JP2018512062A

JP2018512062A - Ｔｎｆ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物

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Publication number: JP2018512062A
Application number: JP2017548855A
Authority: JP
Inventors: ローレンス・アール・マーシン; スティーブン・ティ・ロブレスキ; ティ・ジー・ムラリ・ダール
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2015-03-18
Filing date: 2016-03-17
Publication date: 2018-05-10
Anticipated expiration: 2036-03-17
Also published as: EP3271362B1; EA201792054A1; ES2803650T3; CA2980161A1; IL254430A0; SG11201707473VA; WO2016149439A1; KR102696304B1; US20180072728A1; MX2017011577A; AU2016233202A1; KR20170129192A; CN107567450B; BR112017019605A2; JP6779899B2; CN107567450A; US10112944B2; EP3271362A1

Abstract

開示されるのは、式(Ｉ)の化合物またはその塩であり、ここで、ＸはＣＲ６またはＮであり；Ｗは(ｉ)−(ＣＲ３Ｒ３)１−４−または(ii)−(ＣＲ３Ｒ３)ｘ−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)ｙ−であり；Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｘおよびｙはここに定義されている。また開示されるのは、ＴＮＦαのモジュレーターとしてこのような化合物を使用する方法およびそのような化合物を含む医薬組成物である。これらの化合物は、炎症性および自己免疫性疾患の処置に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年３月１８日出願の米国出願番号６２／１３４,８００号の利益を主張し、その全体を、引用により本明細書に包含させる。

発明の記載
本発明は、一般にＴＮＦαシグナル伝達のモジュレーターとして有用なヘテロ環式化合物に関する。ここに提供されるのは、ヘテロ環式化合物、そのような化合物を含む組成物およびそれらの使用法である。本発明は、さらに、炎症性および自己免疫性障害を含む、ＴＮＦα活性と関連する状態の処置に有用な、少なくとも一つの本発明の化合物を含む、医薬組成物に関する。

ＴＮＦαは、ＴＮＦスーパーファミリー(ＴＮＦＳＦ)のリガンドの最初のかつ原型的なメンバーである。ＴＮＦＳＦリガンドは、細胞分化、細胞生存、細胞死および炎症を含む、いくつかの重要な生物学的過程の制御に関与する。ＴＮＦスーパーファミリーのリガンドは、複数レベルで免疫および炎症性応答の制御および組織化に中心的役割を演ずる。ＴＮＦＳＦリガンドの共通する構造特性は、特異的ＴＮＦＳＦ受容体と結合し、活性化できる三量体複合体の形成である。いくつかの他のファミリーメンバーと同様、ＴＮＦαはII型膜貫通タンパク質であり、これは、メタロプロテアーゼによるタンパク質分解切断後、可溶性形態として分泌され得る。ＴＮＦαの膜貫通形態および可溶性形態の両者が、ＴＮＦ受容体１および２を経てシグナルを伝達する生物学的に活性な三量体複合体を形成する。ＴＮＦαは、ＴＮＦＲを介して複数の細胞型(Ｔ細胞、単球、内皮細胞)に作用し、免疫系の活性化、炎症性サイトカインの産生、破骨細胞形成および細胞死を誘発できる。

その生理学的および病態生理学的機能に基づき、ＴＮＦおよびＴＮＦＳＦリガンドは、多数の炎症性および自己免疫性障害の病因と結びつけられている(例えば、Keystone, E.C. et al., J. Rheumatol., 37:27-39 (2010);およびSedger, L.M. et al., Cytokine Growth Factor Rev., 25(4):453-472 (2014)参照)。今日まで、多数のＴＮＦα調節剤が開発され、商業的に利用可能となっている。ＴＮＦαに対する臨床的に証明されたタンパク質ベースの治療剤の作用機序は、ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２へのＴＮＦαの結合を阻害する競合的アンタゴニストとして作用することである。これらの薬剤は、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルおよびインフリキシマブを含む、ＴＮＦαに特異的な抗体を含む。ＴＮＦα介在障害の処置について承認された他の薬剤は、免疫グロブリン分子とＴＮＦＲ２エクトドメインのキメラであるエタネルセプトであり、これはまたＴＮＦαが細胞受容体に結合することを阻止する。

ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターとして、ヘテロ環式化合物は、多数のヒト疾患の処置および／または予防に有益である。これらは、炎症性および自己免疫性障害、神経および神経変性障害、疼痛および侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害ならびに腫瘍障害を含む。

ＷＯ２０１３／１８６２２９号、ＷＯ２０１４／００９２９５号およびＷＯ２０１４／００９２９６号は、ＴＮＦαのモジュレーターとして有用な化合物を開示する。

ＴＮＦの調節が関与する処置により利益が得られると考えられる多くの状態から、ＴＮＦαのシグナル伝達を調節できる新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が、広範な患者に相当な治療的利益を提供するに違いないことが直ちに明らかである。

本発明は、有効なＴＮＦα活性の阻害剤であることが判明した、新規ヘテロ環式化合物群に関する。これらの化合物は、薬物化(drugability)に重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する有用な医薬として提供される。

発明の要約
本発明は、ＴＮＦ阻害剤αとして有用であり、かつ炎症性および自己免疫性障害、神経および神経変性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害ならびに腫瘍障害の処置に有用な式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

本発明はまた、薬学的に許容される担体および少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。

本発明はまた、処置を必要とする宿主に、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、ＴＮＦαの調節のための方法も提供する。

本発明はまた、処置を必要とする宿主に、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の処置のための方法も提供する。

ある態様は、炎症性および自己免疫性疾患の処置のための方法を提供する。特定の、炎症性および自己免疫性疾患は、全身性エリテマトーデス、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、リウマチ性関節炎、ループス腎炎、皮膚ループス、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群(ＣＡＰＳ)、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群(ＴＲＡＰＳ)、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、家族性地中海熱(ＦＭＦ)、成人発症スチル病、全身発症若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎を含むが、これらに限定されない。

本発明はまた、治療に使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグも提供する。

本発明はまた、炎症性および自己免疫性疾患の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。

本発明はまた、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物の使用指示書を添付した、キットにおける該化合物または組成物も提供する。

本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造のための方法および中間体も提供する。

本発明のこれらおよび他の特徴は、開示の進行に従って、さらに広い形態で示す。

本発明を、下に説明する添付する図面を引用して説明する。
式(II)の化合物；式(III−ａ)および式(III−ｂ)の化合物；ならびに式(IV−ａ)、式(IV−ｂ)および式(IV−ｃ)の化合物の構造を示す。式(Ｖ−ａ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)および式(Ｖ−ｄ)の化合物の構造を示す。

詳細な記載
本発明の第一の側面は、少なくとも一つの式(Ｉ)

