І: Е с Удй і і ва ІЗ Ко й я НМ і Н я
Й 5
Н Ї
Н Ї ща Н !
А З і г Шкя ня ї 17 й УЗ г шк і ЕВ НЕ Ву ель
Н КЕ і Ну яке б
Н К І М га
Н її Е І х їх і НУ і НУ ї К п й Б ! В Ї КЕ
НІ, ши стою, Ш і. ї Кк і В м о а и ЕЕ, реч ем к с: ія Я. й С я не нс я соки ки р ве -
НВ Її по зо ед ие ень
НІ і ІЗ 7 ач и с
НІ і НУ : т ни 1 КК ї 4. " З М ї и ї
Но | й Н ї Н її в й ї н ї й пон щ м, 2 я со ха Ем З й
Не їй М Бу о чех ! Я й МУ РЕ Я
Н и і М ї з і К і ЕН Н т і ЩІ ! НН Н НУ
Н и ї І х У : БУ і ІН ї и
Ал і: Ак ЗУ ї. и
ОК т сю, о ок Ме вам оси и Ме ки ще Хих м ке нм хх ке с : Н І ;
Н Н ша У КУ ї Во ТО 1 ТУ о
Зв КОЗА ва ра сежкх у, прє м х
Од г я ду код ш- с, -х пкт уж х ке чн гу 3) шк ши КА щКМ І НЕ мамм ЗУ ТЕ Я НЕжа ж ою як
Отож той о ка ч : НИ Н К ї
У : НН ї чЕ І т : НН ' ЧЕ ІЗ ц : ІН : ІН :
ТУ 1. "и і У :
Бе «Ж М Щи а ЩІ у ес щу
Ї ї і ! і Н
Н і Н
Н і Н
Н і Н
З зи ї
Ес Ен, тю,
ГК ЕН й ні ий д : ЕН : НІ Н ї : ЕН : ЩЕ Н ЩІ
А З пух с У ох їх ї пух я нку а МУ ние оо я м, дк паж Й ше: п ее а о а Шк ша ти ви зд их тех ск ще ре
Ву : й і ї у
І : В. і х Н ще Н М Н х Н й ї. т ря 2 я й п» " рення З У,
ЗАДИОА, р с т г В : з ї І Н ЩІ : Щі і ї х В їх ї дл ее ши Ки яко Зих нд? ох х с. й Я Й : : : : : Я ї Я . Н хо ноз рання Ку ши рек сю Й ее ід гу ша зеря вх пе не г я Ше Ї Ї ЖЕ ІЗ ту шк і ї а її її ГНЕ . х 3 їх що й х 2: х 3 Е;
с
ШО и ж, и я НУ Н
То Ше ЩІ Н НУ Н и 1 НН Н НУ З й 1 Що Ії її їх
ЕН і й и і ни Н У Ос и «і У де ес ох кн пе ей но ой Мод
Ше ї Е
Н У 1 1 Н ке їх а. рн их. и, ШО
ШИ ж, песня в я ех й їх п і п : В ! й і ЕН : В Н ЩН і ЕН ї | і її ; 1. ЕН й ї ц мл и їх. (У нм сі Бач в дом х на од хх І ех я обр, ше ну ще у, ди
Шоль: с ди ща Ки ле У их вач міх Ум ких хе сі я ще зх іЄ
Х і її вм д 3 щі ЕК, н. -к Км, о о Я 2 о ця г т ей у її У й Н п і" й т х Мх ЕК зи ї У т г Бея Н як 1 в
НІ Н й хе Її ЯН ! ЕН їх «ех я я ну ой лу щу мий ух т рий у. хі Зв Бе пох о У АК й Я: ге
Мих м її х В о Я У ХУ СВК що ї ЇТ15 к СВ, її СЮ, о
КО Ух п ;
ЕН Н
«ех «х ГІ з рен я ок В Н ї У ї хх в мое
В 1 и і ча
ІН і З ї Її
КЕ і " Щ ї ен ЖК я Н ми ХХ Н т ї до
Н Я аа
Н ' рих з ее ку Е й т тх й В Б - о си
Н й і ї а ад о о ми 1 и ! КЕ де ве ху і: ЕН : І її ї
Н ЕН но і х и ї
МА їх Б 1 ко ож ще ки Н
МУ дек вань ща ут па Ко я му ї миль ЛО. пит моя вк ших меч х ї б ох то Бу Ми ЩІ Бе аа
НН ' ЩІ Н воза " ' Не Н де х
ЇЇ А ха дих ! НЕ
У воза дж им Н и ет я їх ем У я, ще г Ву Б Н К я і КЕ не Н НУ шМо Ху і и в Н КЕ НЯ і
ЕК о . ш х Її -
УА, дет. Я те ПЕЖО дже ж с Ї т КУ ще н з зу хх Є т і кА х ще Бош зи ЖК ї Б ТТ му хипллИ т ї мо хе НН М НЕ КНЯ ж СБж, хх вен
Б ! КЕ йо)
ЕН Н НЯ ї
ЕН й НЯ Н
У чи иТИК и ї вано ки Не х ет ес вх Ко й и ї : ця
ЕН Н Н - їн А Й ї 1 1 ї х їх ей не : а Кон й в : ее» ще - : ух 2 й л. 1 к їх ко і Н НУ тк, і Ї Кк ока я
З : НУ їй й і . їх ; : і: і У сх Ме Ме : и
ДЖТАм, вл а я і НН я Ку і: Її і Їй
К їх п ї Н Н ї п х А о м
З Кк ЕН Н щу. сь ке ох і І ЕН : сл ке ся од дих
Її І ГУ кожна й и т
Уа, як кто ШИ Ну Н
Бек аоки Ди Її й й Н
І і Н Не НУ Н "и Н Е Не 2 3.
ІН і ї НИ МС « КА
НУ Н Не ря що то. пеня вх З Се ТАНК зх хо ро а вх Я май НІ ш а рено НУ Го ВІ КІ Н ЩІ я г й х Я сапИИЕ Н НІ
Є ! ц х, ? й я Її й срлццЕ ї К х У х : я хо ! ЕН У гочня х а У х, ' ц ох Кк Ка м же о. У С с КД х Вт лю, й м щи вся
КА Лк г т ху уки їн жу ск . Я ГЕ ев Не і т 5 і й (Та 5 ТЕЖ). Я 3 кукі х Е косе «5 Ме: с
В і ве
АИд Не ї У ва ек Ід, НУ ї її Ще « чу НН щі В : и в М ей ї : во Н МАТ У Н
ЕН і м й ! и і ї ГУ Ще
Ко це Н -ч и ьо що хе : не ' мМ ї
Н Шок Н
Н пе З : «у І й х аа Н НІ оо
Н НУ сх -я З го бе : ЕН мот ре ро я г ЕН : ЕН я мАддят Хр 1 ЕН м ря ее ни и 7 ї 1 НН с и ЧО ЗИ н : ї НІ ит ши др НН ї . ХА ще
НЯ т ЦІ хх Кк КОТ у Ж. т
ІН ! В. Й М Ка мух, я "и Н г що бедуй тних мя її 4 я у НІ ! й: ння І г й ! ме й і НН й і
Н ІВ і к : щш :
Н Н ! НУ г ве м
Н І Н Кк Ея ї моя і Їй ее - й С оз
Ах х я мих нан те
КУ ох У й : ЕН оч дих ' У - - : й ох 2) т ? пуху Н М ї Ї х і СТИ : ЕН х і х Ко х НА ЕН шт й чи ес ри ле слжо . й асзах ж НЯ ї Е; ЗХ.
Ко гук -ї і и М НЕК 3, 7 УК АКИ С там Я / х Б х г А
А; в кт М
Можу я АХ я о шт сл, - хх т ко
НЯ МН ЕЙ Н й ї 11 : ЗХ Н 13 Н 1: : й : 1 і
НЯ Е й : Щ Я
НЕ Н и : НЕ : м Яся х я Ще кі ай ж и Б Ко шен Дю - Ше т З мА тя, КУ ! конанне сину : м її Ка а с і ЧА і: що ч і и ни Ух і ре о Ах пк НЕ Н у де Змий дих шо я я Е ії
НЯ Н ва ой дих Н НН
НЕ Н З ї ті ря 3
Не Н й Н нь шк Каси шт
Це Н Г ІЗ каль М, Ме Я Їх
Я А З ї й и бу вом т ве й і з с Ме ро г ХМ Ву : їх й М ДУ, НУ : ї НИ ух зх г В ї НН : й й : і М : п їх В
Кая де : НУ М Ге ЖЖ, их я о З а ще я цк В ше Є й о Ї й
Б Н щі хо шо й Н НІ т, Н 7; у Кун і НІ
Я М Ї ух і
Хр Н ' Ко Ї Й ї7 М Н : с 1. З
ТЕ Н ї К мая Ко
УК СУЯ А. ж, оч Ка у СИ, ки У АК Я її х Я Я о а, й т т ху З х ш ки г ТЗ Ж х
НЕ ееУЯ г. ТЕЗЕ і КЕ, х як ії і ок. кеш ж я ск ет А, НА Бу ; ме Бах й І ско х т ! я х КУ 1 ни Н о лож й І НЕ Ч ї - НУ І и 4
І Н й Н я У
Я ї й і и
Я ; хо Кк «й 1: Н й Ко ї
С БУ п АКИХ Н
Б ШИ т : ва Н і і Н ех 1 І ре
Е | иа 1 Кк их зх «А Я і ї ФА, ! І
С Ошя гай б ! Н п І: ! ЕІ. що з Ах ; ' Н ї ї Ше ки ее С ШИеи
Я п Н ву в а В і ї Н В ІЗ їх У
Я г пом кит кА Кя НУ :
В. ке пк. с роя кох т кА К- НУ : чн, а, очи вечКе вес МК у ! ж н И я ї і Н й НН ї кг ре
НІ й і Й
НН і В і ох ч
В. Е З Н Е і и 4. г щ Ма Н Е 7. МА Шу ШК с Н к дкТчу т в ри й Ка х як Н г лу ї М Ке су з Н М їз ї и я: Лор
Се : Їй В Н НН що дух
У : ЩІ х, Н НУ нм ї х у Б Бе пе З х і при дю «кт мих оС ШИся Я В п чен о тах ше? грЗВІ її У і: і 1 З З з КИМ Е: т о В : 7 ї ау ій х й» ех ях ех и УЮю ил Ж ваее ре хх, ку кь Ки о Не ї й ве - с 1 Н й т їх І Не ї
НУ ї 11 ї и ї
НУ ї І Н її Н
НУ Й НЕ Н Ії Н
НН Н й Н НВ й
Н Н ЩЕ : й НЕ
НУ ВУ НЕ А в я «ЛИ в ос у
ЗАД сеКі ї т і :
Н Я і і ї кб
Н ї ЖК у, ще моя ех т се а : : ко Коран Н НЕ
ВШ пк ЛЕ с і З
РІ т Н НУ : З : и ' М поч на З
Н г" ' и Ма сит ших ше
Н її Н и ок ходу Си ї хі «і. і з я чех У
БЕ Ко ше я - М що шк ах ще Є; й Н ве тд и ся ке Ме І В її В її Її ї І :
КЕ Я ї ! й Е «Б
НІ Н ї і М а ня
НІ : В | ме
М Н М Н її й
Не сік, Не о : й й М. ОТ оо ; ТІ дк пи ж МЕ Б і й 7 ще й їх й їх НУ щі і НН Н г од дод
М Н НН Н її я ХУ х Н ІН НА НІ :
Кк ек, йо де хо 5 : що ит й х Дис окт Я . Н ; ке тах ва (тяв і (ТВ я С, і 50. СУК, ве ще
У ж, МЕ й Шк Ка ою яю и : й Н ж Мк,
Н 1 ІН : їк і
ІН Н й : її :
НН у НЕ Н ї ; и -ї НУ ДН КЕ : ч АХ а Кон КЕ У ве че ше КЕ ' люд їв К. ШЕ
Я Н ще
А : А ї М т ї М х
І ї ' 1 оч Н
Мт ШИ о ї
ДМ ко й о
Же зу Н и шк ' НУ Н и ром Є
Н НН Н ї ТУ х
Н НУ тдохи, Не рН : В
Н М Му : сад А : і і Ну в а пд ех Н К п.м с. хх ї ие х хе Н ЕН
Ер кое аа пт т у що їх и й . с тру и едрю и ЕН Н Ми ок, шк я ме ще хх В Н У с Ух "ки
НУ ї її М як щи Лих
НУ 1 Х ї к ї її Н їж о Я ї
ІН Н й козеня гя 1
На Н вай ха г Н и Ін я : й й Н
Бо) не вен Н Не Та у у в і и т ща я ! з ще ве й
Я й пе Ця і ЕН ' ч ВХ У і и ! НУ Н І и м х : Кк во в и Й пе а в я р деку я ї ЧНИУ се поет ке сфе чи 7 ТВ ово ни ТВ п х ОН й х и» я ія КЕ ши о - й ше я коня " Н ї зу уд Кк : ВУ : її о й Я т Н
ЕН і Кк и і ї і тей шу
Х. де ' Я ця Н :
Шо ' Н
Е: я ї,
І: воза ро 1 с я НЕ з і ї7 ки т ЩІ боса ї Іо : ЕН
ТО і В Н п її й й ї кВ Н п 1 ІК ме хе «кох - М -х ну, ке : К в и а я ж а я : ї нд че -е Ф як яки пом І: г й Н М В
Но Ин, ві М в Н 1 Н пе тонни у й Н У Н к ї ти ще й
К ї ДОЛ, Ок. и ї її щ НИ и ху Ів УЕ Її К Н ЕН
Ох ї в : ЕН ще ще ї ре «Ак хо і Кк яд у ши : І кан ах це шу лу як т яри из У чи т ї НІ вом ія ля й У ня Бой Н : дея - дет ди ГУДЕ : ТА і СТВА їх У 158. Н НЕ ЯКИ з кеш -х я не тю ее лу ноя УК ЦУ : т он й ї
І : й Що
У рей -к щока в. она они
М кох що в
Ї Ї і Ї
Н ї ї ;
А. у.
ДТ. їх
ДО МЕ йх й ре --- : К : й
Н ЩН З НУ с і НН ї НУ
КК, ну еле Кк; ї Кк че, хи о ння ож мя нх
КУ т ее Я а Ще око 1 я вк; ху і й ї
В і ІН у ї і ї ї х і ї у п с ТН у
ЕТО п х
Не 7 іх «ле
Н "и ій кос
Н НН Ж - . В ! В. алу тк, ї і кон ее ї В
У зу раху : У х ї т Ка Я
Е меня й і х жк чн я кох ке Меч чНЯ пед
А СТВ Машу м хна ГЕ
І ї Божя : у КЕ
Не миня і ше роза . Ко вче Б не вренея т й Шу и
Н НЕ ее с й т
З НУ Н ро Н НЯ і Н у 1 ї НИ їх Ї І НН Н НН од й ІЗ її я. КІ ва їх Б очи чи не в
Й ма У і щі :
Н ї Н
Н 1 І: : і ї
Н Е і во і я дет Я ем
КО и АТ. шт ж. шт з Ж т З : її МУ З ї ії
Е НЕ і ЩІ ї НІ ; Щи Н НИ Н і
Н її Н ЧИ . 1 ІЧ
ОК я щу я Н ще їм в У А
МАК. Янь ее ше А є Б Кк НУ Бе ве ше Мом
ІЗ я Є ск ех ек ех Ух ся ко х здо ших - ке я щи У я шт Кая ке я рах и и с ше в и бе их її Її
У 1 Ес У ї 1 :
НЕ і ЕВ Н НЕ Н
НН і п : Не : р 1 її : пає ї
І Бе г: Кк що Ка їх поь й Моя ень ку Я щи ва й Що 7 НН ІТ НЯ Н КЕ ї НН і НН : Кк
Ч НЯ Н НН Ки МУ
ШЕ й ве пів МКК со жу ит щи вс ц т се точи в я з мо є: т
ЩЕ М че о МО т КІхУ Ї с о па я пв3) Я, і й. їжу х. її рення В і у
Її Ж її ЧА х пан У Її; ноя Ко ії у
В ач етюд і: ех ил Ім ї- х не НО : НУ Н Не в ї 1 Н с во х ї ї Ії 1 1х Но т. хі і ж Є; мя З і
АХА ех МАХ р че з ї ї 1 Кл ї і я, ї ї дек Тх, т р нка 7 І
КЕ Коня Н Не
М Що й щу 1 У
Н т 1 п «а р "Х ї И і НУ Н.В Ой пос ШИ:
І НЕ | й ТК, мжттьх, ям их гак Її, т мок 1. НН зи Хр я
Му, Ук оо а Кат, ме яд и ву ї ее вчи Моя і: м ин АД її ї ще ще ще їх се че Ії Н й Н НН : Що Н
І Н м Н їх Н
І Н 1 ї р Б сх Н Я ї й кання та А. НУ ОКА, сити Я о и коня т 1
ПУ у т тю В З Я
Н НЯ Н її : НН
Н НН ї 1 : хі
Н НН : НИ : ЯН
Н НН Н Не ке щу
Ас Ще вн Ки кн дет Шк сив Ки ки ше
ВН Шо в ех сфе ухх го т сх
МІ я х ях Теми гкЗКх ; ї
Не газ ЕК Я і сх к шк;
для ро ц з У кг ще о х ї
В Х її Н л її Ах І Ц її їх БА і ней
Б У ак ще х я 1 те с Ж б и тм В т 1 во ші і хх Є - ! но Е її Й вн ве і ВН | З
Ух ч Н їі | Й її ВН : п
Н НН НЕ і ше К і
І: Не : Ак Кк ном що ож, їй : НЕ м. шк с НУ шен ще й бот осо о й Боечи зи Кі ох г В ще І ; е
Є а: КО и з Н К Н
Пот йо р НН ї и Н
Ї і НН і і і
НО ! ху 5 М шу,
М і Бу вом я я " ще й й Н НЕ : ат жи : Ї | І пе ;ї : і ! : ЦП Н У їх Н ї Ії АХ Б Ше ши їх
Я ша ЕХ схе тка ях ч Е; загу на ні В ше на ря (1,
На нн Ту я ВЕ , по пе) (В) ее І - хі я ще зу «М їх Н
ОА Коня НЕ Н її щу ЧА х Ії Н
Е і 2; х : і ; ї К С У
Н Н Н її А ЩІ ге її і г Ко АК х а ор Е
Те чи : с :
Ї ї ї ї : і шик, і 7 ре доня ке з
Ку о Е я 7 Е Н и Н НЯ ї- Не Н Не ! ї і ни Я І ї її Н 11 ЧЕ Ши в і НІ і Н На. я я 1 1 і. ек, 2 Ї пк ще с
МУ ше й ек ко ше о Н
ПЕ й ее я Жде их че ТІ : е хх жо я се х
Є хо т тих ке ї ї : ї !
НЕ Н й : М ок
З І їх ах ї оз що і щ пе» ак
М АХ КЗ вона Е - т ми м й ї 1
ШЕ НИ НЯ ї НЕ шо В і НЕ В НЕ
І нм Н 11 іо ій і ни Ще НЕ КІ ! ї ша ко ке т . с бо ша ке ово кое я ве ня дн Ва, й Щ Ра ПЕ
ВЗ : у | !
НО
Ме
ОХ
БЕ їх з Я як Е дк . ) ! се худ СЕ и і х
М КУ ее ВН ЕК, ще хх ЩУ С Б ен - ее дих х. ї ' Мои ве . : М су ; : а її і ї. : З я я : ї де МИТ Н НЕ ! ! ЕЕ Н.М. я Ж я і НЯ Н НН І ще їх. 1 НИ Я Не е Кая в : ой й КК а НЕ і
Я и Ким хи че не НЕ :
ТТ М т НН : м Ко т : НН Н Не я
НН : НН Н ІЗ Шон
З ; й т
М І її ке мА є ї й дет» коса : НН я ех - з ї НН Н п рад не ї НН Н іч яку п ! З ях Й ких К -
І НН ок ди на х. ; че : ; Й и: її на і ! ване роя м АХ й ду в у пише Не Е ! на но З, ще | ія б.
ТК МІ.
ЕЕ Хе
Ед ох, Ко ; рек М--м
Й С ї ?
КЗ їх х ї х бу ОА ОО
Ще т се им тн, ще ши я я ; х х І й й ; пе я і и Бе !
Н тк, сей, ! ях, н- з ще | ! її в ї ; НН ї М і НН шин їх Ї що их ой ще ! ! ум. шк КК и Поу шу
Н Н я я ся щ . ков й Ба ке ще . : н
Пт ши -- ї
ГЕ Н М ! ї м.
НУ Н Що о ач - -
М Її ее ч - се см, : х
Й Ота : НИ 1 НЯ г й : 1 ї-- В ! ї й: оц 2 : и ї. І: ши Й ; ше набло ад
КД, Є Нео ня де м 4 : (4 вав (РАН х. У АХ Б
В НААН х ї Я х не
В Е кю і Е КОТ що коня : Не кт ОВ пов Е й
МУ м Ж. Ще НУ пяти я не сх а
Кей ще й її ку е і В і о вок Бе нем, Й у
Бех ин я МО, х ек т пика ж й Раю. Ш ЦЯ, Й (ВА, ки ші і ту | ке, в кА, яку рен їх І.
М ему пути ВУ УА ши
Е Й т я т ве х хи Й Яся А і НІ | ЕбОе в а я й ем. ня Кк М - нн НН і х і кота З на Щі реа
ВО ов МИЛО вуду вало,
Я ТЯМ, їх ГРАТ, й ВА, ие х і
Е ка
Й ЖК ха кн; і НІ Щ
НИ о як сх ЖК ши Ну
ІН ц шт й шо ск с ую ех й
Оу Е Її : і й Ше ке а
Се п ай ро я Ї Но Й ! | ! ї те ші в мом ! Її Мом в Кз р ри : шо а шт Ох й і; Ши ве З в с р в За, МАО жи но ов пе і (48, й іо та (РО, або її фармакологічно прийнятної солі, стереоізомеру, діастереомеру, енантіомеру, рацемату, гідрату та/або сольвату.
В одному варіанті здійснення, суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу піддається впливу газів, диму, хімічних речовин, азбестових волокон або пилу.
В одному варіанті здійснення, суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу має аутоїмунне порушення, вірусну інфекцію або бактеріальну інфекцію легені.
В одному варіанті здійснення, суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу отримував променеву терапію в лікуванні раку легенів або молочної залози.
В одному варіанті здійснення, суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу має генетичну схильність.
В одному варіанті здійснення, суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу є курцем сигарет.
В одному варіанті здійснення, споріднений стан вибирають з легеневої гіпертензії, правобічної серцевої недостатності, дихальної недостатності, гіпоксії кашлю, утворення тромбів, пневмонії та раку легенів.
В одному варіанті здійснення, прогресування легеневого фіброзу запобігається, зменшується або сповільнюється.
В одному варіанті здійснення, встановлений легеневий фіброз зменшується.
Якщо контекст явно не вимагає іншого, у всьому описі та формулі винаходу, слова "включають", "містить" і тому подібні повинні тлумачитися в інклюзивному сенсі, на відміну від виключного або вичерпного сенсу; іншими словами, в сенсі "включаючи, але не обмежуючись
ЦИМ".
Короткий опис фігур
Фіг. 1: Легеневий фіброз у контролі 16 тижнів (через два тижні після введення блеоміцину) та через 20 тижнів після 4-тижневого лікування МВО004, Аб, АЗ2, А79 або контролем носієм. Всі лікарські засоби вводили дозою 500 пмоль/кг/хв. в питному розчині (5 95 етанол). Контроль носій є тільки питним розчином. " р«0,001 по відношенню до 20-тижневого контролю, Ж р«е0,025 по відношенню до 1б6-тижневого контролю, ЖЖ р«е0,001 по відношенню до 1б-тижневого контролю.
Фіг. 2: Легеневий фіброз (виражений у відсотках від 20-тижневого контролю) в 16 тижневих контролях (через два тижні після введення блеоміцину) та через 20 тижнів після 4-тижневого лікування АЗ2, А79, Аб, МВО004, Р13, 030, 06, А81 та контролем носієм (100 95). Всі лікарські засоби вводили дозою 500пмоль/кг/хв. в питному розчині (5 95 етанол). Контроль носій є тільки питним розчином.
Фіг. 3: Лінійна залежність між клітинним імпедансом в епітеліальних клітинах малих дихальних шляхів людини та відсотковим зниженням фіброзу порівняно з контролем протягом 20 тижнів (тобто, запобігання розвитку фіброзу легенів) (Н2-0,812).
Фіг. 4: Лінійна залежність між клітинним імпедансом в епітеліальних клітинах малих дихальних шляхів людини та відсотковим зниженням фіброзу порівняно з контролем протягом 16 тижнів (тобто, сприяння позитивній динаміці встановленого фіброзу легенів) (Н2-0,802).
Фіг. 5: Клітинний імпеданс, виміряний в епітеліальних клітинах малих дихальних шляхів людини, оброблених Аб, А26, А27, АЗО, АЗ2, АЗ5, А5б, А79, А81, 04, 05, 06, 010, 011, 012, р16, 017, 018, 028, 030, 031, 032, 035, 0167, 0171, 0172, Р13, Р14, Р25, Р42, Р43, Р4і4 та
УВО004. Виявлено, що спостережуване негативне відхилення корелює з відсотковим зниженням фіброзу порівняно з контролем протягом 20 тижнів, а також зі зниженням відсотка порівняно з контролем протягом 16 тижнів.
Детальний опис винаходу
Винахід стосується сполук, які є ефективними для запобігання, зменшення або уповільнення прогресування легеневого фіброзу, або зменшення встановленого легеневого фіброзу.
Сполуки за представленим винаходу є представленими Формулою:
НЕ ну
НІ Бе т
І або їх фармакологічно прийнятна сіль, стереоізомер, діастереомер, енантіомер, рацемат, гідрат та/або сольват, де:
В вибирають з групи, що складається з:
Зо о . : її яко, г в 5 в: с -х сн
Ку кт А, Кк рон як ай у . Е й ; ! х й в ! Кк хх щи К рія З : як х і 28 вх і рр т ЕІ ях ще | М и Ко песо Мв х ее хни о й Зх Ме шк о Ша й ще х й м дя Б т
Ви, Вз та В; незалежно є С, СН, СН», 0, М, МН або 5,
В» є С, СН, СН», М, МН, С-СЕз, СН-СЕз або СО;
В5-В» незалежно є С або М;
О незалежно вибирають з галогену, алкілу, гідрокси, аміно та заміщеного аміно; пеє0,1,2,3,4 або 5; о є:
Н я А ке Те х Фр Ше з
НН ких ж БІЙ Яни
ЗЕ че її сддлюдннвенннчнм Тед,
Ку ев х р ії Ше скфксу зеедтнее вао ;
Віо-В:и: незалежно є С, М, О або 5;
Т незалежно вибирають з С.-валкілу, галогену, Со-валкілкарбонової кислоти, аміно, гідрокси та С-і-валкокси; та тєео,1,2,3 або 4, причому О не може бути незаміщеним феніл, та О не може бути гідрокси, коли п є 1, та всі
В5-Н є С.
