CN114276330B - 一种哌啶酮系化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种哌啶酮系化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,公开了一种新型哌啶酮系化合物以及衍生物及其制备方法、药物组合物、新型哌啶酮系化合物在制备用于治疗癌症的药物以及防治植物病原真菌中的应用。所述新型哌啶酮系化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮‑烯醇互变异构化合物或溶剂合物,其中,R1选自异丙基、苄基和邻甲苯基;R2选自烷基、苯基和被取代的苯基。本发明提供的式I所示化合物同时对癌细胞和植物病原真菌表现出优异的抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体的,本发明涉及新型哌啶酮系化合物及其制备方法和应用,更具体的,本发明涉及式Ι所示化合物以及衍生物及其制备方法、药物组合物、式Ι所示化合物在制备用于治疗癌症和植物病原真菌的药物中的应用。
背景技术
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。然而,现有肿瘤的治疗手段仍有待改进。
病原真菌引起的植物病害会导致作物产量大幅下降,然而,现有对植物病原真菌的治理手段仍有待改进。
发明内容
本发明的目的是至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此,本发明提出了一种能够用于制备治疗癌症和植物病原真菌的药物的新型哌啶酮系化合物。
为了实现上述目的,本发明一方面提供了一种新型哌啶酮系化合物,所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物,
其中,R1选自异丙基、苄基和邻甲苯基;R2选自烷基、苯基和被取代的苯基。
优选地,所述烷基为C1-C10烷基。
优选地,所述烷基为C1-C3烷基。
优选地,所述被取代的苯基选自对位甲基、对位甲氧基、对位卤素原子和邻、间、对位硝基取代的苯基。
优选地,所述卤素原子选自氟、氯和溴。
优选地,所述化合物为下列化合物或下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物:
本发明第二方面提供了一种制备前文所述新型哌啶酮系化合物的方法,该方法包括以下步骤:
(1)使式A所示化合物与丙炔醇进行接触,得到式B所示化合物;
(2)使式B所示化合物与二氧化锰进行接触,得到式C所示化合物;
(3)使哌啶-4-酮盐酸盐与取代磺酰氯进行接触,得到式D所示化合物;
(4)使式C所示化合物与式D所示化合物进行接触,得到式I所示化合物;
其中,R1、R2与前文所述的定义相同。
本发明第三方面提供了一种药物组合物,所述药物组合物含有前文所述的新型哌啶酮系化合物。
本发明第四方面提供了前文所述的新型哌啶酮系化合物或前文所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
优选地,所述癌症为黑人Burkitt淋巴瘤、人Burkitt's淋巴瘤、弥漫性巨型B细胞淋巴瘤、人胃癌、人黑色素瘤或人肝癌。
本发明第五方面提供了前文所述的新型哌啶酮系化合物或前文所述的药物组合物在防治植物病原真菌中的应用。
优选地,所述植物病原真菌为黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉或水稻纹枯病菌。
实施例中的抗肿瘤活性试验和抗真菌活性试验表明,本发明提供的式I所示化合物同时对癌细胞和植物病原真菌表现出优异的抑制活性。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明,并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种新型哌啶酮系化合物,所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物,
其中,R1选自异丙基、苄基和邻甲苯基;R2选自烷基、苯基和被取代的苯基。
发明人惊奇地发现,式I所示化合物及其衍生物能够有效地抗肿瘤和抗真菌活性。尤其是,针对癌症,例如黑人Burkitt淋巴瘤、人Burkitt's淋巴瘤、弥漫性巨型B细胞淋巴瘤、人胃癌、人黑色素瘤或人肝癌;针对真菌,例如黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉和水稻纹枯病菌。
在本发明中,R2代表的所述烷基可以为直链或支链烷基。在具体实施方式中,所述烷基可以为C1-C10烷基,包括C1-C10烷基。在优选实施方式中,所述烷基为C1-C3烷基。
在优选实施方式中,R2代表的所述被取代的苯基选自对位甲基、对位甲氧基、对位卤素原子取代的苯基以及邻位硝基、间位硝基、对位硝基取代的苯基。在更为优选的实施方式中,所述卤素原子选自氟、氯和溴。
在具体实施方式中,所述化合物为下列化合物或下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物:
本发明提供的制备前文所述新型哌啶酮系化合物的方法,包括以下步骤:
(1)使式A所示化合物与丙炔醇进行接触,得到式B所示化合物;
(2)使式B所示化合物与二氧化锰进行接触,得到式C所示化合物;
(3)使哌啶-4-酮盐酸盐与取代磺酰氯进行接触,得到式D所示化合物;
(4)使式C所示化合物与式D所示化合物进行接触,得到式I所示化合物;
其中,R1、R2与前文所述的定义相同。
按照本发明所述的方法制备的式I所示化合物能够能够有效地抗肿瘤和抗真菌活性。
式I所示化合物的合成路线如下所示:
在具体制备过程中,A化合物与丙炔醇摩尔比为1:1~1:3,直接采用叔丁醇、四氢呋喃、DMF等溶剂与水的混合溶剂为溶剂,催化剂抗坏血酸钠/硫酸铜、碘(氯)化亚铜或其他亚铜化合物,反应得到中间体B,B再用氧化剂二氧化锰、三氧化铬、PCC等氧化得到C,哌啶-4-酮盐酸盐与取代磺酰氯摩尔比为1:2.5,直接采用氯仿、四氢呋喃或氯仿/水的混合溶剂为溶剂,催化剂三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等碱,反应得到中间体D,中间体D再与中间体C以摩尔比为1:2~1:3,有机溶剂为乙醇、乙腈、二氧六环或二氯甲烷等极性溶剂,碱或酸催化下反应2~12小时,即可以以较好的收率合成得到式I所示的产物。
本发明提供的药物组合物含有前文所述的新型哌啶酮系化合物。该化合物具有前文所述化合物的特征和优点。该药物组合物还可以含有医药学上可以接受的辅料。
本发明还提供了前文所述的新型哌啶酮系化合物或前文所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
在具体实施方式中,所述癌症为黑人Burkitt淋巴瘤、人Burkitt's淋巴瘤、弥漫性巨型B细胞淋巴瘤、人胃癌、人黑色素瘤或人肝癌。
本发明还提供了前文所述的新型哌啶酮系化合物或前文所述的药物组合物在防治植物病原真菌中的应用。
在具体实施方式中,所述植物病原真菌为黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉或水稻纹枯病菌。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述,但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 用于说明化合物1的具体制备过程,化合物2-12按照化合物1的方法制备。
化合物1
3,5-二((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮
将7.4 mmol(1.0 g)哌啶-4-酮盐酸盐和18.5 mmol三乙胺加入50 mL三颈烧瓶,加入20 mL氯仿,室温搅拌,降温至0 ℃再加入11.1 mmol(1.3 g)甲磺酰氯,室温搅拌12 h后用10 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,分离有机相,水相用二氯甲烷(10 mL× 2)萃取,合并有机相,有机相再分别用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥过夜,抽滤、脱溶得浅黄色固体粗产物,通过柱层析分离提纯得到1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮0.37g,收率28%,熔点94-97℃(文献值:102~104℃)。
将0.36 mol(23.4 g)叠氮化钠加入250 mL三颈烧瓶,再用6 mmol(0.9g)碳酸钾加入瓶中,120 mLDMF作溶剂,再加入0.3 mol(36.9 g)2-溴丙烷,加热回流,用气相质谱监测反应进程至反应完全。柱层析后得到2-叠氮丙烷26.6g,收率87%。
将0.26 mol(22 g)2-叠氮丙烷与0.31 mol(17 g)乙炔醇加入250 mL三颈烧瓶中,加入100 mL四氢呋喃和50 mL水作溶剂,室温搅拌下加入5 mmol(0.9 g)碘化亚铜作催化剂,加热至回流,反应16 h后停止反应。反应体系加入100 mL水溶解未溶固体,然后用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取反应体系,合并有机相,用饱和食盐水洗涤有机相,然后将有机相用无水硫酸钠干燥过夜,抽滤、脱溶得到浅绿色油状液体。经过硅胶柱层析提纯,淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比4/1),得到1-异丙基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醇13.6g,收率37%,折光率nD(23)为1.4889。