〔式中、
ＸはＣＲ_６またはＮであり；
Ｗは
(ｉ)−(ＣＲ_３Ｒ_３)_１−４−；または
(ii)−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；
各Ｙは独立してＯ、ＮＲ_４またはＳ(Ｏ)_ｐであり；
ｘは０、１または２であり；
ｙは１、２または３であるが、ただし、(ｘ＋ｙ)は１、２または３であり；
Ｒ_１はＨ、Ｒ_１ａ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜４個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ_２はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；
各Ｒ_３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)Ｒ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であるか；または２個のＲ_３は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ_ｂ、スピロカルボシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ_４は独立してＨ、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２ＯＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ_５は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜１０員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ_６はＨ、ハロまたは−ＣＮであり；
Ｒ_７はＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；
各Ｒ_１ａは独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_３−６シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているアリール、０〜６個のＲ_ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＣ(Ｏ)Ｒ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ｂ(ＣＨ_２)_１−３ＮＲ_ｃＲ_ｃであり；
各Ｒ_ａは独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−４アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ_２)、Ｃ_３−７カルボシクリル、アリール、５〜７員ヘテロシクリル、単環または二環式ヘテロアリール、−Ｏ(アリール)、−Ｏ(ベンジル)、−Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(アリール)、−Ｓ(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｏ)(アリール)、−Ｓ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｏ)_２(アリール)、−Ｓ(Ｏ)_２(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨ(アリール)、−ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−(ＣＨ_２)_０−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＰ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)または−Ｓｉ(Ｃ_１−３アルキル)_３であり；
各Ｒ_ｂは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｃは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；または同じ窒素に結合しているとき、２個のＲ_ｃは、それらが結合している窒素原子とともに、場合によりＲ_ｇで置換されていてよい４〜８員ヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ_ｄは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｅは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｆは独立してＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ａで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｇは独立してＨ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３またはフェニルであり；
各ｐは独立して０、１または２であり；
各ｒは独立して０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその塩を提供する。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、ＸはＣＲ_６であり、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_６がＨである化合物である。また包含されるのは、Ｒ_７がＨである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、ＸはＮであり、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_７がＨである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、ＸはＣＲ_６であり；Ｒ_６はＨ、Ｆまたは−ＣＮであり；Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_６がＦまたは−ＣＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II)の化合物の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ａ)の化合物の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。さらに、この態様に包含されるのは、Ｗが−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−である化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｂ)の化合物の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ａ)の化合物の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｂ)の化合物の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｃ)の化合物の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_４−であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ａ)の化合物の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｂ)の化合物の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｃ)の化合物の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｄ)の化合物の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_１−４−であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II)、式(III−ａ)、式(IV−ａ)および式(Ｖ−ａ)の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｂ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)および式(Ｖ−ｄ)の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−または−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(III−ａ)および式(III−ｂ)の化合物である。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−、−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−または−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(IV−ａ)、式(IV−ｂ)または式(IV−ｃ)の化合物である。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_４−、−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−または−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｖ−ａ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)または式(Ｖ−ｄ)の化合物である。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；ＹはＯであり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｂ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)および式(Ｖ−ｄ)の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；ＹはＮＲ_４であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｂ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)および式(Ｖ−ｄ)の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；ＹはＳ(Ｏ)_ｐであり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、ｐ、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｂ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)および式(Ｖ−ｄ)の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＸがＣＲ_６である化合物である。この態様にまた包含されるのは、ＸがＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はＨ、Ｒ_１ａ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルケニルまたは０〜４個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルキニルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はＲ_１ａであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はＣ_１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルケニルまたは０〜４個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルキニルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、ｒが１である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_１が−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１は０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル、０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール、０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_１が−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_２はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２または０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_１−６アルキルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_２がＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_２がＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ_３である化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_２は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｇ、ｐおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、ｒが１である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_１が−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)Ｒ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｇ、ｐおよびｒは第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_３がＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３フルオロアルキルである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_３がＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３および−ＣＦ_３である化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)Ｒ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂまたは−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｇ、ｐおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、各Ｒ_ｇがＨまたは−ＣＨ_３である化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、２個のＲ_３は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ_ｂ、スピロカルボシクリル基またはスピロヘテロシクリル基を形成し；残りのＲ_３はＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_ｂは第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；ＹはＮＲ_４であり；Ｒ_４はＨ、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_１−６アルキルまたは０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_３−７シクロアルキルであり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；ＹはＮＲ_４であり；Ｒ_４は−Ｃ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_ｃＲ_ｃまたは−Ｓ(Ｏ)_２ＯＲ_ｂであり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；ＹはＮＲ_４であり；Ｒ_４は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１ａ、ｒ、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_５が−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)である化合物である。またこの態様に包含されるのは、各Ｒ_ｇがＨまたは−ＯＨである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているフェニル)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_５が−(ＣＨ_２)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているフェニル)である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_５が０〜３個のＲ_１ａで置換されているフェニルである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜１０員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_５が−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。またこの態様に包含されるのは、各Ｒ_ｇがＨである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_６はＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_６がＨまたはＦである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_６がＨである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_７はＨ、ハロまたは−ＣＮであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_７がＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＮである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_７がＨ、Ｆまたは−ＣＮである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_７はＨ、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_７がＨ、Ｃ_１−３ハロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_７がＣ_１−６ハロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_７はＨ、Ｃ_１−６フルオロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_７がＨ、Ｃ_１−３フルオロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_７がＣ_１−６フルオロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシである化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_１−２フルオロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３およびＲ_５は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_７がＨ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ_３または−ＯＣＨ_３である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_７がＨ、Ｆまたは−ＣＦ_３である化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、ＸはＣＲ_６であり；Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_１−２−であり；Ｒ_１は０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｒ_２はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣ_１−３アルキルであり；各Ｒ_３は独立してＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｒ_５はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリノニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシまたはＣ_１−３フルオロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されており；Ｒ_６はＨまたは−ＣＨ_３であり；各Ｒ_１ａは独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルコキシ、モルホリニルまたはメチルオキサジアゾリルであり；各Ｒ_ａは独立してＦ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＨ_２である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；ＸはＣＲ_６であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｗが−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)−である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｗが−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−である化合物である。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、ＸはＣＲ_６であり；Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；Ｒ_１はフェニル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、モルホリニルまたはメチルオキサジアゾリルで置換されており；Ｒ_２はＨ、Ｃｌまたは−ＣＨ_３であり；各Ｒ_３はＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｒ_５はＦ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２および−ＯＣＦ_３から独立して選択される０〜２置換基で置換されているフェニル；またはイソキノリニルであり；Ｒ_６はＨである。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、ＸはＣＲ_６であり；Ｗは−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−であり；Ｒ_１はフェニル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、モルホリニルまたはメチルオキサジアゾリルで置換されており；Ｒ_２はＨ、Ｃｌまたは−ＣＨ_３であり；Ｒ_５はＦ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２および−ＯＣＦ_３から独立して選択される０〜２置換基で置換されているフェニル；またはイソキノリニルであり；Ｒ_６はＨである。

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、該化合物は１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２)；１−(２,５−ジメチルフェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(４)；１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(５)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(６)；１−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(７)；１−(イソキノリン−１−イル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(８)；８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(ｏ−トリル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(９)；８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１０)；８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１１)；１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１２)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１３)；４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１４)；４−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１５)；２−(４−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール(１６)；２−(４−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール(１７)；２−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１８)；４−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)−５−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１９)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２０)；２−(５−(７−クロロ−１−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(２１)；７−クロロ−１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２２)；７−クロロ−１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２３)；１−(２,３−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２４)；１−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２５)；１−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２６)；１−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２７)；１−(２−エチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２８)；８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２９)；１−(２,４−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３０)；１−(２−クロロフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３１)；１−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３２)；４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(３３)；２−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(３４)；２−(４−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３５)；２−(４−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３６)；１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３７)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３８)；１−(２,５−ジメチルフェニル)−４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３９)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(４０)；または４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−６,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(４１)である。

定義
本発明の特性および利点は、次の詳細な説明により、当業者にはより容易に理解され得る。明確性のために、上におよび下に別々の態様の文脈で記載する、本発明のある複数の特性を組み合わせて、一つの態様を形成してもよい。逆に、簡潔性のために、単一の態様の文脈で記載されている本発明の種々の特性を組み合わせて、その下位の組み合わせを形成してもよい。ここで例示的または好ましいとして特定する態様は、説明的であることを意図し、限定的ではない。

ここで特に断らない限り、単数表現での言及は、複数も含み得る。例えば、“ある”は、１または１以上を意味し得る。

ここで使用する用語“化合物”は、少なくとも一つの化合物を示す。例えば、式(Ｉ)の化合物は、一つの式(Ｉ)の化合物；および２以上の式(Ｉ)の化合物を含む。

特に断らない限り、非充足原子価を有するあらゆるヘテロ原子は、原子価を充足させるのに十分な水素を有すると見なす。

ここに示す定義が、引用により本明細書に包含させるあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公開に示される定義よりも優先する。

下に、本発明を記載するのに使用する種々の用語の定義を挙げる。これらの定義は、個別的に使用されているか、大きな基の一部として使用されているかにかかわりなく、それらが本明細書で使用されている限り、当該用語に適用される(特定の状況において、異なる定義がされていないなら)。

本明細書をとおして、ある部分およびその置換基は、安定な部分構造および化合物を提供するように当業者により選択され得る。

当分野で使用される慣習に従い、ここでの構造式において、

は、部分または置換基のコアまたは主鎖構造への結合点を示すために使用する。

ここで使用する用語“ハロ”および“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
用語“シアノ”は基−ＣＮを指す。
用語“アミノ”は基−ＮＨ_２を指す。
用語“オキソ”は基＝Ｏを指す。

ここで使用する用語“アルキル”は、例えば、１〜１２炭素原子、１〜６炭素原子および１〜４炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。記号“Ｃ”の後に下付の数字が存在するとき、下付文字は、特定の基が含み得る炭素原子をより具体的に定義する。例えば、“Ｃ_１−６アルキル”は、１〜６炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。

ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１以上のハロゲン原子で置換されている分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ_１−４ハロアルキル”は、１以上のハロゲン原子で置換されているＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４アルキル基を含むことを意図する。ハロアルキル基の代表例は、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＦＣｌ_２および−ＣＨ_２ＣＦ_３を含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“フルオロアルキル”は、１以上のフッ素原子で置換されている分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両者を含むことを意図する。例えば、“Ｃ_１−４フルオロアルキル”は、１以上のフッ素原子で置換されているＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表例は、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３を含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“シアノアルキル”は、１以上のシアノ基で置換されている分枝鎖および直鎖飽和アルキル基を含む。例えば、“シアノアルキル”は、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮおよびＣ_１−４シアノアルキルを含む。

用語“ヒドロキシアルキル”は、１以上のヒドロキシル基で置換されている分枝鎖および直鎖飽和アルキル基を含む。例えば、“ヒドロキシアルキル”は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよびＣ_１−４ヒドロキシアルキルを含む。

用語“アルケニル”は、２〜１２炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例はエテニルまたはアリルを含む。例えば、“Ｃ_２−６アルケニル”は、２〜６炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖アルケニル基を意味する。

用語“アルキニル”は、２〜１２炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例はエチニルを含む。例えば、“Ｃ_２−６アルキニル”は、２〜６炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖アルキニル基を意味する。

ここで使用する用語“シクロアルキル”は、飽和環炭素原子からの１水素原子の除去により、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子に由来する基を指す。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。記号“Ｃ”の後に下付の数字が存在するとき、下付文字は、特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、“Ｃ_３−６シクロアルキル”は、３〜６炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

ここで使用する用語“シクロアルケニル”は、１つの二重結合を有する、非芳香族環状炭化水素環を指す。例えば、Ｃ_５−６シクロアルケニルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを意味する。

ここで使用する用語“シクロアルキニル”は、１つの三重結合を有する、非芳香族環状炭化水素環を指す。例えば、Ｃ_５−６シクロアルキニルは、シクロペンチニルおよびシクロヘキシニルを意味する。

ここで使用する用語“アルコキシ”は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基(−ＯＣＨ_３)を指す。例えば、“Ｃ_１−３アルコキシ”は、１〜３炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。

