PT509398E - Quinoxalinas processo para a sua preparacao e sua utilizacao - Google Patents

Quinoxalinas processo para a sua preparacao e sua utilizacao Download PDF

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Rosner Dr Manfred
Riess Dr Gunther
Irvin Winkler
Bender Dr Rudolf
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Aventis Pharma Gmbh
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Description

V.
DESCRIÇÃO "QUINOXALINAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO" O objecto da presente invenção são quinoxalinas, o processo para a sua preparação e a sua utilização.
As quinoxalinas constituem uma classe de compostos já conhecidos de há muito tempo (0. Hinsberg, J. Liebigs Ann. Chem. 237, 327 (1986)).
Na literatura das patentes são descritos derivados de quinoxalina para diversas aplicações em medicina. A Patente austríaca 28 48 18 (19.12.67) cita como espasmolíticos l-N-dialquilaminoalquil-3,4-dihidro-quinoxalino--2(1H)-onas. Os agentes anti-inflamatórios 4-N-aroil-, aril-acil- e arilsulfonil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-onas são descritos numa série de pedidos de patente da firma japonesa Sumitomo Chem. Co., Ltd. (JA 17 137/69 (11.4.66), JA 17 136/69 (8.4.66), JA 7 008/422 (9.8.66), BE 706 623 (16.11.66)). As 3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona-3-carboxamidas encontram-se no pedido de patente americana US 3 654 275 (4.4.72). Têm igualmente uma acção anti-inflamatória. Nos pedidos de patente americana US 4 203 987 (21.5.79) e 4 032 639 (22.3.76), da
American Home Prod. Corp., são descritos como reagentes anti-hipertensivos e antissecretóricos derivados de piridino-alquil-tetrahidro-pirazino[1,2-a]quinoxalinona. Um pedido de patente europeia de Pfizer Inc. (EP 266 102 A (30.10.86)) inclui ácidos 4-N-benzeno?isulfoni 1-3, 4-di hi dro-qninoxalino-2 (1H) -ona-l-alqiiiJ[ -1- ι· u Κ carboxilicos como inibidores de aldose-reductase. No entanto, até ao presente não foi ainda revelada qualquer actividade antiviral.
Além disso, são conhecidas determinadas quinoxalinas na agricultura e nomeadamente como herbicidas (ver EP 0 190 105).
No intuito de se revelarem novos compostos com acção antiviral, descobriu-se agora, surpreendentemente, que asquinoxalinas de fórmulas I e Ia
assim como as suas formas tautoméricas de fórmula geral Ia
assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, possuem uma acção antiviral, em especial contra retrovirus, como por exemplo, o "vírus da imunodeficiência humana" (HIV).
Nos compostos de acordo com a invenção, de fórmulas I ou Ia, significam: -2- 1) 1) t f-
\J n é zero, 1 ou 2, os substituintes R1 individuais, independentemente uns dos outros, representam flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, hidroxi, Ci~C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, (Ci-C4-alcoxi) - (Ci-C4-alcoxi) , Cj-Ci-alquiltio, nitro, amino, Ci-C4-alquilamino, di- (Ci-C4-alquil) -amino, piperidino, morfolino, 1-pirrolidinilo, 4-metil-piperazinilo, Ci-C4-acilo, Ci-C4-aciloxi, Ci-C4-acilamino, ciano, carbamoilo, carboxi, (Ci-C4-alquil)-oxi-carbonilo, hidroxissulfonilo, sulfamoilo, ou um radical fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenoxissulfonilo, benzoilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que Re pode representar flúor, cloro, bromo, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, (Cx-Q-alquil) -oxicarbonilo, fenilo, fenoxi, R2 representa hidrogénio e R5 representa Ci-C6-alquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; -3-
U t Γ C2-C6-alcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Cx-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; C3-C8-alcinilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; C3-C8-cicloalquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, C1-C4-alquilo, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci~ C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; C3-C8-cicloalcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alquilo, Ci~C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi,
Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; (C3-C6-cicloalquil) - (Ci-C2-alquilo) , eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Cx-C4-alquilo, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi,
Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; (C3-C6-cicloalcenil) - (Ci-C4-alquilo) , eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, -4- Γ ; u μ,
Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo;
Ci-Ce-alquilcarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, Ci-C4-alcenilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; C2-C6-alcenilcarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro ou hidroxi; (C3-C6-cicloalquil)-carbonilo, (C5-C6-cicloalcenil)-carbonilo, (C3-C6-cicloalquil) - (Ci-C2-alquil) -carbonilo, (C5-C6-cicloalcenil) - (Ci-C2-alquil) -carbonilo, Ci-C6-alquiloxicarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4- alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio; C2-C6-alceniloxicarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi; C2-C6-alciniloxicarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci~C4-alcoxi;
Ci-Cg-alquiltiocarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi; -5- \
C2-C6-alceniltiocarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi;
Ci-Cê-alquilaminocarbonilo e di-(Ci-C6-alquil)-amino- carbonilo, eventualmente substituídos por flúor, cloro, hidroxi, Ci-Cí-alcoxi; pirrolidino-1-ilo, morfolinocarbonilo, piperidino- carbonilo, piperazinilcarbonilo, ou 4-metilpiperazino-l-il-carbonilo; C2-C6-alcenilaminocarbonilo e di-(C2-C6-alcenil)-amino- carbonilo, eventualmente substituídos por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi;
Ci-C4-alquilsulfonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi; C2-C4-alcenilsulfonilo; ou arilo, arilcarbonilo, (ariltio)-carbonilo, ariloxi-carbonilo, arilaminocarbonilo, (arilamino)-tiocarbonilo, arilsulfonilo, arilalquilaminocarbonilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcoxicarbonilo, aril-(alquiltio)- carbonilo, substituídos por até 2 radicais R6, independentes um do outro, em que os radicais alquilo podem conter, cada um, 1 a 3 átomos de carbono, e R6 é definido como acima, ou 1- ou 2-naf tilmetilo, 2-, 3- ou 4-picolilo, 2- ou 3- furilmetilo, 2- ou 3-tienilmetilo, 2- ou 3-pirrolilmetilo, 2- , 3- ou 4-piridilcarbonilo, 2- ou 3-furilcarbonilo, 2- ou 3- tienilcarbonilo, 2-, 3- ou 4-picoliloxicarbonilo, 2- ou 3-furilmetiloxicarbonilo, 2- ou 3-tienilmetiloxi-carbonilo, -6- substituídos por até 2 radicais R6, independentes um do outro, R3 e R4 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam hidrogénio, Ci-Cí-alquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, amino, mercapto, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-Cí-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, Ci-C4-alquil- sulfonilo, Ci-C4-alquilsulfinilo, carboxi, carbamoilo; C2~C6~alcenilo, eventualmente substituído por flúor ou cloro; C3-C6-cicloalquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, amino, mercapto, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, C1-C4-alquilsulfonilo, C1-C4-alquilsulfinilo, carboxi, carbamoilo; C3-C8-cicloalcenilo, eventualmente substituído por flúor ou cloro; arilo, benzilo, heteroarilo ou heteroarilmetilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, R3 e R4 podem ainda representar também parte de um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, com 3 a 6 átomos de carbono, que pode estar eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, amino, - 7 - j ^----
Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, Ci-C4-alcoxi, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo, e os grupos arilo, citados nas definições anteriores, são grupos aromáticos com 6 a 14 átomos de carbono, os anéis heterocíclicos e, respectivamente, os grupos heteroarilo, citados nas definições anteriores, contêm 1 a 13 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos escolhidos do grupo O, S e N, em que no caso de um anel contendo N, saturado nesta posição, se tem N-Z, em que Z representa H ou R5 com as definições descritas acima em cada caso, X representa oxigénio ou enxofre, com excepção dos compostos nos quais R3 e R4 representam simultaneamente H, e dos compostos nos quais R5 representa COCHCI2, e dos compostos nos quais n é 1, R1, R3 e R4 representam metilo e R5 representa acetilo, e dos compostos nos quais n é zero, R3 e R4 representam metilo ou fenilo e R5 representa etil-oxicarbonilo.
