CN118076354A - 用mnk抑制剂治疗偏头痛的方法 - Google Patents

用mnk抑制剂治疗偏头痛的方法 Download PDF

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University of Texas System
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Abstract

本公开提供了一种用于治疗偏头痛和与偏头痛相关的症状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的具有作为MNK的抑制剂的活性的化合物。一个实施例提供了具有结构(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R2、X、Y和L如本文所定义。

Description

用MNK抑制剂治疗偏头痛的方法
背景技术
技术领域
本公开描述了可用作丝裂原激活蛋白激酶相互作用激酶(“MNK”)抑制剂的化合物和可用于治疗偏头痛和相关病症的方法。
现有技术的说明
仅在美国，每年就有大约3500万人患有偏头痛。45％的女性和18％的男性会在其一生中的某一时刻经历偏头痛。偏头痛不仅会带来痛苦，还会严重破坏偏头痛患者执行甚至最基本的生活功能的能力。更糟糕的是，偏头痛最常见于35至45岁的人，这些年龄段往往是赚钱和养育孩子的黄金年龄，从而导致偏头痛常常影响的远不仅仅是个人福祉。
偏头痛的原因仍不十分清楚，并且尽管近年来治疗确实有所改善，但许多常见疗法都有严重的副作用，或者对许多偏头痛患者根本不起作用。
因此，需要开发有效治疗偏头痛的化合物。本公开的实施例满足了该需求并提供了进一步的相关优点。
发明内容
简而言之，本公开的实施例提供了可用于治疗偏头痛的化合物，包括其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和前药。
在一个方面，该化合物具有以下结构(I)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b和R3中的每一者如本文所定义。
在另一个方面，该化合物具有以下结构(II)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R2、X、Y和L如本文所定义。
在又一个方面，该化合物具有以下结构(III)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R2、R3、Z1和Z2如本文所定义。
在又一个方面，该化合物具有以下结构(IX)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R2、R3、R4c、R4d、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、Z1、n、z和q如本文所定义。
附图说明
图1示出了针对来自4ET-01-027的外消旋混合物(“rac-4ET-01-027”)的分离的第一洗脱峰(即，“4ET-01-027的对映异构体1”)的分析级色谱图。
图2示出了针对来自4ET-01-027的外消旋混合物(“rac-4ET-01-027”)的分离的第二洗脱峰(即，“4ET-01-027的对映异构体2”)的分析级色谱图。
图3A和3B示出了MNK的遗传抑制部分减弱由硬脑膜白细胞介素6(“IL-6”)引起的面部超敏和痛觉过敏引发。
图4A和4B示出了MNK1敲除(“KO”)小鼠在重复应激后不对低剂量NO供体引发。
图5A和5B描绘了eFT508如何减少硬脑膜IL-6诱导的面部超敏并防止对pH 7.0引发。
图6示出了rac-4ET-01-027、4ET-01-027的对映异构体1和4ET-04-023减少硬脑膜IL-6诱导的做鬼脸。
具体实施方式
本公开的化合物能够治疗和预防偏头痛以及与偏头痛相关的症状。已经发现MNK在偏头痛和与偏头痛相关的症状中发挥着关键作用。因此，这些MNK抑制剂可用于治疗偏头痛和与偏头痛相关的症状。
在整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定的组分的情况下，或者在工艺被描述为具有、包括或包含具体的工艺步骤的情况下，经考虑本教导的组合物也基本上由所述的组分组成，或者由所述的组分组成，并且本教导的工艺也基本上由所述的处理步骤组成，或者由所述的处理步骤组成。
在本申请中，在元件或部件被称为包括在和/或选自所列举的元件或部件的列表中时，应该理解，该元件或部件可以是所列举的元件或部件中的任何一个，并且可以选自由所列举的元件或部件中的两个或更多个组成的组。
本公开涉及MNK抑制剂以及偏头痛和与偏头痛相关症状的治疗。
在以下说明中，给出某些具体细节以便提供对本公开的各种实施例的彻底理解。然而，本领域的技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本公开。
除非上下文另有要求，否则贯穿本说明书和权利要求书的词语“包含(comprise)”和其变型(诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”)将以开放式的、包含性的意义进行解释，即解释为“包括但不限于”。
在本说明书中，除非另有说明，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数值，并且在适当时包括其分数(如整数的十分之一和百分之一)。如本文所用，术语“约”和“大约”意指所示范围、值或结构的±20％、±10％、±5％或±1％，除非另有说明。替代方案(例如，“或”)的使用应理解为意指替代方案中的一个、两个或其任何组合。
在整个说明书中对“一个实施例”或“实施例”的引用意指结合该实施例描述的特定特征、结构或特性包括在本公开的至少一个实施例中。因此，在本说明书中各处出现的短语“在一个实施例中”或“在实施例中”不一定都指同一实施例。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施例中以任何合适的方式组合。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。如本说明书和权利要求中所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数个参考。
如本文所用，术语“MNK”应意指丝裂原激活蛋白(MAP)激酶(MAPK)相互作用激酶。
“氨基”是指-NH2基团。
“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指-CO2H基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫醇”是指-SH取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的饱和直链或支链烃链基团，其具有一至十二个碳原子(C1-C12烷基)、一至八个碳原子(C1-C8烷基)或一至六个碳原子(C1-C6烷基)或者这些范围内的任何值，诸如C4-C6烷基等，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如，甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正-丁基、正-戊基、1,1-二甲基乙基(叔-丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。所提及的碳数涉及碳主链和碳支链，但不包括属于任何取代基的碳原子。除非在说明书中另有特别说明，否则烷基基团任选地经取代。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的不饱和直链或支链烃链基团，其含有一个或多个碳-碳双键，具有二至十二个碳原子(C2-C12烯基)、二至八个碳原子(C2-C8烯基)或二至六个碳原子(C2-C6烯基)或者这些范围内的任何值，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。所提及的碳数涉及碳主链和碳支链，但不包括属于任何取代基的碳原子。除非在说明书中另有特别说明，否则烯基基团任选地经取代。
术语“炔基”是指不饱和直链或支链烃基，其具有2至12个碳原子(C2-C12炔基)、二至九个碳原子(C2-C9炔基)或二至六个碳原子(C2-C6炔基)或者这些范围内的任何值，并且具有至少一个碳-碳三键。炔基基团的实例可以选自由乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基、丁-2-炔基等组成的组。所提及的碳数涉及碳主链和碳支链，但不包括属于任何取代基的碳原子。除非在说明书中另有特别说明，否则炔基基团任选地经取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如上所定义的烷基，其含有一至十二个碳原子(C1-C12烷氧基)、一至十八个碳原子(C1-C8烷氧基)或一至六个碳原子(C1-C6烷氧基)或这些范围内的任何值。除非在说明书中另有特别说明，否则烷氧基基团任选地经取代。
“胺基”是指式-NRaRb的基团，其中Ra为H或C1-C6烷基并且Rb为如上所定义的C1-C6烷基。除非另有说明，否则胺基基团的C1-C6烷基部分任选地经取代。
“胺基烷基环烷基”是指式–RaRbNRcRd的基团，其中Ra为本文所定义的环烷基，Rb为C1-C6烷基，Rc为H或C1-C6烷基，并且Rd为如上所定义的C1-C6烷基。除非另有说明，否则胺基烷基环烷基的环烷基和每个C1-C6烷基部分任选地经取代。
“芳族环”是指环状平面分子或具有共振键环的分子的一部分(即，基团)，其相对于具有相同原子组的其他连接排列表现出增加的稳定性。通常，芳族环含有共价键合的共平面原子组，并包含多个偶数但不是4的倍数的π电子(例如，交替的双键和单键)(即，4n+2个π电子，其中n＝0、1、2、3等)。芳族环包括但不限于苯基、萘次甲基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、哒嗪基和嘧啶酮基。除非在说明书中另有特别说明，否则“芳族环”包括所有任选地经取代的基团。
“芳基”是指包含6至18个碳原子(例如，6至10个碳原子(C6-C10芳基))和至少一个碳环芳族环的碳环环系基团。出于本公开的实施例的目的，芳基是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接环系。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、as-引达省、s-引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的芳基。
如本文所用，“芳基”包括含有非芳族部分的稠合环系。例如，在一些实施例中，芳基可以具有以下结构中的一者：
除非在说明书中另有特别说明，否则芳基基团任选地经取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团–烷基-芳基，其中烷基基团和芳基基团如本文所定义。本公开的芳烷基基团任选地被取代。芳基烷基的实例包括例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、芴基甲基等。
“氰基烷基”是指包含至少一个氰基取代基的烷基基团。-CN取代基可以位于伯碳、仲碳或叔碳上。除非在说明书中另有特别说明，否则氰基烷基基团任选地经取代。
“碳环的”或“碳环”是指环系，其中每个环原子都是碳。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的非-芳族单环或多环碳环基团，其可以包括稠合或桥接环系，具有三至十五个环碳原子(C3-C15环烷基)，三至十个环碳原子(C3-C10环烷基)或三至八个环碳原子(C3-C8环烷基)或者这些范围内的任何值，诸如三至四个碳原子(C3-C4环烷基)，并且其是饱和或部分不饱和的并通过单键连接到分子的其余部分。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另有特别说明，否则环烷基基团任选地经取代。
“烷基环烷基”是指式–RaRb的基团，其中Ra是环烷基基团并且Rb是如上所定义的烷基基团。除非在说明书中另有特别说明，否则烷基环烷基基团任选地经取代。
“稠合的”是指与另一个环结构稠合的本文所述的任何环结构。
“卤代”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指经一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基，等等。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代烷基基团任选地经取代。
“卤代环烷基”是指经一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的环烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基，等等。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代环烷基基团任选地经取代。
“卤代烷基环烷基”是指式–RaRb的基团，其中Ra是环烷基基团并且Rb是如上所定义的卤代烷基基团。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代烷基环烷基基团任选地经取代。
“卤代环烷基烷基”是指式–RaRb的基团，其中Ra是烷基基团并且Rb是如上所定义的卤代环烷基基团。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代环烷基烷基基团任选地经取代。
“杂环基环烷基”是指式–RaRb的基团，其中Ra是环烷基基团并且Rb是如本文所定义的杂环基基团。除非在说明书中另有特别说明，否则杂环基环烷基基团任选地经取代。
“羟基烷基”是指经一个或多个羟基基团取代的如上所定义的烷基基团。羟基烷基基团通过烷基碳原子连接在主链上。除非在说明书中另有特别说明，否则羟基烷基基团任选地经取代。
“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指具有一至十个环碳原子(例如，二至十个)和一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的3元至18元，例如3元至10元或3元至8元非-芳族环基团。除非在说明书中另有特别说明，否则杂环基基团为部分或完全饱和的，并且为单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合、螺环和/或桥接环系。杂环基基团中的氮、碳和硫原子任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。具有单环的杂环单元的非限制性实例包括：二吖丙啶基、吖丙啶基、乌拉唑基、吖丁啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢-喹啉。具有2个或更多个环的杂环单元的非限制性实例包括：六氢-1H-吡咯嗪基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基和十氢-1H-环辛[b]吡咯基。如本文所用，“杂环基”包括含有另外的非杂环基组分的稠合环系。例如，在一些实施例中，杂环基可以具有以下结构中的一者：
除非在说明书中另有特别说明，否则杂环基基团任选地经取代。
“卤代杂环基”是指包含至少一个卤代取代基的杂环基基团。卤代取代基可以位于伯碳、仲碳或叔碳上。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代杂环基基团任选地经取代
“卤代杂环基烷基”是指式–RaRb的基团，其中Ra是烷基基团并且Rb是如本文所定义的卤代杂环基基团。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代杂环基烷基基团任选地经取代。
“杂环基烷基”是指式–RaRb的基团，其中Ra是烷基基团并且Rb是如本文所定义的杂环基基团。除非在说明书中另有特别说明，否则杂环基烷基基团任选地经取代。
“杂芳基”是指包含一至十三个环碳原子、一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子和至少一个芳族环的5元至18元(例如，5元至6元)环系基团。杂芳基基团可以为单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接环系；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。示例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂环庚三烯、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。如本文所用，“杂芳基”包括稠合环系，其中杂原子(例如，氧、硫、氮等)不是芳基部分的一部分。例如，在一些实施例中，杂芳基可以具有以下结构：
除非在说明书中另有特别说明，否则杂芳基基团任选地经取代。
含有单环的杂芳基环的非限制性实例包括：1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。含有2个或更多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯基[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。
如上所述的杂芳基的一个非限制性实例是C1-C5杂芳基，其具有1至5个碳环原子和至少一个其为独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子的另外的环原子(优选1至4个为杂原子的另外的环原子)。C1-C5杂芳基的实例包括但不限于三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有说明，当两个取代基一起形成具有指定环原子数的环时(例如，R2和R3与它们所连接的氮(N)一起形成具有3至7个环成员的环)，该环可以具有碳原子和任选的一个或多个(例如，1至3个)独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的其他的杂原子。环可以是饱和的或部分饱和的并且可以任选地被取代。
出于本公开的目的，包含单个杂原子的稠环单元以及螺环、双环等将被认为属于对应于含杂原子的环的环族。例如，1,2,3,4-四氢喹啉具有下式：
出于本公开的目的，被认为是杂环单元。6,7-二氢-5H-环戊嘧啶，具有下式：
出于本公开的目的，被认为是杂芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳基环中均含有杂原子时，芳基环将占主导地位并决定该环所属类别的类型。例如，1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶具有下式：
出于本公开的目的，被认为是杂芳基单元。
每当术语或其前缀根中的任一前缀根出现在取代基的名称中时，该名称应解释为包括本文提供的那些限制。例如，每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀根中的任一前缀根出现在取代基的名称中(例如，芳基烷基、烷基氨基)时，该名称应解释为包括上面对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。
整个说明书中使用术语“取代的”。术语“取代的”在本文中被定义为一个或多个氢原子经一个或多个(例如，1至10个)如下文所定义的取代基取代的部分，无论是无环的还是环状的。取代基能够一次取代单个部分的一个或两个氢原子。另外，这些取代基可以取代两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新的部分或单元。例如，需要单个氢原子取代的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子取代包括羰基、肟基等。来自相邻碳原子的两个氢原子取代包括环氧等。整个本说明书使用术语“取代的”来表示部分可以使氢原子中的一个或多个氢原子经取代基取代。当部分被描述为“取代的”时，任何数量的氢原子都可以经取代。例如，二氟甲基是取代的C1烷基；三氟甲基是取代的C1烷基；4-羟基苯基是取代的芳香环；(N,N-二甲基-5-氨基)辛基是取代的C8烷基；3-胍基丙基是取代的C3烷基；并且2-羧基吡啶基是取代的杂芳基。
本文定义的可变基团，例如，本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环和杂芳基基团无论是单独使用还是作为另一基团的一部分使用都可以任选地被取代。任选取代的基团如此表示。
在一些实施例中，取代基选自：
i)-ORx+2；例如，-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
ii)-C(O)Rx+2；例如，-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3；
iii)-C(O)ORx+2；例如，-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3；
iv)-C(O)N(Rx+2)2；例如，-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2；
v)-N(Rx+2)2；例如，-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)；
vi)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；
vii)-CHeXg；其中X为卤素，m为0至2，e+g＝3；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；
viii)-SO2Rx+2；例如，-SO2H；-SO2CH3；-SO2C6H5；
ix)C1-C6直链、支链或环状烷基；
x)氰基；
xi)硝基；
xii)N(Rx+2)C(O)Rx+2；
xiii)氧代(＝O)；
xiv)杂环；以及
xv)杂芳基。
其中每个Rx+2独立地为氢、任选取代的C1-C6直链或支链烷基(例如，任选取代的C1-C4直链或支链烷基)或任选取代的C3-C6环烷基(例如，任选取代的C3-C4环烷基)；或者两个Rx +2单元可以一起形成包含3-7个环原子的环。在某些方面，每个Rx+2独立地为氢、任选地被卤素或C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基、或C3-C6环烷基。
在本说明书的各个地方，化合物的取代基以组或范围公开。其具体旨在本说明书包含此类组和范围的成员的每一个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体旨在分别公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
“患者”或“受试者”是指动物，诸如哺乳动物，例如人。本文所述的方法可以用于人类治疗和兽医应用。在一些实施例中，受试者为哺乳动物，并且在一些实施例中，受试者为人。其他受试者包括不能很好地耐受阿片类药物的哺乳动物或为普通宠物或家养动物的哺乳动物，诸如狗、猫和马。
“哺乳动物”包括人类和家畜动物，诸如实验室动物和家养宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔子)，和非家畜动物，诸如野生动物等。
“药学上可接受的”是指在施用于动物或人时不会产生不利、过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性的那些盐，其是生物可耐受的，或者另外在生物学上适合施用于受试者。一般参见S.M.Berge等人,"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19和Handbook of PharmaceuticalSalts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth,编,Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002。优选的药学上可接受的酸加成盐是那些在药理学上有效并且适合与患者的组织接触而没有异常毒性、刺激或过敏响应的盐。药学上可接受的酸加成盐与无机酸和有机酸一起形成，该无机酸诸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，并且该有机酸诸如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性的那些盐，其是生物可耐受的，或者另外在生物学上适合施用于受试者。一般参见S.M.Berge等人,"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19和Handbook of PharmaceuticalSalts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth,编,Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002。优选的药学上可接受的碱加成盐是那些在药理学上有效并且适合与患者的组织接触而没有异常毒性、刺激或过敏响应的盐。药学上可接受的碱加成盐是通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺，包括天然存在的经取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“药物”是指具有生物活性并且在施用有需要的患者后提供所需生理作用的化合物。
“前药”意指可以在生理条件下或通过溶剂分解转化成本文所述的生物活性化合物(例如，结构(I)至(XLIX)的化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些方面，前药在施用于受试者时是无活性的，但在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam).前药的论述提供于Higuchi,T.,等人,"Pro-drugs as NovelDelivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,14卷和Bioreversible Carriers in DrugDesign,编Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987，这两篇参考文献均通过引用全文并入本文。术语“前药”还意指包括任何共价键合的载体，当将此类前药施用于哺乳动物受试者时，其在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药通常通过修饰活性化合物中存在的官能团来制备，其方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或硫醇基团与任何基团键合的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基基团。前药的示例包括但不限于活性化合物中羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
另外，本公开的实施例可以提供MNK抑制剂的前药。前药是可以转化为活性药物的化合物。通常，将前药给予患者，并且然后在体内转化为该化合物的生理活性形式。在一些情况下，前药可以具有期望的生理作用。本公开的前药可以包括官能团，包括酯、酰胺、磷酸酯、磺酰胺或其组合。
“衍生物”是指可以由母体化合物通过用另一原子或原子基团替代一个原子而合成的化合物。
“偏头痛”是指由异常大脑活动引起的头痛或先兆，但不是由肿瘤、其他严重的医疗问题或者鼻窦或鼻腔通道的病毒或细菌感染引起的。目前没有可以诊断偏头痛的血液测试或扫描。因此，通常是在排除头痛的其他原因并考虑偏头痛症状和偏头痛家族史后，由合格的医生做出诊断。偏头痛症状通常包括：中度至重度疼痛；剧烈疼痛；经历头痛时无法进行日常生活活动；先兆；头部有跳动、重击或搏动的感觉；体力活动会使疼痛加剧；任何运动都会使疼痛加剧；恶心和/或呕吐；对噪音、光线或气味敏感；并且持续时间超过四个小时。
偏头痛通常被认为有四个阶段：前驱症状、先兆、头痛和恢复期。
前驱症状通常表现为极度疲倦和打哈欠、烦躁或喜怒无常、难以集中注意力以及对食物的渴望。
先兆最典型的是视觉的。视觉先兆包括视野中的闪光、盲点、亮点、波浪形、之字形或C形线、明亮的几何线和/或形状、视力模糊或视幻觉。有时还会观察到感觉先兆，诸如四肢或面部或舌头的刺痛或麻木以及言语困难先兆。偏头痛也可以至少部分地通过期对触发因素的响应发生来诊断，该触发因素诸如咖啡因戒断、荷尔蒙变化、睡眠不足、酒精、运动或身体压力、噪音、强光、错过进餐、气味、香水、吸烟或接触烟雾、压力、焦虑和/或进食常见的触发食物，诸如巧克力、乳制品(尤其是奶酪)、MSG、含有酪胺的食物(尤其是红酒、陈年奶酪、熏鱼、鸡肝、无花果和豆类)、水果(尤其是鳄梨、香蕉或柑橘)、含硝酸盐的肉类(诸如培根、热狗、萨拉米香肠和腌肉)、洋葱、花生和其他坚果和籽、发酵食品和腌制食品。
恢复期的特征通常是疲劳、身体疼痛、注意力不集中、头晕和对光敏感。
并非所有患者都会经历前驱症状和/或恢复期。此外，并非所有患者都会经历先兆，或者有些患者会经历伴有头痛的先兆。有些患者仅经历先兆，或者伴有前驱症状和/或恢复期，但没有头痛。任何经历先兆和/或头痛的患者通常被认为患有偏头痛。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下文所定义的疾病治疗)的本文所述的化合物的量。治疗有效量可以根据预期的治疗应用(体内)或所治疗的受试者和疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，这可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定响应例如血小板粘附和/或细胞迁移的减少的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物、所遵循的给药方案、其是否与其他化合物组合施用、施用时机、其所施用的组织以及其所携带的物理递送系统而变化。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指针对疾病、疾患或医学病症获得有益或所需结果的方法，包括但不限于治疗效果和/或预防效果。治疗益处意指根除或减轻正接受治疗的潜在疾患。此外，通过根除或减轻与潜在疾患相关的一种或多种生理症状达到治疗益处从而在受试者中观察到改善，但受试者可能仍然受潜在疾患的折磨。预防性作用包含延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病状的进展或其任何组合。在某些实施例中，为了预防益处，将组合物施用于处于发展特定疾病的风险中的受试者，或施用于报告疾病的一种或多种生理学症状的受试者，即使可能尚未作出该疾病的诊断。
如本文所用，术语“共同施用”、“与…组合施用”和它们的语法等效物涵盖向动物(包括人)施用两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于受试者中。共同施用包括在分开的组合物中同时施用，在分开的组合物中在不同时间施用，或在其中存在两种药剂的组合物中施用。
在一些实施例中，药学上可接受的盐包括季铵盐，诸如季胺烷基卤化物盐(例如，甲基溴)。
术语“体内”是指在受试者体内发生的事件。
本文公开的实施例还意在涵盖结构(I)至(XLIX)的所有药学上可接受的化合物。
某些实施例还意在涵盖所公开化合物的体内代谢产物。此类产物可以由例如所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，实施例包括通过包括向哺乳动物施用本公开的化合物持续足以产生其代谢产物的时间段的过程产生的化合物。此类产物通常通过向动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)施用可检测剂量的本公开的放射性标记化合物，允许足够的时间发生代谢，并且从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物来鉴定。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足够稳固以经受住从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
结晶通常产生本文公开的化合物的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含一种或多种本公开的化合物与一种或多种溶剂分子的聚集体。在一些实施例中，溶剂是水，在这种情况下，溶剂化物是水合物。可替代地，在其他实施例中，溶剂是有机溶剂。因此，本公开的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。在一些方面，本公开的化合物是真溶剂化物，而在其他情况下，本公开的化合物仅保留外来水或者为水加上一些外来溶剂的混合物。
“任选的”或“任选地”意指后续描述的情况事件可能会或不会发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可以经取代或可以不经取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团二者。
“药物组合物”是指本公开的化合物和本领域通常接受的用于将本公开的化合物递送至哺乳动物例如人的介质的制剂。此类介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“立体异构体”是指由相同原子通过相同键键合而成，但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物并且包含“对映异构体”，所述对映异构体是指其分子是彼此不可叠加的镜像的两种立体异构体。
本公开的化合物(即，结构(I)至(XLIX)的化合物)或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个几何不对称中心，并且因此可以产生立体异构体，诸如对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-。因此，实施例包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术例如色谱法和分级结晶拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则化合物旨在包括E和Z几何异构体二者。同样，所有的互变异构形式也旨在包含在内。
本公开的实施例包括本公开的化合物的所有形式的旋转异构体和构象限制状态。阻转异构体也包括在内，该阻转异构体是由于围绕单键的受阻旋转而产生的立体异构体，其中由于空间应变或其他贡献者引起的能量差异产生旋转屏障，该旋转屏障足够高以允许分离单独的构象异构体。例如，本公开的某些化合物可以以阻转异构体的混合物形式存在，或者纯化或富集一种阻转异构体的存在。
在一些实施例中，结构(I)至(XLIX)的化合物是对映异构体或非对映异构体的混合物。在其他实施例中，结构(I)至(XLIX)的化合物基本上是一种对映异构体或非对映异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。因此，实施例包括所公开的化合物的互变异构体。
本文所用的化学命名方案和结构图是I.U.P.A.C.命名系统的修改形式，使用ACD/Name版本9.07软件程序和/或ChemDraw Profesional版本17.0.0.206软件命名程序(CambridgeSoft)。对于本文所用的复杂化学名称，取代基基团通常在其所连接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包括具有环丙基取代基的乙基主链。除了如下所述，在本文的化学结构图中确定了所有键，除了在一些碳原子上的所有键，其被假定为与足够的氢原子键合以完成化合价。
化合物
本公开涉及用于治疗、预防或减轻偏头痛和相关症状的影响的MNK抑制剂。
在一些实施例中，MNK抑制剂可以具有以下结构(Ia)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中：
R1a和R1b各自独立地为烷基。在一些实施例中，R1a和R1b相同。在某些实施例中，R1a和R1b不同。R1a或R1b可以为烷基基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基基团。R1a或R1b取代基基团可以为相同的烷基基团，或者不同的烷基基团。例如，R1a可以为甲基基团，而R1b可以为乙基基团。作为另一个实例，R1a可以为异丙基基团，而R1b可以为叔丁基基团。可以使用取代基R1a或R1b的任何烷基基团组合。
在一些实施例中，R1a和R1b连接形成环状部分。在某些实施例中，化合物具有以下结构(Ib)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中：
R1a和R1b可以连接在一起形成环A。
结构(Ib)、取代基R1a或R1b可以一起形成表示为环状部分A的环状化合物。例如，结构(Ib)的环状部分A可以包括五元环。结构(Ib)的环状部分A可以为未取代的环状化合物。例如，环状部分A可以为未取代的五元环，诸如环戊烷。另外，结构(Ib)的环状部分A可以具有一个或多个烷基取代基。例如，环状部分A上的烷基取代基可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或叔丁基基团。取代的位置可以为环戊烷的2-、3-、4-或5-位。取代程度可以包括单取代、二取代、三取代或四取代。例如，环状部分A可以为2,2,5,5-四甲基环戊烷。合成路线可以用于在环戊烷环上安装不同的取代模式。例如，环状部分A可以为3,3,4,4-四甲基环戊烷。
另外，环状部分A可以具有稠合环。环状部分A的一部分可以包括稠合苯环。例如，环状部分A可以包括与环戊基或环己基环稠合的苯环。例如，制备苯稠合环己基化合物的合成路线可能涉及使用1-四氢萘酮。此外，环状部分A可以包括与其他环状结构稠合的环戊基或环己基环。
环状部分A可以包括六元环。环状部分A可以为未取代的环状部分。例如，环状部分A可以为未取代的六元环，诸如环己烷。另外，环状部分A可以具有一个或多个烷基取代基。例如，环状部分A上的烷基取代基可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或叔丁基基团。环状部分A可具有一个或多个含杂原子的取代基，诸如醇、磺酰胺或羧酸。取代的位置可以为环己烷的2-、3-、4-、5-或6-位。取代程度可以包括单取代、二取代、三取代或四取代。例如，环状部分A可以为3,5-二甲基环己烷。合成路线可以用于在环己烷环上安装不同的取代模式。例如，环状部分A可以为2,3,4,5,6-五甲基环己烷。
环状部分A可以包括杂环化合物。杂环化合物为具有诸如碳原子和氧原子的至少两种不同元素的原子的环状化合物。例如，环状部分A可以为四氢吡喃。四氢吡喃在六元环中包括一个氧原子和五个碳原子。杂环化合物可以进一步在不同位置上经烷基取代基或官能团以不同取代度取代。应注意的是，虽然本公开中所示的一些结构在环状化合物中包括氧原子，但此类结构仅出于说明性目的而提供。合成路线可以用于在环状化合物中安装不同的杂原子。例如，结构(Ib)的环状部分A可以包括哌啶(氮原子)、次膦酸酯(磷原子)、硅烷(硅原子)或噻烷(硫原子)。
环状部分A可以是不饱和的。不饱和环状化合物可以包括芳香族环状化合物，诸如苯、吡啶、二嗪、噁嗪、二噁英或噻嗪。可替代地，环状部分A可以为饱和的。
环状部分A可以具有一个或多个官能团取代。例如，官能团可以包括羟基、胺、酰胺、羧酸、醚或磺酰胺。因此，环状部分A可以包括4-羟基环己烷、4-羧酸环己烷、4-甲氧基环己烷或4-烷基磺酰胺环己烷。取代的位置可以为环己烷的2-、3-、4-、5-或6-位。取代度可以包括单、二、三、四或五取代。一个或多个官能团可以以各种取代位置和程度安装在杂环化合物上。
结构(Ia)和(Ib)的取代基R2可以包括含氮官能团。例如，取代基R2的含氮官能团可以包括酰胺、脒、胺、胺氧化物、偶氮、氨基甲酸酯、碳二亚胺、烯胺、芳族杂环、非芳族杂环、腙、异羟肟酸、酰亚胺、亚胺、腈、磺酰胺或脲。例如，芳族杂环可以包括吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪或三嗪。取代基R2的含氮官能团可以为未取代的或取代的。例如，哒嗪可以在3位经胺基团取代，如下文4ET-004-006中所示。在另一种情况下，哒嗪可以在3位经含有环丙基环的酰胺取代，如下文4ET-004-003中所示。含氮官能团上的取代程度和位置可以不同。取代基R2的含氮官能团可以经由由-CnH2n-表示的烷基链连接，其中n在零与五之间。在这点上，取代基R2的含氮官能团与主链结构(Ia)和(Ib)被n个碳原子隔开。
结构(Ia)和(Ib)的取代基R2可以包括芳族杂环。例如，在一些实施例中，取代基R2可以包括4-氨基嘧啶基部分。在一些具体实施例中，化合物是结构(Ic)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中：