用語“ハロアルコキシ”および“−Ｏ(ハロアルキル)”は、酸素結合(−Ｏ−)を介して結合した、上に定義するハロアルキル基を表す。例えば、“Ｃ_１−４ハロアルコキシ”は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４ハロアルコキシ基を含むことを意図する。

用語“フルオロアルコキシ”および“−Ｏ(フルオロアルキル)”は、酸素結合(−Ｏ−)を介して結合した、上に定義するフルオロアルキル基を表す。例えば、“Ｃ_１−４フルオロアルコキシ”は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。

用語“カルボシクロ”または“カルボシクリル”は、相互交換可能に使用でき、全環の全原子が炭素である、少なくとも一つの飽和または部分的飽和の非芳香環を有する環状基をいう。カルボシクリル環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。それ故に、本用語は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル環のような非芳香環を含む。二環式カルボシクリル基の例は、インダニル、インデニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフテニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニルおよびビシクロノナニルを含む。

ここで使用する用語“アリール”は、芳香環に結合した１水素の除去により、芳香環含有分子から導かれる、原子団の基をいう。２以上の環を有するアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。アリール基の代表例は、フェニルおよびナフチルを含むが、これらに限定されない。アリール環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。

ここで使用する用語“ベンジル”は、水素原子の一つがフェニル基で置き換わっているメチル基を指す。フェニル環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。

用語“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、硫黄(Ｓ)および窒素(Ｎ)を指す。

用語“ヘテロシクロ”または“ヘテロシクリル”は、相互交換可能に使用でき、少なくとも飽和または部分的飽和の非芳香環を有する環状基を指し、ここで、環の１以上は少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１〜３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１または２酸素または硫黄原子および／または１〜４窒素原子を含み得る。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。

単環式ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルを含む。

用語“ヘテロアリール”は、少なくとも環の一つに少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する、置換および非置換芳香族５員または６員単環式基および９員または１０員二環式基を指し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１、２または３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも一つの炭素原子を有する限り、１または２酸素または硫黄原子および／または１〜４窒素原子を含み得る。二環式基を構成する縮合環は芳香族であり、炭素原子のみを含んでよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環式ヘテロアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロアリール環系は、置換されていなくても、１以上の置換基を含んでもよい。

単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを含む。

二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリルおよびピロロピリジルを含む。

用語“スピロカルボシクロ”、“スピロ炭素環式”または“スピロカルボシクリル”は、分子部分と共有するカルボシクリル環における炭素原子により、当該分子部分に結合したカルボシクリル環を指す。

用語“スピロヘテロシクロ”、“スピロヘテロ環式”または“スピロヘテロシクリル”は、分子部分と共有するヘテロシクリル環における炭素原子により、当該分子部分に結合したヘテロシクリル環を指す。

用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な利益／リスク比に見合った、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する化合物、材料、組成物および／または投与形態を指すために用いる。

式(Ｉ)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供できる。凍結乾燥を使用して、式(Ｉ)の化合物を非晶質固体として提供できる。

式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も、本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。用語“溶媒和物”は、式(Ｉ)の化合物と、有機であれ、無機であれ、１以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。ある場合、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物は単離が可能である。“溶媒和物”は、溶液相および分離可能な溶媒和物を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物を含む。溶媒和の方法は当分野で知られる。

プロドラッグの種々の形態が当分野で周知であり、
ａ) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
ｂ) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
ｃ) Bundgaard, H., Chapter 5: “Design and Application of Prodrugs”, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載されている。

さらに、式(Ｉ)の化合物は、製造に続いて、単離および精製して、重量で９９％以上の量の式(Ｉ)の化合物(“実質的に純粋”)を含む組成物を得ることができ、これを、その後ここに記載するように使用または製剤できる。このような“実質的に純粋”な式(Ｉ)の化合物も、ここで本発明の一部として意図される。

“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離操作で壊れず、有効な治療剤に製剤するのに十分強固である化合物を示すことを意図する。本発明は、安定な化合物の具現化を意図する。

“治療有効量”は、ＴＮＦα阻害剤として作用するのに有用なまたは多発性硬化症およびリウマチ性関節炎のような自己免疫性および／または炎症性疾患状態の処置もしくは予防に有効な、本発明の化合物単独の量または複数の本発明化合物の組み合わせの量または本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせの量を含むことを意図する。

ここで使用する“処置”または“処置する”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)哺乳動物において疾患状態が生じるのを、特に、このような哺乳動物が該疾患状態の素因があるが、まだ有していると診断されていないとき、予防する；(ｂ)疾患状態を阻止する、すなわち、その進展を停止させる；および／または(ｃ)疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の回復をもたらすことを含む。

本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子数を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定はしないが、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を含む。炭素の同位体は^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる慣用の技術によりまたはここに記載のものに準ずる方法により、他の場合に用いた非標識反応材の代わりに、適切な同位体標識した反応材を使用して、製造できる。例えば、メチル(−ＣＨ_３)はまた、−ＣＤ_３のような重水素化メチル基も含む。

式(Ｉ)の化合物を、送達すべき式(Ｉ)の化合物の部位特異的処置または量の必要性に依存し得る、処置すべき状態に適するあらゆる手段で投与できる。

本発明にまた包含されるのは、式(Ｉ)の化合物および１以上の非毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(ここでは集合的に“担体”物質と称する)および、所望により、他の活性成分を含む、医薬組成物群である。式(Ｉ)の化合物は、任意の適当な経路で、好ましくは、そのような経路に適合させた医薬組成物の形でおよび意図する処置に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜にまたは血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経腸的に、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で、投与され得る。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含み得る。混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンのような崩壊剤のような付加的成分を含み得る。担体混合物を、ゼラチンカプセルに充填しても、錠剤として圧縮してもよい。医薬組成物は、例えば、経口投与量形態または点滴として投与され得る。

経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは活性成分を特定量含む、投与量単位の形に製造する。例えば、医薬組成物は、約０.１〜１０００mg、好ましくは約０.２５〜２５０mgおよびより好ましくは約０.５〜１００mgの範囲の量の活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤として提供し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適当な一日用量は、患者の状態および他の因子により広範に変わり得るが、日常的な方法を使用して決定できる。

ここで企図されるあらゆる医薬組成物は、例えば、あらゆる許容されるおよび適当な経口製剤により、経口的に送達され得る。経口製剤の例は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性および油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与のために企図される医薬組成物は、経口投与のために企図される医薬組成物の製造について当分野で知られるあらゆる方法により製造できる。摂取し易い製剤を提供するために、本発明の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも一つの薬剤を含み得る。

錠剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、錠剤の製造に適する少なくとも一つの非毒性の薬学的に許容される添加物の混合により製造できる。添加物の例は、例えば、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸のような造粒および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンおよびアカシアのような結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのような滑沢剤を含むが、これらに限定されない。さらに、錠剤は、非被覆であるかまたは不快な味の薬物の味をマスクし、もしくは消化管における活性成分の溶出および吸収を遅延させ、それにより活性成分の効果を長時間持続するための既知技術により被覆され得る。水可溶性味マスキング物質の例は、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースを含むが、これらに限定されない。時間遅延物質の例は、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースを含むが、これらに限定されない。

硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリンのような少なくとも一つの不活性固形希釈剤の混合により製造できる。

軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、例えば、ポリエチレングリコールのような少なくとも一つの水可溶性担体；および例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油のような少なくとも一つの油性媒体の混合により、製造できる。

水性懸濁液は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、水性懸濁液の製造に適する少なくとも一つの添加物の混合により製造できる。水性懸濁液の製造に適する添加物の例は、例えば、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような懸濁化剤；例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチンのような分散剤または湿潤剤；例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンのような、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールのような、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物；例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来部分エステルの縮合産物；および例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来部分エステルの縮合産物を含むが、これらに限定されない。水性懸濁液はまた例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような少なくとも一つの防腐剤；少なくとも一つの着色剤；少なくとも一つの風味剤；および／または例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むが、これらに限定されない少なくとも一つの甘味剤も含み得る。

油性懸濁液は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油およびココナッツ油のような植物油または例えば、液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることにより、製造できる。油性懸濁液はまた、例えば、蜜蝋、硬パラフィンおよびセチルアルコールのような少なくとも一つの濃化剤も含み得る。のみやすい油性懸濁液を提供するために、上記の甘味剤の少なくとも一つおよび／または少なくとも一つの風味剤を油性懸濁液に添加できる。油性懸濁液は、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールのような、例えば、抗酸化剤を含むが、これらに限定されない少なくとも一つの防腐剤をさらに含み得る。

分散性散剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、少なくとも一つの分散および／または湿潤剤；少なくとも一つの懸濁化剤；および／または少なくとも一つの防腐剤の混合により、製造できる。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に記載している。防腐剤の例は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むが、これに限定されない。さらに、分散性散剤および顆粒剤はまた例えば、甘味剤、風味剤および着色剤を含むが、これらに限定されない少なくとも一つの添加物も含み得る。

少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造できる。式(Ｉ)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知方法における既知成分から構成され得る。油相は、例えば、限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油のような植物油、例えば、液体パラフィンのような鉱油およびこれらの混合物により、提供され得る。該相は単に乳化剤を含んでもよいが、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪もしくは油とのまたは脂肪と油両者との混合物を含み得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレエートのような、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル；および例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両者を含むのも好ましい。まとめて、安定化剤を伴うまたは伴わないで、乳化剤はいわゆる乳化蝋を構築し、該蝋が油および脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構築し、これは、クリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンはまた甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤も含み得る。本発明の製剤で使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独または蝋もしくは当分野で周知の他の物質との併用を含む。