Додаткові сполуки за винаходом є представленими Формулами: ит, ях шк кб іх ее Ше в а
Ши М х чи ку шо й - ре щ -й ях ц ой її Кк - Н ще Ти ї
АЛ ан ! Ше і во Ше ни - де шк! шк! ше
А 13 ї Й : її
У т ге кай да етан Ши сл З
МА я м
Ше ще і ! сну | щи Ме и
ШЕ зх Її ї
ВМ як ек, й х ШУ о я або ! або їх фармакологічно прийнятна сіль, стереоізомер, діастереомер, енантіомер, рацемат, гідрат та/або сольват, де:
А вибирають з необов'язково заміщеного насиченого, частково насиченого або ненасиченого 5- або б-членного гетероциклілу; необов'язково заміщеного Сі-валкоксиламіну; необов'язково заміщеного С':-валкіламіну; необов'язково заміщеної Совалкілкарбонової кислоти; необов'язково заміщеного Сі-валктпдроксилу; необов'язково заміщеного насиченого або ненасиченого Со-валкілбіциклічного гетероциклілу; та необов'язково заміщеного насиченого або ненасиченого Сі-валкоксилбіциклічного гетероциклілу;
В вибирають з групи, що складається з:
Ше Е
У най мас їх це 4
ОЙ 7 їі Н : ЕС 15 Й х Н ЕН ке ! Н й З Щ й Її й А ух А | М РУ Б Ка ув
А в Н г нище і ее я ж Ше НН, шк ше І ТАЦІ т ЗруУ Х : та
О незалежно вибирають з галогену, алкілу, гідрокси, аміно та заміщеного аміно; пеє0,1,2,3,4 або 5;
Ви, Вз та В; незалежно є С, СН, СН», 0, М, МН або 5,
В: є С, СН, СН», М, МН, С-СЕз, СН-СЕз або С-О;
В5-В» незалежно є С або М;
О є: г панни ік -к щ дк НИ Бе щі їй Ок Її Що ех ве 3
Кк й ча гі ря
Кооннит я ще ху о й У ко й Кв зни В в То або :;
Віо-В:и:ї незалежно є С, М, О або 5;
Т незалежно вибирають з С.-валкілу, галогену, Со-алкілкарбонової кислоти, аміно, гідрокси та С: валкокси; теєо,1,2,3 або 4; та ж а т г ї Я і Н
Н і к- тю я щу
М тер: где і і уч К КО
Ян НН
Х є -ОН або І
Додатко ва сполука за винаходом є: м М,
ШОУ ною й - М хх і й й Н
Н НН НЕ : нь код х х с що е кт й
ША ем
Би х Б я г. о ! ЩІ НН Н
М Х со (ч т, я т, що к сети, ов к БУ М з пою вк зд т пе о ща дим зи -
НУ ї Н НВ ; і ' Е г он що р
ТО я щ ТО, ї НУ її її ї : К НУ НЕ ща ех. моя
ЗАдих в Е ще о, в ши
М М : Же
ПА
Наступні сполуки є конкретниими, але не обмежуючими, прикладами сполук за винаходом: ль сум ви щу ки од В. в
ЩІ В і
НН | у - 1 -4 й З я ак» и ї
Н :
Н Н
Н Х й з. в хх зя й З НЕ !
В : . НЕ і ух. ме я МУ от дин кт ее У у хдсже ча вх - ї
НИ Н І ї
НЕ Я Н
Я і В Я
Ї я Мк а й Тих, пен ше т їх у : й ї ІЧ
Н НЕ І І
Н НЯ і НУ
Ка М КИ
ПАДАВ А о І ОН чн Ну вда МЕН ох МНЕ КМе о МеменИ М пкуд
ЦИ, .
ЩА
АЖТМкя Я Ах в'я НН Н й : ІЗ : ї ! Моя и і я
Мен Б - і
Н і : і : шк пк п її ї : ТЕ І
Н ІЕ Но я АХ шиї нн м -е не т У т І ї
М : г ї
А ре й я ТК
НЕ ї Н НН 31 х 1 53
Не 4 Ка ЖК ех кит ка сх мом пе МЕС ВН ет МЕ мух Я яна МИКАМИ МИЛЕ МЕДНХ РН х Ї Б 2 х її
Км
Кен Сайт ую
Моск х В о її : 1 ї
НЯ Н ї Н це : г - і
БУ 1 рея ТУ ди пк т НУ ! сх, кое
Оошея ТЕ в т жу их Ух її З Н М и Н Й НЕ їі Н ї М чи її ц хх й бою 3
М. ще -я й ВОМ - ан че
МЕЖ. ще у вза мое ЗШ Ше
Кк ке що я ка ех в ша Б !
НЕ : М Н 1 ї їх М г Н ц Н ух Н Гая А щу о кх КА чи й
Ши тя К ж ї КБ 1 І ї НЯ НУ : і НН НЕ Н
Н Не М : и : І ей ан а ЦИ
МЕЧ М Аа мух М зх й Це Й ТЯ
Ей і Ах стю
ШО ї БУ -- їх М ния
НЯ : я КУ
НЕ Н її гу
НЕ Н НН ї
Мі -4 | і
Не и З ї
Ше Я Є ох ! -
Н
1 ї
Ся ї око ї сек І
Ні Ша о ук 1ї ї т песх
НЕ і Не : ок Є Е ЇЇ Е
РОМ, ЩО НЯ кю ад З Ще пл жо це я ух 14.5 я Я ти ри жд юю ач у оз хх, ех
ЩЕ ше ще х
НИ ІЗ Я
НЯ п Н
Не : Н я М М
ГУ 2 : м поише І ра жи їй он 1 її Ні в: і 1 і ий і 1: Я Не
НІ НУ ! Не 1 її і її дм ке їх і
АК, кю, у, Ки кару ЩІК дит КИ ях Жан НО Б ще
ТА ММ ну УК МУ ТИНИХ мчч ТУ м СМ КЕ - мех
ШИ, ЖИ, х Її і
Се дн,
Дом В є ек шк, ще ЗК
К. УМ ся мм, Б ї- 14 ; БУ а НЯ ї
Не Н Б і и Н це і К : і хі
М ке КЕ - и й ою ї ; Е ка кХ і ре
А, В т я я т я ї. Н ях -ї Ки Ше НЕ : : НІ н ! Но Н
Н НИ НЕ і гм ї: -й 1 з ї ОДхя со ж С
НЯ 1. З 1 і НОМ, я с АОТЕ а хв вв ке до че - ї
Ко во у ве г и че і І і 1 : НН : ї і
НН Н НИ Н т мк ня Н М Н М ся
НМ Х т «А Я Ше і т я б кл іч 7 п ря БУ їх й НІ і Не 1 : Н 1 З Не 1
Не Я і НИ ї х- их
НО і : НИ з Кене я 1: ще їх ї ча Зекдх ККУ ж лих ов З М М рок беКитл о й бюд її и й сх вом КУ се МОВ ОМ груз Но Не ЕЕ
Ще Ї З і Н НЕО
Ежен ї 3. і да ве: сх ках ща 1 я й і Кк і ни ї М яку, й
ЩО «А с гх М х й к ще 1 фарс
МА Не Н У ТЯ ж НЕ : Е х 1 11 Н Її х
Н і шт А їх
І у ве; ; : 1 др як БУ 1 Ск а а хо ї вк ро ї : й й Н Н : Не ї Н
Н НЕ КО І ї НИ ях : а Не Не и У хх
Ех: не НН ШУ ЩА в я в їх У НЕ : ї З 1: Н . : Не У РІ Н 1: Н че Е шк т: Н
НН Н З Я аа ке й в. У «3
У ї и ри С я Ам ще м ре а «ТМ В ї ово о в а Ех й м ї ва ке ах ох т НН ї т й У їх й НУ Ц Не Н и (а х : ї
Н НН Б к В ї
Н НН кння М Н бо -- гу Гн йо «і о
КД КА ' її ке й са т ях Н й ве с
І ! М я Ї її Но и
Що : ОК ре що ї КЕ х : я «В Н НН і: КУ ох ве ї НЯ ри тя У КУ ях Х с У
КЕ В шко Ті Б Кк І вище т . Я . у УМІННЯ У чи й а Я
Бу. а ЯНЯ у З і
ЛОТ, в М мб
НЕ ї НН Н її ї
НУ Н НЕ Н ц ї
НЯ 3 Б ни НИ З еще АХ ер 7 й шо
Ач Шо ще С я ня ИМЯ Туя КД -- Ом ТІ т ОХ чх пох и Ще НА й Я Ч НН і. НН а я в нн Не НН ще ше а т - - Не ж я її : НН ї Не ї
НЕ : Ір: у "М ї
Ви : М к ;
Ф яд ще «т, ІЗ я я я дю сс се ре ря ге х т т і и : й і Я ' її ї її ї т: о ре ни мое
Меси 00 й Не СК . ом ж тів сгх й
Мем ПУ муМ М па Ух ших т
БМ, і С Бай на кл тм ехо кн Кока в я ох т у її у 17 -ї
НН : : г ї 1
НН і Е НЕ Н НЕ
НЯ Н ї НН 1. НН и «ей сок щ- Ах у я й с ши ве ве: р яхт ї Н ї ї Я
І 1 Ї
ІЗ 1 Ї
І 1 Ї
ІЗ 1 ї
Кк 1 Її
М кою, я
А рун дк кое во вч ке у яти мя ку її Ії і І КЗ У Н і: ї НИ 1 ї КІ їх : Ще і ще й Н и НЕ ї : НЕ : н і Не ЗК - т. х ж х у и мок ж Ель НУ ІМ, ношья реа я як те. нене ДМ и
БЕ и а п о я и и в Ки и ве се до Яке у й т НИ ї хх ї ' і її ї
НН ; Н і її Н
НУ ї Е Н ще 1
Не Н - Н ме : ТУ Н су Н Глюк їз - я
Ка ся : Н во вав - я Н поменья Кри 7 шк ; г в КХ Б
НН : її 1 Че : Не
І Н І ї т і и
Н ї : і Н п Н їх. хі ї хі
НН : ки В «Ку В 7 які ко я кое -е7 п я що Іру а нИш ЕКЗ вк .
М ЕВ 7 їАЯ) 7 АВ й і сх Ж у Ж їз мух ге що ве «Ти у ї :ї и о
Н 1 І її ї- ЩУ і НЕ Н НУ і Кі і НЕ Н НУ 1 К
Н В ї НУ ї ІЗ
Мк З ше м ї Не а й с го КЗ ди в. кр чо дк й 1 и
Я Не і В
Ї ще : п ! ! хх ї ХА і ку, хх дих, Ух м в «ШИ Те ав посся У сич
В я ом зу й Тх ї- -ї ка ет що ї і і НЕ м Н і НЕ НИ І НЯ :5 ї ї 1 і ї 1 у Б : 1 ни і і М МУ ї ! Не мі НН Н НЕ с ке А щу хо Ак КАХ Я КЗ СДКанкя І : ті ще дк ся я ще де дея ре
М ва ге М з че до дей ех
НЯ : їі Н Я і що : ві : й Н
ТІ ї Б Х т Н о а ку шик ет ха яю ху кожних їх Но ГУ не: те і. : НН ! В і НЕ ї Кк Ч її ї Не
Н НИ ! НУ : НЕ : Я і Н ї г ' її І її
Х но зі цех хі Н 1: я ди шо Ек
ЧЕК м с . вк ет щ М Е тку : дО Ки Аж тю Ач і
Я х і АД х
М, і 5 і ь - ех -ч хх, ий У хх, хх з Н НЕ
ШИ у : 1 Н щи
ТУ НИ Н чн
Н ТВЧ Н 1: Кох ШУ ї НН Те ті ан
Н (ЯН ма, кт ви їх Б Мих гЗ ве ж : о : Н
З Н Н : жк Н ї ит.
Н сх о, ноя хх - ск. ня У в
ХА Мі де ех г й: 7 Ії
КУ ж Но й Не ; й Н ЯН є ї Н 1 хі т Н 1: Н Не кс х ї Б їх ін ї НЕ ї- ті
КМ І ї НН хх і її ха я ши ких к «М Ас Му Мом ки Аж и аа ай соня па ня пи дя Ки Ом них г ви ми І но ні мАг Н ї й Її і : М В Е що : Й Н х Х 3 -ї : ме : х : КЕ си у Оу, їх п р ї 17 її й 1 НЕ : 1 Я ях | НЕ і Н Н КУ і НЕ
Н Н Не і НЕ : 1: г. т: по і ке Ки я и дней Ат : НОВІ ви оси Ше жо дах
По ГАЗІ) й ГАЗ) Ше (дав) їх іо, ім имі, ТК,
кх ноя и нт Бе она ї к пи у ' ї їх й а, ' її : М г х
Н К ї 1: ТУ З
Н її г Не ; НЕ хх й А ве ї НЕ шини ох. - Я З в я МЕ я
Ї У Б і І : і Н ше : ік В ячли в : ке ую 7 х ЩО К- й п МИ мя, х, ке о КУ ку : п Її и х кине я ее З : НН : НЯ хх я й ї Не
Н Я Н ГЯ НКУ Н Н НН
КІ до М М ТА М код, ї, То ЩІ во а ее ве я М а ен ї3 че хе ва не мих їде ч. си и хе ! : В і
Х Н те щщя
Кк коня Щ пеня
Ти і асан ся З їх й Най й З й і п З К Н НН і НН з НН Н НН ! ї і : і-й я со - ши п ни жу х и теє ти й и ми ї
М х г АКА ни гас ТАБ
СА, за. ту й о х ям ок, : НИ рн шт ну 1 1
Най в 17 їі 1. Не
Н НН Н Не ЖК м
Н НИ ї м ва -
Н Щи Н п в,
Н НЯ Не в. ї
Н ! » ит : я Маки : ше ее Н т я і 4 ; НК і «Б
Н й і Коен
Н х Е поль : хх Х ка зу я, хх колони їх и кожи Укоємюх ше цк 1 їв їх Ух і в; Мо Її: НЕ 3 її м г й В ї Н 1: 1 їх її Н НИ ще ї : НЕ з2х Не і
НЯ : НЕ ми: ї 3 В. Я ом я
НУ Н М МЕ ї х. М Не ху ке
ІН хх щ х с А ах ви а
НН ща і Я шо не тку с не по дл тд я Є зи Є шт «МК ще Бак тиудех жди : пи чех Зх вої хе з : мо й Н НУ Е: Н ! й | ї
Н КА х дм тю і хо Ок пах че
Бе оц п ;
ЕТ, ТТ в ї Фе
СТ йоЯ їх й і 1 їх й М її 1 ІН і НН і НЕ і НН і НН і і і ця
Н Не Н її с ще
ТТ НН я КЗ й кома чем т ше ра ди За ни й півч МД ух дих й ч гІМИ Ки ж ме не ка о ї вата ї 7 че с х ПК ЯН у 7, : з У ЖЕ. Я Кк: ідА п : У а кт ни дю, ре б у т сх ка Хлор ї ту Н : її ті н : и : г І и Н п ра
М ї го а в я
Кк Я т, рок ДМ в Кт ее - я вх ї се: т Н і : Й : Щек МУ еМ, ль Коза т ц весь я х Н й
Бе В : КЕ Н ЕН
Я НІ : Ну : й
Н х Н ЕН пох я ве в І
Я Ну ш я а як вм. анЯ пеше
НЕ цу мом. а ма НО ме дих лих ех п (5 т ОА хУ а ях они ух ж с я ях «од Є сш че ХУ У
НЯ дитн пожае щи ще як о ті ї м. ся че о Божу х ї их 1 че их не "й ї НІ і че ї й ї З 1
ЕВ : и у З ї
І ї а в я ОДШ,
Ше ень ї- ТЕ о я ї" Гн і сн
Ту п і В і НН : й 1 З 3 НУ : ЩЕ Ї ЕН і В : "и ї х їх Я : и о З се щи
Нкя о «и, С ща най
Кк в У ки Мк - ом, и ки ши Ме я "ду ху ї ща ї і ї ї ї ї т ї іх .
Год Я ас пе ех ву
Ех жк у т ух че мам що у
Ел ве ще тих ТТ Ж, Бо Я зи Со ї ЯН Й 7 ях хе з ! Ка - Й де, 5 м, кН КІ ту хх ОСТ не,
НЯ 1 «7 я НУ уд
НЕ ' Не ї ти ше я Я ц : п Ї
Ц Н ЕН : ц
НІ КН ЩІ : ЕН :
ЕЕ У " : й з що и й ЕН ї
ЗД М. а ЕН Ще пк ЖОМУ З «МК ї т в я і і
Ку, Ко ке
Ка Бач роя т пе те й У т ЦЕ я ї НН : й е й 1 М 1 В ї рН ї ЕН : НІ Н й
Ї ЕН Н й Й и їх З і. З 3 ЦЕ зх ож, реч М ІМ ях. ау ся т НН ще бух ту
Бон я, яких а ен НТ Кия ее Кошея М и сих зе дих пис зи я дя Бе Хя зу Ї м ; ї Я « ї
С х У У НИ У 1 їх ІЗ У Не У
Вк І ІЗ КІ її ІЗ к І и 1 КН І
КЕ : п ї М У ї 1 й х Б; КЯ т М, и Моне КУ «Мн,
Мк коси В ОК, реа
ЦИ -х КУ х ее х ї- ВІ ї- й й ВУ ї НЕ ї ЕН : К і Не ї ЕН Н ї ї НЕ ї ЕН Н и
Н НЕ ї ЕН Н п ї НІ ще НД Ки с щи их ко ох Кс пт де що т
Де че ям
Ум ТЕ ї 2 і ї т ее і їди ки і и ОК . і дя яд; гидко ках ї ме . МК ї У й, й о ГТК ЕН й ТТ,
Кс ж Кт Б мам р їх 3 е : х щих о я шо
- я щ- пе роя Я т й У У ї КУ
Бо и зи КМ пу и
Ба -й «де
Я ноз Бе т. ОТ, ЩЕ,
ЕОМ о -ч де я
НІ к Н ЕН Н й
Н В Н и ї їх
Н їх У У х м : ц ї М ї З
Н т ж рч З кот Я В:
БЕ шк жк, а Не пе кн Я МЕ один и й пд зи ви я ше хи тя я У и Н й : ЕН ї " Н и Н х Ї
Кі : Не Я І я ту 5 сх о Х ий т «ИШИТТн А о ка
Коса в. МЕ х їй Ні
Н ЕЕ і х калу ре «Кл и до, й Ден Ще сих и шк Крлюих Не пл ци бЯде НО ще хх і: : : ї
Я : : Н 1 х ме У АЖ «г є. нт. ча - я й «тю кож, НУ : - хх ї З З і ї м ЕН З НН і ї : ЕН і ЕН і
В : и З й !
В ! ЕН З Ту й і Ї М Я ен
Б они че Ж кА д у о : Ї ї ї Н
Я ії Н
Я : і ї ії ТК
Бе пи ШййХ в ось рення о . ревно ех х ; й
НИ ВН І ки : и ' НЯ ї У х КУ
Н НУ ї ТУ їх Ко
Н НУ Е КЕ ї хх і Щ Н КЕ ї не І
В р в г. Ха Х Но. ре шеея Не; зем а «Тл ще МИ, ши ее ра Ко ж що ле и а це и а Мои Не щи ши чи скдик ри ве с т ї ї її і Щ Я НУ : 1 і и ї к : и Я и Я к Н
ЕН і и Я й Н и Н щу ' х : їі З І они щ я
М «М Й рення шк - ой и я пк п щу
БЕ Н и Н и : НН
У Н и Н и ї НН и 1 и Н "и ї и
Б 1 ч хх Ас я ї и
КУ Аж й Ме роя пОжА я мая кос чт них Локия и ве жах. х с Зеди ки ї хе З ох ше ня чу па М Б Бе В НУ і ї 4 5 У що ї Ї й Мк СЯ, ТУ ух БО й х ях ню, її Я
Г Н
-- НА Я ож. кож І Н - А КЕ ех х В Кк
КЕ : Не ї яко
КЕ : ЕВ : що
К Н ЕЕ : їй
К : Г Н
КЕ : її : Ї
КЕ : М й Н в Кон й Ше і еоя Я
СЕ я МЕ 1 ! Н рана се
Й Н ї" й і х Н й «ДИ ЛИШ, ї НУ ох - - - ще 1. ЩІ ке х Її Кк МУ. ро о
Н НН Н и зок ск Док : В Н К її - ї і: НІ Н СЯ ЕН 1 : г У мих х «К я і Н
МК ки ра ши НУ. юю, Море Не ВІ Н на а не Ми де др У і
КЗ В гй її : с АЖ
ЕЕ : ЕЕ і Ши с.
ЕН : и і ух З го Н й ! Н Я х ХУ ї2 с і и - ри ШЕ їх З
Ов С й рен і І: ХЕ І ІІ ни Ти
Ї ІН х ще и х Н
Я вч ня як х ; я Ка Ки М р ур икгух Хі Ї Как ех Ми Не Кк ІТ, а і ТЗ. й мя, х 2 3 моя сл хи хх не її ВУ их лу
НІ Я а х " Я НИ ни
НІ Я НН Н
Ні Я Ну Н я Ні ян НУ Н ук м КИ НУ Н ве пе НУ Н их о ве НУ Ще
НІ ті ї х шх
НИ Я Н ск ее
НН Н Н А зи Я Н о ни | : ї
В ей М Н їх они Соя к цех ная А не а ха Н
Н Я Г КУ
Н Н ч о ї Н и с : Н ІН в ве
Н Н ІК ее ги «й ви З З ее Б
Бо од вчи май рю і и а ї ! : ! НІ і Н Бо хе БУ ! М і : ОК, ях ях ще і М М : кій йо с ще Ж
Н В М х ки век С
КОМ, ек ее и о ох з М з ї м я ди ве ня у Й ; "7. У Б ! НУ НН 3
М 1 і ї ЩІ і
ЕН Н і п ЩЕ і и Н ! и Щ і ! і і Я Не ії Я х сечо х У У дит їх их кое пон дк хо 7 дня пон ти Доки ЮК; У з
Оу шх тк ї Ка ії х с
Ей ге ВІ х Я дян Н ЩА икжнітени : НІ х : МТК, : ЕН ди миК, Н | х і х і п : З ди ох х х їх З Ди с, оо не че Дрю х п т х ех Без
М БЕ я у: ря серчкх р НУ году : т2а З (Т25) ! СТБ) ім і 1 Мо хе ! пі,
Нд ши - хх я : Н до и р І: ї яю
Ме хе НВ Н п Бо г. З НУ їх її у
Ї | Кох ї Е
І; і о КШ Н Н
Що ЯН зу и З у ДЖ Н У Щ- ши Н й до
Н і од і я ї неза
Н я - ї оче їЇ" її ї рань А В : р Ж 1 її «АК
Я ї Й Н и в ; г вм ду М ве Ж - я : ЕК ов о и а їх : ум 5-5 БУ ке ве чит ди ї Н тю ших ж, р А - Н І : ше зи рин и Н ї !
БЕ у ц Н ї :
Ну Н и Н педа й Я т : ї Н Не ок ки ке
КЕ ї м ї шо М Нье нт их, Си
Кк ї й еуУхх, вся вія дит х Н Ат Тю, св ще де ок вес т 1: ї пи п Н Ії К І
Я К Н НН ЕН ще ї
Ї Г. 1. М НК ве Ух ї Ух х й В й же Ки и ее у пе вк" ся ІЗ нена с
НК те в В ц Кї Ї й
В х 7 пром ; : х і х Її х ї-у ї ! ней бунт Кк кож Ще їх ТЕ чик Ух. и су ле ще ке хх я ном реко я ге хх у ро й уч не т У и ЗІ У г ще
А ЕНН в їх Б Ия т 1 ЯМ, ям, шоу ре «т о Ка во ще дк, її Н й Н ї ха
НЯ Н и Н НЯ З к Н ІН Н и 1
У Н п Н и і
І Н ЕН А М
Н Н ЕН НЯ
М КО Б ї І Н
Мч У си? 3: Н
АД речи еом М НУ ї й ве й
І - 1 м :
Н ї : «М. ї : ря К Н де Кон Н
ЕЗ Я Ка я Н ї НН її НН Кочан
Н НИ : ЕН кое ми х МК х Н В т я
Нерон а ТИ у Й Е ї ІЗ НУ пот кт о Си в: С КО. М НН І 1, лих и их НЕО шим, от, Кк Н Щи ке не ту сл на З і р
Й Н з ще Хр Н р 11 Н й Н їм Її її
Що : НН Н а ее ж ж
Ся м М їх. м ах Ко о с - До Щ ! пд ве их кома ко Ці Ні о мч їх й х роя НУ :
Н Чи же ся ц :
Н НЯ Тк х ц :
Н НЕ ї Не ц : гм У у Не т М яд ; НЕ Б ; вом яти ій В Му й тм,
Бе : кое й я Ше З х НІ ми пд Й ї НУ хх й кх ї шо ко ї КЕ клей : Е Ж функ Н ЩІ ох : і і: їх ї їй я що ще х, : ее Бе Дай
То. ки Я ж она Чен КЗ х5 їх ве уУдиу
Що ї хх тут я СЕ аА КУ СЕ Зх
Ему, З СБК, М ТЕХ.
