CZ293825B6 - ChinoxalinyŹ způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující - Google Patents

ChinoxalinyŹ způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ293825B6
CZ293825B6 CS19921136A CS113692A CZ293825B6 CZ 293825 B6 CZ293825 B6 CZ 293825B6 CS 19921136 A CS19921136 A CS 19921136A CS 113692 A CS113692 A CS 113692A CZ 293825 B6 CZ293825 B6 CZ 293825B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
alkoxy
optionally substituted
chlorine
Prior art date
Application number
CS19921136A
Other languages
English (en)
Inventor
Billhardtáuta@Mariaádr
Rösnerámanfredádr
Riesságüntherádr
Winkleráirvinádr
Benderárudolfádr
Original Assignee
AventisÁPharmaÁDeutschlandÁGmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19914142322 external-priority patent/DE4142322A1/de
Application filed by AventisÁPharmaÁDeutschlandÁGmbH filed Critical AventisÁPharmaÁDeutschlandÁGmbH
Publication of CZ113692A3 publication Critical patent/CZ113692A3/cs
Publication of CZ293825B6 publication Critical patent/CZ293825B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových chinoxalinů obecného vzorce IŹ popřípadě IaŹ jakož i jejich fyziologicky neškodných solí nebo prekurzorůŹ které vykazují antivirální účinekŹ obzvláště proti retrovirůmŕ

Description

Vynález se týká nových chinoxalinů a jejich fyziologicky neškodných solí, které mají antivirální účinek obzvláště proti retrovirům, jako je například „Human Immunodeficiency Virus“ (HIV). Dále se vynález týká způsobu výroby uvedených sloučenin a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Chinoxaliny jsou již dlouhou dobu známá třída sloučenin (O. Hinsberg, J. Liebigs Ann. Chem. 237, 327 (1986)).
V patentové literatuře jsou pro deriváty chinoxalinů popsány různé medicínské aplikace.
V rakouském patentu jsou uváděny l-N-dialkylaminoalkyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-ony jako spasmolytika. Protizánětlivě působící 4-N-aroyl-, arylacyl- a arylsulfonyl-3-4-dihydrochinoxalin-2(lH)-ony jsou popsány v řadě patentových přihlášek japonské firmy Sumitomo Chem. Co. LTD. (JA 17 137/69 (11. 4. 66), JA 17 136/69 (8. 4. 66), JA Ί 008/422 (9. 8. 66), BE 706 623 (16. 11. 66)). 3,4-dihydro-chinoxaIin-2(lH)-on-3-karboxamidy jsou popsány v US 3 654 275 (4. 4. 72). Působí rovněž protizánětlivě. Jako antihypertenzivní a antisekretorické látky jsou popsány deriváty pyridinalkyl-tetrahydro-pyrazino(l,2-a)-chinoxalinonu v US 4 203 987 (21. 5. 79) a US 4 032 639 (22. 3. 76) firmy Američan Home Prod. Corp.. Evropská patentová přihláška firmy Pfizer lne. (EP 266 102 A (30. 10. 86) popisuje 4-N-benzensulfonyl3,4-dihydro-chinoxalin-2(IH)-on-I-aikylkarboxyIové kyseliny jako inhibitory aldoso-reduktázy.
Podobné sloučeniny jsou popisované také v EP 0 1980 105.
Antivirální aktivita však dosud ještě nebyla zjištěna.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěna antivirální aktivita, obzvláště proti retrovirům, jako je například „Human Immunodeficiency Virus“ (HIV), u chinoxalinů obecného vzorce I, jakož i u jejich tautomemích forem obecného vzorce Ia a jejich fyziologicky neškodných solí.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou chinoxaliny obecného vzorce I a Ia, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli
-1 CZ 293825 B6
(la), ve kterých značí n nulu, jedničku, dvojku,
R1 nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, (Cl-C4)-alkoxylovou skupinu, ((C1-C4)alkoxy)-((Cl-C4)-alkoxy)-skupinu, (Cl-C4)-alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Cl-C4)-alkylaminoskupinu, di-(Cl-C4)-alkylaminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, (Cl-C4)-acylovou skupinu, (Cl-C4}-acyloxyskupinu, (Cl-C4)-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, ((Cl-C4)-alkyl)-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo jeden ze zbytků ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, který je substituován až dvěma navzájem nezávislými zbytky Ř, přičemž
R6 značí atom chloru, atom fluoru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, (Cl-C4)-alkoxyskupinu, ((Cl-C4)-alkyl)-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
R2 vodíkový atom,
R5 (Cl-C6)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
-2CZ 293825 B6 (C2-C6)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinu, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou, (C1-C4)alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
kumulovanou (C3-C8)-alkandienylovou skupinu, (C3-C8)-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou, (C1-C4)alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C8)-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkylovou skupinou, (CI-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di—((Cl—C4)— alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C8)-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkylovou skupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4}-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C6)-cykloalkyl-((Cl-C2)-alkylovou)-skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-alkylovou skupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di—((Cl—C4)— alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C6)-cykloalkenyl-(C l-C2)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-alkylovou skupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4}alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(Cl-C6)-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, (Cl-C4)-alkenylaminoskupinou, di—((Cl—
-3CZ 293825 B6
C4)-alkyl)-aininoskupinou, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinoskupinou, morfolinovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C2-C6)-alkenylkarbonylovou skupinu;
popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxyskupinou, (C3-C6)-cykloalkyl-karbonylovou skupinu;
((C5-C6)-cykloalkenyl)-karbonylovou skupinu;
((C3-C6)-cykloalkyl-(C l-C2)-alkyl)-karbonylovou skupinu;
((C5-C6)-cykloalkenyl-(C l-C2)-a!kyl)-karbonylovou skupinu;
(Cl-C6)-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem bromu, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou nebo (C l-C4)-alkylthioskupinou;
(C2-C6)-alkenyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
(C2-C6)-aikinyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
(C l-C6)-alkylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
(C2-C6)-alkenylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
(Cl-C6)-alkylaminokarbonylovou a di-((Cl-C6)-alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperazinylkarbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;
(C2-C6)-alkenylaminokarbonylovou a di-((Cl-C6}-alkenyl)-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
-4CZ 293825 B6 (Cl-C4)-alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
(Cl-C4)-alkenylsulfonylovou skupinu;
nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, (arylthio)karbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, (arylamino)thiokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, aiylalkoxykarbonylovou skupinu, aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy aR6 má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou 1-naftylmethylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 2-pikolylovou skupinu, 3-pikolylovou skupinu, 4-pikolylovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu, 3-furylmethylovou skupinu, 2-thienylmethylovou skupinu, 3-thienylmethylovou skupinu, 2-pyrrolyImethylovou skupinu, 3-pyrrolylmethylovou skupinu, 2-pyridylkarbonylovou skupinu, 3-pyridylkarbonylovou skupinu, 4pyridylkarbonylovou skupinu, 2-furylkarbonylovou skupinu, 3-furylkarbonylovou skupinu, 2-thienylkarbonylovou skupinu, 3-thienylkarbonylovou skupinu, 2-thienylacetylovou skupinu, 3-thienylacetylovou skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 2-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 3-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 2-thienylmethyIoxykarbonylovou skupinu nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu,
R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (C1-C4)alkylaminoskupinou, di—((C l-C4)-alkyl)-aminoskupinou, (C l-C4)-alkylthioskupinou, (Cl-C4)-alkylsulfonylovou skupinou, (Cl-C4)-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C2-C6)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru;
(C3-C6)-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou, (C1-C4)alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C8)-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru;
až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou arylovou skupinu, benzylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylmethylovou skupinu,
-5 CZ 293825 B6 přičemž u výše uvedených arylových skupin se jedná o aromatické skupiny se 6 až 14 uhlíkovými atomy a u heteroarylových skupin se jedná o heterocyklické kruhy, obsahující 1 až 13 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, zvolených ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, přičemž v případě na tomto místě nasyceného dusík obsahujícího kruhu se může vyskytovat skupina N - Z, přičemž Z značí vodíkový atom nebo skupinu R6, která má výše uvedený význam, nebo také mohou
R3 a R4 značit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, která popřípadě může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí kyslíkový atom nebo atom síry, s výjimkou sloučenin, ve kterých značí R3 a R4 vodíkový atom a sloučenin, ve kterých značí R2 a R3 vodíkový atom a R3 a/nebo R4 aralkylovou skupinu a sloučenin, ve kterých X značí kyslíkový atom, R2 a R5 vodíkový atom a sloučenin, ve kterých značí n nulu nebo jedničku, X kyslíkový atom, R2 vodíkový atom, R3 a R4 vodíkový atom, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru nebo (C2-C4)-alkenylovou skupinu a R5 skupinu COCHCh, a sloučenin, ve kterých značí n jedničku, R1, R3 a R4 methylovou skupinu, R2 vodíkový atom a R5 acetylovou skupinu.
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I a Ia, značí n nulu, jedničku, dvojku,
R1 nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, (Cl-C4)-alkoxylovou skupinu, ((C1-C4)alkoxy)-{(Cl-C2)-alkoxy)-skupinu, (Cl-C4)-alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Cl-C4)-alkylaminoskupinu, di-(Cl-C4)-alkylaminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, (Cl-C4)-acylovou skupinu, (Cl-C4)-acyloxyskupinu, (Cl-C4)-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, ((C l-C4)-alkyl)-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo jeden ze zbytků ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, který je substituován až dvěma navzájem nezávislými zbytky iť, přičemž
R6 může značit atom chloru, atom fluoru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, (Cl-C4)-alkoxyskupinu, ((Cl-C4)-alkyl)-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
R2 vodíkový atom,
R3 (C l-C6)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou (Cl-C4)-alkoxyskupinou nebo (C l-C4)-alkylthioskupinou;
-6CZ 293825 B6 (C2-C6)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou oxoskupinou;
kumulovanou (C3-C8)-alkandienylovou skupinu, (C3-C8)-alkinylovou skupinu, obzvláště 2-butinylovou skupinu;
(C5-C6)-cykloalkylovou skupinu, (C5-C6)-cykloalkenylovou skupinu, (C3-C6)-cykloalkyl-((Cl-C2)-alkylovou)-skupinu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou (Cl-C4)-alkylovou skupinou;
(C3-C6)-cykloalkenyl-(C l-C2)-alkylovou skupinu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu;
(Cl-C6)-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4}-alkylaminoskupinou, (ClC4)-alkenylaminoskupinou, di-((Cl-C4}-alkyl)-aminoskupinou, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinoskupinou, morfolinovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou nebo (Cl-C4)-alkylthioskupinou;
(C2-C6)-alkenylkarbonylovou skupinu;
(C l-C6)-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem bromu, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou nebo (C l-C4)-alkylthioskupinou;
(C2-C6)-alkenyloxykarbonylovou skupinu, obzvláště vinyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, izopropenyloxykarbonylovou skupinu, butenyloxykarbonylovou skupinu nebo pentenyloxykarbonylovou skupinu;
(C2-C6)-alkinyloxykarbonylovou skupinu, obzvláště propinyloxykarbonylovou skupinu nebo butinyloxykarbonylovou skupinu;
(C l-C6)-alkylthiokarbonylovou skupinu, (C2-C6)-alkenylthiokarbonylovou skupinu, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu;
(Cl-C6)-alkylaminokarbonylovou a di-((Cl-C6)-alkyl)-aminokarbonylovou skupinu;
1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu piperazinylkarbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;
-7CZ 293825 B6 (C2-C6)-alkenylaminokarbonylovou a di-((Cl-C6)-alkenyl)-aminokarbonylovou skupinu, (Cl-C4)-alkylsulfonylovou skupinu, (Cl-C4)-alkenylsulfonylovou skupinu;
nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, aiylkarbonylovou skupinu, obzvláště benzoylovou skupinu, (arylthio)karbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, 10 (arylamino)thiokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a aryl a R6 mají výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou 1-naftylmethylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 2-pikolylovou skupinu, 3-pikolylovou skupinu, 4-pikolylovou skupinu, 3-pikolylovou skupinu, 4-pikolyIovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu, 3-furylmethylovou skupinu, 2-thienylmethylovou skupinu, 3-thienylmethylovou skupinu, 2-pyrrolylmethylovou skupinu, 3-pyrrolylmethylovou skupinu, 2-pyridyl20 karbonylovou skupinu, 3-pyridylkarbonylovou skupinu, 4-pyridylkarbonylovou skupinu,
2-furylkarbonylovou skupinu, 3-furyIkarbonylovou skupinu, 2-thienylkarbonylovou skupinu, 3-thienylkarbonylovou skupinu, 2-thienylacetylovou skupinu, 3-thienylacetylovou skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 2-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 3-furylmethyIoxy25 karbonylovou skupinu, 2-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu,
R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, (Cl-C4)-alkylsulfonylovou skupinou, (Cl-C4)-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C2-C6)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru;
až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou arylovou skupinu, benzylovou 40 skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylmethylovou skupinu, přičemž u výše uvedených arylových skupin se jedná o aromatické skupiny se 6 až 14 uhlíkovými atomy a u heteroarylových skupin se jedná o heterocyklické kruhy, obsahující 1 až 13 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, zvolených ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, 45 přičemž v případě na tomto místě nasyceného dusík obsahujícího kruhu se může vyskytovat skupina N - Z, přičemž Z značí vodíkový atom nebo skupina - R6, která má výše uvedený význam, nebo také mohou
R3 a R4 značit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, která popřípadě může být substituována oxoskupinou nebo thioxoskupinou a
X značí kyslíkový atom nebo atom síry.
-8CZ 293825 B6
Ve výše uvedených definicích uváděné alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Pokud není definováno jinak, obsahují 1 až 8, obzvláště 1 až 6 a především 1 až 4 uhlíkové atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, 1,1-dimethylethylovou skupinu a podobně.
Ve výše uvedených definicích uváděné alkylenové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují jednu až tři dvojné vazby. Pokud není definováno jinak, obsahují tyto skupiny výhodně 2 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště 2 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést 2propenylovou skupinu, 1-methylethenylovou skupinou, 2-butenylovou skupinu, 3-butenylovou skupinu, 2-methyl-2-propenylovou skupinu, 3-methyl-2-butenylovou skupinu, 2,3-dimethyl2-butenylovou skupinu, 3,3-dichlor-2-propenylovou skupinu, pentadienylovou skupinu a podobně.
Ve výše uváděných definicích uvedené alkinylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují jednu až tři trojné vazby. Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 2 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště výhodně 3 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést 2propinylovou skupinu a 3-butinylovou skupinu a podobně.
Ve výše uvedených definicích uváděné cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny obsahují, pokud není definováno jinak, výhodně 3 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště výhodně 4 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cyklohexenylovou skupinu.
Ve výše uvedených definicích uváděné acylové skupiny mohou být alifatické, cykloalifatické nebo aromatické. Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 1 až 8, obzvláště výhodně 2 až 7 uhlíkových atomů. Jako výhodné acylové skupiny je možno uvést formylovou skupinu, acetylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, propionylacetylovou skupinu, butyrylovou skupinu, izobutyrylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, cyklohexanoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu.
Ve výše uváděných definicích uvedené alkylové skupiny jsou výhodně aromatické skupiny se 6 až 14 uhlíkovými atomy, obzvláště se 6 až 10 uhlíkovými atomy, jako je například fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Ve výše uváděných heterocyklických kruzích, popřípadě heteroarylových skupinách, přicházejí v úvahu jako heteroatomy obzvláště například kyslík, síra a dusík, přičemž v případě na tomto místě nasyceného dusíkatého kruhu se vyskytuje skupina N-Z, přičemž Z značí vodíkový atom nebo skupinu R5 s výše definovaným významem.
Pokud není definováno jinak, mají heterocyklické kruhy 1 až 13 uhlíkových atomů, obzvláště 3 až 9 uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomy.
Pro heteroaiylové skupiny, uváděné ve výše uvedených definicích, přicházejí v úvahu například heteroaromatické zbytky, jako je 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina nebo izochinolylová skupina.
Ve výše uvedených definicích uváděné aralkylové skupiny jsou například benzylová skupina, fenylethylová skupina, naftylmethylová skupina nebo styrylová skupina.
Výše uvedené substituenty R1 až R5 jsou substituovány výhodně třikrát, obzvláště dvakrát a obzvláště výhodně jednou výše definovanými substituenty.
-9CZ 293825 B6
Pro příslušné složené definice substituentů (jako je například arylalkoxykarbonylová skupina) jsou oblasti, výše uváděné jako výhodné, rovněž výhodné pro jednotlivé substituenty.
V závislosti na různých substituentech mohou sloučeniny obecného vzorce I a la obsahovat více asymetrických uhlíkových atomů. Předmětem předloženého vynálezu jsou proto jak čisté stereoizomeiy, tak také jejich směsi, jako jsou například příslušné racemáty.
Čisté stereoizomery sloučenin obecného vzorce I a la se dají známými metodami nebo analogicky podle známých metod přímo vyrobit, nebo dodatečně oddělit.
Sloučeniny obecného vzorec I a la se dají vyrobit pomocí známých metod nebo jejich modifikací (viz například Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, S. Coffey, M. F. Ansel (Herausgeber); Elsevier, Amsterdam, 1989; Vol. IV část IJ, str. 301 - 311; Heterocyclics Compounds, R. C. Elderfíeld (Herausgeber); Wiley, New York, 1957; Vol. 6. str. 491 - 495).