式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容されかつ適当な注射可能形態により、例えば、静脈内、皮下および／または筋肉内にも送達され得る。注射可能形態の例は、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液のような、許容される媒体および溶媒を含む無菌水溶液；無菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液を含むが、これらに限定されない。

非経腸投与製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について記載した担体または希釈剤の１以上を使用してまたは他の適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、無菌粉末または顆粒から製造され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与方式は、医薬分野で、十分かつ広範に知られる。活性成分はまた、食塩水、デキストロースもしくは水を含む適当な担体またはシクロデキストリン(すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０)との組成物として注射により投与され得る。

無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒における無菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液であり得る。とりわけ、許容され、使用できる媒体および溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油は、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセライドを含む、あらゆる無刺激固定油を用い得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能剤の製剤に有用である。

無菌注射可能水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１)少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物を、例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物のような油相に溶解し；２)式(Ｉ)含有油相と、水およびグリセロール混合物を合わせ；そして３)この組み合わせを加工して、マイクロエマルジョンを形成することにより、製造できる。

無菌水性または油性懸濁液を、当分野で既に知られる方法により製造できる。例えば、無菌水溶液または懸濁液を、例えば、１,３−ブタンジオールのような非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒で製造でき、そして無菌油性懸濁液を、例えば、無菌固定油、例えば、合成モノまたはジグリセライドのような無菌非毒性の許容される溶媒または懸濁媒体および例えば、オレイン酸のような脂肪酸で製造できる。

本発明の医薬組成物において使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートのような自己乳化薬物送達システム(ＳＥＤＤＳ)、Ｔｗｅｅｎｓ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ(登録商標)界面活性剤(ＢＡＳＦ)のようなポリエトキシル化ヒマシ油または他の類似する重合性送達マトリクスのような医薬投与形態で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセライド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびラノリンを含むが、これらに限定されない。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体のような、シクロデキストリンの化学修飾誘導体もまた、ここに記載する式の化合物の送達増強に有利に用いられ得る。

医薬組成物を、式(Ｉ)の化合物を含む１以上の単位投与形態を含み得る、パックまたは分配デバイスで提供できる。パックは、ブリスターパックのような、例えば、金属またはプラスチックホイルを含み得る。パックまたは分配デバイスは、投与のための指示書を伴い得る。

本発明の薬学的に活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する製剤の慣用法により製造できる。医薬組成物は、滅菌のような慣用の医薬操作に付してよく、また防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの慣用の補助剤を含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを施し得る。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤のようなアジュバントも含み得る。

本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与すべき化合物の量および投与方式は、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与の経路および頻度ならびに用いる特定の化合物を含む、種々の因子に依存する。それ故に、投与方式は広範に変わり得るが、標準法を使用して、常套的に決定され得る。約０.００１〜１００mg／kg体重、好ましくは約０.００２５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０.００５〜１０mg／kg体重の１日用量が適当であり得る。１日用量を、１日１〜４回で投与できる。他の投薬スケジュールは、週１回投与や２日に１回投与サイクルを含む。

治療目的で、本発明の活性化合物を、通常意図する投与経路に適する１以上のアジュバントと組み合わせる。経口で投与するならば、化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与に便利なように打錠するかカプセル封入し得る。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて提供され得るような制御放出製剤を含み得る。

本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択される添加剤を含む。本発明の他の組成物は、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。

医薬組成物は他の治療剤を含んでよく、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤ならびに所望の投与方式に適切な医薬添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、風味剤など)を用いて、医薬製剤の分野で周知のもののような技術により製剤し得る。

有用性
本発明の化合物はＴＮＦαの活性を調節する。したがって、式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦαの調節と関係する状態の処置における有用性がある。

本発明の化合物は、種々のヒトの病気の処置および／または予防に有益である。本発明の化合物は、標準療法としてまたは治療的に大きな利益を提供し得る他の治療剤との組み合わせとして、有益であり得る。本発明における化合物が有益である病気は、自己免疫性および炎症性障害；神経および神経変性障害；疼痛および侵害受容性障害；心血管障害；代謝障害；眼障害；ならびに腫瘍障害を含む。

炎症性および自己免疫性障害は、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害および臓器特異的自己免疫性障害を含む。全身性自己免疫性障害は、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節症、脈管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎(その少数関節および多関節形態を含む)、慢性疾患の貧血、スチル病(若年性および／または成人発症)、ベーチェット病およびシェーグレン症候群を含む。自己免疫性内分泌障害は甲状腺炎を含む。臓器特異的自己免疫性障害は、アジソン病、溶血性または悪性貧血、急性腎臓傷害、糖尿病性腎症、閉塞性尿路障害(シスプラチン誘発閉塞性尿路障害を含む)、糸球体腎炎(グッドパスチャー症候群、免疫複合体介在糸球体腎炎および抗好中球細胞質抗体(ＡＮＣＡ)関連糸球体腎炎を含む)、ループス腎炎、微小変化型疾患、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能腸炎および嚢炎を含む)、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性間質性肺炎、自己免疫性心炎、重症筋無力症、自然発症不妊症、骨粗鬆症、骨減少症、侵食性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性および／または破壊、線維化障害(多様な形態の肝臓および肺線維症を含む)、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、呼吸器窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー(デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む)および臓器移植片拒絶(腎臓同種移植片拒絶反応を含む)を含む。

神経および神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、頭部外傷、発作およびてんかんを含む。
心血管障害は、血栓症、心肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮(例えば、心不全における)および心筋梗塞を含む。
代謝障害は、糖尿病(インスリン依存性糖尿病および若年性糖尿病を含む)、異脂肪血症およびメタボリック症候群を含む。

眼障害は、網膜症(糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症および未熟児網膜症を含む)、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む)、加齢黄斑変性症、血管新生(角膜血管新生および新血管新生を含む)、網膜静脈閉塞症および種々の形態のブドウ膜炎および角膜炎を含む。

急性または慢性の腫瘍障害は、増殖性障害、特に癌および癌関連合併症(骨格合併症、カヘキシーおよび貧血を含む)を含む。癌の特定のカテゴリーは、造血器腫瘍(白血病およびリンパ腫を含む)および非造血器腫瘍(固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、神経膠芽腫多形、神経芽腫、黒色腫、胃癌および腎細胞癌)を含む。慢性白血病は骨髄性またはリンパ性であり得る。

ある態様は、処置を必要とする哺乳動物患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、自己免疫性および炎症性障害；神経および神経変性障害；疼痛および侵害受容性障害；心血管障害；代謝障害；眼障害；ならびに腫瘍障害から選択される障害を処置する方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。例えば、障害の処置のための治療有効量を、本態様の方法において投与し得る。

ある態様は、処置を必要とする哺乳動物患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＮＦαの活性と関連する疾患または障害を処置する方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。例えば、障害の処置のための治療有効量を、本態様の方法で投与し得る。

ある態様は、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。本態様において、治療における使用は、式(Ｉ)の化合物の治療有効量の投与を含み得る。

本発明はまた、アレルギー性障害および／または自己免疫性および／または炎症性疾患の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本態様において、医薬の製造のための使用は、アレルギー性障害および／または自己免疫性および／または炎症性疾患の処置または予防のための式(Ｉ)の化合物の治療有効量の投与を含み得る。

本発明はまた、癌の処置用医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本態様において、医薬の製造のための使用は、癌の処置のための式(Ｉ)の化合物の治療有効量の使用を含み得る。

本発明は、新規薬剤の探索または新規生物学的アッセイの開発における、薬理学的ツールとしての式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、放射性リガンドとして有用であり、またはフルオロフォアと連結させて、薬理学的活性化合物の同定のためのアッセイに利用できる。

ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイで測定して、ＴＮＦα機能活性を１０μM未満、例えば、０.００１〜１０μM未満のＩＣ_５０値で阻害する。好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦα機能活性を１μM未満、例えば、０.００１〜１μM未満のＩＣ_５０値で阻害する。他の好ましい化合物は、ＴＮＦα機能活性を１００nM以下、例えば、１〜１００nMのＩＣ_５０値で阻害する。

下記“実施例”の部分に特定する式(Ｉ)の化合物の例は、下記アッセイの１以上で試験している。

製造法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成できる。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、当業者がここに開示する化合物の製造に使用し得る可能性のある技術を限定する意図はない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が、当業者には明らかである。さらに、所望の化合物または化合物群を得るために、合成における種々の工程を別の順番で実施してよい。一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物の例を、以下の製造および例示部分において示す。ホモキラル例の製造は、当業者に知られる技術により実施し得る。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによる、ラセミ生成物の分離により製造し得る。あるいは、例示化合物を、エナンチオマー的に富化させた生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。

この部分に記載する反応および技術は、使用する反応材および物質に適し、実施する変換に適当な溶媒中で行う。また、下に記載する合成法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、反応時間および後処理法の選択を含む、全ての提案される反応条件は、当業者には容易に認識されるべき、その反応のための標準の条件として選択されることは理解される。分子の種々の位置に存在する官能基は、提案される反応材よび反応と適合性でなければならないことは、有機合成の当業者が理解している。反応条件と適合性であるべき置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかであり、必要ならば代替法を使用すべきである。これには、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順番の修飾、または他よりもある特定の工程スキームを選択するとの判断を必要とすることがある。この分野で何らかの合成経路の計画における他の主要な考慮は、本発明において記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の適切な選択であることも認識される。熟練した実施者へ多くの代替技術を示す権威ある解説書は、Greene et al.(Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。