Бе тк ши Бекя ножу й їй: кл, - е-я НН : кое її 1 ни Н ка ЗК й ї НН ї т а В і В но
ЕН і НУ 1 Му " і г 3 сх
НІ 1 ве о и
Кк і зу п Е к БУ Ме Н
Я Коша у Н а у В у : 3
Н У НИК Тена, 1 ї ра Ше
Н я Є й
Н У Н ї ще Кю 1 ї
ЖИ Тех, с с ї "и
Оя ж Н І : ї. М о ї Н и М хх жу я ' и Н НІ лоно ка док
І : ї : І хи ки же
Н т і ї- Ох І ЩІ ї
ВН і. ша «АК, у ЩІ У ов я К т те сошнаня сш 5 НУ ї в. К. ше йо з як и У Не : ло а п ве ее ух ге : рони че сне т ї А 3 її і: ї и Н їх Кое
КЕ Н Ц ї ШТ й Я ц Н сх хе
В Я ни і т У ї Ї В ї і К
М Н ті КЗ ї Кк
М 1 щ ст, Н І ш : о пт ко ї К
МА рон де пеню М ЩО п ще йо й У 3 НУ «т се і НІ хі ї НН х Бена х і НИ М. і и ВА В я 1 ни ь ї. х М У
К Я хх ення еї х : ее ЧИ Ми Ше я ж. К У -ї уже. х х ше реа ї о стЩИ пашек СТВ) в ь у хх же х їх с. ет
Ех з я оо се Уухі ке х їй ХУ 5 М М й ї МН НЯ І и І й Н НН У й Н
НЯ Н НУ У М У
ЕН і РН : КЕ І
ІН і | : , йо ї ди ро пе й У
Ме ДУи тм, Ки вес і И Ше ї що ще Н
М х і
Я ї Н ї і Н
Н Ї ї : А : Н ря А, х Х СУ : ноя ох, й Й по я о в 1 НН пе й Ж ВУ Н НН
Н ЕВ ї ЩЕ : і у
Я мой Н Н : г НН Ми Ж, Кая я
Н и НН МД Ди ча : її : : х ще а
МО. вч ач их З ще сб КУ й : а о в Ше М ШИ І : св в Е з хо ще В : и ! Кк ї х « :
Вк їх г х С я дич
НІ і и і У м ее
КЕ і В. : м М й І ще гу х НІ З
М щ. ДЖ м ока Н и й як ек Кон - ї ЩУ ш: ну Я УЖ У 3 Ну
Б ї й ї- НУ Її х ре ІН : Ну я е
М; 1 НУ : х кош я
Мо ії НН : НУ шли но ни і НН Н НУ тку т 1. т ї М - ї дик К- сив а Н
Б Ак сежрлу рух я нн о а Е Н їх 4
М : ЕК на В тав В ТТ і ТЕЖ Я ХЕ КІ " ее дк, ше ХХ ак п БУ с я . "и і й т нь
І і й : ку
І Н НВ : їн Н о А Нх У М ї ше МЕ о М КЕ : х а « Май г ли: ї у Ко ее ї х у? і : В і : ї ї : ї
Н КЗ Ї
Коня в ее я ї
ЕЛОТчх, в В; я
ТУ й ї її ке і кп Ії и рай н- : ІН пом ї НН г ЯН : НН КТ, я, Мих М Ко І НУ
Й : НН ення рез кома и Н НУ я м п у, й ЗЕ Мах й Н 1: ше я вчи Ха и Й км, кут емо я
В Шо З п
ЩН Н ПЕ «м, НИ ї
В і дж ТЕ : її КЕ сх НАЙ й й : я х М Н й не Х нео ий чо Н у Я; «Ем,
Бе я Н и рань
Н й і. " яд я
Н НН Щщ-Я м Її"
Н и ом я Її 1:
Н и моя у Н ЕВ ! НН ре у Н ЕВ ду У Н Н ЕЙ
ТУ й : мков: Км ши и аю 1 т м 43 их их ту ху им мех ко - їщ5 КЕ ї Ї 5 Зі І І ку -Е т х
СОУ «ОВ но НН, ее ук х К п и лу реше ЕН : як, п Я НЯ : п х й ї ІН : й : її ' ни ий КЕ ї
У . з, ШТ х хх й і я вен к. Ме ї и
Н Ам, Кя
Н кан п х по я од
ДИ, Н ї С ч я ч Я ЕЕ і
МУ с Н и Н Ей
Я ї о ев Дн ЧК мес шн ЩИЯ ще Щ В ще хх їх ший я ди мк, ше і не НУ : Ву ї зи ж Вт ї : ї Н - і ІЗ З Н М ї т Н їх К- Б А. "и Н Й СИ, Що м її ре: | її гої
НЕО их | ї і ї : й и АК сем ве ї 1 - ПМД о ва др тях 1 ЕВ КО при ах С й І їх У : п ї ше Мк ях . - : зем. 1 су о ен (тет) ! ГТ) й ль й МЕМ: Й У в і шт й Ше м лю й ван у - І ще
У ще ви Не сяя 1 ще
Н ї
Н З
Н Я
А Н
Н р і і ще 1 ян АХ ра х. шу
ТО й Те : й їх ВН
НЯ 1. ЕН ї І п, шим, о хе ; НЕ ди ке Хв щік : к їх - хх М ж не и х шия и, с Сх У
ЕН і ди ше ТК
НН ї ч ж а и 1 Не Н п 3 НН В зе я НН і реа В 1 м я х 41
Н й що МКК
Н ни Де й
Н НН На З «ід реа Н З пи о : ЕН пу ух зими Я З і со З
У Ко
Н ; ц кое он т Тв ї. Дим й» комин Я їк х т йо хм
-- Й
КЕ у Н шо І ще
М В: Ка на
Я її реа но к
З НИ ТЯ с Н в
Ї 1 Фе 3 : К і Не : в і ї
С Я : НН ї І ве ешя : й ме і у ке В Зоя
Н оса ве і пд ї день ї шо їх у оч но я
Н НЯ не зу : з
З НЕ : К Ї Й
З НЕ : М І І
Н НЕ і Ні Е і 3 Шк ; НН ; І І
Тай Е Шо йй мМ і т М.М х до й
На п: Но МАМ шк АНЯ На це З ше
ІН т В; суд ще кох чке
Ії ї зе в Же Не ;
НЕ Н НЯ | Я ! хі Н НН і щу : ве ; З ! ві і,
Б ря КУ що ща ро шу ШКО м ц й ч
НІЙ ЩЕ їх її і : НЕ і?
Н НЕ НЕ Е
: НЕ і І НЕ
Н В ; НН у у
Те Я ке я ДУХ шк
ВА ШИН ст ж іду ву а
ВНУ ше ШИ мщІу их ске . М "уза 77 (Р ш ВЗ) (4). т Км х Я іє і
ГУ рення
НВ х ще ї їх вн М ще х ри я Ди. Ск, її Ще
Е Їй З НЕ о
З Я і НУ Ї ую х У. Б Н ки Мои : ! З Я
Ї Н а ж, ! Н ока с дя я Не я
ДО вен і І їт з й м | : і | ! Ї НОМ, Кх до ї : Н Н жу ве ше пе Не їі Н І м ї 1 а: че Ач ном с Кох КУ но й їх 4 коди че о ше я Мк ПЕ Кор НЕ Н у оди ет в сли пу Не :
І: ї НК 7 1: Н
НЕ | НЕ ї НЕ Е
Не ї НН ї 55Я ї х ї М Н КУ о -- З Кл. ї вання
Но во г шк М и Ту ШК ; А
ЕЙ її Е" НН : ЩЕ і її Е НН : и : і Н НЕ і Ії : НН На : і Я ще М ее Ко ва я КК карми ЖД ще С п МАН ва о ах
КУ й ЗЕ трУ НИ ВВ мм ГЕ МАУНИ Я їх - дин їй ск її і М Я ту Ще х х Ї по А Не Що З ї 2 М хо ше : Н ї
І СЯ ке І -В
І їй і ск ие зи : вх
Ж : і і ! : т у ЕЯ ех. МТ се цк? менше ке й рони есе і НН 2 т їх її ' НН : й
А Н і : : !
Е і м. І. І Е ІЙ і і ну шк, ку й шк І ЇВ зим - но її ев о а ох МАМ яку я ше п в й Шк йо з зн я я ще що тт же у т 7 се ох о зд чдх се НЯ і н : й Н КЕ ї й Н
М і НЕ : Її г ' ку НИ я Н х і й і Що я а кА с А Ко ее пт ї" й ОО
Но Не Н НЯ : й
Н НО ї м : х і Не Н НЯ : НН
М 1 і : НУ
Е - хе КУ ж НЕ: ее ву МА пврю и му ох . ва сх ; с. киз т заяв
Щ (Р) (Р тРЗЗ)
Му Б СЯ й В її ее, сх н ше її У Мо й ) й і ТЕ 3 НА
ІЗ Н КЕ х НЕ ї
Кон йо Кооем
СЕ в и й в і х зе кова т о 2 У и ї же Во і ЩІ ї (Я Н її 1 їй
Н К Н ЩЕ Е й ї й Н Н вм ке й
МОВ х Ку ме не В Та ра ЖК их
Во М. ко ее ц в дик ЖК у яти М
І т з я т сх я" их су -е х с хх чи «хе пух ко т В : Не Н і Н ї НЕ Е НЕ : і ; ІН Е х я
ТЗ нем с ве іо а пт Бас ре Но ї з : ї | Її Е с
І К Н НН Н НУ б НН іх Я
У рр КИ ять в : :
Мт М БЕНИ ще с о ІК (за
НК х гг З
ТА, БЖ, ку х ху, я
Мілля я й що Педан кий Це Ше: Наш їх їх вена Я х й ї Бак є ї Кі
Її і й ях
НИ НИ НН к шо в що І. НУ ах ї с : ї Н кан х ї в і кн мин їх З окон омани Ії НЯ
Щі ГК оо щі 1 ГІ : НН Ї НЕ і ЕК
Й : ! і шок - ? по : НІ : ЩІ. си а
Же З ММ пет БЕК ок зе ки ве зу Ба Як я п з их І ї
НУ у М Н 1 ї
НЕ : НН : БУ :
НУ і Н м :
М Н М Н с як с я с Х. рон й поь Я - мм га т п З К-т д і І;
Я її Н НУ 1 її 1 НЕ. ї НИ Н НЕ й т К. НУ КО я од ре си и пише Мт во со й цер Мт пику ее и гео по Й ТЕХ ме ЕК ши (оз
ТОВ, їх ки 155), . ке ТЕ х ее лляні її х м їх
СОДУ Її; і ха г ї її ко Н Я
З пеня ; х в У Н : ! Н Н
Н А ' і МИТ Я о Кий ве реч реження Н КЕ ре ВУ
На НЕ | НИ Н НЕ : НЯ й Я НИ і 1: : НИ мМ Мт 4 . і: 1:
Н НУ ЄЕдх яю до ще вх дух не
Ух цк в їк: в ни п УМ щі жк о ЖК ла а не я її - 3 хи зи ще
У и ЗЕ 1 Н НУ !
НЕ : НН І ЩН 1: і г Н М ! т до їх прое Що хх, неон й с ях ак НН 1 НН ї 1:
Н НИ 1 Кк ї 1:
Я НН 3 НИ ; 1
Н НЯ : Ци і 12 Ши дою, КУ Бо нт.
Му Ху вул є К ВК" Кая за
НЯ що гак вк Б Ь У ч я
РФ) А) РЯД
ПР, іі, МК;
В с й к-- М т Х її у де В са В
ВХ ЕВ і о
В х м щ Н і НЯ хх б Н
Я у ще ах Н : ' п : : М хх
Н : п ї
А й в ; НІ. я я ! ї
Мак вч І а ї ї
Ні й : у мох . ее я і ЩЕ : З НЯ нс
Н НУ 31 ж : КЕ ех щи с
Ди : НЕ МАМ й К і же че а н.ю я Не п Мом де КИ Кк : тд М. з Кая Ко шк Хот ие ве лис НЯ : не тей яких ту - ї і! і
Не Ї Ну і їх, Ї
НЕ І НУ ' ФУ и,
М Н т5Я й їх мене
НО А М М Ох «ху
УК М, во : НЕ т т Ех ЗУ : НЕ : Не : Н : 1 : 1 Н НН : НЕ
Н НЕ : її Н ЩО т НИ Я БУ ее т
Ки ЗО що дк есе шля Як НІ гу
НЕЕВН с РУ НЕ: й пе ях а га град Яд ї Я
ЕК, ху ак Я у У, ме ки ди ТМ о сх ве в: п о т її їх тих Шоу х хі Б 17 її
Н 1 й ї в їх ще Щ і Ед хм я НУ 1 її с ня ях, мух КЗ ї вих ит я в о
Н но ле - их
Н : І: Її
Н : 1: і
Н Н Кр і я хо шу Н
Ашя я г. ма З В: ря і її 1 и М ї ГУ ї : НИ і НУ ка : ЯН 1 НН Кене : ЯН їм в : ее Н ЯН у ж, м КУ мс З Пе Я Н
ВЗА. о ке я м Ї З м. шк о Ме тя они шк Н НУ а я се
З : НН У - у
Н ном «А АХ Б М ї і Му ен а дя НЕ Ї
Й У тих З НЕ : їх НН Н ву У - ев В : щ шк ки Не КЯ о ї- НУ У рень ї- ЯН 1 і ї рення ї НЯ : : ї" й ; НЕ х хі Ух 1 ' "ї їх Уї У 1 ' "1 ї Н ї НН ее З ов а и Зо З кове як не ач пи пит ві я вату я я Ко а гЯ но гвав) в ва) Що (48)
З . хм:
СРО, Я ЕЕ Е бий
МН й . і шт, ТО Е
М й | Й т : я" -е о ші, я : Ії г з : ! , ех дк ко
Ну вм ШІ и и | й
З Х М хан Н :
МО Оу Ав й пов НИ нак бновноовята
ГРЯЗІ, ІРО та (104
Як використовується в даному документі, термін "алкіл", самостійно або в комбінації, означає алкільний радикал Формули -СоН(г2глтьи) з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом. Приклади алкілів включають метил, етил, н-пропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил, октил та подібні.
Як використовується в даному документі, термін "алкокси", самостійно або в комбінації, означає алкіл, зв'язаний з оксигеном, де термін алкіл є таким, як визначено вище. Приклади алкокси включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, втор- бутокси, трет-бутокси та подібні.
Як використовується в даному документі, термін "галоген" означає -Е, -СІ, -Вг або -І.
Як використовується в даному документі, термін "гідрокси" означає -ОН.
Як використовується в даному документі, терміни "аміно" або "амін" означають -МН».
Як використовується в даному документі термін "заміщений аміно" включає -МНМУ, де М/ вибирають з -СМ, -505(Х)аУ та -СО(Х)аУ, а є 0 або 1, Х вибирають з -МН- та -О-, та М вибирають з -Н, -СНз, -СН»СН»з, -СН»ОН та -СНСНгОН.
Як використовується в даному документі, термін "карбонова кислота" означає -С(СО)ОН.
Як використовується в даному документі, термін "окси" означає -О-.
Як використовується в даному документі, термін "оксо" означає 5-0.
Як використовується в даному документі, термін "глюкуронід" включає сполуки, в яких глюкуронова кислота є зв'язаною зі сполукою за рахунок глікозидного зв'язку.
Як використовується в даному документі, скорочення Ме, Еї, РП, М5 представляють метил, етил, феніл, та метансульфоніл, відповідно. Більш вичерпний перелік скорочень, які використовуються органічними хіміками, звичайними фахівцями в даній галузі наводиться в першому номері кожного тома Уоцйтаі! ої Огдапіс СПетівігу; даний перелік зазвичай є представленим у таблиці, яка називається Стандартний перелік скорочень (еїападага і івї ої
Арргеміайоп5). Скорочення, що містяться в згаданому переліку, та всі скорочення, які використовуються органічними хіміками, звичайними фахівцями в даній галузі є включеними в даний документ у вигляді посилання.
Сполуки за винаходом можуть існувати, зокрема, в геометричних або стереоізомерних
Зо формах. Винахід передбачає всі такі сполуки, включаючи цис- та транс-ізомери, (В)- та (5)- енантіомери, діастереомери, (4)- ізомери, (І)-ізомери, їх рацемічні суміші та інші їх суміші, як такі, що підпадають під обсяг винаходу. Всі такі ізомери, а також їх суміші, призначені для включення в даний винахід.
Якщо, наприклад, конкретний енантіомер сполуки за винаходом є бажаним, він може бути одержаний асиметричним синтезом, або шляхом отримання похідних з використанням хіральних допоміжних засобів, де отриману в результаті діастереомерну суміш відокремлюють, та допоміжну групу відщеплюють, щоб забезпечити чисті бажані енантіомери. Альтернативно, діастереомерні солі можуть бути утворені з відповідною оптично активною кислотою або основою, з подальшим розділенням діастереомерів, утворених таким чином, шляхом фракційної кристалізації або з використанням хроматографічних засобів, добре відомими в даній галузі, та подальшим виділенням чистих енантіомерів.
Загалом, сполуки за винаходом можуть бути отримані за способами, проілюстрованими в загальних схемах реакцій, як, наприклад, описаних нижче, або їх модифікаціями, використовуючи легко доступні вихідні матеріали, реагенти та звичайні процедури синтезу. В даних реакціях також можуть використовуватися варіанти, які самі по собі є відомими, але в даному документі не згадуються.
За винятком зазначеного, способи синтезу сполук грунтуються на добре встановлених способах, описаних, наприклад, в Магс!'5 Адмапсед Огдапіс Снетівігу: Веасіп5, Меспапівтв, апа Зштисіште (2013) Бу Міснаєї В. тій; Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Рай А: біписішге апа
Меспапізтв (2008) та Адмапсей Огдапіс Спетівігу: Рай В: Неасіюп апа бупіпевзів (2010) ру
Егапсів А. Сагеу апа Віснага У. Зипрего; та Стеепе"5 Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевів (2014)
Бу Реївг С. М. М/цїв5.
Винахід також розглядає фармацевтично прийнятні солі сполук. Термін "фФармацевтично прийнятна сіль" включає як кислотні, так і основні адитивні солі та стосується солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ або кислот, та які не є біологічно або іншим чином небажаними. Фармацевтично прийнятні солі утворюються з неорганічними або органічними кислотами або основами, та можуть бути отримані іп 5йи під час остаточного виділення та очищення сполук або шляхом окремої реакції чистої сполуки у формі її вільної основи або кислоти з прийнятною органічною або неорганічною кислотою або основою, та виділення утвореної таким чином солі.
Термін "легеневий фіброз" як використовується в контексті представленого винаходу стосується утворення надлишкової фіброзної сполучної тканини в легені. Легеневий фіброз може бути вторинним ефектом інших захворювань легенів. Приклади таких захворювань включають аутоїмунні порушення, вірусні інфекції та бактеріальні інфекції (бактеріальні інфекції). Легеневий фіброз також може бути ідіопатичним, пов'язаним з палінням сигарет, чинниками навколишнього середовища (наприклад, професійним впливом газів, диму, хімічних речовин або пилу) або генетичну схильність, яка вважається чинниками ризику.
Крім лікування встановленого фіброзу, сполуки за винаходом можуть бути використані профілактично з ризиком розвитку легеневого фіброзу. Як приклад, суб'єкти в категорії ризику щодо розвитку фіброзу легенів є хворі на легеневі захворювання (такі як аутоїмунні порушення, вірусні інфекції або бактеріальні інфекції легенів), які знаходяться під впливом газів, диму, хімічних речовин, азбестових волокон або пилу, або мають генетичну схильність, або суб'єкти, які палять. Термін "профілактичний", як використовується в контексті представленого винаходу, є призначеним, серед іншого, охоплювати лікування, які використовуються для запобігання або уповільнення розвитку фіброзу в групі ризику.
Термін "споріднений стан" в контексті представленого винаходу стосується будь-якого стану, пов'язаного або спричиненого фіброзом легенів. Приклади споріднених станів включають легеневу гіпертензію, правобічну серцеву недостатність, дихальну недостатність, гіпоксію, кашель, утворення тромбів, пневмонію та рак легенів.
Винахід також розглядає фармацевтичні композиції, які включають сполуки за винаходом, в поєднанні з прийнятними фармацевтичними ексципієнтами. Термін "фармацевтично прийнятний ексципієнт", як використовується в контексті представленого винаходу, означає будь-який фармацевтично прийнятний неактивний компонент композиції. Як добре відомо в даній галузі, допоміжні речовини включають розріджувачі, буфери, зв'язуючі речовини, змащувальні речовини, розпушувачі, барвники, антиоксиданти/консерванти, регулятори рн, тощо. Ексципієнти вибирають грунтуючись на бажаних фізичних аспектах кінцевої форми: наприклад, отримання таблетки з бажаною твердістю та крихкістю, що швидко диспергується та легко проковтується, тощо. Бажана швидкість вивільнення активної речовини з композиції після її прийому також відіграє роль у виборі ексципієнтів. Фармацевтичні композиції можуть включати будь-який тип лікарської форми, такий як таблетки, капсули, порошки, рідкі препарати, уповільненого або відкладеного вивільнення, пластирі, ліки для вдихання через ніс, назальні спреїтощо. Фізична форма та вміст передбачених фармацевтичних композицій є загальноприйнятними препаратами, які можуть бути сформульовані фахівцями в галузі фармацевтичної формуляції та грунтуються на добре встановлених принципах та композиціях, описаних, наприклад, в Нетіпдіоп: Те бсіепсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 191 Еайіоп, 1995;
Війни Рпаптасоровїа 2000 та подібних текстах та посібниках з рецептури.
Наприклад, коли сполуки або композиції вводяться перорально, " вони можуть бути сформульовані у вигляді таблеток, капсул, гранул, порошків або сиропів; або для парентерального введення, вони можуть бути сформульовані у вигляді ін'єкцій (внутрішньовенних, внутрішньом'язових або підшкірних), крапельних інфузійних препаратів або супозиторіїв. Для застосування офтальмологічним шляхом через слизову оболонку вони можуть бути сформульовані як очні краплі або очні мазі. Дані препарати можуть бути отримані звичайними способами, та, якщо бажано, активний інгредієнт може бути змішаний з будь-якою бо загальноприйнятою добавкою, такою як ексципієнт, зв'язуюча речовина, розпушувач,
змащувальна речовина, коригуючи речовина, солюбілізуючий агент, суспензуючий агент, емульгуючий агент або агент покриття.
Коли сполуки за винаходом вводяться як фармацевтичні засоби, людям та тваринам, вони можуть надаватися як такі або як фармацевтична композиція, яка містить, наприклад, від 0,1 до 99,5 95 (більш переважно, від 0,5 до 90 95) активного інгредієнта у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.
Дозування сполуки та частоту введення, яку слід застосовувати, також можуть бути легко визначені практикуючим лікарем для того, щоб отримати бажану відповідь.
Хоча дозування буде змінюватися в залежності від симптомів, віку та маси тіла пацієнта, характеру та тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню або профілактиці, введенням та форми препарату, загалом, денне дозування від 0,0001 мг до 200 мг сполуки за винаходом може бути прийнятною ефективною кількістю для дорослого пацієнта людини, та його можуть вводити в одноразовій дозі або в розділених дозах. "Пацієнт" або "суб'єкт", який підлягає лікуванню заявленим способу, може означати як суб'єкт людину або нелюдину. "Ефективна кількість" цільової сполуки, стосовно способу лікування, стосується кількості терапевтичного засобу в препараті, який при застосуванні, як частина бажаного режиму дозування, передбачає терапевтичний ефект відповідно до клінічно прийнятних стандартів для лікування або профілактики конкретного розладу.
Винахід буде описано більш детально з посиланням на конкретні, але не обмежуючі приклади, які описують конкретні композиції та способи застосування. Однак слід розуміти, що детальний опис конкретних процедур, композицій та способів включений виключно з метою ілюстрування представленого винаходу. Його не слід розуміти будь-яким чином як обмеження щодо широкого опису концепції винаходу, як викладено вище.
Приклади
Приклад 1: Синтез сполук
Синтез МВО004 описується в РСТ/АО2О14/000923 (М/О2015/039173), зміст якого є включеним в даний документу вигляді посилання у повному обсязі.
Синтез АЗ2, Аб, АЗО, А5бІ, Аббо, А5б, АБ5бК, А26, А27, АЗ1, АЗ5, А45, А79 та А8В1 описується
Зо в РСТ/АО2016/000095 (М/О2016/145479), зміст якого є включеним в даний документу вигляді посилання у повному обсязі.
Синтез Т1, 12, ТЗ, ТА, Т5, Т6, Т10, Т11, Т12, Т15, Т16, Т18, 120, 22, Т23, 124, 125, Т26, 127,
Т29, Т30, Т31, Т32, Т33, 35, 37, 38, 7139, 48, Т58, Т63, Т64, 65, Т66, Т67, Т68, Т69 та 770 описується в РСТ/АО2гО14/000922 (МО2015/039172), зміст якого є включеним в даний документу вигляді посилання у повному обсязі.
Синтез РІ, РЗ, Р4, РБ5, Рб, Р8, РО, Р11, Р22, Р26, РЗЗ, РЗ8, Р40, РА1, Р42, Р43, Р44, Р45,
Р46, РА7, Р48, Р49, РБО та Р104 описується в РСТ/АО2гО16/000094 (М/О2016/145478), зміст якого є включеним в даний документу вигляді посилання у повному обсязі.
Схема синтезу РІ1З показана нижче.
ЕФ -
ДТ м СУХУ х ят М й г ЕЕ я М Ку Шк Кінь че тн р чі Я Ух Ех: тих Мк ж ; он у он З дн з що ре ЕН усе с ном на вам 2 З
Стадія Р13.01: Синтез 3-І3'-Гідрокси-4-(1-оксидопіразин-2-іл)біфеніл-2-іл|Іпропанаміду. В 20 мл мікрохвильову ємність завантажували піразин М-оксид (Радпои єї ані, ЧАС 5 2005, 127: 18020- 11 (0,346 г, 3,60 ммоль), калію карбонат (0,497 г, 3,60 ммоль), паладію ацетат (0,020 г, 0,089 ммоль), три-н-бутилфосфонію тетрафлуорборат (0,052 г, 0,179 ммоль) та півалеву кислоту (0,055 г, 0,541 ммоль) Додавали розчин 2-(3-аміно-3З-оксопропіл)-3'-гідроксибіфеніл-4-іл трифлуорметансульфонату (0,700 г, 1,798 ммоль) в толуолі (4 мл), ємність продували азотом протягом 10 хв., герметично закривали та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 год. Після охолодження, додавали хлороформ (10 мл), отриманий в результаті осад фільтрували та промивали послідовно дихлорметаном та сумішшю етилацетат / метанол.
Органічні фази об'єднували, концентрували та чистили із застосуванням флеш хроматографії (ацетон / дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0,460 г, 76 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,56 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,52-8,49 (м, 1Н), 8,45 (д, 9-41 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,25 (д, 9У-8.0 Гу, 1Н), 7,22 (ш с, 1Н), 6,80 (ддд, 9У-0,8, 2,3, 8,2 Гц, 1Н), 6,78-6,75 (м, 1Н), 6,75-6,70 (м, 2Н), 2,82 (дд, уУ-6,9, 9,1
Гу, 2Н), 2,31-2,24 (м, 2Н). РХ-МС |М.-АНІ" - 336,2.
Стадія Р1І3.02: Синтез 3-І3-гідрокси-4-(піразин-2-іл)біфеніл-2-іл|Іпропанаміду (Р13). В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували 3-І3'-гідрокси-4-(1-оксидопіразин-2- іл)/біфеніл-2-іл|Іпропанамід (0,460 г, 1,37 ммоль) та метанол (10 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,046 г), та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 18 год. Суміш фільтрували через нейлоновий фільтр, концентрували та чистили із застосуванням флеш хроматографії (метанол / дихлорметан), отримуючи світло-жовту тверду речовину. Тверду речовину перекристалізовували із суміші хлороформ / метанол, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвного порошку (0,245 г, 56 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 9,54 (с, 1Н), 9,28 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,74 (дд, 9У-1,6, 2,5 Гу, 1Н), 8,62 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,00 (дд, у-2,0, 8,0 Гу, 1), 7,30 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,26 (т, У-7,68 Гц, 2Н), 6,683-6,71 (м, 4Н), 2,86 (дд, 9У-6,9, 91 Гу, 2Н), 2,36-2,29 (м, 2Н). РХ-МС |МАНІ: - 320,1, (М-Ма|" - 3421.
Схема синтезу Р14 показана нижче
Те дих вишу Мем дм ВЖК М-М ди ДИМ, ре НЕ нн ун З ве б пр й ду ще пе ве і Ку пря шея 5 о і: Он у он З зн ух Ні р о уко нь НА най
Стадія РІ14.01: Синтез 3-І3'-Гідрокси-4-(2-оксидопіридазин-3-іл)біфеніл-2-іл|Іпропанаміду.
Отримували відповідно до стадії Р13.01. Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 12 год. Сиру речовину чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / ацетон / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої піни (0,380 г, 63 965). "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а») б м.ч. 8,60 (дд, У-2,3, 5,3 Гц, 1Н), 8,12 (дд, У-2,3, 8,0 Гу, 1Н), 7,80 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 9-1,9, 7,9 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 9-5,3, 8,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,0
Гу, 1), 7,27 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,84-6,79 (м, 2Н), 6,78-6,76 (м, 1Н), 2,99 (дд, У-7,1, 8,7 Гц, 2Н), 2,44-2,36 (м, 2Н). РХ-МС |МаНІ" - 336,1, (М--Ма|" - 358,1.
Стадія Р1і4.02: Синтез 3-І3--гідрокси-4-(піридазин-З3-іл)біфеніл-2-іл|Іпропанаміду (Р14).
Отримували відповідно до стадії Р13.02 з додаванням розчину амонію гідроксиду (2 мл) через 24 год., отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвного порошку (0,105 г, 55 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,54 (с, 1Н), 9,22 (дд, 9У-1,6, 4,9 Гц, 1Н), 8,24 (дд, У-1,6, 8,6 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 9У-2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 9У-4,9, 8,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-7,8 Гц,
Зо 1Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 6,83-6,71 (м, 4Н), 2,91-2,83 (м, 2Н), 2,36-2,30 (м, 2Н). РХ-МС ІМЕНІ - 320,2, ІМ-Ма| - 342,2.
Схема синтезу Р25 показана нижче
Мод я ау я я ях ВІ ово й ен ВЕНИ Я шу воба моих том о вам Мо ме
Вид КН сей Хр й енеже не ше сен чай Ши сера чо я оо они п о ЩЕ А п и ВО и І ПН ОО п ни ве і тв шк яихих Ще ве ком Ще 7 оди Ще Ше
ШИ шк . ко
Стадія Р25,01: Синтез 4-(6б-хлорпіримідин-4-ілуфенолу. В круглодонну колбу завантажували 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенол (10,0 г, 0,045 моль), 4,б-дихлорпіримідин (8,12 г, 0,055 моль) та цезію карбонат (29,58 г, 0,092 моль) в розчині 1,4-діоксан / вода (9:1, 100 мл) та азот барботували через суміш протягом 10 хв. перед тим як додавали (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (Ії), комплекс з дихлорметаном (1,85 г, 2,27 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З год.
Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, переносили в ділильну лійку та розподіляли між етилацетатом (100 мл) та водою (100 мл). Водний шар відокремлювали та повторно екстрагували етилацетатом (2х50 мл). Органічні фази об'єднували, сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Сиру речовину наполовину чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат / гексани), отримуючи названу сполуку (3,8 г) у вигляді суміші, яку брали безпосередньо на наступну стадію. РХ-МС (МеАНІ - 2071.
Стадія Р25.02: Синтез 4-(Піримідин-4-іл)уфенолу. В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували 4-(6-хлорпіримідин-4-іл)/уфенол (0,20 г, 0,968 ммоль), метанол (10 мл) та водний аміак (1,5 мл 25 95 розчину). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали 10905 паладій на вугіллі (0,020 г), та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом З год., потім фільтрували через паперовий фільтр. Фільтрат концентрували насухо, та залишок розподіляли між етилацетатом (20 мл) та водою (10 мл). Водну фазу відокремлювали, підлужнювали 10 95 водним розчином натрію гідроксиду, після чого екстрагували етилацетатом (3х20 мл), рн регулювали до 4 шляхом додавання 1М гідрохлоридної кислоти, та суміш екстрагували розчином 9 /1 дихлорметан / метанол. Органічну фазу відокремлювали, сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,08 г, 80 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-адв) б м.ч. 10,08 (с, 1Н), 9,13 (д, У-1,2
Гц, 1Н), 8,74 (д, У-5,5 Гу, 1Н), 8,12-8,06 (м, 2Н), 7,94 (дд, 9-1,4, 5,5 Гц, 1Н), 6,94-6,88 (м, 2Н). РХ-
Ме ІМ-АНІ: - 173,1.
Стадія Р25,03: Синтез 2-гідрокси-5-(піримідин-4-іл)бензальдегіда. В круглодонну колбу завантажували 4-(піримідин-4-іл)уфенол (1,9 г, 11,04 ммоль), трифлуороцтову кислоту (22 мл) та гексамін (2,32 г, 16,5 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури, додавали воду (100 мл), та перемішування продовжували протягом наступних 30 хв., потім реакційну суміш переносили в ділильну лійку та екстрагували дихлорметаном (100 мл). Водний шар відокремлювали та додатково екстрагували дихлорметаном (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали водою (150 мл), насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Сиру речовину чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат / дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,750 г, 42 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 11,32 (ш с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 9,21 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,82 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 8,55 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 9У-2,4, 8,7 Гу, 1Н), 8,06 (дд, 9У-1,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н). РХ-МСО МАНІ - 201,1.
Стадія Р25.04: Синтез 2-форміл-4-(піримідин-4-ілуфеніл трифлуормет ансульфоната. В круглодонну колбу завантажували 2-гідрокси-5-(піримідин-4-іл)бензальдегід (0,75 г, 3,75 ммоль),
Зо ацетонітрил (30 мл) та калію карбонат (1,04 г, 17,5 ммоль) Додавали М-феніл- біс(трифлуорметансульфонімід) (1,47 г, 4,12 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, розподіляли між етилацетатом (50 мл) та водою (50 мл), та водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (3х40 мл). Об'днані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (1,4 г), яку використовували без додаткової очистки. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-4) б м.ч. 10,35 (с, 1Н), 9,34 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,89 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,69 (д, 9-2,3
Гц, 1ТН), 8,53 (дд, 9-24, 8,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 9У-1,4, 5,3 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-7,9 Гц, 1Н). РХ-МС
ІМАНІ - 333,0.
Стадія Р25,05: Синтез 3'-(Бензилокси)-4-(піримідин-4-іл)біфеніл-2-карбальдегіду. Суміш 2- форміл-4-(піримідин-4-ілуфеніл трифлуорметансульфонату (1 еквів.), гетероциклічну борну кислоту (1,2 еквів.) та калію карбонат (2 еквів.) суспендували в 1,4-діоксані (4 мл/ммоль) та воді (5 адгорв/ммоль). Азот барботували через суміш протягом 15 хв. Додавали тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (0,1 еквів) та суміш нагрівали при 85 "С під азотом протягом 20 год. Суміш розбавляли етилацетатом та фільтрували. Залишок промивали етилацетатом (23. Об'єднані фільтрати випаровували насухо та чистили із застосуванням флеш хроматографії (метанол/дихлорметан). Продукт суспендували в гексанах (4 мл) та виділяли фільтрацією. Сиру речовину чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат / дихлорметан), отримуючи названу сполуку у вигляді оранжевої олії (0,400 г, 91 95). "ЯН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 10,04 (с, 1Н), 9,32 (д, У-1,3 Гц, 1Н), 8,84 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,66 (д, 9-1,8 Гу, 1Н), 8,47 (дд, 9У-2,0, 8,1 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 9У-1,5, 5,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,А7-7,АЗ (м, 2Н), 7,43-7,38 (м, ЗН), 7,30 (м, 1Н), 7,10 (ддд, 920,9, 2,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н). РХ-МС МАМІ - 367,2, ІМ-Ма)|- 389,1.
Стадія Р25,0: Синтез (Е)- 3-(2-(3-(Бензилокси)феніл)-5-(піримідин-4-ілуфеніл)проп-2-енової кислоти. В круглодонну колбу завантажували 3'-(бензилокси)-4-(піримідин-4-іл)біфеніл-2- карбальдегід (0,350 г. 0,96 ммоль) та піридин (11 мл). Додавали малонову кислоту (0,120 г, 1,15 ммоль), з наступним додаванням піперидину (9,8 мг, 0,11 ммоль), та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 48 год. Після охолодження до кімнатної температури, додавали 1М гідрохлоридну кислоту, доки не досягали рН 1-2. Отриману в бо результаті суспензію охолоджували на крижаній бані, фільтрували та залишок екстрагували етилацетатом (100 мл), та промивали насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді оранжевої твердої речовини (0,280 г, 71 95), яку використовували без додаткової очистки. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,31 (д, 9У-1,1 Гц, 1Н), 8,93 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,65 (д, У-1,8 Гу, 1Н), 8,38-8,33 (м, 2Н), 7,60 (д, У-4,9 Гу, 1Н), 7,57 (д, У-2,9 Гу, 1Н), 7,49- 7,38 (м, 5 Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,13 (ддд, 9У-0,8, 2,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,73 (д, 9-15,9 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н). РХ-МС |МНІ" - 409,2, |М--Ма|" - 431,2.
Стадія Р25.07: Синтез /(Е)-3-(2-(3-(бензилокси)феніл)-5-(піримідин-4-іл/уфеніл)проп-2- енаміду. Оксалілхлорид (0,075 мл, 0,892 ммоль) додавали по краплям в круглодонну колбу, в яку завантажено (Е)-3-(2-(3-(бензилокси)феніл)-5-(піримідин-4-іл)/уфеніл)проп-2-енову кислоту (0,280 г, 0,686 ммоль) та дихлорметан (2,3 мл). Додавали каталітичну кількість М, М- диметилформаміду, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. та потім концентрували. Залишок завантажували в 1,4-діоксан (10 мл), охолоджували на крижаній бані, та по краплям додавали водний аміак (0,15 мл, 2595 розчин). Після 30 хв. при кімнатній температурі, реакційну суміш концентрували насухо, додавали дієтиловий етер, та суспензію фільтрували. Твердий залишок завантажували в гарячий метанол, фільтрували та концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0,267 г, 96 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,31 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,93 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,61 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9У-1,9, 8,1 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 9-1,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,60 (ш с, 1Н), 7,55 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,49-7,45 (м, ЗН), 7,45-7,37 (м, ЗН), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,16 (ш с, 1 Н), 7,12 (ддд, 90,6, 2,6, 8,3 Гц, 1 Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,94 (тд, 9У-1,0, 7,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, У-15,6 Гу, 1Н), 5,16 (с, 2 Н). РХ-МС ІМЕНІ" - 408,1.
Стадія Р25.08. Синтез 3-І3-гідрокси-4-(піримідин-4-іл)біфеніл-2-іл|Іпропанамід (Р25). В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували (Е)-3-(2-(3-(бензилокси)феніл)-5- (піримідин-4-ілуфеніл)проп-2-енамід (0,250 г, 0,164 ммоль), метанол (10 мл) та водний аміак (1,5 мл 25 95 розчину). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., додавали потім 10 95 паладій на вугіллі (0,025 г), та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 18 год., потім фільтрували через паперовий фільтр. Залишок промивали гарячим метанолом, та фільтрат концентрували насухо,
Зо отримуючи безбарвний залишок, який чистили застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою (метанол / вода), та розтирання з метанолом давало названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (0,036 г, 18 95). "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-ав) 5 м.ч. 9,19 (д, 9-12 Гу, 1Н), 8,80 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,07-8,00 (м, 2Н), 7,35 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,27 (т, 9У7,9 Гу, 1Н), 6,84-6,76 (м, ЗН), 3,05-2,99 (м, 2Н), 2,46-2,39 (м, 20). РХ-МС |МаАМ| - 320,1,
ІМ-Ма|" - 3421.
Схема синтезу реагентів для отримання 04-018 показана нижче мая ще Ве , В шь себхх діл с, НА ра дих 13 ву ій рен прове ї | тен ОЇ Рі й Хе пеюкчнкефрже р м ша вм св пев вич пиши ши ще їх З не: Ви а ко
НО ОК ОА 05. діла ї вах ї В І чо фрвкх ях ; пк фі кох я пдккюкюк Вк З я з й й й І рани схо
Стадія В1.01: Синтез 5-бром-1,3-діамінобензолу. В круглодонну колбу завантажували 5- бром-1,3-динітробензол (5,0 г, 20,2 ммоль), етанол (240 мл) та воду (120 мл). Додавали порошок заліза (13,57 г, 24,3 ммоль) з наступним додаванням амонію хлориду (1,30 г, 24,3 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 85 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (4,0 г), яку використовували без очистки. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б м.ч. 6,26 (д, 9У-2,0 Гц, 2Н), 5,91 (т, У-2,0 Гц, 1Н), 3,59 (ш с, 4Н). РХ-МС |ІМ-АНІ: - 189,0.
Стадія НВ1.02: Синтез ди-трет-бутил (5-бромбензол-1,3-дііл)біскарбамату В круглодонну колбу завантажували 5-бром-1,3-діамінобензол (3,7 г, 19,8 ммоль) та суспендували у воді (20 мл). Додавали ди-трет-бутил дикарбонат (9,50 г, 43,56 ммоль), спричиняючи нагрівання та виділення пухирців газу. Реакційну суміш далі розбавляли водою (80 мл), потім нагрівали при
70 7С протягом 5 год. Після охолодження до кімнатної температури, додавали воду (100 мл), осад збирали фільтрацією та ретельно промивали водою. Твердий залишок екстрагували в дихлорметан (100 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (7,4 г, 96 9в). РХ-МС
ІМ--МаЇ" - 411,0.
Стадія В1,03: Синтез ди-трет-бутил (5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензол- 1,3-діїл/біскарбамату. В круглодонну колбу завантажували ди-трет-бутил (5-бромбензол-1,3- діїл)біскарбамат (4,00 г, 10,3 ммоль), 1,4-діоксан (50 мл), біс(пінаколато)дибор (2,88 г, 11,36 ммоль) та калію ацетат (3,03 г, 30,9 ммоль). Азот барботували через суміш протягом 5 хв., додавали (1,1"-бісбідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладію (ІІ) комплекс з дихлорметаном (0,420 г, 0,515 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 100 С протягом 20 год. Після охолодження, реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (150 мл) та водою (20 мл), органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат / гексани), отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтого кристалічного порошку (0,55 г, 12 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) б м.ч. 7,75 (т, 9-2,1 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-21 Гц, 2Н), 6,45 (с, 2Н), 1,50 (с, 18Н), 1,31 (с, 12Н).
Стадія 81,04: Синтез 1,3-діаміно-5--бензолборної кислоти. В круглодонну колбу завантажували ди-трет-бутил (5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензол-1,3- діїл)біскарбамат (1,34 г, 3,08 ммоль) та хлороформ (10 мл), охолоджували до 0 "С, та додавали трифлуороцтову кислоту (2,4 мл, 30,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 24 год., потім концентрували насухо. Сирий залишок розподіляли між хлороформом (50 мл) та водою (50 мл), водну фазу промивали 10 95 метанолу в хлороформі (50 мл), рН регулювали до 7 шляхом додавання натрію гідрокарбонату та промивали дихлорметаном. Водну фазу концентрували насухо, отримуючи твердий залишок, який промивали дихлорметаном, завантажували в метанол, фільтрували та концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,50 г, кільк.-). "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-ав) 6 м.ч. 7,62 (ш с, ЗН), 7,40 (ш с, 1Н). РХ-МС |МНІ" - 153,2.
Стадія НІ1.05: Синтез 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензол-1,3-діаміну. В
Зо круглодонну колбу завантажували 1,3-діаміно-о-бензолборну кислоту (0,50 г, 3,30 ммоль) та суспендували в тетрагідрофурані (10 мл). Додавали 2,3-диметил-2,3-бутандіол (0,39 г, 3,30 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. та потім розбавляли 1 95 метанолу в дихлорметані (50 мл), сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-зеленої твердої речовини (0,850 г), яку використовували без очистки. РХ-МС |МаАНІ - 235,2.
Стадія В1.06: Синтез М, М'-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-д'юксаборолан-2-ілу(бензол-1,3- діїлудиметансульфонаміду. В круглодонну колбу завантажували 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-бензол-1,3-діамін (0,10 г, 0,427 ммоль), хлороформ (2 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали триєетиламін (0,298 мл, 2,14 ммоль), з наступним додаванням по краплям метансульфонілхлориду (0,165 мл, 2,14 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 2 год., концентрували насухо, та залишок розподіляли між хлороформом (50 мл) та водою (50 мл). Водну фазу промивали хлороформом (3 х 20 мл), органічні фази об'єднували, сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували насухо. Твердий залишок розтирали з етером, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,10 г, 43 95).
І"Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б м.ч. 7,90 (д, У-2,1 Гц, 2Н), 7,44 (т, 9-21 Гу, 1Н), 3,40 (с, 12
М), 1,35 (с, 12Н).
Схема синтезу додаткових реагентів для отримання 024-018 показана нижче х, х й й Ве 0.о кл Б В ше З паз т се Ко рія, Зо у Ме До Це ! Ох
Стадія Н2.01: Синтез М-(4-бромпірідин-2-іл)-М-(метилсульфоніл)метансульфонаміду. В круглодонну колбу завантажували 2-аміно-4-бромпіридин (1,0 г, 5,78 ммоль) та хлороформ (10 мл), охолоджували до 0 "С, та додавали триетиламін (2,41 мл, 17,34 ммоль), з наступним додаванням по краплям метансульфонілхлориду (1,34 мл, 17,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С, протягом 1 год. при кімнатній температурі, та потім концентрували насухо. Додавали діетиловий етер (50 мл), та суспензію перемішували протягом 30 хв. та фільтрували. Твердий залишок екстрагували в дихлорметан (100 мл), промивали водою (50 мл), органічну фазу сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді білого порошку (1,3 г), який містить приблизно 15 95 моно сульфонільованого продукту. РХ-МС |МаАНІ - 330,9, |(Ма-Ма|" - 352,9.
Стадія Н2,02: Синтез М-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-іл)-М- (метилсульфоніл)метансульфонаміду. В 20 мл мікрохвильову ємність завантажували М-(4- бромпіридин-2-іл)-М-(метилсульфоніл)уметансульфонамід (0,500 г, 1,52 ммоль), 1,4-діоксан (5 мл), біс(пінаколато)дибор (0,490 г, 1,67 ммоль) та калію ацетат (0,450 г, 4,56 ммоль), та азот барботували через суміш протягом 5 хв. Додавали (1,1"-бісбідифенілфосфіно)- фероцені|дихлорпаладію(І!), комплекс з дихлорметаном (0,062 г, 0,076 ммоль), ємність герметично закривали, та суміш нагрівали при 90 "С протягом 12 год. Після охолодження, додавали етилацетат (100 мл), суміш переносили в ділильну лійку та промивали водою (50 мл).
Органічну фазу промивали 0,01 М гідрохлоридною кислотою, об'єднані водні фази знову екстрагували етилацетатом (2х20 мл), об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували насухо. Сирий залишок промивали етилацетатом/гексанами та фільтрували, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,120 г, 23 95). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,62 (дд, 9У-0,9, 4,7 Гц, 1Н), 7,719 (т, 9У-0,9 Гц, 1), 7,71 (дд, 9У-0,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,65 (с, 6Н), 1,34 (с, 12Н). РХ-МС (борну кислоту) (МАНІ: - 295,0, |ІМА-Ма|" - 317,0.
Схема синтезу 04 показана нижче ромас рен ЕМ Біне о й Мод
ЯК пай М мими пишна й Ось й Б хну В;
К х х з В о ди ди М
Ше бю і де що КН х
ММ. хм. ММ. т пе
Мн.
Стадія 04.01: Синтез 3-(2-бром-5-(піримідин-5-іл)уфеніл)проп-2-енаміду. В круглодонну колбу завантажували 3-(2-бром-5-йодфеніл)проп-2-енамід (1,0 г, 1,70 ммоль)), піримідин 5-борну кислоту (0,211 г, 1,7 ммоль), цезію карбонат (1,11 г, 3,4 ммоль), 1,4-діоксан (20 мл) та воду (3,5 мл), та азот барботували через суміш протягом 5 хв. Додавали |(1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(!!), комплекс з дихлорметаном (0,070 г, 0,08
Зо ммоль), та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Після охолодження, додавали етилацетат (50 мл), суміш переносили в ділильну лійку, та промивали водою (25 мл). Водну фазу знову екстрагували етилацетатом (25 мл), органічні фази об'єднували, сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували насухо. Залишок перемішували в дихлорметані (50 мл), тверду речовину фільтрували, промивали дихлорметаном та сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді сірого порошку (0,167 г, 32 95).
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сав) б м.ч. 9,23 (с, 1Н), 9,22 (с, 2Н), 8,11 (д, 9У-2,15 Гц, 1Н), 7,86 (д, 98,40 Гц, 1), 7,76 (дд, 9У-8,40, 2,34 Гу, 1Н), 7,70 (д, 9-15,63 Гц, 1Н), 7,56 (ш с, 1Н), 6,83 (д, 9у15,63 Гц, 1Н), 7,27 (ш с, 1Н). РХ-МС МАНІ - 304,1, 306,1, (М--Ма|" - 326,0, 328,0.
Стадія 04,02: Синтез 3-(2-бром-5-(піримідин-5-ілуфеніл)упропанаміду (адаптований з
Мопаїзпейе їшг Спетіє; мої. 147; пр. 3; (2016); р. 509-521). В круглодонну колбу зі зворотним холодильником завантажували 3-(2-бром-5-(піримідин-5-ілуфеніл)упроп-2-енамід (0,200 г, 0,658 ммоль), дихлорметан (10 мл), метанол (10 мл), калію азодикарбоксилат (0,639 г, 3,29 ммоль) та оцтову кислоту (0,188 мл, 3,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 45-50 "С протягом З днів, потім охолоджували до кімнатної температури та розбавляли дихлорметаном (50 мл) та водою (50 мл). Суміш струшували, потім водний шар відокремлювали та додатково екстрагували дихлорметаном (50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді коричневого порошку (0,147 г, 73 95). "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,20 (с, 1Н), 9,14 (с, 2Н), 7,78 (д, 9У-2,34 Гу, 1Н), 7,74 (д, 9-8,40 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 9-80, 2,34 Гц, 1Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 6,83 (ш с, 1Н), 2,94-3,02 (м, 2Н), 2,41-2,48 (м, 2Н). РХ-МС
ІМАНІ" - 306,0, 308,0, (МаА-Ма|" - 328,0, 330,0, (М-НАСНЗООНІ - 350,0, 352,1.
Стадія 04.03: Синтез /3-(35'-віс(метилсульфоніл)аміно)-4-(піримідин-5-іл)біфеніл-2- ілупропанаміду (04). В мікрохвильову ємність під атмосферою азоту завантажували 3-(2-бром-
5-(піримідин-5-ілуфеніл)пропанамід (0,147 Г, 0,480 ММОЛЬ), 3,5- біс(метилсульфоніл)аміно)фенілборну кислоту, пінаколовий естер (0,262 г, 0,480 ммоль), 1,4- діоксан (5 мл), воду (0,5 мл) та цезію карбонат (0,626 г, 1,92 ммоль). Суміш перемішували та дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ), комплекс з дихлорметаном (0,020 г, 0,024 ммоль). Реакційну ємність закривали кришкою, та реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли етилацетатом (50 мл) та водою (25 мл). Водний шар регулювали до рН 5-6 розчином гідрохлоридної кислоти, та два шари перемішували ретельно. Водний шар відокремлювали та екстрагували сумішшю дихлорметан / метанол (100 мл 1:1). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок розтирали в гарячому етилацетаті (50 мл) протягом 10 хв., потім давали охолонути до кімнатної температури. Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією, промивали етилацетатом (3х15 мл) та сушили на повітрі. Тверду речовину розтирали в гарячій суміші дихлорметан / метанол (20 мл 1:1) тим самим, отримуючи названу сполуку у вигляді бежжевого порошку (0,058 г, 25 90). Фільтрати з процесу другого розтирання містили нечистий продукт, який чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи другу частину названої сполуки у вигляді бежжевого порошку (0,022 г, 9 95). Отримане гомогенізували з першим зразком. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,97 (ш с, 2Н), 9,21 (с, 1Н), 9,19 (с, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,71 (д, 9-8,01 Гц, 1Н), 7,34 (д, У-8,01
Гу, 1Н), 7,24 (ш с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,92 (д, 9-1,56 Гу, 2Н), 6,76 (ш с, 1Н), 3,06 (с, 6Н), 2,84 (т, 9У7,91 Гу, 2Н), 2,28-2,41 (м, 2Н). РХ-МС |М'АНІ: - 490,1, |(М-Ма|: - 512,1, |(М-НІ - 488,2.
Схема синтезу 05 показана нижче:
ШТ мук т о лм у МА дк Кіа п ОРУУМ, М дн не дж и о м ни о дих дит ем дити ве М поді де при де пр
Мн. МН Мн Мн,
НН ле ше -- еВ :
Стадія 05.01: Синтез (2Е)-3-(2-(бензилокси)-5-(піримідин-5-ілуфеніл|проп-2-енаміду. В круглодонну колбу завантажували (2Е)-3-(2-(бензилокси)-5-бромфеніл|проп-2-енамід (1,5 г, 4,51 ммоль), піримідин 5-борну кислоту (0,671 г, 5,41 ммоль), калію карбонат (1,24 г, 9,0 ммоль), 1,4- діоксан (25 мл), етанол (5 мл) та воду (2 мл), та азот барботували через суміш протягом 5 хв.
Додавали тетра(трифенілфосфін)паладій (0,26 г, 0,225 ммоль) та суміш нагрівали до 807
Зо протягом 12 год. Після охолодження, додавали етилацетат (20 мл), суміш фільтрували, органічну фазу відокремлювали, сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували насухо. Розтирання сирої речовини з етилацетатом давало названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (1,15 г, 77 95). РХ-МС МАНІ" - 332.2.
Стадія 05.02: Синтез 3-(2-гідрокси-5-(піримідин-5-іл/уфеніл|пропанаміду. В круглодонну колбу завантажували (2Е)-3-(2-(бензилокси)-5-(піримідин-5-ілуфеніл|проп-2-енамід (0,440 г, 1,33 ммоль), метанол (25 мл) та 25 95 водні розчин амонію (2,5 мл). додавали 10 мас. 95 паладію на вугіллі (0,044 г) під атмосферою азоту. Суміш заповнювали воднем та перемішували під атмосферою водню при кімнатній температурі протягом 48 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, та целіт промивали киплячим метанолом (2х50 мл). Фільтрати об'єднували, концентрували та розподіляли між дихлорметаном (50 мл) та водою (50 мл). Водну фазу регулювали до рН 4-5 розбавленою гідрохлоридною кислотою (водн.) та знову екстрагували дихлорметаном (50 мл) та етилацетатом (50 мл). Органічні фази об'єднували, сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (0,025 г, 8 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,78 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,00- 9,06 (м, 2Н), 7,53 (д, У-2,34 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9У-8,30, 2,44 Гу, 1Н), 7,30 (ш с, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,40
Гу, 1Н), 6,79 (ш с, 1Н), 2,80 (т, У-7,72 Гц, 2Н), 2,40 (т, 9-7,81 Гц, 2Н). Водну фазу концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді сирої майже білої твердої речовини (0,298 г). 5О0
Стадія ро5.о03: Синтез 2-(3-аміно-3-оксопропіл)-4-(піримідин-5-ілуфеніл трифлуорметансульфонату. В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували 3-(2- гідрокси-5-(піримідин-5-ілуфеніл)іпропанамід (0,323 г, 1,33 ммоль), калію карбонат (0,551 г, 3,98 ммоль) та ацетонітрил (20 мл). Реакційну суміш охолоджували до « 10 "С на крижаній бані, та додавали М-феніл біс(трифлуорметансульфонімід) (0,498 г, 1,39 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували насухо, розподіляли між етилацетатом (100 мл) та водою (100 мл). Водну фазу знову екстрагували етилацетатом (50 мл), органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували. Сиру речовину чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / ацетон), отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (0,314 г, 63 95). "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,23 (с, 1Н), 9,18 (с, 2Н), 7,90-7,98 (м, 1Н), 7,85 (дд, У-8,50, 2,25 Гц, 1Н), 7,55 (д, 98,40 Гу, 1Н), 7,35 (ш с, 1Н), 6,84 (ш с, 1Н), 2,96 (т, 9-7,62 Гц, 2Н), 2,51-2,57 (м, 2Н). РХ-МС
ІМАНІ - 376,0, |М--Ма|" - 398,0.
Стадія рБ5.04: Синтез дієт ил (2-(6-амінопіримідин-4-іл)-5-(піримідин-5- іл/бензил)пропандіоату (05). В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували 2-(3-аміно-3З-оксопропіл)-4-(піримідин-5-іл)уфеніл трифлуорметансульфонат (0,244 г, 0,649 ммоль), М-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-ілУпіридин-2-ілуметансульфонамід (0,513 г, 1,36 ммоль), калію карбонат (0,351 4 2,54 ммоль), 1,4-діоксан (10,2 мл), етанол (3,9 мл) та воду (3,9 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 2 хв., потім додавали паладію тетра(трифенілфосфін) (0,075 г, 0,652 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом (75 мл) та водою (ЗО мл). Суміш переносили в ділильну лійку, водний шар (рН 6-7) відокремлювали та залишали стояти протягом п'яти днів, протягом яких осаджувалась тверда речовина. Тверду речовину збирали фільтрацією та перемішували в дихлорметані/метанолі (4:11, 50 мл). Тверді речовини збирали фільтрацією та промивали метанолом (10 мл), отримуючи названу сполуку.