R3可以包括胺。
在一些实施例中，胺为伯胺。在一些实施例中，R3为–NH2。
在一些实施例中，R3可以包括仲胺。当胺为仲胺时，R3可以进一步在一端包括官能团。例如，官能团可以包括羟基、磺酰胺、羧酸、酯、胺、酰胺、吗啉、哌嗪或硫代吗啉。仲胺和官能团可以经由由-CnH2n-表示的烷基链连接，其中n在一与五之间。因此，取代基R3的仲胺和官能团可以被n个碳原子隔开。例如，与由碳原子隔开的羟基连接的仲胺形成氨基醇(HO-C2H4NH-)，其如下文实例4ET-02-001、4ET-03-004、4ET-03-007和4ET-03-011所示。作为另一实例，与由两个碳原子隔开的磺酰胺基团连接的仲胺形成氨基磺酰胺(CH3SO2NHC2H4NH-)，其如下文实例4ET-02-004、4ET-03-012、4ET-03-013和4ET-03-014所示。
取代基R3的胺可以包括叔胺。取代基R3的叔胺可以为环状的。取代基R3的环状叔胺可以为饱和五元环或六元环的一部分。例如，饱和五元环中的取代基R3的环状叔胺可以为吡咯烷、咪唑烷或吡唑烷。饱和六元环中的取代基R3的环状叔胺可以为哌啶或哌嗪。
叔胺可以进一步在一端包括官能团。例如，官能团可以包括羟基、磺酰胺、羧酸、酯、酰胺、胺、吗啉、哌嗪或硫代吗啉。叔胺和官能团可以经由由-CnH2n-表示的烷基链连接，其中n在一与五之间。因此，取代基R3的叔胺和官能团可以被n个碳原子隔开。
取代基R3的叔胺可以为环状的。取代基R3的环状叔胺可以为不饱和五元环或六元环的一部分。例如，不饱和五元环中的取代基R3的环状叔胺可以为吡唑、咪唑或噁唑。不饱和六元环中的取代基R3的环状叔胺可以为吡啶、二嗪、三嗪或噁嗪。
取代基R3的胺还可以包括酰胺基团。取代基R3的酰胺基团可以进一步在一端包括官能团。例如，官能团可以包括羟基、磺酰胺、羧酸、酯、胺、酰胺、吗啉、哌嗪或硫代吗啉。
取代基R3的酰胺和官能团可以经由由-CnH2n-表示的烷基链连接，其中n在零与五之间。因此，取代基R3的酰胺和官能团可以被n个碳原子隔开。例如，通过一个亚甲基与吗啉基团连接的酰胺形成吗啉酰胺，其如下文实例4ET-02-007、4ET-03-027和4ET-03-028所示。通过两个亚甲基与吗啉基团连接的酰胺形成吗啉酰胺，如下文实例4ET-02-031所示。取代基R3的酰胺也可以直接与官能团中的一者连接。
取代基R3的酰胺可以直接与环状结构连接。例如，取代基R3的酰胺可以直接与环丙烷连接。在这种情况下，酰胺与环丙烷之间没有碳原子。具有直接与环丙烷连接的酰胺基团作为取代基R3的一部分的结构包括下文4ET-02-003、4ET-02-009、4ET-02-010、4ET-02-011、4ET-02-012、4ET-02-016、4ET-03-002、4ET-03-009、4ET-03-017、4ET-03-019、4ET-03-020、4ET-03-023、4ET-03-026、4ET-03-034和4ET-04-003。环丙烷可以为未取代的或经一个或多个官能团取代。例如，取代的环丙烷可以包括与环丙烷环连接的氟、羟基、羟基亚甲基、烷基、羧酸、胺、氨基亚甲基、酯、醚、酰胺、磺酰胺、吗啉、哌嗪或硫代吗啉基团。环丙烷上连接有官能团的取代位置可以为1-、2-或3-位。与环丙烷连接的官能团可以在官能团与环丙烷之间具有额外的烷基链(-CnH2n-)，其中n在0与5之间。当n等于零时，官能团与环丙烷之间不存在亚甲基。因此，官能团可以在1-、2-或3-位与环丙烷直接连接。类似地，当n等于一时，在官能团与环丙烷之间存在一个亚甲基。在这种情况下，官能团距环丙烷一个碳，这为结构提供了额外的自由度。具有直接与取代的环丙烷连接的酰胺基团作为取代基R3的一部分的结构包括下文4ET-02-009、4ET-02-010、4ET-02-011、4ET-02-012、4ET-02-016、4ET-03-019、4ET-03-020、4ET-03-023、4ET-03-026和4ET-03-034。
取代基R3的酰胺可以直接与环丁烷连接。在这种情况下，酰胺与环丁烷之间没有碳原子。环丁烷可以进一步具有官能团。例如，官能团可以包括羟基、烷基、羧酸、胺、酯、醚、酰胺、磺酰胺、吗啉、哌嗪或硫代吗啉。环丁烷上连接有官能团的取代位置可以为1-、2-、3-或4-位。官能团可以在官能团与环丁烷之间具有额外的烷基链(CnH2n)，其中n在0与5之间。
经由烷基链与酰胺连接或直接与酰胺连接的环状结构可以包括至少一个杂原子以形成杂环化合物。杂环化合物可以包括具有一个杂原子的三元环或具有一个杂原子的四元环。例如，具有一个杂原子的三元环可以包括氮丙啶或环氧乙烷。作为另一实例，具有一个杂原子的四元环可以包括氮杂环丁烷或氧杂环丁烷。直接与酰胺连接的氮杂环丁烷例如如下文4ET-02-017中所示。如上所述，官能团可以与杂环化合物连接。对于环氧乙烷(环氧化物)，夏普莱斯不对称环氧化反应(Sharpless epoxidation)可以用于生成手性环氧化物。
虽然本文的实例仅具有环状结构上的单取代，但此类配置仅出于说明性目的而提供。本公开的实施例还包括双取代的环状结构。例如，总共两个胺基团可以与环丙烷连接；第一胺基团可以与环丙烷的1-位连接，而第二胺基团可以与环丙烷的2-位连接。
取代基R3的酰胺可以为反向酰胺。代替直接与结构(Ic)连接的取代基R3的酰胺的氮原子，取代基R3的酰胺的碳原子可以与结构(Ic)连接。与结构(Ic)连接的反向酰胺例如如下文4ET-03-024中示出。包括取代基R3中的酰胺的上述本公开的实施例也可以用反向酰胺代替。例如，诸如4ET-02-003、4ET-02-009、4ET-02-010、4ET-02-011、4ET-02-012、4ET-02-016、4ET-03-002、4ET-03-009、4ET-03-017、4ET-03-019、4ET-03-020、4ET-03-023、4ET-03-026、4ET-03-034、4ET-04-003、4ET-02-007、4ET-03-027、4ET-03-028和4ET-02-031的实例的酰胺基团可以用反向酰胺代替。
结构(Ic)可以配备有取代基R3的酰胺类似物。例如，可以使用硫代酰胺基团代替下文4ET-02-013中所示的酰胺基团。与酰胺取代基类似，硫代酰胺基团可以用反向硫代酰胺代替。在这点上，代替直接与结构(Ic)连接的取代基R3的硫代酰胺的氮原子，取代基R3的硫代酰胺的碳原子可以与结构(Ic)连接。
另外，取代基R3的其他酰胺类似物可以用于结构(Ic)。例如，可以使用脲基团代替下文4ET-02-015中所示的酰胺基团。作为另一个实例，可以使用硫脲基团代替酰胺基团。作为取代基R3的一部分的酰胺、反向酰胺、硫代酰胺、反向硫代酰胺、脲和硫脲在结构(Ic)中可以互换。
在本公开的一些MNK抑制剂中，结构(Ic)中的4-氨基嘧啶部分可以被修饰。结构(Ia)或(Ib)中所示的嘧啶部分和母体结构经由结构(Ic)中的胺接头(-NH-)连接。胺接头可以被延伸。例如，胺接头可以在胺与嘧啶部分之间包括另外的烷基链(-CnH2n-)，其中n在一与五之间。例如，可以添加一个额外的碳原子(n＝1)，使得胺接头和嘧啶距母体结构一个碳，如4ET-04-004中所示，这经由额外的自由度给予结构(Ic)更多的结构灵活性。胺与嘧啶部分之间的一个碳延伸，即亚甲基单元的插入，提供了苄基嘧啶部分。作为另一个实例，胺接头可以在胺与如结构(Ia)或(Ib)所示的母体结构之间包括另外的烷基链(-CnH2n-)，其中n在一与五之间。例如，可以添加一个额外的碳原子(n＝1)，如4ET-04-015中所示，使得胺接头和如结构(Ia)或(Ib)所示的母体结构距母体结构一个碳。胺与结构(Ia)或(Ib)之间的一个碳延伸，即亚甲基单元的插入，提供了甲基氨基嘧啶部分。在这方面，亚甲基单元可以添加到结构(Ic)的胺接头的两侧。具有额外亚甲基单元的胺接头延伸可以与本文公开的结构(Ia)、(Ib)和(Ic)的其他变体中的任一者结合使用。
另外，结构(Ic)中的嘧啶部分可以被修饰以用两个氮原子异构体取代不同的不饱和六元环，诸如1,2-二嗪(哒嗪)或1,4-二嗪(吡嗪)。例如，可以使用1,2-二嗪(哒嗪)代替下文施例4ET-04-003和4ET-04-006中所示的结构(Ic)中的1,3-二嗪(嘧啶)。这些修饰可以与本文公开的结构(Ia)、(Ib)和(Ic)的其他变体中的任一者结合使用。
结构(Ic)中的嘧啶可以被五元杂环化合物代替。嘧啶是具有两个氮原子的六元杂环化合物。一般来说，五元杂环化合物具有与六元杂环化合物不同的化学和物理性质。本公开的一些MNK抑制剂可以利用五元和六元杂环化合物之间的这种差异。例如，五元杂环化合物可以包括氮和硫原子。例如，具有N和S的五元杂环化合物可以包括噻唑，如下文实例4ET-04-001中所示。作为另一个实例，具有S的五元杂环化合物可以包括噻吩。五元杂环化合物可以包括氮原子和氧原子。例如，具有N和O的五元杂环化合物可以包括噁唑或异噁唑。又在另一实例中，五元杂环化合物可以包括两个氮原子。例如，具有两个氮原子的五元杂环化合物可以包括咪唑或吡唑。这些修饰可以与本文公开的结构(Ia)、(Ib)和(Ic)的其他变体中的任一者结合使用。
作为本文公开的各种修饰可以如何彼此组合使用的实例，具有另外碳原子的胺接头可以与哒嗪部分连接，并且哒嗪部分可以用胺或磺酰胺与吡啶酮骨架连接。作为另一个实例，具有额外碳原子的胺接头可以与哒嗪部分连接，并且哒嗪部分可以直接与氨基基团连接。
在本公开的一些MNK抑制剂中，4-氨基嘧啶部分和母体结构，例如结构(Ic)中的吡啶酮部分可以经由其他含氮接头连接。结构(Ia)或(Ib)中所示的嘧啶部分和母体结构经由结构(Ic)中的胺接头(-NH-)连接。本公开的实施例可以被配置为在4-氨基嘧啶部分与母体结构之间安装酰胺基团。这可以通过在实例1–MNK抑制剂合成中描述的Buchwald-Hartwig胺化中使用含有酰胺的起始材料来合成。例如，所得的MNK抑制剂可以在4-氨基嘧啶部分与母体结构之间包括如实例4ET-04-013中所示的酰胺或如下文实例4ET-04-014中所示的反向酰胺。
此外，本公开的实施例可以被配置为在4-氨基嘧啶部分与母体结构之间安装磺酰胺基团。这可以通过在实例1-MNK抑制剂合成中描述的Buchwald-Hartwig胺化中使用含有磺酰胺的起始材料来合成。另一种方法涉及使用磺酰氯试剂或中间体。例如，所得MNK抑制剂可以在4-氨基嘧啶部分与母体结构之间包括如实例4ET-04-010和4ET-04-011中所示的磺酰胺或如下文实例4ET-04-012中所示的反向磺酰胺。
另外，本公开的实施例可以被配置为在4-氨基嘧啶部分与母体结构之间安装醚基团。这可以通过在实例1–MNK抑制剂合成中描述的Buchwald-Hartwig胺化中使用含醇起始材料来合成。另一种方法涉及在乌尔曼型偶联反应中使用含醇起始材料。
结构(Ic)的取代基R1a或R1b可以为烷基基团，如上文在结构(Ia)中所讨论的。可替代地，结构(Ic)的取代基R1a或R1b可以一起形成以下表示为环结构A的环状化合物。结构(Ib)的环结构A的详细讨论也可以适用于结构(Id)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中：
R3可以包括胺。
一个实施例提供了具有以下结构(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中
R1a为C1-C6烷基或芳基；
R1b为C1-C6烷基或芳基，
或者R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2为–NHR3a、–NHC(＝O)R3b、–NHC(＝S)R3b或–C(＝O)R3c；
R3a为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各自任选地经一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代：羟基、C3-C6环烷基、-NHS(O)2CH3、杂环基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R3d)R3d或-N(R3d)R3d；
R3b为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂环基，其各自任选地经一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-NHS(O)2CH3、-N(R3d)R3d、杂环基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R3d)R3d、-NHC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)OH，
R3c为-N(R3d)R3d或杂环基；
R3d在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
L为–NH–或–CH2NH–；并且
X为N且Y为CH，或者X为CH且Y为N，
条件是：
当R1a和R1b均为–CH3或当R1a和R1b连接形成5元或6元环烷基或杂环基时，则R2不具有以下结构：
–NH2或
在一些实施例中，R1a为C1-C6烷基。在一些实施例中，R1a为甲基。在某些实施例中，R1a为芳基。在某些实施例中，R1a为苯基。
在某些具体实施例中，R1b为C1-C6烷基。在一些实施例中，R1b为甲基。在一些实施例中，R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成环烷基。在更具体的实施例中，环烷基为环戊基或环己基。在一些实施例中，R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成环烯基。在一些实施例中，环烯基是环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。在某些具体实施例中，R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成杂环基。在一些具体实施例中，R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成芳基。在一些实施例中，R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成杂芳基。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构中的一者：
/>
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中
表示双键或单键；
R4在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代、卤代烷基、羟基、-NHS(O)2CH3或-C(O)OH，
或者两个R4与它们二者所连接的碳一起连接形成环烷基；
W为N或O；
Z为C或O；并且
n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为0、1或2。在一些更具体的实施例中，用描绘的仅一个位置为双键，并且其余为单键。在一些实施例中，化合物具有以下结构：
在一些更具体的实施例中，化合物具有以下结构：
在一些实施例中，化合物具有以下结构中的一者：
/>
在一些实施例中，R2为H。在更具体的实施例中，R2为–NHR3a。在更具体的实施例中，R2为H或–NHR3a。在更具体的实施例中，R2为H或具有以下结构中的一者：
-NH2；
在一些实施例中，R2为–NHC(＝O)R3b。在一些实施例中，R2为H或-NHC(＝O)R3b。在更具体的实施例中，R2具有以下结构中的一者：
在某些实施例中，R2为–NHC(＝S)R3b。在某些实施例中，R2具有以下结构：
在某些实施例中，R2为–C(＝O)R3c。在一些实施例中，R2具有以下结构中的一者：
在一些实施例中，R2具有以下结构中的一者：
-NH2；
在某些具体实施例中，R2具有以下结构中的一者：
-NH2或/>
在一些实施例中，X为CH并且Y为N。在某些实施例中，X为N并且Y为CH。在一些实施例中，L为–NH–。在更多实施例中，L为–CH2NH–。
在一些实施例中，R3a为支链C1-C6烷基。在一些实施例中，R3a为异丙基。
在各种不同的实施例中，化合物具有下表1中列出的结构中的一者或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药。表1中的化合物如实例中所述和/或本领域已知的方法制备。
表1.代表性化合物
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一个实施例提供了具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药。
在一些实施例中，MNK抑制剂具有以下结构(III)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中：
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、羟基和C3-6环烷基，其任选地被1至3个选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的取代基取代；
R2选自由以下项组成的组：
R3选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、羟基和C3-6环烷基，其任选地被1至3个选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的取代基取代；
R1a和R1b一起形成具有0-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子的3至7元环，其中该3至7元环可以进一步任选地被一个或多个选自由卤代、氧代、C1-6烷基、R8和–C(＝O)OR9组成的组的取代基取代；
Z1和Z2各自独立地为直接键或-{C(R4a)(R4b)}p-Y-；其中p是0、1、2、3、4或5，Y是直接键、-O-或-N(R8)-；
R4a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHCO(C3-7环烷基)、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(C3-7支链烷基)和NHSO2(C3-7环烷基)；或者两个R4a连接至两个相邻的碳以形成直接键；
R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHCO(C3-7环烷基)、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(C3-7支链烷基)和NHSO2(C3-7环烷基)；
R5选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基和羟基；
R6选自由以下组成的组：氢、NH2、NHR6a、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NHSO2Me、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基和羟基；
R6a选自由以下项组成的组：-(CO)C1-6烷基、-(CO)C3-7支链烷基、-(CO)C1-6羟基烷基、/>
q为1、2、3、4、5或6；
e为1、2、3、4、5或6；
X2选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-5(COOH)、C1-6(NHSO2Me)；
X3选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-5烷基、C3-7支链烷基、C1-5卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-5羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、C1-5烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-5卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、COOH、C1-5(COOH)、NHSO2Me、C1-5(NHSO2Me)；
R7选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基和羟基；
R8选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、CO(C1-6烷基)、CO(C3-7支链烷基)、SO2(C1-6烷基)和SO2(C3-7支链烷基)；
R9选自由氢、C1-6烷基和芳烷基组成的组。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(IV)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中：
Z1选自由组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、羟基和C3-6环烷基，其任选地被1至3个选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的取代基取代；
R2选自由以下项组成的组：
R3选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、羟基和C3-6环烷基，其任选地被1至3个选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的取代基取代；
R4a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHCO(C3-7环烷基)、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(C3-7支链烷基)和NHSO2(C3-7环烷基)；
R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHCO(C3-7环烷基)、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(C3-7支链烷基)和NHSO2(C3-7环烷基)；
R4c在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHCO(C3-7环烷基)、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(C3-7支链烷基)和NHSO2(C3-7环烷基)；
R4d在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHCO(C3-7环烷基)、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(C3-7支链烷基)和NHSO2(C3-7环烷基)；
R4e为氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C3-7支链卤代烷基；
R4f为氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C3-7支链卤代烷基；
R1a和R1b一起形成任选取代的3至7元环，其任选地含有形成环的一部分的X1基团；
X1选自由以下组成的组：-C(F)2-、-CH(CO2R12)-、-O-、-NH-、-N(R8)-和-S(＝O)2-；
m为0、1或2；
n为1、2或3；
R5选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基和羟基；
R6选自由以下组成的组：氢、NH2、NHR6a、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NHSO2Me、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基和羟基；
R6a选自由以下项组成的组：-(CO)C1-6烷基、-(CO)C3-7支链烷基、-(CO)C1-6羟基烷基、
q为1、2、3、4、5或6；
e为1、2、3、4、5或6；
X2选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-5(COOH)、C1-6(NHSO2Me)；
X3选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-5烷基、C3-7支链烷基、C1-5卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-5羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、C1-5烷氧基、C3-7支链烷氧基。C1-5卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基。NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、COOH、C1-5(COOH)、NHSO2Me、C1-5(NHSO2Me)；
R7选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基和羟基；
R8选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、CO(C1-6烷基)、CO(C3-7支链烷基)、SO2(C1-6烷基)和SO2(C3-7支链烷基)；
R10选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、CO(C1-6烷基)、CO(C3-7支链烷基)、SO2(C1-6烷基)和SO2(C3-7支链烷基)。
R11选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R12选自由氢和C1-6烷基组成的组。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(V)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、n、Z1、R5、R6和R7如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(VI)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、n、Z1和R6如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(VII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、n、Z1和R6如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(VIII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、n、Z1和R6如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(IX)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R2、R3、R4d、R4c、n和Z1如本文所定义；
R8a在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8b在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8c在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8d在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R9a选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基和C3-7支链烷氧基；
R9b选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基和C3-7支链烷氧基；
R9a和R9b一起形成任选取代的3至7元环；
q为1、2或3；并且
z为0、1或2。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(X)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R2、R3、R4d、R4c、Z1、X1和n如本文所定义；
R8a在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8b在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8c在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8d在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
q为1、2或3；并且
z为0、1或2。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XI)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、Z1、R5、R6、R7和n如本文所定义；
R8a在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8b在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8c在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8d在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R9a选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R9b选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
q为1、2或3；并且
z为0、1或2。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、Z1、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、n和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XIII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、Z1、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、n和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XIV)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、Z1、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、n和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XV)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、Z1、R5、R6、R7、X1和n如本文所定义；
R8a在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8b在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8c在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8d在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
q为1、2或3；并且
z为0、1或2。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XVI)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、Z1、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、n和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XVII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、Z1、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、n和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XVIII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、Z1、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、n和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XIX)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R5、R6、R7和n如本文所定义。
在一些实施例中，化合物具有以下结构(XX)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R6和n如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXI)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R6和n如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R6和n如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXIII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4a、R4b、R4d、R4c、R5、R6、R7、m和n如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXIV)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、R4a、R4b、R6、m和n如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXV)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、R4a、R4b、R6、m和n如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXVI)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1a、R1b、R1、R3、R4d、R4c、R4a、R4b、R6、m和n如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXVII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R2、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXVIII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、m、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXIX)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R2、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXX)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、m、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXXI)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXXII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXXIII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXXIV)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXXV)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4a、R4b、R4d、R4c、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、m、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXXVI)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4a、R4b、R4d、R4c、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、m、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXXVII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4a、R4b、R4d、R4c、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、m、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XXXIX)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4a、R4b、R4d、R4c、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、m、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XL)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XLI)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XLII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、R4e、R4f、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XLIII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、m、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XLIV)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、R4a、R4b、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、m、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构(XLV)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R1、R3、R4d、R4c、R4a、R4b、R6、R8a、R8b、R8c、R8d、X1、m、n、q和z如本文所定义。
在更具体的实施例中，化合物具有以下结构中的一者：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药。
在一些实施例中，Z1为
在一些实施例中，Z1为
在一些实施例中，R1为氢。
在一些实施例中，R1为卤素。
在一些实施例中，R1为C1-6烷基。
在一些实施例中，R1为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R1为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R1为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R1为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R1为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，R1为氰基。
在一些实施例中，R1为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R1为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R1为羟基。
在一些实施例中，R1为C3-6环烷基。
在一些实施例中，R1为被选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的1个取代基取代的C3-6环烷基。
