CN101717397B - 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物 - Google Patents
一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101717397B CN101717397B CN2008102009537A CN200810200953A CN101717397B CN 101717397 B CN101717397 B CN 101717397B CN 2008102009537 A CN2008102009537 A CN 2008102009537A CN 200810200953 A CN200810200953 A CN 200810200953A CN 101717397 B CN101717397 B CN 101717397B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- imidazo
- compound
- cancer
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCCC(C)=C[C@@]([n]12)[U]C(C)C=Cc1nc(C(C1=*3C)=CC3=C(C)S)c2N(*)C1=O Chemical compound CCCC(C)=C[C@@]([n]12)[U]C(C)C=Cc1nc(C(C1=*3C)=CC3=C(C)S)c2N(*)C1=O 0.000 description 2
- YSGCLCPJRSXEOV-UHFFFAOYSA-N CC(OCCN(c1c(-c2ccccc22)nc3[n]1cccc3)C2=O)=O Chemical compound CC(OCCN(c1c(-c2ccccc22)nc3[n]1cccc3)C2=O)=O YSGCLCPJRSXEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNHOHIBNARSAX-WYMLVPIESA-N COc1ccc(/C=C/N(c2c(-c3c4cccc3)nc(cc3)[n]2cc3-[n]2cncc2)C4=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(/C=C/N(c2c(-c3c4cccc3)nc(cc3)[n]2cc3-[n]2cncc2)C4=O)cc1 WLNHOHIBNARSAX-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- SXNLAGOXLAZNHY-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CCN(c2c(-c3c4cccc3)nc(cc3)[n]2cc3NCCC[n]2cncc2)C4=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(CCN(c2c(-c3c4cccc3)nc(cc3)[n]2cc3NCCC[n]2cncc2)C4=O)cc1 SXNLAGOXLAZNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZJQZFZOZIYTQQ-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CN(c2c(-c(cc3)c4c(OC)c3OC)nc3[n]2cccc3)C4=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(CN(c2c(-c(cc3)c4c(OC)c3OC)nc3[n]2cccc3)C4=O)cc1 IZJQZFZOZIYTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEDBKFBMVEFQZ-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CN(c2c(-c3c4cccc3)nc3[n]2cccc3Br)C4=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(CN(c2c(-c3c4cccc3)nc3[n]2cccc3Br)C4=O)cc1 IAEDBKFBMVEFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDCATNMGFNEQI-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CN(c2c(-c3ccccc33)nc4[n]2c(Br)ccc4)C3=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(CN(c2c(-c3ccccc33)nc4[n]2c(Br)ccc4)C3=O)cc1 CJDCATNMGFNEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEISMFXPQCHQA-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccccc1-1)N(Cc2ccc[o]2)c2c-1nc1[n]2cccc1 Chemical compound O=C(c1ccccc1-1)N(Cc2ccc[o]2)c2c-1nc1[n]2cccc1 FHEISMFXPQCHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及一类取代吡啶并[2'，1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途，以及包含该类化合物的药物组合物。具体涉及具有下述通式(I)的化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物及其合成方法，该类化合物可作为细胞有丝分裂抑制剂，其显示出特异、高效的有丝分裂期阻滞作用，进而诱导细胞凋亡，且作用机制不同于已知的经典有丝分裂抑制剂，可用于治疗白血病、胃癌、宫颈癌、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌。
Description
技术领域
本发明涉及如下通式(I)所示的一类取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途，该类化合物可用于治疗白血病、胃癌、宫颈癌、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌。本发明还涉及含有这些化合物中一种或多种作为活性成分的药物组合物。
背景技术
根据世界卫生组织(World Health Organization)统计，2007年共有7,900,000人死于恶性肿瘤，约占总死亡人数的13％，同时，美国癌症协会(TheAmerican Cancer Society)报告预计，2007年将有12,332,300人被诊断患上恶性肿瘤(Garcia M，Jemal A，Ward EM，Center MM，Hao Y，Siegal RL，Thun MJ.Global Cancer Facts & Figures 2007.Atlanta，GA：American Cancer Society，2007)。目前，恶性肿瘤已经成为全世界第二大死因，严重威胁全人类的生命健康，并对社会经济造成巨大压力。
肿瘤细胞最重要的特征在于其具有无限增殖能力，而细胞增殖又以有丝分裂为基础(Sherr CJ.Science.1996；274：1672-7)。通过有丝分裂，母代细胞将遗传物质和各种相关组分平均分配到子代细胞中，从而实现细胞群体的扩增。有丝分裂过程包括前期(prophase)、前中期(prometaphase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)、末期(telophase)和胞质分裂(cytokinesis)六个时期。在前期和前中期，细胞核染色质浓缩成为染色体结构，核膜破裂，核仁消失，同时，纺锤体完成装配；进入中期，染色体开始在纺锤体微管作用下排列在赤道板上；进行到后期，中期染色体的姊妹染色单体在纺锤体微管作用下相互分离，并且分别向纺锤体两极运动；染色单体到达两极后就进入了末期，之后，染色单体开始去浓缩，核膜、核仁开始重新组装，细胞转录能力开始恢复；最后，赤道板周围细胞表面发生下陷，形成分裂沟和收缩环，并最终导致两个子细胞的形成，即胞质分裂过程。正常细胞有丝分裂代数有限，但是肿瘤细胞有丝分裂代数无限，因此，靶向有丝分裂是抗肿瘤药物研发的重要策略。
目前，已有多种有丝分裂抑制剂应用于临床肿瘤化疗。靶向微管蛋白的小分子化合物是有丝分裂抑制剂的主要代表，如紫杉醇和长春新碱等。它们最初均由天然植物分离得到，通过干扰微管蛋白的解聚-聚合平衡，破坏纺锤体功能，进而阻断有丝分裂，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥强效抗肿瘤作用(Jordan MA，Wilson L.Nat Rev Cancer.2004；4：253-265)。然而，微管蛋白作为药物靶标具有天然的缺陷，集中表现在临床患者的神经毒性反应，如外周神经病变。这是因为微管除了参与有丝分裂过程外，还行使包括神经轴突物质运输在内的多种生理功能(Wood KW，Comwell WD，Jackson JR.CurrOpin Pharmacol.2001；1：370-377)。因此，科学界越来越多的注意力开始转向非微管类新型有丝分裂靶点的发现及相关抑制剂的研究。Aurora激酶、Eg5、Plkl等是近年来研究较深入的新型有丝分裂靶点，它们不同于微管蛋白，在肿瘤细胞中表达异常，同时较特异的分别参与调节有丝分裂的不同环节，对它们的抑制能够诱导有丝分裂阻滞，同时在很大程度上避免微管类化合物所伴随的神经毒副作用，围绕这些靶点开发的多种特异性抑制剂已经进入各期临床研究(Jackson JR，Patrick DR，Dar MM，Huang PS.Nat Rev Cancer.2007；7：107-117)。