将35.5 mmol(5 g)1-异丙基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醇加入250 mL单颈烧瓶中,加入150 mL二氯甲烷,室温搅拌使1-异丙基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醇完全溶解后加入150mmol(15 g)三氧化二铬,室温下搅拌,TLC监测至完全反应即可停止搅拌。柱层析分离提纯,得1-异丙基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醛4.2g,收率85%,熔点120-122 ℃。
将2.8 mmol(0.5 g)1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮和5.6 mmol(0.8 g)1-异丙基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醛加入50 mL单颈烧瓶中,加入20 mL无水乙醇,室温搅拌均匀后,加入一定量的氢氧化钾,室温搅拌至析出黄色固体,TLC监测至反应完全即可停止搅拌。反应体系直接抽滤,滤饼用无水乙醇洗涤后干燥得到黄色粉末1.08g,收率91%,熔点216-218℃。
分子式:C18H25N7O3S:
1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.67 (s, 2H, trizol-H), 7.65 (s, 2H, trizol-CH=), 4.91 (dd,
J=13.4, 6.7 Hz, 2H,CH-CH3), 4.87 (s, 4H, CH2-N-CH2), 3.03 (s, 3H,S-CH3),1.54 (d,
J= 6.7 Hz, 12H, CH-CH3 )。
13C NMR(101 MHz, DMSO) δ 184.87, 142.53, 130.63, 126.87, 124.58,53.23,47.67, 36.83, 23.02。
HRMS(ESI): calcd. for C18H25N7O3S[M+H]+420.18123, found: [M+H]+420.18100。
化合物2
1-(乙基磺酰基)-3,5-二((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率55%,熔点234-236℃。
分子式:C19H27N7O3S
1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 2H, trizol-H), 7.56(s, 2H, trizol-CH=), 4.85 (s, 4H, CH2-N-CH2),4.69 (dt,
J= 13.4, 6.7 Hz, 2H,CH-CH3), 3.07 (d,
J=7.3 Hz, 2H, CH3 CH2 -), 1.47 (d,
J= 6.7Hz, 12H, CH-CH3 ), 1.40 (s, 3H,CH3 CH2-).
13CNMR(101 MHz, DMSO) δ 184.87, 142.53, 130.63,126.87, 124.58, 53.23,47.67, 36.83, 23.02.
HRMS(ESI):calcd. for C19H27N7O3S [M+H]+434.19688, found: [M+H]+434.19800.
化合物3
3,5-双((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率83%,熔点224-227℃。
分子式:C20H29N7O3S
1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 2H, trizol-H), 7.62(s, 2H, trizol-CH=), 4.96 – 4.85 (m, 6H, CH2-N-CH2&CH-CH3), 3.16 – 3.06 (m, 2H, CH3CH2 CH2 -),1.79– 1.66 (m, 2H, CH3 CH2 CH2-), 1.54(d,
J= 6.7 Hz, 12H, CH-CH3 ), 0.99 (t,
J= 7.4Hz,3H,CH3 CH2CH2-).
13CNMR(101 MHz, DMSO) δ 185.09, 142.59, 131.11,126.91, 124.18, 53.21,51.82, 47.50, 23.02, 17.08, 13.20.
HRMS(ESI):calcd. for C20H29N7O3S [M+H]+448.21254, found: [M+H]+448.21335.
化合物4
3,5-双((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1-(苯基磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率98%,熔点233-235℃。
分子式:C23H27N7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.84 – 7.79 (m,2H, ArH), 7.66 (s, 2H, trizol-H), 7.51 (s, 2H,trizol-CH=), 7.50 – 7.41 (m, 3H, ArH), 4.83 – 4.73 (m, 6H,CH2-N-CH2&CH-CH3), 1.55 (d,
J= 6.7 Hz, 12H, CH-CH3 ).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.97, 142.01,135.94, 131.96, 129.90,128.20, 126.85, 123.00, 122.94, 52.34, 47.37, 21.98.
HRMS(ESI):calcd. for C23H27N7O3S [M+H]+482.19688, found: [M+H]+482.19763.
化合物5
3,5-双((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1-对甲苯磺酰基哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率76%,熔点218-220℃。
分子式:C24H29N7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d,
J= 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.66 (s, 2H,trizol-H), 7.54 (s,2H, trizol-CH=), 7.25 (d,
J= 8.1 Hz, 2H, ArH), 4.80 (dt,
J=13.5, 6.7 Hz, 2H,CH-CH3), 4.74 (d,
J= 1.5 Hz, 4H, CH2-N-CH2),2.35 (s, 3H, Ar-CH3 ), 1.57 (d,
J= 6.7 Hz, 12H, CH-CH3 ).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 185.09, 143.79,143.06, 133.79, 131.07,129.84, 127.96, 123.97, 123.87, 53.34, 48.43, 23.01,21.59.
HRMS(ESI):calcd. for C24H29N7O3S [M+H]+496.21254, found: [M+H]+496.21266.
化合物6
3,5-双((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率60%,熔点207-210℃。
分子式:C24H29N7O4S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.80 – 7.74 (m,2H, ArH), 7.67 (s, 2H, trizol-H), 7.54 (s, 2H,trizol-CH=), 6.92 (d,
J= 7.3 Hz, 2H, ArH), 4.80 (dt,
J= 13.4,6.7 Hz, 2H,CH-CH3), 4.73 (s, 4H, CH2-N-CH2),3.79 (s, 3H, O-CH3), 1.57 (d,
J=6.7 Hz, 12H, CH-CH3 ).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.01, 162.16,142.03, 130.07, 129.06,127.35, 122.97, 122.89, 113.37, 54.60, 52.32, 47.43,21.98.
HRMS(ESI):calcd. for C24H29N7O4S [M+H]+512.20745, found: [M+H]+512.20941.