在一些实施例中，R1为被选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的2个取代基取代的C3-6环烷基。
在一些实施例中，R1为被选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的3个取代基取代的C3-6环烷基。
在一些实施例中，R2为
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在一些实施例中，R2为
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在一些实施例中，R2为
在一些实施例中，R2为
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在一些实施例中，R3为氢。
在一些实施例中，R3为卤素。
在一些实施例中，R3为C1-6烷基。
在一些实施例中，R3为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R3为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R3为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R3为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R3为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，R3为氰基。
在一些实施例中，R3为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R3为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R3为羟基。
在一些实施例中，R3为C3-6环烷基。
在一些实施例中，R3为被选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的1个取代基取代的C3-6环烷基。
在一些实施例中，R3为被选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的2个取代基取代的C3-6环烷基。
在一些实施例中，R3为被选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的3个取代基取代的C3-6环烷基。
在一些实施例中，R4a为氢。
在一些实施例中，R4a为卤素。
在一些实施例中，R4a为C1-6烷基。
在一些实施例中，R4a为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R4a为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R4a为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R4a为羟基。
在一些实施例中，R4a为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R4a为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R4a为NHCO(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R4a为NHCO(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R4a为NHCO(C3-7环烷基)。
在一些实施例中，R4a为NHSO2(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R4a为NHSO2(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R4a为NHSO2(C3-7环烷基)。
在一些实施例中，R4b为氢。
在一些实施例中，R4b为卤素。
在一些实施例中，R4b为C1-6烷基。
在一些实施例中，R4b为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R4b为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R4b为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R4b为羟基。
在一些实施例中，R4b为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R4b为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R4b为NHCO(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R4b为NHCO(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R4b为NHCO(C3-7环烷基)。
在一些实施例中，R4b为NHSO2(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R4b为NHSO2(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R4b为NHSO2(C3-7环烷基)。
在一些实施例中，R4c为氢。
在一些实施例中，R4c为卤素。
在一些实施例中，R4c为C1-6烷基。
在一些实施例中，R4c为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R4c为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R4c为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R4c为羟基。
在一些实施例中，R4c为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R4c为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R4c为NHCO(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R4c为NHCO(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R4c为NHCO(C3-7环烷基)。
在一些实施例中，R4c为NHSO2(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R4c为NHSO2(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R4c为NHSO2(C3-7环烷基)。
在一些实施例中，R4d为氢。
在一些实施例中，R4d为卤素。
在一些实施例中，R4d为C1-6烷基。
在一些实施例中，R4d为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R4d为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R4d为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R4d为羟基。
在一些实施例中，R4d为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R4d为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R4d为NHCO(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R4d为NHCO(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R4d为NHCO(C3-7环烷基)。
在一些实施例中，R4d为NHSO2(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R4d为NHSO2(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R4d为NHSO2(C3-7环烷基)。
在一些实施例中，R4e为氢。
在一些实施例中，R4e为卤素。
在一些实施例中，R4e为C1-6烷基。
在一些实施例中，R4e为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R4e为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R4e为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R4f为氢。
在一些实施例中，R4f为卤素。
在一些实施例中，R4f为C1-6烷基。
在一些实施例中，R4f为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R4f为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R4f为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成任选取代的3元环。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成任选取代的4元环。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成任选取代的5元环。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成任选取代的6元环。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成任选取代的7元环。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成含有X1基团的任选取代的3元环。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成含有X1基团的任选取代的4元环。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成含有X1基团的任选取代的5元环。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成含有X1基团的任选取代的6元环。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成含有X1基团的任选取代的7元环。
在一些实施例中，X1为CF2。
在一些实施例中，X1为CHCO2R12。
在一些实施例中，X1为O。
在一些实施例中，X1为NH。
在一些实施例中，X1为NR8。
在一些实施例中，X1为SO2。
在一些实施例中，m为0。
在一些实施例中，m为1。
在一些实施例中，m为2。
在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，n为2。
在一些实施例中，n为3。
在一些实施例中，R5为氢。
在一些实施例中，R5为卤素。
在一些实施例中，R5为C1-6烷基。
在一些实施例中，R5为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R5为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R5为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R5为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R5为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R5为羟基。
在一些实施例中，R6为氢。
在一些实施例中，R6为NH2。
在一些实施例中，R6为NHR6a。
在一些实施例中，R6为NHCH2CH2OH。
在一些实施例中，R6为NHCH2CH2NHSO2Me。
在一些实施例中，R6为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R6为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R6为羟基。
在一些实施例中，R6a为-(CO)C1-6烷基。
在一些实施例中，R6a为-(CO)C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R6a为-(CO)C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R6a为
在一些实施例中，R6a为
在一些实施例中，R6a为
在一些实施例中，R6a为
在一些实施例中，R6a为
在一些实施例中，R6a为
在一些实施例中，R6a为
在一些实施例中，R6a为
在一些实施例中，R6a为
在一些实施例中，R6a为
在一些实施例中，q为1。
在一些实施例中，q为2。
在一些实施例中，q为3。
在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q为5。
在一些实施例中，q为6。
在一些实施例中，e为1。
在一些实施例中，e为2。
在一些实施例中，e为3。
在一些实施例中，e为4。
在一些实施例中，e为5。
在一些实施例中，e为6。
在一些实施例中，X2为氢。
在一些实施例中，X2为卤素。
在一些实施例中，X2为C1-6烷基。
在一些实施例中，X2为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，X2为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，X2为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，X2为羟基。
在一些实施例中，X2为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，X2为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，X2为C1-6烷氧基。
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在一些实施例中，X2为C1-6卤代烷氧基。
在一些实施例中，X2为C3-7支链卤代烷氧基。
在一些实施例中，X2为NH2。
在一些实施例中，X2为NH(C1-6烷基)。
在一些实施例中，X2为N(C1-6烷基)2。
在一些实施例中，X2为C1-5(COOH)。
在一些实施例中，X2为C1-6(NHSO2Me)。
在一些实施例中，X3为氢。
在一些实施例中，X3为卤素。
在一些实施例中，X3为C1-5烷基。
在一些实施例中，X3为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，X3为C1-5卤代烷基。
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在一些实施例中，X3为羟基。
在一些实施例中，X3为C1-5羟基烷基。
在一些实施例中，X3为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，X3为C1-5烷氧基。
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在一些实施例中，X3为C3-7支链卤代烷氧基。
在一些实施例中，X3为NH2。
在一些实施例中，X3为NH(C1-6烷基)。
在一些实施例中，X3为N(C1-6烷基)2。
在一些实施例中，X3为COOH。
在一些实施例中，X3为C1-5(COOH)。
在一些实施例中，X3为NHSO2Me。
在一些实施例中，X3为C1-5(NHSO2Me)。
在一些实施例中，R7为氢。
在一些实施例中，R7为卤素。
在一些实施例中，R7为C1-6烷基。
在一些实施例中，R7为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R7为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R7为C3-7支链卤代烷基。
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在一些实施例中，R7为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R7为羟基。
在一些实施例中，R8为C1-6烷基。
在一些实施例中，R8为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R8为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R8为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R8为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，R8为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R8为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R8为CO(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R8为CO(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R8为SO2(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R8为SO2(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R8a为氢。
在一些实施例中，R8a为卤素。
在一些实施例中，R8a为C1-6烷基。
在一些实施例中，R8a为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R8a为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R8a为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R8a为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R8a为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，R8a为羟基。
在一些实施例中，R8a为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R8a为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R8a为NHCO(C1-6烷基)。
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在一些实施例中，R8a为NHSO2(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R8a为NHSO2(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R8b为氢。
在一些实施例中，R8b为卤素。
在一些实施例中，R8b为C1-6烷基。
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在一些实施例中，R8b为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R8b为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R8b为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R8b为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，R8b为羟基。
在一些实施例中，R8b为C1-6烷氧基。
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在一些实施例中，R8b为NHCO(C1-6烷基)。
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在一些实施例中，R8b为NHSO2(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R8b为NHSO2(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R8c为氢。
在一些实施例中，R8c为卤素。
在一些实施例中，R8c为C1-6烷基。
在一些实施例中，R8c为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R8c为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R8c为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R8c为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R8c为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，R8c为羟基。
在一些实施例中，R8c为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R8c为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R8c为NHCO(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R8c为NHCO(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R8c为NHSO2(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R8c为NHSO2(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R8d为氢。
在一些实施例中，R8d为卤素。
在一些实施例中，R8d为C1-6烷基。
在一些实施例中，R8d为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R8d为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R8d为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R8d为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R8d为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，R8d为羟基。
在一些实施例中，R8d为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R8d为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R8d为NHCO(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R8d为NHCO(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R8d为NHSO2(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R8d为NHSO2(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R9a为氢。
在一些实施例中，R9a为卤素。
在一些实施例中，R9a为C1-6烷基。
在一些实施例中，R9a为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R9a为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R9a为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R9a为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R9a为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，R9a为羟基。
在一些实施例中，R9a为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R9a为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R9b为氢。
在一些实施例中，R9b为卤素。
在一些实施例中，R9b为C1-6烷基。
在一些实施例中，R9b为C3-7支链烷基。
在一些实施例中，R9b为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R9b为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R9b为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R9b为C3-7支链羟基烷基。
在一些实施例中，R9b为羟基。
在一些实施例中，R9b为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R9b为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R9a和R9b一起形成3元环。
在一些实施例中，R9a和R9b一起形成4元环。
在一些实施例中，R9a和R9b一起形成5元环。
在一些实施例中，R9a和R9b一起形成6元环。
在一些实施例中，R9a和R9b一起形成7元环。
在一些实施例中，R9a和R9b一起形成任选取代的3元环。
在一些实施例中，R9a和R9b一起形成任选取代的4元环。
在一些实施例中，R9a和R9b一起形成任选取代的5元环。
在一些实施例中，R9a和R9b一起形成任选取代的6元环。
在一些实施例中，R9a和R9b一起形成任选取代的7元环。
在一些实施例中，q为1。
在一些实施例中，q为2。
在一些实施例中，q为3。
在一些实施例中，z为0。
在一些实施例中，z为1。
在一些实施例中，z为2。
在一些实施例中，R10为氢。
在一些实施例中，R10为C1-6烷基。
在一些实施例中，R10为C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R10为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施例中，R10为C1-6羟基烷基。
在一些实施例中，R10为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R10为C3-7支链烷氧基。
在一些实施例中，R10为CO(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R10为CO(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R10为SO2(C1-6烷基)。
在一些实施例中，R10为SO2(C3-7支链烷基)。
在一些实施例中，R11为氢。
在一些实施例中，R11为C1-6烷基。
在一些实施例中，R12为氢。
在一些实施例中，R12为C1-6烷基。
在一些实施例中，式(I)、(I')或子结构的化合物不包括N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺；和/或3-((6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙酸。
在一些实施例中，化合物具有以下结构(XLVII)：
/>
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中m、n、R3和R2如本文所定义。
R2、R3、m和n的实例(但不限于)列于下表2中。
表2.R2、R3、m和n的示例性部分
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施例中，化合物具有以下结构(XLVIII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中R2 、R3、n和m如本文所定义。R2 、R3、n和m的非限制性实例在下文定义，如下表3中所示。
表3.R2、R3、n和m的示例性部分
/>
/>
/>
/>
本公开的化合物包括具有式(XLIX)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中R3、R4f和n的非限制性实例在下文定义，如下表4所示。
表4.R3、R4f和n的示例性部分
条目 R3 R4f n 条目 R3 R4f n
1 CH3 H 1 19 Cl H 1
2 CH3 CH3 1 20 Cl CH3 1
3 CH3 CH2CH3 1 21 Cl CH2CH3 1
4 CH3 CH(CH3)2 1 22 Cl CH(CH3)2 1
5 CH3 CH2F 1 23 Cl CH2F 1
6 CH3 CH2CH2F 1 24 Cl CH2CH2F 1
7 CH3 H 2 25 Cl H 2
8 CH3 CH3 2 29 Cl CH3 2
9 CH3 CH2CH3 2 27 Cl CH2CH3 2
10 CH3 CH(CH3)2 2 28 Cl CH(CH3)2 2
11 CH3 CH2F 2 29 Cl CH2F 2
12 CH3 CH2CH2F 2 30 Cl CH2CH2F 2
13 CH3 H 3 31 Cl H 3
14 CH3 CH3 3 32 Cl CH3 3
15 CH3 CH2CH3 3 33 Cl CH2CH3 3
16 CH3 CH(CH3)2 3 34 Cl CH(CH3)2 3
17 CH3 CH2F 3 35 Cl CH2F 3
18 CH3 CH2CH2F 3 36 Cl CH2CH2F 3
出于说明本公开的化合物在本文中命名和提及的方式的目的，该化合物具有下式：
化学名称为6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮。
为了本公开的目的，外消旋式所示的化合物，例如：
对于具有下式的两种对映异构体中的任一者：
或式：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药。
出于本公开的目的，外消旋式所示的化合物对于两种对映异构体或它们的混合物中的任一者或者在存在第二手性中心的情况下的所有非对映异构体都同样适用。
在本文提供的所有实施例中，合适的任选取代基的实例并不旨在限制所要求保护的公开内容的范围。本公开的化合物可以含有本文提供的任何取代基或取代基的组合。应理解，在本说明书中，所描绘的式的取代基和/或变量的组合仅在此类贡献产生稳定化合物时是允许的。
在另外的实施例中，通过本领域技术人员已知的方法用适当的无机或有机碱或酸处理，可以将以游离碱或酸形式存在的本公开的各种化合物转化成其药学上可接受的盐。本公开的化合物的盐可以通过标准技术转化成其游离碱或酸形式。
药物组合物
为了促进递送至细胞、组织或患者，本公开的MNK抑制剂可以在各种组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起配制。用于本公开的合适的药物载体、赋形剂和/或稀释剂包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉粉末、滑石粉、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸镁、氧化镁、结晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、甘油、藻酸钠、阿拉伯树胶、金合欢胶、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇、盐水和水。用于治疗性治疗的化合物的具体制剂在Hoover,J.E.,Remington's Pharmaceutical Sciences(Easton,Pa.:Mack Publishing Co.,1975)以及Liberman和Lachman,编Pharmaceutical Dosage Forms(New York,N.Y.:Marcel Decker Publishers,1980)中讨论，该参考文献通过引用并入本文。
其他实施例涉及药物组合物。药物组合物包含前述化合物中的任一者(或多者)和药学上可接受的载体。在一些实施例中，药物组合物被配制成用于口服施用。在其他实施例中，药物组合物被配制用于注射。在又更多的实施例中，药物组合物包含本文公开的化合物和另外的治疗剂。此类治疗剂的非限制性实例描述于下文中。
合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部施用。此外，仅作为示例，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
在某些实施例中，如本文所述的化合物以局部而非全身的方式施用，例如，经由将化合物直接注射到器官中，通常以贮库制剂或持续释放制剂形式。在具体的实施例中，通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用长效制剂。此外，在其他实施例中，化合物在靶向药物递送系统中递送，例如在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送。在此类实施例中，脂质体靶向器官并被器官选择性吸收。在其他实施例中，如本文所述的化合物以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。在其他实施例中，局部施用本文所述的化合物。
在根据本公开的实施例的治疗方法中，将有效量的至少一种结构(I)至(XLIX)的化合物施用于患有或诊断为患有此类疾病、疾患或医学病症的受试者。有效量或剂量可通过方法诸如建模、剂量递增研究或临床试验来确定，例如施用或药物递送的模式或途径，药剂的药代动力学，疾病、疾患或病症的严重程度和过程，受试者先前或正在进行的治疗，受试者的健康状态和对药物的响应以及治疗医师的判断。
根据本公开的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在成人的治疗中，每天10至5000mg、100至5000mg、1000mg至4000mg和每天1000至3000mg的剂量是在一些实施例中使用的剂量的实例。确切剂量将取决于施用途径、化合物的施用形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。
在一些实施例中，本公开的化合物以单剂量施用。通常，此类施用将通过注射，例如静脉内注射进行，以便快速引入药剂。然而，适当时使用其他途径。单剂量的本公开的化合物也可以用于治疗急性病症。
在一些实施例中，本公开的化合物以多剂量施用。在一些实施例中，给药为每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。在其他实施例中，给药为约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施例中，本公开的化合物和另一种药剂一起施用约每天一次至约每天6次。在另一个实施例中，本公开的化合物和药剂的施用持续少于约7天。在又另一个实施例中，施用持续超过约6天、10天、14天、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，实现持续给药并维持所需的时间。
本公开化合物的施用可以持续所需的时间。在一些实施例中，本公开的化合物施用超过1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天或28天。在一些实施例中，本公开的化合物施用少于28天、14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些实施例中，本公开的化合物持续长期施用，例如用于治疗慢性偏头痛或用于预防偏头痛。在一些实施例中，本公开的化合物可以仅在偏头痛症状明显时施用，诸如在前驱症状或先兆期间，或者甚至在头痛期间。
在一些实施例中，本公开的化合物以单独剂型施用。本领域已知，由于化合物药代动力学的个体间可变性，给药方案的个体化对于最佳治疗是必需的。
在一些实施例中，本文描述的化合物被配制成药物组合物。在具体的实施例中，使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制药物组合物，所述载体包含促进将所公开的化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。适当的调配物取决于所选择的施用途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂适用于配制本文所述的药物组合物：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)。
本文提供了包含一种或多种结构(I)至(XLIX)的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本文提供了药物组合物，其包含选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂和载体。在某些实施例中，所述化合物作为药物组合物施用，其中选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物与其他活性成分混合，如在组合疗法中。本文涵盖在以下组合疗法部分和整个本公开中阐述的活性物质的所有组合。在具体的实施例中，药物组合物包含一种或多种结构(I)至(XLIX)的化合物。
如本文所用的药物组合物是指选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。在某些实施例中，药物组合物有助于将化合物施用于生物体。在一些实施例中，将治疗有效量的选自本文提供的结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物以药物组合物的形式施用于患有待治疗的疾病、疾患或医学病症的哺乳动物。在具体的实施例中，哺乳动物是人。在某些实施例中，治疗有效量根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其他因素而变化。本文所述的化合物单独使用或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂组合使用。
此外，本文所述的MNK抑制剂可以与本文所述的另一种MNK抑制剂、另一种MNK抑制剂、另一种疼痛治疗剂、神经再生治疗剂或另一种小分子或生物治疗剂或其任何组合一起配制。本文描述了关于使用MNK抑制剂的治疗方法的示例性疼痛治疗剂和神经再生治疗剂。
在一个实施例中，将选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物配制在水溶液中。在具体的实施例中，仅作为示例，水溶液选自生理学上相容的缓冲液，诸如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液。在其他实施例中，将选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物配制用于经粘膜施用。在具体的实施例中，经粘膜制剂包括适合于待渗透的屏障的渗透剂。在其中将本文所述的化合物配制用于其他胃肠外注射的又其他实施例中，合适的制剂包括水性或非水性溶液。在具体实施例中，此类溶液包括生理相容的缓冲液和/或赋形剂。
在另一个实施例中，本文所述的化合物被配制用于口服施用。通过将活性化合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂组合来配制本文所述的化合物。在各种实施例中，将本文所述的化合物配制成口服剂型，仅作为示例，该口服剂型包括片剂、粉末、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等。
在某些实施例中，用于口服使用的药物制剂通过以下方式获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂之后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，诸如：例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在具体的实施例中，任选添加崩解剂。崩解剂包括，仅作为示例，交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。