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a la, jehož podstata spočívá v tom, že se
A) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
H
(Π), w
H ve kterém mají R1, R3 a R4 výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R-z (iii), ve kterém má substituent R význam uvedený výše pro R5 a R2 s výjimkou vodíkového atomu, hydroxyskupin, (Cl-C6)-alkoxyskupiny, aiyloxyskupiny, (C l-C6)-acyloxyskupiny, aminoskupiny, (Cl-C6)-alkylaminoskupiny, di-(Cl-C6)-alkyl)-aminoskupiny, arylaminoskupiny a (Cl-C6)-acylaminoskupiny a
Z značí odštěpitelnou skupinu, nebo se
B) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X atom síry a R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, s 2,4-bis(4-methoxyfenyl)_
-10CZ 293825 B6
1,3-dithia-2,4-difosfoethan-2,4-disulfídem, bis(tricyklohexylcín)sulfidem, bis(tri-n-butylcín)sulfidem, bis(trifenylcín)su!fidem, bis(trimethylsilyl)sulfídem nebo sulfidem fosforečným, nebo se
C) pro výrobu sloučenin obecného vzorce la, ve kterém mají X s R1 až R5 výše uvedený význam, nechá reagovat sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) popřípadě IVa
(I Va), ve kterých mají R1, R3, R4 a R5 výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R2-Z (ΙΠ), ve kterém má R2 výše uvedený význam s výjimkou vodíkového atomu, hydroxyskupiny, (Cl— C6)-alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, (Cl-C6)-acyloxyskupiny, aminoskupiny, (Cl-C6)-alkylaminoskupiny, di-((Cl-C6)-alkyl)-aminoskupiny, arylaminoskupiny a (Cl-C6)-acylaminoskupiny a
Z značí odštěpitelnou skupinu, nebo se
D) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a zbytky R1 až R5 mají výše uvedený význam, cyklizuje sloučenina obecného vzorce V
-11 CZ 293825 B6
ve kterém mají R1 až R5 výše uvedený význam a
Y značí hydroxylovou skupinu, (Cl-C4)-alkoxyskupÍnu, popřípadě halogenovanou (C1-C4)5 acyloxyskupinu nebo atom chloru, bromu nebo jodu, nebo se
E) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R4 a R5 značí vodíkový atom a substituenty R1 až R3 mají výše uvedený význam, naváže na vazbu C - N - ve sloučenině obecného vzorce XI
ve kterém mají R1 až R3 výše uvedený význam, vodík, nebo se
F) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R1 až R5 mají výše uvedený význam, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI
- 12CZ 293825 B6
NH
(VI),
NH
ve kterém mají R1, R2 a R5 výše uvedený význam, s chloroformem nebo bromoformem a karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XIII
R3-CO-R4 (ΧΠΙ), ve kterém mají R3 a R4 výše uvedený význam, nebo s alfa-(trihalogenmethyl)-alkanoly obecného vzorce XIV
Hal3 -C(OH)-R3R4 (XIV), ve kterém značí Hal atom chloru, bromu nebo jodu a R3 a R4 mají výše uvedený význam, nebo se
G) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R2, R1 a R5, jakož i R3 a R4 mají výše uvedený význam, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, s alkylačním činidlem obecného vzorce XV
R'-Z (XV) přičemž R' má význam uvedený výše pro R3 a R4 s výjimkou vodíku a
Z značí odštěpitelnou skupinu, nebo se
H) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a
R5 značí (Cl-C6)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-<4)-alkyl)-aminoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C3-C4)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (ClC4)-alkylaminoskupinou, di-(Cl-C4)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, (ClC4)-alkylaminoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C3-13CZ 293825 B6
C6)-alkinylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(Cl-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (Cl— C4)-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C4-C8)cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (C l-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(C l-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (C l-C4)-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C5-C8)-cykloalkenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(Cl-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (C1-C4)alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, podrobí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí R5 vodíkový atom a X značí kyslíkový atom a R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, reduktivní alkylaci pomocí karbonylové sloučeniny obecného vzorce XVI
R-C(=O)-R' (XVI), ve kterém jsou
R a R' stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, (Cl-C5)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (ClC4>-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (C l-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(C l-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (C l-C4)-alkylthioskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C3-C5)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (C1-C4)alkylaminoskupinou, di-[(Cl-C4)-alkyl]aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, (Cl— C4)-alkylaminoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C3C7)-alkinylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(Cl-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (ClC4)-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C4-C8)cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(Cl-C4)-alkyi]-aminoskupinou, (Cl— C4)-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C6)cykloalkenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(Cl-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (Cl— C4ý-alkylthioskupinou, nebo karboxylovou skupinou přičemž substituenty R a R' mohou být navzájem spojeny za tvorby čtyřčlenného až osmičlenného kruhu, nebo se
I) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a
R5 značí (Cl-C6)-alkyloxykarbonylovou skupinu, (Cl-C6)-alkylthiokarbonylovou skupinu, (C2-C6)-alkenyloxykarbonyIovou skupinu (C2-C6)-alkenylthiokarbonylovou skupinu, (C2-C6)-alkinyloxykarbonylovou skupinu, (Cl-C6)-a!kylaminokarbonylovou skupinu, (C3-C6)-alkenylaminokarbonylovou skupinu, di-[(C l-C6)-alkyl]-aminokarbonylovou
- 14CZ 293825 B6 skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperazinyl-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, nebo hydroxyskupinou, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R5 substituovanou aryloxykarbonylovou skupinu, arylthio(karbonylovou) skupinu, aiylaminokarbonylovou skupinu, (aiylalkylthio)karbonylovou skupinu, nebo arylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy a arylové skupiny obsahují 6 až 14 uhlíkových atomů, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVII
U (XVII) ve kterém mají R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, n značí nulu, jedničku, dvojku nebo trojku,
X značí kyslíkový atom a
U odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XVIII
Nu-H (XVIII), ve kterém značí
Nu (Cl-C6)-alkoxyskupinu, (C2-C6)-alkenyloxyskupinu, (C2-C6)-aIkinyloxyskupinu, (ClC6)-alkylthioskupinu, (C2-C6)-alkenylthioskupinu, (C2-C6)-alkylaminoskupinu, di—[(C1— C6)-alkyl]-aminoskupinu, (C3-C6)-alkenylaminoskupinu a di-[(Cl-C6)-alkyl]-aminoskupinu, popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou nebo (Cl-C4)-alkoxyskupinou, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky Rs, definovanými výše, substituovanou aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-pikolyloxyskupinu, 3-pikolyloxyskupinu, 4—pikolyloxyskupinu, 2-furylmethyloxyskupinu, 3-furylmethyloxyskupinu, 2thienylmethyloxyskupinu nebo 3-thienylmethyloxyskupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy a arylová skupina má 6 až 14 uhlíkových atomů.
Výše uvedená metoda A) se provádí výhodně za následujících podmínek:
- 15CZ 293825 B6
Substituent Z v obecném vzorci III je vhodná odštěpitelná skupina, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu, vhodný radikál kyseliny sírové, alifatický nebo aromatický ester sulfonové kyseliny nebo popřípadě halogenovaná acyloxyskupina.
Reakce se účelně provádí v inertním rozpouštědle. Vhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, nižší alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo 1-butylalkohol, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, dipolámí aprotická rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidon, acetonitril, nitrobenzen nebo dimethylsulfoxid, nebo směsi uvedených rozpouštědel. Jsou také možné dvoufázové systémy s vodnými roztoky bází za přítomnosti katalyzátoru přestupu fází, jako je například benzyltriethylamoniumchlorid.
Přítomnost vhodné báze, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je uhličitan sodný, uhličitan vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný, hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, alkoholátu, jako je ethanolát sodný nebo terc.-butylát draselný, organolithné sloučeniny, jako je butyllithium nebo lithiumdiizopropylamin, hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je hydrid sodný nebo hydrid vápenatý, fluoridu alkalického kovu, jako je fluorid draselný nebo organické báze, jako je triethylamin nebo pyridin, k vázání kyselin, uvolňujících se při reakci, může být příznivá.
V mnohých případech je vhodný přídavek jodové soli, například jodidu draselného. Reakce se obyčejně provádí při teplotě v rozmezí -10 až 160 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Pro tuto reakci se musí případné nukleofílní substituenty, jako jsou například hydroxyskupiny, merkaptoskupiny nebo aminoskupiny s výjimkou polohy 1- a/nebo 4- ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III, před prováděním reakce vhodným způsobem derivatizovat nebo opatřit opět odštěpitelnými použitelnými ochrannými skupinami, jako je například acetylová skupina nebo benzylová skupina.
Pro reakci, popisovanou v odstavci B), se výhodně použije jako sířící činidlo 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disuIfid (Lawessonovo činidlo), bis-(tricyklohexylcín)sulfíd, bis-(tri-n-butylcín)-sulfíd, bis-(trifenylcín)-sulfid, bis-(trimethylsilyl)-sulfíd nebo fosforpentasulfíd (simík fosforečný). Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně za varu reakční směsi, a pokud možno za bezvodých podmínek. Jako rozpouštědla jsou vhodné například simé uhlovodíky, toluen, xylen, pyridin nebo 1,2-dichlorethan. Při použití uvažovaných sulfidů cínu nebo křemíku je vhodné provádět reakci za přítomnosti Lewisových kyselin, jako je například chlorid boritý.
V přítomnosti jiných karbonylových skupin ve sloučenině obecného vzorce I, například ve sloučenině, kde X značí kyslíkový atom a jeden nebo několik zbytků R1 až R6 značí acylovou skupinu, je třeba karbonylovou skupinu před sířící reakcí chránit pomocí známých metod zavedením vhodné ochranné skupiny, například acetalizací. Po následném odštěpení ochranné skupiny se získá požadovaná sloučenina.
Pro reakci, popisovanou výše v odstavci C), je substituent Z vhodná odštěpitelná skupina, výhodně chlor, brom nebo jod, vhodný radikál kyseliny sírové, alifatický nebo aromatický ester sulfonové kyseliny nebo popřípadě halogenovaná acyloxyskupina.
Reakční podmínky pro tuto reakci odpovídající reakčním podmínkám pro reakci podle metody A).
Cyklizace, popisovaná výše v odstavci D), nastává ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon a za přítomnosti
-16CZ 293825 B6 báze. Vhodné jsou například uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je uhličitan sodný, uhličitan vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, alkoholáty, jako je ethanolát sodný nebo terc-butylát draselný, organolithné sloučeniny, jako je butyllithium nebo lithiumdiizopropylamin, hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydrid sodný nebo hydrid vápenatý, nebo organické báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Pyridin se může také rovněž použítjako rozpouštědlo. Reakce se může také provádět za přítomnosti organických nebo anorganických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina fosforečná. Výhodně se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C, obzvláště výhodně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém mají R1 až R5 a Y výše uvedený význam, se dají získat ze sloučenin obecného vzorce VI
(VI),
R5 ve kterém mají Rl, R2 a R5 výše uvedený význam, alkylací se sloučeninou obecného vzorce VII
CO - Y (Vil),
R4 ve kterém mají R3, R4, Y a Zvýše uvedený význam. Reakční podmínky pro tuto alkylací odpovídají reakčním podmínkám uvedeným pro metodu A).
Za vhodných podmínek přitom dochází k uzavření kruhu na dihydrochinoxalin obecného vzorce I.
-17CZ 293825 B6
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém mají R1, R3 až R5 a Y výše uvedený význam a R2 značí vodíkový atom, se kromě toho mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce VIII
(VIII), ve kterém mají R1, R3 až R5 a Y výše uvedený význam, tak, že se nitroskupina pomocí o sobě známých způsobů redukuje na aminoskupinu. Za vhodných podmínek, například při redukci za přítomnosti kyselin, nastává přitom současně uzavření kruhu na dihydrochinoxalin obecného vzorce I.
Redukce se provádí za použití standardních metod (viz například Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), E. Můller (Herausgeber); G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1957; díl XI/1, str. 360 - 490) například pomocí chloridu cínatého v ledové kyselině octové, chloridu titanitého v kyselině chlorovodíkové nebo katalytickou hydrogenací, přičemž volba činidel je určována chemickou stabilitou různých substituentů R1 a R3 až RJ; když je například jeden ze zbytků alkenylová skupina, volí se první metoda, aby se získala dvojná vazba.
Fenylendiaminy obecného vzorce VI, potřebné jako výchozí materiály pro popsané syntézy, jsou z literatury známé nebo dostupné na trhu, nebo se mohou syntetizovat pomocí metod známých z literatury.
Deriváty N-ortho-nitrofenylaminokyselin obecného vzorce VIII, ve kterém mají R’n a R3 až R5 výše uvedený význam a Y značí skupinu OR7, ve kterém R7 značí vodíkový atom, (Cl-C6)-alkylovou skupinu, popřípadě například halogenem substituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo 9-fluorenylmethylovou skupinu, se mohou získat například aminací ortho-halogennitroaromátů obecného vzorce IX
(IX), ve kterém má R1 výše uvedený význam a W značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
-18CZ 293825 B6 aminokyselinami nebo jejich estery obecného vzorce X (X),
COOR7
ve kterém mají R3, R4, R5 a R7 výše uvedený význam.
Reakce se může provádět za přítomnosti anorganické nebo organické pomocné báze, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo triethylamin. Vhodné je použití inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C, výhodně při teplotě varu pod zpětným chladičem. Vhodnými rozpouštědly jsou otevřené nebo cyklické ethery, například tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, aromatické uhlovodíky, například toluen nebo chlorbenzen, alkoholy, například ethylalkohol, izopropylalkohol nebo glykolmonomethylether, dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo 1,3-dimethyI-tetrahydro-2( lH)-pyrimidinon.
N-ortho-nitrofenylaminokyseliny obecného vzorce VIII, kde Y značí hydroxyskupinu, se dají pokud je to žádoucí nebo potřebné přeměnit pomocí známých standardních metod na deriváty kyselin obecného vzorce VIII, ve kterém Y značí hydroxyskupinu, (Cl-C4)-alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou (Cl-C4)-acyloxyskupinu, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Ortho-halogennitroaromáty obecného vzorce IX a aminokyseliny obecného vzorce X jsou z literatury známé a na trhu dostupné, nebo se dají vyrobit pomocí metod známých z literatury.
Reakce, popisovaná výše v odstavci E), se provádí výhodně katalytickou hydrogenací (vodíkem) nebo hydrosilylací (pomocí alkylsilanů, jako je například difenylsilan) za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například Raneyova niklu nebo palladia na uhlí, při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, nebo pomocí redukčního činidla ze třídy komplexních kovových hydridů, jako je například natriumborhydrid nebo natriumkyanoborhydrid, nebo pomocí kovů, popřípadě kovových solí, a kyselin, jako je například systém zinek/ledová kyselina octová nebo chlorid cínatý/kyselina chlorovodíková. Výhodně se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou nižší alkoholy, například methylalkohol nebo izopropylalkohol, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, dipolární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, nebo směsi uvedených rozpouštědel, při teplotě v rozmezí -20 až 100 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Když se při výše popsané reakci použije chirální hydrogenační katalyzátor, například di—μ— chloro-bis-[(cyklookta-lc,5c-dienĚrhodium(I)] (+) nebo (-)-4,5-bis-(difenylfosfino-methyl)2,2-dimethyl-l,3-dioxolan, nebo chirální komplexní kovový hydrid, například natrium-tris-(Nbenzyloxykarbonyl-L-prolinoyloxy)-borhydrid, dají se selektivně vyrobit jednotlivé enantiomery·
Pokud jsou ve sloučeninách obecného vzorce IX přítomné substituenty, které se mohou za uvedených podmínek hydrogenovat, popřípadě redukovat, například oxoskupina, je nutné použití intermediátu obecného vzorce IX se substituenty, které nejsou napadnutelné, které se ale mohou na potřebnou skupinu derivatizovat, jako je například hydroxyskupina. Substituenty mohou být také opatřeny použitelnými ochrannými skupinami, například acetalovými ochrannými skupinami, které se mohou po provedení výše popsané reakce opět odštěpit.
-19CZ 293825 B6
Chinoxalinony obecného vzorce XI, ve kterém mají R’ až R3 výše uvedený význam, se mohou získat pomocí o sobě známých metod kondenzací fenylendiaminu obecného vzorce IV, ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam a R5 značí vodíkový atom, s alfa-ketokarboxylovou kyselinou obecného vzorce XII
R3-CO-COOH (XII), ve kterém má R3 výše uvedený význam.
Výhodně se tato reakce provádí v inertním rozpouštědle při teplotním rozmezí 0 až 150 °C, přičemž jako výhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy, například ethylalkohol nebo izopropylalkohol, otevřené nebo cyklické ethery, například glykoldimethylether nebo tetrahydrofuran, nebo dipolámí aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid nebo acetonitril.
Reakce výše popisovaná v odstavci F) se výhodně provádí ve dvojfázovém systému, který sestává z organického, s vodou nemísitelného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, sestávající například z halogenovaných uhlovodíků, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, nebo aromatických uhlovodíků, jako je toluen nebo xylen, a z koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu bamatého. Výhodná je přítomnost katalyzátoru pro přestup fází, jako je například benzyltriethylamoniumchlorid nebo tetrabutylamoniumbromid.
Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Ty substituenty ve sloučeninách obecného vzorce VI a XIII, popřípadě XIV, které za uvedených reakčních podmínek nejsou stabilní, se musí nahradit takovými, které se na potřebné skupiny mohou převést. Tyto substituenty se mohou také opatřit použitelnými ochrannými skupinami, které se po uvedené reakci mohou opět odštěpit.
U výše uvedené reakce, popsané v odstavci G), značí Z v obecném vzorci XV vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom nebo jod, vhodný radikál kyseliny sírové, alifatický nebo aromatický ester sulfonové kyseliny nebo popřípadě halogenovaná acyloxyskupina.
Reakční podmínky pro tuto reakci odpovídají reakčním podmínkám, uvedeným pro metodu A)
Reakce popisovaná výše v odstavci H) se provádí výhodně katalytickou hydrogenací (vodíkem) za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například palladia na uhlí, při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, nebo pomocí redukčního činidla ze třídy komplexních kovových hydridů, jako je například natriumborhydrid, natriumacetoxyborhydrid nebo natriumkyanoborhydrid.
Výhodně se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou nižší alkoholy, například methylalkohol nebo izopropylalkohol, ethery, například tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan nebo dichlorethan, při teplotě v rozmezí -20 až 100 °C, výhodně při teplotě místnosti. Přítomnost kyseliny, jako je například kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, nebo Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid titaničitý, je výhodná. Pokud jsou ve sloučeninách obecného vzorce I a XVI přítomné substituenty, které se za popsaných podmínek mohou hydrogenovat, popřípadě redukovat, například oxoskupina, je nutné použití intermediátu obecného vzorce I a XVI se substituenty, které nejsou napadeny, ale které se na potřebnou skupinu mohou derivatizovat, například hydroxyskupina. V kyselém prostředí labilní skupiny, jako jsou například acetalové skupiny, nebo skupiny za těchto reakčních podmínek reagující, jako například primární aminy, je třeba rovněž vyloučit, popřípadě opatřit použitelnou ochrannou skupinou.
Reakce popsaná v odstavci I) se výhodně provádí v inertním rozpouštědle. Vhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, nižší alkoholy, jako je methylalkohol, ethyl
-20CZ 293825 B6 alkohol nebo 1-butylalkohol, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, dipolámí aprotická rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidon, acetonitril, nitrobenzen, dimethylsulfoxid, nebo směsi uvedených rozpouštědel. Jsou také možné dvoufázové systémy s vodnými roztoky bází za přítomnosti katalyzátoru pro přestup fází.