化合物7
1-((4-氟苯基)磺酰基)-3,5-二((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率66%,熔点236-237℃。
分子式:C23H26FN7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90 – 7.82 (m,2H, ArH), 7.67 (s, 2H, trizol-H), 7.53 (s, 2H,trizol-CH=), 7.12 (t,
J= 8.6 Hz, 2H, ArH), 4.87 – 4.73 (m, 6H,CH2-N-CH2&CH-CH3), 1.57 (d,
J= 6.7 Hz, 12H, CH-CH3 ).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.95, 166.60,164.07, 143.04, 133.15,130.83, 130.70, 130.60, 124.05, 124.00, 116.56, 116.34,53.37, 48.38, 23.00.
HRMS(ESI):calcd. for C23H26FN7O3S [M+H]+500.18746, found: [M+H]+500.19089.
化合物8
1-((4-氯苯基)磺酰基)-3,5-二((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率77%,熔点222-225℃。
分子式:C23H26ClN7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd,
J= 8.4, 1.6 Hz, 2H, ArH), 7.69 (d,
J=1.7 Hz,2H, trizol-H), 7.53 (s, 2H, trizol-CH=), 7.42 (dd,
J= 8.2, 1.5 Hz, 2H,ArH),4.85 – 4.74 (m, 6H, CH2-N-CH2&CH-CH3),1.57 (dd,
J= 6.7, 1.1 Hz, 12H, CH-CH3 ).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.92, 143.02,139.52, 135.54, 130.73,129.50, 129.33, 124.15, 124.04, 53.38, 48.35, 22.99.
HRMS(ESI):calcd. for C23H26ClN7O3S [M+H]+516.15791, found: [M+H]+516.15794.
化合物9
1-((4-溴苯基)磺酰基)-3,5-二((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率88%,熔点225-228℃。
分子式:C23H26BrN7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d,
J= 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.68 (s, 2H,trizol-H), 7.59 (d,
J= 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.54 (s, 2H, trizol-CH=), 4.86 – 4.75(m, 6H, CH2-N-CH2&CH-CH3), 1.57 (d,
J= 6.7 Hz, 12H, CH-CH3 ).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.93, 142.01,135.04, 131.47, 129.73,128.40, 127.03, 123.09, 123.00, 52.35, 47.33, 21.98.
HRMS(ESI):calcd. for C23H26BrN7O3S [M+H]+560.10740, found: [M+H]+560.10732.
化合物10
3,5-双((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((2-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率75%,熔点243-245℃。
分子式:C23H26N8O5S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd,
J= 5.9, 3.4 Hz, 1H, ArH), 7.80 (s,2H, trizol-H), 7.69 (s, 2H, trizol-CH=), 7.66(dd,
J= 3.4, 1.8 Hz, 2H, ArH),7.56 (s, 1H, ArH),4.88 (d,
J= 1.3 Hz, 4H, CH2-N-CH2), 4.86 – 4.81(m, 2H,CH-CH3), 1.59 (d,
J= 3.4 Hz, 12H, CH-CH3 ).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.48, 141.75,132.90, 130.87, 130.43,129.98, 129.79, 129.18, 124.09, 122.95, 122.62, 52.43,46.94, 21.98.
HRMS(ESI):calcd. for C23H26N8O5S [M+H]+527.18196, found: [M+H]+527.18527.
化合物11
3,5-双((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率83%,熔点216-218℃。
分子式:C23H26N8O5S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (t,
J= 1.9 Hz, 1H, ArH), 8.29 (ddd,
J= 8.2,2.1, 0.9 Hz, 1H, ArH), 8.01 (dd,
J= 6.6, 1.3 Hz, 1H, ArH), 7.67 (s, 2H,trizol-H), 7.56 (t,
J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.45 (s, 2H, trizol-CH=), 5.04 (d,
J=1.5 Hz, 4H, CH2-N-CH2), 4.89 – 4.76 (m, 2H,CH-CH3),1.59 (d,
J= 6.8 Hz, 12H, CH-CH3 ).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.43, 147.01,141.78, 139.73, 132.02,129.47, 128.95, 126.25, 123.64, 123.17, 122.16, 52.43,47.12, 21.96.
HRMS(ESI):calcd. for C23H26N8O5S [M+H]+527.18196, found: [M+H]+527.18234.
化合物12
3,5-双((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率84%,熔点240-242℃。
分子式:C23H26N8O5S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d,
J= 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.01 (d,
J= 8.9Hz, 2H, ArH),7.70 (s, 2H, trizol-H), 7.52 (s, 2H, trizol-CH=), 4.91 (d,
J= 1.3Hz,4H, CH2-N-CH2), 4.82 (dt,
J= 13.5, 6.7 Hz, 2H,CH-CH3),1.58 (d,
J= 6.7 Hz,12H, CH-CH3 ).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.70, 149.14,142.30, 141.93, 129.29,128.06, 123.38, 123.32, 123.13, 52.40, 47.26, 21.98.
HRMS(ESI):calcd. for C23H26N8O5S [M+H]+527.18196, found: [M+H]+527.18186.
实施例2 用于说明化合物13的具体制备过程,化合物14-24按照化合物13的方法制备。
化合物13
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮
将7.4 mmol(1.0 g)哌啶-4-酮盐酸盐和18.5 mmol(2.6 g)碳酸钾加入50 mL三颈烧瓶,加入16 mL二氯甲烷再加入11.1 mmol(1.3 g)甲磺酰氯,室温搅拌12小时后用10 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,分离有机相,水相用二氯甲烷(10 mL× 2)萃取,合并有机相,有机相再分别用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥过夜,抽滤、脱溶得浅黄色固体粗产物,柱层析提纯得到1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮0.37g,收率28%,熔点94-97℃(文献值:102~104℃)。
将150 mmol(9.75 g)叠氮化钠和2 mmol(0.33 g)碘化钾加入250 mL三口烧瓶,100 mLDMF作溶剂,室温搅拌至固体完全溶解后,再加入100 mmol(12.65 g)氯化苄,加热回流,TLC监测至反应完全即可停止反应。脱溶、柱层析得到叠氮甲基苯12.8g,收率96%,不用纯化直接用于下一步反应。
将96 mmol(12.8g)叠氮甲基苯与116 mmol(6.5 g)乙炔醇加入250 mL三颈烧瓶中,加入120 mL叔丁醇和60 mL水作溶剂,室温搅拌下加入2 mmol(0.4 g)碘化亚铜作催化剂,加热至回流,TLC监测至反应完全即可停止反应。反应体系加入100 mL水溶解未溶固体,然后用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取反应体系,合并有机相,用饱和食盐水洗涤有机相,然后将有机相用无水硫酸钠干燥过夜,抽滤、脱溶得到黑褐色粉末。经过柱层析提纯得到1-苄基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醇14.3g,收率79%,熔点75~77 ℃(文献值76~76.5 ℃)。
将16 mmol(3g)1-苄基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醇加入250 mL单颈烧瓶中,加入100mL二氯甲烷,室温搅拌使1-苄基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醇完全溶解后加入191 mmol(16.6g)二氧化锰,室温下搅拌,TLC监测至完全反应即可停止搅拌。抽滤、脱溶、提纯得1-苄基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醛2.5g,收率84%,熔点88~90 ℃(文献值89~90 ℃)。
将1.7 mmol(0.3 g)1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮和3.4 mmol(0.64 g)1-苄基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醛加入50 mL单颈烧瓶中,加入20 mL二氯甲烷,室温搅拌均匀后,通入氯化氢气体进行催化,TLC监测至反应完全即可停止搅拌。脱溶、柱层析提纯、干燥得到黄色粉末0.79g,收率90%,熔点244-247℃。
分子式:C26H25N7O3S
1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8.70 (s, 2H, trizol-H), 7.66(s, 2H, trizol-CH=), 7.42 – 7.32 (m, 10H, ArH), 5.70 (s, 4H, trizol-CH2),4.85 (d,
J= 0.9 Hz,4H, CH2-N-CH2),3.02 (s, 3H, CH3).