在一个实施例中，给剂型诸如糖衣丸芯和片剂提供一种或多种合适的包衣。在具体的实施例中，浓缩的糖溶液用于包衣剂型。糖溶液任选含有其他组分，诸如仅作为示例的阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料和/或颜料也任选地添加到包衣中用于识别目的。另外，染料和/或颜料任选地用于表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施例中，将治疗有效量的至少一种本文所述的化合物配制成其他口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入-配合胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。在具体的实施例中，推入-配合胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。仅作为示例，填充剂包括乳糖、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂。在其他实施例中，软胶囊含有溶解或悬浮在合适液体中的一种或多种活性化合物。仅作为示例，合适的液体包括一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，任选地添加稳定剂。
在其他实施例中，本文所述的化合物被配制用于胃肠外注射，包括适于推注或连续输注的制剂。在具体的实施例中，用于注射的制剂以单位剂型(例如，在安瓿中)或在多-剂量容器中存在。任选地将防腐剂添加到注射制剂中。在又其他实施例中，将药物组合物配制成适于肠胃外注射的形式，如在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在具体的实施例中，用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施例中，将选自结构(I)或(II)的化合物的一种或多种化合物的悬浮液制备为适当的油性注射悬浮液。用于本文所述的药物组合物中的合适的亲脂性溶剂或媒介物包括，仅作为示例，脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。在某些具体的实施例中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。可替代地，在其他实施例中，活性成分为粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原水重构。
药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及选自本文所述的结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物作为活性成分。活性成分是游离酸或游离碱形式，或药学上可接受的盐形式。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型活性的这些化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)以及活性代谢物。本文所述的化合物的所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物涵盖非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式。本文所呈现的化合物的溶剂化形式也被视为本文所公开的。此外，药物组合物任选地包括其他医学或药学试剂、载体、佐剂(诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲液和/或其他治疗上有价值的物质。
用于制备包含本文所述的化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体配制以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳液、或含有包含本文所公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏。本文所述的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液、适于在使用前在液体中溶解或悬浮的固体形式、或作为乳液。这些组合物还任选含有少量无毒的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在一些实施例中，包含选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物的药物组合物示例性地采取液体形式，其中药剂存在于溶液、悬浮液或两者中。通常，当组合物作为悬浮液施用时，药剂的第一部分存在于溶液中，并且药剂的第二部分以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。在一些实施例中，液体组合物包括凝胶制剂。在其他实施例中，液体组合物是水性的。
在某些实施例中，水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。聚合物包括水溶性聚合物诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，以及水不溶性聚合物诸如交联的含羧基聚合物。本文所述的某些药物组合物包含粘膜粘附聚合物，其选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
药物组合物还任选地包含增溶剂以帮助选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物的溶解。术语“增溶剂”通常包括引起形成该试剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子表面活性剂例如聚山梨醇酯80可用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇(例如，聚乙二醇400)和二醇醚也可以用作增溶剂。
此外，药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠、三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲液，诸如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。此类酸、碱和缓冲液以将组合物的pH维持在可接受范围内所需的量被包括在内。
组合物还任选包含使组合物的重量克分子渗透浓度达到可接受范围所需的量的一种或多种盐。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其他药物组合物任选地包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，诸如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；以及季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶鎓。
组合物可以包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
组合物可以包含一种或多种抗氧化剂以在需要时增强化学稳定性。合适的抗氧化剂包括，仅作为示例，抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在某些实施例中，水性悬浮液组合物包装在单剂量不可再封闭的容器中。可替代地，使用多剂量可再封闭容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。
在可替代的实施例中，使用用于疏水性药物化合物的其他递送系统。脂质体和乳液是可用于本文的递送媒介物或载体的示例。在某些实施例中，还使用有机溶剂诸如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施例中，本文所述的化合物使用持续释放系统递送，诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。各种持续释放材料可用于本文。在一些实施例中，持续释放胶囊释放化合物达数周至超过100天。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，使用另外的蛋白质稳定化策略。
在某些实施例中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和/或其他常规稳定剂。此类稳定剂的示例包括但不限于：(a)约0.5％w/v至约2％w/v甘油，(b)约0.1％w/v至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％w/v至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％w/v至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％w/v至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％w/v至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素，(m)二价阳离子诸如镁和锌；或(n)它们的组合。
在一些实施例中，在本公开的药物组合物中提供的选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施例中，在本公开的药物组合物中提供的选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物的浓度在大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施例中，在本公开的药物组合物中提供的选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施例中，在本公开的药物组合物中提供的选自结构(I)至(XLIX)的化合物的一种或多种化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。
用于包装本文所述的药物组合物的包装材料包括在例如美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号中描述的那些。药物包装材料的示例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适于所选制剂和预期施用和治疗模式的任何包装材料。例如，容器包括一种或多种本文所述的化合物，任选地在组合物中或与本文所公开的另一种药剂组合。容器任选地具有无菌入口(例如，容器是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含具有与其在本文所述的方法中的用途相关的鉴定描述或标签或说明的化合物。
例如，试剂盒通常包括一个或多个额外的容器，每个容器具有一种或多种从商业和用户观点来看对于本文所述的化合物的使用所需的各种材料(诸如试剂，任选地呈浓缩形式，和/或装置)。此类材料的非限制性示例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容物和/或使用说明的管标签，以及带有使用说明的包装插页。通常还将包含一组说明书。标签任选地在容器上或与容器相关联。例如，当形成标签的字母、数字或其他字符被附接、模制或蚀刻到容器本身中时，标签在容器上，当标签存在于也保持容器的接受器或载体内时，标签与容器相关联，例如作为包装插页。此外，标签用于指示内容物将用于特定的治疗应用。此外，标签指示内容物的使用说明，诸如在本文所述的方法中。在某些实施例中，药物组合物存在于含有一个或多个含有本文提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。包装例如含有金属或塑料箔，诸如泡罩包装。或者，包装或分配器装置附有施用说明。或者，包装或分配器附有与容器关联的通知，该通知的形式由管理药品制造、使用或销售的政府机构规定，该通知反映了该机构对用于人或兽用施用的药物形式的批准。例如，此类通知是美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品插页。在一些实施例中，制备在相容的药物载体中配制的含有本文提供的化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并标记用于治疗指定的病症。
治疗方法
本公开的一个实施例提供了一种治疗疾病或疾患的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的结构(I)至(XLIX)的化合物或如本文所述的药物组合物。在更具体的实施例中，疾病或疾患是偏头痛或与偏头痛相关的症状。
本公开的某些化合物可能能够穿过血脑屏障。这些脑渗透化合物可以用于对神经元或脑组织施用。
本公开的实施例可用于治疗宿主物种的偏头痛和与偏头痛相关的症状。宿主物种或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物物种，特别是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型对于实验研究是令人感兴趣的，提供了用于治疗人类疾病的模型。
本公开的实施例也涉及根据结构(I)至(XLIX)的化合物和/或其生理学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗和/或监测由以下引起、介导和/或调节的疾病的用途：丝裂原激活蛋白激酶-相互作用激酶(MNK)活性。此外，本公开的实施例涉及根据结构(I)至(XLIX)的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测疾病的药物中的用途。在某些实施例中，根据结构(I)至(XLIX)的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗的药物中的用途。
本文公开的化合物可以作为单剂量或多剂量施用。例如，当施用多剂量时，可以以每24小时3次、每24小时2次、每24小时1次、每隔一天1次、每3天1次、每4天1次、每周1次、每周2次或每周3次进行施用。化合物也可以连续递送，例如，经由连续泵。施用时间表可以取决于施用的剂量、疾病的严重程度、对治疗的反应和其他因素或它们的任何组合。
剂量可以是任何有效量。然而，在具体实例中，剂量可以是25mg、50mg、100mg、200mg或500mg。
初始剂量可以大于后续剂量或者所有剂量可以相同。剂量可以取决于施用时间表、疾病的严重程度、对治疗的反应和其他因素或它们的任何组合。化合物可以在一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、一年、两年或三年的时段内进行施用。施用的持续时间可以取决于疾病的严重程度、对治疗的反应和其他因素或它们的任何组合。
例如，当患者对治疗有反应时，可以采用针对相同剂量频率较低的施用时间表。或者，施用时间表可以保持不变，但当患者对治疗反应时剂量可以减少。
在具体的实施例中，甚至在不存在偏头痛症状的情况下，也可以每天或定期施用药物组合物以预防偏头痛。此类施用对于患有慢性偏头痛的患者、因偏头痛而严重丧失行为能力的患者、或者生活方式或职业被偏头痛严重干扰的患者(例如，幼儿的父母、受雇操作汽车或重型设备的那些、执行冗长且视觉密集型过程的那些，诸如外科医生等)可能特别有用
在其他具体实施例中，当更可能发生偏头痛时(诸如在女性月经周期的某些时间期间)或当存在偏头痛症状时，可以施用药物组合物。通常，药物组合物可以在头痛之前施用，诸如在前驱症状或先兆症状发作时或期间。
根据本公开的化合物可以与另外的治疗剂联合施用，该另外的治疗剂包括另一种MNK抑制剂或不是MNK抑制剂的治疗剂，特别是另一种偏头痛治疗剂。合适的另外的治疗剂包括小分子和生物制剂。根据本公开的化合物可以与另外的治疗剂的任何一种或多种组合一起施用。
例如，本公开的化合物可以与一种或多种其他疼痛和/或偏头痛治疗剂一起施用。合适的治疗剂包括轻度止痛药，诸如非甾体抗炎药，包括布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、其他水杨酸类和萘普生、对乙酰氨基酚；曲坦类，诸如舒马曲坦和利扎曲坦；二氢麦角胺；拉司米地坦；乌布吉泮；瑞美吉泮或其他CGRP拮抗剂；阿片类药物；抗恶心药物，诸如甲氧氯普胺、丙氯拉嗪；β阻滞剂，诸如普萘洛尔或酒石酸美托洛尔；钙通道阻滞剂，诸如维拉帕米；三环类抗抑郁药，诸如阿米替林；抗癫痫药物，诸如丙戊酸或托吡酯；肉毒杆菌注射剂；和抗CGRP单克隆抗体。
当与另一疼痛治疗剂一起施用时，根据本公开的化合物可以允许减少另一疼痛治疗剂的剂量或施用频率或减少施用另一治疗剂的总持续时间。当另外的疼痛治疗剂(诸如阿片类药物)为成瘾性的时，此类施用时间表可能特别有益。
根据所治疗的病症施用本文公开的药剂或其他合适的药剂。因此，在一些实施例中，本公开的一种或多种化合物将与其他药剂一起施用。当用于联合治疗时，本文所述的化合物与第二药剂同时或单独施用。这种联合施用可以包括以相同剂型同时施用两种或更多种药剂、以分开的剂型同时施用和单独施用。即，本文所述的化合物和任何另外的药剂(例如，抗炎剂、疼痛管理剂等)可以以相同剂型一起配制并同时施用。或者，本公开的化合物和另外的药剂可以同时施用，其中两种药剂存在于单独的制剂中。在另一替代方案中，可以在施用本公开的化合物后立即施用另外的药剂，或反之亦然。在单独施用方案的一些实施例中，本公开的化合物和另外的药剂间隔几分钟或间隔几个小时或间隔几天施用。在一些实施例中，结构(I)至(XLIX)的化合物作为单一疗法进行施用。
本公开的实施例的方法可以体外或体内进行。特定患者、受试者或细胞对用结构(I)至(XLIX)的化合物进行治疗的敏感性可以特别通过体外测试来确定，无论是在研究过程中还是在临床应用过程中。
实例
以下提供的实例和制备进一步说明并举例说明本公开的化合物以及制备和测试此类化合物的方法。应理解，本公开的范围不以任何方式受限于以下实例和制备的范围。在以下实例以及整个说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则具有单个立构中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另外指明，否则具有两个或更多个立构中心的那些分子以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法获得。下文提供用于产生本文所述的化合物的方法。一般而言，起始组分可以获自来源，诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、MatrixScientific、TCI和Fluorochem USA等，或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见例如，Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版(Wiley,December 2000))或如本文所述制备。
一般反应方案1
以下一般反应方案包括各种成分的变化，以实现不同的合成目标。例如，如下所述，化合物6a-6f和化合物8a-8c分别具有以下结构：
一般反应方案1描绘如下：
在所需化合物的总体合成的任何阶段期间，可以在任何步骤修改任何上述反应方案以添加和/或修改取代基或适当地改变步骤的顺序。例如，一般反应方案1可以在根据以下一般反应方案2产生化合物7a-7f的步骤之后进行修改，其中X和Y为N或C，取决于所使用的反应物的特性。
一般反应方案2
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一般反应方案3
本公开的化合物可以根据一般反应方案3-20中概述的方法来制备。化合物编号对应于本文方案中所示的结构。
在诸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等的酸的存在下，在诸如乙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使化合物(1)、已知化合物或通过已知方法制备的化合物与式(2)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(3)化合物，其中Y1为C1-6烷基。在诸如三氟乙酸酐、乙酸酐等的酸酐的存在下，在诸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地微波照射，使式(3)化合物与过氧化氢脲反应，以提供式(4)化合物。在诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(4)化合物与诸如三氟乙酸酐、乙酸酐等的酸酐反应，以提供式(5)化合物。
一般反应方案4
任选地在诸如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(5)化合物与氢氧化铵反应，以提供式(6)化合物。在诸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等的酸的存在下，在诸如乙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(6)化合物与式(7)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(8)化合物。
一般反应方案5
在诸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等的酸的存在下，在诸如乙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(9)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物与式(10)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(11)化合物，其中Y2为C1-6烷基。在诸如三氟乙酸酐、乙酸酐等的酸酐的存在下，在诸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地微波照射，使式(11)化合物与过氧化氢脲反应，以提供式(12)化合物。在诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(12)化合物与诸如三氟乙酸酐、乙酸酐等的酸酐反应，以提供式(13)化合物。
一般反应方案6
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任选地在诸如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(13)化合物与氢氧化铵反应，以提供式(14)化合物。在诸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等的酸的存在下，在诸如乙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(14)化合物与式(15)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(16)化合物。
一般反应方案7
在诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、钯碳、双(乙腈)二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双钯-三(1,3-二亚苄基)丙酮等钯催化剂的存在下，任选地在诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、(2-联苯)二环己基膦、(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯-3-磺酸钠、2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、2-二环己基膦基-2'-甲基联苯、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N'-二甲基-(1,1'-联苯)-2-胺等的有机膦的存在下，在诸如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷等的溶剂中，任选地在水的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(16)化合物与式(17)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(18)化合物。
一般反应方案8
在诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、钯碳、双(乙腈)二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双钯-三(1,3-二亚苄基)丙酮等钯催化剂的存在下，任选地在诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、(2-联苯)二环己基膦、(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯-3-磺酸钠、2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、2-二环己基膦基-2'-甲基联苯、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N'-二甲基-(1,1'-联苯)-2-胺等的有机膦的存在下，在诸如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷等的溶剂中，任选地在水的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(16)化合物与式(19)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(20)化合物。
一般反应方案9
在诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、钯碳、双(乙腈)二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双钯-三(1,3-二亚苄基)丙酮等钯催化剂的存在下，任选地在诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、(2-联苯)二环己基膦、(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯-3-磺酸钠、2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、2-二环己基膦基-2'-甲基联苯、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N'-二甲基-(1,1'-联苯)-2-胺等的有机膦的存在下，在诸如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷等的溶剂中，任选地在水的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(16)化合物与式(21)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(22)化合物。
一般反应方案10
在诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、钯碳、双(乙腈)二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双钯-三(1,3-二亚苄基)丙酮等钯催化剂的存在下，任选地在诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、(2-联苯)二环己基膦、(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯-3-磺酸钠、2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、2-二环己基膦基-2'-甲基联苯、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N'-二甲基-(1,1'-联苯)-2-胺等的有机膦的存在下，在诸如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷等的溶剂中，任选地在水的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(16)化合物与式(23)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(24)化合物。
一般反应方案11
在诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、钯碳、双(乙腈)二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双钯-三(1,3-二亚苄基)丙酮等钯催化剂的存在下，任选地在诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、(2-联苯)二环己基膦、(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯-3-磺酸钠、2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、2-二环己基膦基-2'-甲基联苯、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N'-二甲基-(1,1'-联苯)-2-胺等的有机膦的存在下，在诸如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷等的溶剂中，任选地在水的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(16)化合物与式(25)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(26)化合物。在诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(26)化合物与式(27)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(28)化合物。
一般反应方案12
在诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、钯碳、双(乙腈)二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双钯-三(1,3-二亚苄基)丙酮等钯催化剂的存在下，任选地在诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、(2-联苯)二环己基膦、(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯-3-磺酸钠、2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、2-二环己基膦基-2'-甲基联苯、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N'-二甲基-(1,1'-联苯)-2-胺等的有机膦的存在下，在诸如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷等的溶剂中，任选地在水的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(16)化合物与式(29)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(30)化合物。在诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(30)化合物与式(31)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(32)化合物。
一般反应方案13
在诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、钯碳、双(乙腈)二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双钯-三(1,3-二亚苄基)丙酮等钯催化剂的存在下，任选地在诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、(2-联苯)二环己基膦、(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯-3-磺酸钠、2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、2-二环己基膦基-2'-甲基联苯、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N'-二甲基-(1,1'-联苯)-2-胺等的有机膦的存在下，在诸如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷等的溶剂中，任选地在水的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(16)化合物与式(33)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(34)化合物。在诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(34)化合物与式(35)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(36)化合物。
一般反应方案14
在诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、钯碳、双(乙腈)二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双钯-三(1,3-二亚苄基)丙酮等钯催化剂的存在下，任选地在诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、(2-联苯)二环己基膦、(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯-3-磺酸钠、2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、2-二环己基膦基-2'-甲基联苯、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N'-二甲基-(1,1'-联苯)-2-胺等的有机膦的存在下，在诸如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷等的溶剂中，任选地在水的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(16)化合物与式(37)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(38)化合物。在诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(38)化合物与式(39)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(40)化合物。
一般反应方案15
任选地在乙二胺的存在下，任选地在水的存在下，在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(41)化合物与诸如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等的碱反应，以提供式(42)化合物。
一般反应方案16
任选地在乙二胺的存在下，任选地在水的存在下，在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(43)化合物与诸如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等的碱反应，以提供式(44)化合物。
一般反应方案17
任选地在乙二胺的存在下，任选地在水的存在下，在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(45)化合物与诸如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等的碱反应，以提供式(46)化合物。
一般反应方案18
任选地在乙二胺的存在下，任选地在水的存在下，在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷等的溶剂的存在下，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(47)化合物与诸如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等的碱反应，以提供式(48)化合物。
一般反应方案19
在诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、双(乙腈)二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的碱的存在下，任选地在水的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(49)化合物与式(50)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(51)化合物。
一般反应方案20
在诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、双(乙腈)二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的碱的存在下，任选地在水的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地用加热，任选地用微波辐射，使式(52)化合物与式(53)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，以提供式(54)化合物。本文所述过程可以根据本领域已知的任何合适方法来监测。例如，产物形成可以通过光谱手段(诸如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱法)或通过色谱法(诸如高压液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、凝胶渗透色谱法(GPC)或薄层色谱法(TLC))来监测。
化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需要以及对适当的保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基的化学可以在例如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版(Wiley&Sons,1991)，其全部公开内容出于所有目的通过引用的方式并入本文。
本文所述的反应或方法可以在合适的溶剂中进行，该合适的溶剂可以由有机合成领域中的技术人员容易地选择。合适的溶剂通常在进行反应的温度(即，范围可以为从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度的温度)下与反应物、中间体或产物基本上无反应性。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，可以选择针对特定反应步骤的合适溶剂。
下面提供的实例提供了用于制备本公开的示例性化合物的代表性方法。熟练技术人员将知道如何替换本领域技术人员已知的适当试剂、起始材料和纯化方法，以便制备本公开的化合物。
本领域技术人员还应理解，在制备本文所述的化合物的过程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基保护。此类官能团包括但不限于羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的合适保护基包括-C(O)-R"(其中R"为烷基、芳基或芳基烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的合适保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。根据本领域技术人员已知且如本文所述的标准技术任选地添加或去除保护基。保护基的使用详细描述于Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in OrganicSynthesis(1999),第3版,Wiley中。如本领域技术人员所理解的，保护基也可以为聚合物树脂，诸如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂。