スキーム１は、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(式中、Ｚ＝ＣＨ)およびイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(式中、Ｚ＝Ｎ)を含む化合物６の一般的合成を説明する。置換アミノピリジンまたは置換アミノピラジン１と、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを含むが、これに限定されないＮ保護ヘテロ環式ケトン２(式中、ｎ＝１〜３)の、触媒量の酢酸のような弱酸の存在下の反応は、構造３の縮合三環式ヘテロ環をもたらす。化合物３の形成は、トルエンのような溶媒中の長時間の加熱(２４〜７２時間)を必要とし、ディーン・スターク装置を使用する水の共沸除去および付随する大気酸素への曝露によって促進される。化合物３を、次いで、標準的鈴木カップリング条件下、種々のボロン酸またはボロン酸エステル類(Ｒ_１−Ｂ(ＯＲ)_２)と、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)のようなパラジウム触媒を使用して反応させて、化合物４を合成する(式中、Ｒ_１は種々のアリール基およびヘテロアリール基を表す)。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸のような、当業者に知られる標準条件を使用するｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の除去により、構造５の化合物を得る。ブッフバルト−ハートウィグ条件下の、化合物５と種々のアリール−およびヘテロアリールハライド類(Ｒ_５−Ｘ)のパラジウム触媒Ｃ−Ｎクロスカップリングにより、一般構造６の化合物を得る。クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル)[２−(２’−アミノ−１,１’−ビフェニル)]パラジウム(II)としても知られる第二世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒と、ＲｕＰｈｏｓおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの組み合わせが、化合物５のＮ−アリール化の実施に特に有用である。

あるいは、スキーム２に記載するとおり、構造５の中間体はまた、酸促進Ｎ脱保護および鈴木カップリング工程の順番が入れ替わった反応手順により、化合物３から製造される。この代替経路は、Ｒ_１が酸に不安定な官能基を含むとき、特に有用である。

略語

次の実施例は、本発明の特定かつ好ましい態様を説明し、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、化学的略語および記号ならびに科学的略語および記号は、通常かつ習慣的な意味を有する。実施例および本明細書の他の箇所で使用するさらなる略語は、上に定義する。共通中間体は、一般に、１を超える実施例化合物の製造に有用であり、連続的に(例えば、中間体１、中間体２など)と特定し、Ｉｎｔ. １、Ｉｎｔ. ２などと略す。実施例の化合物は、それらが製造された実施例および工程(例えば、“１−Ａ”は、実施例１、工程Ａを意味する)または化合物が表題化合物である実施例番号のみ(例えば、“１”は実施例１の表題化合物を意味する)により特定する。中間体または実施例化合物の他の製造を記載する場合がある。しばしば合成の分野の知識がある化学者は、別の製造を考案でき、これは、短い反応時間、安価な出発物質、操作の容易さ、触媒での処理可能性、有毒反応材の回避、特殊化された器具類の利用可能性および直線的工程数の低減のような１以上の考察に基づく望ましいものである。別法を記載する意図は、本発明の実施例化合物の製造をさらに可能とするためである。ある場合、概要を述べた実施例および特許請求の範囲におけるある官能基を、当分野で周知の生物学的等価性置換、例えば、カルボン酸基のテトラゾールまたはリン酸部分での置換より置き換える。

実施例１
１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

中間体１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

トルエン(１００mL)中の５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン(５.０ｇ、２６.７mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(５.３３ｇ、２６.７mmol)および酢酸(０.１５３mL、２.６７mmol)の混合物を還流するまで加熱した。水を、ディーン・スターク装置を使用して共沸留去した。混合物を２４時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物中に空気を２時間バブリングして、酸化的脱水素を促進させた。得られた暗色溶液を高真空下に濃縮して、黒色油状物を得た。油状物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性部分を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％ＥｔＯＡｃ)を使用して２回精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１.１８ｇ、３.０６mmol、１２％収率)を得た。LC/MS (M+H) 366.1, 368.1; ¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.76 (br. s., 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)

中間体１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(２００mg、０.５４６mmol)、(６−メトキシピリジン−３−イル)ボロン酸(８４mg、０.５４６mmol)、２Ｍ炭酸カリウム水溶液(４２６μl、０.８５２mmol)およびジオキサン(４mL)の混合物中に窒素を１０分バブリングして、パージした。ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(４４.６mg、０.０５５mmol)を添加し、バイアルを窒素でパージし、テフロン製キャップで密封し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％酢酸エチル)を使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１８９mg、０.４５５mmol、８３％収率)を得た。LC/MS (M+H) 395.20; ¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (br. s., 2H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.45 (br. s., 9H)

中間体１Ｃ：８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(２mL)をｔｅｒｔ−ブチル８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１８７mg、０.４７４mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(１１４mg、定量的収率)を得た。この物質を精製することなくそのまま使用した。LC/MS (M+H) 295.2

実施例１
ＲｕＰｈｏｓ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロポキシビフェニル)(０.０１４ｇ、０.０３１mmol)、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ２(クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル)[２−(２’−アミノ−１,１’−ビフェニル)]パラジウム(II))(０.０１２ｇ、０.０１５mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.０１８ｇ、０.１８３mmol)の混合物を高圧バイアル中に封入し、窒素でパージした。このバイアルに、ＴＨＦ(４mL)に溶解させた２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(０.０２３ｇ、０.１２２mmol)および８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(１８.０mg、０.０６１mmol)の溶液を添加した。バイアルを８５℃で１６時間加熱した。バイアルを室温まで冷却し、開封した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲル(１ｇ)の短プラグを通し、酢酸エチルで溶出して、非極性不純物を除去した。この物質を５％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出して、所望の生成物を未反応出発物質と共に得た。後者のフラクションを濃縮し、残渣を下記条件の分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分かけて５０〜９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで６分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１.９mg、９％収率)を得た。LC/MS (M+H) 399.0; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.37 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.34 (br. s., 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H)

実施例２
１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体１Ｃ、１８.０mg、０.０６１mmol)を−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(０.０２７ｇ、０.１２２mmol)と反応させて、１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２.０mg、７％収率)を得た。LC/MS (M+H) 437.0; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 (br. s., 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75-3.54 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 2H)

実施例３
１−(２,５−ジメチルフェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

中間体３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(中間体１Ａ、２００mg、０.５４６mmol)を(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ボロン酸(６８.８mg、０.５４６mmol)と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(６２.５mg、３０％収率)を得た。LC/MS (M+H) 368.2; ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (br. s., 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.46 (br. s., 9H)

中間体３Ｂ：１−(２,５−ジメチルフェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(６２mg、０.１６９mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、１−(２,５−ジメチルフェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(６４mg、定量的収率)を得た。この物質を精製することなくそのまま使用した。LC/MS (M+H) 268.2

実施例３
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、１−(２,５−ジメチルフェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(２８mg、０.０７３mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(０.０２７ｇ、０.１４７mmol)と反応させて、１−(２,５−ジメチルフェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２.２mg、９％収率)を得た。LC/MS (M+H) 372.0; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.97-1.77 (m, 2H)

実施例４
１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、１−(２,５−ジメチルフェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体３Ｂ、２５mg、０.０６６mmol)を１−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(０.０２９ｇ、０.１３１mmol)と反応させて、１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１.８mg、７％収率)を得た。LC/MS (M+H) 410.0; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.77 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.56 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 2H)

実施例５
１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

中間体５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

トルエン(１００mL)中の５−ブロモピリジン−２−アミン(７.８０ｇ、４５.１mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(８.９８ｇ、４５.１mmol)および酢酸(０.２５８mL、４.５１mmol)の混合物を還流するまで加熱した。水を、ディーン・スターク装置を使用して共沸留去した。混合物を３日間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物に空気を２時間通気して、酸化脱水素を促進した。得られた黒色溶液を高真空下濃縮して、黒色油状物を得た。黒色油状物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性部分を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％ＥｔＯＡｃ)を使用して２回精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(２.７４ｇ、７.７８mmol、１７％収率)を得た。LC/MS (M+H) 352.1, 354.1; ¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (br. s., 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)

中間体５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１００mg、０.２８４mmol)を(６−メトキシピリジン−３−イル)ボロン酸(４３.４mg、０.２８４mmol)と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(８９mg、０.２２２mmol、７８％収率)を得た。LC/MS (M+H) 381.2; ¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (br. s., 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12 (dq, J = 6.6, 5.8 Hz, 2H), 1.48 (br. s., 9H)

中間体５Ｃ：８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(４５０mg、１.１８３mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下除去した。残渣をＴＨＦ(１０mL)から結晶化させて、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(２０５mg、０.５０９mmol、４３.１％収率)を淡黄色結晶固体として得た。LC/MS (M+H) 281.2; ¹H NMR (500MHz, メタノール-d₄) δ 8.59-8.45 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 12.7, 9.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 13.8, 9.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 (dt, J = 11.3, 6.0 Hz, 2H)

実施例５
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(３０mg、０.０７６mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(２８.２mg、０.１５２mmol)と反応させて、１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２１.４mg、０.０５５mmol、７２％収率)を得た。LC/MS (M+H) 385.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63-3.41 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00-1.78 (m, 2H)

実施例６
１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、５５mg、０.１０８mmol)を１−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(４８.３mg、０.２１６mmol)と反応させて、１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(６.５mg、０.０１５mmol、１４％収率)を得た。LC/MS (M+H) 423.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.19-8.13 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H)

実施例７
１−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、３５mg、０.０８９mmol)を２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチルベンゼン(８９mg、０.４４４mmol)と反応させて、１−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(９.１mg、０.０２２mmol、２５％収率)を得た。LC/MS (M+H) 401.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.71-3.54 (m, 2H), 2.86 (br. s., 2H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 2H)