13CNMR(101 MHz, DMSO) δ 184.29, 142.41, 135.60,130.32, 128.77, 128.43,128.20, 127.85, 123.91, 52.91, 47.10, 36.20.
HRMS(ESI):calcd. for C26H25N7O3S [M+Na]+538.16318, found: [M+Na]+538.16348.
化合物14
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率86%,熔点236-238℃。
分子式:C27H27N7O3S
1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 2H, trizol-H), 7.64(s, 2H, trizol-CH=), 7.42 – 7.33 (m, 10H, ArH), 5.70 (s, 4H, trizol-CH2),4.90 (d,
J= 0.9 Hz,4H, CH2-N-CH2),3.13 (q,
J= 7.3 Hz, 2H, CH3 CH2 -), 1.22 (t,
J= 7.3 Hz, 3H,CH3 CH2-).
13CNMR(101 MHz, DMSO) δ 184.47, 142.41, 135.55,130.79, 128.74, 128.38,128.17, 127.83, 123.51, 52.87, 46.88, 44.37, 7.53.
HRMS(ESI):calcd. for C27H27N7O3S [M+H]+530.19688, found: [M+H]+530.19521.
化合物15
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率81%,熔点213-215℃。
分子式:C28H29N7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 2H,trizol-H), 7.56 (s, 2H, trizol-CH=), 7.35 – 7.20 (m, 10H, ArH), 5.49 (s, 4H,trizol-CH2), 4.90 (s, 4H, CH2-N-CH2),2.99 – 2.86 (m, 2H, CH3CH2 CH2 -), 1.78(dq,
J= 15.1, 7.5 Hz, 2H, CH3 CH2 CH2-),0.95 (t,
J= 7.4 Hz, 3H,CH3 CH2CH2-).
13CNMR(101 MHz, DMSO) δ 185.06, 143.01, 136.14,131.34, 129.31, 128.98,128.75, 128.41, 124.09, 53.45, 51.74, 47.45, 17.06,13.19.
HRMS(ESI):calcd. for C28H29N7O3S [M+Na]+566.19448, found: [M+Na]+566.19426.
化合物16
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1-(苯基磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率78%,熔点201-203℃。
分子式:C31H27N7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82 – 7.77 (m,2H, ArH), 7.56 (s, 2H, trizol-H), 7.49 (d,
J=7.4 Hz, 1H, ArH), 7.46 (s, 2H, trizol-CH=), 7.41 (d,
J= 7.2 Hz,2H,ArH), 7.34 – 7.22 (m, 10H, ArH), 5.51 (s, 4H, trizol-CH2), 4.75 (d,
J= 1.4Hz, 4H, CH2-N-CH2).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.79, 142.63,135.91, 133.06, 131.97,130.54, 130.12, 128.29, 128.19, 128.05, 127.15, 126.83,126.17, 125.03,122.77, 114.64, 53.29, 47.29.
HRMS(ESI):calcd. for C31H27N7O3S [M+Na]+600.17883, found: [M+Na]+600.17793.
化合物17
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1-对甲苯磺酰基哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率67%,熔点180-182℃。
分子式:C32H29N7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d,
J= 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.57 (s, 2H,trizol-H), 7.46 (s,2H, trizol-CH=), 7.34 – 7.20 (m, 12H, ArH), 5.50 (s, 4H,trizol-CH2),4.69 (d,
J= 1.5 Hz, 4H, CH2-N-CH2), 2.33 (s, 3H,CH3).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.84, 142.82,142.61, 133.09, 132.64,130.16, 128.81, 128.26, 128.01, 127.14, 126.88, 125.04,122.76, 53.25, 47.32,20.56.
HRMS(ESI):calcd. for C32H29N7O3S [M+H]+592.21254, found: [M+H]+592.21132.
化合物18
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率77%,熔点166-168℃。
分子式:C32H29N7O4S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.76 – 7.71 (m,2H, ArH), 7.55 (s, 2H, trizol-H), 7.47 (s, 2H,trizol-CH=), 7.35 – 7.21 (m, 10H, ArH), 6.89 (d,
J= 8.9 Hz,2H, ArH),5.51 (s, 4H, trizol-CH2), 4.70 (d,
J= 1.4 Hz, 4H, CH2-N-CH2),3.78 (s,3H, CH3).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.85, 162.17,142.66, 133.08, 130.29,129.04, 128.29, 128.05, 127.15, 124.96, 122.74, 113.37,54.59, 53.28, 47.34.
HRMS(ESI):calcd. for C32H29N7O4S [M+H]+608.20745, found: [M+H]+608.20935.
化合物19
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率75%,熔点179-181℃。
分子式:C31H26FN7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.84 – 7.78 (m,2H, ArH), 7.57 (s, 2H, trizol-H), 7.45 (s, 2H,trizol-CH=), 7.35 – 7.21 (m, 10H, ArH), 7.08 (t,
J= 8.6 Hz,2H, ArH),5.51 (s, 4H, trizol-CH2), 4.76 (d,
J= 1.2 Hz, 4H, CH2-N-CH2).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.74, 166.58,164.05, 143.62, 134.05,133.03, 130.97, 130.65, 130.55, 129.31, 129.08, 128.17,126.21, 123.80,116.57, 116.35, 54.31, 48.29.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26FN7O3S [M+H]+596.18746, found: [M+H]+596.18569.
化合物20
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((4-氯苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率73%,熔点177-179℃。
分子式:C31H26ClN7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d,
J= 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.58 (s, 2H,trizol-H), 7.45 (s,2H, trizol-CH=), 7.38 (d,
J= 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.28 (tdd,
J=6.8, 4.9, 1.7 Hz, 10H, ArH), 5.50 (s, 4H, trizol-CH2), 4.76 (s, 4H, CH2-N-CH2).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.70, 142.58,138.52, 134.41, 133.03,129.87, 128.48, 128.28, 128.05, 127.15, 125.25, 122.80,53.28, 47.24.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26ClN7O3S [M+H]+612.15791, found: [M+H]+612.15551.
化合物21
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((4-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率65%,熔点158-160℃。
分子式:C31H26BrN7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75 – 7.71 (m,2H, ArH), 7.65 (s, 2H, trizol-H), 7.64 – 7.60 (m, 2H, ArH),7.53 (s, 2H, trizol-CH=), 7.41 – 7.29 (m, 10H,ArH), 5.58 (s, 4H, trizol-CH2),4.83 (d,
J= 1.4 Hz, 4H, CH2-N-CH2).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.73, 143.59,135.92, 134.05, 132.49,130.87, 129.36, 129.30, 129.07, 128.17, 128.09, 126.28,123.83, 54.30, 48.26.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26BrN7O3S [M+H]+678.10740, found: [M+H]+656.10596.