本领域技术人员还应当理解，尽管本公开的化合物的此类受保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，但它们可以被施用于哺乳动物并且之后在体内代谢以形成具有药理学活性的本公开的化合物。此类衍生物因此可被描述为“前药”。本公开的化合物的前药包括在本公开的实施例的范围内。
除非明确地相互排斥，否则这些实例的特征可以与前述详细描述的要素组合。来自上述一般反应方案的更具体的试剂条件和结果在以下实例中详细描述。
以下缩写用于本文的反应方案和合成实例中。该列表并不意味着是本公开中使用的缩写作为附加标准缩写的全包式列表，本领域技术人员容易地理解它们也可用于合成方案和实例中。
DMA：二甲基乙酰胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
TFAA：三氟乙酸酐
XantPhos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
实例1
5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺的合成
在室温，向化合物1(10g,42.3mmol)于乙醇(37mL)中的溶液中添加H2SO4(2.3mL,18.4M,42.3mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时。在减压下除去溶剂并添加EtOAc(250mL)。用NaHCO3(200mL×2)和水(200mL×2)洗涤之后，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到5-溴-3-甲基吡啶甲酸乙酯(2,9.6g,39mmol,93％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.76(s,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
在0℃，向化合物2(9.6g,39mmol)于CH2Cl2(111mL)中的溶液中添加脲过氧化氢(6.4g,68.3mmol)，随后添加三氟乙酸酐(9.6mL,68.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时并倒入冰/水混合物(100mL)中。用CH2Cl2(50mL×3)萃取之后，合并的有机相用NaHCO3(50mL×3)和水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到5-溴-2-(乙氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物(3,10.1g,39mmol,99％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.26(s,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
在0℃，向化合物3(10.1g,39mmol)于DMF(30.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(9.6mL,68.3mmol)。将反应混合物在40℃搅拌8小时并用水(100mL)稀释。用EtOAc(100mL×3)萃取之后，将合并的有机相用盐水(100mL×5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage快速色谱法(硅胶，0％至30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸乙酯(4,6.8g,26.1mmol,67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
在0℃，将氢氧化铵(130.5mL,28％v/v)添加到化合物4(6.8g,26.1mmol)中。将反应混合物在0℃搅拌6小时并在减压下浓缩，得到5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(一般反应方案1的化合物5，6.0g，26mmol，99％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.84(s,1H),7.71(s,1H),2.12(s,3H)。
一般程序A
2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮的合成
向化合物5(1当量)于1,4-二噁烷(0.2M)中的溶液中添加酮6a-f(4当量)，随后添加H2SO4(0.5当量)。化合物6a-6f如一般反应方案1中所描绘的。
将反应混合物密封在压力容器中并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却到环境温度，并在减压下浓缩。通过Biotage快速色谱法(梯度洗脱，30→85％EtOAc/己烷或0→10％MeOH/CH2Cl2)纯化所得粗物质，得到化合物7a-f。
实例2
6-溴-3,3,8-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(7a)的合成
根据一般程序A合成化合物7d。化合物5(150mg，0.65mmol，1.0当量)、丙酮(0.48mL，6.5mmol，10.0当量)和H2SO4(3mg，0.03mmol，0.05当量)于1,4-二噁烷(2mL)中生成化合物7a(150mg，0.55mmol，85％收率)，为白色固体。
实例3
6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(7b)的合成
根据一般程序A合成化合物7d。化合物5(600mg,2.6mmol)、环戊酮(6b,0.92mL,10.4mmol)和H2SO4(0.07mL,1.3mmol)于1,4-二噁烷(5.2mL)中生成化合物7b(585mg,1.97mmol,76％)。
实例4
6-溴-8-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(7c)的合成
根据一般程序A合成化合物7d。化合物5(1g,4.33mmol)、环己酮(6c,1.8mL,17.31mmol)和H2SO4(0.12mL,2.16mmol)于1,4-二噁烷(16mL)中生成化合物7c(954mg,3.06mmol,71％)。
实例5
6-溴-8-甲基-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(7d)的合成
根据一般程序A合成化合物7d。化合物5(500mg,2.16mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(6d,0.8mL,8.65mmol)和H2SO4(0.058mL,1.08mmol)于1,4-二噁烷(12mL)中生成化合物7d(486mg,1.55mmol,72％)。
实例6
6-溴-4-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(7e)的合成
根据一般程序A合成化合物7e。化合物5(300mg,1.29mmol)、4-羟基环己烷-1-酮(6e,592mg,5.19mmol)和H2SO4(0.035mL,0.645mmol)于1,4-二噁烷(13mL)中生成化合物7e(196mg,0.60mmol,46％)。
实例7
N-(6'-溴-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-4-基)甲磺酰胺(7f)的合成
根据一般程序A合成化合物7e。化合物5、(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(6f)和H2SO4于1,4-二噁烷(13mL)中生成中间体4-氨基-6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮。将伯氨基中间体用磺酰氯在CH2Cl2中处理，得到甲基磺酰胺7f(两步36％)。
一般程序B
氯嘧啶基吡啶酮中间体(9a-f)的合成
将化合物7a-7f(1当量)、4-氨基-6-氯嘧啶8a(1.2当量)、Cs2CO3(3当量)、Xantphos(20mol％)和Pd(OAc)2(10mol％)中的一者组合在1,4-二噁烷(0.1M)中，并将混合物用惰性气体(氮气或氩气)吹扫20分钟。将反应容器密封并在90℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用水洗涤，并用2-丙醇/氯仿(v:v/1:4)萃取，直至确认产物完全回收(TLC：80％EtOAc/己烷)。合并萃取物并在减压下浓缩，并通过重结晶(CH2Cl2/己烷)或Biotage快速色谱法(梯度洗脱；0％→10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到化合物9a-f。
实例8
6-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-3,3,8-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(9a)的合成
根据一般程序B合成化合物9a；根据以下参数纯化并分析化合物：UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 1.36min,m/z 320.3[M+H]。
实例9
6'-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(9b)的合成
根据一般程序B合成化合物9b。化合物7b(270mg,1.33mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶8a(150mg,1.6mmol)、Cs2CO3(950mg,4.0mmol)、Xantphos(110mg,0.27mmol)和Pd(OAc)2(20mg,0.13mmol)于1,4-二噁烷(4.7mL)中生成化合物9b(209mg,0.60mmol,45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.62(s,1H),8.59(s,1H),8.50(s,1H),7.45(s,1H),2.76(m,2H),2.40(s,3H),1.94(m,2H),1.80(m,2H),1.67(m,2H)。UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt1.42min,m/z 346.2[M+H]。
实例10
6'-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(9c)的合成
根据一般程序B合成化合物9c。化合物7c(400mg,1.29mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶8a(200mg,1.54mmol)、Cs2CO3(1.25g,3.9mmol)、Xantphos(149mg,0.26mmol)和Pd(OAc)2(29mg,0.13mmol)于1,4-二噁烷(16mL)中生成化合物9c(400mg,1.11mmol,86％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),8.43(s,1H),8.25(s,1H),6.28(s,1H),5.03(s,1H),3.10(m,2H),2.84–2.76(m,2H),2.42(s,3H),2.04–1.94(m,2H),1.88–1.80(m,2H),1.74–1.66(m,2H)。UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 1.48min,m/z 360.2[M+H]。
实例11
6-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(9d)的合成
根据一般程序B合成化合物9d。根据以下参数纯化并分析标题化合物：
UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 1.37min,m/z 362.2[M+H]。
一般程序C
氨基嘧啶基吡啶酮(10)的合成
向氯嘧啶9a-9f(1当量)于2-丙醇或DMSO(0.1M)中的混合物中添加三乙胺(5当量)和相应的胺(5当量)。将反应混合物在100至120℃范围内的温度下搅拌16小时。将反应冷却到环境温度，并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage快速色谱法(硅胶，0％→10％MeOH/CH2Cl2；C18,0％至10％MeOH/水)纯化，并且然后如果需要的话通过制备型TLC纯化，得到一般结构10的氨基嘧啶。
实例12
6'-((6-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4ET-02-001)的合成
根据一般程序C合成化合物4ET-02-001。化合物9c(48mg,0.13mmol)、乙醇胺(48mg,0.78mmol)和三乙胺(0.13mL,0.93mmol)于2-丙醇(2mL)中生成化合物4ET-02-001(10mg,0.026mmol,20％)，为米色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(br s,1H),8.54(s,1H),8.37(s,1H),8.21(s,1H),6.97(br s,1H),6.26(s,1H),4.70(t,J＝5.4Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),3.29-3.23(m,2H),3.00(dt,J＝3.9,13.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.80-1.61(m,5H),1.44(br d,J＝11.5Hz,2H),1.23(s,1H)。LCMS(ES-API):Rt 3.57min,m/z 385.2[M+H]。
实例13
3-((6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙酸(4ET-02-006)的合成
根据一般程序C合成化合物4ET-02-006。化合物9c(70mg,0.19mmol)、β-丙氨酸(87mg,0.97mmol)和三乙胺(0.16mL,1.16mmol)于DMSO(2.5mL)中生成化合物4ET-02-006(4mg,0.009mmol,5％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),8.56(s,1H),8.40(s,1H),8.19(s,1H),7.70(d,J＝13.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.24(s,1H),5.03(s,2H),3.21(d,J＝36.3Hz,3H),3.08–2.91(m,1H),2.40(d,J＝32.2Hz,1H),2.18(s,1H),2.04(s,1H),1.70(dd,J＝55.2,16.1Hz,4H),1.44(d,J＝11.4Hz,2H)。UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 1.08min,m/z 413.3[M+H]。
实例14
8'-甲基-6'-((6-((2-吗啉代乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4ET-03-006)的合成
根据一般程序C合成化合物4ET-03-006。化合物9b(40mg,0.11mmol)、2-吗啉代乙胺(72mg,0.55mmol)和三乙胺(56mg,0.55mmol)于2-丙醇(1.1mL)中生成标题化合物4ET-03-006(5.2mg,0.01mmol,11％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.22(s,1H),6.93(s,1H),6.28(s,1H),3.58(s,4H),3.32(s,2H),2.80(m,2H),2.48-2.37(m,6H),2.44(s,3H),1.98(s,2H),1.84(s,2H),1.69(s,2H)；UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 0.90min,m/z 440.3[M+H]。
实例15
6'-((6-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4ET-03-007)的合成
根据一般程序C合成化合物4ET-03-007。化合物9b(41mg,0.12mmol)、乙醇胺(37mg,0.6mmol)和三乙胺(61mg,0.6mmol)于2-丙醇(1.2mL)中生成标题化合物4ET-03-007(1.1mg,0.003mmol,2％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.64(s,1H),8.42(s,1H),8.22(s,1H),7.02(s,1H),6.28(s,1H),4.74(s,OH),3.51(s,2H),3.32(s,2H),2.80(m,2H),2.42(s,3H),1.98(s,2H),1.84(s,2H),1.69(s,2H)；UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt0.46min,m/z 371.2[M+H]。
实例16
N-(2-((6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(4ET-03-013)的合成
根据一般程序C合成化合物4ET-03-013。化合物9b(40mg,0.12mmol)、N-(2-氨基乙基)-甲磺酰胺(0.1mL,0.6mmol)和三乙胺(0.1mL,0.7mmol)于2-丙醇(2mL)中生成化合物10e(4ET-03-013)(4mg,0.009mmol,8％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.26(s,1H),6.14(s,1H),4.63(s,3H),3.66(s,1H),3.54–3.43(m,2H),3.31–3.26(m,2H),3.03(s,3H),2.97(s,1H),2.53(s,2H),2.17–2.08(m,2H),1.95–1.86(m,2H),1.83–1.74(m,2H)。UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 1.13min,m/z 448.3[M+H]。
实例17
N-(2-((6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(4ET-02-004)的合成
根据一般程序C合成化合物4ET-02-004。将化合物9c(70mg,0.19mmol)、乙二胺(0.07mL,0.97mmol)、三乙胺(0.16mL,1.17mmol)于2-丙醇(4mL)中生成1,2-二胺中间体(20mg,0.052mmol,27％)。在0℃，将甲磺酰氯(0.004mL,0.05mmol)添加至二胺中间体(20mg,0.05mmol)和吡啶(5mg,0.057mmol)于CH2Cl2(0.2mL)中的混合物。将反应混合物温热至室温(约23 0℃)，搅拌16小时，并且然后用3N NaOH猝灭。用CH2Cl2(3×15mL)萃取水层，并且然后向水性混合物中添加几滴12N HCl，直至pH试纸呈酸性(pH 2-4)。水层用3:1(CHCl3/IPA)×3萃取，并与CH2Cl2萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩，生成化合物4ET-02-004(15mg,0.032mmol,63％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),8.03(s,1H),6.35(s,1H),3.56(s,1H),3.31–3.26(m,2H),3.21–3.10(m,2H),2.98(s,3H),2.67–2.58(m,3H),2.54(s,3H),2.0–1.75(m,4H),1.73–1.35(m,6H)。UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 1.19min,m/z 462.3[M+H]。
一般程序D
由氯嘧啶基吡啶酮和酰胺合成酰胺基嘧啶基吡啶酮的合成
用惰性气体(氮气或氩气)吹扫相应的氯嘧啶(X＝N；Y＝CH)吡啶酮或氯哒嗪(X＝CH；Y＝N)吡啶酮(1当量)、酰胺(1.2当量)、Cs2CO3(3当量)、XantPhos(20mol％)、Pd(OAc)2(10mol％)和1,4-二噁烷(0.1M)的混合物20分钟。将反应容器密封并在90℃加热16小时。将反应冷却至环境温度并在减压下除去溶剂。将所得粗物质通过Biotage快速色谱法(梯度洗脱，0％→10％MeOH/CH2Cl2)纯化，并且然后如果需要则通过制备型TLC纯化，得到酰胺基嘧啶基或酰胺基哒嗪基吡啶酮缩醛胺(化合物11)。
实例18
N-(6-((3,3,8-三甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-002)的合成
根据一般程序D合成化合物4ET-03-002。化合物9a(50mg,0.16mmol)、环丙烷甲酰胺(16mg,0.19mmol)、Cs2CO3(153mg,0.47mmol)、Xantphos(18mg,0.03mmol)和Pd(OAc)2(4mg,0.016mmol)以及1,4-二噁烷(2mL)生成化合物4ET-03-002(5.5mg,0.015mmol,10％)。
实例19
N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-吗啉代乙酰胺(4ET-02-007)的合成
根据一般程序D合成化合物4ET-02-007。化合物9c(100mg,0.28mmol)、2-吗啉代乙酰胺(48mg,0.33mmol)、Cs2CO3(272mg,0.83mmol)、Xantphos(32mg,0.06mmol)和Pd(OAc)2(6mg,0.03mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中生成化合物4ET-02-007(13mg,0.03mmol,10％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.07(d,J＝27.4Hz,1H),9.29(s,1H),8.52(d,J＝25.5Hz,2H),7.92(s,1H),3.72–3.57(m,3H),3.27–3.13(m,3H),3.01(t,J＝11.3Hz,2H),2.59–2.52(m,2H),2.44(d,J＝11.5Hz,2H),1.83–1.58(m,4H),1.46(d,J＝11.8Hz,2H),1.24(s,2H)。UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 1.2min,m/z 468.3[M+H]。
实例20
N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)异丁酰胺(4ET-03-005)的合成
根据一般程序D合成化合物4ET-03-005。化合物9b(40mg,0.12mmol)、异丁酰胺(11mg,0.13mmol),Cs2CO3(117mg,0.36mmol)、Xantphos(14mg,0.024mmol)和Pd(OAc)2(2.7mg,0.012mmol)于1,4-二噁烷(0.6mL)中生成化合物4ET-03-005(3.8mg,0.01mmol,8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.89(s,1H),9.23(s,1H),8.53(s,1H),8.51(s,1H),7.91(s,1H),2.80(m,3H),2.44(s,3H),1.98(s,2H),1.84(s,2H),1.69(s,2H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)；UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 1.40min,m/z 397.3[M+H]。
一般程序E
由溴吡啶酮和氨基嘧啶/氨基哒嗪合成酰胺基嘧啶基-和酰胺基哒嗪基吡啶酮
向化合物7a-7f(1当量)、N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(8b)或N-(5-氨基哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺(8c)(1.2当量)、Cs2CO3(3当量)、Xantphos(20mol％)和Pd(OAc)2(10mol％)的混合物中添加1,4-二噁烷(0.1M)，并用惰性气体(氮气或氩气)吹扫悬浮液20分钟。将反应容器密封并在90℃加热16小时，并且然后冷却至环境温度。使用Biotage快速色谱法(梯度洗脱，0％→10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到酰胺基嘧啶基或酰胺基哒嗪基吡啶酮缩醛胺(化合物12)。
实例21
N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-02-003)的合成
根据一般程序E合成化合物4ET-02-003。化合物7c(149mg,0.48mmol)、N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(102mg,0.575mmol)、Cs2CO3(468mg,1.44mmol)、Xantphos(56mg,0.096mmol)和Pd(OAc)2(11mg,0.048mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中生成标题化合物4ET-02-003(50mg,0.122mmol,26％)。
实例22
N-(6-((8-甲基-1,5-二氧代-1,2',3',5,5',6'-六氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-009)的合成
根据一般程序E合成化合物4ET-03-009。化合物7d(100mg,0.32mmol)、环丙基酰胺基嘧啶基酰胺8b(85mg,0.48mmol)、Cs2CO3(312mg,0.96mmol)、XantPhos(37mg,0.06mmol)和Pd(OAc)2(7.1mg,0.03mmol)于1,4-二噁烷(3.2mL)中生成化合物4ET-03-009(96mg,0.23mmol,74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),10.32(s,1H),9.18(s,1H),8.53(s,1H),8.50(s,1H),7.89(s,1H),3.93(m,2H),3.69(m,2H),3.25(m,2H),2.45(s,3H),2.02(pent,J＝6.0Hz,1H),1.43(m,2H),0.85(d,J＝6.0Hz,4H)；UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt0.71min,m/z 411.3[M+H]。
实例23
N-(6-((4-羟基-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-015)的合成
根据一般程序E合成化合物4ET-03-015。化合物7e(100mg,0.30mmol)、环丙基酰胺基嘧啶基酰胺8b(82mg,0.45mmol)、Cs2CO3(300mg,0.92mmol)、Xantphos(35mg,0.06mmol)和Pd(OAc)2(6.8mg,0.03mmol)以及1,4-二噁烷(3.2mL)生成化合物4ET-03-015(99mg,0.23mmol,78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),10.01(s,1H),9.12(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,1H),7.85(s,1H),4.62(br,1H),3.48(m,1H),2.44(s,3H),2.02(pent,J＝6.0Hz,1H),1.87-1.57(m,4H),1.42(m,2H),1.17(m,2H),0.84(d,J＝6.0Hz,4H)；UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 0.81min,m/z 425.3[M+H]。
实例24
N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-017)的合成
根据一般程序E合成化合物4ET-03-017。化合物7b(100mg,0.34mmol)、N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(8b)(72mg,0.4mmol)、Cs2CO3(329mg,1.0mmol)、XantPhos(39mg,0.07mmol)和Pd(OAc)2(8mg,0.034mmol)于1,4-二噁烷(3.5mL)中生成化合物4ET-03-017(33mg,0.084mmol,25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.84(s,1H),9.16(s,1H),8.50(s,1H),8.46(s,1H),7.83(s,1H),2.80-2.74(comp,3H),2.40(s,3H),2.01-1.94(m,2H),1,82-1.79(m,2H),1.67-1.63(m,2H),0.81(d,J＝4.0Hz,4H)；UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 1.3min,m/z 395.3[M+H]。
实例25
N-(5-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺(4ET-04-003)的合成
根据一般程序E合成化合物4ET-04-003。在一般程序E中，化合物7b(100mg,0.33mmol)、N-(5-氨基哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺(8c)(90mg,0.50mmol)、Cs2CO3(328mg,1.01mmol)、XantPhos(39mg,0.06mmol)和Pd(OAc)2(7.5mg,0.03mmol)于1,4-二噁烷(3.2mL)中生成化合物4ET-04-003(114mg,0.29mmol,88％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.93(s,1H),9.04(s,1H),8.88(s,1H),8.12(s,1H),7.33(s,1H),2.79(m,2H),2.40(s,3H),2.04(pent,J＝6.0Hz,1H),1.96(m,2H),1.83(m,2H),1.69(m,2H),0.83(d,J＝6.0Hz,4H)；UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 1.17min,m/z 395.3[M+H]。
一般程序F1和F2
由环丙基酰胺合成氨基嘧啶基-和氨基哒嗪基吡啶酮的合成
一般程序F1：将氢氧化钾水溶液(12当量)和乙二胺(12当量)顺序添加至环丙基酰胺12(1当量)于四氢呋喃和乙醇(1:1，v/v)中的溶液中。在室温下搅拌24小时后，将混合物在减压下浓缩，并将残余物用二氯甲烷稀释，并且然后用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物在InterChim自动色谱法系统(硅胶柱)上纯化，用梯度的0至10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到氨基嘧啶或氨基哒嗪。
一般程序F2：向环丙基酰胺(1当量)于EtOH/THF/水(v:v:v/2:1:1)中的混合物中添加KOH(6M，于H2O中；4.8当量)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时，然后将混合物在减压下浓缩并用甲苯共沸洗涤。通过Biotage快速色谱法(梯度洗脱；0％→25％ MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到氨基嘧啶或氨基哒嗪。
实例26
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4ET-01-001)的合成
根据一般程序F1合成化合物4ET-01-001。于水(1mL)中的氢氧化钾(214mg，3.82mmol，12.0当量)，乙二胺(230mg，3.82mmol，12.0当量)以及于四氢呋喃(2mL)和乙醇(2mL)中的化合物4ET-03-017(125mg，0.318mmol，1.0当量)，得到化合物4ET-01-001(12mg，12％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.62(s,1H),8.40(s,1H),8.17(s,1H),6.49(s,2H),6.16(d,J＝0.9Hz,1H),2.84-2.75(m,2H),2.41(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.68(td,J＝5.8,11.9Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.4,161.6,159.9,158.1,153.8,134.0,122.3,121.3,117.0,88.2,36.0,25.3,14.2；LCMS(ES-API):Rt 3.0min,m/z 327.1[M+H]。
实例27
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(4ET-01-002)的合成
根据一般程序F1合成化合物4ET-01-002。氢氧化钾(51mg，0.91mmol，12.0当量)于水(0.5mL)中，乙二胺(54mg，0.91mmol，12.0当量)以及化合物4ET-03-009(31mg，0.076mmol，1.0当量)于四氢呋喃溶液(0.7mL)和乙醇(0.7mL)中，得到化合物4ET-01-002(23mg，89％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.2(br s,1H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),8.17(s,1H),6.50(s,2H),6.19(d,J＝0.7Hz,1H),3.95-3.90(m,2H),3.73-3.66(m,2H),3.26(dt,J＝5.5,13.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.42(br d,J＝12.5Hz,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.4,162.3,159.8,158.1,154.1,134.3,121.9,121.8,117.5,88.3,77.0,63.8,33.3,14.3；LCMS(ES-API):Rt 2.6min,m/z 343.1[M+H]。
实例28
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3,3,8-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(4ET-01-003)的合成
根据一般程序F1合成化合物4ET-01-003。氢氧化钾(84mg，1.5mmol，12.0当量)于水(0.5mL)中，乙二胺(90mg，1.5mmol，12.0当量)以及化合物4ET-03-002(46mg，0.12mmol，1.0当量)于四氢呋喃溶液(1.0mL)和乙醇(1.0mL)中，得到化合物4ET-01-003(33mg，88％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.58(s,1H),8.38(s,1H),8.17(s,1H),6.49(s,2H),6.17(d,J＝0.9Hz,1H),2.41(s,3H),1.78(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.4,161.5,159.9,158.1,153.9,134.0,122.0,121.9,117.1,88.2,76.3,25.3,14.3；LCMS(ES-API):Rt 2.6min,m/z 301.1[M+H]。
实例29
N-(6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-4-基)甲磺酰胺(4ET-01-004)的合成
根据一般程序F1合成化合物4ET-01-004。氢氧化钾(48mg，0.86mmol，12.0当量)于水(0.35mL)中，乙二胺(52mg，0.86mmol，12.0当量)以及化合物4ET-03-033(参见下文)(36mg，0.07mmol，1.0当量)于四氢呋喃(0.7mL)和乙醇(0.7mL)中得到20mg，将其重新纯化得到6mg化合物4ET-01-004，为灰白色固体(19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.33(s,1H),8.13(s,1H),7.30(br s,2H),6.49(s,2H),6.13(s,1H),3.14-3.10(m,1H),2.93(s,3H),2.39(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.45(br d,J＝16.0Hz,2H),1.26-1.14(m,2H)；UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 0.78min,m/z 434.2[M+H]。
实例30
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4ET-01-005)的合成
根据一般程序F2合成化合物4ET-01-005。环丙基酰胺11f(4ET-03-015)(50mg,0.12mmol)和KOH(6M，于H2O中；0.1mL，0.58mmol)于EtOH/THF/水(v:v:v/2:1:1,2.0mL)中得到化合物4ET-01-005(25mg,0.07mmol,63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.56(s,1H),8.37(s,1H),8.17(s,1H),6.51(br,2H),6.15(s,1H),4.62(br.1H),3.57-3.40(m,2H),3.10(m,1H),2.42(s,3H),1.87-1.56(m,4H),1.30(m,2H)；UHPLC-MS(HESI/APCI):Rt 0.47min,m/z 357.3[M+H]。
这些实例中没有具体阐述合成的其他化合物4ET-01-001-005、4ET-02-001-023、4ET-03-001-034、4ET-04-003可以通过将本领域普通技术人员已知的一般原理应用于本文所述的合成方法容易地合成。
实例31
6'-溴-3,8'-二甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-烯-1',5'-二酮的合成
在一般程序A中，化合物5(100mg,0.433mmol)、3-甲基环己-2-烯-1-酮(6s,477mg,4.328mmol)、H2SO4(0.012mL,0.216mmol)和1,4-二噁烷(4.0mL)生成标题化合物(60mg,0.186mmol,43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),6.70(s,1H),5.51(s,1H),3.89(d,J＝16.9Hz,1H),3.21(td,J＝12.5,6.9Hz,1H),2.48(s,3H),2.24(m,2H),1.78(d,J＝16.6Hz,1H),1.70(s,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,1H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 1.05min,m/z 323.2[M]+。