Přítomnost vhodných bází, například hydroxidů alkalických kovů nebo alkalických zemin, jako je hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, alkoholátů, jako je ethanolát sodný nebo tercbutylát draselným, organolithných sloučenin, jako je butyllithium nebo lithiumdiizopropylamin, hydridů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydrid sodný nebo hydrid vápenatý, fluoridů alkalických kovů, jako je fluorid sodný nebo organických bází, jako je triethylamin nebo pyridin, může být užitečná. Reakce se provádí obvykle při teplotě v rozmezí -10 až 160 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Pro tuto reakci je třeba případné nukleofilní substituenty, jako je například hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, ve sloučeninách obecných vzorců XVII a XVIII, které se neúčastní na reakci, vhodným způsobem derivatizovat nebo opatřit vhodnou, opět odŠtěpitelnou, ochrannou skupinou, jako je například acetylová nebo benzylová skupina.
Pro uvedenou reakci potřebné sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém mají R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, n značí nulu, jedničku, dvojku nebo trojku, X značí kyslíkový atom a U vhodnou odŠtěpitelnou skupinu, halogen, jako je například chlor, brom, nebo jod, halogenovaný alifatický nebo aromatický alkoholát, jako je například 2,2,2-trichiorethoxyskupina nebo chlorfenoxyskupina, nebo přes dusík připojený heterocyklus, jako je například imidazolylová skupina, triazolylová skupina nebo benztriazolylová skupina, se vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí Rs vodíkový atom a X kyslíkový atom a R1, R3, R2 a R4 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s vhodným derivátem kyseliny uhličité, například s fosgenem, difosgenem, trifosgenem, trichlorethylesterem kyseliny chlormravenčí nebo karbonylimidazolem, popřípadě se vhodným halogenidem halogenkarboxylové kyseliny, jako je například bromacetylchlorid.
Reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést například aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether nebo halogenované uhlovodíky, jako je obzvláště dichlormethan nebo dichlorethan.
Je vhodná přítomnost vhodných bází, například hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, nebo organických bází, jako je obzvláště triethylamin nebo pyridin.
Uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí -30 až 160 °C, výhodně však při teplotě místnosti.
K předmětu předloženého vynálezu patří dále také sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě la, popsané výše, jako léčiva, především pro aplikaci při onemocněních způsobených viry, obzvláště při onemocněních způsobených HIV.
Předložený vynález se dále týká léčiv, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu, jakož i použití uvedených sloučenin pro výrobu léčiv, především pro aplikaci při onemocněních způsobených viry, obzvláště pro aplikaci při onemocněních způsobených HIV.
-21 CZ 293825 B6
Předmětem předloženého vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I, popřípadě Ia
R 4
R
R4
ve kterých značí n nulu, jedničku, dvojku, trojku nebo čtyřku,
R1 nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, (Cl-C8)-alkylovou skupinu, (C5-C8)cykloalkylovou skupinu, (Cl-C6)-alkoxylovou skupinu, ((Cl-C6)-alkoxy)-((Cl-C4)alkoxy)-skupinu, (Cl-C6)-alkyIthioskupinu, (Cl-C6)-alkylsulfinylovou skupinu, (Cl— C6)-alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, (Cl—C6)— alkylaminoskupinu, di-(Cl-C6)-alkylaminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, (C1-C6)acylovou skupinu, (Cl-C6)-acyloxyskupinu, (Cl-Č6)-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, ((Cl-C6)-alkyl}-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo jeden ze zbytků ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfínylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxyskupinu, anilinosulfonylovou skupinu, fenylsulfonylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, která je substituována navzájem až pěti nezávislými zbytky R6, přičemž
R6 může značit atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, (Cl-C6)-alkylovou skupinu, (C3-C8)-cykloalkylovou skupinu, (Cl-C6)-alkoxy
-22CZ 293825 B6 skupinu, (Cl-C6)-alkylthioskupinu, (Cl-C6)-alkylsulfínylovou skupinu, (C1-C6)alkylsulfonylovou skupinu, (Cl-C6)-alkylaminoskupinu, di-((Cl-C6)-alkyl)-aminoskupinu, ((Cl-C6)-alkyl)-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,
R2 vodíkový atom, (Cl-C6)-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, pikolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo izopropenyloxykarbonylovou skupinu,
R5 vodíkový atom, hydroxyskupinu, (Cl-C6)-alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, (Cl-C6)-acyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, (Cl-C6)-alkylaminoskupinu, di-((Cl-C6)alkyl)-aminoskupinu, arylaminoskupinu, (Cl-C6)-acylaminoskupinu, (Cl-C8)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, (Cl-C6)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C6)-alkoxyskupinou, (Cl-C6)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C6)-alkyl}-aminoskupinou, (C1-C6)alkylthioskupinou, (Cl-C6)-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C2-C8)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, (Cl-C6)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C6)-alkoxyskupinou, (Cl-C6)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C6)-alkyl)-aminoskupinou, (C1-C6)alkylthioskupinou, (Cl-C6)-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C8)-alkandienylovou skupinu, popřípadě substituovanouatomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
(C3-C8)-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, (Cl-C6)-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C6)-alkoxyskupinou, (Cl-C6)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C6)-alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C6)-alkylthioskupinou, (ClC6)-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C8)-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, (Cl-C6)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C6)-alkoxyskupinou, (Cl-C6)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C6)-alkyl)-aminoskupinou, (C1-C6)alkylthioskupinou, (Cl-C6)-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
-23 CZ 293825 B6 (C3-C8)-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, (Cl-C6)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C6)-alkoxyskupinou, (Cl-C6)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C6)-aIkyl)-aminoskupinou, (C1-C6)alkylthioskupinou, (Cl-C6)-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C8)-cykloalkyl-((Cl-C4)-alkylovou)-skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, (Cl-C6)-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C6)-alkoxyskupinou, (Cl-C6)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C6)-alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C6)-alkylthioskupinou, (ClC6)-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C8)-cykloalkenyl-(Cl-C4)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, (C l-C6)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C6)-alkoxyskupinou, (C1-C6)alkylaminoskupinou, diÝ(Cl-C6)-alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C6)-alkylthioskupinou, ClC6)-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(Cl-C6)-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, (Cl-C6)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C6)-alkoxyskupinou, (Cl-C6)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C6)-alkyl)-aminoskupinou, (C1-C6)alkylthioskupinou, (Cl-C6)-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C2-C8)-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
(C3-C8)-cykloalkyl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
((C5-C8)-cykloalkenyl)-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
((C3-C8)-cykloalkyl-(Cl-C3)-alkyl)-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, (Cl— C4)-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
-24CZ 293825 B6 ((C5-C6)-cykloalkenyl-(Cl-C3)-alkyl}-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, (ClC4)-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
(Cl-C8)-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou nebo (Cl-C4)-alkylthioskupinou;
(C2-C8)-alkenylkarbonyiovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, (Cl— C4)-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
(C2-C8)-alkinylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, (Cl— C4)-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
(Cl-C8)-alkylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, (ClC4)-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
(C2-C8)-alkenylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, (Cl— C4)-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
(Cl-C8)-alkylaminoskupinu a di-((Cl-C8)-alkyl)-aminokarbonyIovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, (ClC4)-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
I-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované (Cl-C4)-alkylovou skupinou, (C2-C6)-alkenylovou skupinou, (Cl-C4)-acylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou;
(C2-C8)-alkenylaminokarbonylovou skupinu a di-((Cl-C6)-alkenyl)-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, (ClC4)-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
(C l-C6)-aIkyIsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, (ClC4)-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
-25CZ 293825 B6 (C l-C6)-alkenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, (Cl— C4)-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl(thiokarbonylovou skupinu, (arylthio)karbonylovou skupinu, (arylthio)thiokarbonylovou skupinu, aiyloxykarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, (arylamino)thiokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat 1 až 5 uhlíkových atomů a R6 má výše uvedený význam, nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkenylkarbonylovou skupinu, heteroaryloxykarbonylovou skupinu, (heteroarylthio)karbonylovou skupinu, heteroarylaminokarbonylovou skupinu, heteroaryl(alkylthio)karbonylovou skupinu nebo heteroaiylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy,
R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom, (Cl-C8)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou, (C l-C4)-alkylthioskupinou, (C l-C4)-alkylsulfonylovou skupinou, (Cl-C4)~alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C2-C8)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di—((Cl—C4)—alkyl)— aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, (Cl-C4)-alkylsulfonylovou skupinou, (ClC4)-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C8)-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di—((C1—C4)—alkyl)— aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, (Cl-C4)-alkylsulfonylovou skupinou, (Cl— C4)-alkylsulfmylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C8)-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, (Cl-C4)-alkylsulfonylovou skupinou, (ClC4)-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
-26CZ 293825 B6 až pěti navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek obsahuje vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R6 má výše uvedený význam, nebo také mohou
R3 a R4 nebo
R3 a R5 značit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, která popřípadě může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, (Cl-C6)-alkylovou skupinou, (C2-C6)-alkenylovou skupinou, (C2-C6)-alkinylovou skupinou, (Cl-C6}-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, (Cl-C6)-alkoxyskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí kyslíkový atom, atom síry, atom selenu nebo substituovaný dusíkový atom N-R2, přičemž R2 může mít výše uvedený význam, pro výrobu léčiv pro aplikaci při onemocněních způsobených viry.
Pro toto použití jsou rovněž výhodné sloučeniny, uváděné výše jako výhodné.
Léčiva podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat enterálně (orálně), parenterálně (intravenózně), rektálně, subkutánně, intramuskulámě nebo lokálně (topicky).
Mohou se používat ve formě roztoků, prášků (tablety, kapsle, mikrokapsle), mastí (krémy a želé), nebo čípků. Jako pomocné látky pro takovéto přípravky přicházejí v úvahu farmaceuticky běžná kapalná nebo pevná plnidla nebo nastavovadla, rozpouštědla, emulgátory, mazadla, chuťové ingredience, barviva a/nebo pufrovací látky.
Jako účelné dávky pro aplikaci je možno uvést 0,1 až 10 mg/kg, výhodně 0,2 až 8 mg/kg tělesné hmotnosti jednou nebo několikrát denně. Používané dávkované jednotky se řídí účelně podle stávající farmakokinetiky použité substance, popřípadě podle použitého galenického přípravku.
Použitá dávkovači jednotka sloučenin podle předloženého vynálezu činí například 1 - 1500 mg, výhodně 50-500 mg.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat také v kombinaci s jinými antivirálními prostředky, jako jsou například analogy nukleosidů, inhibitory proteáz nebo inhibitory adsorpce, imunostimulátory, interferony, interleukiny a kolonostimulující faktory (například GM-CSF, G-CSF, M-CSF).
Příklady provedení vynálezu
Testy účinnosti
Zkoušení preparátů proti HIV v buněčných kulturách
Popis metody
Médium:
RMPI pH 6,8.
-27CZ 293825 B6
Kompletní médium obsahuje dodatečně 20 % fetálního telecího séra a 40 IU/ml rekombinantního interleukinu 2.
Buňky:
Lymfocyty, izolované z čerstvé suspendované krve pomocí FicollR-gradientové-centrifúgace, se za přídavku 2 pg/ml Phytohámagglutininu (Welcome) kultivují v kompletním médiu po dobu 36 hodin při teplotě 37 °C pod 5 % oxidu uhličitého. Buňky se po přídavku 10 % DMSO při buněčné hustotě 5 x 106 zmrazí a skladují se v kapalném dusíku. Pro pokus se buňky nechají 10 rozmrazit, promyjí se v RPMI médiu a kultivují se v kompletním médiu po dobu 3 až 4 dnů.
Stanovení:
Zkoušené preparáty se rozpustí v koncentraci 16,7 mg/ml v DMSO a v kompletním médiu se 15 naředí na koncentraci 1 mg/ml.
Do 24miskové testovací desky se předloží vždy 0,4 ml média. Po přídavku 0,1 ml rozpuštěného preparátu do horní řady misek se přenesením vždy objemu 0,1 ml připraví geometrická zřeďovací řada. Kontrola bez preparátu obsahuje pouze 0,4 ml kompletního média s 0,5 % DMSO. Kultury 20 lymfocytů s počtem buněk v jednom ml 5 x 105 se infikují přídavkem 1/50 objemu kapaliny nad kulturou lymfocytů, infikovaných HIV. Titr této kapaliny byl konečným naředěním stanoven na 1 až 5 x 106 infekčních jednotek/ml. Po třicetiminutové inkubaci při teplotě 37 °C se infikované lymfocyty odstředí a opět se vyjmou do stejného objemu média. Z této buněčné suspenze se dá vždy 0,6 ml do všech naředění testovací desky. Tyto násady se inkubují po dobu 3 dnů při 25 teplotě 37 °C.
Vyhodnocení:
Infikované buněčné kultury se sledují pod mikroskopem na přítomnosti obřích buněk, které 30 ukazují na aktivní rozmnožení viru v kultuře. Nejmenší koncentrace preparátu (MHK), při které se nevyskytly žádné obří buňky, byla stanovena jako inhibiční koncentrace proti HIV. Pro kontrolu byla zjišťována v kapalinách z kultivační desky přítomnost HlV-antigenu za pomoci HIVantigenového testu podle údajů výrobce (Organon).
Výsledky:
Výsledky uvedeného testu jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu č. test v buněčné kultuře T MHK (pg/ml)
III 0,8
IV >0,8
VI-A 0,16
VI-B 20
VI-C <0,8
VII <0,16
X 0,8
XII <0,8
XIII <0,16
XIV <0,16
3-7 0,08
3-21 0,16
3-23 0,08
-28CZ 293825 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Sloučenina z příkladu č. test v buněčné kultuře T MHK (pg/ml)
3-24 0,08
3-25 0,4
3-26 0,4
3-29 <0,4
3-30 <0,01
3-32 <0,4
3-33 0,4
3-36 <2,0
3-44 <0,8
3-48 <0,8
3-49 <0,8
3-52 >0,8
3-53 >0,8
3-57 <0,8
3-62 <4,0
3-64 >0,8
3-66 >0,08
3-67 <0,8
3-73 >0,4
3-75 <0,8
3-76 <0,08
3-80 0,4
3-81 0,08
3-87 >0,8
3-88 0,8
XX <4,0
6-1 0,4
6-16 <0,8
6-17 <0,8
6-19 <0,8
6-20 <0,8
6-22 >0,8
6-27 <0,4
6-32 <0,08
6-33 >0,8
6-34 <0,4
6-35 <0,08
6-36 <0,8
6-39 0,4
6-41 <20
6-50 <0,01
XXIII <0,01
7-1 <0,16
7-2 <0,01
7-3 <0,01
7-7 0,04
7-10 <0,04
7-11 <0,01
7-12 <0,8
7-13 <0,08
7-14 <0,08
-29CZ 293825 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Sloučenina z příkladu č. test v buněčné kultuře T MHK (pg/ml)
7-16 0,4
7-21 <0,01
7-22 <0,01
7-23 <0,01
10-4 0,4
10-5 <0,08
10-9 <0,08
10-10 0,08
10-13 0,08
10-14 <0,8
10-17 0,8
10-18 <0,08
10-20 <0,08
10-21 <0,8
10-27 0,8
10-28 <0,8
11-1 <0,8
11-2 >0,8
11-3 <0,8
11-4 0,8
11-11 0,01
Zkouška látek na inhibici HIV-„reverzní transkriptázy“
Aktivita reverzní transkriptázy (RT) se stanovuje pomocí „Scintilation Proximity Assay“ (SPA). Reagenční vzorek pro RT-SPA byl odebrán od Amersham/Buchler (Braunschweig). Enzym RT (z HIV, v E. coli klonován) pochází od firmy ΗΤ-Biotechnology Ltd, Cambridge, UK.
Stanovení:
Test byl prováděn podle návodu výrobce (Amersham), snásledující modifikací:
- do „Assay‘-pufru byl přidán hovězí sérový albumin na konečnou koncentraci 0,5 mg/ml;
- test byl prováděn v Eppendorfových reakčních nádobách o objemu vsázky 100 μΙ;
- RT-koncentrát od výrobce (5000 U/ml) byl naředěn Tris-HCl pufrem 20 mM; pH 2,2; 30 % glycerin na aktivitu 15 U/ml;
- doba inkubace pro vsázku činí 60 minut (37 °C);
- po ukončení reakce a „vyvíjení“ s perlovou suspenzí se 130 μΐ vsázky transferuje ve 4,5 ml Tris-HCl pufru 10 mM; pH 7,4; 0,15 M NaCl a měří se aktivita tritia v beta-counteru.
Testování látky:
Pro předběžné testování aktivity inhibitoru se substance rozpustí v DMSO (základní roztok c = 1 mg/ml) a testuje se ve zředění v DMSO 10”1, 10-2, 103 a dále.
Pro stanovení IC50 - hodnoty se základní roztoky inhibitoru dále zředí v Tris-HCl pufru, 50 mM; pH 8 a testuje se ve vhodných koncentracích.
-30CZ 293825 B6
Z grafického znázornění RT-aktivity proti log Cinh. se zjistí 50% inhibici enzymu příslušející koncentrace.
Výsledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce 1 a.
Tabulka la
sloučenina z příkladu č. test reverzní transkriptázy IC50 (pg/ml)
V 7,5
VI-A 0,08
VI-C 0,8
VII 0,1
XIII 0,04
XIV 0,16
3-23 0,1-1
3-24 0,1-1
3-25 0,1-1
3-29 0,1-1
3-30 0,025
3-32 asi 0,1
3-36 0,1-1
3^19 asi 1
3-57 asi 1
3-75 0,1-1
3-76 0,018
3-81 asi 1
6-1 asi 1
6-8 0,1-1
6-9 asi 1
6-16 asi 1
6-17 0,1-1
6-27 asi 1
6-35 0,1-1
6-50 0,01-0,1
XXIII 0,025
7-1 0,08
7-2 0,07
7-3 0,07
7-7 0,1
7-10 0,11
7-11 0,01
7-12 asi 1
7-13 0,1-1
7-16 asi 1
10-9 asi 1
10-10 asi 1
10-13 asi 1
10-17 asi 1
10-18 0,1-1
10-20 0,1-1
10-21 0,1 - 1
10-27 0,1-1
10-28 0,1-1
-31 CZ 293825 B6
Tabulka 1 a (pokračování)
sloučenina z příkladu č. test reverzní transkriptázy IC50 (pg/ml)
11-11 0,1-1
10-34 0,1-1
11-6 0,1-1
11-5 0,1 - 1
11-7 asi 1
11-13 asi 1
7-20 0,1-1
7-14 0,01-0,1
7-15 0,01 -0,1
7-17 0,01-0,1
7-18 0,01 -0,1
7-19 0,01-0,1
7-21 0,01-0,1
7-22 0,01-0,1
7-23 0,01-0,1
3-34 0,01 - 1
3-35 0,1-1
3-37 0,1-1
3-7 0,08
Pomocí následujících příkladů provedení je předložený vynález blíže objasněn.