虽然研究正在进行，仍然需要适于用作人类药物的更有效和安全的低分子量的新型有丝分裂抑制剂应用于肿瘤治疗。此外，该类药物容易产生抗药性，因此临床上客观需要不同结构相同作用的药物交替使用，以降低毒副作用与提高药效。
发明内容
本发明一个目的是提供一类取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
本发明又一目的是提供一种上述取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物的合成方法。
本发明的另一目的是提供上述取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物的用途。
本发明的还一目的是提供包含治疗有效量的取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
根据本发明的目的提供具有如下结构通式(I)表示的一类取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
其中：
S和T各自独立地为氢原子或C1-4烷基氧基；
U和V各自独立地为氢原子、C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、C1-3烷基硫基、硝基、咪唑基、氰基或卤素，所述烷基非必需地被卤素、吡啶基、咪唑基、吗啉基或羟基取代；
R为乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、乙酰氧基乙基、呋喃基取代的C1-3烷基或者苯基取代的C1-3烷基，所述苯基非必需地被C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基氧基羰基、C1-3烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、羟基C1-3烷基、C1-3烷基硫基、硝基、咪唑基、氰基、亚甲二氧基或卤素取代，其中所述烷基非必需地被卤素取代。
优选地，通式(I)中：所述的S和T各自独立地为氢原子或甲氧基。
更优选地，通式(I)中：所述的S和T同时为氢原子或者同时为甲氧基，且在3位和4位取代。
进一步优选地，通式(I)中：
U和V各自独立地为氢原子、C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的甲基、一个或两个C1-3烷基取代的氨基、一个或两个C1-3烷基取代的酰氨基、C1-3烷基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、2-吡啶甲基氨基、3-吡啶甲基氨基、4-吡啶甲基氨基、1-咪唑基、3-(1-咪唑基)丙基氨基、2-乙醇氨基、3-丙醇氨基、2-吗啉乙氨基、氰基、卤素或硝基；
R是乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、乙酰氧基乙基、呋喃甲基、苯甲基或者苯乙基，所述苯基非必需地被C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的甲基、一个或两个C1-3烷基取代的氨基、一个或两个C1-3烷基取代的酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、苯基、苯氧基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、氰基、3，4-亚甲二氧基、卤素或硝基取代。
所述“药理学上可接受的盐”，当这种盐可能时，包括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理通式(I)化合物的游离碱，可以得到药理学上可接受的盐，所述的无机酸例如盐酸，氢溴酸，磷酸和硫酸，所述的有机酸例如抗坏血酸，烟酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，乙醇酸，琥珀酸，丙酸，乙酸，甲磺酸等。
本发明的化合物可以以未溶剂化的和与药学上可接受的溶剂(例如水，乙醇等)溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的，认为溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式。
以下定义适用于整个说明书和附加的权利要求书。除非另作说明或指出，术语“烷基”表示直链或支链烷基。所述烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另作说明或指出，术语“烷基氧基”表示基团O-烷基，其中烷基如上定义。
除非另作说明或指出，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明的具体化合物为：
1)6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例1中化合物)
2)2-{吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮基}乙酸甲酯(实施例2中化合物)
3)3-{吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮基}丙酸甲酯(实施例3中化合物)
4)2-{吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮基}乙基乙酸酯(实施例4中化合物)
5)6-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-9-溴吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例5中化合物)
6)6-(4-甲氧基苄基)-8-溴吡啶并[2’，1'：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例6中化合物)
7)6-(4-甲氧基苄基)-9-碘吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例7中化合物)
8)6-(4-甲氧基苄基)-11-甲基吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例8中化合物)
9)6-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例9中化合物)
10)6-(4-甲氧基苄基)-11-溴吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例10中化合物)
11)6-(4-甲氧基苄基)-9-溴-10-甲基吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例11中化合物)
12)6-苄基-3，4-二甲氧基吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例12中化合物)
13)6-(4-甲氧基苄基)-3，4-二甲氧基吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例13中化合物)
14)6-(4-氯苄基)-3，4-二甲氧基吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例14中化合物)
15)6-(2-呋喃甲基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例15中化合物)
16)6-(4-三氟甲基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例16中化合物)
17)6-(3，4-二甲氧基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例17中化合物)
18)6-(2，4-二甲氧基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例18中化合物)
19)6-(3，4-亚甲二氧基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例19中化合物)
20)6-(4-N-甲基甲磺酰氨基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例20中化合物)
21)6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例21中化合物)
22)6-[3-(4-甲氧基苯丙基)]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例22中化合物)
23)6-[2-(4-羟基苯乙基)]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例23中化合物)