实例32
N-(6-((3,8'-二甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-烯-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的合成
根据一般程序E，6'-溴-3,8'-二甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-烯-1',5'-二酮(60mg,0.186mmol)、N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(40mg,0.223mmol)、Cs2CO3(181mg,0.557mmol)、Xantphos(21mg,0.037mmol)、Pd(OAc)2(4.0mg,0.019mmol)和1,4-二噁烷(4.0mL)生成标题化合物(15mg,0.035mmol,19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝3.2Hz,2H),8.30(s,1H),7.67(s,1H),6.89(s,1H),5.60-5.55(m,1H),3.84(d,J＝16.9Hz,1H),3.18(td,J＝12.4,6.8Hz,1H),2.57(s,3H),2.42(d,J＝18.2Hz,1H),1.90–1.76(comp,3H),1.72(s,3H),1.66–1.60(m,1H),1.12(q,J＝3.8Hz,2H),0.95(dq,J＝7.4,4.0Hz,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 1.15min,m/z 421.4[M]+。
实例33
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3,8'-二甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-烯-1',5'-二酮(4ET-01-058)的合成
根据一般程序F2，N-(6-((3,8'-二甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-烯-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(10mg,0.024mmol)、6N KOH水溶液(0.079mL,0.476mmol)于EtOH/THF/H2O(2mL,v:v:v/2:1:1)中生成标题化合物(4ET-01-058)(7mg,0.020mmol,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.54(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),6.48(s,2H),6.14(d,J＝1.0Hz,1H),5.46(s,1H),3.65(d,J＝17.0Hz,1H),2.98(td,J＝12.2,6.8Hz,1H),2.41(s,3H),2.27-2.17(m,2H),1.77(d,J＝16.3Hz,1H),1.64(s,3H),1.47(d,J＝13.7Hz,1H)；UHPLC-MS(ESI):Rt0.95min,m/z 353.3[M+H]+。
实例34
6'-溴-3-乙基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-烯-1',5'-二酮的合成
在一般程序A中，化合物5(200mg,0.86mmol)、3-乙基环己-2-烯-1-酮(6t,322mg,2.60mmol)、H2SO4(0.023mL,0.43mmol)和1,4-二噁烷(8.0mL)生成标题化合物(65mg,0.19mmol,22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.04(s,1H),5.46(s,1H),3.61(m,1H),2.95(m,1H),2.39(s,3H),2.25(m,2H),1.97(m,2H),1.81(m,1H),1.55(m,1H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.78min,m/z 337.1[M]+。
实例35
N-(6-((3-乙基-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-烯-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-039)的合成
在一般程序E中，化合物7h(63mg,0.18mmol)、N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(50mg,0.28mmol)、Cs2CO3(183mg,0.56mmol)、Xantphos(21.6mg,0.037mmol)、Pd(OAc)2(4.2mg,0.019mmol)和1,4-二噁烷(2.0mL)生成标题化合物(4ET-03-039)(42mg,0.096mmol,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.72(br s,1H),9.12(s,1H),8.53(s,1H),8.49(s,1H),7.85(s,1H),5.48(br s,1H),3.67(m,1H),3.03(m,1H),2.45(s,3H),2.27(m,2H),2.00(m,3H),1.82(m,1H),1.52(m,1H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(d,J＝6.2Hz,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.78min,m/z 435.3[M+H]+。
实例36
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-烯-1',5'-二酮(4ET-01-021)的合成
在一般程序F2中，化合物4ET-03-039(30mg,0.069mmol)、6N KOH水溶液(0.060mL,0.35mmol)于EtOH/THF/H2O(2mL,v:v:v/2:1:1)中生成标题化合物12g(4ET-01-021)(18mg,0.049mmol,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(br,1H),8.57(s,1H),8.41(s,1H),8.17(s,1H),6.50(br,2H),6.16(s,1H),5.48(s,1H),3.70(m,1H),3.03(m,1H),2.43(s,3H),2.27(m,2H),1.97(m,2H),1.82(m,1H),1.50(m,1H),0.97(m,3H)。UHPLC-MS(ESI):Rt0.65min,m/z 367.3[M+H]+。
实例37
N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',2,3,3a,4,5',6,6a-八氢-1H,2'H-螺[环戊二烯并[c]吡咯-5,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-050A)的合成
反相HPLC上第二个洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.18(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),7.85(s,1H),3.15-2.98(m,8H),2.42(s,3H),2.05-1.99(m,1H),1.95-1.80(m,2H),0.82(d,J＝6.2Hz,4H)；UHPLC-MS(ESI):Rt 0.61min,m/z 436.3[M+H]+。
实例38
N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',2,3,3a,4,5',6,6a-八氢-1H,2'H-螺[环戊二烯并[c]吡咯-5,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-050B)的合成
反相HPLC上第一个洗脱的异构体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.18(s,1H),8.55(s,1H),8.51(s,1H),7.86(s,1H),3.55-3.40(m,4H),3.10-3.04(m,2H),3.10-2.95(m,2H),2.42(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.95-1.81(m,2H),0.84-0.78(m,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.60min,m/z 436.3[M+H]+。
实例39
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-3a,4,6,6a-四氢-1H,2'H,3H-螺[环戊二烯并[c]呋喃-5,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4ET-01-014A)的合成
反相HPLC上第二个洗脱的异构体)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),5.80(s,1H),4.69(br s,2H),3.93(d,J＝10.0Hz,2H),3.75-3.65(m,4H),3.48(s,2H),3.15-3.02(m,2H),2.55(s,3H)；UHPLC-MS(ESI):Rt 0.61min,m/z369.3[M+H]+。
实例40
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-3a,4,6,6a-四氢-1H,2'H,3H-螺[环戊二烯并[c]呋喃-5,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4ET-01-014B)的合成
反相HPLC上第一个洗脱的异构体)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.98(br s,1H),7.83(br s,1H),5.80(s,1H),4.69(br s,2H),3.93(d,J＝10.0Hz,2H),3.75-3.66(m,4H),3.48(s,2H),3.12-3.05(m,2H),2.55(s,3H)；UHPLC-MS(ESI):Rt0.58min,m/z 369.3[M+H]+。
实例41
N-(6-((1'-氟-8-甲基-1,5-二氧代-1,1',3',5-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-茚]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-052A)的合成
反相HPLC上第一个洗脱的阻转异构体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.78(br s,1H),9.22(s,1H),8.49(s,1H),7.79(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.30-7.26(m,2H),6.00(d,J＝55.2Hz,1H),4.02(d,J＝17.6Hz,1H),3.36-3.30(m,1H),2.65(s,0.5H),2.48(s,3H),2.30(s,0.5H),1.99-1.94(m,1H),0.80-0.77(d,J＝5.6Hz,4H)；UHPLC-MS(ESI):Rt 0.73min,m/z 461.3[M+H]+。
实例42
N-(6-((1'-氟-8-甲基-1,5-二氧代-1,1',3',5-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-茚]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-052B)的合成
反相HPLC上第二个洗脱的阻转异构体):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.98(br s,1H)9.16(s,1H),8.52(s,1H),7.81(s,1H),7.47-7.33(m,4H),6.58(d,J＝20.8Hz,1H),4.19(d,J＝16.4Hz,1H),3.30-3.12(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.47(s,3H),2.01-1.96(m,1H),0.80(d,J＝6.0Hz,4H)；UHPLC-MS(ESI):Rt 3.3min,m/z 461.3。[M+H]+.
实例43
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-1'-氟-8-甲基-1',3'-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-茚]-1,5-二酮(4ET-01-010A)的合成
反相HPLC上第二个洗脱的阻转异构体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(br s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.17(s,1H),7.50-7.17(m,4H),6.49(s,2H),6.12(s,1H),4.20-4.12(m,1H),3.24-3.19(m,2H),2.42(s,3H)；UHPLC-MS(ESI):Rt 0.64min,m/z393.2[M+H]+。
实例44
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-1'-氟-8-甲基-1',3'-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-茚]-1,5-二酮(4ET-01-010B)的合成
/>
反相HPLC上第一个洗脱的阻转异构体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(br s,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.35-7.23(m,2H),6.41(s,2H),6.08(s,1H),6.02(br s,0.5H),5.88(br s,0.5H),4.00(d,J＝16.0Hz,1H),3.18-3.16(m,1H),2.64-2.62(m,1H),2.41(s,3H)；UHPLC-MS(ESI):Rt 0.62min,m/z 393.3[M+H]+。
实例45
N-(6-((1'-羟基-8-甲基-1,5-二氧代-1,1',3',5-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-茚]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-063)的合成
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,一个NH质子未检测到)δ10.81(s,1H),8.18(s,1H),8.56-8.50(m,2H),7.88-7.72(m,2H),7.72(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.7.56-7.49(m,1H),4.08(d,J＝12.0Hz,1H),3.41(d,J＝12.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.80-1.78(m,1H),0.85-0.72(m,4H)；UHPLC-MS(ESI):Rt 0.76min,m/z 457.3[M+H]+。
实例46
5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺的合成
步骤1：5-溴-3-甲基吡啶甲酸乙酯的合成。在23℃，向5-溴-3-甲基吡啶甲酸(10g,42.3mmol)于乙醇(37mL)中的溶液中添加H2SO4(2.3mL,18.4M,42.3mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时。在减压下除去溶剂并加入乙酸乙酯(250mL)。用NaHCO3(200mL×2)和水(200mL×2)洗涤之后，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到5-溴-3-甲基吡啶甲酸乙酯(9.6g,39mmol,93％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.76(s,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：5-溴-2-(乙氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物的合成。在0℃，向5-溴-3-甲基吡啶甲酸乙酯(9.6g,39mmol)于CH2Cl2(111mL)中的溶液中添加脲过氧化氢(6.4g,68.3mmol)，随后添加三氟乙酸酐(9.6mL,68.3mmol)。将反应混合物在23℃搅拌4小时并倒入冰/水混合物(100mL)中。用CH2Cl2(50mL×3)萃取之后，合并的有机相用NaHCO3(50mL×3)和水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到5-溴-2-(乙氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物(10.1g,39mmol,99％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.26(s,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸乙酯的合成。在0℃，向化合物3(10.1g,39mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(9.6mL,68.3mmol)。将反应混合物在40℃搅拌8小时并用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取之后，将合并的有机相用盐水(100mL×5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage快速色谱法(硅胶，0％至30％乙酸乙酯于己烷中)纯化残余物，得到5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸乙酯(6.8g，26.1mmol，67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺的合成。在0℃，将氢氧化铵(130.5mL，28％于水中)加入到5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸乙酯(6.8g，26.1mmol)中。将反应混合物在0℃搅拌6小时并在减压下浓缩，得到5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(5，6.0g，26mmol，99％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.84(s,1H),7.71(s,1H),2.12(s,3H)。
一般程序G
螺环烷基吡啶酮(7a-7w)的合成
向化合物5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1当量)于1,4-二噁烷(0.2M)中的溶液中加入酮6a-6w(4当量)，随后加入H2SO4(0.5当量)。将反应混合物密封在压力容器中并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却到23℃，并在减压下浓缩。通过Biotage快速色谱法(梯度洗脱，30％至85％乙酸乙酯/己烷或0％至10％ MeOH/CH2Cl2)纯化所得粗物质，得到化合物7a-7w。
实例47
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2'-烯-1”,5”-二酮(7f3)的合成
根据一般程序G制备标题化合物(7f3)，不同的是使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺和螺[2.5]辛-4-烯-6-酮(6u)将4埃分子筛添加到反应中，得到6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2'-烯-1”,5”-二酮(7f3)，收率43％：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.01(s,1H),5.43(d,J＝9.6Hz,1H),5.36(d,J＝9.3Hz,1H),3.16–3.10(m,1H),2.38(s,3H),2.28(t,J＝14.2Hz,1H),1.58(d,J＝12.5Hz,1H),1.23(d,J＝12.9Hz,1H),0.78–0.53(m,4H)。
实例48
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7g)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(144mg,0.63mmol)、螺[2.5]辛烷-6-酮(6g,232mg,1.87mmol)、H2SO4(0.017mL,0.31mmol)和1,4-二噁烷(6.3mL)来制备标题化合物(7g)。6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7g)产率：(105mg，0.31mmol，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.02(s,1H),3.11(dt,J＝13.3,4.5Hz,2H),2.39(s,3H),2.12(dt,J＝14.6,3.8Hz,2H),1.41(d,J＝12.4Hz,2H),0.88(d,J＝12.8Hz,2H),0.38(m,2H),0.29(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.79min,m/z 337.1[M]+。
实例49
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7h)的合成
/>
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(150mg,0.65mmol)、螺[2.5]辛烷-5-酮(6h,121mg,0.97mmol)、H2SO4(0.018mL,0.33mmol)和1,4-二噁烷(6.0mL)来制备标题化合物(7h)。6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7h)产率：(114mg，0.34mmol，52％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(br,1H),7.73(s,1H),3.73(m,1H),3.20(dt,J＝4.0,13.6Hz,1H),2.48(s,3H),2.00–1.90(m,2H),1.65(m,1H),1.58(m,1H),0.93(d,J＝13.6Hz,1H),0.76(dt,J＝13.0,2.0Hz,1H),0.46–0.40(m,3H),0.32(m,1H)；UHPLC-MS(ESI):m/z 339.1[M]+。
实例50
6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-甲酸乙酯(7r)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(141mg,0.61mmol)、6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(6r,240mg,1.22mmol)、H2SO4(0.016mL,0.31mmol)和1,4-二噁烷(1.22mL)来制备标题化合物(7r)，不同之处在于反应进行3小时。6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-甲酸乙酯(7r)收率：(123mg,0.30mmol,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(m,2H),2.46(s,3H),2.25–1.34(m,7H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.11–0.90(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.77min,m/z 409.0[M]+。
实例51
6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1-甲酸苄酯(7j)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(205mg,0.89mmol)、6-氧代-1-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯(6j,345mg,1.33mmol)、H2SO4(0.024mL,0.44mmol)和1,4-二噁烷(9.0mL)来制备标题化合物(7j)。6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1-甲酸苄酯(7j)产率：(187mg，0.40mmol，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.04(s,1H),7.41–7.23(m,5H),5.04(s,2H),3.62(m,2H),3.01(m,2H),2.39(s,3H),2.21(m,2H),1.93(m,1H),1.58(m,1H),1.26(m,1H),0.86(m,1H)。UHPLC-MS(ESI):Rt0.76min,m/z337.1[M]+。
实例52
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[氮杂环丁烷-3,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7k)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.43mmol)、7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(6k,414mg,1.73mmol)、H2SO4(0.012mL,0.22mmol)和1,4-二噁烷(4.0mL)来制备标题化合物(7k)。6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[氮杂环丁烷-3,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7k)产率：(101mg，0.29mmol，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.78(s,1H),3.05–2.80(m,4H),2.37(s,3H),2.00–1.92(m,4H),1.41(dd,J＝25.2,12.9Hz,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt0.59min,m/z 352.2[M]+。
实例53
6”-溴-2,2-二氟-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7f)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(125mg,0.54mmol)、1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-酮(6f,86mg,0.54mmol)、H2SO4(0.01mL,0.27mmol)和1,4-二噁烷(1.1mL)来制备标题化合物(7f)。6”-溴-2,2-二氟-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7f)产率：(39mg，0.10mmol，19％)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.80min,m/z 373.0[M]+。
实例54
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7i)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.43mmol)、螺[3.3]庚烷-2-酮(6i,191mg,1.73mmol)、H2SO4(0.012mL,0.22mmol)和1,4-二噁烷(4.0mL)来制备标题化合物(7i)。6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7i)产率：(101mg，0.31mmol，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.02(s,1H),3.56(d,J＝14.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.35–2.29(m,2H),2.23–2.12(m,4H),1.80(dt,J＝14.7,7.2Hz,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.76min,m/z323.1[M]+。
实例55
6”-溴-3,3-二氟-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7n)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.43mmol)、6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-酮(6n,108mg,0.74mmol)、H2SO4(0.012mL,0.22mmol)和1,4-二噁烷(4.0mL)来制备标题化合物(7n)。6”-溴-3,3-二氟-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7n)产率：(93mg，0.26mmol，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.02(s,1H),3.53(d,J＝14.7Hz,2H),2.78(dt,J＝33.0,12.7Hz,4H),2.52(s,1H),2.49(s,1H),2.34(s,3H)。UHPLC-MS(ESI):Rt0.77min,m/z 358.8[M]+。
实例56
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环戊烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7l)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.43mmol)、螺[3.4]辛烷-6-酮(6l,107mg,0.866mmol)、H2SO4(0.012mL,0.22mmol)和1,4-二噁烷(3.0mL)来制备标题化合物(7l)。6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环戊烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7l)收率：(101mg,69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.99(s,1H),2.82(d,J＝13.8Hz,1H),2.70(dt,J＝13.1,8.1Hz,1H),2.34(s,3H),2.16–1.61(m,9H).UHPLC-MS(ESI):Rt 0.82min,m/z 339.2[M]+。
实例57
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环戊烷-1,1'-环戊烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7m)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.43mmol)、螺[4.4]壬烷-2-酮(6m,120mg,0.866mmol)、H2SO4(0.012mL,0.22mmol)和1,4-二噁烷(3.0mL)来制备标题化合物(7m)。6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环戊烷-1,1'-环戊烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7m)产量：(91mg，59mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.99(s,1H),2.88–2.76(m,2H),2.35(s,3H),1.95–1.86(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.74–1.66(m,3H),1.64–1.52(m,8H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.86min,m/z 351.1[M]+。
实例58
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环戊烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7o)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.43mmol)、螺[3.4]辛烷-2-酮(6o,215mg,1.73mmol)、H2SO4(0.012mL,0.22mmol)和1,4-二噁烷(4.0mL)来制备标题化合物(7o)。6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环戊烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7o)收率：(100mg,0.3mmol,69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.00(s,1H),3.42(d,J＝13.5Hz,2H),2.35(s,3H),2.07(d,J＝13.6Hz,2H),1.91–1.82(m,2H),1.82–1.73(m,2H),1.63–1.41(m,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt0.85min,m/z 337.1[M]+。
实例59
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7p)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.43mmol)、螺[3.5]壬烷-7-酮(6p,120mg,0.87mmol)、H2SO4(0.012mL,0.22mmol)和1,4-二噁烷(4.0mL)来制备标题化合物(7p)。6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7p)收率：(73mg,0.21mmol,48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),7.99(s,1H),2.97(t,J＝11.7Hz,2H),2.36(s,3H),1.82(s,4H),1.78–1.56(m,6H),1.26(d,J＝12.3Hz,2H).UHPLC-MS(ESI):Rt 0.86min,m/z 351.2[M]+。
实例60
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环己烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7q)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.43mmol)、螺[3.5]壬烷-2-酮(6q,120mg,0.87mmol)、H2SO4(0.012mL,0.22mmol)和1,4-二噁烷(4.0mL)来制备标题化合物(7q)。6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环己烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7q)收率：(95mg,0.27mmol,63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.00(s,1H),3.23(d,J＝13.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.95(d,J＝13.7Hz,2H),1.86–1.75(m,2H),1.73–1.60(m,2H),1.43–1.31(m,6H)。UHPLC-MS(ESI):Rt0.89min,m/z 351.1[M]+。
实例61
6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-甲酸(7n)的合成
根据一般程序G，使用5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(460mg,1.99mmol)、6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸(6n,668mg,3.97mmol)、H2SO4(0.05mL,0.1mmol)和1,4-二噁烷(4.0mL)来制备标题化合物(7n)。6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-甲酸(7n)产率：(210mg，0.55mmol，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),3.49–3.25(m,2H),2.46(s,3H),2.24–1.44(m,7H),1.30–1.04(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.67min,m/z 381.0[M]+。
实例62
6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环庚烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7w)的合成
向5(25mg,0.108mmol)于干燥异丙醇中的搅拌溶液中添加酮6w(18mg,0.130mmol)，随后添加Ti(iOPr)4(46mg,0.162mmol)。将混合物密封并在100℃加热12小时。经由快速柱色谱法(梯度洗脱，5％至50％己烷/乙酸乙酯)纯化，得到8mg 7w(28％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.00(s,1H),2.99–2.69(m,2H),2.37(s,3H),1.89(s,1H),1.81(dd,J＝14.8,10.8Hz,1H),1.68(dd,J＝14.4,9.2Hz,2H),1.59(dd,J＝14.0,8.0Hz,2H),1.36(dd,J＝14.4,8.0Hz,2H),0.31(d,J＝7.6Hz,4H)。
实例63
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-084)的合成