実施例８
１−(イソキノリン−１−イル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を１−ブロモ−２−メチルナフタレン(２８.０mg、０.１２７mmol)と反応させて、１−(イソキノリン−１−イル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２０.４mg、０.０５０mmol、７９％収率)を得た。LC/MS (M+H) 408.0; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99-2.86 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H)

実施例９
８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(ｏ−トリル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を１−ブロモ−２−メチルベンゼン(２１.６９mg、０.１２７mmol)と反応させて、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(ｏ−トリル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１３mg、０.０３５mmol、５５％収率)を得た。LC/MS (M+H) 371.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.44 (m, 2H), 2.97-2.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.98-1.78 (m, 2H)

実施例１０
８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を１−ブロモ−２−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(３０.６mg、０.１２７mmol)と反応させて、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(８.４mg、０.０１９mmol、３０％収率)を得た。LC/MS (M+H) 441.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (br. s., 2H), 2.93-2.81 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H)

実施例１１
８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を２−ブロモ−１−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン(３０.８mg、０.１２７mmol)と反応させて、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１５.３mg、０.０３５mmol、５５％収率)を得た。LC/MS (M+H) 439.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H)

実施例１２
１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

中間体１２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(中間体５Ａ、１３３mg、０.３７８mmol)を(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ボロン酸(４７.５mg、０.３７８mmol)と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(９８mg、０.２７７mmol、７３％収率)を得た。LC/MS (M+H) 354.3; ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (br. s., 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.49 (br. s., 9H)

中間体１２Ｂ：８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(９３mg、０.２６３mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(１３２mg、０.２７４mmol、定量的収率)を得た。この物質を精製することなくそのまま使用した。LC/MS (M+H) 254.2

実施例１２
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(６５mg、０.１３５mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(５０.０mg、０.２７０mmol)と反応させて、１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１９.８mg、０.０５５mmol、４１％収率)を得た。LC/MS (M+H) 358.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.39 (m, 2H), 2.98-2.75 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00-1.77 (m, 2H)

実施例１３
１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(中間体１２Ｂ、６５mg、０.１３５mmol)を１−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(６０.２mg、０.２７０mmol)と反応させて、１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１２.２mg、０.０３１mmol、１０％収率)を得た。LC/MS (M+H) 396.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.38 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.60 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H)

実施例１４
４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン

中間体１４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル８−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(中間体５Ａ、１２０mg、０.３４１mmol)を４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１０９mg、０.３７５mmol)と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル８−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１２０mg、０.２７５mmol、８１％収率)を得た。LC/MS (M+H) 437.3; ¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 33.3, 4.5 Hz, 10H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12 (dq, J = 6.5, 5.8 Hz, 2H), 1.50 (br. s., 9H)

中間体１４Ｂ：４−(５−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン、２ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル８−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１１７mg、０.２６８mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、４−(５−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン、２ＴＦＡ(１５５mg、定量的収率)を得た。この物質を精製することなくそのまま使用した。LC/MS (M+H) 337.2

実施例１４
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、４−(５−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン、２ＴＦＡ(３７.８mg、０.０６７mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(２４.８mg、０.１３４mmol)と反応させて、４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(５.８mg、０.０１３mmol、２０％収率)を得た。LC/MS (M+H) 441.3; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (s, 2H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.74-3.60 (m, 8H), 3.60-3.41 (m, 2H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.01-1.79 (m, 2H)

実施例１５
４−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、４−(５−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン、２ＴＦＡ(中間体１４Ｂ、３７.８mg、０.０６７mmol)を１−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(２９.９mg、０.１３４mmol)と反応させて、４−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(５.６mg、０.０１２mmol、１８％収率)を得た。LC/MS (M+H) 479.3; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.77-3.55 (m, 10H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H)

実施例１６
２−(４−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール

中間体１６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル８−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(中間体５Ａ、２５０mg、０.７１０mmol)を(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)ボロン酸(１５９mg、０.７８１mmol)と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル８−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１６２mg、０.３７５mmol、５２.９％収率)を得た。LC/MS (M+H) 432.2

中間体１６Ｂ：２−メチル−５−(４−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−１,３,４−オキサジアゾール、２ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル８−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１６２mg、０.３７５mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、２−メチル−５−(４−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−１,３,４−オキサジアゾール、２ＴＦＡ(２４２mg、定量的収率)を得た。この物質を精製することなくそのまま使用した。LC/MS (M+H) 332.1

実施例１６
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、２−メチル−５−(４−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−１,３,４−オキサジアゾール、２ＴＦＡ(５０mg、０.０８９mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(３３.１mg、０.１７９mmol)と反応させて、２−(４−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール(１.８mg、３.８９μmol、４％収率)を得た。LC/MS (M+H) 436.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.61-3.42 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.01-1.80 (m, 2H)

実施例１７
２−(４−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、２−メチル−５−(４−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−１,３,４−オキサジアゾール、２ＴＦＡ(中間体１６Ｂ、５０mg、０.０８９mmol)を１−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(３９.９mg、０.１７９mmol)と反応させて、２−(４−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール(１.８mg、３.８０μmol、４.３％収率)を得た。LC/MS (M+H) 474.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.02-7.93 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H)

実施例１８
２−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール

中間体１８Ａ：８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(６０mg、０.１７０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(８４mg、定量的収率)を得た。この物質を精製することなくそのまま使用した。LC/MS (M+H) 252.0, 254.0

中間体１８Ｂ：２−(５−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(８２mg、０.１７０mmol)を２−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(４９.４mg、０.１８７mmol)と反応させて、２−(５−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(５４mg、０.１７５mmol、定量的収量)(約８６％ＨＰＬＣＵＶ純度)を得た。この物質を精製することなくそのまま使用した。LC/MS (M+H) 310.1

実施例１８
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、２−(５−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(３０.９mg、０.１００mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(３７.０mg、０.２００mmol)と反応させて、２−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(４.４mg、１０.６４μmol、１１％収率)を得た。LC/MS (M+H) 414.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.01-2.79 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.48 (s, 6H)

実施例１９
４−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)−５−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン

中間体１９Ａ：２−ブロモ−１−(ジフルオロメトキシ)−４−メチルベンゼン

アセトニトリル(２５mL)および水(２５mL)の混合物中で撹拌している水酸化カリウム(７.５０ｇ、１３４mmol)を約−１０℃(氷／メタノール浴)に冷却した。２−ブロモ−４−メチルフェノール(２.５ｇ、１３.３７mmol)、続いてジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(７.１４ｇ、２６.７mmol)を１５分かけて滴加した。混合物を次いで１時間かけてｒｔに温めた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０：１ヘキサン／酢酸エチル)を使用して精製して、２−ブロモ−１−(ジフルオロメトキシ)−４−メチルベンゼン(２.３５ｇ、９.９１mmol、７４.２％収率)を透明油状物として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.49 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H)。

実施例１９
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、４−(５−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン、２ＴＦＡ(中間体１４Ｂ、３０.２mg、０.０６７mmol)を２−ブロモ−１−(ジフルオロメトキシ)−４−メチルベンゼン(３１.８mg、０.１３４mmol)と反応させて、４−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)−５−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１１.２mg、０.０２３mmol、３４％収率)を得た。LC/MS (M+H) 493.3; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (s, 2H), 7.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.29 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.75-3.57 (m, 9H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.93-1.75 (m, 2H)

実施例２０
１−(２−(ジフルオロメトキシ)−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を２−ブロモ−１−(ジフルオロメトキシ)−４−メチルベンゼン(中間体１９Ａ、３０.１mg、０.１２７mmol)と反応させて、１−(２−(ジフルオロメトキシ)−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１１.５mg、０.０２６mmol、４１.６％収率)を得た。LC/MS (M+H) 437.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.15 (br. s., 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.54 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.87 (br. s., 2H)

実施例２１
２−(５−(７−クロロ−１−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール

中間体２１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−クロロ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

トルエン(１００mL)中の５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン(２.６２ｇ、１２.６５mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(２.５２ｇ、１２.６５mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(２.５２ｇ、１２.６５mmol)および酢酸酢酸(０.０７２mL、１.２７mmol)の混合物を還流するまで加熱した。水を、ディーン・スターク装置を使用して共沸留去した。混合物を３日間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物中に空気を２時間バブリングして、酸化的脱水素を促進した。得られた暗色溶液を高真空下に濃縮して、黒色油状物を得た。油状物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性部分を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−クロロ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(９９８mg、２.５８mmol、２０％収率)を得た。一部を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、分析サンプルを得た。LC/MS (M+H) 386.0, 388.0; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (br. s., 1H), 7.95-7.83 (m, 1H), 3.69 (br. s., 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 (dq, J = 6.4, 5.7 Hz, 2H), 1.44 (br. s., 9H)

中間体２１Ｂ：８−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−クロロ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(２５０mg、０.６４７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、８−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(３３５mg、定量的収率)を得た。この物質を精製することなくそのまま使用した。LC/MS (M+H) 285.9, 287.9

中間体２１Ｃ：２−(５−(７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順に従い、８−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(３３３mg、０.６４７mmol)を(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)ボロン酸(１３０mg、０.７１２mmol)と反応させた。粗製反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、２−(５−(７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(３４mg、０.０９９mmol、１５％収率)を得た。LC/MS (M+H) 344.1