Num grupo preferido de compostos de fórmula I ou Ia, significam: 2) n é zero, 1 ou 2, os substituintes R1 individuais, independentemente uns dos outros, representam flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, hidroxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, (Ci-C4-alcoxi) - (Ci-C2-alcoxi), Cx-C4-alquiltio, nitro, amino, Ci-C4-alquilamino, di- (Ci-C4-alquil) -amino, -8- ! L· piperidino, morfolino, 1-pirrolidinilo, 4-metil-piperazinilo, Ci-Cí-acilo, Ci-C4-aciloxi, Ci-C4-acilamino, ciano, carbamoilo, carboxi, (Ci-C4-alquil)-oxi-carbonilo, hidroxissulfonilo, sulfamoilo, ou um radical fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenoxissulfonilo, benzoilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que R6 pode representar flúor, cloro, bromo, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, (Ci-C4~alquil) -oxicarbonilo, fenilo, fenoxi, R2 representa hidrogénio e R5 representa Ci-C6-alquilo, eventualmente substituído por Ci-C4-alcoxi ou C1-C4-alquiltio; C2-Cs-alcenilo, eventualmente substituído por oxo; C3-C8-alcinilo, em especial 2-butinilo; C3-Cs-cicloalquilo; C5-C6-cicloalcenilo; -9-
(C3-C6-cicloalquil) - (Ci-C2-alquilo), em especial ' ciclo-propilmetilo, eventualmente substituído por Ci-C4-alquilo; (C3-C6-cicloalcenil) - (Ci-C4-alquilo), em especial ciclo-hexenilmetilo;
Ci-C6-alquilcarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, benziloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, C1-C4-alquilamino, C2-C4-alcenilamino, di (Ci~C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio; C2-C6-alcenilcarbonílo;
Ci-C6-alquiloxicarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, Ci-C4~alcoxi, C1-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci~C4-alquiltio; C2-C6~alceniloxicarbonilo, em especial viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, isopropeniloxicarbonilo, buteniloxi- carbonilo, penteniloxicarbonilo; C2-Ce-alciniloxicarbonilo, em especial propiniloxi-carbonilo, butiniloxicarbonilo;
Ci-C6“alquiltiocarbonilo; C2-C6-alceniltiocarbonilo, em especial aliltiocarbonilo;
Ci-C6-alquilaminocarbonilo e di- (Ci-C6-alquil)-amino-carbonilo; pirrolidino-1-ilo, morfolinocarbonilo, piperidino- carbonilo, piperazinilcarbonilo, ou 4-metilpiperazino-l-il-carbonilo; -10-
t I - ([ *-----
\I C2-Cs-alcenilaminocarbonilo e ' di- (C2-C6-alcenil) -amino-carbonilo;
Ci-C4-alquilsulfonilo; C2-C4-alcenilsulfonilo; ou arilo, em especial fenilo, arilcarbonilo, em especial benzoilo, (ariltio)-carbonilo, ariloxi-carbonilo, aril-aminocarbonilo, (arilamino)-tiocarbonilo, arilalquilamino-carbonilo, arilsulfonilo, arilalquilo, em especial benzilo, feniletilo, arilalcenilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi-carbonilo, aril-(alquiltio)-carbonilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que os radicais alquilo podem conter, cada um, 1 a 3 átomos de carbono, e R6 é definido como acima, ou 1- ou 2-naftilmetilo, 2-, 3- ou 4-picolilo, 2- ou 3- furilmetilo, 2- ou 3-tienilmetilo, 2- ou 3-pirrolilmetilo, 2- , 3- ou 4-piridilcarbonilo, 2- ou 3-furilcarbonilo, 2- ou 3- tienilcarbonilo, 2-, 3- ou 4-picoliloxicarbonilo, 2- ou 3-furilmetiloxicarbonilo, 2- ou 3-tienilmetiloxi-carbonilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, R3 e R4 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam hidrogénio,
Ci-C4-alquilo, eventualmente substituído por hidroxi, mercapto,
Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquiltio, Ci-C^-alquilsulfonilo, Ci-C4-alquilsulfinilo, carboxi, carbamoilo; -11- C2-C6-alcenilo; arilo, benzilo, tienilo ou tienilmetilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que R6 é definido como indicado acima, R3 e R4 podem representar também parte de um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, com 3 a 6 átomos de carbono, que pode estar eventualmente substituído por oxo ou tioxo, e X representa oxigénio ou enxofre. Têm uma importância muito especial os compostos de fórmula I ou Ia, tal como foram descritos acima, caracterizados pelo facto de os substituintes mencionados significarem: 3) n é zero ou 1 os substituintes R1 individuais, independentemente uns dos outros, representam flúor, cloro, bromo, Ci-C2-alquilo, Ci-C2-alcoxi, C2-C4-acilo, ciano; R2 representa hidrogénio e R5 representa C2-C6-alcenilo C3-C8-alcinilo, em especial 2-butinilo; -12- (C3-C6-cicloalquil) - (Ci-C2-alquilo), em especial ciclo-propilmetilo, eventualmente substituído por Ci-C4-alquilo; (C3-C6-cicloalcenil) - (Ci-C2-alquilo), em especial ciclo-hexenilmetilo; C2-C6-alquilcarbonilo, C2-C6-alcenilcarbonilo,
Ci-C6-alquiloxicarbonilo; C2-C6-alceniloxicarbonilo, em especial viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, isopropeniloxicarbonilo, buteniloxi-carbonilo, penteniloxicarbonilo; C2-C6-alciniloxicarbonilo, em especial propiniloxi-carbonilo, butiniloxicarbonilo; C2-C6~alceniltiocarbonilo, em especial aliltiocarbonilo; Ci-C4~alquilsulfonilo; C2-C4-alcenilsulfonilo; ou arilalquilo, em especial benzilo, ou arilalcenilo, substituídos por até 2 radicais R6, independentes um do outro, em que o radical alquilo pode conter, em cada caso, 1 a 3 átomos de carbono, e o radical alcenilo 2 a 3 átomos d© carbono, ou 1-naftilmetilo, 2- ou 3-picolilo, 2-furilmetilo, 2- ou 3-tienilmetilo, -13-
u
substituídos por até 2 radicais R6, independentes um do outro, em que R6 representa flúor, cloro, bromo, ciano, Ci-C2~alquilo, Ci-C2-alcoxi, e R3 e R4 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam hidrogénio,
Ci-Cí-alquilo, eventualmente substituído por hidroxi, mercapto, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2-alquiltio, e X representa oxigénio ou enxofre.