用惰性气体(氮气或氩气)吹扫6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7h)(60mg,0.18mmol)、N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(38.0mg,0.21mmol)、Cs2CO3,(174.0mg,0.53mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(21.2mg,0.04mmol)和Pd(OAc)2(4.0mg,0.02mmol)于1,4-二噁烷(4.0mL)中的混合物20分钟。将反应容器密封并在95℃加热12小时，并且然后冷却至23℃并在减压下浓缩。通过Biotage快速色谱法(梯度洗脱，0％至10％ MeOH/CH2Cl2)纯化所得粗物质，得到4ET-03-084(48.0mg,0.11mmol,63％)，为白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.92(s,1H),9.11(s,1H),8.53(s,1H).8.47(s,1H),7.85(s,1H),3.49(d,J＝12.8Hz,1H),3.03(dt,J＝4.2,13.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.02(pent,J＝6.2Hz,1H),1.90(m,1H),1.79–1.70(m,2H),1.52(m,1H),0.89(m,1H),0.84(m,4H),0.75(d,J＝12.2Hz,1H),0.43(m,2H),0.28(m,1H),0.19(m,1H)；UHPLC-MS(ESI):m/z 435.3[M+H]+
实例64
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-01-042)的合成
向4ET-03-084(30mg,0.07mmol)于EtOH/THF/H2O(1mL,v:v:v/2:1:1)中的悬浮液中添加6N KOH水溶液(0.23mL,1.38mmol)。将混合物在23℃搅拌16小时并添加另外的6NKOH水溶液(0.23mL,1.38mmol)并再搅拌6小时直至HPLC/MS显示起始材料完全消耗。将反应在减压下浓缩，并通过Biotage快速色谱法(梯度洗脱，0％至15％3MNH3/MeOH于CH2Cl2中)纯化所得粗物质，得到4ET-01-042(19mg,0.05mmol,75％)，为白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),8.18(s,1H).6.57(br,2H),6.16(s,1H),3.49(d,J＝12.8Hz,1H),3.04(dt,J＝4.2,13.3Hz,1H),2.42(s,3H),1.89(m,1H),1.78–1.70(m,2H),1.51(m,1H),0.89(m,1H),0.74(d,J＝13.0Hz,1H),0.43(m,2H),0.27(m,1H),0.18(m,1H)；UHPLC-MS(ESI/):m/z 367.2[M+H]+。
实例65
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-029)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮替代，提供标题化合物4ET-03-029。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),10.12(s,1H),9.17(s,1H),8.54(s,1H),8.48(s,1H),7.84(s,1H),3.22(dt,J＝13.4,4.4Hz,2H),2.45(s,3H),2.15(t,J＝13.6Hz,2H),2.02(pent,J＝6.4Hz,1H),1.42(d,J＝12.4Hz,2H),0.90(d,J＝13.4Hz,2H),0.83(m,4H),0.39(m,2H),0.30(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.77min,m/z 435.3[M+H]+。
实例66
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-040)的合成
向N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基-1l2-乙基)-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-046)(50mg,0.087mmol)于乙醇(1mL)中的溶液中添加Pd/C(10％活性炭，10mg，0.0087mmol)。将悬浮液脱气并用氢气重新吹扫(该过程重复三次)。将反应在氢气氛下于23℃搅拌16小时。将反应通过硅藻土过滤并用1M NH3/MeOH溶液洗涤直至完全回收所需产物(TLC分析10％1M NH3/MeOH的CH2Cl2溶液)。将滤液浓缩并通过Biotage快速色谱法(梯度洗脱，0％至25％3M NH3/MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到所需化合物4ET-03-040，为白色粉末(11mg,0.025mmol,30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(br,1H),9.14(br,1H),8.53(s,1H),8.49(s,1H),7.87(s,1H),5.53(m,1H),3.70(m,1H),3.10(m,4H),2.35–2.19(m,3H),2.02(pent,J＝6.2Hz,1H),1.93(m,1H),1.57(m,1H),0.85(d,J＝6.2Hz,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.61min,m/z 436.3[M+H]+。
实例67
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-043)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮替代，提供标题化合物4ET-03-043。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.96(s,1H),9.27(s,1H),8.50(d,J＝16.6Hz,2H),7.89(s,1H),3.55(d,J＝13.8Hz,2H),2.40(s,3H),2.32(d,J＝13.6Hz,2H),2.24–2.11(m,4H),2.07–1.96(m,1H),1.79(dt,J＝14.9,7.6Hz,2H),0.83(d,J＝6.1Hz,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.77min,m/z421.3[M+H]+。
实例68
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基-1l2-乙基)-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-046)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1-甲酸苄酯替代，提供标题化合物4ET-03-046。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.70(br,1H),9.14(s,1H),8.53(s,1H),8.49(s,1H),7.87(s,1H),7.40–7.21(m,5H),5.04(s,2H),3.73–3.59(m,3H),3.07(m,2H),2.45(s,3H),2.25(m,2H),2.02(pent,J＝6.2Hz,1H),1.94(m,1H),1.58(m,2),0.84(d,J＝6.2Hz,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt0.78min,m/z 570.4[M+H]+。
实例69
6”-((6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丁烷-3,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(4ET-03-048)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丁烷-3,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1-甲酸苄酯(7k)替代，提供标题化合物4ET-03-048。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.06(s,1H),9.20(s,1H),8.49(d,J＝13.1Hz,2H),7.84(s,1H),3.73–3.57(m,2H),3.57–3.41(m,2H),3.09–2.97(m,2H),2.41(s,3H),1.93–1.73(m,4H),1.45–1.31(m,10H),1.19–1.08(m,2H),0.87–0.77(m,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.78min,m/z 550.4[M+H]+。
实例70
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丁烷-3,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-049)的合成
将6”-((6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丁烷-3,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(4ET-03-048)(12.5mg,0.023mmol)于三氟乙酸/CH2Cl2[70:30](1mL)中的溶液在23℃搅拌1小时。将反应浓缩并经由强阳离子交换(SCX)快速柱纯化，用CH2Cl2、MeOH、并且最后用1MNH3/MeOH洗脱，生成标题化合物4ET-03-049(8mg,0.018mmol,78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.21(s,1H),8.50(d,J＝15.6Hz,2H),7.85(s,1H),3.48–3.39(m,2H),3.12–2.95(m,2H),2.43(s,3H),2.08–1.95(m,J＝6.7Hz,4H),1.84–1.71(m,2H),1.45–1.31(m,J＝12.7Hz,2H),0.83(d,J＝5.8Hz,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.61min,m/z 450.3[M+H]+。
实例71
6”-((6-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-03-074)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用2-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)乙-1-醇(8d)替代，提供标题化合物4ET-03-074。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.19(s,1H),6.97(s,1H),6.24(s,1H),4.68(t,J＝5.6Hz,1H),3.53–3.43(m,2H),3.24–3.11(m,4H),2.41(s,3H),2.18–2.05(m,2H),1.39(d,J＝11.7Hz,2H),0.87(d,J＝13.9Hz,2H),0.37(d,J＝7.9Hz,2H),0.28(d,J＝7.7Hz,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.66min,m/z 411.3[M+H]+。
实例72
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-03-053)的合成
根据6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮的程序来制备标题化合物，不同的是N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-029)替代，提供标题化合物4ET-03-053(12mg,0.033mmol,75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.62(s,1H),8.40(s,1H),8.17(s,1H),6.50(br,2H),6.15(s,1H),3.23(td,J＝13.4,4.4Hz,2H),2.43(s,3H),2.15(t,J＝13.4Hz,2H),1.41(m,2H),0.89(m,2H),0.40(m,2H),0.29(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.61min,m/z 367.3[M+H]+。
实例73
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-1l2-乙基)-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-03-080)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1-甲酸苄酯(7j)替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用嘧啶-4,6-二胺(8e)替代，提供标题化合物4ET-03-080。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),7.44–7.23(m,5H),6.50(br,2H),6.18(s,1H),5.55(s,1H),5.04(s,2H),3.73–3.55(m,2H),3.14–2.90(m,2H),2.43(s,3H),2.30(m,1H),2.18(m,1H),1.93(m,1H),1.58(m,1H),1.42(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt0.66min,m/z 502.3[M+H]+。
实例74
1-(氨基甲基)-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(4ET-03-055-HCl)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备((1-((6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7g)(70mg，0.21mmol)替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用((1-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(8f)(83mg，0.27mmol)替代，Cs2CO3(203mg，0.62mmol)、双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(24mg，0.041mmol)、Pd(OAc)2(4.7mg，0.027mmol)和1,4-二噁烷(2.0mL)生成Boc保护的中间体((1-((6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.19mmol,95％)。将Boc保护的中间体溶解在CH2Cl2/甲醇(v:v/1:1，2mL)中并加入HCl(0.15mL，1,4-二噁烷中的4M溶液)。在通过HPLC/MS监测确定反应完成后，用乙醚(30mL)稀释反应。通过过滤收集所得沉淀并用乙醚洗涤，得到标题化合物4ET-03-055，为盐酸盐(98mg,0.19mmol,93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),10.02(m,1H),9.36(m,1H),8.58(s,1H),8.49(s,1H),7.96(br s,2H),7.87(s,1H),3.26–3.15(m,4H),2.45(s,3H),2.15(m,2H),1.43(m,4H),1.11(m,2H),0.90(m,2H),0.40(m,2H),0.29(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.63min,m/z 464.3[M+H]+。
实例75
(1R,5S,6r)-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(4ET-03-056-HCl)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备(1R,5S,6r)-6-((6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮被替代并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7g)(70mg,0.21mmol)替代，(1R,5S,6r)-6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(8g)(86mg,0.27mmol)、Cs2CO3(203mg，0.62mmol)、双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(24mg，0.041mmol)、Pd(OAc)2(4.7mg，0.027mmol)和1,4-二噁烷(2.0mL)生成Boc保护的中间体(1R,5S,6r)-6-((6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(115mg,0.20mmol,96％)。将Boc保护的中间体溶解在CH2Cl2/甲醇(v:v/1:1，2mL)中并加入HCl(0.15mL，1,4-二噁烷中的4M溶液)。在通过HPLC/MS监测确定反应完成后，将反应用乙醚(30mL)稀释，通过过滤收集所得沉淀并用乙醚洗涤，得到标题化合物4ET-03-056，为盐酸盐(95mg,0.19mmol,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.14(s,1H),9.67(br,1H),9.31(s,1H),9.10(br,1H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),7.80(s,1H),3.37(m,4H),3.21(dt,J＝14.0,4.4Hz,2H),2.45(s,3H),2.22(m,2H),2.15(t,J＝14.0Hz,2H),2.09(t,J＝3.2Hz,1H),1.42(d,J＝12.0Hz,2H),0.89(d,J＝13.2Hz,2H),0.40(m,2H),0.29(m,2H).。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.64min,m/z476.4[M+H]+。
实例76
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(4ET-03-057-HCl)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备6-((6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7g)(70mg,0.21mmol)替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯8h(90mg,0.27mmol)替代，Cs2CO3(203mg,0.62mmol)、双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(24mg,0.041mmol)、Pd(OAc)2(4.7mg,0.027mmol)和1,4-二噁烷(2.0mL)生成Boc保护的中间体6-((6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(92mg,0.15mmol,75％)。将Boc保护的中间体溶解在CH2Cl2/甲醇(v:v/1:1，2mL)中并加入HCl(0.15mL，1,4-二噁烷中的4M溶液)。在通过HPLC/MS监测确定反应完成后，将反应用乙醚(30mL)稀释，通过过滤收集所得沉淀并用乙醚洗涤，得到标题化合物4ET-03-057，为盐酸盐(77mg,0.14mmol,94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(br,1H),10.14(s,1H),9.33(br,1H),8.92(br,1H),8.54(s,1H),8.46(s,1H),8.12(m,1H),7.86(s,1H),3.93(m,4H),3.21(m,3H),2.45(s,3H),2.41(m,2H),2.21(m,2H),2.15(m,2H),1.42(d,J＝12.0Hz,2H),0.90(d,J＝13.6Hz,2H),0.40(m,2H),0.30(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.65min,m/z 490.4[M+H]+。
实例77
2-甲基-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(4ET-03-060)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7g)(48mg,0.19mmol)替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用N-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(8i)(50mg,0.14mmol)，Cs2CO3(145mg,0.44mmol)、双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(17.1mg,0.029mmol)、Pd(OAc)2(3.3mg,0.014mmol)和1,4-二噁烷(1.5mL)生成标题化合物4ET-03-060(18mg,0.035mmol,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),10.12(s,1H),9.18(s,1H),8.51(s,1H,8.48(s,1H),7.90(s,1H),3.22(m,4H),3.13(m,3H),2.45(s,3H),2.26(m,4H),2.21(s,3H),2.15(m,2H),1.42(d,J＝12.0Hz,2H),0.91(d,J＝13.2Hz,2H),0.40(m,2H),0.30(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.65min,m/z 504.4[M+H]+。
实例78
(1R,5S,6r)-3-甲基-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(4ET-03-061)的合成
/>
向(1R,5S,6r)-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺HCl(4ET-03-056-HCl)(50mg,0.10mmol)于CH2Cl2/甲醇(v:v/2:1,1.5mL)中的溶液中添加甲醛(40％aq.0.10mL，1.57mmol)和乙酸(3.15mg，0.052mmol)，并将反应冷却至0℃，然后加入NaCNBH3(13.2mg，0.21mmol)。将反应在0℃搅拌2小时并在减压下浓缩，并且将所得材料通过Biotage快速色谱法(硅胶，0％至20％3M NH3/MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到标题化合物4ET-03-061(32mg,0.065mmol,63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(br,1H),10.12(s,1H),9.15(s,1H),8.52(s,1H),8.48(s,1H),7.82(s,1H),3.22(dt,J＝13.2,4.2Hz,2H),2.98(m,3H),2.45(s,3H),2.36(m,2H),2.28(m,3H),2.15(m,2H),1.90(m,2H),1.42(d,J＝12.0Hz,2H),0.90(d,J＝13.2Hz,2H),0.40(m,2H),0.30(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.65min,m/z 504.4[M+H]+。
实例79
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰胺基甲基)环丙烷-1-甲酰胺(4ET-03-076)的合成
在23℃，在惰性气氛下，向1-(氨基甲基)-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺HCl(4ET-03-055-HCl)(20mg,0.037mmol)于无水乙腈(2.0mL)中的搅拌溶液中添加三甲胺(0.026mL,0.187mmol)和甲磺酰氯(0.009mL,0.112mmol)。在3小时之后，吡啶(0.5mL)和另外的甲磺酰氯(0.010mL)。在搅拌16小时之后，将混合物用二氯甲烷(3mL)稀释并进行强阳离子交换(SCX)SPE柱(2克SCX，CH2Cl2/MeOH，然后1M NH3于MeOH中)。产物与吡啶一起存在于CH2Cl2和MeOH级分中。将那些级分合并，预吸附到二氧化硅上并通过快速色谱法(4g SiO2，CH2Cl2：乙酸乙酯10-100％梯度)纯化，得到标题化合物4ET-03-076(1.1mg,6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.70(s,1H),9.24(s,1H),8.53(s,1H),8.49(s,1H),7.84(d,J＝1.1Hz,1H),7.34(t,J＝6.3Hz,1H),3.27(s,2H),3.26–3.13(m,2H),2.92(s,3H),2.43(s,4H),2.13(t,J＝13.4Hz,2H),1.40(d,J＝12.1Hz,2H),1.16(d,J＝2.9Hz,3H),0.93–0.81(m,3H),0.45–0.22(m,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.770min,m/z542.3[M+H]+。
实例80
1-((二甲基氨基)甲基)-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(4ET-03-081)的合成
向1-(氨基甲基)-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(4ET-03-055)(15mg,0.034mmol)于CH2Cl2(2.0mL)中的冷却至0℃的搅拌溶液中添加乙酸(0.010mL,0.172mmol)和40％甲醛(0.039mL,0.517mmol)。将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(9mg,0.138mmol)处理并逐渐温热至23℃。搅拌16小时后，除去溶剂，并将残余物用三氟乙醇(2.0mL)溶解，并在23℃用一份硼氢化钠(6.4mg,0.170mmol)处理。1小时后，将混合物用MeOH(3.0mL)稀释并进行强阳离子交换(SCX)SPE柱(2克SCX)，并用甲醇、然后二氯甲烷、然后1M NH3/甲醇洗脱，得到标题化合物4ET-03-081(4.3mg,27％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),8.55(s,1H),8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.64(s,1H),3.34(td,J＝14.0,12.8,4.5Hz,2H),2.57(s,3H),2.51(s,2H),2.41(s,6H),2.02(td,J＝13.3,12.0,3.7Hz,2H),1.55(d,J＝11.3Hz,2H),1.39(q,J＝4.0Hz,2H),1.07(d,J＝13.9Hz,2H),0.67(q,J＝4.0Hz,2H),0.45(s,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.65min,m/z 492.3[M+H]+。
实例81
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-01-009)的合成
根据6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮的程序来制备标题化合物，不同的是N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-043)替代，提供标题化合物4ET-01-009(8mg,0.023mmol,87％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.71(s,1H),8.42(s,1H),8.16(s,1H),6.49(s,2H),6.21(s,1H),3.56(d,J＝14.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.35–2.29(m,2H),2.24–2.12(m,4H),1.80(dt,J＝14.7,7.2Hz,2H)。UHPLC-MS(ESI/):Rt 0.63min,m/z 353.3[M+H]+。
实例82
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-01-012)的合成
根据6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮的程序来制备标题化合物，不同的是N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4ET-03-040)替代，提供标题化合物4ET-01-012(7mg,0.019mmol,38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),6.51(br,2H),6.17(s,1H),5.62(m,1H),3.72(m,1H),3.21(br,1H),3.10(m,2H),2.43(s,3H),2.29(m,2H),1.96(m,2H),1.60(m,2H)。UHPLC-MS(ESI/):Rt 0.55min,m/z 368.3[M+H]+。
实例83
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环戊烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-01-015)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环戊烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7l)替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用4,6-二氨基嘧啶(8e)替代，提供标题化合物4ET-01-015(16mg,37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.64(s,1H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),6.47(s,2H),6.16(d,J＝1.0Hz,1H),2.90(d,J＝13.7Hz,1H),2.75(dt,J＝13.1,7.9Hz,1H),2.38(s,3H),2.22–2.01(m,2H),1.99–1.64(m,5H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.64min,m/z 367.3[M+H]+。
实例84
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环戊烷-1,1'-环戊烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-01-016)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环戊烷-1,1'-环戊烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用4,6-二氨基嘧啶(8e)替代，提供标题化合物4ET-01-016。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.14(d,J＝0.9Hz,1H),6.46(s,2H),6.18(d,J＝1.0Hz,1H),2.91(d,J＝14.0Hz,1H),2.88–2.80(m,0H),2.39(s,3H),2.03–1.91(m,1H),1.86–1.68(m,2H),1.60(t,J＝10.1Hz,9H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.66min,m/z 381.3[M+H]+。
实例85
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二氟-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-01-017)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-3,3-二氟-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7n)替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用4,6-二氨基嘧啶8e替代，提供标题化合物4ET-01-017。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.71(s,1H),8.41(s,1H),8.14(s,1H),6.48(s,2H),6.20(s,1H),3.61(d,J＝14.4Hz,2H),2.88–2.69(m,4H),2.36(s,3H),2.02–1.92(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.63min,m/z 381.3[M+H]+。
实例86
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环戊烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-01-018)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环戊烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7o)替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用4,6-二氨基嘧啶(8e)替代，提供标题化合物4ET-01-018 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),6.50(s,2H),6.21(s,1H),3.51(d,J＝13.7Hz,2H),2.40(s,3H),2.11(d,J＝13.6Hz,2H),1.97–1.87(m,2H),1.86–1.77(m,2H),1.61–1.53(m,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt0.73min,m/z 367.3[M+H]+。
实例87
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-01-019)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7p)替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用4,6-二氨基嘧啶(8e)替代，提供标题化合物4ET-01-019。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.68(s,1H),8.40(s,1H),8.14(s,1H),6.47(s,2H),6.15(s,1H),3.14–3.00(m,2H),2.39(s,3H),1.88–1.81(m,3H),1.80–1.60(m,J＝12.9Hz,5H),1.32–1.19(m,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt0.66min,m/z 381.3[M+H]+。
实例88
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环己烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-01-020)的合成：
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环己烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7q)替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用4,6-二氨基嘧啶(8e)替代，提供标题化合物4ET-01-020(18mg,0.05mmol,33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94–9.87(m,1H),8.69(s,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),6.50(s,2H),6.20(s,1H),3.30–3.25(m,2H),2.40(s,3H),2.00(d,J＝13.7Hz,2H),1.94–1.84(m,2H),1.75–1.65(m,2H),1.47–1.30(m,6H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.67min,m/z 381.2[M+H]+。
实例89
6”-((6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-甲酸乙酯(4ET-03-045)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-甲酸乙酯(7r)替代，提供标题化合物4ET-03-045(38mg,0.075mmol,25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.09(bs,1H),9.12(s,1H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),7.82(s,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.24-3.12(m,2H),2.42(s,3H),2.30–2.12(m,2H),1.90–1.29(m,6H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H),1.08–0.92(m,2H),0.82(d,J＝6.1Hz,4H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.77min,m/z 507.3[M+H]+。
实例90
(6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-甲酸(7s)(210mg,0.55mmol)于甲苯(1.8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.12mL,0.83mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.18mL,0.83mmol)。将反应混合物加热以回流2h。然后，加入t-BuOH(0.06mL，0.605mmol)并将反应混合物回流16小时。在减压下除去溶剂并加入NaHCO3(50mL)。用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤之后，将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过Biotage快速色谱法(梯度洗脱，0-10％ MeOH/CH2Cl2)纯化所得物质，得到(6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7t)(14mg,0.031mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),3.23(m,2H),2.51(m,1H),2.48(s,3H),2.10(m,2H),1.53(m,2H),1.30(m,2H),1.11(m,9H),0.81(m,1H),0.42(m,1H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.74min,m/z 451.1[M+H]+。