実施例２１
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、２−(５−(７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１７mg、０.０４９mmol)をブロモベンゼン(１５.５３mg、０.０９９mmol)と反応させて、２−(５−(７−クロロ−１−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(２.１mg、５.００μmol、１０％収率)を得た。LC/MS (M+H) 420.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.34 (br. s., 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)

実施例２２
７−クロロ−１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

中間体２２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−７−クロロ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(中間体２１Ａ、０.２００ｇ、０.５１７mmol)を(６−メトキシピリジン−３−イル)ボロン酸(０.０７９ｇ、０.５１７mmol)と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(２２０mg、０.４９８mmol、９６％収率)を得た。LC/MS (M+H) 415.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 3H), 3.71 (br. s., 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.00 (br. s., 2H), 1.36 (br. s., 9H)

中間体２２Ｂ：７−クロロ−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(中間体２２Ａ、２１０mg、０.５０６mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、７−クロロ−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(２６１mg、９５％収率)を得た。この物質を精製することなくそのまま使用した。LC/MS (M+H) 314.9. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 2.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.91 (br. s., 2H)

実施例２２
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、７−クロロ−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(５０mg、０.０９２mmol)を１−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(７１mg、０.３２mmol)と反応させて、７−クロロ−１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２.５mg、０.００５mmol、５.４％収率)を得た。LC/MS (M+H) 457.0; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (br. s., 2H), 2.89 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.93-1.72 (m, 2H)

実施例２３
７−クロロ−１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、７−クロロ−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(５０mg、０.０９２mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(０.０５９ｇ、０.３１８mmol)と反応させて、７−クロロ−１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２.９mg、６.６５μmol、７.２％収率)を得た。LC/MS (M+H) 419.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95-6.77 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.85 (s, 5H), 2.92 (br. s., 3H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 1.88 (br. s., 1H)

実施例２４
１−(２,３−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を１−ブロモ−２,３−ジメチルベンゼン(１２.９mg、０.０７０mmol)と反応させて、１−(２,３−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１１.８mg、０.０３１mmol、４８％収率)を得た。LC/MS (M+H) 385.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.96-1.75 (m, 2H)

実施例２５
１−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン(２３.９７mg、０.１２７mmol)と反応させて、１−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１０.６mg、０.０２７mmol、４３％収率)を得た。LC/MS (M+H) 389.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (br. s., 2H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.00-1.81 (m, 2H)

実施例２６
１−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン(３６.０mg、０.１９０mmol)と反応させて、１−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３.６mg、９.３μmol、１５％収率)を得た。LC/MS (M+H) 389.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.50-6.40 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (br. s., 2H), 2.90 (br. s., 2H), 2.47 (s, 3H), 1.88 (br. s., 2H)

実施例２７
１−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、３５mg、０.０８９mmol)を２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチルベンゼン(８９mg、０.４４４mmol)と反応させて、１−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(９.１mg、２２μmol、２５％収率)を得た。LC/MS (M+H) 401.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.71-3.54 (m, 2H), 2.86 (br. s., 2H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 2H)

実施例２８
１−(２−エチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を１−ブロモ−２−エチルベンゼン(３５.２mg、０.１９０mmol)と反応させて、１−(２−エチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(９.７mg、２５μmol、４０％収率)を得た。LC/MS (M+H) 385.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.05 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 27.9 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.95 (br. s., 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H)

実施例２９
８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を１−ブロモ−２−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(３０.６mg、０.１２７mmol)と反応させて、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(８.４mg、１９μmol、３０％収率)を得た。LC/MS (M+H) 441.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (br. s., 2H), 2.93-2.81 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H)

実施例３０
１−(２,４−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を１−ブロモ−２,４−ジメチルベンゼン(２３.４６mg、０.１２７mmol)と反応させて、１−(２,４−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１１mg、２７μmol、４３％収率)を得た。LC/MS (M+H) 385.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H)

実施例３１
１−(２−クロロフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を１−ブロモ−２−クロロベンゼン(２４.２７mg、０.１２７mmol)と反応させて、１−(２−クロロフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１１mg、２７μmol、４３％収率)を得た。LC/MS (M+H) 391.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.50 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.59 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 5.0 Hz, 2H)

実施例３２
１−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、ＴＦＡ(中間体５Ｃ、２５mg、０.０６３mmol)を２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン(２６.１mg、０.１２７mmol)と反応させて、１−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(９.１mg、２２μmol、３６％収率)を得た。LC/MS (M+H) 405.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 2.99-2.79 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.97-1.84 (m, 2H)

実施例３３
４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、４−(５−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン、２ＴＦＡ(中間体１４Ｂ、３７.８mg、０.０６７mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(２４.８０mg、０.１３４mmol)と反応させて、４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(９.１mg、２２μmol、３６％収率)を得た。LC/MS (M+H) 441.3; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (s, 2H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.74-3.60 (m, 8H), 3.60-3.41 (m, 2H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.01-1.79 (m, 2H)

実施例３４
２−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、２−(５−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(中間体１８Ｂ、３０mg、０.９７mmol)を１−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(８７mg、０.３８８mmol)と反応させて、２−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１４.１mg、３１μmol、３２％収率)を得た。LC/MS (M+H) 452.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.81-3.62 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)

実施例３５
２−(４−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール

中間体３５Ａ：２−(４−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、(中間体１８Ａ、６１.６mg、０.２４４mmol)を(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸(４４mg、０.２４４mmol)と反応させて、２−(４−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール(６７mg、０.２１８mmol、８９％収率)を得た。この物質を精製することなくそのまま使用した。LC/MS (M+H) 308.2

実施例３５
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、２−(４−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール(中間体３５Ａ、２９mg、０.０９４mmol)を１−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(０.０６３ｇ、０.２８３mmol)と反応させて、２−(４−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３.１mg、６.９μmol、７.３％収率)を得た。LC/MS (M+H) 450.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.42-7.23 (m, 5H), 7.20-7.03 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.74 (br. s., 2H), 2.98 (br. s., 2H), 1.93 (br. s., 2H), 1.41 (s, 6H)

実施例３６
２−(４−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、２−(４−(１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール(中間体３５Ａ、３８mg、０.１２４mmol))を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(０.０６９ｇ、０.３７１mmol)と反応させて、２−(４−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１.４mg、２.７μmol、２.２％収率)を得た。LC/MS (M+H) 412.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 (s, 2H), 7.52-6.97 (m, 8H), 6.57 (s, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (br. s., 2H), 1.41 (s, 6H)

実施例３７
１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

中間体３７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

トルエン(１００mL)中の５−ブロモピリジン−２−アミン(１.６２２ｇ、９.３８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(２.０ｇ、９.３８mmol)および酢酸(０.０５４mL、０.９３８mmol)の混合物を還流するまで加熱した。水を、ディーン・スターク装置を使用して共沸留去した。混合物を３日間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物中に空気を２時間バブリングして、酸化的脱水素を促進した。得られた黒色溶液を高真空下濃縮して、黒色油状物を得た。黒色油状物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性部分を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％ＥｔＯＡｃ)を使用して２回精製して、合わせた総質量１.０５ｇの出発５−ブロモピリジン−２−アミンおよびｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(約７％収率)の分離不可能な混合物(約１：１)を得た。この混合物をさらに精製することなくその後の化学反応に使用した。LC/MS (M+H) 366.1, 368.1

中間体３７Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(不純中間体３７Ａ、３００mg、０.８１９mmol)を(６−メトキシピリジン−３−イル)ボロン酸(１８８mg、１.２３mmol)と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１２５mg、０.３１７mmol、３９％収率)を得た。LC/MS (M+H) 395.2; ¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 4.03-3.89 (m, 4H), 3.65 (br. s., 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.24 (dtd, J = 14.0, 6.9, 2.4 Hz, 1H), 1.77 (dddd, J = 14.0, 9.3, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (br. s., 3H)

中間体３７Ｃ：８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１２５mg、０.３１７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(１６８mg、０.３２２mmol、定量的収量)を得た。LC/MS (M+H) 295.1

実施例３７
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(８３mg、０.１５８mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(５８.５mg、０.３１６mmol)と反応させて、１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(８.６mg、０.０２２mmol、１４％収率)を得た。LC/MS (M+H) 399.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.45 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.25-3.07 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.16-1.88 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 1H), 1.49-1.28 (m, 3H)

実施例３８
１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(８３mg、０.１５８mmol)を１−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(７０.５mg、０.３１６mmol)と反応させて、１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３.０mg、６.８７μmol、４.４％収率)を得た。LC/MS (M+H) 437.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.19-8.11 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.37 (d, J = 5.5 Hz, 3H)

実施例３９
１−(２,５−ジメチルフェニル)−４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

中間体３９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−メチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(中間体３７Ａ、３５０mg、０.９５６mmol)を(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ボロン酸(１２０mg、０.９５６mmol)と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(８８mg、０.２４mmol、２５％収率)を得た。LC/MS (M+H) 368.2

中間体３９Ｂ：４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(８８mg、０.２３９mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(１２９mg、０.２６０mmol、定量的収量)を得た。LC/MS (M+H) 268.1

実施例３９
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(５５mg、０.１１１mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(６１.６mg、０.３３３mmol)と反応させて、１−(２,５−ジメチルフェニル)−４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３.８mg、１０.２μmol、９.２％収率)を得た。LC/MS (M+H) 372.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30-6.18 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.53 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.46 (br. s., 3H), 2.05 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.46-1.26 (m, 3H)