Příklady provedení
Příklad I (3S)-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
A) (S)-N-(3-chlor-6-nitrofenyl)-alanin
2,4-dichlomitrobenzen (21,0 g, 0,109 mol) a 23,0 g (0,258 mol) L-alaninu se zahřívá pod zpětným chladičem ve 400 ml 2-methoxyethanolu za přídavku 120 ml 2N hydroxidu sodného po dobu 48 hodin. Potom se reakční směs ve vakuu zahustí a zbytek se vyjme do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, potom se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a žlutý produkt se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síran hořečnatý) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Jako zbytek se získá 14,7 g (55 %) žluté pevné látky s teplotou tání 167 až 169 °C (po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové).
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,47 (d, J = 7 Hz, 3 H), 4,57 (kvintet, J = 7 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8,41 (br. d, J = 7 Hz, 1 H), 13,2 ppm (br., 1 H).
MS: (M + H)+ = 245.
B) (3S)-6-chIor-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
Produkt z příkladu IA (14,0 g, 0,057 mol) se rozpustí ve 400 ml methylalkoholu a za katalýzy Raneyovým niklem se za tlaku vodíku 0,1 MPa hydrogenuje při teplotě místnosti. Po spotřebo
-32CZ 293825 B6 vání vypočteného množství vodíku se katalyzátor odsaje a reakční roztok se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 2 a 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 6,0 g (53 %) hnědavé pevné látky s teplotou tání 122 až 123 °C (po krystalizací ze směsi izopropylalkoholu a heptanu).
'H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): delta = 1,23 (d, J = 11 Hz, 3 H), 3,81 (dq, J = 11,4 Hz, 1 H), 6,27 (br., 1 H), 6,3 - 6,9 (m, 3 H), 10,3 ppm (br., 1 H).
MS: (M + H)+= 197.
/alfa/23 D = + 77,3° (c = 1, MeOH).
C) (3R)-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
Sloučenina se vyrobí podle metody popsané v příkladu IA a IB, když se vychází z D-alaninu. Teplota tání činí 123 až 124 °C (po krystalizací ze směsi izopropylalkoholu a heptanu).
Hodnoty NMR souhlasí s hodnotami, uvedenými pro sloučeninu popsanou v příkladě IB.
/alfa/23 D = - 81,0° (c = 1, MeOH).
D) (3RS)-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
Sloučenina se vyrobí podle metody popsané v příkladě IA a IB, když se vychází z D,L-alaninu. Teplota tání činí 110 °C (po krystalizací ze směsi izopropylalkoholu a heptanu).
Hodnoty NMR souhlasí s hodnotami, uvedenými pro sloučeninu, popsanou v příkladě IB.
Následující sloučeniny obecného vzorce I se syntetizují za použití odpovídajících halogenaromátů a derivátů aminokyselin analogickým způsobem.
Příklad II (3 S)-3-benzyl-7-chlor-3,4-dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on
A) (S)-N-(4-chlor-2-nitrofenyl)-fenylalanin
8,3 g (0,05 mol) L-fenylalaninu a 4,8 g (0,025 mol) 2,5-dichlomitrobenzenu se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylsulfoxidu (DMSO) a za míchání se zahřeje pod argonovou atmosférou na teplotu 80 °C. Potom se přikape během 40 minut 4,2 g (0,025 mol) terč-butylátu draselného, rozpuštěného ve 30 ml DMSO. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě v rozmezí 80 až 90 °C, načež se nechá ochladit, nezreagovaný fenylalanin se odsaje a promyje se vodou. Spojené alkalické filtráty se dvakrát extrahují diethyletherem k odstranění nezreagovaného dichlomitrobenzenu. Nakonec se okyselí ledovou kyselinou octovou, několikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí síranu hořečnatého a odpaří.
Získá se takto produkt ve formě červené olejovité kapaliny (6,7 g, 84 %), který se bez dalšího čištění použije k další reakci.
B) (3 S)-3-benzyl-7-chlor-3,4-dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on g produktu z příkladu IIA se rozpustí ve 300 ml bezvodého methylalkoholu a hydrogenuje se za katalýzy palladiem na uhlí při tlaku vodíku 0,1 MPa při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se katalyzátor odsaje, roztok se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití diizopropyl
-33CZ 293825 B6 etheru jako elučního činidla. Uvedeným způsobem se získá 1,32 g požadovaného produktu, který se nechá vykrystalizovat z izopropylalkoholu. Teplota tání činí 185 °C.
‘H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 2,9 (m, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 6,09 (d, 1 H), 6,7 (m, 2 H), 5 6,78 (m, 1 H), 7,2 (m, 5 H), 10,34 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 273, (M - 92)+ =181.
Sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2, byly vyrobeny způsobem, popsaným v předcházelo jících příkladech.
Tabulka 2
č. R'n R3 R5 teplota tání (°C)
1 5-C1 ch3 H vosk
2 6-Cl c2h5 H 120
3 6-Cl C2H4COOH H
4 6-Cl -ch2ch2co-
5 6-Cl (CH3)2CH H
6 6-Cl (CH3)2CHCH2 H olej
7 6-Cl C2H5(CH3)CH H olej
8 6—Cl c6h5ch2 H 156-157
9 6-Cl ch3sch2ch2 H 97
10 6-Cl ch3sch2 H 149
11 6-Cl CH2(OH) H
12 6-Cl ch3ch2ch2 H 75-77
-34CZ 293825 B6
Tabulka 2 (pokračování)
č. R'n R3 R5 teplota tání (°C)
13 7-C1 CHj H 142
14 7-C1 (CHj)2CH H olej
15 7-C1 CHjSC2H4 H 98
16 8-C1 CHj H
17 6,7-Cl2 CHj H
18 7-F CHj H 230
19 6-F CHj H vosk
20 6-F CHj CjH5 182
21 6-F c6h5ch2 CjH5
22 7-CFj CHj H 147
23 6-CH3OC2H4O c2h5 H 107
24 6-C1 C2H4OH H 211
25 6-C1 CHj-S-Bn H 170
26 6-C1 CH2-S-i.-Pr H 190
27 6-C1 CH2O-t.-Bu H 128
Vysvětlivky k tabulce 2:
Bn = benzylová skupina i.-Pr= izopropylová skupina t.-Bu= terc.-butylová skupina.
Příklad III (3 S)-4-N-(benzyloxykarbonyl)-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-on
1,0 g (5,1 mmol) sloučeniny z příkladu IB se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, přidá se 10 ml 2N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a za chlazení ledem a silného míchání se přikape 0,9 ml (90 %; 5,7 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Tento dvoufázový systém se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 60 hodin, přičemž po 30 hodinách se ještě jednou přidá 0,2 ml (1,3 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Po úplném zreagování se fáze oddělí, organická fáze se jednou promyje vodou, vysuší se (síran hořečnatý) a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methyl-/erc-butyl
-35CZ 293825 B6 etheru a heptanu 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 1,65 g (98 %) bílého pěnovitého produktu.
*H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,15 (d, J = 7 Hz, 3 H), 4,85 (q, J = 7 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,3 - 7,45 (m, 5 H), 7,67 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10,81 ppm (br. S, 1 H).
MS: (M + H)+ = 381.
Příklad IV (3S)-4-N-(benzyloxykarbonyl)-6-chlor-3-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
1,5 g (4,5 mmol) sloučeniny z příkladu III se nitruje v 15 ml ledové kyseliny octové. V průběhu 4 hodin při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota místnosti se přikape celkem 5 ml (124,3 mmol) dýmavé kyseliny dusičné, načež se směs vlije na lOOml ledové vody a produkt, vypadlý jako pevná žlutá látka, se odsaje, důkladně se promyje vodou a vysuší. Teplota tání je 85 °C (sublimace).
1 H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,22 (d, J = 8 Hz, 3 H), 4,89 (q, J = 8 Hz, 1 H), 5,24 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,31 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,35 - 7,5 (m, 5 H), 7,69 (s, 1 H), 8,00 (s, 1H), 11,11 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 376.
Příklad V (3 S)-8-amino-4-N-(benzyloxykarbonyl)-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-on
1,5 g (4,0 mmol) sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve 150 ml methylalkoholu a hydrogenuje se za katalýzy Raneyovým niklem při tlaku vodíku 0,1 MPa při teplotě místnosti. Po vyčerpání vypočteného množství vodíku se katalyzátor odsaje a roztok se ve vakuu zahustí. Získaný produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 2 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,68 g (49 %) hnědavé pevné látky o teplotě tání 152 až 154 °C.
‘H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,11 (d, J = 8 Hz, 3 H), 4,79 (q, J = 8 Hz, 1 H), 5,15 (d, J= 12 Hz, 1 H), 5,24 (d, J= 12 Hz, 1 H), 5,38 (br. s, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 7,3 - 7,4 (m, 6 H), 10,59 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 346.
Příklad VI
A) (3S)-6-chlor-3-methyl-4-N-(3-methyl-2-buten-l-yl)-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
1,0 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu IB se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a za přítomnosti 1,0 g (7,0 mmol) práškovitého uhličitanu draselného se alkyluje pomocí 0,92 ml (7,0 mmol) 90% 3-methyl-2-buten-l-ylbromidu při teplotě místnosti. Po sedmi hodinách je reakce ukončena. Reakční směs se odsaje, ve vakuu se zahustí a produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí
-36CZ 293825 B6
0,97 g (72 %) hnědavé pevné látky o teplotě tání 117 až 118°C (po krystalizaci ze směsi methyl-terc-butylesteru a heptanu.
’Η-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,02 (d, J = 8 Hz, 3 H), 1,74 (s, 6 H), 3,69 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 3,85 - 3,9 (m, 2 H), 5,19 (m, 1 H), 6,65 - 6,8 (m, 3 H), 10,47 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 265.
/alfa/23 D = + 168,0° (c = 1, MeOH).
B) (3R)-6-chlor-3-methyI-4-N-(3-methyl-2-buten-l-yl)-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)on
Uvedená sloučenina se vyrobí podle metody popsané v příkladě VIA, když se vychází ze sloučeniny z příkladu IC. Teplota tání je 115 až 117 °C (po krystalizaci ze směsi izopropylalkoholu a diethyletheru).
Hodnoty NMR odpovídají hodnotám, uvedeným pro sloučeninu podle příkladu VIA.
/alfa/23 D = -172° (c = 1, MeOH).
C) (3RS)-6-chlor-3-methyl-4-N-(3-methyl-2-buten-l-yl)-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)on
Uvedená sloučenina se vyrobí podle metody popsané v příkladě VIA, když se vychází ze sloučeniny z příkladu ID. Teplota tání je 148 až 149 °C (po krystalizaci ze směsi izopropylalkoholu a diethyletheru). Hodnoty NMR odpovídají hodnotám, uvedeným pro sloučeninu podle příkladu VIA.
Příklad VII (3 S)-6-ch lor-3-methyl-4-N-(2-buten-1 —y 1)—3,4-d ihydro-ch inoxali n-2( 1 H}-on
Uvedená látka se vyrobí analogicky jako je uvedeno u sloučeniny podle příkladu VIA, avšak s 2-buten-l-ylbromidem jako alkylačním činidlem. Teplota tání je 87 až 88 °C (po krystalizaci ze směsi diethyletheru a heptanu).
’Η-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,01 (d, J = 8 Hz, 3 H), 1,70 (dd, J = 8,1 Hz, 3 H), 3,63 (dd, J = 16,6 Hz, 1 H), 3,85 - 4,0 (m, 2 H), 5,47 (m, 1 H), 5,75 (m, 1 H), 6,65 - 6,8 (m, 3 H), 10,48 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 251.
Příklad VIII
4-N-(izopropenyloxykarbonyl)-3,3,7-trimethyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
0,4 g (2,1 mmol) 3,3,7-trimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-onu se rozpustí v 10ml bezvodého pyridinu a při teplotě místnosti a za míchání se smísí s 0,24 ml (2,2 mmol) izopropenylesteru kyseliny chlormravenčí. Reakční směs se nechá míchat po dobu 6 hodin při teplotě místnosti, potom se smísí s vodou, vzniklá sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší. Získá se takto 0,4 g (69 %) bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 185°C.
-37CZ 293825 B6 'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,5 (s, 6 H), 1,9 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 4,7 (m, 2 H), 6,7 - 6,9 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10,6 ppm (br. s, 1 H).
MS: M+ = 274.
Příklad IX (3 S)-6-chlor-4-N-(4-methoxyfenoxykarbonyl)-3-methy 1-3,4-dihydro-chinoxal in-2( 1 H)-on
0,5 g (2,55 mmol) sloučeniny z příkladu IB se rozpustí v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a přidá se 0,41 ml (2,8 mmol) triethylaminu. Za míchání se nejprve přidá 0,42 ml (2,8 mmol) 4-methoxyfenylesteru kyseliny chlormravenčí a po dvou hodinách ještě jednou 0,21 ml (1,9 mmol). Po úplném zreagování (18 hodin) se rozpouštědlo za sníženého tlaku odsaje, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou a vysuší se (síran sodný). Po zahuštění se získá 0,48 g (54 %) bílé pevné látky o teplotě tání 187 až 190 °C (po krystalizací z izopropylalkoholu).
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,24 (d, J = 8 Hz, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 4,94 (q, J = 8 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,2 - 7,3 (m, 3 H), 7,78 (s, 1 H), 1,89 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 347.
Příklad X (3S)-6-chlor-4-N-(4-fluorfenoxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
Sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno pro sloučeninu v příkladě VIA, ale jako acylační činidlo se použije 4-fluorfenylester kyseliny chlormravenčí. Teplota tání činí 168 až 170 °C (po krystalizací z izopropylalkoholu).
‘H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,24 (d, J = 8 Hz, 3 H), 4,94 (q, J = 8 Hz, 1 H), 7,03 (d, 8 Hz, 1 H), 7,2 - 7,5 (m, 5 H), 7,83 (d, J = 2 Hz, 1 Η), 10,90 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+= 335.
Příklad XI (3 S)-6-chlor-4-N-(4-chlorfenoxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-on
Sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro sloučeninu v příkladě VIA, ale pro acylaci se použije 4-chlorfenylester kyseliny chlormravenčí. Teplota tání činí 185 až 188 °C (po krystalizaci ze směsi izopropylalkoholu a diethyletheru).
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,25 (d, J = 8 Hz, 3 H), 4,94 (q, J = 8 Hz, 1 H), 7,04 (d, 8 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,35 - 7,6 (m, 4 H), 7,80 (s, 1 H), 10,91 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 351.
-38CZ 293825 B6
Příklad XII (3 S)-4-N-(2-bromethyloxykarbonyl)-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-on
Sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro sloučeninu v příkladě VIA, ale pro acylaci se použije 2-bromethylester kyseliny chlormravenčí. Teplota tání činí 133 až 136 °C (po krystalizaci z izopropylalkoholu).
’Η-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,16 (d, J = 8 Hz, 3 H), 3,7-3,8 (m, 2 H), 4,4-4,6 (m, 2 H), 4,86 (q, J = 8 Hz), 6,99 (d, 8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, 8,2 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10,84 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 348.
Příklad XIII (3 S)-6-chlor-N-(izopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-on
Sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro sloučeninu z příkladu VIA, ale pro acylaci se použije izopropenylester kyseliny chlormravenčí. Teplota tání činí 158 až 159°C.
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,33 (d, J = 8 Hz, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 4,79 (s, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 5,17 (q, J = 8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,74 (br. s, 1 H), 9,28 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+= 281.
Příklad XIV (3S)-6-chlor-3-methyl-4-N-(vinyloxykarbonyl)-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
Látka se vyrobí analogicky jako je popsáno pro sloučeninu z příkladu VIA, ale pro acylaci se použije vinylester kyseliny chlormravenčí. Teplota tání činí 177 až 179 °C.
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,33 (d, J = 8 Hz, 3 H), 4,96 (dd, J= 14,2 Hz, 1 H), 5,20 (q, J = 8 Hz, I H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,2 - 7,3 (m, 2 H), 7,71 (br. s, 1 H), 9,42 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 267.
Příklad XV a XVI
6-chlor-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on se analogicky jako je popsáno v příkladě VIA nechá reagovat s 3-methyl-2-buten-l-ylbromidem. Pomocí chromatografie na silikagelu se dají izolovat dva produkty:
6-chlor-4-N-(3-methyl-2-buten-l —y 1)—3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-on, teplota tání 150 až 151 °C (po krystalizací z ethylesteru kyseliny octové), ‘H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,72 (s, 6 H), 3,67 (s, 2 H), 3,80 (d, J = 7 Hz, 2 H), 5,20 (m, 1 H), 6,7 - 6,8 (m, 3 H), 10,49 ppm (br. s, 1 H)
-39CZ 293825 B6
MS: (Μ + H)+= 251;
6-chlor-4-N-(3-methyl-2-buten-l —yl)—3—(1, l-dimethyl-2-propen-l —yl)—3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on, teplota tání 110ažll2°C (po krystalizaci z heptanu), ’Η-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 0,94 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 3,77 (dd, J = 16,7 Hz, 1 H), 4,23 (dd, J = 16,7 Hz, 1 H), 4,8 - 4,9 (m, 2 H), 5,02 (m, 1 H), 5,75 (dd, J = 17,11 Hz, 1 H), 6,6 - 6,7 (m, 3 H), 10,49 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+= 319.
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 3, byly syntetizovány analogickým způsobem zodpovídajících nesubstituovaných chinoxalinonů a popřípadě dále derivatizovány.