24)6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-(1H-咪唑基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例24中化合物)
25)6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-[3-(1H-咪唑丙氨基)]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例25中化合物)
26)6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-(2-吡啶甲基氨基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例26中化合物)
27)6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-(3-吡啶甲基氨基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例27中化合物)
28)6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-(4-吡啶甲基氨基)吡啶并[2’，1'：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例28中化合物)
29)6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-[2-(二乙基氨基乙基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例29中化合物)
30)6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-(2-吗啉-4-乙基氨基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例30中化合物)
31)6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-[(2-羟基乙基氨基]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例31中化合物)
32)6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-[(3-羟基丙基氨基]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮(实施例32中化合物)，
以及上述化合物在适用情况下的光学异构体、互变异构体、立体异构体和外消旋物及其可药用盐、溶剂化物和晶形。
本发明另外提供了通式(I)表示的取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物的制备方法。
本发明的具有结构通式(I)的化合物可通过下列合成方法合成，该方法包括类似于化学领域中所熟知者，特别是根据此述说明部分的方法。起始物质一般可自商业来源诸如Aldrich化学公司(美国威斯康辛州密尔瓦基)取得，或通过本领域技术人员所熟知的方法即可制备(如通过下列书籍中所概述的方法制备：Louis F.Fieser与Mary Fieser之“用于有机合成作用之试剂”第1-19册(美国纽约Wiley公司1967-1999版本)；或“Beilsteins Handbuch der organischenChemie”Auf 1.版第4册及包括附刊(德国柏林Springer-Verlag公司出版及亦可经由Beilstein线上资料库取得))。
除非另有说明，在下述反应路线中，所述的化合物的各符号与通式(I)具有相同的含义。在反应路线中的化合物包括其盐，例如，那些如具有结构通式(I)的化合物定义的盐类等。
为了说明之用，下列所示的反应流程图提供用于合成本发明的化合物以及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明，请见后述的实施例部分。本领域技术人员将了解可使用其他合成途径合成本发明的化合物。虽然在流程图中显示及于后述部分论及特定的起始物质与试剂，可轻易地以其他起始物质与试剂替代，而提供多种的衍生物及/或反应条件。此外，鉴于本申请的内容，可使用本领域技术人员所熟知的常规化学方法，而进一步修饰通过此述方法所制备的众多化合物。
具有结构通式(I)的取代吡啶并[2’，1，：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物可利用下述方法进行制备。
在极性质子性或非质子性溶剂中，醛酸(R’为H)或醛酸酯(R’为CH3或CH2CH3)A与取代2-氨基吡啶B和异腈C在催化剂或无催化剂条件下进行反应得到。所述的溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。所述的催化剂是质子性酸，如：乙酸、丙酸、丁酸、高氯酸、盐酸、硫酸、硝酸；路易斯酸，如：Sc(OTf)3。
具体地，通过下述的反应路线1和2制备：
反应路线1：其中S、T、U、V以及R的定义如上所述，当R’为CH3或CH2CH3时，将醛酸酯(A)与取代2-氨基吡啶(B)和异腈(C)溶解于一定量甲醇中后，加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)为催化剂后，于55℃反应5～12小时，反应产物沉淀析出，直接过滤，用少量甲醇洗涤，干燥后得到目标化合物I。
反应路线2：其中S、T、U、V以及R的定义如上所述，当R’为H时，将醛酸(A)与取代2-氨基吡啶(B)和异腈(C)溶解于一定量甲醇中后，于55℃反应5～12小时，反应产物沉淀析出，直接过滤，用少量甲醇洗涤，干燥后得到目标化合物I。
进一步，上述制备方法还可以包括反应路线3。
反应路线3：其中S、T、U以及R的定义如上所述，当反应原料(I)中的V为溴或碘，与取代的胺(C1-3烷基胺、C1-3烷基酰胺)或咪唑反应，在该反应路线中反应催化剂为碘化亚铜(CuI)、脯氨酸(proline)、碳酸钾(K2CO3)，反应溶剂为二甲基亚砜(DMSO)，反应在Biotage微波反应器中于140～200℃反应20～60分钟，后将溶剂除去，产物用二氯甲烷溶解，分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥后除去二氯甲烷，后经硅胶柱层析纯化得目标化合物I-a。
本发明还提供了上述取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物在制备细胞有丝分裂抑制剂的药物中的用途，在制备治疗癌症的药物中的用途。所述癌症包括白血病、胃癌、宫颈癌、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌。经过活性测定表明该类化合物中的部分化合物对于不同组织来源的肿瘤细胞具有显著的广谱增殖生长抑制作用，并且显示出特异、高效的有丝分裂期阻滞作用，进而诱导细胞凋亡，有可能被用于治疗癌症。
本发明还提供一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的取代吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物中的一种或多种作为活性成分以及药学上可接受的辅料。
具体实施方式
提供以下实施例以进一步阐明本发明并且不构成对其范围的限制。
制备实施例
实验样品分析所用仪器及试剂
核磁共振谱(1H NMR，13C NMR)由Varian公司的Mercury-300或Mercury-400型核磁共振仪测定(溶剂为CDCl3，内标为TMS)。LC-MS由Thermo Finnigan LCQDECA×P型质谱仪测定。熔点由上海精密科学仪器有限公司的SGW X-4型熔点仪测定(温度计读数未经校正)。柱层析分离所用硅胶为青岛海洋化工厂产品(200～300目)。TLC硅胶板为烟台化工生产的HSF-254薄层层析预制板，采用紫外灯，碘缸显色。紫外灯为上海顾村电光仪器厂ZF-1型三用紫外分析仪。合成中所用原料均为市售产品。
实施例1：6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2’，1’:2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
按照反应路线1进行：
100mg(0.66mmol)2-甲酰基苯甲酸甲酯与63mg(0.66mmol)的2-氨基吡啶溶解于1毫升甲醇后，加入98mg(0.66mmol)的对甲氧基苄基异腈，反应55℃搅拌过夜，有大量沉淀析出，过滤，固体用1毫升甲醇淋洗2遍后即得产物为黄色固体119mg，收率50.4％，熔点239-241℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝8.1Hz，1H)，8.47(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(d，J＝6.2Hz，1H)，7.86(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(dd，J＝9.2，6.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，2H)，6.63(t，J＝7.0Hz，1H)，5.86(s，2H)，3.76(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δc：161.71，159.19，143.04，133.21，131.93，129.54，127.79，127.18，126.72×2，125.15，124.74，124.03，123.64，123.28，121.91，118.70，114.80×2，112.48，55.26，46.35；HRMS(EI)m/z计算值：C22H17N3O2，355.1321；实测值：355.1309.