Органічні фільтрати концентрували, та отриману в результаті тверду речовину перемішували в киплячій суміші вода/метанол (5:11, 24 мл) та фільтрували у вигляді гарячої суміші. Фільтрат
Зо охолоджували до кімнатної температури та залишали протягом 18 год., протягом яких осаджувалась тверда речовина (названа сполука). Залишкові фільтрати концентрували насухо, надаючи третю частину названої сполуки. Зразки гомогенізували, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого порошку (0,059 г, 23 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ає) б м.ч. 9,22 (с, 1Н), 9,19 (с, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 7,82 (д, 9-1,56 Гц, 1Н), 7,75 (дд, уУ-7,91, 1,86 Гц, 1Н), 7,35 (д, У-8,01 Гу, 1Н), 7,27 (ш с, 1Н), 7,01 (ш с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,76 (ш с, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 2,84 (т, 9-7,81 Гц, 2Н), 2,34-2,42 (м, 2Н). РХ-МС |МаНІ" - 398,1, ІМ--Ма|" - 420,1, (М-НІ - 396,1.
Схема синтезу Об показана нижче нан ов дою веб ов реов В як рваз ВС ЛюеЯк рває НОЮ Лови р зн вр дя сосну о сно де пенеелдрмє НЕ (п п: Я х х х
В н Он г КкесЕОВ
ВК шт ли рик ень в нн тжаї Вио - ран йо пев Є Щ у р пад ТАЄ ту я 00 ПОВІВ що ов-ех -х я плллжкофкня ре «- питтннн- фржх рони хан дллллян фикя дини ем нн 7 рон вч -сосві сон Усю І уоооюв
ВЕНУ аЗАКНІН ЕК КИ шт ях яти М й М я ки х й М ря дтп М пес) с Ин МЕС ни Кн НЕК мон ня й пиття Мп дих х. Кк пжектюют дю Кен кн жом плллллфжня Де р м.-. М нУм і Ух х ОМ х рез р й
ЕВ НУ -- ММ,
Стадія О6.01: Синтез 2-(бензилокси)-5-бром-бензальдегіду. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, завантажували 5-бром-2-гідроксибензальдегід (10,0 г, 0,050 моль), калію карбонат (8,94 г, 0,065 моль), ацетонітрил (100 мл) та бензилбромід (11,1 г, 0,065 моль).
Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 16 год., потім охолоджували та концентрували. Залишок розподіляли між етилацетатом (100 мл) та водою (100 мл), та водний шар відокремлювали та екстрагували далі етилацетатом (100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували. Олію перемішували в гексанах (250 мл) охолоджували на крижаній бані протягом 1 год., та отримані в результаті тверді речовини збирали, застосовуючи вакуумну фільтрацію, промивали гексанами (3 х 25 мл) та сушили на повітрі, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (10,5 г, 73 95). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б м.ч. 10,46 (с, 1Н), 7,95 (д, 9У-2,54 Гу, 1Н), 7,60 (дд, уУ-8,89, 2,64 Гц, 1Н), 7,32-7,46 (м, 5Н), 6,95 (д, 9-8,99 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н). РХ-МС |М--Ма|" - 313,0, 315,0.
Стадія 06.02: Синтез бензил 4-бром-2-(гідроксиметилуфенілового етеру. В круглодонну оснащену колбу завантажували 2-(бензилокси)-5-бром-бензальдегід (10,5 г, 0,036 моль) та метанол (200 мл). Реакційну суміш перемішували та охолоджували на крижаній бані протягом 20 хв., потім порціями додавали натрію боргідрид (1,51 г, 0,040 моль) з виділенням газу.
Реакційну суміш перемішували, та їй давали нагрітися до кімнатної температури протягом 1-2 год. Реакційну суміш концентрували майже досуха, та залишок розподіляли між етилацетатом (150 мл) та розчином натрію бікарбонату (150 мл). Водну фазу відокремлювали та додатково екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді оранжевої олії (10,6 г, 100 95). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б м.ч. 7,46 (д, У-2,34 Гц, 1Н), 7,37-7,42 (м, 4Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 6,81 (д, 9У-8,79 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,70 (д, У-6,25 Гц, 2Н), 2,17 (т, 9-6,45 Гц, 1Н). РХ-МС |М-НгОЖНІ: - 275,0, 277,0, ІМ-Мар|" - 315,0, 317,0.
Стадія О6.03: Синтез бензил 4-бром-2-(бромметил)фенілового етеру. Круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували бензил 4-бром- 2-(гідроксиметил)феніловий етер (10,6 г, 0,036 моль) та безводний толуол (110 мл). Реакційну суміш перемішували та охолоджували на крижаній бані протягом 20 хв., потім повільно додавали фосфору трибромід (11,3 г, 0,042 моль). Реакційну суміш перемішували та охолоджували на крижаній бані протягом 20 хв., потім давали нагрітися до кімнатної температури протягом 30 хв. Реакційну суміш потім перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. та охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (110 мл) до суміші, яку перемішували протягом 15 хв., потім переносили в ділильну лійку з етилацетатом (50 мл) та інтенсивно струшували. Водний шар відокремлювали, та додатково екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл),
Зо насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді темної олії (12,4 г, 96 95). "Н ЯМР (400МГц, СОС») б м.ч. 7,43-7,49 (м, ЗН), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 6,79 (д, У-8,79 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н). ГХ-МС т/2-354, 356, 358.
Стадія 06.04: Синтез 1,3-діетил 2-(5-бром-2-(фенілметокси)бензил) пропандіоату. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували діетилмалонат (5,52 г, 0,034 моль) та 1,2-диметоксіетан (50 мл). Натрію гідрид (1,26 г 60 95 дисперсія в олії, 0,032 моль) порціями додавали до перемішуваного розчину з інтенсивним виділенням газу. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв., потім повільно додавали розчин 4-бром-2-(бромметил)-1-(фенілметокси)бензолу (10,2 г, 0,029 моль) в 1,2- диметоксіетані (50 мл). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 год., потім охолоджували до кімнатної температури та гасили водою (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (2х100 мл), та органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували. Олію чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/гексани), отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (11,3 г, 90 95). "Н ЯМР (400МГц, СОС») б м.ч. 7,35-7,43 (м, 4Н), 7,27-7,35 (м, ЗН), 6,75 (д, 9-8,40 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,08-4,18 (м, 4Н), 3,83 (т, 9-7,82Гу, 1), 3,21 (д, 9-7,62 Гц, 2Н), 1,16-1,23 (м, 6 Н). РХ-МС МАНІ - 435,0, 437,0,
ІМ-Ма|" - 457,0, 459,0.
Стадія О6.05: Синтез 1,3-діетил 2-(2-(фенілметокси)-5-(піримідин-5-іл)бензил)пропандіосату.
В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували 1,3-діетил 2-(5-бром-2-(фенілметокси)бензил) пропандіоат (7,37 г, 16,9 ммоль), піримідин-5-борну кислоту (2,73 г, 22,0 ммоль), калію карбонат (7,02 г, 50,7 ммоль), толуол (290 мл), етанол (185 мл) та воду (105 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 10 хв., потім додавали паладію тетра(трифенілфосфін) (1,96 г, 1,69 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 2,5 год., потім охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (100 мл) та переносили в ділильну лійку. Після інтенсивного струшування, водний шар (рН -10) відокремлювали та додатково екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (3х100 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували. Сиру олію чистили із бо застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/гексани), отримуючи названу сполуку у вигляді темної бурштинової олії (3,18 г, 43 95). "Н ЯМР (400МГц, СОС») б м.ч. 9,15 (с, 1Н), 8,88 (с, 2Н), 7,30-7,49 (м, 7Н), 7,02 (д, 9У-8,21 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,06-4,20 (м, 4Н), 3,92 (т, 9-7,72 Гц, 1Н), 3,34 (д, 9-7,62 Гц, 2Н), 1,17 (т, У-7,13 Гц, 6Н). РХ-МС (МАНІ - 435,2, |М-Ма|" - 4571.
Стадія 06.06: Синтез 1,3-діеєтил. 2-(2-гідрокси-5-(піримідин-5-іл/бензил)пропан діоату. В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували 1,3-діеєтил. 2-(2-(фенілметокси)-5- (піримідин-5-іл)бензил)пропандіоат (0,659 г, 1,52 ммоль) та етилацетат (10 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,066 г), з наступним додаванням триетиламіну (0,211 мл). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при 45 "С протягом З днів, потім фільтрували через целіт.
Целіт промивали етилацетатом (3 х 15 мл),та фільтрати об'єднували та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді кремової твердої речовини (0,471 г, 90 95). "Н ЯМР (400МГц, СОС») б м.ч. 9,15 (с, 1Н), 8,88 (с, 2Н), 7,37 (дд, 9У-8,21, 2,34 ГЦ, 1Н), 7,34 (д, 9-2,34 Гу, 1Н), 7,03 (д, 9-8,21 Гц, 1Н), 4,21 (м, 4Н), 3,78 (т, 9У-7,03 Гц, 1Н), 3,25 (д, 9-7,03 Гу, 2Н), 1,24 (т, уУ7,13 Гу, 6). РХ-МСО (МАНІ - 345,2 (М--Ма|" - 367,1.
Стадія 06.07: Синтезі, З-діеєтил. 2-((2-трифлуорметил)сульфоніл)оксо)-5-(піримідин-5-іл)- бензил)пропандіоату. В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували 1,3-дієтил 2- (г2-гідрокси-5-(піримідин-5-іл)бензил)пропандіоат (0,471 г, 1,537 ммоль), калію карбонат (0,388 г, 2,80 ммоль) та ацетонітрил (10 мл). Реакційну суміш охолоджували до « 10 "С на крижаній бані, та додавали М-феніл біс(трифрлуорметансульфонімід) (0,513 г, 1,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували та давали нагрітися до кімнатної температури. Через 4,5 год. реакційну суміш вивантажували безпосередньо на силікагель та чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/гексани), отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої олії (0,614 г, 94 95). "Н ЯМР (400МГц, СОС») б м.ч. 9,26 (с, 1Н), 8,92 (с, 2Н), 7,59 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 9-22, 8,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 4,26-4,11 (м, 4Н), 3,76 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 3,41 (д, У-7,8 Гц, 2Н), 1,22 (т, 9-71
Гу, 6Н). РХ-МС (МАНІ - 477,1, |М--Ма|" - 499,0.
Стадія рб.ов: Синтез 1,3-діетил 2-(5-(піримідин-5-іл)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/ібензил)іпропандіоату. В мікрохвильову ємність завантажували 1,3-діетил 2- ((2-трифлуорметил)сульфоніл)оксо)-5-(піримідин-5-іл)у-бензил)ипропандіоат (0,600 г, 1,26 ммоль), біс(пінаколато)дибор (0,800 г, 3,15 ммоль), калію ацетат (0,371 г, 3,78 ммоль) та 1,4-
Зо діоксан (10 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали |1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероценІідихлорпаладію (ІІ), комплекс з дихлорметаном (0,103 г, 0,126 ммоль). Реакційну ємність закривали кришкою та суміш нагрівали при 105"С протягом З год. мікрохвильовим випроміненням. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (25 мл) та водою (25 мл), та водну фазу регулювали до рН » 10 розчином натрію карбонату. Органічні фази збирали, промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували. Сиру тверду речовину чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/гексани), отримуючи названу сполуку у вигляді рожевої олії (0,457 г, 80 95). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ») б м.ч. 9,21 (с, 1Н), 8,93 (с, 2Н), 7,95 (д, У-8,40 Гу, 1Н), 7,42-7,46 (м, 2Н), 4,09-4,20 (м, 4Н), 3,75-3,81 (м, 1Н), 3,54 (д, 9У7,62 Гу, 2Н), 1,37 (с, 12Н), 1,16-1,22 (м, 6Н). РХ-МС |МНІ - 455,2.
Стадія рб.09: Синтез 1,3-діетил 2-(2-(6-аміно-піримідин-4-іл)-5-(піримідин-5- іл)/бензил)иупропандіоату. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували 1,3-діетил 2-(5-(піримідин-5-іл)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)/бензил)пропандіоат (0,577 г, 1,27 ммоль), 4-аміно-б-хлорпіримідин (0,181д 1,40 ммоль), калію карбонат (0,351 д 2,54 ммоль), 1,4-діоксан (4 мл), етанол (1 мл) та воду (1 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 2 хв., потім додавали паладію тетра(трифенілфосфін) (0,14бд, 0,127 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом (100 мл) та водою (25 мл). Органічні фази збирали, промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан/метанол), отримуючи названу сполуку (0,093 г, 17 95) (РХ-МС |МеАНІ - 422,2) у вигляді комплексної суміші З етил 3-(2-(6-амінопіримідин-4-іл)-5-(піримідин-5- іл)феніл)упропаноатом (РХ-МС (МАНІ - 350,2). Промивні води об'єднували та підкислювали до рН -3 2М гідрохлоридною кислотою, потім екстрагували сумішшю дихлорметан/метанол (9:1,
З3х25 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували, отримуючи залишок (0,202 г), який містить 2-(2-(6б-амінопіримідин-4-іл)-5-(піримідин-5-іл)бензил)-3-етокси-3-оксопропіонову кислоту (РХ-МОС ІЇМЯАНІ - 394,1), названу сполуку та інші домішки. Кислотні промивні води бо концентрували насухо, та залишок екстрагували сумішшю етилацетат/метанол (9:1, 2 х 25 мл).
Екстракти об'єднували та концентрували, отримуючи залишок (0,228 г), який містить (2-(6- амінопіримідин-4-іл)-5-(піримідин-5-іл/бензил)іпропандіонову кислоту (РХ-МС (МАНІ - 366,1), 2- (2-(6-амінопіримідин-4-іл)-5-(піримідин-5-іл)бензил)-3-етокси-3-оксопропіонову кислоту (РХ-МС
ІМАНІ - 394,1) та інші домішки. Залишки, які містять названу сполуку та інші гідролізовані аналоги об'єднували та використовували на наступній стадії.
Стадія Об.10: Синтез метил 3-(2-(6-амінопіримідин-4-іл)-5-(піримідин-5-іл/уфеніл)пропаноату.
В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, завантажували 1,3-діетил 2-(2-(6- амінопіримідин-4-іл)-5-(піримідин-5-іл/бензил)пропан діоат (0,523 г, 1,24 ммоль) та сульфатну кислоту (5 мл 2М водного розчину). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 год., потім охолоджували та концентрували з метанолом (150 мл) тричі. Залишок перемішували в метанолі при кімнатній температурі протягом ночі потім концентрували. Залишок розподіляли між етилацетатом (100 мл) та розчином натрію бікарбонату (50 мл) з виділенням газу. Органічні фази збирали, та основний водний шар додатково екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан/метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого порошку (0,075 г, 18 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сів) б м.ч. 9,17-9,23 (м, ЗН), 8,43 (д, 9У-0,98 ГЦ, 1Н), 7,81 (д, 9у1,76 Гу, 1Н), 7,75 (дд, У-7,91, 1,86 Гц, 1Н), 7,45 (д, 9-8,01 Гц, 1Н), 6,96 (с, 2Н), 6,52 (д, 9-1,17
Гу, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,04 (т, 9-7,91 Гц, 2Н), 2,67 (т, 9-8,01 Гц, 2Н). РХ-МС |МАНІ: - 336,2.
Стадія 06.11: Синтез 3-(2-(б-амінопіримідин-4-іл)-5-(піримідин-5-іл/феніл)упропанаміду (06).
В мікрохвильову ємність завантажували метил 3-(2-(6-амінопіримідин-4-іл)-5-(піримідин-5- іл)/уфеніл)упропаноат (0,075 г, 0,224 ммоль) та розчин амонію (5 мл 7М в метанолі). Ємність закривали кришкою, та реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 5 днів. Реакційну суміш охолоджували, та вивантажували безпосередньо на силікагель, та чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан/метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді рожевого порошку (0,051 г, 71 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 9,21 (с, 1Н), 9,19 (с, 2Н), 8,40-8,46 (м, 1Н), 7,76-7,80 (м, 1Н), 7,73 (дд, У-8,01, 1,76 Гц, 1Н), 7,45 (д, 9У-8,01 Гу, 1Н), 7,26 (ш с, 1Н), 6,96 (с, 2Н), 6,74 (ш с, 1Н), 6,52 (д, 9У-1,17 Гц, 1Н), 2,95-3,02 (м, 2Н), 2,36-2,43 (м, 2Н). РХ-МС |МНІ: - 321,1.
Схема синтезу 010 показана нижче вм о - дм ШНМ 0 000 мм ля ТУ БНндв Я ит п1аХю ря ле
Ш Хай Мн су мій пе и пт ни сте о й й дин 4 ши ж г Бен с
І пи п й З п й с - й сек
МН. їн Мих - Мн. для Ша То ко но? ноз І мо пов рик ШУ шу ВДВ т яті ЧИ щем ат т й ще тя о йо сяк Не р й ан те іо ун Туші Я ---ММ : ее М х -В-М х й пе й се й дек че чо МН.
Стадія 010.01: Синтез 3-(2-бром-5-гідроксифеніл)проп-2-енаміду (Адаптована з МопаїзНейе
Ти Спетіе; мої. 147; пр. 3; (2016); р. 509-521|. В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували (2-аміно-2-оксоетилутрифеніл)фосфонію хлорид (3,70 г, 10,4 ммоль) та метанол (40 мл), та розчин охолоджували на крижаній бані. Додавали калію трет-бутоксид (1,17 г, 10,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 10 хв. Додавали 2-бром-5-гідроксибензальдегід (1,99 г, 9,90 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 15 хв., охолоджували на крижаній бані, потім давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли водою (125 мл) та регулювали до рН «4 розчином гідрохлоридної кислоти. Водний шар екстрагували дихлорметаном (100 мл), та органічні фази збирали та концентрували.
Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді темної липкої смоли (2,30 г, 96 95), яка складається з як Е так і 7 ізомерів в співвідношенні приблизно 1:0,3. "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,88 (с, 1Н), 9,64 (с, 0,3Н), 7,67-7,53 (м, 2Н), 7,51-7,42 (м, 1,3Н), 7,36 (д, 9У-8,8 Гц, 0,ЗН), 7,22 (ш с, 1,3Н), 7,11- 7,03 (м, 1,3Н), 7,00 (д, 9-2,9 Гц, 0,3Н), 6,76 (дд, 9-29, 8,8 Гц, 1Н), 6,68-6,61 (м, 0,6Н), 6,52 (д,
9-15,6 Гу, 1Н), 6,09 (д, У-15,6 Гц, 0,3). РХ-МС |МНІ: - 242.1, 244,1, |ІМ-Ма)" - 264,0, 266,0, (М-
НІ: 240,0, 242,0.
Стадія р 10.02: синтез 3-(5-гідрокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)упроп-2-енаміду. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували 3-(2-бром-5-гідроксифеніл)проп-2-енамід (8,83 г, 0,036 моль), біс(пінаколато)дибор (10,2 г, 0,040 моль), калію ацетат (14,3 г, 0,146 моль) та безводний диметилсульфоксид (250 мл). Реакційну суміш дегазували барботуванняу азоту через неї протягом 10 хв. Додавали (|1,1-біс(ідифеніл-фосфіно)фероцен|дихлорпаладію (І), комплекс з дихлорметаном (4,25 г, 0,005 моль), та реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали воду (600 мл). рн водного шару регулювали до рН «2 розчином гідрохлоридної кислоти, потім суміш екстрагували етилацетатом (3 х 500 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (250 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат / гексани), отримуючи названу сполуку у вигляді оранжевої твердої речовини (5,57 г, 53 95) у вигляді суміші Е та 7 ізомерів в співвідношенні приблизно 2:1. "Н ЯМР (400МГц, СОСІЗ) б м.ч. 8,36 (д, 9У-16,22 Гц, 1Н), 7,76 (д, 98,21 Гу, 1), 7,59 (д, У-8,21 Гу, 0,5Н), 7,10 (д, 9-2,15 Гц, 1,5Н), 7,00 (с, 0,5Н), 6,84 (дд, 9У-8,21, 2,34 Гу, 1,5Н), 6,41 (д, 9У-15,63 Гц, 0,5Н), 6,32 (д, У-16,02 Гц, 1Н), 1,35 (с, 18Н). РХ-МС ІМЕНІ - 290.2, (М-Маї!" - 312,1, (М-НІ - 288,2.
Стадія р10.03: Синтез 3-(5-гідрокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)упропенаміду. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували 3-(5-гідрокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)упроп-2-енамід (5,57 г, 0,019 моль) та етанол (250 мл). Розчин дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 10 хв., потім додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,56 г).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником під атмосферою водню протягом ночі, потім фільтрували гарячою через шар целіту, та залишок промивали етанолом (3 х 50 мл). Фільтрати концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (3,54 г, 63 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 9,60 (с, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,01
Гу, 1), 7,11 (ш с, 1Н), 6,66 (ш с, 1Н), 6,59 (д, 9У-2,34 Гу, 1Н) 6,56 (дд, 9У-8,11, 2,44 Гц, 1Н), 2,94
Зо (т, 9-7,82 Гц, 2Н), 2,24 (т, У-7,82 Гц, 2Н), 1,27 (с, 12Н). РХ-МС |МаНІ" - 292,2, |М-Ма|" - 3141,
ІМ-НІ - 2901.
Стадія р10.04: Синтез 3-(4-гідрокси-3',5'-біс(метилсульфоніл)аміно)біфеніл-2- іл)упропенаміду. В мікрохвильову ємність завантажували 3-(5-гідрокси-2-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенілупропанамід (0,312 г, 1,07 ммоль), М, М'-(5-бромбензол-1,3- діїл)біс(М-(метилсульфонілуметансульфонамід (0,562 г, 1,13 ммоль), калію карбонат (0,889 г, 6,43 ммоль), М, М-диметилформамід (12 мл) та воду (1,6 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали (1,1'-біс(ідифеніл- фосфіно)фероцені|і-дихлорпаладію (ІІ), комплекс з дихлорметаном (0,088 г, 0,107 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 105"С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою (10 мл). рН регулювали до рН «4 розчином гідрохлоридної кислоти, потім суміш концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді бурштинової смоли (0,334 г, 73 Ус). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,45 (ш с, 1Н), 7,20 (ш с, 1Н), 7,11 (т, У-2,05 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9У-8,21 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9-1,95 Гц, 2Н), 6,71 (д, 9У-2,54 Гц, 2Н), 6,66 (дд, 9У-8,21, 2,54 Гц, 1Н), 3,02 (с, 6Н), 2,61-2,70 (м, 2Н), 2,14-2,24 (м, 2Н). РХ-МС |МНІ» - 428,1, |ІМ-АМа|: - 450,0, |М-
НІ- 426,0.
Стадія 010.05: Синтез 3-(З-аміно-3З-оксопропіл)-3',5'-біс(метилсульфоніл) аміно)біфеніл трифлуорметансульфонату. В круглодонну колбу завантажували 3-(4-гідрокси-3,5'- біс(метилсульфоніл)-аміно)біфеніл-2-іл)упропанамід (0,796 г, 1,86 ммоль), М, М- диметилформамід (30 мл), ацетонітрил (50 мл) та калію карбонат (2,06 г, 14,9 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. потім додавали Л/-феніл біс(трифлуорметансульфонімід) (0,698 г, 1,96 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім концентрували. Залишок розподіляли між сумішшю дихлорметан / метанол (5:1, 100 мл) та водою (50 мл). Водний шар регулювали до рН -4 розчином гідрохлоридної кислоти, та шари ретельно перемішували. Водний шар відокремлювали та промивали дихлорметаном / метанолом (5:11, 100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишковий М, М-диметилформамід видаляли шляхом концентрування суміші з кселенів (150 мл), та залишок чистили із застосуванням флеш бо хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого скла (0,513 г, 49 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,96 (с, 2Н), 7,45 (д, 9-2,34 Гц, 1Н), 7,33- 7,АЗ (м, 2Н), 7,23 (ш с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,85 (д, У-1,95 Гц, 2Н), 6,77 (ш с, 1Н), 3,04 (с, 6Н), 2,73- 2,82 (м, 2Н), 2,23-2,31 (м, 2Н). РХ-МС |М-НІ - 560,0, (МАНІ: - 582,0, (М-НІ - 558,0.
Стадія 010.06: Синтез 3-(35'-віс(метилсульфоніл)аміно)-1-(4,4,5,5--етра метил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)біфеніл-З-ілупропенаміду. В мікрохвильову ємність завантажували 3-(3- аміно-3З-оксопропіл)-3,5'-біс((метилсульфоніл)аміно)-біфеніл трифлуорметансульфонат (0,507 г, 0,906 ммоль), біс(пінаколато)дибор (0,230 г, 0,906 ммоль), безводний 1,4-діоксан (10 мл) та калію ацетат (0,445 г, 4,53 ммоль). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 2 хв., потім додавали (1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцені|дихлорпаладіюці!), комплекс з дихлорметаном (0,074 г, 0,091 ммоль). Ємність закривали кришкою, та реакційну суміш нагрівали при 105 "С протягом 1 год. в мікрохвильовій шафі, потім охолоджували до кімнатної температури та розбавляли дихлорметаном / метанолом (5:11, 25 мл). Суміш регулювали до рН «4 розчином гідрохлоридної кислоти, потім фільтрували. Залишок промивали дихлорметаном / метанолом (5:1, 75 мл), та фільтрати об'єднували, сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого скла (0,324 г, 67 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,91 (ш с, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,56 (д, 9У-7,42
Гц, 1ТН), 7,22 (ш с, 1Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 6,80-6,90 (м, 2Н), 6,72 (ш с, 1Н), 3,03 (с, 6Н), 2,70-2,80 (м, 2Н), 2,15-2,26 (м, 2Н), 1,31 (с, 12Н). РХ-МС МАНІ - 538,2, МАНІ" - 560,2, |М-НІ - 536,2.
Стадія 010.07: Синтез 3-(35'-біс(метилсульфоніл)аміно)-1-(піридазин-З-іл)біфеніл-3- іл)упропанаміду (010). в мікрохвильову ємність завантажували 3-(3,5- біс(метилсульфоніл)аміно)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)біфеніл-3- іл)упропанамід (0,100 г, 0,186 ммоль), З-бромпіридазин (0,030 г, 0,186 ммоль), калію карбонат (0,129 г, 0,930 ммоль), М, М-диметилформамід (2 мл) та воду (0,26 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 2 хв., потім додавали (|1,1"- бісідифеніл-фосфіно)фероцен|-дихлорпаладію (ІІ), комплекс з дихлорметаном (0,015 г, 0,019 ммоль) та ємність закривали кришкою. Реакційну суміш перемішували при 105 "С протягом 1 год. в мікрохвильовій шафі, потім охолоджували до кімнатної температури та розбавляли дихлорметаном / метанолом (5:1, 25 мл). Суміш регулювали до рН 5-6 розчином гідрохлоридної
Зо кислоти, потім фільтрували. Залишок промивали дихлорметаном / метанолом (5:71, 50 мл), та фільтрати об'єднували, сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували.
Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді темного скла (0,029 г, 32 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,95 (с, 2Н), 9,24 (дд, уУ-4,88, 1,56 Гц, 1Н), 8,26 (дд, У-8,69, 1,47 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9У-1,76 Гу, 1Н), 8,03 (дд, У-8,01, 1,95 Гц, 1Н), 7,77-7,85 (м, 1Н), 7,37 (д, У-7,82 Гу, 1Н), 7,24 (ш с, 1Н), 7,19 (т, 9У-1,95
Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-1,95 Гц, 2Н), 6,75 (ш с, 1Н), 3,06 (с, 6Н), 2,82-2,90 (м, 2Н), 2,30-2,38 (м, 2Н).
РХ-МС |МНІ - 490,1, (М-Ма|" - 512,0, (М-НІ - 4881.