Tabulka 3
č. R‘n R2 R3 R3 tepl. tání
1 H ch3 c2h4och3 59
2 H ch3 c4h7 110
3 H ch3 sCeHn 100
4 6—Cl H ch3 C6H„ olej
5 6-C1 H ch3 sC6Hh 135
6 6—Cl H ch3 ALAC 180-182
7 6-C1 H ch3 ALOC 124-127
8 6-C1 H ch3 SO2CH3 184
9 6-C1 H ch3 so2c6h5 253
-40CZ 293825 B6
Tabulka 3 (pokračování)
č. R‘n R2 R3 Rs tepl. tání (°C)
10 6-CI H CHj SO2C6H4-4-CHj 259-262
11 6-C1 H CHj SO2CéH4-4-C1 >270
12 6-C1 H CHj so2c6hh-no2 >270
13 6-CI H CHj so2ch=ch2 180-182
14 6-C1 H CHj COCH2OCHj 202
15 6-C1 H CHj CSNH-C6H4-4-CN 216
16 6-C1 H CHj COCH2CH(CHj)2 pěna
17 6-CI H CHj coc6h5 108-109
18 6-CI H CHj COCl 138
19 6-CI H CHj COCH2CH2CH=CH2 pěna
20 6-CI H CHj C2H4OCHj 78-79
21 6-CI H CHj ch2c6h5 155-156
22 6-CI H CHj 2-CO-C4HjO 105-107
23 6-CI H CHj COOCH2CHj 149-153
24 6-CI H CHj COO(CH2)2CHj 113-116
25 6-CI H CHj COO(CH2)3CHj 80-82
26 6-CI H CHj COOCH2CH(CHj)2 131-132
27 6-CI H CH, coch2ch=ch2 130
28 6-CI H CHj COCH2CH=CHCHj 155
29 6-CI H CHj c5h9 128
30 6-CI H CHj IPOC 175
31 6-CI H c2h5 CHO 204
32 6-CI H c2h5 ALOC 148-150
33 6-CHjOc2h4o H c2h5 IPOC 173
34 6-CI H c3h7 IPOC 149-150
35 6—Cl H c3h7 ALOC 135
36 6-CI H CH(CHj)2 c5h9 126-128
-41 CZ 293825 B6
Tabulka 3 (pokračování)
č. R„ Rz R3 R5 tepl. tání (°C)
37 6-C1 H CH(CH3)2 IPOC 144-145
38 6-C1 H CH(CH3)2 ALOC
39 6-C1 H c2h4cooh c5H9
40 6-C1 H c4h9 c3h9
41 6-C1 H ch2c6h5 c3h9 134
42 6-C1 H CH2C6H3 IPOC 165
43 6-C1 H c2h4sch3 c3h9 olej
44 6-C1 H c2h4sch3 IPOC 135
45 6-C1 H c2h4soch3 IPOC olej
46 6-C1 H CH2(OH) c5H9
47 6-C1 H CH2CH(CH3)2 c3h9 olej
48 6-C1 H CH2CH(CHj)2 ALOC 140
49 6-C1 H CH2CH(CH3)2 IPOC 148
50 6,7-Cl2 H ch3 c3h9
51 8—Cl H ch3 c5h9
52 5-C1 H ch3 c3h9 150 (rozkl.)
53 7-Cl H ch3 c3h9 olej
54 7-Cl H ch3 ALOC 129
55 7-Cl H ch3 IPOC 166
56 7-Cl H CH(CH3)2 c5h9 221
57 7-Cl H CH(CH3)2 IPOC 151
58 7-Cl H CH(CH3)2 ALOC 142
59 7-Cl H ch2c6h3 c3h9 olej
60 7-Cl H ch2c6h5 IPOC 178
61 7-Cl H c2h4sch3 c3h9 98
62 7-Cl H c2h4sch3 IPOC 148
63 7-Cl H c2h4sch3 ALOC 116
64 7-F H ch3 c3H9 75
-42CZ 293825 B6
Tabulka 3 (pokračování)
č. R‘n R2 R3 R3 tepl. tání (°C)
65 7-F H CHj ALOC 155
66 7-F H CHj IPOC 168
67 6-F H CHj C5H9 153
68 6-F H CHj ALOC 120
69 6-F H CHj IPOC 175
70 7-CFj H CHj CíH9 145
71 7-CFj H CHj IPOC 186
72 7-C6H5O H CHj c5H9 107
73 7-C6H5O H CHj IPOC 172
74 6-C1 H C2H4SO2CHj IPOC 160 (rozkl.)
75 6-C1 H CH2SCHj c5h9 118
76 6-C1 H ch2sch3 IPOC 182
77 6-C1 H CH2SOCHj IPOC 202 (rozkl.)
78 6-Cl H ch2so2ch3 IPOC 212 (rozkl.)
79 6-Cl H CH(CHj)CH2CHj c5h9 87
80 6-Cl H CH(CHj)CH2CHj ALOC 74
81 6-Cl H CH(CHj)CH2CHj IPOC 142
82 6-F H CHj COCHj 186
83 6-Cl H CHj COCH-OH 185
84 6-Cl H CHj 2-COC4H3S 112
85 6-Cl H CHj coch2c6h5 80
86 6-Cl H CHj coch2ci 168
87 6-Cl H CHj CO(CH2)jCHj olej
88 6-Cl H CHj CO(CH2)2CHj 68
89 6-Cl H CHj COCH2CHj 148
90 6-Cl H CHj COCHj 232
91 6-C1 H c2h4ocooc2h5 cooc2h5 139-140
92 6-Cl CH2C=CH CHj H 152-154
-43CZ 293825 B6
Tabulka 3 (pokračování)
č. R‘„ R2 RJ Rs tepl. tání (°C)
93 6-Cl 2-CH2C3H4N ch3 H 128-130
94 6-Cl CH2Ph ch3 H 126-127
95 6-Cl C2H3CH(CH3)2 ch3 H 70-72
96 6-Cl ch3 ch3 C5H9 olej
97 6-Cl ch3 ch3 H 115
98 6-Cl COOC(CH3)3 ch3 H 82-83
99 7-C1 c5h9 ch3 c3h9 pryskyřice
100 7-C1 c3h9 ch3 H 108
101 7-Ph-OSO2 c5h9 ch3 C3H9 olej
102 7-Ph-OSO2 c5h9 ch3 H olej
103 c2h4och3 ch3 C2H4OCH3 olej
104 6-Cl H ch3 so2c4h3s 264
105 6-Cl H -CH2CH2OCH2- 210
106 6-Cl H ch3 COCH2N(C2H3)2 108
107 6-Cl H ch3 COCH2N(CH3)2 166
108 6-Cl H ch3 COCH2N(C2H4)2O 190
109 6-Cl H ch3 COCH2N(CH2)4 185
110 6-Cl H ch3 COCH2N(CH2)5 164
111 6-Cl H ch3 COCH,-(4-methylpiperazin-l-yl) 176
112 6-Cl H ch3 CO-4-C5H4N 214
113 6-Cl H ch3 coch2nhch2ch=ch2 152
114 6-Cl H ch3 coch2c4h3s 155-156
115 6-Cl H CH2O-t-Bu c3h9 olej
116 6-Cl H CH2O-t-Bu ALOC olej
117 6-Cl H CH2O-t-Bu IPOC 154
118 6-Cl H CHr-i-Pr c3h9 olej
119 6-Cl H CH2-i-Pr IPOC 158
-44CZ 293825 B6
Tabulka 3 (pokračování)
č. R‘n R2 R3 R5 tepl. tání (°C)
120 6-C1 H CH2-S-Bn c5h9 olej
121 6—Cl H CH2-S-Bn IPOC olej
122 6,7-Cl2 H CH3 c5h9 160
123 6,7-Cl2 H ch3 IPOC
Vysvětlivky k tabulce 3:
c5h9 3-methyl-2-buten-l-yl
c4h7 2-butenyl
C5Hh 3-methyl-1 -buty 1
c6h„ 2,2-dimethylcyklopropyl-l -methyl
sCeHij 4-methyl-3-penten-2-yl
c3h3 2-propen-l-yl
(CH3)2CCHCO 3,3-dimethylakiyl
IPOC izopropenyloxykarbonyl
ALAC allylaminokarbonyl
ALOC allyloxykarbonyl
C4H3O furanyl
c4h3s thienyl
c5h4n pyridyl
Ph fenyl.
Příklad XVII
6,7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
34,2 g (0,15 mol) 4,5-dimethoxy-l,2-dinitrobenzenu se hydrogenuje v 500 ml methylalkoholu za katalýzy Raneyovým niklem při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se reakce ukončí, katalyzátor se odsaje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Aby se odstranila všechna voda, vyjme se zbytek ještě dvakrát dimethylalkoholu a opět se zahustí. Zbytek ve formě hnědé olejovité kapaliny, tvořený 4,5-dimethoxy-l,2-fenylendiaminem (24,0 g), se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin ve 200 ml ethylalkoholu (96%) za přídavku 21,0 ml (0,15 mol) triethylaminu se 17,1 ml (0,15 mol) methylesteru kyseliny 2-chlorpropionové. Tmavohnědý roztok se zahustí, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, dvakrát se promyje vodou, vysuší se (síran sodný) a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří
Surový produkt se krystalizuje rozmícháním s diethyletherem (6,2 g, 19 %). Analyzovaný vzorek s teplotou tání 151 °C se získá pomocí chromatografíe na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla.
'H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): delta = 1,22 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,67 (s, 1 H), 3,6 - 3,7 (m, 1 H), 5,62 (br. s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 9,90 ppm (br. s, 1 H).
-45 CZ 293825 B6
MS: Μ*-222.
Následující sloučeniny obecného vzorce I se syntetizují analogicky a popřípadě se dále 5 derivatizují.
Tabulka 4
č. R‘„ R3 R4 X tepl. tání (°C)
1 6,7-(CH3O)2 ch3 IPOC 0 133
2 6,7-(CH3O)2 ch3 IPOC S
3 6-C6H5S ch3 c5h9 0 115
4 7-C6H5S ch3 c5h9 0 107
5 6-C6H5S ch3 H 0
6 7-C6H5S ch3 H 0
7 6,7-(CH3O)2 ch3 H 0 151
Vysvětlivky k tabulce 4:
C5H9 3-methyl-2-buten-l-yl
IPOC izopropenyloxy-karbonyl
Příklad XVIII (3RS)-6-chlor-4-N-(cyklopropyl)-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH}-on
A) amid kyseliny (2RS)-N-(4-chlor-2-cyklopropylaminofenyl)-2-brom-propionové
-46CZ 29382S B6
2,10 g (0,01 mol) 4-chlor-2-cyklopropylaminonitrobenzenu se hydrogenuje ve 100 ml methylalkoholu za katalýzy Raneyovým niklem při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se reakce ukončí, katalyzátor se odsaje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Aby se odstranila všechna voda, vyjme se zbytek dvakrát do methylalkoholu a opět se zahustí. Zbytek ve formě hnědé olejovité kapaliny, tvořený 4-chlor-2-cyklopropylamino-anilinem (1,80 g), se rozpustí v 50 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu a za míchání se ochladí na teplotu -60 °C. K tomuto roztoku se pomalu přikape roztok 1,1 ml (0,01 mol) chloridu kyseliny 2-brom-propionové v 5 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu a reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě -60 až -70 °C. Potom se nechá ohřát na asi -20 °C a vlije se do 150 ml ledového vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se jednou promyje vodou, vysuší se (síran sodný) a ve vakuu se zahustí. Po krystalizaci ze směsi diethyletheru a pentanu se získá 2,51 g (79 %) požadovaného produktu s teplotou tání 130 °C.
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 0,4 - 0,5 (m, 2 H), 0,7 - 0,8 (m, 2 H), 1,75 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,39 (m, 1 H), 4,72 (q, J = 7 Hz, 1 H), 5,6 (br. s, 1 H), 6,66 (dd, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9,36 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+= 319, 317.
B) (3RS)-6-chlor-4-N-(cyklopropyl)-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
318 mg sloučeniny z příkladu XVIIIA (1,0 mmol) se rozpustí ve 20 ml ethylalkoholu (96%) a po přídavku 0,28 ml (2,0 mmol) triethylaminu se míchá po dobu 18 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom za sníženého tlaku odstraní a reakční produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 200 mg (85 %) bílých krystalů o teplotě tání 167 °C (po krystalizaci z pentanu).
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 0,40 (m, 1 H), 0,63 (m, 1 H), 0,76 (m, 1 H), 0,98 (m, 1 H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,47 (m, 1 H), 3,87 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6,78 (s, 2 H), 7,0 (s, 1 H), 10,46 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 237.
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 5, se syntetizují analogicky jako je popsáno v příkladě XVIII za použití odpovídajícím způsobem substituovaných ortho-nitroanilinů a derivátů 2-halogenkarboxylových kyselin a popřípadě se dále derivatizují.
-47CZ 293825 B6
Tabulka 5
H
č. R*n R3 R4 R3 X tepl. tání (°C)
1 6-C1 ch3 H c6h5 O 191
2 6-C1 ch3 ch3 c3h5 O
3 6-C1 ch3 ch3 c3h5 s
4 6-01 ch3 ch3 c3h5 O
5 6-C1 ch3 ch3 c3h5 s
Vysvětlivky k tabulce 5:
C3H5 cyklopropylová skupina
C6H5 fenylová skupina
Příklad XIX
7-chlor-l-N-(cyklopropyl)-3,3-diniethyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-on
2,0 g (9,4 mmol) 4-chlor-2-cyklopropylamino-nitrobenzenu se hydrogenuje postupem popsaným v příkladě XVIIIA. Vzniklý 4-chlor-2-cyklopropylaminoanilin (1,70 g) se vyjme do 20 ml dichlormethanu, smísí se s 1,6 ml (2,01 mmol) chloroformu, 1,8 ml (2,45 mmol) acetonu a 0,10 g (0,4 mmol) benzyltriethylamoniumchloridu a tento reakční roztok se ochladí na teplotu 10 °C. Za silného míchání se pomalu přikape 4 ml 50% hydroxidu sodného, přičemž by reakční teplota neměla přestoupit 10 °C. Po pětihodinovém míchání při teplotě 10 °C se fáze zředí a oddělí. Organická fáze se jednou promyje vodou, vysuší se (síran hořečnatý) a ve vakuu se odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,0 g (42 %) bílých krystalů o teplotě tání 132 - 133 °C (po krystalizaci ze směsi toluenu a heptanu).
-48CZ 293825 B6 'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 0,45 - 0,55, 1,05 - 1,1 (m, 2 H), 1,19 (s, 6 H), 2,71 (m, 1 H), 6,09 (br. s, 1 H) 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,19 ppm (d, J = 2 Hz, 1 H).
MS: (M + H)+= 251.
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 6, se syntetizují analogicky a popřípadě se dále derivatizují.
Tabulka 6
č. R'n R3 R4 R5 tepl. tání (°C)
I 6-CI ch3 ch3 C5H9 179
2 7-C1 ch3 ch3 C5H9 171
3 6,7-(CH3O)2 ch3 ch3 H
4 6,7-(CH3O)2 ch3 ch3 c5h9
5 ch3 ch3 sC6Hh 113
6 c6h5 ch3 H
7 c6h5 ch3 c5h9
8 6-C1 ch3 ch3 IPOC 128
9 7-C1 ch3 ch3 IPOC 169
10 7-CH3 ch3 ch3 c5h9 168
11 6-CH3O ch3 ch3 H 200
12 6-CH3O ch3 ch3 c5H9 138
-49CZ 293825 B6
Tabulka 6 (pokračování)
č. R*n R3 R4 R3 tepl. tání (°C)
13 6/7-COOH ch3 CHj H >240
14 6/7-COOH CHj CHj c5h9 180
15 8-CH3 CHj CHj H 140
16 8-CHj CHj CHj c5H9 160
17 8-CH3 CHj CHj IPOC 127
18 6/7-CH2 c2h5 c2h5 H 160
19 6-CH3 c2h5 c2h5 c5h9 100
20 7-CH3 c2h5 c2h5 c5h9 110
21 7-F CHj CHj H 120
22 7-F CHj CHj c5h9 155
23 7-C2H5O CHj CHj H 155
24 7-C2H5O CHj CHj c5h9 123
25 6-COOH CHj CHj c5h9 245
26 7,8-(CH3)2 CHj CHj H 196
27 7,8-ÍCH3)2 CHj CHj c3H9 155
28 6,7-(CH3)2 CHj CHj H 248
29 6,7-(CH3)2 CHj CHj c5H9 200
30 6-Cl,7-(2)3-Cl2H6H3O) CHj CHj H 211
31 6-C1,7-(2,3-C12C6HjO) CHj CHj C5H0 205
32 7-F CHj CHj IPOC 175
33 7-C2H5O CHj CHj IPOC 150
34 6/7-CHj CHj CHj IPOC 152
35 7,8-(CHj)2 CHj CHj IPOC 147
36 6,7-(CHj)2 CHj CHj IPOC 161
37 7-C6H5 CHj CHj H 167
-50CZ 293825 B6
Tabulka 6 (pokračování)
č. R’„ R3 R5 tepl. tání (°C)
38 7-C6H5O ch3 ch3 c5h9 138
39 7-C6H5O ch3 ch3 IPOC 181
40 5-CHj ch3 ch3 H 182
41 6-CH3O,7-(4-pyridyl) ch3 ch3 H >240
42 6-Cl,7-piperidino ch3 ch3 H 219
43 6/7-Cl,7,6morfolino (směs) ch3 ch3 H 236
44 6/7-(N-methylpiperazin-l-yl) ch3 ch3 H >240
45 6/7-Cl,7/6-(N-methyl-piperazin-l-yl) ch3 ch3 H 147
46 6-C1 ch3 ch3 H 152-154
47 7—Cl ch3 ch3 H
48 6-C1 ch3 ch3 ALOC 128-129
49 7—Cl ch3 ch3 ALOC 144
50 6—Cl ch3 ch3 COOCH(CH3)2 118
51 7—Cl ch3 ch3 COOCH(CH3)2 171
52 7-(4-F-Ph-SO2O) CH3 ch3 H
53 7-(4-F-Ph-SO2O) ch3 ch3 IPOC 204
54 6-Cl,7-piperidino ch3 ch3 IPOC 152
55 6-CI,7-morfolino ch3 ch3 IPOC 113
56 6-C1,7-(N-methy 1-p iperazi η-1 -y 1) ch3 ch3 IPOC 168
57 6-Cl,7-NEt2 ch3 ch3 H 141
58 6-Cl,7-NEt2 ch3 ch3 IPOC olej
59 6,7-Cl2 ch3 ch3 H 232
60 6,7-Cl2 ch3 ch3 IPOC 171
61 7-(N-methyl-piperazinyl-l-yl) ch3 ch3 H 198
-51 CZ 293825 B6
Tabulka 6 (pokračování)
č. R‘n R3 r’ R5 tepl. tání (°C)
62 7-(N-methyl-piperazinyl-l-yl) ch3 ch3 IPOC 123
63 6-CH3O ch3 ch3 IPOC 128
Vysvětlivky k tabulce 6:
C5H9 3-methyl-2-buten-l-yl sCeH 11 4-methyl-3-penten-2~yl
IPOC izopropenyloxykarbonyl
Příklad XX
3,3-dimethyl-4-N-(3-methyl-2-buten-l-yl}-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno pro sloučeninu v příkladě VIA, když se vychází z 3,3-dimethyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-Onu (J. T. Lai, Synthesis 1982, 71). Teplota tání činí 146 až 171 °C (po kiystalizaci ze směsi methyl-terc.-butyletheru a heptanu).