实施例2：2-{吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮基}乙酸甲酯
按照反应路线2进行：
100mg(0.66mmol)2-甲酰基苯甲酸甲酯与63mg(0.66mmol)的2-氨基吡啶溶解于1毫升甲醇后，加入66mg(0.66mmol)的甲基-2-异腈基乙酸酯，反应55℃搅拌过夜，有大量沉淀析出，过滤，固体用1毫升甲醇淋洗2遍后即得产物为黄色固体137mg，收率67％，熔点：212-214℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝8.1Hz，1H)，8.46(d，J＝7.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.3，6.8Hz，1H)，6.86(t，J＝7.0Hz，1H)，5.50(s，2H)，3.84(s，3H)；ESI：m/z308.2(M+1)100％。
实施例3：3-{吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮基}丙酸甲酯
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体129mg，收率：60.4％。熔点：205-207℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(t，J＝7.9Hz，1H)，8.48(t，J＝7.0Hz，1H)，8.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.73(t，J＝9.2Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.20(m，1H)，6.89(m，1H)，4.94(m，1H)，3.76(s，3H)，3.03(m，2H)；ESI：m/z322.1(M+1)100％.
实施例4：2-{吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮基}乙基乙酸酯
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体118mg，收率：55.4％。熔点：247-250℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝7.3Hz，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(t，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝9.5Hz，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.2，6.6Hz，1H)，6.90(t，J＝7.0Hz，1H)，4.87(t，J＝6.6Hz，2H)，4.58(t，J＝6.6Hz，2H)，1.97(s，3H)；ESI：m/z322.1(M+1)100％.
实施例5：6-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-9-溴吡啶并[2’，1’:2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体221mg，收率：49.5％。熔点：205-207℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12-7.22(m，4H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，6.82-6.85(m，2H)，4.47(d，J＝6.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.53(s，3H)；ESI：m/z(相对强度)448.1(M+1，100％)。
实施例6：6-(4-甲氧基苄基)-8-溴吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体218mg，收率：50.2％。熔点：183-186℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.50-7.65(m，2H)，7.07-7.29(m，4H)，6.79-6.85(m，2H)，5.89(s，2H)，3.78(s，3H)；ESI：m/z(相对强度)434.0(M+1，100％)。
实施例7：6-(4-甲氧基苄基)-9-碘吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体271mg，收率：56.5％。熔点：234-237℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56-8.59(m，2H)，8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(t，J＝7.7Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝9.5Hz，1H)，7.18-7.22(m，3H)，6.90-6.93(m，2H)，5.84(s，2H)，3.79(s，3H)；ESI：m/z(相对强度)482.0(M+1，100％)。
实施例8：6-(4-甲氧基苄基)-11-甲基吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体209mg，收率：56.8％。熔点：234-237℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(d，J＝7.3Hz，1H)，7.85(t，J＝7.9Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.16-7.18(m，2H)，6.92(d，J＝7.0Hz，1H)，6.86-6.89(m，2H)，6.56(t，J＝7.0Hz，1H)，5.85(s，2H)，3.76(s，3H)，2.69(s，3H)；ESI：m/z(相对强度)370.0(M+1，100％)。
实施例9：6-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体266mg，收率：72.2％。熔点：146-148℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.2，7.0Hz，1H)，6.81-6.84(m，2H)，6.61-6.65(m，3H)，5.47(s，3H)，3.66(s，3H)，2.93(s，3H)；ESI：m/z(相对强度)370.0(M+1，100％)。
实施例10：6-(4-甲氧基苄基)-11-溴吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体304mg，收率：70.2％。熔点：166-169℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，8.56(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(d，J＝7.0Hz，1H)，7.74-7.77(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，7.15-7.17(m，2H)，6.86-6.89(m，2H)，5.85(s，2H)，3.77(s，3H)；ESI：m/z(相对强度)434.0(M+1，100％)。
实施例11：6-(4-甲氧基苄基)-9-溴-10-甲基吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体225mg，收率：50.3％。熔点：197-200℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝8.1Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.17-7.20(m，2H)，6.88-6.91(m，2H)，5.83(s，2H)，3.77(s，3H)，2.38(s，3H)；ESI：m/z(相对强度)448.1(M+1，100％)。
实施例12：6-苄基-3，4-二甲氧基吡啶并[2’，1'：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为棕黄色固体37mg，收率：20.1％。熔点：270-273℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝6.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.27-7.28(m，2H)，7.13(m，1H)，6.64(t，J＝7.1Hz，1H)，5.87(s，2H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)；ESI-MS：386.1(M+1)100％。