Схема синтезу 016 показана нижче шо х 5. й ха х с й но ! НМУ ни МИ а НН НВ о С с ОП с НІ о з рей ей У шк З буті урні Ук
НЕ х Ще х о ? й |; п шоб З -
Мн. Мне
Стадія р16.01: Синтез // 3-(35'-біс((метилсульфоніл)аміно)-1-(піразин-2-ілубіфеніл-3- іл)упропанаміду (016). Отримували відповідно до стадії 010.07, використовуючи 2-хлорпіразин, отримуючи названу сполуку у вигляді темного скла (0,038 г, 39 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,96 (с, 2Н), 9,29 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,64 (д, 9У-2,34 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,03 (д, 9-8,01 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-8,01 Гц, 1Н), 7,25 (ш с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,93 (д, У-1,76 Гц, 2Н), 6,75 (ш с, 1Н), 3,06 (с, 6Н), 2,81-2,89 (м, 2Н), 2,33 (т, 957,91 Гу, 2Н). РХ-МС |ІМаАНІ- 490,1, (Мама) - 512,0, (М-
НІ - 488,1.
Схема синтезу 011 показана нижче
-ой У гм но-й У ві тим ог ди тя ог па. в м тм нею У ма Треки щ п бий в миши пунк вна пив ук й пвне їй я КІ
Й я й не Й ке зв ве ди и ДИ Ди М ЧО, "че; м
Стадія 011.01: Синтез 3-(5-бром-2-гідроксифеніл)проп-2-енаміду |Адаптована з МопаїзНейе
Ти Спетіе; мої. 147; пр. 3; (2016); р. 509-521|. В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували (2-аміно-2-оксоетилуутрифеніл)/фосфонію хлорид (5,70 г, 16,0 ммоль) та метанол (60 мл), та розчин охолоджували на крижаній бані. Додавали калію трет-бутоксид (1,80 г, 16,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 20 хв. Додавали 2-бром-5-гідроксибензальдегід (3,07 г, 15,3 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 20 хв., охолоджували на крижаній бані, потім давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (200 мл) та перемішували протягом 20 хв., потім фільтрували. Залишок промивали дихлорметаном / метанолом (5/1, 50 мл), та фільтрати об'єднували, та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді кремової твердої речовини (3,11 г, 84 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,35 (с, 1Н), 7,49-7,59 (м, 2Н), 7,46 (ш с, 1Н), 7,33 (дд, У-8,69, 2,44 Гц, 1Н), 7,05 (ш с, 1Н), 6,86 (д, У-8,79 Гц, 1Н), 6,68 (д, 9У-16,02 Гц, 1Н). РХ-МС
ІМАНІ - 242,0, 244,0, (МА-Ма|" - 263,9, 265,9, |М-НІ - 240,0, 242,0.
Стадія 011.02: Синтез 3-(2-гідрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)проп-2-енаміду. В кожну з трьох мікрохвильових ємності завантажували 3-(5-бром-2- гідроксифеніл)проп-2-енамід (1,04 г, 4,30 ммоль), біс(пінаколато)дибор (1,20 г, 4,73 ммоль), калію ацетат (1,69 г, 17,2 ммоль) та безводний 1,4-діоксан (15 мл). Реакційні суміші дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали (|1,1"-біс(дифеніл- фосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І!), комплекс з дихлорметаном (0,351 г, 0,430 ммоль), та кожну реакційну суміш нагрівали при 105 "С в мікрохвильовій шафі протягом 1 год. Реакційні суміші охолоджували до кімнатної температури, об'єднували та фільтрували. Залишок промивали дихлорметаном / метанолом (5:1, 250 мл), та фільтрати об'єднували, та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (2,22 г, 60 96). "Н
ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,79 (д, 9-1,37 Гц, 1Н), 7,66 (д, 916,02 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-8,01, 1,56 Гу, 2Н), 6,99 (ш с, 1Н), 6,89 (д, У-8,21 Гц, 1Н), 6,65 (д, 9У-16,02 Гц, 1Н), 1,28 (с, 12Н). РХ-МС
ІМАНІ - 290,1, ІМ-НІ- 288,1.
Стадія 011.03: Синтез 3-(2-гідрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)пропенаміду (Адаптована з Мопаїзпейе Тиг Спетіеє; мої. 147; пр. 3; (2016); р. 509-5211. В круглодонну колбу завантажували 3-(2-гідрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)проп-2-енамід (2,12 г, 7,33 ммоль), дихлорметан (50 мл), метанол (50 мл), калію азодикарбоксилат (8,55 г, 44,1 ммоль) та крижану оцтову кислоту (5,28 г, 87,9 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш вивантажували безпосередньо на силікагель, та чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді світло-оранжевої кристалічної твердої речовини (0,982 г, 46 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,75 (с, 1Н), 7,39 (д, 9-1,56 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 9-8,01, 1,76 Гу, 1Н), 7,27 (ш с, 1Н), 6,71-6,80 (м, 2Н), 2,71 (т, У-7,81 Гц, 2Н), 2,26-2,34 (м, 2Н), 1,26 (с, 12Н). РХ-МС |МНІ" - 292,2, (М-А-Ма|" - 3141, (М-НІ- 290,2.
Стадія 011.04: Синтез 3-(2-гідрокси-5-(піридазин-3-іл/уфеніл)упропенаміду. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували 3-(2- гідрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропан амід (0,982 г, 3,37 ммоль),
З-бромпіридазин (0,590 г, 3,71 ммоль), цезію карбонат (3,30 г, 10,1 ммоль), 1,4-діоксан (5Омл) та воду (9 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали І1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюці!), комплекс З дихлорметаном (0,275 г, 0,337 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом З год., потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном / метанолом (5:1, 50 мл) та фільтрували. Залишок промивали дихлорметаном / метанолом (5:1, 50 мл), фільтрати об'єднували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді темно-коричневої твердої речовини (0,124 г, 15 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,90 (с, 1Н), 9,10 (дд, 9У-4,79, 1,47 Гц, 1Н), 8,07 (дд, У-8,69, 1,47 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У-2,34 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 9У-8,40, 2,34 Гу, 1Н), 7,68 (дд, У-8,60, 4,88 Гу, 1Н), 7,32 (ш с, 1Н), 6,93 (д, У-8,40 Гу, 1Н), 6,77 (ш с, 1Н), 2,82 (т, 9-7,72 Гц, 2Н), 2,36-2,44 (м, 2Н). РХ-МС МАНІ - 244,2, |М-Мар - 266,1, |М-НІ - 242.2.
Стадія р 11.05: Синтез 2-(3-аміно-3-оксопропіл)-4-(піридазин-3-ілуфеніл трифлуорметансульфонату. В круглодонну колбу завантажували 3-(2-гідрокси-5-(піридазин-3- іл)феніл)пропанамід (0,124 г, 0,510 ммоль), ацетонітрил (25 мл) та калію карбонат (0,282 г, 2,04 ммоль). Додавали М-феніл біс(трифлуорметансульфонімід) (0,191 г, 0,535 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували, та залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді темно-коричневої твердої речовини (0,119 г, 62 95). "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,27 (дд, у-4,88, 1,56 Гц, 1Н), 8,25-8,31 (м, 2Н), 8,17 (дд, У-8,79, 2,34 Гу, 1Н), 7,84 (дд, 9-8,60, 4,88 Гу, 1Н), 7,58 (д, 9У-8,60 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-8,21 Гу, 1Н), 6,83 (ш с, 1Н), 2,99 (т, уУ-7,62 Гц, 2Н), 2,51-2,55 (м, 2 Н). РХ-МС МАНІ - 376,0, |Ма-Ма|" - 398,0, ІМАНСО2Н-НІ- 420,0.
Стадія 011.06: Синтез 3-(2-(2-(метилсульфоніл)аміно)піридин-4-іл)-5-(піридазин-3- іл)/феніл)пропанаміду (011). В мікрохвильову ємність завантажували 2-(3-аміно-3-оксопропіл)-4- (піридазин-З-іл)уфеніл трифлуорметансульфонат (0,119 г, 0,317 ммоль), М-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-піридин-2-іл)-М-(метил сульфоніл)уметансульфонамід (0,131 г, 0,349 ммоль), калію карбонат (0,088 г, 0,634 ммоль), 1,4-діоксан (6,7 мл), етанол (1,7 мл) та воду (1,7 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали тетра(трифеніл-фосфін)паладію(0) (0,037 г, 0,032 ммоль) та ємність закривали кришкою. Реакційну суміш перемішували при 105 "С протягом З год. в мікрохвильовій шафі, потім охолоджували до кімнатної температури та розбавляли дихлорметаном / метанолом (5:1, 50 мл). Суміш (рН -7) фільтрували, та залишок сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої
Ко) твердої речовини (0,056 г, 44 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,25 (дд, уУ-1,6, 4,9 Гц, 1Н), 8,32 (ш с, 1Н), 8,27 (дд, 9У-1,6, 8,6 Гу, 1Н), 8,18 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 9У-1,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 9-49, 8,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 7,28 (ш с, 1Н), 7,07 (д, 9-4,7 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,76 (ш с, 1Н), 3,33 (ш с, ЗН), 2,91-2,82 (м, 2Н), 2,37 (дд, 9У-7,0, 9,0 Гц, 2Н). РХ-МСО ІМЕНІ: - 398,1,
ІМ--МаЇ" - 420,1, (М-НІ - 396,1.
Схема синтезу 012 показана нижче що нем ще ШЕ: Паша т Я ще ВІВ ях ОК ко й ні її щі г -й мне ве кн ом й НІ
СЗЗ й ах я- БЮ змові І С ши пен сн пен НЕ ДН оо хи КМ Да Я пф сні За Тан мин сн Ме дже Мей
МН, вн
Стадія 012.01: Синтез 3-(2-(6б-амінопіримідин-4-іл)-5-гідроксифеніл)упропан аміду. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували 3-(5-гідрокси-2-(пінаколборан)феніл)пропанамід (1,17 г, 4,02 ммоль), 4-аміно-6- хлорпіримідин (0,573 г, 4,42 ммоль), цезію карбонат (3,93 г, 12,0 ммоль), 1,4-діоксан (5Омл) та воду (9 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали (|1,1-бісідифенілфосфіно) фероцен|ідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном (0,328 г, 0,402 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом З год., потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) та водою (100 мл), та водну фазу регулювали до рН 4 розчином гідрохлоридної кислоти. Органічні фази збирали, сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи сирий продукт. Водний шар концентрували насухо, та залишок екстрагували дихлорметаном / метанолом (1:1, 2 х 50 мл). Органічні фази концентрували, отримуючи другу частину сирого продукту, який об'єднували з першою, та чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої напівтвердої речовини (0,743 г, 72 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 9,87 (ш с, 1Н), 8,55 (ш с, 1Н), 7,75 (ш с, 2Н), 7,41 (ш с, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,40 Гц, 1Н), 6,63-6,90 (м, ЗН), 6,54 (с, 1Н), 2,81 (т, 9-7,62 Гц, 2Н), 2,35 (т, 9У-7,81 Гц, 2 Н). РХ-МСО |МаНІ" - 259,1, |М-НІ - 257,2.
Стадія р12.02: Синтез 3-(З-аміно-3-оксопропіл)-4-(6-амінопіримідин-4-іл)феніл трифлуорметансульфонату. В круглодонну колбу завантажували 3-(2-(6-амінопіримідин-4-іл)-5- гідроксифеніл)пропанамід (0,769 г, 2,98 ммоль), ацетонітрил (50 мл) та М, М-диметилформамід (25 мл). Додавали калію карбонат (1,23 г, 8,93 ммоль), та реакційну суміш охолоджували на крижаній бані протягом 15 хв., додавали М-феніл бісстрифлуорметансульфонімід) (1,12 г, 3,13 ммоль), та реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури протягом декількох годин, потім нагрівали при 50 "С протягом З днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували, додавали етилацетат (250 мл) та перемішували протягом 30 хв. Отримані в результаті тверді речовини видаляли фільтрацією, та фільтрати концентрували, потім знову концентрували з кселенів (2 х 150 мл). Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої воскоподібної твердої речовини (0,689 г, 59 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,42 (д, У-0,98 Гц, 1Н), 7,38-7,50 (м, ЗН), 7,26 (шс, 1Н), 7,00 (с, 2Н), 6,75 (шс, 1Н), 6,48 (д, 91,17 Гу, 1Н), 2,92 (т, 97,81 Гу, 2Н), 2,33 (т, 9-7,72 Гц, 2Н). РХ-МСО |МаеНІ - 3911, ІМ-НІ - 389,0.
Стадія р12.03: Синтез 3-(2-(6-амінопіримідин-4-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл)-пропанаміду. В мікрохвильову ємність завантажували 3-(3-аміно-3- оксопропіл)-4-(6-амінопіримідин-4-ілуфеніл трифлуорметансульфонат (0,639 г, 1,64 ммоль), біс(пінаколато)дибор (1,04 г, 4,09 ммоль), калію ацетат (0,482 г, 4,91 ммоль), та безводний 1,4- діоксан (15 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали |1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|-дихлорпаладію (ІІ), комплекс з дихлорметаном (0,134 г, 0,164 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 105 "С протягом 1 год. в
Зо мікрохвильовій шафі, потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш фільтрували, та залишок промивали дихлорметаном / метанолом (4:11, 2х50 мл). Фільтрати об'єднували та концентрували, та залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (0,442 г, 73 96). Н
ЯМР (400МГц, ДМСО - ав) 6 м.ч. 8,40 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,54-7,59 (м, 1Н), 7,28 (д, 9-7,62 Гц, 1Н), 1,24 (ш с, 1Н), 6,92 (с, 2Н), 6,69 (ш с, 1Н), 6,45 (д, ./-1,17 Гц, 1Н), 2,84-2,93 (м, 2Н), 2,24-2,33 (м, 2Н), 1,31 (с, 12Н). РХ-МС |МАНІ: - 369,3.
Стадія 012.04: Синтез 3-(2-(6-амінопіримідин-4-іл)-5-(піридазин-3-іл/уфеніл)пропанамід (012).
В мікрохвильову ємність завантажували 3-(2-(6-амінопіримідин-4-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)упропанамід (0,224 г, 0,608 ммоль), З-бромпіридазин (0,106 г, 0,669 ммоль), цезію карбонат (0,595 г, 1,82 ммоль), 1,4-діоксан (10 мл) та воду (1,8 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 2 хв., потім додавали (|1,1'- бісідифеніл-фосфіно)фероцені-дихлорпаладію(Ії), комплекс з дихлорметаном (0,050 г, 0,061 ммоль), та ємність закривали кришкою. Реакційну суміш перемішували при 105 "С протягом 80 хв. в мікрохвильовій шафі, потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували.
Залишок промивали етилацетатом (25 мл), потім дихлорметаном / метанолом (5:1, 2х25 мл).
Фільтрати об'єднували, сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді темно-червоного скла (0,088 г, 45 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 9,24 (дд, 9У-1,5, 5,0 Гц, 1Н), 8,44 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 9У-1,6, 8,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 9У-2,0,8,0 Гу, 1Н), 7,81 (дд, У-4,9, 8,6 Гу, 1Н), 7,47 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,28 (ш с, 1Н), 6,97 (с, 2Н), 6,72 (ш с, 1Н), 6,55 (д, У-1,2 Гц, 1Н), 3,06-2,96 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н). РХ-МС |МЕНІ - 321,2, ІМ-НІ - 3191.
Схема синтезу 018 показана нижче ех суч в | н- рах их Мосу
Хе в ч бриття З вич ав де М уки ж. чі у с
Ол Ох
Стадія 018.01: Синтез 3-(2-(6-амінопіримідин-4-іл)-5-(піразин-2-іл/уфеніл)пропанамід (018).
Отримували відповідно до стадії 012.04, використовуючи 2-хлорпіразин, отримуючи названу сполуку у вигляді темного скла (0,066 г, 37 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,29 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,64 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,04 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 7,45 (д, У-8,0
Гу, 1), 7,27 (ш с, 1Н), 6,95 (ш с, 2Н), 6,73 (ш с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 3,00 (т, 9У-7,7 Гу, 2Н), 2,38 (т, 9-7,8 Гц, 2Н). РХ-МС |МНІ: - 321,2, (М-НІ - 319,0.
Схема синтезу 017 показана нижче р Аа кл я ТУ ВМ руд ок НН а Ка
Ной днів м шк, сто миши маса я й тен ши й
МТК сх ож У СТАЮ в ОВНА не Й ПУБУ.о8. пе КО,
І ХК МЕ Ше ь
Я ши МИ пл С али
Ххсвек ши Вобдінь о Яни й . р І й нні
МН: Ме
Стадія 017.01: Синтез 4-(піразин-2-ілуфенолу. В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували 4-гідроксифенілборну кислоту (10,0 г, 0,045 моль)), 2-хлорпіразин (6,25 г, 0,0545 моль) та цезію карбонат (29,58 г, 0,0908 моль), 1,4-діоксан (90 мл) та воду (10 мл). Додавали
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладію(ії), комплекс з дихлорметаном (1,85 г, 2,27 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 год.
Суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом (100 мл), фільтрували та переносили в ділильну лійку. Водну фазу відокремлювали, промивали етилацетатом (100 мл) та дихлорметан (100 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували. Сиру речовину чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/дихлорметан), отримуючи названу сполуку у вигляді сірого порошку (7,1 г, 91 Фо вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,91 (с, 1Н), 9,14 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 9У-1,6, 24
Гу, 1Н), 8,49 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 6,94-6,87 (м, 2Н). РХ-МС ІМЕНІ - 173,1.
Стадія О 17.02: Синтез 2-гідрокси-5-(піразин-2-іл)бензальдегіду. В круглодонну колбу завантажували 4-(піразин-2-ілуфенол (4,3 г, 25,0 ммоль) та трифлуороцтову кислоту (50 мл).
Гексамін (5,26 г, 37,5 ммоль) додавали порціями, та розчин нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом б год. Суміш охолоджували, розбавляли водою (200 мл), перемішували протягом 30 хв. та переносили в ділильну лійку. Додавали дихлорметан (200 мл), органічну фазу відокремлювали, промивали водою (100 мл) та насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді сірого порошку (2,11 г, 42 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 11,20
Зо (с, 1Н), 10,04 (д, У-0,6 Гу, 1Н), 9,06-9,01 (м, 1Н), 8,65-8,60 (м, 1Н), 8,52 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 8,33 (д, 9-21 Гц, 1Н), 8,22 (дд, У-2,1, 8,9 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9-8,7 Гц, 1Н). РХ-МС МАНІ - 201,1.
Стадія 017.03: Синтез 2-форміл-4-(піразин-2-ілуфеніл трифлуорметан сульфонату. В круглодонну колбу завантажували 2-гідрокси-5-(піразин-2-іл)бензальдегід (3,5 г, 17,5 ммоль), калію карбонат (4,84 г, 35,0 ммоль) та ацетонітрил (100 мл). Додавали М-феніл біс(трифлуор- метансульфонімід) (6,87 г, 19,2 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали етилацетат (100 мл), суміш фільтрували та концентрували. Очистка із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/гексани) давала названу сполуку у вигляді прозорої олії, яка затвердівала при стоянні (4,6 г, 92 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б м.ч. 10,36 (с, 1Н), 9,12 (д, У-1,4 Гц, 1Н), 8,70 (дд, 9У-1,6, 2,5 Гц, 1Н), 8,66 (д, 9-22 Гу, 1Н), 8,63 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 9-24, 8,7 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-8,6 Гц, 1Н). РХ-МС ІМЕНІ" - 333,0. бо
Стадія 017.04: Синтез 2-(гідроксиметил)-4-(піразин-2-ілуфеніл трифлуорметансульфонату.
Отримували відповідно до стадії 06.02, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (1,79 г, 51 95). РХ-МС МАНІ" - 335,0.
Стадія 017.05: Синтез 2-(бромметил)-4-(піразин-2-іл)уфеніл трифлуорметансульфонату.
Круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували трифенілфосфін (2,26 г, 8,62 ммоль) та дихлорметан (80 мл). Реакційну суміш перемішували та охолоджували на крижаній бані протягом 20 хв., потім повільно додавали 2-(гідроксиметил)-4-(піразин-2-іл)уфеніл трифлуорметансульфонат (1,44 г, 4,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували та охолоджували на крижаній бані протягом 20 хв., потім давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 2 год. Суміш концентрували та чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/гексани), отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої олії (1,53 г, 89 96). РХ-МС |МІ" - 397,9, 399,9.
Стадія 017.06: Синтез 1,3-діетил. 2-(((2-трифлуорметил)сульфоніл)оксо)-5-(піразин-2-іл)- бензил|Іпропандіоату. В круглодонну колбу оснащену зворотним холодильником, в атмосфері азоту завантажували діеєтилмалонат (0,726 г, 4,54 ммоль) та тетрагідрофуран (80 мл). Натрію гідрид (0,099 г, 60 95 дисперсія в олії, 4,16 ммоль) порціями додавали до перемішуваного розчин з інтенсивним виділенням газу. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв., потім повільно додавали розчин 2-(бромметил)-4-(піразин-2-ілуфеніл трифлуорметансульфонату (0,75 г, 1,89 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували. Очистка із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/дихлорметан) давала названу сполуку у вигляді світлої, жовтої олії (1,05 г). РХ-МС
ІМАНІ - 477,1, |ІМ--Ма|" - 499,0.
Стадія 017.07. Синтез метил 3-(5-(піразин-2-іл)-2-(трифлуорметан сульфоніл) феніл|пропаноату. в круглодонну колбу завантажували 1,3-діетил 2-К(2- трифлуорметил)сульфоніл)оксо)-5-(піразин-2-іл)-бензил|пропандіоат (7,0 г, 14,7 ммоль) та водну сульфатну кислоту (2М, 15 мл). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 год., охолоджували, та додавали метанол (50 мл). Суміш концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді оранжевої олії (1,72 г, 45 95). "Н
ЯМР (400МГуц, ХЛОРОФОРМ-О) бм.ч. 8,95 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9У-1,6, 2,4 Гц, 1Н), 8,50 (д,
Коо) уУ-2,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 9У-2,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,62 (с,
ЗН), 3,08 (т, 9-7,7 Гц, 2Н), 2,68 (т, 9-7,7 Гц, 2Н). РХ-МСО |МаНІ" - 391,1, (ІМ-А-Ма|- - 413,1.
Стадія О 17.08: Синтез 3-(2-гідрокси-5-(піразин-2-ілуфеніл|Іпропенаміду. В мікрохвильову ємність завантажували метил 3-(5-(піразин-2-іл)-2-(трифлуорметан сульфоніл)феніл|пропаноат (1,19 г, 3,07 ммоль) та розчин метанольного аміаку (7М, 15 мл). Реакційну ємність закривали кришкою, та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 48 год. Після охолодження, суміш концентрували та чистили із застосуванням флеш хроматографії (метанол/дихлорметан), отримуючи названу сполуку у вигляді світлої, жовтої олії (0,41 г, 55 Об).
РХ-МС |МНІ" - 244,2, |М--Ма|-- - 266,0.
Стадія 017.09: Синтез 2-(3-аміно-3-оксопропіл)-4-(піразин-2-іл)уфеніл) трифлуорметансульфонату. Отримували відповідно до стадії 017.03, отримуючи названу сполуку у вигляді прозорої олії, яка затвердівала при стоянні (0,360 г, 58 95). "Н ЯМР (400МГц,
ХЛОРОФОРМ-О) 6 м.ч. 8,96 (д, 9-14 Гу, 1Н), 8,58 (дд, 9У-1,6, 2,4 Гц, 1Н), 8,50 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9-22 Гу, 1Н), 7,89 (дд, 9-23, 8,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,24 (ше, 1Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,60-2,52 (м, 2Н). РХ-МС МАНІ: - 376,1, ІМ-Мар|" - 398,0.
Стадія р17.10: Синтез 3-(2-(2-(метилсульфоніл)аміно|піридин-4-іл)-5-(піразин-2- іл)уфеніл|Іпропанаміду. Отримували відповідно до стадії 011.06, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого порошку (0,15 г, 70 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,30 (д, 9-14 Гц, 1Н), 8,75 (дд, 9-1,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,65 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,31 (ш с, 1Н), 8,15(д, 9У-1,6Гцу, 1Н), 8,06 (дд, У-1,9, 8,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 7,28 (ш с, 1Н), 7,05 (ше, 1Н), 6,95 (ш с, 1Н), 6,76 (ш с, 1Н), 2,85 (дд, У-6,6, 9,3 Гц, 2Н), 2,36 (дд, 9-6,8, 8,9 Гц, 2Н), 2,30 (с, 4Н). РХ-МС |М'НІ" - 398,1,
ІМ-МаЇ" - 420,0.
Схема синтезу 028 показана нижче в ак ша ве юною 0-00 отв с Со ран в Є т
Й - Й яв Й в, ше
ТО Ше Шви ОО Я р а- ? свв й ї р дк З пені і стю | й се
Мн Мих М.
Стадія:028,01. Синтез (2Е)-3-(2-бром-5-гідроксифеніл)проп-2-енової кислоти. В круглодонну колбу оснащену зворотним холодильником, завантажували 4-бром-3-формілфенол (25,3 г, 0,126 моль), піридин (150 мл), малонову кислоту (15,7 г, 0,151 моль) та піперидин (1,50 мл).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 6,5 год., потім давали охолонути. До реакційної суміші додавали 2М розчин гідрохлоридної кислоти (500 мл), та рН регулювали до «2 концентруваним розчином гідрохлоридної кислоти. Суміш інтенсивно перемішували та охолоджували на крижаній бані до «10 "С. Отримані в результаті тверді речовини збирали на лійці Бюхнера та промивали 2М розчином гідрохлоридної кислоти (200 мл) та водою (50 мл). Тверді речовини розподіляли між етилацетатом (1,2 І) та 2М розчином гідрохлоридної кислоти (200 мл). Водний шар видаляли, та органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (200 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-пурпурного порошку (24,8 г, 81 95).
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 12,53 (ш с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 7,75 (д, 9-15,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 98,6 Гу, 1Н), 7,19 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 6,80 (дд, У-8,7, 2,8 Гц, 1Н), 6,40 (д, 9У-15,8, 2,8 Гц, 1Н). РХ-
МС ІМ - 242,9, 244,9.
Стадія 028.02: Синтез (2Е)-3-(2-бром-5-гідроксифеніл)проп-2-енаміду. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, завантажували (2Е)-3-(2-бром-5-гідроксифеніл)проп-2- енову кислоту (10,0 г, 0,041 моль), дихлорметан (100 мл) та М, М-диметилформамід (0,20 мл). З інтенсивним перемішування, повільно додавали оксалілхлорид (8,70 мл) з інтенсивним виділенням газу. Коли додавання завершилось, реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували майже досуха. Залишок концентрували знову з дихлорметану (50 мл) та завантажували в 1,4-діоксан (100 мл). Розчин виливали повільно в перемішувану суміш з 2595 водним розчином амонію (30 мл) в 1,4-діоксані (50 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. та концентрували майже досуха.
Залишок розподіляли між етилацетатом (250 мл) та водою (150 мл), спричиняючи утворення нерозчинного осаду. Суміш фільтрували, та фільтрати об'єднували в ділильній лійці. Водний шар видаляли, та органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над
Зо магнію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді темно- червоної твердої речовини (8,88 г, 89 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) 5 м.ч. 9,89 (ш с, 1Н), 7,62 (ш с, 1Н), 7,59 (д, 9-15,6, 1Н), 7,45 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,21 (ш с, 1Н), 7,05 (д, 9У-2,7 Гу, 1Н), 6,75 (дд, 9У-8,7, 2,8 Гц, 1Н), 6,52 (д, 9У-15,6 Гц, 1). РХ-МС ІМЕНІ - 241,9, 243,9, |ІМ-Ма|" - 264,0, 266,0, (М-НІ- 240,0, 242,0.