化合物22
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((2-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率86%,熔点165-167℃。
分子式:C31H26N8O5S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd,
J= 7.8, 1.4 Hz, 1H, ArH), 7.67 (s,2H, trizol-H), 7.58 (s, 2H, trizol-CH=), 7.52(ddd,
J= 14.9, 7.6, 1.4 Hz, 3H,ArH), 7.34 – 7.25 (m, 10H, ArH), 5.52(s, 4H, trizol-CH2), 4.87 (d,
J= 1.4 Hz,4H, CH2-N-CH2).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.51, 147.28,142.37, 133.07, 132.88,130.80, 130.33, 130.27, 129.59, 128.25, 128.00, 127.23,124.97, 123.59,123.03, 53.34, 46.82.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26N8O5S [M+H]+645.18196, found: [M+H]+623.18376.
化合物23
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率86%,熔点188-190℃。
分子式:C31H26N8O5S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (t,
J= 1.9 Hz, 1H, ArH), 8.31 – 8.25 (m,1H, ArH), 8.00 (d,
J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.56 (s, 2H, trizol-H), 7.53 (d,
J= 8.0Hz, 1H, ArH),7.38 (s, 2H, trizol-CH=), 7.29 (dd,
J= 26.7, 3.6 Hz, 10H, ArH),5.53(s, 4H, trizol-CH2), 5.00 (d,
J= 1.4 Hz, 4H, CH2-N-CH2).
13CNMR(101 MHz, DMSO) δ 183.94, 148.03, 142.99,139.93, 136.09, 133.44,132.16, 129.70, 129.33, 128.78, 128.47, 124.67, 122.52,53.47, 47.66.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26N8O5S [M+H]+623.18196, found: [M+H]+623.18169.
化合物24
3,5-双((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1 - ((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率84%,熔点195-197℃。
分子式:C31H26N8O5S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.26 – 8.20 (m,2H, ArH), 7.99 – 7.93 (m, 2H,ArH), 7.58 (s, 2H,trizol-H), 7.43 (s, 2H, trizol-CH=), 7.36 – 7.22 (m, 10H,ArH), 5.51 (s, 4H,trizol-CH2), 4.88 (d,
J= 1.3 Hz, 4H, CH2-N-CH2).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 183.47, 149.14,142.49, 142.28, 132.96,129.44, 128.30, 128.10, 128.00, 127.19, 125.51, 123.36,122.95, 53.32, 47.16.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26N8O5S [M+Na]+645.16391, found: [M+Na]+645.16578.
实施例3 用于说明化合物25的具体制备过程,化合物26-36按照化合物25的方法制备。
化合物25
1-(甲基磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
将7.4 mmol(1.0 g)哌啶-4-酮盐酸盐和18.5 mmol(2.0 g)碳酸钠加入50 mL三颈烧瓶,加入8 mL水和8 mL氯仿的混合溶剂,搅拌至固体溶解,冰水浴下加入11.1 mmol(1.3g)甲磺酰氯,室温搅拌过夜后用10 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,分离有机相,水相用二氯甲烷(10 mL× 2)萃取,合并有机相,有机相再分别用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥过夜,抽滤、脱溶得浅黄色固体粗产物,柱层析提纯得到1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮0.37g,收率28%,熔点94-97℃(文献值:102~104℃)。
将100 mmol(10.7 g)邻甲苯胺加入100 mL三口烧瓶,加入12 mL水和24mL浓盐酸,冰水浴下滴加120mmol(8.28 g)亚硝酸钠溶液,得到澄清透明红色透明液体。再将150 mmol(9.75 g)叠氮化钠加入250 mL三口瓶,加入100 mL水将叠氮化钠全部溶解,冰水浴下滴加上述的邻甲苯基重氮盐的水溶液,滴毕转移至室温搅拌,TLC监测至反应完全即可停止反应。反应体系用乙酸乙酯(60 mL × 3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥过夜,抽滤、脱溶、柱层析分离提纯得到1-叠氮基-2-甲基苯12.6g,收率95%。
将95 mmol(12.6g)1-叠氮基-2-甲基苯与114 mmol(6.4 g)乙炔醇加入250 mL三颈烧瓶中,加入叔丁醇和水的混合溶剂作溶剂,室温搅拌下加入2 mmol(0.5g)五水硫酸铜和8 mmol(1.6 g)抗坏血酸钠作催化剂,加热至回流,TLC监测至反应完全即可停止反应。反应体系加入100 mL水溶解未溶固体,然后用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取反应体系,合并有机相,用饱和食盐水洗涤有机相,然后将有机相用无水硫酸钠干燥过夜,抽滤、脱溶得到红棕色油状液体。柱层析分离提纯(可得到1-邻甲苯基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醇14.9g,收率83%,熔点59~61 ℃(文献值58~59 ℃)。
将16 mmol(3g)1-邻甲苯基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醇加入250 mL单颈烧瓶中,加入100 mL二氯甲烷,室温搅拌使1-邻甲苯基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醇完全溶解后加入24 mmol(5.1g)PCC,TLC监测至完全反应即可停止搅拌。脱溶后柱层析分离产物可得1-邻甲苯基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醛2.5g,收率85%,熔点68~69 ℃(文献值71~72 ℃)。
将1.7 mmol(0.3 g)1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮和3.4 mmol(0.64 g)1-邻甲苯基-1
H-1,2,3-三唑-4-甲醛加入50 mL单颈烧瓶中,加入20 mL氯仿,室温搅拌均匀后,加入催化量的甲醇钠, TLC监测至反应完全即可停止搅拌。脱溶、柱层析提纯得到黄色粉末0.48g,收率55%,熔点244-247℃。
分子式:C26H25N7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 2H,trizol-H), 7.77 (s, 2H, trizol-CH=), 7.41 – 7.28 (m, 8H, ArH), 5.04 (s, 4H, CH2-N-CH2), 2.93 (s, 3H, CH3), 2.19(s, 6H, 2-CH3 Ar).
13CNMR(101 MHz, DMSO) δ 184.77, 142.76, 136.24,133.66, 131.96, 131.32,130.73, 130.16, 127.62, 126.62, 124.24, 47.83, 36.39,17.86.
HRMS(ESI):calcd. for C26H25N7O3S [M+Na]+538.16318, found: [M+Na]+538.16286.
化合物26
1-(乙基磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率83%,熔点150-152℃。
分子式:C27H27N7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 2H,trizol-H), 7.86 (s, 2H, trizol-CH=), 7.54 – 7.37 (m, 8H, ArH), 5.17 (s, 4H, CH2-N-CH2), 3.18 (q,
J= 7.3 Hz, 2H,CH3 CH2 -),2.30 (s, 6H, 2-CH3 Ar), 1.46 (t,
J= 7.4 Hz, 3H,CH3 CH2-).
13CNMR(101 MHz, DMSO) δ 185.01, 142.83, 136.24,133.63, 131.96, 131.81,130.72, 130.19, 127.62, 126.60, 123.86, 47.61, 44.64,17.88, 8.08.