实施例13：6-(4-甲氧基苄基)-3，4-二甲氧基吡啶并[2’，1'：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为棕黄色固体38mg，收率：19.3％。熔点：245-247℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(d，J＝7.3Hz，1H)，7.71(d，J＝10.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.13(m，1H)，6.88(m，2H)，6.66(t，J＝6.2Hz，1H)，5.79(s，2H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，3.77(s，3H)；ESI-MS：416.1(M+1)100％。
实施例14：6-(4-氯苄基)-3，4-二甲氧基吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为棕黄色固体37mg，收率：18.6％。熔点：242-245℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.22(m，2H)，7.15(dd，J＝9.0Hz，6.8Hz，1H)，6.68(t，J＝7.0Hz，1H)，5.82(s，2H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)；ESI-MS：420.1(M+1)100％。
实施例15：6-(2-呋喃甲基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体。熔点:206-210℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝7.4Hz，1H)，8.51(d，J＝8.5Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.16(dd，J＝8.9，6.7Hz，1H)，6.79(t，J＝6.9Hz，1H)，6.34-6.40(m，2H)，5.83(s，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C19H13N3O2，315.1008；实测值：315.1010。
实施例16：6-(4-三氟甲基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体。熔点:220-223℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝8.3Hz，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.66(d，J＝9.4Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.20-7.32(m，4H)，7.09(m，1H)，6.63(m，1H)，5.89(s，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C22H14F3N3O2，409.1038；实测值：409.1034。
实施例17：6-(3，4-二甲氧基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体。熔点：385-387℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝7.9Hz，1H)，8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(d，J＝7.3Hz，1H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.70-6.83(m，3H)，6.61(t，J＝6.6Hz，1H)，5.84(s，2H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H).HRMS(EI)m/z计算值：C23H19N3O3，385.1426；实测值：385.1422。
实施例18：6-(2，4-二甲氧基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体。熔点：188-190℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝7.4Hz，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝7.4Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.06(ddd，J＝9.2，6.6，1.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，8.55-6.59(m，2H)，6.30(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，5.77(s，2H)，3.95(s，3H)，3.73(s，3H).HRMS(EI)m/z计算值：C23H19N3O3，385.1426；实测值：385.1426。
实施例19：6-(3，4-亚甲二氧基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体。熔点：216-220℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.07(ddd，J＝9.2，6.7，1.1Hz，1H)，6.68-6.76(m，3H)，6.61(m，1H)，5.92(s，2H)，5.79(s，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C22H15N3O3，369.1113；实测值：369.1116.
实施例20：6-(4-N-甲基甲磺酰氨基苄基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体。熔点:233-235℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.33-8.41(m，3H)，7.91(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.29-7.40(m，4H)，7.20(dd，J＝9.1，6.7Hz，1H)，6.82(t，J＝6.9Hz，1H)，5.98(s，2H)，3.19(s，3H)，2.91(s，3H).HRMS(EI)m/z计算值：C23H20N4O3S，432.1256；实测值：432.1261.
实施例21：6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体。熔点：155-158℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，8.39(d，J＝7.7Hz，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.68(d，J＝9.4Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.15(ddd，J＝9.3，6.7，1.1Hz，1H)，6.85-6.88(m，2H)，6.81(m，1H)，4.80(t，J＝8.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.15(t，J＝8.0Hz，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C23H19N3O2，369.1477；实测值：369.1479.
实施例22：6-[3-(4-甲氧基苯丙基)]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体。熔点：170-173℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.73(t，J＝8.3Hz，1H)，7.47-7.60(m，3H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(m，1H)，4.40(t，J＝8.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.81(t，J＝8.1Hz，2H)，2.17(m，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C24H21N3O2，383.1634；实测值：383.1626.
实施例23：6-[2-(4-羟基苯乙基)]吡啶并[2’，1'：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例2中所述，得产物为黄色固体。熔点：280-283℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.16(s，1H)，8.51(d，J＝7.0Hz，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(t，J＝7.3Hz，1H)，7.57(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(m，1H)，6.87-6.96(m，2H)，6.56(d，J＝8.2Hz，2H)，4.70(t，J＝7.3Hz，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H).