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,27 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 3,88 (d, J = 7Hz, 1 H), 5,15 (m, 1H), 6,60 (d, J= 7 Hz, 1 H), 6,67 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,87 (t, J = 7 Hz, 1 H), 10,33 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 245.
Příklad XXI
4-N-(3-methyl-2-buten-l-yl)-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on-3-spiro-l'-cyklohexan
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno pro sloučeninu v příkladu VIA, když se vychází ze spiro-[cyklohexan-l,3'-(3',4'-dihydro-chinoxalin-(I'H}-onu)] (J. T. Lai, Synthesis 1982,71). Teplota tání činí 82 až 83 °C (po krystalizaci z heptanu).
‘H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,25 - 1,75 (m, 10 H), 3,75 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5,07 (m, 1 H), 6,7 - 7,0 (m, 4 H), 10,15 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 285.
Příklad XXII
4-N-(3-methyl-2-buten-l-yl)-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-thion-3-spiro-r-cyklohexan
Sloučenina podle příkladu XXI (500 mg, 1,8 mmol) se pod argonovou atmosférou zahřívá společně se 370 mg (0,9 mmol) 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) v 10 ml bezvodého toluenu po dobu 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří a produkty se izolují chromatografií na silikagelu za
-52CZ 293825 B6 použití směsi methyl-terc.-butyletheru a heptanu 10 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 50 mg (9 %) žlutých krystalů o teplotě tání 125 °C.
'H-NMR (270 MHz, d6-DMS0): delta = 1,1 - 1,9 (m, 16 H), 3,64 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4,99 (m, 1 H), 6,95 - 7,1 (m, 3 H), 7,18 (d, J = 7 Hz, 1 H), 12,2 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 301.
Jako další produkt se izoluje 3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-thion-3-spiro-r-cyklohexan při výtěžku 110 mg (26 %) ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 178°C.
'H-NMR (270 MHz, CDC13): delta = 1,25 - 2,2 (m, 10H), 4,18 (br. s, 1 H), 6,7 - 6,8 (m, 3 H), 6,97 (m, 1 H), 9,42 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+= 233.
Příklad XXIII (3S)-6-chlor-4-N-(izopropenyloxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-thion
0,5 g (1,78 mmol) sloučeniny zpříkladu XIII se rozpustí v 10 ml bezvodého pyridinu a zahřívá se pod zpětným chladičem s 0,47 g (2,12 mmol) simíku fosforečného po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 0,25 g (47 %) produktu ve formě žluté krystalické látky o teplotě tání 148 - 150 °C (po krystalizaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu).
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,24 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,96 (s, 3 H), 4,8- 4,9 (m, 2 H), 5,28 (q, J = 7 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,72 (br. s, 1 H), 12,84 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 297
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 7, se syntetizují analogickým způsobem zodpovídajících 3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-onů.
Tabulka 7
-53CZ 293825 B6
č. R'n R3 ~ř? R5 tepl. tání (°C)
1 6-C1 ch3 H c5h9 119
2 6-C1 ch3 H c5h9 109-110
3 6-C1 ch3 H c6h5ch2 92
4 6-C1 H -ch2ch2cs-
5 6-C1 H -ch2ch2ch2os-
6 c6h5 CHj c5h9
7 6-C1 ch3 ch3 c5h9 157
8 7-CI ch3 ch3 c5h9 160
9 7-C1 ch3 ch3 H 170
10 6-C1 ch3 ch3 ALOC 143-145
11 6-C1 ch3 ch3 IPOC 153
12 7-C1 ch3 ch3 IPOC 174
13 6-C1 ch3 ch3 H 175
14 6-C1 c2h5 Η IPOC 176-177
15 6-C1 c2h5 Η ALOC 159-161
16 6,7-(CH3)2 ch3 ch3 c5h9 173
17 6-C1 c3h7 H IPOC 154-155
18 6-C1 c3h7 H ALOC 98-100
19 6-C1 ch3 H (2-C5H4N)-CH2 175-178
20 6-C1 ch3 H (3-CsH4N)-CH2 77
21 6-C1 ch3 ch3 ALOC 153-154
22 6-C1 ch3 ch3 COOCH(CH3)2 151
23 6-C1 ch2sch3 H IPOC 128
Vysvětlivky k tabulce 7:
C5H9 3-methyl-2-buten-l-yl
IPOC izopropenyloxykarbonyl
ALOC allyloxykarbonyl
C5H4N pyridyl.
-54CZ 293825 B6
Příklad XXIV (3 RS}-3-methyl-4-N-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-2-methylthio-3,4-d ihydro-ch inoxal in
0,49 g (2,0 mmol) (3RS)-3-methyl-4-N-(3-methyl-2-buten-l-yl)-3,4-dihydro-chinoxalin2(lH)-thionu (tabulka 7, č. 1) se rozpustí ve 20 ml ethylalkoholu (96%) a tento roztok se smísí s 5,1 ml (2,2 mmol) 1% roztoku methanolátu sodného. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se přikape 0,14 ml (2,2 mmol) methyijodidu a reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 6 jako elučního činidla se získá 500 mg (96 %) produktu ve formě žluté olejovité kapaliny.
’Η-NMR (de-DMSO): delta = 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,72 (s, 6 H), 2,44 (s, 3 H), 3,71 (dd, J = 15,6 Hz, 1 H), 3,89 (dd, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,00 (q, J = 7 Hz, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 6,65 - 6,75 (m, 2 H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,11 ppm (d, J = 8 Hz, 1 H).
MS: (M + H)+ = 261.
Stejným způsobem se syntetizuje následující sloučenina obecného vzorce I:
4-izopropenyloxykarbonyl-2-(izopropenyloxykarbonyl)-thio-3,3,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochinoxalin
Teplota tání: 115 °C.
Příklad XXV (3RS)-3-methyl-4-N-(3-methyl-2-buten-l-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
4,86 g (0,03 mol) (3RS)-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-(2)lH)-onu, rozpuštěného ve 502 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, se alkyluje 4,2 ml (0,033 mol) 3-methyl-2-buten-l-ylbromidu (90%) za přítomnosti 4,60 g (0,033 mol) práškovitého uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, dokud není veškerý edukt zreagován. Potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a vody, fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové a spojené organické extrakty se dvakrát promyjí vodou. Organická fáze se vysuší pomocí síranu sodného, ve vakuu se zahustí a krystalizuje se z pentanu. Získá se takto 5,80 g (84 %) bílého krystalického produktu o teplotě tání 92 až 93 °C.
’Η-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 0,99 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,72 (s, 6 H), 3,67 (dd, J= 15,7 Hz, 1 H), 3,86 (q, J = 7 Hz, 1 H), 3,88 (dd, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 6,65 - 6,9 (m, 4 H), 10,31 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+= 231.
Příklad XXVI
3,3a-dihydropyrrolo(l,2-a)chinoxalin-l,4(2H,5H)-dion
Za míchání se zahřívá 14,1 g (0,1 mol) 2-fluoronitrobenzenu a 45,0 g (0,3 mol) kyseliny L-glutamové ve 100 ml 2-methoxyethylalkoholu na teplotu 95 °C a přikape se 300 ml 2N hydroxidu sodného. Potom se reakční směs míchá při této teplotě ještě 3 hodiny, načež se po
-55CZ 293825 B6 ochlazení smísí se 400 ml methylalkoholu a hydrogenuje se za normálního tlaku za použití Raneyova niklu jako katalyzátoru. Po ukončení odběru vodíku se katalyzátor odsaje a roztok se za sníženého tlaku zahustí.
Získaný zbytek se okyselí 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a asi 30 minut se zahřívá na parní lázni. Sraženina, která přitom vznikne, se odsaje, promyje se vodou a alkoholem a nakonec se usuší. Teplota tání činí 255 °C (rozklad).
’Η-NMR (60 MHz, de-DMSO): delta = 1,9 - 2,7 (m, 4 H), 4,5 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,8 - 7,3 (m, 3 H), 7,8 - 8,2 (m, 1 Η), 10,7 ppm (br. s, 1 H).
MS:M+ = 202.
Příklad XXVII
7-fenoxysulfony 1-3,3 a-dihydropyrrolo( 1,2-a)ch inoxal in-1,4(2H,5H)-d ion
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jako je popsáno výše reakcí fenylesteru kyseliny 4-chlor-3-nitrobenzensulfonové s kyselinou L-glutamovou. Teplota tání činí 140 °C (rozklad).
'H-NMR (60 MHz, de-DMSO): delta = 1,6 - 2,5 (m, 4 H), 4,07 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6,7 - 7,6 (m, 8 H), 10,57 ppm (br. s, 1 H).
MS:M+ = 358.
Příklad XXVIII
3-karboxymethyI-3,4-dihydro-chinoxalin-2-( 1 H)-on
Za míchání se zahřívá na teplotu 95 °C 14,1 g (0,1 mol) 2-fluomitrobenzenu a 40,0 g (0,3 mol) kyseliny L-asparagové ve 100 ml 2-methoxyethanolu a přikape se 300 ml 2N hydroxidu sodného. Reakční směs se potom míchá při této teplotě ještě jednu hodinu. Po ochlazení se roztok smísí s 500 ml methylalkoholu a hydrogenuje se při normálním tlaku za použití Raneyova niklu jako katalyzátoru.
Po ukončení odběru vodíku se katalyzátor odsaje a roztok se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se okyselí 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, zahustí se, kyselost se otupí octanem sodným a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení pomocí síranu sodného a odpaření rozpouštědla se získá nejprve olejovitý zbytek, který vykrystalizuje rozmícháním s vodou. Teplota tání činí 152 až 154 °C.
'H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): delta = 2,5 - 2,7 (dd tw. skrytý, 2 H), 4,1 (td, J = 6,2 Hz, 1 H), 5,98 (br. s, 1 H), 6,5-6,9 (m, 4 H), 10,30 (br. s, 1 H), 12,37 ppm (br. s, 1 H).
MS: M+ = 206.
Elementární analýza:
spočteno:C 58,2 H 4,8 N13,6%;
zjištěno: C 58,4 H4,7 N13,7%.
-56CZ 293825 B6
Příklad XXIX
7-fenoxysulfonyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-on
A) N-[(2-nitro-4-fenoxysulfonyl)-fenyl]-glycinmethylester
62,7 g (0,2 mol) 4-chlor-3-nitrobenzensulfonové kyseliny fenylester a 100,4 g (0,8 mol) hydrochloridu glycinmethylesteru, rozpuštěných ve 250 ml methylalkoholu, se smísí se 200 ml triethylaminu a po dobu 15 minut se zahřívá pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs smísí s jedním litrem 2N kyseliny octové, odsaje se a promyje se vodou. Zbytek se překrystalizuje z ethylesteru kyseliny octové a promyje se methylalkoholem a diizopropyletherem. Teplota tání činí 120 až 123 °C.
B) 7-fenoxysulfonyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-on
36,6 g (0,1 mol) N-[(2-nitro-4-fenoxysulfonyl)-fenyI]-glycinmethylesteru se hydrogenuje ve směsi 250 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 250 ml methylalkoholu při normálním tlakua za použití Raneyova niklu jako katalyzátoru. Po ukončení odběru vodíku se katalyzátor odsaje a roztok se ve vakuu zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se rozpustí ve 40 ml 2-methoxyethanolu a po dobu jedné hodiny se zahřívá na parní lázni. Vzniklá sraženina se odsaje a promyje se methylalkoholem. Teplota tání činí 253 až 254 °C.
'H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): delta = 4,0 (d, J = 4 Hz, 2 H), 6,6 - 7,6 (m, 9 H), 10,43 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 305.
Příklad XXX
4-(3-methyl-2-buten-l-yl)-7-fenoxysulfonyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
1,2 g (5,0 mmol) 7-fenoxysulfonyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-onu se míchá ve 20 ml N,Ndimethylacetamidu se 2 ml 3-methyl-2-buten-l-ylbromidu po dobu 8 hodin při teplotě 100 °C, načež se po ochlazení smísí s vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení síranem hořečnatým se roztok zahustí a chromatografuje se na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 1 jako elučního činidla. Substanci obsahující frakce se odpaří na rotační odparce, načež se rozmíchá zbytek s pentanem a odsaje se. Teplota tání činí 132 °C.
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,73 (s, 6 H), 3,90 (s, 2 H), 3,93 (tw. skrytý d, J = 6 Hz, 2 H), 5,20 (br. t, J = 6 Hz, 1 H), 6,75 - 7,45 (m, 8 H), 10,66 ppm (s, 1 H).
MS: (M + H)+= 373.
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 8, se syntetizují za použití odpovídajících halogenaromátů a derivátů aminokyselin analogicky a popřípadě se na dusíkovém atomu 4 dále derivatizují.
-57CZ 293825 B6
Tabulka 8
č. R'n R3 R4 R5 tepl. tání (°C)
1 7-C6H5-O-SO2 H CH2OH H 199
2 7-C6H5-O-SO2 H ch2oh C5H9 120
3 7-C6Hr-O-SO2 H ch2cooh H 230 (rozklad)
4 7-C6H5-O-SO2 H CH2COOH c5h9
5 7-C6H5-O-SO2 H CH2CONH2 H 272 (rozklad)
6 7-C6H5-O-S02 H ch2conh2 c5h9
7 7-C6H5-O-SO2 H CH2-4-Imi H 216 (rozklad)
8 7-C6Hs-O-S02 H CH2-4-Imi c5h9
9 7-C6H5-CO H H H 280 (rozklad)
10 7-C6H5-CO H H CsHs-CO 277 (rozklad)
11 7-C6H5-O-SO2 H ch3 H 148
12 7-C6H5-O-S02 H ch3 c5h9 olej
13 7-C6H5-SO2 H ch3 H 198
14 7-C6H5-SO2 H ch3 C5H9 olej
15 7-C6H5-SO2 H ch3 IPOC 108
16 7-C6H5O-SO2 H H H
17 7-C6H5-SO2 H H coch3 270
18 7-C6Hs-O-SO2 H ch3 IPOC pryskyřice
-58CZ 293825 B6
Vysvětlivky k tabulce 8:
C5H9
4-Imi
IPOC
3- methy I-2-buten-1 -yl
4- imidazolyl izopropenyloxykarbony 1.
Příklad XXXI
6-chlor-7-fenoxysulfony 1-1,2,3,3 a-tetrahydropyrrolo(2,1 -C)-ch inoxal in-4(5H)-on
A) fenylester kyseliny 2,4-dichlor-3-nitrobenzensulfonové
2,6-dichlorbenzen se míchá po dobu 7 hodin při teplotě 130 °C s přebytkem kyseliny chlorsulfonové. Po ochlazení se tato směs vlije na led, sulfochlorid se odsaje, promyje se do neutrální reakce a vysuší se nad hydroxidem sodným. Teplota tání je 91 °C. Získaný sulfochlorid (29,05 g, 0,1 mol) a fenol (11,5 g, 0,12 mol) se rozpustí ve 150 ml acetonu a při teplotě 10 °C se smísí se 14 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, načež se smísí s 200 ml vody. Vytvořená sraženina se při teplotě 10 °C odsaje, promyje se vodou a ve vakuu se při teplotě 80 °C vysuší. Teplota tání je 102 °C.
B) N-((3-chlor-2-nitro-4-fenoxysulfonyl)-fenyl)-prolin
34,8 g (0,1 mol) fenylesteru kyseliny 2,4-dichIor-3-nitrobenzensulfonové, 69,0 g (0,6 mol) Lprolinu, 200 ml 2N hydroxidu sodného a 200 ml 2-methoxyethanolu se míchá po dobu 10 minut při teplotě 80 °C. Čirý roztok se při 50 °C okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vlije se na led, načež se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou do neutrální reakce a při teplotě 80 °C se vysuší. Teplota tání je 148 °C (po krystalizací z methylalkoholu).
C) 6-chlor-7-fenoxysulfonyl-l ,2,3,3a-tetrahydropyrrolo(2, l-c)-chinoxalin-4(5H)-on
38,0 g (0,075 mol) N-((3-chlor-2-nitro-4-fenoxysulfonyl)-fenyl)-prolinu se za normálního tlaku hydrogenuje v 500 ml methylalkoholu a 25 ml koncentrovaného roztoku amoniaku za katalýzy Raneyovým niklem. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odsaje a roztok se zahustí. Potom se zahřívá po dobu asi 30 minut s 2N kyselinou chlorovodíkovou na parní lázni, ochladí se, sraženina se odsaje a vodou se promyje do neutrální reakce. Teplota tání je 197 °C (po krystalizaci z ledové kyseliny octové).
Příklad XXXII
8-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-(2-methylpropyl)-5-fenoxysulfonyl-3,4-dihydro-chinoxaIin-2(lH)-on
A) fenylester kyseliny 2-chlor-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-nitrobenzensulfonové
17,4 g (0,05 mol) fenylesteru kyseliny 2,4-dichlor-3-nitrobenzensulfonové a 25 ml methylpiperazinu se zahřívá ve 100 ml izopropylalkoholu pod zpětným chladičem a potom se zahustí. Zbytek se rozmíchá s 50 ml 50% methylalkoholu, odsaje se a promyje se 50% methylalkoholem a nakonec vodou. Teplota tání je 94 až 95 °C (po krystalizací z cyklohexanu).
-59CZ 293825 B6
B) hydrochlorid N-((3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-nitro-6—fenoxysulfonyl)-fenyl)-leucinu
41,1 g (0,1 mol) fenylesteru kyseliny 2-chlor-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-nitrobenzensulfonové a 39,3 g (0,3 mol) L-leucinu se míchá ve směsi 100 ml N,N-dimethylformamidu, 50 ml 2methoxyethanolu a 100 ml 2N hydroxidu sodného po dobu 8 hodin při teplotě 95 °C, načež se ochlazená reakční směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořená sraženina se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, vysuší se pomocí síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získá se produkt ve formě oranžově zbarvené olejovité kapaliny.