HRMS(ESI):calcd. for C27H27N7O3S [M+H]+530.19688, found: [M+H]+530.19685.
化合物27
1-(丙基磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率61%,熔点156-158℃。
分子式:C28H29N7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 2H,trizol-H), 7.75 (s, 2H, trizol-CH=), 7.36 (ddd,
J= 22.2, 13.0, 5.8 Hz,8H, ArH), 5.04 (s, 4H, CH2-N-CH2),3.06 –2.97 (m, 2H, CH3CH2 CH2 -), 2.19(s, 6H, 2-CH3 Ar), 1.91 – 1.78 (m, 2H,CH3 CH2 CH2-),1.00 (t,
J= 7.4 Hz, 3H,CH3 CH2CH2-).
13CNMR(101 MHz, DMSO) δ 185.02, 142.84, 136.24,133.64, 131.97, 131.78,130.73, 130.20, 127.63, 126.61, 123.86, 51.39, 47.61,17.87, 17.02, 13.23.
HRMS(ESI):calcd. for C28H29N7O3S [M+Na]+566.19448, found: [M+Na]+566.19559.
化合物28
1-(苯基磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率68%,熔点188-190℃。
分子式:C31H27N7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91 – 7.86 (m, 4H, trizol-H&trizol-CH=),7.64 (s, 2H, ArH), 7.55 – 7.30 (m, 11H, ArH), 4.88 (s, 4H,CH2-N-CH2), 2.19 (s,6H, 2-CH3 Ar).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.90, 143.17,136.90, 135.88, 133.61,133.07, 131.69, 131.47, 130.29, 129.29, 127.91, 127.66,127.07, 125.92,123.68, 48.43, 17.95.
HRMS(ESI):calcd. for C31H27N7O3S [M+Na]+600.17883, found: [M+Na]+600.17686.
化合物29
3,5-双((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)-1-对甲苯磺酰基哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率62%,熔点182-184℃。
分子式:C32H29N7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 2H,trizol-H), 7.88 (d,
J= 8.2 Hz, 2H,ArH), 7.76 (s, 2H, trizol-CH=), 7.54– 7.36 (m, 10H,ArH),4.94 (s, 4H, CH2-N-CH2), 2.47 (s,3H, 4-CH3 Ar), 2.31 (s, 6H, 2-CH3 Ar).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 185.02, 143.92,143.20, 135.90, 133.72,133.64, 131.70, 131.62, 130.30, 129.91, 128.01, 127.57,127.07, 125.94,123.64, 48.48, 21.61, 17.96.
HRMS(ESI):calcd. for C32H29N7O3S [M+Na]+614.19448, found: [M+Na]+614.19956.
化合物30
1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率79%,熔点147-149℃。
分子式:C32H29N7O4S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 2H,trizol-H), 7.83 (d,
J= 8.7 Hz, 2H,ArH), 7.66 (s, 2H, trizol-CH=), 7.43– 7.28 (m, 8H, ArH), 6.95 (d,
J= 8.7 Hz,2H, ArH), 4.83 (s, 4H, CH2-N-CH2), 3.80 (s, 3H, CH3), 2.20(s, 6H, 2-CH3 Ar).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 185.02, 163.27,143.22, 135.92, 133.65,131.71, 131.69, 130.31, 130.16, 128.29, 127.58, 127.09,125.95, 123.65,114.48, 55.66, 48.52, 17.98.
HRMS(ESI):calcd. for C32H29N7O4S [M+Na]+630.18939, found: [M+Na]+630.18791.
化合物31
1-((4-氟苯基)磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率75%,熔点186-188℃。
分子式:C31H26FN7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd,
J= 8.7, 5.1 Hz, 2H, ArH), 7.88 (s,2H, trizol-H), 7.65 (s, 2H, trizol-CH=), 7.44– 7.28 (m, 8H, ArH), 7.16 (t,
J=8.6 Hz, 2H, ArH), 4.90 (s, 4H, CH2-N-CH2), 2.20 (s, 6H, 2-CH3 Ar).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.87, 166.65,164.11, 143.15, 135.83,133.59, 132.97, 131.70, 131.33, 130.74, 130.64, 130.32,127.78, 127.08,125.90, 123.68, 116.67, 116.44, 48.42, 17.96.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26FN7O3S [M+Na]+618.16941, found: [M+Na]+618.17066.
化合物32
1-((4-氯苯基)磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率73%,熔点210-212℃。
分子式:C31H26ClN7O3S
1HNMR(400 MHz, Acetone) δ 7.88 (s, 2H, trizol-H),7.82 (d,
J= 8.6 Hz,2H, ArH), 7.64 (s, 2H, trizol-CH=), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.42 – 7.27(m, 8H, ArH), 4.88 (s, 4H, CH2-N-CH2), 2.18 (s, 6H, 2-CH3 Ar).
13CNMR(101 MHz, Acetone) δ 184.87, 143.16, 139.64,135.85, 135.45,133.61, 131.71, 131.32, 130.32, 129.59, 129.38, 127.78, 127.08,125.91,123.68, 48.42, 17.96.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26ClN7O3S [M+H]+612.15791, found: [M+H]+612.15827.
化合物33
1-((4-溴苯基)磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率69%,熔点212-214℃。
分子式:C31H26BrN7O3S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 2H,trizol-H), 7.77 (d,
J= 8.7 Hz, 2H,ArH), 7.66 (s, 2H, trizol-CH=), 7.63(d,
J= 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.43 – 7.29 (m,8H, ArH), 4.89 (d,
J=1.5 Hz, 4H, CH2-N-CH2), 2.20 (s,6H, 2-CH3 Ar).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.87, 143.17,135.95, 135.85, 133.61,132.58, 131.71, 131.31, 130.32, 129.46, 128.18, 127.77,127.08, 125.91,123.67, 48.42, 17.96.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26BrN7O3S [M+Na]+678.08934, found: [M+Na]+678.09097.
化合物34
1-((2-硝基苯基)磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率82%,熔点198-200℃。
分子式:C31H26N8O5S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10 – 8.05 (m,1H, ArH), 7.97 (s, 2H, trizol-H), 7.76 (s, 2H, trizol-CH=), 7.65 – 7.61 (m, 2H,ArH), 7.56 – 7.52 (m, 1H,ArH), 7.41 – 7.32 (m, 8H, ArH), 5.02 (d,
J=1.5 Hz, 4H, CH2-N-CH2), 2.21 (s,6H,2-CH3 Ar).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.59, 148.35,142.95, 135.89, 133.94,133.61, 131.89, 131.71, 131.54, 131.41, 131.05, 130.28,127.41, 127.07,125.93, 124.55, 124.13, 47.97, 17.98.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26N8O5S [M+Na]+645.16391, found: [M+Na]+645.16208.