实施例24：6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-(1H-咪唑基)吡啶并[2’，1’:2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线按照反应路线3中所述进行，得产物为棕色固体。熔点：240-242℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝8.3Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.85(m，1H)，7.75-7.79(d，J＝9.6Hz，2H)，7.62(m，1H)，7.31(br s，1H)，7.21(dd，J＝9.6，1.9Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，4.80(t，J＝7.5Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.22(t，J＝7.5Hz，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C26H21N5O2，435.1695；实测值：435.1697.
实施例25：6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-[3-(1H-咪唑丙氨基)]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例24中所述，得产物为棕色固体。熔点：180-185℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，8.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.56(m，3H)，7.39(s，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.84-6.88(m，3H)，6.7(dd，J＝9.8，1.5Hz，1H)，4.86(m，2H)，4.01(t，J＝6.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.22(m，2H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，1.26(m，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C29H28N6O2，492.2274；实测值：492.2275.
实施例26：6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-(2-吡啶甲基氨基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例24中所述，得产物为棕色固体。熔点：190-193℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，8.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.67(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.27-7.30(m，2H)，7.22(dd，J＝7.0，5.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86-6.89(m，3H)，4.86(m，2H)，4.14(s，2H)，3.78(s，3H)，3.20(m，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C29H25N5O2，475.2008；实测值：475.2026.
实施例27：6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-(3-吡啶甲基氨基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例24中所述，得产物为棕色固体。熔点：188-190℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.44-8.45(m，3H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48-7.56(m，3H)，7.40(s，1H)，7.26(m，1H)，7.16-7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78-6.83(m，3H)，4.76(t，J＝8.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.12(t，J＝8.0Hz，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C29H25N5O2，475.2008；实测值：475.2010.
实施例28：6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-(4-吡啶甲基氨基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例24中所述，得产物为棕色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.17-8.24(m，3H)，7.75-7.80(m，2H)，7.46-7.53(m，3H)，7.34(s，1H)，6.99-7.06(m，3H)，6.75-6.78(d，J＝8.2Hz，2H)，6.42(t，J＝6.5Hz，1H)，4.67(t，J＝7.3Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.66(s，3H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C29H25N5O2，475.2008；实测值：475.2010.
实施例29：6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-[2-(二乙基氨基乙基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例24中所述，得产物为棕色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.47-7.64(m，3H)，7.21-7.26(m，2H)，7.01(d，J＝9.8Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，4.84(m，2H)，4.49(m，2H)，3.72(s，3H)，2.89-3.09(m，4H)，2.73(m，2H)，2.60(m，2H)，1.07(m，6H).HRMS(EI)m/z计算值：C29H33N5O2，483.2634；实测值：483.2632.
实施例30：6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-(2-吗啉-4-乙基氨基)吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例24中所述，得产物为棕色固体。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，8.24(d，J＝7.0Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.49-7.57(m，3H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.87-6.90(m，2H)，4.88(m，2H)，3.74(s，3H)，3.59(m，3H)，3.00-3.14(m，6H)，2.41(m，3H).HRMS(EI)m/z计算值：C29H31N5O3，497.2427；实测值：497.2418.
实施例31：6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-[(2-羟基乙基氨基]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例24中所述，得产物为棕色固体。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.24(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝9.7Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，5.61(br s，1H)，4.85(br s，1H)，4.72(t，J＝7.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.62(t，J＝4.8Hz，2H)，2.95-3.04(m，4H).HRMS(EI)m/z计算值：C25H24N4O3，428.1848；实测值：428.1844.
实施例32：6-[2-(4-甲氧基苯乙基)]-9-[(3-羟基丙基氨基]吡啶并[2’，1’：2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉-5(6H)-酮
合成技术路线参照实施例24中所述，得产物为棕色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝7.9Hz，1H)，8.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.23-7.29(m，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.70(m，1H)，4.82(m，2H)，3.77-3.84(m，4H)，3.20(m，2H)，3.04(m，2H)，1.88(m，2H).HRMS(EI)m/z计算值：C26H26N4O3，442.2005；实测值：442.2001.