C) hydrochlorid 8-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-(2-methylpropyl)-5-fenoxysulfonyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-onu
25,3 g (0,05 mol) N-((3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-nitro-6-fenoxysulfonyl)-fenyI)-leucinu hydrochloridu se ve 250 ml methylalkoholu a 25 ml ledové kyseliny octové hydrogenuje za normálního tlaku a za použití Raneyova niklu jako katalyzátoru. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odsaje a roztok se zahustí. Zbytek se zahřívá s 2N kyselinou chlorovodíkovou asi 10 minut na parní lázni a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě, zalkalizuje se pomocí amoniaku a vyjme se do ethylesteru kyseliny octové. Olejovitá kapalina, zbylá po zahuštění, se rozpustí ve 400 ml diizopropyletheru a neutralizuje se ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje, promyje se diizopropyletherem a usuší. Teplota tání je 90 °C (rozklad).
MS: M+ = 458.
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 9, se syntetizují za použití odpovídajících halogenaromátů a derivátů aminokyselin analogickým způsobem a popřípadě se na dusíkovém atomu 4 dále derivatizují.
Tabulka 9
-60CZ 293825 B6
č. R3 R4 R5 tepl. tání (°C)
1 H (CH3)2CHCH2 C5H9
2 H ch3 H 100 (rozkl.) (HC1)
3 H ch3 c5h9
4 H Η H 126-127 (báze)
5 H Η C5H9
Příklad XXXIII (3RS)-4-N-cyklohexyl-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(H)-on
Do 20 ml 1,2-dichlorethanu se předloží 0,81 g (0,005 mol) (3RS)-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-onu a 1 ml (0,1 mol) cyklohexanonu. Pomalu se přikape 1,9 ml (0,025 mol) kyseliny trifluoroctové, přičemž za lehkého zahřátí vznikne čirý roztok. Po přídavku 2,1 g io (0,01 mol) natriumacetoxyborhydridu se exotermní reakce nechá míchat po dobu 30 minut a potom se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1:1, přičemž se získá 1,15 g (94 %) požadovaného produktu o teplotě tání 15 131 až 132 °C (toluen/heptan).
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 0,97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,0 - 2,0 (m, 10 H), 3,39 (m, 1 H), 3,91 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6,68 - 6,94 (m, 4 H), 10,27 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 245.
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 10, se syntetizují analogicky.
Tabulka 10
H
-61 CZ 293825 B6
č. Rn R R R tepl. tání
1 ch3 H C2H5 106-107
2 ch3 H CH2C(CH3)j 162
3 ch3 H C-C5H9 120
4 6-C1 ch3 H C-C4H7 100
5 6-C1 ch3 H C5Hh 94-95
6 6-C1 ch3 H CH2C(CHj)j 158-160
7 6-C1 CHj H CH2C(CHj)j 158-159
8 6-C1 CHj H CH=CHCHO 140-146
9 6-C1 CHj H ch2c=ch 166-168
10 6—Cl CHj H 2—pikolyl 198-199
11 6—Cl CHj H 3—pikolyl 136
12 6—Cl CHj H 4—pikolyl 191-193
13 6—Cl CHj H furanyl-2-methyl 116-118
14 6—Cl CHj H CH2C6H4-4-Br 149-150
15 6—Cl CHj H CH2C6H4-4-CN 95-96
16 6-C1 CHj H CH2C6H4-4-NO2 117
17 6—Cl CHj H CH2C6H4-3-NO2 125
18 6-C1 CHj H CH2C6H4-2-NO2 153-154
19 6-C1 CHj H CH2C6H4-4-Cl 122-123
20 6-C1 CHj H CH2C6H4-3-CI 156-157
21 6-C1 CHj H CH2C6H4-2-Cl 138
22 6-C1 CHj H CH2C6H4-4-F 147
23 6—Cl CHj H CHzCeHH-CsH, 164-165
24 6-C1 CHj H CH2C6H4-4-OC6H5 olej
25 6-C1 CHj H CH2C6H4-4-CH3 60-62
26 6-C1 CHj H CH2C6H4-4-COOCHj 139
-62CZ 293825 B6
Tabulka 10 (pokračování)
č. R‘n R3 “Ř4 R5 tepl. tání (°C)
27 6-CI ch3 H CH2C6H3-2,6-Cl2 190-191
28 6-Ci ch3 H CH2C6H3-3,5-Cl2 139-140
29 6-C1 ch3 H naftyl-l-methyl 164-166
30 6-CI ch3 H naftyl-2-methyl 161-164
31 6-C1 ch3 H CH2CH2OCH3 78-79
32 6-C1 ch3 H 2-cyklohexenyl olej
33 6-CI ch3 H C2H4-C6H5 128
34 6-CI ch3 H thienyl-3-methyl 141-142
35 6-C1 ch3 H (5-methylthienyl)-2-methyl 58-60
36 6-CI ch3 H (3-methylthienyl)-2-methyl 124
37 6-CI ch3 H thienyl-2-methyl 121-123
38 6-CI ch3 H ch2ch=ch-c6h5
39 6-C1 ch2sch3 H CH2C6H4-2-Cl 128
40 6-CI ch2sch3 H CH2C6H4-2-NO2 134
41 6—Cl ch2sch3 H 2-pikolyl olej
42 6-CI ch2sch3 H CH2C6H3-2,4-Cl2 143
43 6-CI CH2S-i.Pr H CH2C6H3-2,4-Cl2 olej
44 6-CI CH2S-Bn H CH2C6H3-2,4-Cl2 olej
45 6-CI CH2SH H CH2C6H3-2,4-Cl2
Vysvětlivky k tabulce 10:
C5H11 3-methyl-l-butyl
C-C4H7 cyklobutyl
C-C5H9 cyklopentyl
-63 CZ 293825 B6
Příklad XXXIV (3RS)-3-methyl-4-N-(3-oxo-l-butyl)-3,4-dihydro-chinoxalin-2( 1 H)-on
0,5 g (3,1 mmol) 3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-onu se míchá společně s 0,35 ml (4,3 mmol) methylvinylketonu a katalytickým množstvím triethylaminu ve 20 ml bezvodého ethylalkoholu po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi methyl-terc.-butyletheru a heptanu 2: 1 jako elučního činidla se získá 620 mg (87 %) požadovaného produktu s teplotou tání 108 až 109 °C (po krystalizaci ze směsi methyl-terc.-butyletheru a heptanu).
’Η-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,03 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,77 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,30 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,88 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 6,88 (m, 1H), 10,31 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 233, M+ = 232.
Příklad XXXV (3 S)-6-chlor-4-N-chlorkarbonyl-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxal in-2( 1 H)-on
2,0 g (0,01 mol) sloučeniny podle příkladu IB se ve 100 ml bezvodého toluenu a za přítomnosti 2 ml (0,014 mol) triethylaminu zahřívá s 1,5 g (0,005 mol) bis-(trichlorniethyl)-karbonátu (trifosgen) po dobu jedné hodiny na teplotu 80 °C. Po ochlazení se reakční směs promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síran hořečnatý) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek (2,5 g) krystalizuje po rozmíchání s heptanem a je takto dostatečně čistý pro preparativní účely.
Analyzovaný vzorek se získá chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 1 jako elučního činidla. Teplota tání je 142 až 144 °C.
‘H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): delta = 1,25 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3,83 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 10,3 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 259.
Příklad XXXVI (3 S)-6-chlor-4-N-(2-methoxyethoxykarbonyl)-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxal in—2( 1 H)-on
K roztoku 0,24 ml (3,0 mmol) 2-methoxyethanolu v 10 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu se přidá 0,16 g 55% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Za chlazení ledem se potom přidá 0,50 g (1,9 mmol) sloučeniny z příkladu XXXV, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 30 minut. Reakční směs se potom s míchá s nasyceným roztokem chloridu sodného, extrahuje se několikrát ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se jednou promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síran hořečnatý) a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografii na silikagelu (směs ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 1) a krystalizaci ze směsi diethyletheru a heptanu se získá 0,29 g (51 %) požadovaného produktu o teplotě tání 93 až 94 °C.
-64CZ 293825 B6 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): delta = 1,13 (d, JJ = 7,5 Hz, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 3,6 (m, 2 H), 4,24 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,81 (q, J= 7,5 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,2 (dd, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 3 Hz, 1 H), 10,81 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 299.
Příklad XXXVII (3S)-6-chlor-3-methyl-4-N-((fenylthio)-karbonyl)-3,4-dihydro-chinoxalin-2(lH)-on
K roztoku 0,31 ml (3,0 mmol) thiofenolu v 10 ml 1,2-dichlormethanu se za chlazení ledem přidá 0,17 g 55% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Opět za chlazení ledem se přidá 0,5 g (1,9 mmol) sloučeniny z příkladu XXXV a potom se směs opět míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se směs smísí s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se vysuší (síran sodný) a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se nechá vykiystalizovat ze směsi heptanu a izopropylalkoholu, přičemž se získá 0,35 g (35 %) produktu s teplotou tání 194 až 195 °C.
'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): delta = 1,10 (d, J = 7 Hz, 3 H), 4,93 (q, J = Ί Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,4 - 7,6 (m, 5 H), 7,78 (d, J = 3 Hz, 1 H), 10,16 ppm (br. s, 1 H).
MS: (M + H)+ = 333, (M-C6HsSH + H)+ = 223.
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 11 se syntetizují analogicky.
Tabulka 11
H
č. R*n R3 R4 R5 tepl. tání (°C)
1 6-CI CHj H cooch2ch=chch3 116-117
2 6—Cl CHj H COOCH=C(CHj)2 87-89
3 6-CI CHj H cooch2c=ch 147
-65CZ 293825 B6
Tabulka 11 (pokračování)
č. R'n R3 Ř4““ R5 tepl. tání (°C)
4 6-Cl ch3 H COOCH2CsCCH3 135
5 6-Cl ch3 H cosch2c6h5 158
6 6-Cl ch3 H cosch2ch=ch2 olej
7 6-Cl ch3 H COOCH2C(CH3)=CH2 125-127
8 6-Cl ch3 H COOC(CH3)3
9 6-Cl ch3 H COO-cyklohex-2-en-l -yl
10 6-Cl ch3 H COOCH(CH2OCH)CH3)2)2 olej
11 6-Cl ch3 H COOCH(CH3)2 141-142
12 6-Cl ch3 H COOC2H4N(CH3)2 olej
13 6-Cl ch3 H cooc2h4sch3 108-110
14 6-Cl ch3 H COSC6H5 194-195
15 6-Cl ch3 H COOCH2C6H4-2-NO2 227-231
16 6-Cl ch3 H COOCH2C6H4-3-NO2 183-185
17 6-Cl ch3 H COOCH2C6H4-1-C1 177-180
18 6-Cl ch3 H COOCH2C6H4-2-Cl 164
19 6-Cl ch3 H cooch2ch=chch2ch3 olej
20 6-Cl ch3 H COO(3-pikolyl) 160-161
21 6-Cl ch3 H COO(2-pikolyl) 114-116
22 6-Cl ch3 H COOCH2C6H4-4-NO2 230-233
23 6-Cl ch3 H COOCH2CH2C(CH3)=CH2 olej
24 6-Cl ch3 H CO-(4-methylpiperazin-1 -y 1) olej
25 6-Cl ch3 H CO-N(CH2)5 218-220
26 6-Cl ch3 H CO-N(CH2)4 200-203
27 6-Cl ch3 H CO-morfolin-l-yl 193-195
28 6-Ci ch3 H CO-NHCH2Ph 94-96

Claims (6)

1. Chinoxaliny obecného vzorce I a Ia, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli
R2
R4 (I),
R“ (Ia), ve kterých značí n nulu, jedničku, dvojku,
R1 nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, (Cl-C4)-alkoxylovou skupinu, ((C1-C4)alkoxy)-((Cl-C4)-alkoxy)-skupinu, (Cl-C4)-alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Cl-C4)-alkylaminoskupinu, di-(Cl-C4)-alkylaminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, (Cl-C4)-acylovou skupinu, (Cl-C4)-acyloxyskupinu, (Cl-C4)-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, ((Cl-C4)-alkyl)-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo jeden ze zbytků ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, který je substituován až dvěma navzájem nezávislými zbytky přičemž
R6 značí atom chloru, atom fluoru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, (Cl-C4)-alkoxyskupinu, ((Cl-C4)-alkyl)-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
R2 vodíkový atom,
-67CZ 293825 B6
R5 (Cl-C6)-alkyIovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzoxyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-aikoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxy5 lovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C2-C6)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyl10 oxyskupinu, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou, (C1-C4)alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
15 kumulovanou (C3-C8}-alkandienylovou skupinu, (C3-C8)-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyl20 oxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou, (C1-C4)alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
25 (C3-C8)-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkylovou skupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di—((C1—-C4)— 30 alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C8)-cykloalkenylovou skupinu,
35 popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkylovou skupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C6)-cykloalkyl-((C 1 -C2)-alkylovou)-skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkylovou skupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, 45 fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C3-C6)-cykloalkenyl-(Cl-C2)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkylovou skupinou, (Cl-C4}-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)alkyl)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylo55 vou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
-68CZ 293825 B6 (Cl-C6)-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, (Cl-C4)-aikenylaminoskupinou, di—((Cl— C4)-alkyl)-aminoskupinou, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinoskupinou, morfolinovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C2-C6)-alkenylkarbonylovou skupinu;
popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo hydroxyskupinou, (C3-C6)-cykloalkyl-karbonylovou skupinu;
((C5-C6)-cykloalkenyl)-karbonylovou skupinu;
((C3-C6)-cykloalkyl-(C l-C2)-alkyl)-karbonylovou skupinu;
((C5-C6)-cykloalkenyl-(C l-C2)-alkyl}-karbonylovou skupinu;
(C l-C6)-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem bromu, hydroxyskupinou, (C1-C4}alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl}-aminoskupinou nebo (C l-C4)-alkylthioskupinou;
(C2-C6)-alkenyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (Cl-C4)-alkoxyskupinou;
(C2-C6)-alkinyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C1 -C4)-alkoxyskupinou;
(C l-C6)-alkylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
(C2-C6)-alkenylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
(Cl-C6)-alkylaminokarbonylovou a di-((Cl-C6)-alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C1 -C4)-alkoxyskupinou;
-69CZ 293825 B6
1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperazinylkarbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;
5 (C2-C6)-alkenyIamÍnokarbonylovou a di-((Cl-C6)-alkenyl)-aniinokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
10 (Cl-C4)-alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou nebo (C l-C4)-alkoxyskupinou;
15 (Cl-C4)-alkenylsulfonylovou skupinu;
nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, (arylthio)karbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, (arylamino)thiokarbonylovou skupinu, aiyialkylaminokarbo20 nylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a R6 má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou 1-naflylmethylovou skupi25 nu, 2-naftylmethylovou skupinu, 2-pikolylovou skupinu, 3-pikolylovou skupinu, 4-pikolylovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu, 3-furyImethylovou skupinu, 2-thienylmethylovou skupinu, 3-thienylmethylovou skupinu, 2-pyrrolylmethylovou skupinu, 3-pyrrolylmethylovou skupinu, 2-pyridylkarbonylovou skupinu, 3-pyridylkarbonylovou skupinu, 4pyridylkarbonylovou skupinu, 2-furylkarbonylovou skupinu, 3-furylkarbonylovou skupinu, 30 2-thienylkarbonylovou skupinu, 3-thienylkarbonylovou skupinu, 2-thienylacetylovou skupinu, 3-thienylacetylovou skupinu, 2-pikolyIoxykarbonylovou skupinu, 3—pikolyloxykarbonylovou skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 2-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 3-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 2-thienylmethyIoxykarbonylovou skupinu nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu,
R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě značí vodíkový atom, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyl40 oxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (C1-C4)alkylaminoskupinou, ď i—((C l-C4)-alkyl)-aminoskupinou, (C l-C4)-alkylthioskupinou, (Cl-C4)-alkylsulfonylovou skupinou, (Cl-C4)-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
45 (C2-C6)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru;
(C3-C6)-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou, (C1-C4)alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylo55 vou skupinou;
-70CZ 293825 B6 (C3-C8)-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru;
až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou arylovou skupinu, benzylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylmethylovou skupinu, přičemž u výše uvedených arylových skupin se jedná o aromatické skupiny se 6 až 14 uhlíkovými atomy a u heteroarylových skupin se jedná o heterocyklické kruhy, obsahující 1 až 13 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, zvolených ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, přičemž v případě na tomto místě nasyceného dusík obsahujícího kruhu se může vyskytovat skupina N Z, přičemž Z značí vodíkový atom nebo skupinu R°, která má výše uvedený význam, nebo také mohou
R3 a R4 značit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, která popřípadě může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, (C l-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí kyslíkový atom nebo atom síry, s výjimkou sloučenin, ve kterých značí R3 a R4 vodíkový atom a sloučenin, ve kterých značí R2 aR5 vodíkový atom a R3 a/nebo R4 aralkylovou skupinu a sloučenin, ve kterých X značí kyslíkový atom, R2 a R5 vodíkový atom a sloučenin, ve kterých značí n nulu nebo jedničku, X kyslíkový atom, R2 vodíkový atom, R3 a R4 vodíkový atom, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru nebo (C2-C4)-alkenylovou skupinu a R5 skupinu COCHCh, a sloučenin, ve kterých značí n jedničku, R1, R3 a R4 methylovou skupinu, R2 vodíkový atom a R5 acetylovou skupinu.