実施例４０
１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン

実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン、２ＴＦＡ(中間体３９Ｂ、６４mg、０.１２９mmol)を１−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(８６mg、０.３８８mmol)と反応させて、１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(６.６mg、０.０１６mmol、１２％収率)を得た。LC/MS (M+H) 410.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H)

実施例４１
４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−６,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン

中間体４１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６,７−ジメチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

トルエン(１００mL)中の５−ブロモ−３,４−ジメチルピリジン−２−アミン(１.０ｇ、４.９７mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(０.９９１ｇ、４.９７mmol)および酢酸(０.０２８mL、０.４９７mmol)の混合物を還流するまで加熱した。水を、ディーン・スターク装置を使用して共沸留去した。混合物を２日間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物中に空気を２時間バブリングして、酸化的脱水素を促進した。得られた溶液を高真空下に濃縮して、粘性油状物を得た。油状物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性部分を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％ＥｔＯＡｃ)を使用して２回精製して、ブチル８−ブロモ−６,７−ジメチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(２４２mg、０.６０５mmol、１２.１６％収率)を得た。LC/MS (M+H) 380.1, 382.1. ¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (s, 1H), 3.76 (br. s., 2H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)

中間体４１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル６,７−ジメチル−８−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート

中間体１Ｂの製造法において使用した金属介在カップリング手順および精製法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６,７−ジメチル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１５０mg、０.３９４mmol)を４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１１５mg、０.３９４mmol)と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル６,７−ジメチル−８−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１７３mg、０.３７３mmol、９５％収率)を得た。LC/MS (M+H) 465.3

中間体４１Ｃ：４−(５−(６,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン、ＴＦＡ

トリフルオロ酢酸(１mL)をｔｅｒｔ−ブチル６,７−ジメチル−８−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１８７mg、０.４０３mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留溶媒を高真空下に除去して、４−(５−(６,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン、ＴＦＡ(１４５mg、０.３０３mmol、７５％収率)を得た。LC/MS (M+H) 295.20

実施例４１
実施例１の製造法の最終工程で使用したＮ−アリール化手順および精製法に従い、４−(５−(６,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(３０.３mg、０.０８３mmol)を２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼン(７７mg、０.４１６mmol)と反応させて、４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−６,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(９.８mg、０.０２１mmol、２５％収率)を得た。LC/MS (M+H) 469.1; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.77-3.47 (m, 10H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.97-1.76 (m, 2H)

生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的性質を、多数の生物学的アッセイにより確認し得る。次の例示的生物学的アッセイを、本発明の化合物を用いて実施している。

ＴＮＦまたはＣＤ４０Ｌ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイ
ＤＭＳＯ中連続希釈した試験化合物を、アッセイプレート(Labcyte, Cat. #LP-0200)に、０.００４μM〜２５μM範囲の最終濃度でプレーティングした。アッセイ緩衝液[ＤＭＥＭ、４.５ｇ／ｌグルコース(Gibco, Cat. 21063-029)、１０％ＦＢＳ(Sigma、Ｆ4135)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco, Cat. 15140-122)、１％Anti-Anti(Gibco, Cat. 15240-112)および２mM Ｌ−グルタミン(Gibco, Cat. 25030-081)]中のＴＮＦα(最終濃度０.５ng／ml)またはＣＤ４０Ｌ(最終濃度３０ng／ml)を、次いでアッセイプレートに添加した。３７℃および５％ＣＯ_２での３０分プレインキュベーション後、ＮＦ−κＢ駆動分泌型アルカリホスファターゼレポーター遺伝子を含むＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ＣＤ４０Ｌ細胞(InvivoGen, Cat. Code hkb-cd40)を、２０,０００細胞／ウェル密度でアッセイプレートに播種した。このプレートを、１８時間、３７℃および５％ＣＯ_２でインキュベートした。分泌型アルカリホスファターゼ発現を、製造業者の仕様書に従いQUANTI-Blue(InvivoGen, Cat. Code rep-qb1)を使用して測定し、アッセイプレートをPerkinElmer Envisionで６２０nmで読んだ。

一定範囲濃度の試験化合物の阻害データを、試験化合物の阻害パーセンテージとしてプロットした(１００％＝最大阻害)。ＩＣ_５０値を、背景に対して補正後に決定し[(サンプル読取値−低対照平均／(高対照平均−低対照平均)]、ここで、低対照は刺激非存在下のＤＭＳＯであり、高対照は刺激存在下のＤＭＳＯである。ＩＣ_５０は、５０％阻害を生じる試験化合物の濃度として定義し、データに適合させるための４パラメータロジスティック方程式を使用して定量化した。

表２は、本発明の実施例１〜４１の化合物について、ＴＮＦ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイにおいて測定したＩＣ_５０値を記載する。表２における結果は、“Ａ”は、１μM未満のＩＣ_５０値を表し、“Ｂ”は１μM〜１０μM未満の範囲のＩＣ_５０値を表し、“Ｃ”は１０μM〜２５μMの範囲のＩＣ_５０値を表すとして記載する。実施例１〜４１により例示される本発明の化合物は、ＴＮＦ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイで測定して、２５μM以下のＩＣ_５０値を示した。

Claims

式(Ｉ)

〔式中、
ＸはＣＲ_６またはＮであり；
Ｗは
(ｉ)−(ＣＲ_３Ｒ_３)_１−４−；または
(ii)−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；
各Ｙは独立してＯ、ＮＲ_４またはＳ(Ｏ)_ｐであり；
ｘは０、１または２であり；
ｙは１、２または３であるが、ただし、(ｘ＋ｙ)は１、２または３であり；
Ｒ_１はＨ、Ｒ_１ａ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜４個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ_２はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；
各Ｒ_３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)Ｒ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であるか；または２個のＲ_３は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ_ｂ、スピロカルボシクリル基またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ_４は独立してＨ、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２ＯＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ_５は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜１０員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ_６はＨ、ハロまたは−ＣＮであり；
Ｒ_７はＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；
各Ｒ_１ａは独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_３−６シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているアリール、０〜６個のＲ_ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＣ(Ｏ)Ｒ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ｂ(ＣＨ_２)_１−３ＮＲ_ｃＲ_ｃであり；
各Ｒ_ａは独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−４アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ_２)、Ｃ_３−７カルボシクリル、アリール、５〜７員ヘテロシクリル、単環または二環式ヘテロアリール、−Ｏ(アリール)、−Ｏ(ベンジル)、−Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(アリール)、−Ｓ(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｏ)(アリール)、−Ｓ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｏ)_２(アリール)、−Ｓ(Ｏ)_２(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨ(アリール)、−ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−(ＣＨ_２)_０−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＰ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)または−Ｓｉ(Ｃ_１−３アルキル)_３であり；
各Ｒ_ｂは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｃは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；または同じ窒素に結合しているとき、２個のＲ_ｃは、それらが結合している窒素原子とともに、場合によりＲ_ｇで置換されていてよい４〜８員ヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ_ｄは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｅは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｆは独立してＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ａで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｇは独立してＨ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３またはフェニルであり；
各ｐは独立して０、１または２であり；
各ｒは独立して０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその塩。
ＸがＣＲ_６である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｗが−(ＣＲ_３Ｒ_３)_１−４−である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｗが−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｗが−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
ＸがＣＲ_６であり；
Ｗが−(ＣＲ_３Ｒ_３)_１−２−であり；
Ｒ_１が０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ_２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣ_１−３アルキルであり；
各Ｒ_３が独立してＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ_５がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリノニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、各々Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシおよびＣ_１−３フルオロアルコキシから独立して選択される０〜３置換基で置換されており；
Ｒ_６がＨまたは−ＣＨ_３であり；
各Ｒ_１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、が０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルコキシ、モルホリニルまたはメチルオキサジアゾリルであり；
各Ｒ_ａが独立してＦ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＨ_２である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
ＸがＣＲ_６であり；
Ｗが−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；
Ｒ_１がフェニル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、モルホリニルまたはメチルオキサジアゾリルで置換されており；
Ｒ_２がＨ、Ｃｌまたは−ＣＨ_３であり；
各Ｒ_３がＨまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ_５はＦ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２および−ＯＣＦ_３から独立して選択される０〜２置換基で置換されているフェニル；またはイソキノリニルであり；
Ｒ_６がＨである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２)；１−(２,５−ジメチルフェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(４)；１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(５)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(６)；１−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(７)；１−(イソキノリン−１−イル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(８)；８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(ｏ−トリル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(９)；８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１０)；８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１１)；１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１２)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(１３)；４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１４)；４−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１５)；２−(４−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール(１６)；２−(４−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール(１７)；２−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１８)；４−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)−５−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１９)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２０)；２−(５−(７−クロロ−１−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(２１)；７−クロロ−１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２２)；７−クロロ−１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２３)；１−(２,３−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２４)；１−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２５)；１−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２６)；１−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２７)；１−(２−エチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２８)；８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(２９)；１−(２,４−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３０)；１−(２−クロロフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３１)；１−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３２)；４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(３３)；２−(５−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(３４)；２−(４−(１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３５)；２−(４−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３６)；１−(２,５−ジメチルフェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３７)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３８)；１−(２,５−ジメチルフェニル)−４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(３９)；１−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−４−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン(４０)；または４−(５−(１−(２,５−ジメチルフェニル)−６,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ：５,４−ｂ’]ジピリジン−８−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(４１)
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
１以上の請求項１に記載の化合物またはその塩；および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
炎症性または自己免疫性疾患の処置における治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群、家族性地中海熱、成人発症スチル病、全身発症若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎から選択される、請求項１１に記載の化合物。
炎症性または自己免疫性疾患の処置用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。