药理试验实施例
如下描述本发明以上化合物的药理实验实施例。
药理试验实施例1：磺酰罗丹明B蛋白质染色法(Sulforhodamine B Assay)
磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)能够与细胞蛋白质中的碱性氨基酸特异性结合，其在520nm附近波长范围的吸光度与细胞数目呈良好的线形正相关，因此选择该指标用于细胞数目定量。
根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞分别以100μl/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24小时再加入待测化合物10μl/孔。每个浓度设三个重复对照。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零对照。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72小时，然后弃去培养液，用10％冰冷的三氯乙酸(Trichloroacetic acid，TCA)固定细胞，4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1％冰醋酸配制的磺酰罗丹明B4mg/mL溶液100μl/孔，室温中染色15分钟，去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入150μl/孔的Tris溶液，酶标仪520nm波长下测定吸光度。
药理试验实施例2：流式细胞术定量检测有丝分裂期细胞(Quantitation ofMitotic Arrest by Flow Cytometry)
MPM-2能够特异性识别有丝分裂期细胞的若干磷酸化抗原表位，因此可以作为有丝分裂期细胞的标志之一；碘化丙啶(Propidium iodide，PI)能够嵌入双链DNA，其荧光强度与DNA含量呈正相关，因此也是不同周期时相的标志之一。对药物处理过的细胞进行MPM-2和PI双染色后，采用流式细胞术(Flow Cytometry)可以定量分析MPM-2染色阳性，同时PI染色DNA含量呈四倍体状态的细胞比例，即有丝分裂期细胞占全部细胞总数的比例。
将HeLa细胞接种于12孔培养板中，贴壁生长过夜后，加入待测化合物500nM，于37℃、5％CO2条件下培养12小时，然后，胰酶消化收集细胞，经磷酸盐缓冲液(Phosphate Buffered Solution，PBS)洗涤后，加入400μl MPM-2抗体溶液(滴度1:200)，于37℃水浴1小时。从水浴中取出后，离心，弃上清，PBS洗涤一次。加入400μl Alexa
488goat anti-mouse IgG(H+L)抗体溶液(滴度1:200)，于37℃水浴30分钟。从水浴中取出后，离心，弃上清。加入PI溶液500μl，于37℃水浴10分钟。设定通道FL1-H和FL2-A，进行流式细胞仪检测。
药理试验实施例3：药理学数据
下表1为制备实施例2得到的本发明化合物在药理试验实施例1中得到的药理学试验结果：
表1
下表2为制备实施例中的本发明部分化合物在药理试验实施例1和实施例2中得到的药理学试验结果，采用的细胞株为HeLa细胞：
表2
表1与表2所列化合物均具有较强的体外抗肿瘤活性。表1列出化合物2对于包括白血病、胃癌、宫颈癌、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌在内的12种人类肿瘤细胞增殖的影响，其半数抑制浓度(IC50)均小于10μM，表明化合物2具有广谱肿瘤细胞增殖抑制作用。表2列出本发明部分化合物对于人类宫颈癌细胞株HeLa细胞增殖的影响，其半数抑制浓度(IC50)均小于5μM，表明该类化合物均具有较强的肿瘤细胞增殖抑制作用。同时，表2还列出本发明部分化合物对于人类宫颈癌细胞株HeLa细胞有丝分裂的影响，化合物引起的有丝分裂期细胞比例变化与其细胞增殖抑制活性呈良好的平行关系，提示该类化合物通过抑制肿瘤细胞有丝分裂进而发挥其抗肿瘤活性。总体看来，本发明化合物具有较强的有丝分裂阻滞作用和体外抗肿瘤活性，此外，本发明化合物与现有经典有丝分裂抑制剂均不同，具有广阔的开发前景。
上述例子仅作说明目的，本发明范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (10)
1.通式（I）表示的取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物或其药理学上可接受的盐：
其中：
S和T各自独立地为氢原子；
U和V各自独立地为氢原子、C1-3烷基氨基、咪唑基，所述烷基非必需地被吡啶基、咪唑基、吗啉基或羟基取代；
R为乙酸甲酯基、丙酸甲酯基或者苯基取代的C1-3烷基，所述苯基非必需地被C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的C1-3烷基取代。
2.根据权利要求1所述的取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物或其药理学上可接受的盐，其特征在于，其中，
U和V各自独立地为氢原子、一个或两个C1-3烷基取代的氨基、2-吡啶甲基氨基、3-吡啶甲基氨基、4-吡啶甲基氨基、1-咪唑基、3-(1-咪唑基)丙基氨基、2-乙醇氨基、3-丙醇氨基或2-吗啉乙氨基；
R为乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、苯甲基或者苯乙基，所述苯基非必需地被C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的甲基取代。
3.下列取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物或其药理学上可接受的盐：
4.根据权利要求1或3所述的取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物或其药理学上可接受的盐，其特征在于，所述的药理学上可接受的盐为通式（I）表示的取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸或甲磺酸形成的盐。
5.权利要求1所述的取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物或其药理学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该制备方法为：
在极性质子性或非质子性溶剂中，R’为H的醛酸或者R’为CH3或CH2CH3的醛酸酯A与取代2-氨基吡啶B和异腈C在催化剂或无催化剂条件下进行反应得到；所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述催化剂为包括乙酸、丙酸、丁酸、高氯酸、盐酸、硫酸和硝酸的质子酸或者包括Sc(OTf)3的路易斯酸；S、T、U、V和R的定义同权利要求1。
6.权利要求5所述的取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物或其药理学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，反应路线可为下述的任何一种；其中，S、T、U、V和R的定义同权利要求1；
反应路线1：当R’为CH3或CH2CH3时，将醛酸酯A与取代2-氨基吡啶B和异腈C溶解于甲醇中后，加入Sc(OTf)3后，于55℃反应5～12小时，反应产物沉淀析出，直接过滤，用甲醇洗涤，干燥后得到目标化合物I；
反应路线2：当R’为H时，将醛酸A与取代2-氨基吡啶B和异腈C溶解于甲醇中后，于55℃反应5～12小时，反应产物沉淀析出，直接过滤，用甲醇洗涤，干燥后得到目标化合物I；
7.权利要求1～4中任一项所述的取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉类化合物或其药理学上可接受的盐在制备细胞有丝分裂抑制剂的药物中的用途。
8.权利要求1～4中任一项所述的取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉类化合物或其药理学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征是用于，所述癌症包括白血病、胃癌、宫颈癌、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌。
10.一种用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，该组合物包含治疗有效量的权利要求1～4中任一项所述的取代吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物或其药理学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及药学上可接受的辅料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008102009537A CN101717397B (zh) | 2008-10-09 | 2008-10-09 | 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008102009537A CN101717397B (zh) | 2008-10-09 | 2008-10-09 | 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101717397A CN101717397A (zh) | 2010-06-02 |
| CN101717397B true CN101717397B (zh) | 2012-11-28 |
Family
ID=42432041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008102009537A Expired - Fee Related CN101717397B (zh) | 2008-10-09 | 2008-10-09 | 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101717397B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10112944B2 (en) | 2015-03-18 | 2018-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of TNF |