实例91
(6”-((6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4ET-03-047)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用(6”-溴-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7t)替代，提供标题化合物4ET-03-047(2mg,0.004mmol,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.06(bs,1H),9.16(s,1H),8.51(s,1H),8.46(s,1H),7.82(s,1H),3.23-3.09(m,2H),2.59(m,1H),2.42(s,3H),2.04–1.93(m,2H),1.57(m,1.0),1.50–1.31(m,4H),0.98-0.82(m,11H),0.53(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.75min,m/z 549.4[M+H]+。
实例92
N-(6-((2,2-二氟-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(7f1)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-2,2-二氟-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(7f)替代，提供标题化合物(7f1)(21mg,0.045mmol,43％)。
实例93
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二氟-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-03-068)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用N-(6-((2,2-二氟-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(7f1)替代，提供标题化合物4ET-03-068(15mg,0.037mmol,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),6.49(s,2H),6.13(s,1H),3.23–3.04(m,2H),2.41(s,3H),2.18–1.97(m,2H),1.50(d,J＝11.5Hz,2H),1.39(d,J＝12.9Hz,2H),1.31(t,J＝8.3Hz,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 0.65min,m/z 403.3[M+H]+。
实例94
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环庚烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮(4ET-01-027)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环庚烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用4,6-二氨基嘧啶替代：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.69(s,1H),8.40(s,1H),8.17(s,1H),6.50(brs,2H),6.18(d,J＝1.1Hz,1H),3.04–2.94(m,1H),2.88(dd,J＝14.2,10.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.0-1.97(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.71(dd,J＝14.4,9.3Hz,2H),1.59(dd,J＝14.0,7.7Hz,2H),1.35(dt,J＝15.5,8.5Hz,2H),0.32(d,J＝6.2Hz,4H)；UHPLC-MS(ESI):Rt:0.98min,m/z 381.4[M+H]+。
rac-4ET-01-027的对映异构体(“4ET-01-027的对映异构体1”和“4ET-01-027的对映异构体2”)使用手性分析型和制备型HPLC经由分离来获得。分离是在Averica Discovery(马萨诸塞州米尔福德)处执行。下面提供了分析型和制备型方法的细节。
分析型超临界流体(SFC)方法详情：
制备型SFC方法详情：
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4ET-01-027的对映体1和4ET-01-027的对映体2的结构如下(未指定立体化学)：
在254nm处使用二极管阵列，第一洗脱峰具有3.24分钟的保留时间、25,518的峰高和1333.80的峰面积(参见，例如，图1)。在254nm处使用二极管阵列，第二洗脱峰具有3.43分钟的保留时间、9,144的峰高和628.45的峰面积(参见，例如，图2)。
实例95
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2'-烯-1”,5”-二酮(4ET-01-051)的合成：
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2'-烯-1”,5”-二酮替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用4,6-二氨基嘧啶替代。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.17(s,1H),6.50(s,2H),6.13(s,1H),5.44(d,J＝9.8Hz,1H),5.36(d,J＝9.8Hz,1H),3.28–3.20(m,1H),2.42(s,3H),2.30(t,J＝13.0Hz,1H),1.60(d,J＝12.4Hz,1H),1.23(d,J＝11.8Hz,1H),0.75–0.51(m,4H).UHPLC-MS(ESI):Rt 0.88min,m/z 365.3[M+H]+。
实例96
6"-((6-氨基嘧啶-4基)氨基-8"-氯-2"H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3"-咪唑并[1,5-a]-吡啶]-1",5"-二酮(4ET-04-023)的合成
根据N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的程序来制备标题化合物，不同的是6”-溴-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮用6"-溴-8”-氯-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮替代，并且N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺用4,6-二氨基嘧啶替代：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.90(s,1H),8.62(s,1H),8.12(s,1H),6.57(brs,2H),6.21(s,1H),3.21-3.11(m,2H),2.12(t,J＝13.4Hz,2H),1.49-1.44(m,2H),0.91-0.86(m,2H),0.41-0.37(m,2H),0.29-0.26(m,2H)。UHPLC-MS(ESI):Rt 1.32min,m/z 387.2[M+H]+。
生物学实例1
测试MNK抑制剂的IC50
在底物磷酸化测定中使用重组人激酶MNK1来测试本文所述的MNK抑制剂抑制MNK1活性的能力。下表5中提供了IC50数据。在底物磷酸化测定中使用重组人激酶MNK2来测试本文所述的MNK抑制剂抑制MNK2活性的能力。下表5中提供了IC50数据。
通过将细胞暴露于化合物2小时并且然后在荧光酶标仪中用磷酸化特异性抗体测量eIF4E磷酸化，测试本文所述的MNK抑制剂抑制人胚胎肾(HEK)293细胞系中丝氨酸209处的eIF4E磷酸化的能力。表5中提供了IC50数据。这些实验使用铺在96孔板上的HEK-293细胞进行。处理后，用冰冷的甲醇固定细胞10分钟，并且然后在1×磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤，并在PBS中配制的10％正常山羊血清中用0.02％ Triton X-100进行渗透。以1:2000的浓度稀释应用一抗(p-eIF4E抗体，来自细胞信号传导ab76256)过夜。洗涤后，然后将细胞暴露于与alexa-fluor 488缀合的二抗，并且然后可视化于Syngergy HTX读板仪上。测量p-eIF4E的荧光并标准化为总DAPI荧光，以确定每个孔中eIF4E磷酸化的百分比。在GraphpadPrism V8中绘制数据以确定浓度响应效应并计算IC50值。下表5中提供了IC50数据。
通过夹心酶联免疫吸附测定测试本文所述的MNK抑制剂抑制Karpas 299(人非霍奇金Ki阳性大细胞淋巴瘤细胞系)中丝氨酸209处的eIF4E磷酸化的能力。下表5中提供了IC50数据。
通过将细胞暴露于化合物2小时并且然后在荧光酶标仪中用磷酸化特异性抗体测量eIF4E磷酸化，测试本文所述的MNK抑制剂抑制人骨肉瘤(U2OS)细胞系中丝氨酸209处的eIF4E磷酸化的能力。下表5中提供了IC50数据。
表5.本公开的代表性化合物的MNK1、MNK2、HEK293细胞、Karpas 299细胞和U2OS细胞IC50值
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-表示化合物未经测试
据观察，许多化合物在多种细胞系中具有相似的抑制作用。
生物学实例2
体内测试
动物
雌性和雄性MNK1 KO小鼠是麦吉尔大学的Sonenberg实验室的礼物，并在得克萨斯大学达拉斯分校(UTD)繁殖以生成实验动物(Ueda T等人,MNK2 and MNK1 are essentialfor constitutive and inducible phosphorylation of eukaryotic initiationfactor 4E but not for cell growth or development.Mol Cell Biol.2004年八月)。断奶时使用来自耳夹的DNA确认基因型。实验性C57BL6/J野生型(WT)动物获自得克萨斯大学达拉斯分校内部维持的C57BL/6J群体。对于药理学研究，使6-8周龄(约25-30g)的雌性和雄性ICR(CD-1)小鼠远系繁殖，并从Envigo购买。所有小鼠均按12小时明暗循环以每笼四只动物为一组饲养，并随意获取食物和水。到达动物护理设施后，给动物至少72小时来适应新环境，然后进行实验。所有实验均在9:00AM与5:00PM之间的时间进行。所有程序均经得克萨斯大学达拉斯分校机构动物护理和使用委员会的事先批准进行。
小分子MNK抑制剂、蛋白质和试剂
对于硬脑膜注射，在无菌0.1％ BSA中制备人重组白细胞介素6(IL-6)蛋白(R&DSystems)储备溶液(100mg/mL)，并在合成间质液(SIF)中稀释至1ng/mL，该合成间质液由135mM NaCl、5mM KCl、10mM HEPES、2mM CaCl2、10mM葡萄糖、1mM MgCl2(pH 7.4,310mOsm)组成。硝普钠(SNP)(Sigma-Aldrich)在使用时在无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)中新鲜配制，并避光保存。为了测试是否存在痛觉过敏引发，给予小鼠150μL 0.1mg/kg SNP的IP注射或5μLSIF溶液的硬脑膜注射(pH调至7.0)，如前所述(Avona A.等人,Repetitive stress inmice causes migraine-like behaviors and CGRP-dependent hyperalgesic primingto a migraine trigger.Pain.(2020)；Burgos-Vega C.C.等人,Non-invasive duralstimulation in mice:A novel preclinical model of migraine.Cephalalgia.(2019))。对于我们的小分子MNK抑制剂的药理学研究，eFT508由eFFECTOR Therapeutics提供，并且rac-4ET-01-027、4ET-01-027的对映异构体1和4ET-04-023由4E Therapeutics,Inc提供。MNK抑制剂通过与约1当量HCl溶解在10％1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Sigma Cat#328634)和90％丙二醇(PG；Fisher Cat#P355-1)中制备以用于体内给药。在硬脑膜IL-6或硬脑膜pH 7.0之前约1小时以10mg/kg向WT小鼠口服给予MNK抑制剂。
小鼠硬脑膜注射
小鼠硬脑膜注射如前所述进行(Burgos-Vega C.C.等人,Non-invasive duralstimulation in mice:A novel preclinical model of migraine.Cephalalgia.(2019))。经由室使用<2.5–3％异氟烷使小鼠处于异氟烷麻醉下<2分钟，并经由改良的内部插管(Invivo1，部件#8IC313ISPCXC，内部插管，标准品，28号，调整到0.5mm)给予5μL注射。插管的内部投影用于通过人字缝和矢状缝交叉处的软组织进行注射。使用卡尺，根据动物体重(25–30g)将投影长度调整为0.6至0.7mm，以避免刺穿硬脑膜。对照小鼠接受5μL SIF(pH 7.4,310mOsm)的硬脑膜注射。注射完成后，将小鼠放回测试室中各自的杯子中1小时，然后进行测试。
反复束缚应激
如前所述，使小鼠应激(Avona A.等人,Repetitive stress in mice causesmigraine-like behaviors and CGRP-dependent hyperalgesic priming to a migrainetrigger.Pain.(2020))。使小鼠在10:00AM至12.00PM之间的时间每天应激2小时，持续连续三天。将小鼠正面朝上放入尾静脉注射管(Stolting#51338)，鼻子穿过提供的呼吸孔。将带槽的尾件拧紧以防止小鼠在管中旋转，但又足够松以允许动物呼吸。将小鼠限制在允许充分呼吸的水平，并注意避免限制管造成任何创伤。将对照小鼠放入单独的房间中，并以相同的2小时间隔剥夺食物和水，持续连续三天。将遭受应激的动物与对照小鼠分开饲养，以避免应激表型的潜在转移。
测量机械超敏和鬼脸
在习惯前大约24小时，对小鼠进行一次为期5分钟的处理和训练。使小鼠习惯纸杯(选择4oz纸杯：顶部直径6.5cm，底部直径4.5cm，长度72.5cm)，同时每天在测试室中2小时，并且在测量基线之前持续至少2天。每只小鼠通常使用它们相同的分配纸杯进行剩余的实验。在测试室中时给动物提供食物。使用Apple iPhone 11Pro摄像机以10分钟为增量记录每只动物的鬼脸测量值(Langford D.J.等人,Coding of facial expressions of painin the laboratory mouse.Nat Methods.(2010)7(6),447-9；Avona A.等人,DuralCalcitonin Gene-Related Peptide Produces Female-Specific Responses in RodentMigraine Models.J Neurosci.(2019)39(22),4323-4331)。对5种特征性疼痛行为(眼眶收紧、鼻子凸出、面颊凸出、胡须变平和耳朵变平)的分析进行评分，范围为0至2(0＝不存在，1＝部分存在，2＝明显存在)。进行鬼脸测量后，使用面部眶周区域的von Frey测试来测量面部超敏(Burgos-Vega C.C.等人,Non-invasive dural stimulation in mice:A novelpreclinical model of migraine.Cephalalgia.(2019)；Lackovic J.等人De novoprotein synthesis is necessary for priming in preclinical models ofmigraine.Cephalalgia.(2021)41(2),237-246)。使用Dixon“上下”方法确定单丝阈值。在小鼠中进行的测试从面部0.07g开始，并且重量增加至面部最大0.6g。硬脑膜注射实验和应激实验的测试时间表之前已经确定(Avona A.等人,Repetitive stress in mice causesmigraine-like behaviors and CGRP-dependent hyperalgesic priming to a migrainetrigger.Pain.(2020)；Burgos-Vega C.C.等人,Non-invasive dural stimulation inmice:A novel preclinical model of migraine.Cephalalgia.(2019))。在这两种实验范例中，一旦小鼠恢复到基线，就将亚阈值剂量的化合物施用到硬脑膜(pH 7.0)或腹膜内(硝普钠)以测试痛觉过敏引发。响应被定义为小鼠在短暂应用单丝后将单丝从其面部移除/滑动。所有动物通过抽签分组随机分配到实验组。所有实验者对动物治疗均不知情。
统计分析
所有实验均使用雌性和雄性小鼠来确定任何性别差异。经由双因素ANOVA然后进行Bonferroni事后分析，对每个时间点的行为数据进行多重比较分析。所有研究人员在测试和评分期间对治疗均不知情。所有分析均使用用于Mac OS X的Prism 9.2版进行，并且图在Prism中组成。
图3A和3B示出了MNK的遗传抑制部分减弱由硬脑膜IL-6引起的面部超敏和痛觉过敏引发。将5μL促炎细胞因子IL-6(0.1ng)或媒介物施用到雌性和雄性WT或MNK1KO小鼠的硬脑膜上，并测试急性面部超敏和鬼脸测量值。急性异常性疼痛消退后，所有小鼠均通过施用5μL SIF(pH＝7.0)进行痛觉过敏引发测试，并再次进行测试。与MNK1KO小鼠相比，观察到WT小鼠的退缩阈值显著降低，并且做鬼脸增加，其中这些影响部分减弱。同样，与WT小鼠相反，MNK1 KO小鼠没有对硬脑膜pH 7.0引发。没有观察到性别差异。经由双因素ANOVA然后进行Bonferroni事后分析进行比较。显示了WT/IL-6和MNK1 KO/IL-6组之间的显著性。所有组n≥6；*p≤0.05，**p≤0.01，****p≤0.0001。
图4A和4B示出了MNK1 KO小鼠在反复应激后不对低剂量NO供体引发。连续三天的束缚应激后，测试雌性和雄性WT和MNK1 KO小鼠的急性面部超敏和鬼脸测量值。超敏消退后，给小鼠施用低剂量的NO供体SNP(0.1mg/kg)(IP)，以测试引发的存在。应激后，WT和MNK1KO小鼠显示出相似水平的面部超敏，持续长达十四天，其中MNK1 KO小鼠在测量的早期时间点表现出显著较低的鬼脸评分。有趣的是，尽管MNK1 KO小鼠变得极度超敏，但与WT相比，不对低剂量SNP引发，这表明MNK1激活在应激诱导的痛觉过敏引发发展中发挥作用。没有观察到性别差异。经由双因素ANOVA然后进行Bonferroni事后分析进行比较。显示WT/应激组和MNK1 KO/应激组之间的显著性。所有组n≥7；**p≤0.01，****p≤0.0001。
图5A和5B描绘了eFT508降低硬脑膜IL-6诱导的面部超敏并防止对pH 7.0引发。向雌性和雄性WT小鼠施用5μL硬脑膜IL-6(0.1ng)或媒介物，并测试急性面部超敏和做鬼脸。返回到基线阈值后，用5μL SIF的硬脑膜注射(pH＝7.0)测试小鼠的引发。在IL-6或pH 7.0之前，小鼠经由经口管饲接受100μL MNK抑制剂eFT508(10mg/kg)或媒介物。在接受eFT508的小鼠中，与媒介物组相比，硬脑膜IL-6诱导的面部超敏和鬼脸测量值显著减小，并且这些小鼠没有对硬脑膜pH 7.0引发。同样，与媒介物组相比，在硬脑膜pH 7.0之前接受eFT508的小鼠没有对pH 7.0引发，这表明MNK的激活对于过渡到引发状态至关重要。没有观察到性别差异。经由双因素ANOVA然后进行Bonferroni事后分析进行比较。显示了IL-6/媒介物组和IL-6/eFT508组之间的显著性。所有组n＝7；*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，****p≤0.0001。
图6示出了rac-4ET-01-027、4ET-01-027的对映异构体1和4ET-04-023减少硬脑膜IL-6诱导的做鬼脸。向雌性和雄性WT小鼠施用5μL硬脑膜IL-6(0.1ng)或媒介物，并测试通过鬼脸评分所测量的急性做鬼脸。在IL-6之前，小鼠经由经口管饲接受100μL rac-4ET-01-027(10mg/kg)、4ET-01-027的对映异构体1(10mg/kg)、4ET-04-023(10mg/kg)或媒介物。在接受rac-4ET-01-027、4ET-01-027的对映异构体1或4ET-04-023的小鼠中，与媒介物组相比，硬脑膜IL-6诱导的面部鬼脸测量值显著减小。没有观察到性别差异。经由双因素ANOVA然后进行Bonferroni事后分析进行比较。显示了IL-6/媒介物组与IL-6/rac-4ET-01-027、IL-6/4ET-01-027的对映异构体1和IL-6/4ET-04-023组之间的显著性。所有组n＝≥6；*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，****p≤0.0001。

Claims (39)

1.一种用于治疗、预防或减轻偏头痛或与偏头痛相关的症状的影响的方法，所述方法包括施用治疗有效量的具有以下结构(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中
R1a为C1-C6烷基或芳基；
R1b为C1-C6烷基或芳基，
或者R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2为–NHR3a、–NHC(＝O)R3b、–NHC(＝S)R3b或–C(＝O)R3c；
R3a为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各自任选地经一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代：羟基、C3-C6环烷基、-NHS(O)2CH3、杂环基、-
C(＝O)OH、-C(＝O)N(R3d)R3d或-N(R3d)R3d；
R3b为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂环基，其各自任选地经一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代：羟基、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-NHS(O)2CH3、-N(R3d)R3d、杂环基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R3d)R3d、-
NHC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)OH，
R3c为-N(R3d)R3d或杂环基；
R3d在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
L为–NH–或–CH2NH–；并且
X为N且Y为CH，或者X为CH且Y为N。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1a为C1-C6烷基。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中R1a为甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R1a为芳基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中R1a为苯基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R1b为C1-C6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R1b为甲基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成环烷基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述环烷基为环戊基或环己基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成环烯基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述环烯基为环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
12.根据权利要求1所述的方法，其中R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成杂环基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成芳基。
14.根据权利要求1所述的方法，其中R1a和R1b与它们二者所连接的碳一起连接形成杂芳基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述化合物具有以下结构中的一者：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中
表示双键或单键；
R4在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代、卤代烷基、羟基、-NHS(O)2CH3或-C(O)OH，
或者两个R4与它们二者所连接的碳一起连接形成环烷基；
W为N或O；
Z为C或O；并且
n为0、1、2、3或4。
16.根据权利要求15所述的方法，其中n为0、1或2。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R2为–NHR3a。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中R2具有以下结构中的一者：-NH2；
19.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R2为–NHC(＝O)R3b。
20.根据权利要求19所述的方法，其中R2具有以下结构中的一者：
21.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R2为–NHC(＝S)R3b。
22.根据权利要求21所述的方法，其中R2具有以下结构：
23.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R2为–C(＝O)R3c。
24.根据权利要求23所述的方法，其中R2具有以下结构中的一者：
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中R2具有以下结构中的一者：-NH2；
26.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R2具有以下结构中的一者：
-NH2或
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中X为CH且Y为N。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中X为N且Y为CH。
29.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中L为–NH–。
30.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中L为–CH2NH–。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述化合物选自表1，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
32.一种用于治疗、预防或减轻偏头痛或与偏头痛相关的症状的影响的方法，所述方法包括施用治疗有效量的具有以下结构(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中：
Z1选自由组成的组；
R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、羟基和C3-6环烷基，其任选地经1至3个选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的取代基取代：
R2选自由以下项组成的组：
R3选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、羟基和C3-6环烷基，其任选地经1至3个选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基组成的组的取代基取代：
R4a在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHCO(C3-7环烷基)、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(C3-7支链烷基)和NHSO2(C3-7环烷基)：
R4b在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHCO(C3-7环烷基)、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(C3-7支链烷基)和NHSO2(C3-7环烷基)
R4c在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHCO(C3-7环烷基)、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(C3-7支链烷基)和NHSO2(C3-7环烷基)
R4d在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHCO(C3-7环烷基)、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(C3-7支链烷基)和NHSO2(C3-7环烷基)：
R4e为氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C3-7支链卤代烷基；
R4f为氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C3-7支链卤代烷基；
R1a和R1b一起形成任选取代的3至7元环，其任选地含有X1基团；
X1选自由以下项组成的组：CF2、CHCO2R12、O、NH、NR8和SO2：
m为0、1或2；
n为1、2或3；
R5选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基和羟基：
R6选自由以下项组成的组：氢、NH2、NHR6a、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2NHSO2Me、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基和羟基：
R6a选自由以下项组成的组：-(CO)C1-6烷基、-(CO)C3-7支链烷基、-(CO)C1-6羟基烷基、
q为1、2、3、4、5或6；
e为1、2、3、4、5或6；
X2选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-5(COOH)、C1-6(NHSO2Me)；
X3选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-5烷基、C3-7支链烷基、C1-5卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、羟基、C1-5羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、C1-5烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-5卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、COOH、C1-5(COOH)、NHSO2Me、C1-5(NHSO2Me)；
R7选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基和羟基：
R8选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、CO(C1-6烷基)、CO(C3-7支链烷基)、SO2(C1-6烷基)和SO2(C3-7支链烷基)；
R10选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、CO(C1-6烷基)、CO(C3-7支链烷基)、SO2(C1-6烷基)和SO2(C3-7支链烷基)；
R11选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R12选自由氢和C1-6烷基组成的组。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物具有以下结构(V)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物具有以下结构(VI)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物具有以下结构(VII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物具有以下结构(VIII)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物具有以下结构(IX)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中：
R8a在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8b在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8c在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8d在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R9a选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基和C3-7支链烷氧基；
R9b选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基和C3-7支链烷氧基；
R9a和R9b一起形成任选取代的3至7元环；
q为1、2或3；并且
z为0、1或2。
38.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物具有以下结构(X)：
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药，其中：
R8a在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8b在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8c在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；
R8d在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7支链羟基烷基、羟基、C1-6烷氧基、C3-7支链烷氧基、NHCO(C1-6烷基)、NHCO(C3-7支链烷基)、NHSO2(C1-6烷基)和NHSO2(C3-7支链烷基)；q为1、2或3；并且
z为0、1或2。
39.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物为：
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基-1l2-乙基)-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
6”-((6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丁烷-3,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1-甲酸叔丁酯；
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[氮杂环丁烷-3,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
6”-((6-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-1l2-乙基)-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
1-(氨基甲基)-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,5S,6R)-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
2-甲基-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
(1R,5S,6R)-3-甲基-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；
N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰胺基甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-((二甲基氨基)甲基)-N-(6-((8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[氮杂环丙烷-2,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环戊烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环戊烷-1,1'-环戊烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二氟-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环戊烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丁烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环己烷-1,1'-环丁烷-3',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-甲酸乙酯；
(6”-((6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(6-((2,2-二氟-8”-甲基-1”,5”-二氧代-1”,5”-二氢-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6”-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二氟-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环庚烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1”,5”-二酮；
6”-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8”-甲基-2”H-二螺[环丙烷-1,1'-环己烷-4',3”-咪唑并[1,5-a]吡啶]-2'-烯-1”,5”-二酮，
或其药学上可接受的盐、水合物、同位素异构体、溶剂化物、复合物、立体异构体、互变异构体或前药。
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