Стадія 028.03: Синтез (2Е)-3-(4-гідрокси-3'-нітробіфеніл-2-іл/упроп-2-енаміду. В круглодонну колбу оснащену зворотним холодильником та під атмосферою азоту завантажували (2Е)-3-(2- бром-5-гідроксифеніл)проп-2-енамід (2,00 г, 8,26 ммоль), З-нітрофенілборну кислоту (2,76 г, 16,5 ммоль), калію карбонат (3,43 г, 24,8 ммоль), 1,4-діоксан (35 мл) та воду (1,5 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали тетра(трифенілфосфін) паладію (0) (0,95д, 0,83 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85"С протягом 4 год. та охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували майже досуха, та залишок розбавляли етилацетатом (100 мл) та водою (50 мл).
Суміш фільтрували, та тверді речовини промивали 2М розчином гідрохлоридної кислоти (10 мл). Фільтрати об'єднували, водний шар регулювали до рН 4 2М розчином гідрохлоридної кислоти та суміш переносили в ділильну лійку. Органічні фази відокремлювали, та водний шар додатково екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/дихлорметан/метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої порошку (1,83 г, 78 95). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,89 (с, 1Н), 8,20-8,27 (м, 1Н), 8,04 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н),
7,57-7,78 (м, 2Н), 7,54 (ш с, 1Н), 7,17-7,30 (м, 2Н), 7,10 (д, У-2,5 Гц, 2Н), 6,92 (дд, 9У-8,4, 2,5 Гу, 1Н), 6,52 (д, 915,6 Гц, 1Н). РХ-МС МАНІ: - 285,1, |ІМ-Ма|" - 307,0, (М-НІ- 283,1.
ЇО0О195| Стадія 028.04: Синтез 2-(1Е)(3-Аміно-3-оксопроп-1-еп-1-іл)-3'-нітробіфеніл-4-іл трифлуорметансульфонат. В круглодонну колбу завантажували (2Е)-3-(4-гідрокси-3'- нітробіфеніл-2-іл)упроп-2-енамід (1,83 г, 6,43 ммоль), ацетонітрил (30 мл) та калію карбонат (1,82 г, 13,2 ммоль). Жовту суспензію інтенсивно перемішували та охолоджували на крижаній бані протягом 15 хв. Порціями додавали М-феніл біс(трифлуор-метансульфонімід) (2,53 г, 7,07 ммоль), та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом З год.
Реакційну суміш концентрували, та залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/гексани), отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (2,77 г, кільк.). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,34 (ддд, У-5,9, 3,5, 2,3 Гц, 1Н), 8,16-8,20 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,80-7,84 (м, 2Н), 7,65 (д, 9У-1,4 Гц, 2Н), 7,57 (ш с, 1Н), 7,20 (д, 9-15,6 Гц, 2Н), 6,70 (д, 9-15,6 Гц, 1Н). РХ-МС |МАНІ: - 417,0, (М--Ма|" - 439,0, ІМАНСО»| - 461,1.
Стадія рагв8.05: Синтез 3'-аміно-2-(З-аміно-3-оксопропіл)біфеніл-4-іл трифлуорметансульфонату. В круглодонну колбу завантажували 2-1 Е)-2-(3-аміно-3-оксопроп- 1-еп-1-іл)-3'-нітробіфеніл-4-іл трифлуорметансульфонат (0,500 г, 1,20 ммоль) та етанол (25 мл).
Суміш перемішували та дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв. 10 95 паладій на вугіллі (0,050г) додавали до реакційної суміші, яку продували воднем та перемішували в атмосфері водню протягом 20 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, та целіт промивали етанолом (3х15 мл). Етанольні фільтрати об'єднували та концентрували, та залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/гексани), отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої кристалічної твердої речовини (0,108 г, 23 Ус). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б м.ч. 7,28 (м, 1Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,11- 1,17(дд, 1Н), 6,70 (ддд, У-8,0, 2,3, 1,0 Гц, 1Н), 6,65 (д т, 9-74, 1,3 Гц, 1Н), 6,57-6,60 (м, 1Н), 5,17 (ш с, 2Н), 2,94-3,04 (м, 2Н), 2,27-2,35 (м, 2Н). РХ-МС |МаАНІ: - 389,1, (М-АМа|: - 411,1, ІМАНСО»ЇГ - 433,1.
Стадія 028.06: Синтез 3-(3'-аміно-4-(піридин-3-іл)біфеніл-2-ілупропенаміду. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували 3'-аміно- 2-(3-аміно-3-оксопропіл)біфеніл-4-іл трифлуорметансульфонат (0,786 г, 2,02 ммоль), піридин-3- борну кислоту (0,323 г, 2,63 ммоль), калію карбонат (0,839 г, 6,07 ммоль), воду (11,5 мл), етанол (20,5 мл) та 1,4-діоксан (32,0 мл). Суміш перемішували та дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв. Додавали тетра(трифенілфосфін) паладію (0) (0,234 г, 0,20 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 85"С протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою (75 мл) та етилацетатом (150 мл). Суміш фільтрували, переносили в ділильну лійку, та збирали органічну фазу. Водний шар додатково екстрагували етилацетатом (50 мл), та органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан/ метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої смоли (0,382 г, 60 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,92 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9-48, 1,7 Гц, 1Н), 8,06-8,12 (м, 1Н), 7,65 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9У-7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,46-7,53 (м, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,0 Гу, 2Н), 7,08 (т, 9У7,6 Гу, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,57 (дд, У-8,0, 1,4 Гу, 1Н), 6,52 (т, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,46 (д, У-7,4 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 2,80-2,88 (м, 2Н), 2,28-2,36 (м, 2Н). РХ-МС |МаНІ: - 318,2, ІМ--Ма|: - 340,2, |М-
НІ- 316,2.
Стадія р2г8.07: Синтез 3-(3'-«(метилсульфоніл)аміно)-4-(піридин-З-іл)біфеніл-2- ілупропанаміду (028). В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували 3-(3'-аміно-4- (піридин-З3-іл)біфеніл-2-ілупропанамід (0,281 г, 0,885 ммоль), дихлорметан (15 мл) та триетиламін (0,617 мл, 4,43 ммоль). Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані протягом 15 хв., потім додавали метансульфоніл хлориду (0,069 мл, 0,885 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З год. на крижаній бані, та потім давали нагрітися до кімнатної температури, та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш вивантажували безпосередньо на силікагель та чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан/метанол), отримуючи частково чисту речовину у вигляді майже білої твердої речовини. Сирий продукт перемішували в дихлорметані/гексанах (1:1) (25 мл) протягом декількох годин, та отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією, промивали дихлорметаном/гексанами (1:1) (2х10 мл) та сушили під високим вакуумом, отримуючи названу сполуку, яка містить 5 мол. Фо алкенову домішку з попередньої стадії. Сполуку піддавали процедурі гідрогенізації з 10 95 паладієм на вугіллі в етанолі. Наступна робота виконується звичайним способом, названу сполуку отримували у вигляді майже білої порошку (0,029 г, 47 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- ав) б 60 м.ч. 8,94 (ш с, 1Н), 8,52-8,67 (м, 1Н), 8,11 (д, У-7,23 Гц, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,62 (д, 9-7,42 Гц,
1Н), 7,47-7,57 (м, 1Н), 7,43 (т, У9-7,52 Гу, 1Н), 7,15-7,36 (м, 5Н), 7,10 (д, 9У-7,03 Гц, 1Н), 6,75 (ше, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,84 (т, 9-7,23 Гц, 2Н), 2,33 (т, 927,23 Гц, 2Н). РХ-МС МАНІ - 396,1.
Схема синтезу 029 показана нижче
ГА ХУ, ях НЯ Я пов ТА, ЕХ ких
ОХ ру Зх " Ж й х
Не К -МН г
Ок Ок
МН» Мне
Стадія рг9.01: Синтез 3-(3-(метилкарбамоїл)аміно)-4-(піридин-З-іл)біфеніл-2- іл)упропанаміду (029). В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували карбонілдіїмідазол (0,403 г, 2,48 ммоль) та ацетонітрил (30 мл), та перемішували при 40 "с.
Розчин 3-(3'-аміно-4-(піридин-З3-іл)біфеніл-2-іл/упропанаміду (0,394 г, 1,24 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали до реакційної суміші по краплям через крапельну воронку для вирівнювання тиску, та реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 год. Додавали додаткову аліквату карбонілдіїмідазолу (0,403 г, 2,48 ммоль), та суміш перемішували при 40 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, додавали метиламін (4,5 мл 2М розчин в тетрагідрофурані), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім вивантажували безпосередньо на силікагель та чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан/метанол), отримуючи частково чистий матеріал, яку знову хроматографували (дихлорметан/метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого скла (0,102 г, 22 Ус). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,93 (дд, .7-2,4, 0,7 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,58 (дд, У-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,07-8,14 (м, 1Н), 7,68 (д, .7-1,8 Гц, 1Н), 7,60 (дд, .7-7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (ддд, 9У-8,0, 4,8,0,9 Гц, 1Н), 7,47 (т, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,25-7,38 (м, ЗН), 7,23 (ш с, 1Н), 6,88 (д т, 9-74, 1,4 Гц, 1Н), 6,73 (ш с, 1Н), 6,07 (кв., 9У-4,4 Гу, 1Н), 2,78-2,90 (м, 2Н), 2,60-2,69 (м, ЗН), 2,27- 2,37 (м, 2Н). РХ-МС ІМЕНІ" - 375,2, ІМ-НІ - 373,2.
Схема синтезу ОЗ1 показана нижче ран ріж Ми о дики М-й хх
Од рі х х
Стадія 031.01: Синтез 3-(3--(метилсульфамоїл)аміно)-4-(піридин-З3-іл)біфеніл-2- ілупропанаміду (031). В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували 3-(3'-аміно-4- (піридин-З3-іл)біфеніл-2-ілупропанамід (0,250 г, 0,788 ммоль), дихлорметан (10 мл) та триетиламін (0,440 мл, 3,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі та розчин хлориду метилсульфамінової кислоти (0,256 г, 1,97 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали порціями по 2 мл. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
Зо 48 год., концентрували, та залишок перемішували у воді (30 мл) та етилацетаті (30 мл) з невеликою кількістю метанолу, щоб допомогти розчиненню. Органічні фази відокремлювали, та водний шар (рН «8) додатково екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічні фази об'єднували, промивали водою (25 мл), насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан/метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого порошку (0,063 г, 20 У). "Н ЯМР (400МГц, ДМСОО-ав) 5 м.ч. 9,79 (с, 1Н), 8,93 (дд, У-0,6, 2,3 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 9У-1,6, 4,7 Гу, 1Н), 8,14-8,06 (м, 1Н), 7,69 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 7,61 (дд, уУ-2,0, 7,8 Гц, 1Н), 7,51 (ддд, у-0,8, 4,7, 8,0 Гу, 1Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,29 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,25 (ш с, 1Н), 7,21- 7,14 (м, 2Н), 7,03-6,97 (м, 1Н), 6,79 (ш с, 1Н), 2,87-2,79 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,34 (дд, У-7,0, 9,0
Гу, 2Н). РХ-МС |МНІ" - 411,1, (М-НІ - 409,2.
Схема синтезу ЮЗ30О показана нижче
Диня т ще рми | Я ей ра ШИ ре рЗвоє ВН - Ме Не --ну вод Тон НОЙ й пчкллнчфению де ня мч ди п. пеню ри М.Я
МОВ! х х й як що Щ - СК й СКК м-ФО
ЕКМХК КН Ех сли ши ше ше шт тим ли не ШИ во и І а В о п НН ЦО п СС п а МО В С СП Я ос с том Ні тес г м УесОов: м Ко н і: кю но-к 0ОЛМО, нм
Стадія 030.01: Синтез 1,3-діеєтил 2-(2-(фенілметокси)-5-(пірид-3З-іл/бензил)пропандіоату.
Отримували відповідно до стадії 06.05 з З-піридил борною кислотою, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої олії (1,57 г, 79 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 8,77 (дд, 9у-0,68, 2,3 Гц, 1Н), 8,54 (дд, 9У-1,6, 4,7 Гц, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,49-7,44 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м,
АН), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,01-6,96 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,18-4,07 (м, 4Н), 3,93 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 3,34 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 1,29-1,22 (м, 6Н). РХ-МСО ІМЕНІ. - 4342.
Стадія 030,02: Синтез 1,3-діетил о 2-(2-гідрокси-5-(пірид-3-іл)бензил)пропандіоату.
Отримували відповідно до стадії Об6.06, отримуючи названу сполуку у вигляді світлої, жовтої олії (0,847 г, 68 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) 5 8,75-8,81 (м, 1 Н), 8,54 (дд, 9У-4,79, 1,66 Гц, 1Н), 7,80 (д т, 9-7,86, 2,03 Гу, 1Н), 7,30-7,40 (м, ЗН), 6,99 (д, 9У-8,21 Гц, 1Н), 4,15-4,29 (м, 4Н), 3,79 (т, У-7,13 Гц, 1Н), 3,24 (д, 9У-7,03 Гц, 2Н), 2,04 (с, 1Н), 1,19-1,30 (м, 6Н). РХ-МС ІМЕНІ - 344 2.
Стадія 030.03: Синтез 1,3-діетил. 2-К((2-трифлуорметил)сульфоніл)оксо)-5-(пірид-З-іл)- бензил|Іпропандіоату. Отримували відповідно до стадії Юб.07, отримуючи названу сполуку у вигляді сирої жовтої олії (1,23 г). РХ-МС МАНІ - 476,44.
Стадія О30.04: Синтез 1,3-діетил 2-(2-(8-оксо-7,9-діаза-біцикло|4,3,Ф|Інона-1,3,5-триєн-3-іл)-5- (піридин-3-іл)-бензил)пропандіоату. Суміш з 1,3-діетил 2-((2-трифрлуорметил)сульфоніл)оксо)-
Б-(пірид-3-іл)у-бензил|пропандіоату (1 еквів.), ароматичної борної кислоти або пінаколового естеру гетероциклічної борної кислоти (1,1 еквів.), та калію карбонат (2-3 еквів.) розчиняли в суміші з 1,4-діоксану (3,1 мл/ммоль), етанолу (0,65 мл/ммоль) та води (0,65 мл/ммоль). Азот барботували через суміш протягом 10 хв. Додавали тетра(трифенілфосфін)паладію(0) (0,1 еквів), та суміш нагрівали при 85"С азотом протягом 20 год. Суміш розподіляли між етилацетатом та водою. Водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні екстракти промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат випаровували насухо та чистили із застосуванням флеш хроматографії (метанол/дихлорметан). Продукт суспендували в 1:1 дихлорметан/гексани та виділяли фільтрацією. Майже білий порошок (0,422 г, 58 95). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,69 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,58 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 8,04-8,14 (м, 1Н), 7,70 (д, 9-16 Гц,
Коо) 1Н), 7,63 (дд, 9У-7,91, 1,7 Гц, 1Н), 7,51 (дд, .7-7,81, 4,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 98,0 Гц, 1Н), 6,82-6,95 (м, 2Н), 3,89-4,03 (м, 4Н), 3,72 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,22 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 0,99 (т, 9-7,0 Гц, 6Н). РХ-МС |МАНІ" - 460,1, ІМ-НІ- 458,2.
Стадія 030.05: Синтез // 3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-5-іл)-5-(піридиніийт-3- іл)феніл)пропіонової кислоти гідрогенсульфату. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, завантажували 1,3-діетил 2-(2-(8-оксо-7,9-діаза-біцикло|4,3,Ф|Інона-1,3,5-триєн-
З-іл)-5-(піридин-3-іл/бензил)пропандіоат (0,422 г, 0,918 ммоль) та сульфатну кислоту (5 мл 2 М розчину у воді). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 42 год. Гарячий розчин декантували з нерозчинного матеріалу та залишали повільно охолоджуватися. Отримані в результаті тверді речовини збирали, застосовуючи вакуумну фільтрацію, промивали водою (3х15 мл) та сушили на повітрі, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого порошку (0,305 г, 73 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,65 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,70 (д, 9У-3,9 Гу, 1Н), 8,42 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,79-7,70 (м, 2Н), 7,66 (дд, 9-1,9, 7,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,01 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,94-6,83 (м, 2Н), 2,93-2,85 (м, 2Н), 2,48-2,43 (м, 2Н). РХ-МС |МАНІ - 360,1, (ІМ-НІ- 357,9.
Стадія 030.06: Синтез 3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-5-іл)-5-(піридин-3- іл/феніл)пропанаміду (030). В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували 3-(2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-5-іл)-5-(піридинію-3- іл)феніл)упропіонової кислоти гідрогенсульфат (0,150 г, 0,328 ммоль) та безводний тетрагідрофуран (10 мл). Додавали карбонілдіїмідазол (0,106 г, 0,656 ммоль), триетиламін (0,046 мл, 0,328 ммоль) та диметилацетамід (2 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакція не завершилась за РХ-МС аналізом, тому додавали безводний ацетонітрил (20 мл), та реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1-2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали аміак (4 мл 0,5 М розчин в діоксані, 2,00 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40-45 "С та більше З додавань аміаку (1 мл 0,5 М розчин в діоксані, 0,500 ммоль) здійснювали протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок розбавляли водою (25 мл), та рН регулювали до «10 розчином натрію карбонату. Суміш перемішували та охолоджували на крижаній бані протягом 15 хв., та отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією та сушили на повітрі. Тверду речовину чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан/метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого порошку (0,036 г, 31 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 10,64 (с, 2Н), 8,90-8,95 (м, 1Н), 8,58 (дд, 9У-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,05-8,13 (м, 1Н), 7,67 (д, У-2,0
Гц, 1Н), 7,58 (дд, уУ-7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (ддд, У-8,0, 4,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,22 (ш с, 1Н), 6,99 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,88-6,93 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,73 (ш с, 1Н), 2,81-2,89 (м, 2Н), 2,21-2,34 (м, 2Н). РХ-МС |МаНІ" - 359,2, |ІМ-НІ - 357,1.
Синтез 032 показана нижче
Ох па у пу о Кх Же зо грі в, Ями паз їм ИУ, З як як ох Бонн о ши я КЕ вла шт дж ше ша ТУ тон й ш М дя І: нн я, ше --Е Я ї й М
Стадія 032.01: Синтез (2Е)-3-(2-(бензилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)упроп-2-енаміду. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували (2Е)-3-(2-(бензилокси)-5-бромфеніл|проп-2-енамід (2,0 г, 6,0 ммоль), біс(пінаколато)дибор (1,168 г, 6,62 ммоль), калію ацетат (2,36 г, 24,1 ммоль) та безводний 1,4-діоксан (60 мл). Суміш перемішували та дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали (|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюхкі!), комплекс з дихлорметаном (0,492 г, 0,603 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З год., та потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (200 мл) та водою (125 мл), фільтрували та переносили в ділильну лійку. Водний шар
Зо відокремлювали та додатково екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / ацетон), отримуючи названу сполуку у вигляді сирої темної олії (3,33 г). РХ-МС ІМАНІ" - 380,26.
Стадія 032.02: Синтез (2Е)-3-(2-(бензилокси)-5-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл)проп-2- енаміду. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували (2Е)-3-(2-(бензилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)проп-2-енамід (2,18 г, 5,73 ммоль), 5-бром-2,4-диметил-1,3-тіазол (1,10 г, 5,73 ммоль), цезію карбонат (3,74 г, 11,5 ммоль), 1,4-діоксан (25 мл) та вода (2,5 мл). Суміш перемішували та дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІЇ) комплекс з дихлорметаном (0,234 г, 0,287 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли етилацетатом (100 мл) та водою (50 мл). Суміш фільтрували, переносили в ділильну лійку, та водний шар відокремлювали та додатково екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол), отримуючи названу сполуку у вигляді коричневого порошку (0,890 г, 43 95), який містить невідомі домішки. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 7,72 (д, 9У-16,02 Гц, 1Н), 7,56 (д, у2,34 Гу, 1Н), 7,45-7,52 (м, ЗН), 7,32-7,45 (м, 4Н), 7,23 (д, 9У-8,60 Гц, 1Н), 7,10 (ш с, 1Н), 6,68 (д, 916,02 Гу, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН). РХ-МС |ІМаНІ" - 365,2, |М-а-Ма)|" - 387,1.
Стадія 032.03: Синтез 3-(5-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5-іл)-2-гідроксифеніл)пропанаміду. В реактор високого тиску завантажували (2Е)-3-(2-(бензилокси)-5-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5- іл)/феніл)проп-2-енамід (0,675 г, 2,44 ммоль), метанол (50 мл) та розчин аміаку (5 мл 25 95 водного розчину). Суміш перемішували та дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв. 10 95 паладій на вугіллі (0,100 г) додавали до реакційної суміші, яку продували воднем та перемішували в атмосфері водню (20 бар) при кімнатній температурі протягом 4 днів.
Суміш фільтрували через шар целіту, та целіт промивали гарячим метанолом (3х50 мл).
Фільтрати об'єднували та концентрували. Залишок чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан / метанол) отримуючи, названу сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (0,211 г, 31 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,68 (с, 1Н), 7,29 (ш с, 1Н), 1,12 (д, 9-2,34 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 9У-8,30, 2,44 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,21 Гу, 1Н), 6,76 (ш с, 1Н), 2,75 (т, 9-7,62 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,35 (т, У-7,62 Гц, 2Н), 2,32 (с, ЗН). РХ-МС МАНІ - 277,2, ІМ-Ма|: - 299,1, М-НІ - 275,1.
Стадія 032.04: Синтез 2-(3-аміно-3-оксопропіл)-4-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5-іл)уфеніл трифлуорметансульфонату. В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували 3-(5- (2,4-диметил-1,3-тіазол-5-іл)-2-гідроксифеніл)пропанамід (0,211 г, 0,764 ммоль), ацетонітрил (10 мл) та калію карбонат (0,317 г, 2,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. потім додавали М-феніл біс(трифлуорметансульфонімід) (0,286 г, 0,802 ммоль), та перемішування продовжували протягом 4,5 год., при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували та залишок розподіляли між дихлорметаном/метанолом (9:1, 50 мл) та промивали водою (20 мл). Водну фазу овідокремлювали та екстрагували дихлорметаном/метанолом (9:11, 25 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (15 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (0,338 г, кільк.). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,53 (с, 1Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 7,34 (ш с, 1Н), 6,84 (ш с, 1Н), 2,92 (т, 9У7,42 Гу, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,42-2,48 (м, 2Н), 2,39 (с, ЗН). РХ-МСО |МНІ" - 409,0.
Стадія 032.05: Синтез 4-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5-іл)-3-(3'-(метилсульфоніл)аміно)біфеніл- 2-ілупропанаміду (032). В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, під атмосферою азоту завантажували 2-(3-аміно-3-оксопропіл)-4-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5-ілуфеніл трифлуорметансульфонат (0,145 г, 0,355 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-М-фенілметансульфонамід (0,116 г, 0,390 ммоль), калію карбонат (0,147 г, 1,06 ммоль), 1,4- діоксан (1,75 мл), етанол (0,35 мл) та воду (0,35 мл). Реакційну суміш перемішували та дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 5 хв., потім додавали паладію тетра(трифенілфосфін) (0,021 г, 0,018 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85" протягом 2 год., охолоджували до кімнатної температури та розбавляли етилацетатом (20 мл).
Додавали воду (5 мл), та рН водної фази регулювали до 5-6 2М розчином гідрохлоридної кислоти. Два шари ретельно перемішували, та водний шар відокремлювали. Органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок перемішували в етилацетаті/гексанах (3:1, 40 мл) та обережно нагрівали. Через 15 хв., суспензію охолоджували на крижаній бані, та тверді речовини збирали фільтрацією, промивали етилацетатом/гексанами (1:1, 2х5 мл) та сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді коричневого порошку (0,067 г, 32 95). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 9,85 (ш с, 1Н), 7,36-7,45 (м, 2Н), 7,30-7,36 (м, 1Н), 7,19-7,27 (м, ЗН), 7,17 (с, 1Н), 7,08 (д, 9-7,81 Гу, 1Н), 6,73 (ш с, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 2,79 (т, У-7,72 Гу, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,27 (т, 9-7,72
Гу, 2Н). РХ-МС |МНІ: - 430,1, (М-НІ - 428,2.
Схема синтезу Ю35 показана нижче дпте рен ре р Ми о рес Женя ее нем і НА С -Б- МН г о що Щі - й З шо
Мн. ч МВ»
Стадія 035.01: Синтез 3-(З-аміно-4"-флуор-1,1:47:1"-трифеніл-2"-ілупропанаміду.
Використовуючи спосіб, описаний в стадії 028.06 з 4-флуорбензолборною кислотою, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого порошку (0,064 г, 69 95). "Н ЯМР (400МГц, СОС») б м.ч. 7,53-7,61 (м, 2Н), 7,48 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,43 (дд, У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,21 (т,
УТ, Гц, 1Н), 7,09-7,17 (м, 2Н), 6,64-6,76 (м, ЗН), 5,15 (ш с, 2Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 2,30-2,40 (м, 2Н). РХ-МС |МАНІ - 335,1, ІМ-Маї|" - 357,1, (МАНСО»| - 379,1.
Стадія 035.02: Синтез 3'(4"-флуор-3-(метилсульфоніл)аміно)-1,17241"-трифеніл-2'- ілупропанаміду (035). В круглодонну колбу під атмосферою азоту завантажували 3-(3-аміно-4"- флуор-1,1:471"-трифеніл-2'-ілупропанамід (0,064 г, 0,191 ммоль), дихлорметан (5 мл) та триетиламін (0,106 мл, 0,766 ммоль). Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані протягом 15 хв., потім додавали метансульфонілхлорид (0,045 мл, 0,573 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З год. на крижаній бані, потім давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 48 год. Реакційну суміш вивантажували безпосередньо на силікагель та чистили із застосуванням флеш хроматографії (дихлорметан/метанол), отримуючи частково чисту речовину у вигляді смоли. Сирий продукт перемішували в дихлорметані/гексанах (1:1) (25 мл) протягом декількох годин, та отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією, промивали дихлорметаном/гексанами (1:1) (2х10 мл) та сушили під високим вакуумом, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої порошку (0,036 г, 46 у5). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,84 (с, 1Н), 7,70-7,78 (м, 2Н), 7,61 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,53 (дд, уУ-7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,39-7,46 (м, 1Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,15-7,28 (м, 4Н), 7,09 (д, У-7,6
Гц, 1Н), 6,73 (ш с, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,78-2,85 (м, 2Н), 2,31 (дд, 9У-9,0, 7,0 Гц, 2Н). РХ-МС |МаНЕІ - 413,2, ІМ-Маї!" - 435,1, |(М-НІ - 411,2.
Структура 0167 показана нижче яз Ма
Ве Б к-й її й т Тр н. В м в і: чис - ке й б ди че я М М Е а - ИН о нин ши М о М Я М
Синтез 3-(2-(3-(3-(2-(2-карбамоїлетил)-4-(піридин-3-іл/уфенілфеніламіно)форміл аміно)феніл)-5-(піридин-3-іл)-феніл)упропенаміду (0167). Виділяли з синтезу 029 після очистки із застосуванням флеш хроматографії у вигляді сполуки, яка елюювалась повільніше. Названу сполуку отримували у вигляді білої порошку (0,046 г, 11 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,00 (с, 2Н), 8,93 (дд, 9уУ-2,34, 0,78 Гц, 2Н), 8,59 (дд, 9-4,79, 1,66 Гц, 2Н), 8,07-8,13 (м, 2Н), 7,69 (д, 9-1,95 Гу, 2Н), 7,61 (дд, 9У-7,81, 1,95 Гц, 2 Н), 7,48-7,55 (м, 4 Н), 7,33-7,40 (м, 2 Н) 7,45 (д, 929,18 Гу, 2 Н), 7,30 (д, і/57,82Гц, 2 НН), 7,24 (шс, 2Н), 6,97 (д,У-7,62 Гц, 2Н), 6,74 (шс, 2 Н), 2,81-2,90 (м, 4 Н), 2,29-2,38 (м, 4 Н). РХ-МС |МНІ: - 661,3.