2. Chinoxaliny podle nároku 1, obecného vzorce I a la, ve kterých značí n nulu, jedničku, dvojku,
R1 nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, (Cl-C4)-alkoxylovou skupinu, ((C1-C4)alkoxy)-((Cl-C4)-alkoxy}-skupinu, (Cl-C4)-alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Cl-C4)-alkylaminoskupinu, di-(Cl-C4)-alkylaminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, (Cl-C4)-acylovou skupinu, (Cl-C4)-acyloxyskupinu, (Cl-C4)-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, ((Cl-C4)-alkyl)-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo jeden ze zbytků ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, který je substituován až dvěma navzájem nezávislými zbytky R?, přičemž
R6 značí atom chloru, atom fluoru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, (Cl-C4)-alkoxyskupinu, ((Cl-C4)-alkyl)-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
R2 vodíkový atom,
R5 (Cl-C6)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou (Cl-C4)-alkoxyskupinou nebo (C l-C4)-alkylthioskupinou;
(C2-C6)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou oxoskupinou;
kumulovanou (C3-C8)-alkandienylovou skupinu, (C3-C8)-alkinylovou skupinu, obzvláště 2-butinylovou skupinu;
(C5-C6)-cykloalkylovou skupinu, (C5-C6)-cykloalkenylovou skupinu, (C3-C6)-cykloaikyl-((Cl-C2)-alkylovou)-skupinu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou (Cl-C4)-alkylovou skupinou;
(C3-C6)-cykloalkenyl-(Cl-C2)-alkylovou skupinu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu;
(Cl-C6)-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, (ClC4)-alkenylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinoskupinou, morfolinovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou nebo (Cl-C4)-alkylthioskupinou;
(C2-C6)-alkenylkarbonylovou skupinu;
(Cl-C6)-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem bromu, hydroxyskupinou, (C1-C4)alkoxyskupinou, (Cl-C4}-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou nebo (C l-C4)-alkylthioskupinou;
(C2-C6)-alkenyloxykarbonylovou skupinu, obzvláště vinyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, izopropenyloxykarbonylovou skupinu, butenyloxykarbonylovou skupinu nebo pentenyloxykarbonylovou skupinu;
(C2-C6)-alkinyloxykarbonylovou skupinu, obzvláště propinyloxykarbonylovou skupinu nebo butinyloxykarbonylovou skupinu;
(Cl-C6)-alkylthiokarbonylovou skupinu, (C2-C6)-alkenylthiokarbonyIovou skupinu, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu;
-72CZ 293825 B6 (Cl-C6)-alkylaminokarbonylovou a di-((Cl-C6)-alkyl)-aminokarbonylovou skupinu;
1- pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu piperazinylkarbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;
(C2-C6)-alkenylaminokarbonylovou a di-((Cl-C6)-alkenyl)-aminokarbonylovou skupinu, (Cl-C4)-alkylsu[fonylovou skupinu, (C l-C4)-alkenylsulfonylovou skupinu;
nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, obzvláště benzoylovou skupinu, (arylthio)karbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, (arylamino)thiokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a aryl a R6 mají výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou 1-naftylmethylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 2-pikolylovou skupinu, 3-pikolylovou skupinu, 4-pikolylovou skupinu, 3-pikolylovou skupinu, 4-pikolylovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu, 3-furylmethylovou skupinu, 2-thienylmethylovou skupinu, 3-thienylmethylovou skupinu,
2- pyrroIylmethylovou skupinu, 3-pyrrolylmethylovou skupinu, 2-pyridylkarbonylovou skupinu, 3-pyridylkarbonyIovou skupinu, 4-pyridyikarbonylovou skupinu, 2-furylkarbonylovou skupinu, 3-furylkarbonylovou skupinu, 2-thienylkarbonylovou skupinu, 3-thienylkarbonylovou skupinu, 2-thienylacetylovou skupinu, 3-thienylacetylovou skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 2-furylmethyIoxykarbonylovou skupinu, 3-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 2-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu,
R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom, (Cl-C4)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou (Cl-C4)-alkylthioskupinou, (Cl-C4)-alkylsulfonylovou skupinou, (Cl-C4)-alkylsulflnyIovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
(C2-C6)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru;
až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6 substituovanou arylovou skupinu, benzylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroaiylmethylovou skupinu, přičemž u výše uvedených arylových skupin se jedná o aromatické skupiny se 6 až 14 uhlíkovými atomy a u heteroaiylových skupin se jedná o heterocyklické kruhy, obsahující 1 až 13 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, zvolených ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, přičemž v případě na tomto místě nasyceného dusík obsahujícího kruhu se může vyskytovat skupina N - Z, přičemž Z značí vodíkový atom nebo skupina - R6, která má výše uvedený význam,
-73a nebo také mohou
R3 a R4 značit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, která popřípadě může být substituována oxoskupinou nebo 5 thioxoskupinou a
X značí kyslíkový atom nebo atom síry.
3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, ío že se
A) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a substituenty R1, R2, R3, R4 a Rs mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
H
15 ve kterém mají R1, R3 a R4 výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R-Z (III), ve kterém má substituent R význam uvedený výše pro R5 a R2 s výjimkou vodíkového atomu, 20 hydroxyskupin, (Cl-C6)-alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, (Cl-C6)-acyloxyskupiny, aminoskupiny, (Cl-C6)-alkylaminoskupiny, di-(Cl-C6)-alkyl)-aminoskupiny, arylaminoskupiny a (Cl-C6)-acylaminoskupiny a
Z značí odštěpitelnou skupinu, nebo se
B) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X atom síry a R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí X
30 kyslíkový atom a R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, s 2,4-bis(4-methoxyfenyl)_
1,3-dithia-2,4-difosfoethan-2,4-disulfidem, bis(tricyklohexylcín)sulfidem, bis(tri-n-butylcín)sulfidem, bis(trifenylcín)sulfidem, bis(trimethylsilyl)sulfidem nebo sulfidem fosforečným, nebo se
C) pro výrobu sloučenin obecného vzorce la, ve kterém mají X sR1 až R5 výše uvedený význam, nechá reagovat sloučeniny obecného vzorce IV
-74CZ 293825 B6 ι
(IV), popřípadě IVa
H
R 4 (IVa), ve kterých mají R1, R3, R4 a R5 výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III r2-z (ΙΠ), ve kterém má R2 výše uvedený význam s výjimkou vodíkového atomu, hydroxyskupiny, (Cl-C6)-alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, (Cl-C6)-acyloxyskupiny, aminoskupiny, (C1-C6)alkylaminoskupiny, di-((Cl-C6)-alkyl)-aminoskupiny, arylaminoskupiny a (Cl-C6)-acylaminoskupiny a
Z značí odŠtěpitelnou skupinu, nebo se
D) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a zbytky R1 až R5 mají výše uvedený význam, cyklizuje sloučenina obecného vzorce V (V), ve kterém mají R1 až R5 výše uvedený význam a *
Y značí hydroxylovou skupinu, (Cl-C4)-alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou (C1-C4)acyloxyskupinu nebo atom chloru, bromu nebo jodu, nebo se
E) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R4 a R5 značí vodíkový atom a substituenty R1 až R3 mají výše uvedený význam, naváže na vazbu C = N - ve sloučenině obecného vzorce XI ve kterém mají R1 až R3 výše uvedený význam, vodík, nebo se
F) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R1 až R5 mají výše uvedený význam, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI (VI),
R5 ve kterém mají R1, R2 a R5 výše uvedený význam, s chloroformem nebo bromoformem a karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XIII
R3-CO-R4 (XIII), ve kterém mají R3 a R4 výše uvedený význam, nebo s alfa-(trihalogenmethyl)-alkanoly obecného vzorce XIV
Hal3-C(OH) - R3R4 (XIV), ve kterém značí Hal atom chloru, bromu nebo jodu a R3 a R4 mají výše uvedený význam, nebo se
G) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R, R1 a R5, jakož i R3 a R4 mají výše uvedený význam, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, s alkylačním činidlem obecného vzorce XV
R'-Z (XV) přičemž R' má význam uvedený výše pro R3 a R4 s výjimkou vodíku a
Z značí odštěpitelnou skupinu, nebo se
H) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a
R5 značí (Cl-C6)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (C l-C4)-alkylaminoskupinou, di-((Cl-C4)-alkyl)-aminoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C3-C4)-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (ClC4)-alkylaminoskupinou, di-(Cl-C4)-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, (ClC4)-alkylaminoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C3C6)-alkinylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (ClC4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(Cl-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C4C8)-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(Cl-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C5-C8)-cykloalkenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl—C4)— alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(Cl-C4)-alkyl]-ammoskupinou, (Cl— C4)-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, podrobí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí R5 vodíkový atom a X značí kyslíkový atom a R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, reduktivní alkylaci pomocí karbonylové sloučeniny obecného vzorce XVI
R-C(=O)-R' (XVI), ve kterém jsou
R a R' stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, (Cl-C5)-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (ClC4)-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (C l-C4)-aIkylaminoskupinou, di-[(C l-C4)-alkyI]-aminoskupinou, (C1 —C4)—alkylth ioskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C3-C5)-alkenylovou skupinu,
-ΊΊ- popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (C1-C4)acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (Cl-C4)-alkoxyskupinou, (ClC4)-alkylaminoskupinou, di-[(Cl-C4)-alkyl]aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthÍoskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C3-C7)-alkinylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (ClC4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di-[(C l-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C4C8)-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (ClC4)-alkoxyskupinou, (Cl-C4)-alkylaminoskupinou, di—[(C l-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, (C6)~ cykloalkenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, (Cl-C4)-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, (ClC4)-alkoxyskupinou, (C l-C4)-alkylaminoskupinou, di—[(C l-C4)-alkyl]-aminoskupinou, (Cl-C4)-alkylthioskupinou, nebo karboxylovou skupinou přičemž substituenty R a R' mohou být navzájem spojeny za tvorby čtyřčlenného až osmičlenného kruhu, nebo se
I) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X kyslíkový atom a R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a
R5 značí (Cl-C6)~alkyloxykarbonylovou skupinu, (Cl-C6)-alkylthiokarbonylovou skupinu, (C2-C6)-alkenyloxykarbonylovou skupinu (C2-C6)-alkenylthiokarbonylovou skupinu, (C2-C6)-alkinyloxykarbonylovou skupinu, (Cl-C6)-alkylaminokarbonylovou skupinu, (C3-C6)-alkenylaminokarbonylovou skupinu, di—[(C l-C6)-alkyl]-aminokarbonylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperazinyl-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, nebo hydroxyskupinou, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R5 substituovanou aryloxykarbonylovou skupinu, arylthio(karbonylovou) skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, (arylalkylthio)karbonylovou skupinu, nebo arylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy a arylové skupiny obsahují 6 až 14 uhlíkových atomů, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVII
R 3 (ch2)„ (XVII)
-78CZ 293825 B6 ve kterém mají R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, n značí nulu, jedničku, dvojku nebo trojku,
X značí kyslíkový atom a
U odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XVIII
Nu-H (XVIII), ve kterém značí
Nu (Cl-C6)-alkoxyskupinu, (C2-C6)-alkenyloxyskupinu, (C2-C6)-alkinyloxyskupinu, (ClC6)-alkylthioskupinu, (C2-C6)-alkenylthioskupinu, (C2-C6)-alkylaminoskupinu, di-[(ClC6)-alkyl]-aminoskupinu, (C3-C6)-alkenylaminoskupinu a di-[(Cl-C6)-alkyl]-aminoskupinu, popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou nebo (Cl-C4)-alkoxyskupinou, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R6, definovanými výše, substituovanou aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-pikolyloxyskupinu, 3—pikolyloxyskupinu, 4-pikolyloxyskupinu, 2-furylmethyloxyskupinu, 3-furylmethyloxyskupinu, 2thienylmethyloxyskupinu nebo 3-thienylmethyíoxyskupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy a aiylová skupina má 6 až 14 uhlíkových atomů.
4. Chinoxaliny obecného vzorce I, popřípadě la, podle nároků 1 a 2 pro použití jako léčiva.
5. Chinoxaliny obecného vzorce I, popřípadě la, podle nároků 1 a 2 pro použití jako léčiva pro ošetření onemocnění, způsobených viry.
6. Farmaceutický prostředek pro ošetření onemocnění, způsobených viry, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden chinoxalin obecného vzorce I, popřípadě la podle nároků 1 a 2.
CS19921136A 1991-04-15 1992-04-14 ChinoxalinyŹ způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující CZ293825B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4112234 1991-04-15
DE19914142322 DE4142322A1 (de) 1991-12-20 1991-12-20 Chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihreverwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ113692A3 CZ113692A3 (en) 1993-01-13
CZ293825B6 true CZ293825B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=25902841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19921136A CZ293825B6 (cs) 1991-04-15 1992-04-14 ChinoxalinyŹ způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0509398B1 (cs)
JP (1) JP2718595B2 (cs)
KR (1) KR100245138B1 (cs)
AT (1) ATE205837T1 (cs)
AU (1) AU654178B2 (cs)
CA (1) CA2065985A1 (cs)
CZ (1) CZ293825B6 (cs)
DE (1) DE59209965D1 (cs)
DK (1) DK0509398T3 (cs)
ES (1) ES2164639T3 (cs)
HK (1) HK1011971A1 (cs)
HU (1) HU224439B1 (cs)
IE (1) IE921187A1 (cs)
IL (1) IL101583A (cs)
MX (1) MX9201760A (cs)
NZ (1) NZ242346A (cs)
PT (1) PT509398E (cs)
TW (1) TW207533B (cs)
ZA (1) ZA922722B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE201677T1 (de) * 1992-04-23 2001-06-15 Merrell Pharma Inc 4-imidomethyl-1-(2'-phenyl-2-oxoethyl)-piperidi e als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung
TW304945B (cs) * 1992-06-27 1997-05-11 Hoechst Ag
TW274550B (cs) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE4335438A1 (de) * 1993-10-18 1995-04-20 Bayer Ag 4-Cyanophenyliminoheterocyclen
DE4342024A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Hoechst Ag Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid
DE4344452A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Aza-4-iminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4437406A1 (de) * 1994-10-19 1996-04-25 Hoechst Ag Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19506742A1 (de) * 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
DE19613591A1 (de) * 1996-04-04 1997-10-09 Hoechst Ag Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19703131A1 (de) * 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
US6288075B1 (en) 1998-02-26 2001-09-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same
FR2760237B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
AU1881900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Aventis Pharma Limited Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines
DE10134721A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Tetrahydrochinoxaline
WO2005018531A2 (fr) * 2003-08-26 2005-03-03 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Compositions pharmaceutiques, composes azo-heterocycliques et procedes de fabrication et d'utilisation correspondants
US7351709B2 (en) 2004-06-09 2008-04-01 Wyeth Estrogen receptor ligands
JP5054996B2 (ja) * 2006-03-14 2012-10-24 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
PT1995242E (pt) 2006-03-14 2012-11-22 Santen Pharmaceutical Co Ltd Novos derivados de 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina tendo actividade de ligação ao receptor de glucocorticóides
US8193187B2 (en) 2007-05-29 2012-06-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline compound with a phenyl group substituent having a sulfonic acid ester structure or a sulfonic acid amide structure introduced therein and having glucocorticoid receptor-binding activity
CN103242238B (zh) * 2013-05-10 2016-04-20 常州齐晖药业有限公司 一种芬苯达唑的制备方法
CN105611930B (zh) 2013-07-15 2021-03-02 亥姆霍兹慕尼黑中心-德国环境与健康研究中心（股份有限公司） 作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的螺环喹喔啉衍生物
WO2015020204A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 参天製薬株式会社 ３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体の製造方法およびその製造方法の中間体
WO2016075137A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE706623A (cs) * 1967-11-16 1968-04-01
US4032639A (en) * 1976-03-22 1977-06-28 American Home Products Corporation 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a,]quinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof for relieving hypertension
EP0190105A3 (de) * 1985-01-31 1988-10-26 Ciba-Geigy Ag Herbizides Mittel
US4940708A (en) * 1986-10-30 1990-07-10 Pfizer Inc. 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts
US5318946A (en) * 1991-11-27 1994-06-07 American Cyanamid Company 2-(heteroaryloxyphenoxy)alkylsulfonates useful as herbicidal agents

Also Published As

Publication number Publication date
IE921187A1 (en) 1992-10-21
HU9201288D0 (en) 1992-07-28
CZ113692A3 (en) 1993-01-13
EP0509398A1 (de) 1992-10-21
CA2065985A1 (en) 1992-10-16
MX9201760A (es) 1992-10-01
ES2164639T3 (es) 2002-03-01
IL101583A (en) 2000-07-16
KR920019761A (ko) 1992-11-19
PT509398E (pt) 2002-02-28
EP0509398B1 (de) 2001-09-19
ZA922722B (en) 1992-11-25
JPH05148243A (ja) 1993-06-15
TW207533B (cs) 1993-06-11
NZ242346A (en) 1994-12-22
ATE205837T1 (de) 2001-10-15
DK0509398T3 (da) 2002-01-14
IL101583A0 (en) 1992-12-30
AU1485392A (en) 1992-10-22
JP2718595B2 (ja) 1998-02-25
AU654178B2 (en) 1994-10-27
KR100245138B1 (ko) 2000-03-02
HU224439B1 (hu) 2005-09-28
HK1011971A1 (en) 1999-07-23
HUT61004A (en) 1992-11-30
DE59209965D1 (de) 2002-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293825B6 (cs) ChinoxalinyŹ způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
AU2002313410B2 (en) Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicyclic structure
EP2855452B1 (en) Substituted pyrrolidines as factor xia inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
CA2407573C (en) Imidazopyridine derivatives
EP2518067B1 (fr) Dérives de n-[(1h-pyrazol-1-yl)aryl]-1h-indole ou 1h- indazole-3-carboxamide et leurs applications en thérapeutique comme antagonistes de p2y12.
JP7200120B2 (ja) Ｍｋ２阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
AU2022201462A1 (en) Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors
KR101272263B1 (ko) 감염 방지제로서 사용되는8-메톡시-9ｈ-이소티아졸로［5,4-ｂ］퀴놀린-3,4-디온 및관련 화합물
MXPA01005628A (es) Compuestos heterociclicos aromaticos como agentes antiinflamatorios.
US20240101518A1 (en) Mct4 inhibitors for treating disease
IE83508B1 (en) Quinoxalines, processes for their preparation, and their use
JP2018505166A (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのピリダジノン大環状化合物及びその使用
US6369057B1 (en) Quinoxalines, processes for their preparation and their use
TW200303861A (en) Heteroaryl nitriles
CA3083616A1 (en) Myst family histone acetyltransferase inhibitors
JPH10510536A (ja) ２−置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及びそれらの組成物
CA2960101C (en) Substituted carboline derivative and compositions thereof useful as camkii inhibitors
JP7316288B2 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのキノリン化合物及びその使用
DE4342024A1 (de) Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid
SK280336B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyridazino[4,5
JP2007291050A (ja) ピログルタミン酸誘導体の合成および用途
JP6927959B2 (ja) ベンジリデングアニジン誘導体と化学療法剤の併用による癌の治療方法
WO2015110092A1 (zh) 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
PT2240487E (pt) Triazolopiridazinas como inibidores do par1, sua preparação e utilização como produtos farmacêuticos
JP2004137185A (ja) チオフェン骨格を有する抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060414