| US10189840B2 (en) | 2015-03-18 | 2019-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocyclic compounds |
| US10308652B2 (en) | 2015-03-18 | 2019-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic heterocyclic compounds useful as inhibitors of TNF |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105017253B (zh) * | 2014-04-29 | 2017-04-19 | 广东华南新药创制中心 | 四稠环咪唑[1,2‑a]吡啶类化合物及其制备方法和应用 |
| KR20180031773A (ko) | 2015-08-03 | 2018-03-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tnf 알파의 조정제로서 유용한 시클릭 화합물 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1173178A (zh) * | 1995-01-12 | 1998-02-11 | 美国3M公司 | 咪唑并[4,5－c]喹啉胺类 |
| CN1418215A (zh) * | 2000-03-15 | 2003-05-14 | 阿文蒂斯药物德国有限公司 | 具有IKB－激酶抑制活性的取代的β－咔啉 |
| CN1821247A (zh) * | 2005-09-09 | 2006-08-23 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 喜树碱衍生物及其用途 |
| CN1968955A (zh) * | 2004-06-24 | 2007-05-23 | 科学研究和应用咨询公司 | 嘧啶并苯并咪唑衍生物及其作为黑皮质素受体激动剂或拮抗剂的用途 |
-
2008
- 2008-10-09 CN CN2008102009537A patent/CN101717397B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1173178A (zh) * | 1995-01-12 | 1998-02-11 | 美国3M公司 | 咪唑并[4,5－c]喹啉胺类 |
| CN1418215A (zh) * | 2000-03-15 | 2003-05-14 | 阿文蒂斯药物德国有限公司 | 具有IKB－激酶抑制活性的取代的β－咔啉 |
| CN1968955A (zh) * | 2004-06-24 | 2007-05-23 | 科学研究和应用咨询公司 | 嘧啶并苯并咪唑衍生物及其作为黑皮质素受体激动剂或拮抗剂的用途 |
| CN1821247A (zh) * | 2005-09-09 | 2006-08-23 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 喜树碱衍生物及其用途 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10112944B2 (en) | 2015-03-18 | 2018-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of TNF |
| US10189840B2 (en) | 2015-03-18 | 2019-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocyclic compounds |
| US10308652B2 (en) | 2015-03-18 | 2019-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic heterocyclic compounds useful as inhibitors of TNF |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101717397A (zh) | 2010-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Singh et al. | 1, 2, 3-Triazole tethered β-lactam-chalcone bifunctional hybrids: synthesis and anticancer evaluation | |
| Desplat et al. | Synthesis of new pyrrolo [1, 2-a] quinoxaline derivatives as potential inhibitors of Akt kinase | |
| Chou et al. | Synthesis of furopyrazole analogs of 1-benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl) indazole (YC-1) as novel anti-leukemia agents | |
| CN101717397B (zh) | 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物 | |
| Galal et al. | Design, synthesis and structure–activity relationship of novel quinoxaline derivatives as cancer chemopreventive agent by inhibition of tyrosine kinase receptor | |
| WO2019123007A1 (zh) | 芳香烃受体调节剂 | |
| CN105153142A (zh) | 香豆素母核的呋咱衍生物及抗肿瘤活性 | |
| Li et al. | Synthesis, biological evaluation and molecular modeling of 1, 3, 4-thiadiazol-2-amide derivatives as novel antitubulin agents | |
| EP3828183A1 (en) | Sulfoximine compound as bromodomain protein inhibitor and pharmaceutical composition and medical use thereof | |
| CN108101926B (zh) | 含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物、制备方法及其应用 | |
| JP2022502438A (ja) | Ｆｇｆｒ４阻害剤及びその使用 | |
| Papastathopoulos et al. | New bioactive 5-arylcarboximidamidopyrazolo [3, 4-c] pyridines: Synthesis, cytotoxic activity, mechanistic investigation and structure-activity relationships | |
| Su et al. | Novel penta-1, 4-diene-3-one derivatives containing quinazoline and oxime ether fragments: Design, synthesis and bioactivity | |
| CN106083704B (zh) | 3,5-(E)-二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物作为Hsp90抑制剂的应用 | |
| CN111269104A (zh) | 一种查尔酮类似物及其应用 | |
| Ran et al. | Design and synthesis of novel substituted benzyl pyrrolopyrimidine derivatives as selective BTK inhibitors for treating mantle cell lymphoma | |
| JP2021509399A (ja) | インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用 | |
| Li et al. | Design, synthesis and biological evaluation of a new class of 7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine derivatives as Mps1 inhibitors for the treatment of breast cancer | |
| CN109516926B (zh) | 一种荜茇明碱衍生物制备及用途 | |
| CN111875601A (zh) | 一种吲哚嗪类化合物的合成方法及用途 | |
| CN107652218B (zh) | 一种二氢吡咯酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Ibrahim et al. | Synthesis, characterization and cytotoxicity of new nicotinonitriles and their furo [2, 3-b] pyridine derivatives | |
| CN103254203B (zh) | 五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途 | |
| Zhang et al. | Discovery of [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazine derivatives bearing a 4-oxo-pyridazinone moiety as potential c-Met kinase inhibitors | |
| KR20140044790A (ko) | 피페라진디온 화합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121128 Termination date: 20131009 |