Схема синтезу 0171 показана нижче к и Чан піз п С а притл ОХ чих Па ки чи х лення веніне х. сою | Во х МІВ х вин Те скит шо НИХ, кр вен во Й Що . ноя і
Стадія О0171.01: Синтез 1,3-діетил 2-(2-(2-(1,1-диметилетокси) форміламіно)піридин-4-іл)-5-
Зо (піримідин-5-іл)бензил)пропандіосату. в круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, та під атмосферою азоту завантажували 1,3-діетил 2-((2- трифлуорметил)сульфоніл)оксо)-5-(піримідин-5-іл)/бензил)іпропандіоат (0,400 г, 0,840 ммоль), (1,1-диметилетокси)(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іламіно)метанон (0,296 г, 0,924 ммоль), калію карбонат (0,232 49 1,68 ммоль), 1,4-діоксан (3,2 мл), етанол (0,8 мл) та воду (0,8 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 2 хв., потім додавали паладію тетра(трифенілфосфін) (0,097 г, 0,084 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 85"С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (25 мл) та водою (15 мл). Суміш переносили в ділильну лійку, водну фазу відокремлювали та додатково екстрагували етилацетатом (25 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували. Очистка із застосуванням флеш хроматографії
(етилацетат/гексани) давала названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,316 г, 72 95).
РХ-МС |МНІ" - 521,3.
Стадія О 171,02: Синтез 3-(2-(2-амінопіридин-4-іл)-5-(піримідин-5-ілуфеніл) пропіонової кислоти гідрогенсульфату. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, завантажували 1,3-діетил 2-(2-(2-(1,1-диметилетокси)форміламіно)піридин-4-іл)-5-(піримідин-5- іл)бензил)пропандіосат (0,406 г, 0,780 ммоль) та сульфатну кислоту (5 мл 2М водного розчину).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 год., потім охолоджували та концентрували. рН регулювали до 4-5 шляхом додавання розчину натрію карбонату, та суміш перемішували протягом 2 год. Отриманий в результаті жовтий осад збирали фільтрацією, промивали водою (3 х 10 мл) та сушили на повітрі, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,145 г, 44 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,21 (с, 1Н), 9,20 (с, 2Н), 7,99 (д, 9У-5,67 Гу, 1Н), 7,85 (д, 9-1,76 Гц, 1Н), 7,75 (дд, ,7-8,01, 1,95 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-8,01 Гц, 1Н), 6,66 (д, 9У-4,88 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 2,84-2,92 (м, 2Н), 2,52-2,58 (м, 2Н). РХ-МС |МІ - 320,0.
Стадія О0171.03: Синтез метил 3-(2-(2-амінопіридин-4-іл)-5-(піримідин-5-іл/уфеніл)пропаноату.
В круглодонну колбу оснащену зворотним холодильником, завантажували 3-(2-(2-амінопіридин- 4-іл)-5-(піримідин-5-ілуфенілупропіонову кислоту гідрогенсульфат (0,145 мг, 0,400 ммоль), метанол (75 мл) та гідрохлоридну кислоту (1 мл 2М водного розчину) та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З год. Реакційну суміш фільтрували гарячою, залишок промивали метанолом (2х15 мл), та фільтрати об'єднували та концентрували. Залишок розподіляли між етилацетатом (50 мл) та розчином натрію карбонату (50 мл). Водну фазу відокремлювали та додатково екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над магнію сульфатом та концентрували насухо, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,048 г, 36 96). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 9,20 (с, 1Н), 9,19 (с, 2Н), 7,97 (д, У-5,08 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9-1,76 Гу, 1Н), 7,72 (дд, 9-7,81, 1,95 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-8,01 Гц, 1Н), 6,47 (дд, .7-5,18, 1,47 Гу, 1Н), 6.38 (с, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 2,87-2,94 (м, 2Н), 2,58-2,65 (м, 2Н). РХ-МСО ІМЕНІ - 335,2.
Стадія 0171.04: Синтез 3-(2-(2-амінопіридин-4-іл)-5-(піримідин-5-іл)уфеніл| пропенаміду
Зо (0171). Отримували відповідно до стадії Юб.11, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білого порошку (0,045 г, 41 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 9,21 (с, 1Н), 9,18 (с, 2Н), 7,96 (д, 9У-5,08 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9У-1,76 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9У-7,91, 1,86 Гц, 1Н), 7,29 (д, 97,82 Гц, 1Н), 1,25 (шс, 1Н), 6,76 (ш с, 1Н), 6,48 (дд, 9У-5,18, 1,47 Гу, 1Н), 6.39 (с, 1Н), 6,00 (с, 2Н), 2,81-2,89 (м, 2Н), 2,36 (дд, У-8,89, 6,94 Гц, 2Н). РХ-МС |МНІ: - 320,2.
Схема синтезу 0172 показана нижче наз нем Ам пи о нн ШО и ШУ т ит М оБар у у им нин кн: : НО он кн: о Оп о в КН Ну м а ЧК щ сек Н.М М некти Н.М К ; НК х
Стадія 0172.01: Синтез 1,3-діетил 2-(2-(3,5-діамінофеніл)-5-(піримідин-5- іл)бензил)упропандіоату. В круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником та під атмосферою азоту завантажували 1,3-дієтил 2-((2-трифлуорметил)сульфоніл)оксо)-5- (піримідин-5-іл)/бензил)іпропандіоат (0,157 г, 0,329 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бензол-1,3-діамін (0,077 г, 0,329 ммоль), калію карбонат (0,091 9 0,658 ммоль), 1,4-діоксан (2 мл), етанол (0,5 мл) та воду (0,5 мл). Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через неї протягом 2 хв., потім додавали паладію тетра(трифенілфосфін) (0,038 г, 0,033 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (50 мл) та водою (25 мл) та підлужнювали натрію карбонатом до рН »10. Суміш переносили в ділильну лійку, органічну фазу відокремлювали та промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували. Очистка із застосуванням флеш хроматографії (етилацетат/гексани) давала названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,118 г, 82 95). "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) бм.ч. 9,21 (с, 0,5 Н), 8,95 (с, 1,5 Н), 7,63-7,71 (м, 0,5 Н), 7,54 (д, 9У-4,88 Гу, 0,5 Н), 7,42-7,50 (м, 2,5 Н), 7,34 (д, 9-8,40 Гц, 1 Н), 6,02-6,10 (м, 2,5
Н), 4,09 (кв., У-6,32 Гу, 4 Н), 3,64 (ш с, З Н), 3,54 (т, У-7,91 Гц, 1 Н), 3,36 (д, 9У-7,62 Гц, 2 Н), 1,26 (т, 9-7,03 Гц, 1 Н), 1,15 (т, У-7,13 Гц, 6 Н). РХ-МС ІМЕНІ" - 435,2.
Стадія 0172.02: Синтез метил 3-(2-(3,5-діамінофеніл)-5-(піримідин-5-іл/уфеніл)пропаноату.
Отримували відповідно до стадії 06.10, отримуючи названу сполуку у вигляді бурштинової смоли (0,105 г, 90 У). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,18 (с, 1 Н), 9,17 (с, 2 Н), 7,72 (д, 9д1,76 Гу, 1 Н), 7,51-7,58 (м, 1 Н), 7,22 (д, 9-7,82 Гц, 1 Н), 5,83 (т, 9У-1,95 Гу, 1 Н), 5,73 (д, 9-1,95
Гц, 2 Н), 4,81 (с, 4 Н), 3,56 (с, З Н), 2,89-2,97 (м, 2 Н), 2,54-2,61 (м, 2 Н). РХ-МСО МАНІ: - 349,2.
Стадія О 172,03: Синтез 3-(2-(3,5-діамінофеніл)-5-(піримідин-5-іл/феніл) пропенаміду (0172).
Отримували відповідно до стадії 06.11, отримуючи названу сполуку у вигляді бежжевого порошку (0,038 г, 38 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 9,18 (с, 1 Н), 9,15 (с, 2 Н), 7,70 (д, 9уУ1,76 Гу, 1 Н), 7,62 (дд, ./57,81, 1,95 Гц, 1 Н), 7,22 (д, 9-8,01 Гц, 2 Н), 6,75 (ше, 1 Н), 5,84 (т, 91,86 Гу, 1 Н), 5,74 (д, 9У-1,95 Гц, 2 Н), 4,79 (с, 4 Н), 2,82-2,92 (м, 2 Н), 2,28-2,39 (м, 2 Н). РХ-МС
ІМАНІ - 334,2.
Приклад 2: Іп мімо скринінг сполук
Спонтанних гіпертонічних щурів віком чотирнадцять тижнів (ЗНА) анестезували, використовуючи З 95 ізофлуран, язик обережно витягували вперед, та блеоміцин 10 од./100 г маси тіла в 200 мкл нормального сольового розчину наносили на дистальну частину ротоглотки, використовуючи мікропіпетки, при цьому ніс обережно закривали. Потім щурів залишали для відновлення після анестезії. У 16-тижневому віці НА були рандомізовані на контрольну групу (16 тижнів або 20 тижнів) або групу лікування. 16 тижневі контролі анастезували та були відібрані проби крові та зібрані тканини. 20 тижневі контролі отримували тільки питний розчин (5 9о етанол), при цьому групи лікування отримували досліджувану сполуку, розчинену у питній воді, з концентрацією, яка регулювалася два рази на тиждень для підтримки дози 500 пмоль/кг/хв. протягом 4 тижнів. У віці 20 тижнів щурів анастезували та були відібрані проби крові та зібрані тканини.
Для гістологічного дослідження легені фіксували в формаліні та зрізи з кожного з двох рівнів фарбували, використовуючи Мавбхвзоп Тгііспгтоте. Фіброз кількісно визначався з допомогою гістоморфометрії спостерігачем, сліпим до експериментальної групи.
Фіброз в легені після 4 тижнів лікування 500 пмоль/кг/хв. АЗ2, А79, Аб, МВО004, Р13, 030, 06 та А81 знижувався порівняно з 20 тижневими контролями (Фіг. 1 та 2), демонструючи, що дані сполуки перешкоджають розвитку фіброзу легенів.
Фіброз в легені після 4 тижнів лікування 500 пмоль/кг/хв. АЗ2, А79, Аб, МВО004, 030, 06 та
А81 знижувався порівняно з 16 тижневими контролями (Фіг. 1 та 2), демонструючи, що дані
Зо сполуки сприяють позитивній динаміці при встановленому фіброзі легень.
Приклад 3: Іп міо скринінг сполук
Систему хСЕЇ ідепсе 5Р (НКоспє) використовували для вимірювання змін клітинного імпедансу (клітинного індексу) після обробки епітеліальних клітин малих дихальних шляхів людини (АТСС) досліджуваною сполукою. В даній іп міо на клітинній основі експериментальній системі було виявлено, що профіль негативного імпедансу корелює зі зниженим фіброзом легенів (Фіг. З та 4).
Коротко, 50 мкл культурального середовища для клітин (ОМЕМ низька глюкоза, доповнена 15 95 фетальної бичачої сироватки при 37 "С) додавали до кожної лунки Е-Ріаїє 96 (Роснеє), та вимірювали фоновий імпеданс в кожній лунці. Потім до відповідних лунок Е-Ріа(е 96 додавали 50 мкл суспензії епітеліальних клітин малого дихального шляху людини (10 000 клітин/лунка).
Контроль клітинного індексу проводили для кожної лунки Е-Ріаїе 96 на станції ВТСА 5Р в інкубаторі клітинних культур. Після інкубуванні протягом ночі протягом 16-20 годин при 5 95 СО» та 95 95 вологості, 100 мкл розчину досліджуваної сполуки (досліджувані сполуки отримували в
ДМСО та розбавляли культуральним середовищем для клітин до концентрації 10 мкМ, 20 мкм або 30 мкМ досліджуваної сполуки з кінцевою концентрацію ДМСО 0,25 95) додавали до відповідних лунок Е-Ріаїє 96, та значення клітинного індексу вимірювали відразу ж після обробки сполукою кожні 20 секунд протягом З годин. Значення клітинного індексу коригують за базовою лінією шляхом віднімання клітинного індексу клітин, оброблених носієм, та нормування шляхом ділення на клітинного індексу в момент часу безпосередньо перед додаванням сполуки. Нормалізований за базовою лінією клітинний індекс будується як функція часу, застосовуючи програмне забезпечення Коспе ВТСА.
Негативні відповіді імпедансу в епітеліальних клітинах малих дихальних шляхів людини спостерігалися для Аб, А26, А27, АЗО, АЗ2, АЗ5, А5б, А79, А81, 04, 05, 06, 010, 011, 012, 016, р17, 018, 028, 030, 031, 032, 035, 0167, 0171, 0172, Р13, Р14, Р25, Р.42, Р43, Р44 та МУВО004 (Фіг. 5), що вказує на те, що дані сполуки зменшують фіброз легенів.

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули Е У Я нн і їх хе ка вч ше ке чай або її фармакологічно прийнятна сіль, в якій: В вибирають з групи, що складається з: Ще Ук т ще я : а к ду Ж; Я я й пи о а нн о а Жито у У Як Е ї Й х | щ І | Ж ях х Е Я й ій ЦІЇ ЩЕ а Б; й я Кі їв | х Я і ш ! А Я і Я Е хх я х ей ,; т Ше та Мах : Ви, Вз та В; незалежно є С, СН, СН», 0, М, МН або 5, В: є С, СН, СН», М, МН, С-СЕз, СН-СЕз або С-О; В5-В» незалежно є С або М; О незалежно вибирають з галогену, алкілу, гідрокси, аміно та заміщеного аміно формули -МНМУ, та де: М/ вибирають з -СМ, -5О2(Х)ам та -СО(Х ау, аєб або 1, Х! вибирають з -МН- та -О-, та У вибирають з -Н, -СНз, -СНаСНз, -СН2ОН та -«СНСНОН; пеє0,1,2,3,4 або 5; О є: Пенн ШИ вок 7 В ох ким ут Ба ще ння тА Е й БИ дя А пет реа ї і: и ск а б Ге) уся ; Віо-В:а« незалежно є С, М, О або 5; Т незалежно вибирають з С:-валкілу, галогену, Совалкілкарбонової кислоти, аміно, гідрокси та
С.і-валкокси; та тєб,1,2, 3 або 4, причому О не може бути незаміщеним фенілом, та С) не може бути гідрокси, коли п є 1, та ВР-В? всі є С.
2. Сполука за п. 1, яку вибирають з групи, що складається з:
шо пря со, Моя шу ее Є ня ее вени в я ї ї Її : і : і : Н : Н : Н - «тм УЛ, Кя К Ту г син 1 : 1: : ЩО А ї код м Н Си тю шк, ок ко ее кое я ня Метт АКТ вач ит и т : Ії ї у : ЯН Н ХХ : щі Н корон Синя ех Я й : ї НУ Н і: Н НУ Н ії З НУ : її З Но : Чи ї Я ї ще шк Ми вежа ре Иш УЖ, ще МИ Ж ОО ризи ММК ММ МЕ НМ о АК , (04) , (05) як ЩшіоихТІКа мот МУ ля НЕ Що: и Е ЕВ Н г Е НЕ і В са х тий у Коня ких в 3 шк сис яю рень п пл ! І НЕ і щ М : 1 ох Не : КТ - я см І тн кут и з а І нь ня ри и МАЛ че чий сХує КЗЗ з с ик : НЯ : її : 13 : А Н КИ ї що я то ХХ й а и 2-4 Ас м оо екю МУК сшММмосех дих ЗМІ МЕ ; (06) (010) о з мо М н.
Мох - ре в вро Ку и : ма Не : НЯ : к 4 НУ : «дош х ші чи но ХУ ї ва Н : Н Я Н Н Н і Н : Кк : кон их о не «Пм. ї Ж кож НЯ її Н Н НЕ ан т АХ шиї мом ії т чи едти АЄШ ДТ, ок е ранні М ще - М жит Ж І ' НЯ : щи її : іч х Б Н т, З М її Що ра ех ї НЯ т Н Не Н г ї НЯ п : Ї НЯ й : я ке Ще Ка мало шо т нич в ие а ЖЕ мое мч (011) (012) Том Ко не к, ї комина 1: : у й НЕ ї Не : і І їх Н М 2 М Н б рес Поки ї нд не : АКТ ТІМ. я «іх Коша НЯ ї й ж 1: Н Н Е шок 1: Її її ; пря я Кк т Но Ії Но я оо а не кое Ух в ке Не і: 7 вка ит І НИ Я Не : А : ще Н і: А ре Н ня Б М Х у Ся У у ї У У Н ЕВ ї НЯ п нн НОЯ Я Едки М УМО ие омио УМЕ о В Не ей (016) (017)
ше Кум шк ши режи по й : хр От су Що Е і І й ен я щ- кое нях, « п й ше що ст и ик що й реч що Пе сов а й ви й Ко, з С: Мо ер я Мо ом 7 е ук ре й Е Й т 00018) (рев) ;(рг9) м ех рення | й А ту ж ее Ї 7 ня по щі їй ве М реж С ! : Н рин ха й ! ши е- Б т мя в. й г ле: І. шкі Н М укдій Її яку х 2 ШИ я шк : її ; (030) ; (031) ;(рзг) МОУ, І: що Ка -- ше -Е : -й о кт й й як о ет т - по щи за Зк ек, . в ше о «035) (0171) та но Зх . в й Ба ом пика, ше М. «(0172) 5 або її фармакологічно прийнятна сіль.
3. Спосіб профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу, який полягає у введенні суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з п. 1 або 2.
4. Спосіб за п. 3, в якому суб'єкта з ризиком розвитку легеневого фіброзу піддають впливу газів, диму, хімічних речовин, азбестових волокон або пилу.
5. Спосіб за п. 3, в якому суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу має аутоімунне порушення, вірусну інфекцію або бактеріальну інфекцію легені.
6. Спосіб за п. 3, в якому суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу отримував променеву терапію в лікуванні раку легенів або молочної залози.
7. Спосіб за п. 3, в якому суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу має генетичну схильність.
8. Спосіб за п. 3, в якому суб'єктом з ризиком розвитку легеневого фіброзу є курець сигарет.
9. Спосіб за будь-яким одним з пп. 3-8, в якому споріднений стан вибирають з легеневої гіпертензії, правобічної серцевої недостатності, дихальної недостатності, гіпоксії, кашлю, утворення тромбів, пневмонії та раку легенів.
10. Спосіб за будь-яким одним з пп. 3-9, в якому лікування запобігає, зменшує або уповільнює прогресування легеневого фіброзу.
11. Спосіб за будь-яким одним з пп. 3-10, в якому лікування зменшує встановлений легеневий фіброз.
12. Застосування сполуки за п. 1 або 2 для виготовлення лікарського засобу для профілактичного або терапевтичного лікування легеневого фіброзу або спорідненого стану у суб'єкта з легеневим фіброзом або з ризиком розвитку легеневого фіброзу.
13. Застосування за п. 12, де суб'єкта з ризиком розвитку легеневого фіброзу піддають впливу газів, диму, хімічних речовин, азбестових волокон або пилу.
14. Застосування за п. 12, де суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу має аутоїмунне порушення, вірусну інфекцію або бактеріальну інфекцію легені.
15. Застосування за п. 12, де суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу отримував променеву терапію в лікуванні раку легенів або молочної залози.
16. Застосування за п. 12, де суб'єкт з ризиком розвитку легеневого фіброзу має генетичну схильність.
17. Застосування за п. 12, де суб'єктом з ризиком розвитку легеневого фіброзу є курець сигарет.
18. Застосування за будь-яким із пп. 12-17, де споріднений стан вибирають з легеневої гіпертензії, правобічної серцевої недостатності, дихальної недостатності, гіпоксії, кашлю, утворення тромбів, пневмонії та раку легенів.
19. Застосування за будь-яким з пп. 12-18, в якому лікування запобігає, зменшує або уповільнює прогресування легеневого фіброзу.
20. Застосування за будь-яким з пп. 12-19, в якому лікування зменшує встановлений легеневий фіброз. з х г як Ше КЕ : що Ж Іде 0 ж щ ве ке ння Е ВШ ; й ж ис Ге шо і В Й ж МОН. ве Он ши ни ї-е ши зе Кохедк ноу Кай іа: т Ше ен в Код не В. зо Кий Я і овен я я. ето я еле зни ИН ШІ ек: ЕК: я ЗЕ зни КЛ: ши с ши ши ше ше сш ВО но ре шини Клін ше я, ВИН шо ОБ ЕРИ сини ке ие ши і. ши ким | Кот ТУ Би Ве їв ШЕ о ше ах п: М ня Ки Ше Аа Бу ки АВК Бики нт Кк ШЕ: Коти Бе ВЖЕ: Я. КА: Фі ; Крик ники З: Ви их Кт кт най 5 ше ККня Знея. Гкю, Ко окт Ес фо Би Би щи Моя Кене, и пи со ши с МИ 22 МН о: НИ С МА С Й Контроль 16 0 УБООЮЯ до да АТЗ Контоль 5О
Фіг.
UAA201901421A 2016-07-28 2017-07-28 Композиції для лікування легеневого фіброзу UA124468C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2016902978A AU2016902978A0 (en) 2016-07-28 Compositions for the treatment of pulmonary fibrosis
PCT/AU2017/050784 WO2018018091A1 (en) 2016-07-28 2017-07-28 Compositions for the treatment of pulmonary fibrosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124468C2 true UA124468C2 (uk) 2021-09-22

Family

ID=61015577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201901421A UA124468C2 (uk) 2016-07-28 2017-07-28 Композиції для лікування легеневого фіброзу

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10919863B2 (uk)
EP (1) EP3490970B1 (uk)
JP (1) JP6983222B2 (uk)
KR (1) KR102377981B1 (uk)
CN (1) CN109661387B (uk)
AU (1) AU2017301113B2 (uk)
BR (1) BR112019001510B1 (uk)
CA (1) CA3030309C (uk)
DK (1) DK3490970T3 (uk)
ES (1) ES2965041T3 (uk)
FI (1) FI3490970T3 (uk)
IL (1) IL264392B1 (uk)
MX (1) MX2019001183A (uk)
MY (1) MY192402A (uk)
NZ (1) NZ750495A (uk)
PH (1) PH12019500180A1 (uk)
RU (1) RU2747801C2 (uk)
SG (1) SG11201900182PA (uk)
UA (1) UA124468C2 (uk)
WO (1) WO2018018091A1 (uk)
ZA (1) ZA201901099B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016232977B2 (en) * 2015-03-18 2019-05-16 Vectus Biosystems Limited Compositions for the treatment of kidney and/or liver disease
MY192402A (en) * 2016-07-28 2022-08-19 Vectus Biosystems Ltd Compositions for the treatment of pulmonary fibrosis

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2924356C (en) * 2013-09-17 2018-04-03 Vectus Biosystems Limited Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
CA2924353C (en) * 2013-09-17 2018-12-04 Vectus Biosystems Limited Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
ES2663806T3 (es) * 2013-12-19 2018-04-17 unshine Lake Pharma Co., Ltd. Derivados heterocíclicos nitrogenados y su aplicación en el tratamiento de la fibrosis tisular
WO2016046782A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Imidazole biaryl compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US20160184274A1 (en) * 2014-12-31 2016-06-30 Fibrostatin, S.L. Methods for inhibiting mesenchymal phenotype after epithelial-to-mesenchymal transition
AU2016232977B2 (en) * 2015-03-18 2019-05-16 Vectus Biosystems Limited Compositions for the treatment of kidney and/or liver disease
MX2017011904A (es) * 2015-03-18 2018-11-09 Vectus Biosystems Ltd Composiciones para el tratamiento de fibrosis y afecciones relacionadas con fibrosis.
BR112018005619B1 (pt) * 2015-09-22 2022-11-29 Vectus Biosystems Limited Método para produzir um composto, composto e uso de um composto
MY192402A (en) * 2016-07-28 2022-08-19 Vectus Biosystems Ltd Compositions for the treatment of pulmonary fibrosis

Also Published As

Publication number Publication date
BR112019001510A2 (pt) 2019-06-18
US10919863B2 (en) 2021-02-16
RU2019104161A (ru) 2020-08-28
EP3490970A1 (en) 2019-06-05
CA3030309C (en) 2023-06-20
FI3490970T3 (fi) 2023-12-01
KR102377981B1 (ko) 2022-03-23
KR20190036550A (ko) 2019-04-04
US20190270712A1 (en) 2019-09-05
NZ750495A (en) 2022-07-01
RU2747801C2 (ru) 2021-05-14
CN109661387A (zh) 2019-04-19
MX2019001183A (es) 2019-12-05
ES2965041T3 (es) 2024-04-10
AU2017301113B2 (en) 2019-08-08
IL264392A (en) 2019-02-28
BR112019001510B1 (pt) 2022-11-08
EP3490970B1 (en) 2023-09-13
CN109661387B (zh) 2023-05-30
JP6983222B2 (ja) 2021-12-17
WO2018018091A1 (en) 2018-02-01
PH12019500180A1 (en) 2019-10-21
RU2019104161A3 (uk) 2020-08-28
SG11201900182PA (en) 2019-02-27
EP3490970A4 (en) 2020-07-22
US11401245B2 (en) 2022-08-02
JP2019523265A (ja) 2019-08-22
DK3490970T3 (da) 2024-01-02
IL264392B1 (en) 2024-04-01
ZA201901099B (en) 2021-08-25
AU2017301113A1 (en) 2019-02-28
MY192402A (en) 2022-08-19
US20210130301A1 (en) 2021-05-06
CA3030309A1 (en) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11339130B1 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
JP7104070B2 (ja) ナトリウムチャネルの調節因子としての重水素化ピリドンアミドおよびそのプロドラッグ
CN102958917B (zh) 用于调节wnt信号通路的组合物和方法
CN103958495B (zh) 作为gpr-119的调节剂的化合物
CN104379574B (zh) 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物
KR102317335B1 (ko) ＮＩＫ 억제제로서의 신규 3-(1Ｈ-피라졸-4-일)-1Ｈ-피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체
CN104302634B (zh) 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物
EA032304B1 (ru) Спироциклические соединения в качестве ингибиторов триптофангидроксилазы
UA126863C2 (uk) Азолопіримідини для лікування ракових захворювань
TW201109314A (en) GPR119 modulators
JP6782855B2 (ja) 選択性ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤及びその使用
CN102770414A (zh) ［5,6］杂环化合物
CN102271682A (zh) 用于治疗疼痛的p2x3受体拮抗剂
AU2015334917B2 (en) New compounds as NIK inhibitors
CN104822680A (zh) 咪唑并吡啶化合物
KR20190003608A (ko) 질환 치료용 이-치환된 피라졸 화합물
DK3046902T3 (en) COMPOSITIONS FOR TREATING HYPERTENSION AND / OR FIBROSE
UA124468C2 (uk) Композиції для лікування легеневого фіброзу
CN107922345A (zh) 作为碳酸酐酶抑制剂的芳基磺酰胺化合物及其治疗用途
EP4267135A1 (en) Preparation of tetrahydroindazole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
CN118076354A (zh) 用mnk抑制剂治疗偏头痛的方法
CN104755460A (zh) 用作选择性t细胞抑制剂和抗淋巴恶性肿瘤药物的n-酰基腙衍生物
US10406157B2 (en) Tetrahydropyridopyrazine modulators of GPR6
WO2022226182A1 (en) Nek7 inhibitors
CN1989107A (zh) 吡啶衍生物