化合物35
1 - ((3-硝基苯基)磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率86%,熔点227-229℃。
分子式:C31H26N8O5S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H,ArH), 8.36 – 8.28 (m, 1H, ArH),8.09 (d,
J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.89 (s,2H, trizol-H), 7.61 (t,
J= 8.0 Hz, 1H,ArH), 7.56 (s, 2H, trizol-CH=),7.41 – 7.31 (m, 8H, ArH), 5.15 (s, 4H, CH2-N-CH2),2.21 (s, 6H, 2-CH3 Ar).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.46, 148.18,143.01, 140.78, 135.90,133.73, 133.16, 131.79, 130.65, 130.43, 128.03, 127.45,127.17, 126.01,124.33, 123.29, 48.31, 18.04.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26N8O5S [M+Na]+645.16391, found: [M+Na]+645.16631.
化合物36
1-((4-硝基苯基)磺酰基)-3,5-二((1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚甲基)哌啶-4-酮
所得纯品为黄色固体,收率84%,熔点176-178℃。
分子式:C31H26N8O5S
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d,
J= 8.8 Hz, 2H, ArH), 8.07 (d,
J= 8.8Hz, 2H, ArH), 7.91 (s, 2H,trizol-H), 7.64 (s, 2H, trizol-CH=), 7.40 – 7.31(m, 8H, ArH), 5.01 (d,
J= 1.3 Hz, 4H, CH2-N-CH2), 2.20(s, 6H, 2-CH3 Ar).
13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ 184.65, 150.27,143.29, 143.10, 135.80,133.59, 131.74, 130.91, 130.38, 129.13, 128.02, 127.12,125.89, 124.49,123.84, 48.36, 17.97.
HRMS(ESI):calcd. for C31H26N8O5S [M+Na]+645.16391, found: [M+Na]+645.16593.
实施例4 抗肿瘤活性试验
供试靶标:黑人Burkitt淋巴瘤细胞(Raji),人Burkitt's淋巴瘤细胞(Namalwa),弥漫性巨型B细胞淋巴瘤细胞(Toledo)。
试验方法:CCK8体外细胞毒试验方法
制备50000个细胞/mL的细胞悬液,按照100 μL细胞悬液(5000 个)/孔的量接种于96孔板。预先放置于37 ℃ 5%CO2饱和湿度的培养箱培养24 h。再加入10 μL 11 μM的样品溶液到孔内培养基,使测试浓度为1 μM,每个样品设置两个复孔。然后在培养箱内培养72h。再在每个孔内加入10 μLCCK-8试剂,然后在培养箱内培养3 h。最后在450 nm波长处测定OD值,参比波长为650 nm。求增量按下式计算细胞存活率。细胞存活率低于100%则表现出细胞抑制活性,且细胞存活率越低,则化合物对所测试的肿瘤细胞的抑制活性越好。细胞存活率=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100%。As:实验孔(含有细胞的培养基,CCK-8,样品);Ac:实验孔(含有细胞的培养基,CCK-8,DMSO对照组);Ab:空白孔(不含细胞和样品的培养基,CCK-8)。测定结果见表1。表中姜黄素(Cur)作为阳性对照药。
表1式I化合物的抗肿瘤活性数据(细胞存活率)
从表1数据可以看到:在1 μM的测试浓度下,对于癌细胞Raji,除了化合物1、8以外的其他化合物均表现出细胞抑制活性,尤其是化合物19、25、26、27、29、31表现出优异的抑制活性,细胞存活率仅为1%。对于癌细胞Namalwa,除了化合物1、4、6、36以外的其他化合物均表现出细胞抑制活性,尤其是化合物19、31表现出优异的抑制活性,细胞存活率为0%。对于癌细胞Toledo,除了化合物8、12以外的其他化合物的细胞抑制活性均高于姜黄素(Cur)的细胞抑制活性,尤其是化合物10、14、17、19、26、33、34表现出优异的抑制活性,细胞存活率为1%。
实施例5 抗肿瘤活性试验
供试靶标:人胃癌细胞(SGC-7901),人黑色素瘤细胞(A875),人肝癌细胞(HepG2),非洲绿猴胚胎肾细胞(MARC145)。非洲绿猴胚胎肾细胞(MARC145)代表正常细胞。
试验方法:MTT体外细胞毒试验方法。
制备20000个细胞/mL的细胞悬液,按照190 μL细胞悬液(3800 个)/孔的量接种于96孔板。预先放置于37 ℃ 5%CO2饱和湿度的培养箱培养24 h。再按照10 μL/孔的量加入不同浓度的样品溶液,以生理盐水为对照,每个浓度的样品或对照设置三个复孔。然后在培养箱内培养72 h。再在每个孔内加入10 μL MTT溶液(5 mg/mL),然后在培养箱内培养3 h。培养结束后吸出培养液,然后每个孔加入100 μL DMSO,在540 nm波长处测定OD值,参比波长为655 nm。按下式计算细胞生长抑制率(IR)。IR=[(1-加药组平均OD值)/对照组平均OD值]×100%。测定结果见表2。表中姜黄素(Cur)、5-氟脲嘧啶(Fu)作为阳性对照药。表中NA表示无明显抑制活性。
表2式I化合物的抗肿瘤活性数据(IC50/μM)
从表2数据可以看到:对于癌细胞SGC-7901,化合物6、8、9、25、26、27均表现出很高的抑制活性,IC50值均小于10 μM。对于癌细胞A875,化合物8、9、25、26、27、28、29、30、31、32均表现出很高的抑制活性,IC50值均小于10 μM。对于癌细胞HepG2,化合物6、8、9、25、26均表现出很高的抑制活性,IC50值均小于10 μM。有许多化合物在对三种癌细胞表现出明显抑制活性的同时对正常细胞(非洲绿猴胚胎肾细胞(MARC145)无明显抑制活性,具有良好的选择性。
实施例6 抗肿瘤活性试验
供试靶标:黑人Burkitt淋巴瘤细胞(Raji)。
试验方法:MTT体外细胞毒试验方法。
制备20000个细胞/mL的细胞悬液,按照190 μL细胞悬液(3800 个)/孔的量接种于96孔板。预先放置于37 ℃ 5%CO2饱和湿度的培养箱培养24 h。再按照10 μL/孔的量加入不同浓度的样品溶液,以生理盐水为对照,每个浓度的样品或对照设置三个复孔。然后在培养箱内培养72 h。再在每个孔内加入10 μL MTT溶液(5 mg/mL),然后在培养箱内培养3 h。培养结束后吸出培养液,然后每个孔加入100 μL DMSO,在540 nm波长处测定OD值,参比波长为655 nm。按下式计算细胞生长抑制率(IR)。IR=[(1-加药组平均OD值)/对照组平均OD值]×100%。测定结果见表3。
表3部分式I化合物的抗肿瘤活性数据(IC50/μM)
从表3数据可以看到:对于癌细胞Raji,化合物26、27、29抑制活性较为突出,IC50值均小于1 μM。
由表1、表2、表3中的结果可以看出,本发明提供的上述化合物对相应癌细胞的抑制活性均远远高于阳性对照药物5-氟尿嘧啶和姜黄素。
实施例7 抗真菌活性试验
供试靶标:所述真菌为黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉和水稻纹枯病菌。
试验方法:离体平皿法。
配置PDA培养基:土豆去皮洗净,称取800g,切成薄片,放入加有4L蒸馏水的锅中加热煮沸,充分煮熟,至土豆绵软,用纱布过滤取清液,分别加入400 mL至装有8 g葡萄糖、6 g琼脂的锥形瓶中,摇匀封口,高压灭菌。
配药及倒板:用分析天平称取一定量的目标化合物,配置成50 mg/mL的DMSO溶液。用移液枪取400 µL目标化合物溶液加入用微波炉加热至液态的PDA培养基,使化合物浓度为50 µg/mL。将培养基摇匀后倒入培养皿,约20 mL/皿。冷却凝固后写上化合物编号。
接种与培养:将活化好的真菌,用直径5 mm的打孔器在菌丝边缘打成菌块,用接种刀将菌块接种至培养基中央,封口膜密封,然后置于恒温培养箱内培养。每个化合物做3组平行试验。后根据对照组的菌丝生长情况观察结果。
测量与计算:在对照组菌丝生长至培养皿边缘之前(约60~80 mm),将培养皿取出,用十字交叉法测量其直径,并记录数据,计算时取平均值。抑制率公式:
菌落生长抑制率=(对照组直径-实验组直径)×100%/﹙对照组直径-5 mm﹚。测定结果见表4。
表4部分式I化合物的抗真菌活性数据(50 ppm体外抑制率,%)
化合物 | 苹果轮纹 | 小麦纹枯 | 化合物 | 苹果轮纹 | 小麦纹枯 |
1 | 70.0 | 65.7 | 19 | 55.0 | 55.7 |
2 | 71.7 | 74.3 | 20 | 81.7 | 62.9 |
3 | 71.7 | 70.0 | 21 | 61.7 | 44.3 |
4 | 73.3 | 70.0 | 22 | 56.7 | 48.6 |
5 | 56.7 | 70.0 | 23 | 70.0 | NA |
6 | 65.0 | 48.6 | 24 | 66.7 | 51.4 |
7 | 71.7 | 48.6 | 25 | 65.0 | 68.6 |
8 | 63.3 | 68.6 | 26 | 56.7 | 47.1 |
9 | 65.0 | NA | 27 | 55.0 | NA |
10 | 56.7 | 65.7 | 28 | 48.3 | NA |
11 | 48.3 | NA | 29 | 65.0 | 41.4 |
12 | 76.7 | 58.6 | 30 | 45.0 | 41.4 |
13 | 73.3 | 58.6 | 31 | 60.0 | NA |
14 | 56.7 | 62.9 | 32 | 65.0 | NA |
15 | 50.0 | 51.4 | 33 | 43.3 | NA |
16 | 55.0 | NA | 34 | 56.7 | NA |
17 | 53.3 | 40.0 | 35 | 48.3 | NA |
18 | 43.3 | NA |
表5部分式I化合物的抗真菌活性数据(50 ppm体外抑制率,%)
化合物 | 玉米小斑 | 黄瓜枯萎 | 化合物 | 番茄早疫 | 化合物 | 番茄早疫 |
1 | 53.8 | NA | 5 | 40.0 | 22 | 46.7 |
2 | 41.0 | 46.3 | 8 | 46.7 | 23 | 40.0 |
3 | 46.2 | NA | 9 | 40.0 | 24 | 40.0 |
4 | 51.3 | 53.7 | 16 | 60.0 | 26 | 66.7 |
5 | 46.2 | NA | 20 | 40.0 | 27 | 40.0 |
6 | 46.2 | NA | 21 | 40.0 | 31 | 40.0 |
8 | 41.0 | NA | 8 | 41.0 | NA |
表6部分式I化合物的抗真菌活性数据(50 ppm体外抑制率,%)
化合物 | 小麦赤霉 | 水稻稻瘟 | 化合物 | 油菜菌核 | 黄瓜灰霉 | 水稻纹枯 |
2 | 42.3 | NA | 4 | NA | NA | 41.7 |
6 | 46.2 | NA | 7 | NA | NA | 41.7 |
9 | 50.0 | NA | 16 | 45.2 | NA | 66.7 |
10 | 42.3 | NA | 19 | 45.2 | NA | 41.7 |
16 | 42.3 | NA | 24 | NA | NA | 50.0 |
26 | 76.9 | 86.7 | 25 | NA | NA | 41.7 |
27 | NA | 46.7 | 26 | 100.0 | 57.7 | 69.4 |
28 | 46.2 | 53.3 | 32 | NA | NA | 41.7 |
29 | 46.2 | NA |
表7部分式I化合物的抗真菌活性数据(50 ppm体外抑制率,%)
化合物 | 花生褐斑 | 化合物 | 花生褐斑 |
1 | 54.5 | 10 | 40.9 |
2 | NA | 12 | 50.0 |
3 | NA | 13 | 50.0 |
4 | 63.6 | 23 | 45.5 |
5 | NA | 24 | 45.5 |
6 | 45.5 | 25 | 40.9 |
8 | NA |
表8部分式I化合物的抗真菌活性数据(50 ppm体外抑制率,%)
化合物 | 西瓜炭疽 | 辣椒疫霉 |
4 | 40.7 | NA |
36 | NA | 96.6 |
从表4-8数据可以看到:化合物在50ppm浓度下对所测试的病原真菌表现出较好的抑制活性。其中,除个别化合物外,绝大部分化合物对苹果轮纹病菌的抑制率均在50%以上,12种化合物对苹果轮纹病菌的抑制率均>70%,其中化合物20对苹果轮纹病菌的抑制率为81.7%。化合物36对辣椒疫霉菌表现出良好的选择性,在50ppm浓度下,化合物36对辣椒疫霉菌的抑制率达到了96.6%。部分化合物表现出显著的广谱抑制活性,化合物26对番茄早疫菌、小麦赤霉菌、水稻稻瘟菌、油菜菌核菌和水稻纹枯病菌均表现出最优的抑制活性,对这五种病菌的抑制率分别为66.7%、76.9%、86.7%、100%和69.4%。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合,这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容,均属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1.化合物1-35在防治苹果轮纹病菌中的应用;
化合物1-8、化合物10、化合物12-15、化合物17、化合物19-22、化合物24-26和化合物29-30在防治小麦纹枯病菌中的应用;
化合物1-6和化合物8在防治玉米小斑病菌中的应用;
化合物2和化合物4在防治黄瓜枯萎病菌中的应用;
化合物5、化合物8-9、化合物16、化合物20-24、化合物26-27和化合物31在防治番茄早疫病菌中的应用;
化合物2、化合物6、化合物9-10、化合物16、化合物26和化合物28-29在防治小麦赤霉病菌中的应用;
化合物26-28在防治水稻稻瘟病菌中的应用;
化合物16、化合物19和化合物26在防治油菜菌核病菌中的应用;
化合物26在防治黄瓜灰霉病菌中的应用;
化合物4、化合物7、化合物16、化合物19、化合物24-26和化合物32在防治水稻纹枯病菌中的应用;
化合物1、化合物4、化合物6、化合物10、化合物12-13和化合物23-25在防治花生褐斑病菌中的应用;
化合物4在防治西瓜炭疽病菌中的应用;
化合物36在防治辣椒疫霉病菌中的应用;
其中,化合物1-36的结构分别如下所示:
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