Os grupos alquilo mencionados nas definições anteriores podem ter cadeia linear ou ramificada. Desde que não seja definido nada em contrário, contêm de preferência 1 a 8 átomos de carbono, especialmente de preferência 1 a 6 átomos, em especial 1 a 4 átomos. Os exemplos são os grupo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, e semelhantes.
Os grupos alcenilo mencionados nas definições anteriores podem ter cadeia linear ou ramificada e contêm 1 a 3 duplas ligações. Desde que não seja definido nada em contrário, contêm de preferência 2 a 8 átomos de carbono, em especial 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos são os grupo 2-propenilo, 1-mctiletenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, pentadienilo e semelhantes. -14- }
Os grupos alcinilo mencionados nas definições anteriores podem ter cadeia linear ou ramificada e contêm 1 a 3 triplas ligações. Desde que não seja definido nada em contrário, contêm de preferência 2 a 8 átomos de carbono, especialmente de preferência 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos são os grupos 2-propinilo e 3-butinilo, e semelhantes.
Os grupos cicloalquilo e cicloalcenilo mencionados nas definições anteriores, desde que não seja definido nada em contrário, contêm de preferência 3 a 8 átomos de carbono, especialmente de preferência 4 a 6 átomos de carbono. Os exemplos são os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo ou ciclohexenilo.
Os grupos acilo mencionados nas definições anteriores podem ser alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos. Desde que não seja definido nada em contrário, contêm de preferência 1 a 8 átomos de carbono, especialmente de preferência 2 a 7 átomos. Os grupos acilo citados como exemplos são os grupos formilo, acetilo, cloroacetilo, trifluoracetilo, hidroxi-acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, ciclohexanoilo ou benzoilo.
Os grupos arilo mencionados nas definições anteriores são de preferência grupos aromáticos com 6 a 14 átomos de carbono, em especial com 6 a 10 átomos de carbono, como por exemplo, fenilo ou naftilo.
Nos anéis heterocíclicos e, respectivamente, nos grupos heteroarilo citados acima interessam como hctcroátomos em especial, por exemplo, O, S, N, em que no caso de um anel contendo N, saturado nesta posição, se tem N-Z, em que Z representa H ou R5 com as definições descritas acima em cada caso. -15-
Desde que não seja definido nada era contrário, os anéis heterociclicos têm de preferência 1 a 13 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos, em especial 3 a 9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos.
Para os grupos heteroarilo mencionados nas definições anteriores interessam, por exemplo, radicais heteroaromáticos, como 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidilo, indolilo, quinolilo ou isoquinolilo.
Os grupos aralquilo mencionados nas definições anteriores são, por exemplo, benzilo, feniletilo, naftilmetilo ou estirilo.
Os substituintes R1 até R5 referidos acima estão de preferência substituídos três vezes, especialmente de preferência duas vezes, em especial uma vez, com cada um dos substituintes indicados.
Para as definições de cada um dos substituintes compostos apresentados (como, por exemplo, aril-alcoxi-carbonilo) são igualmente preferidos os intervalos já descritos anteriormente como preferidos para os substituintes individuais.
Em função dos diversos substituintes, os compostos de fórmulas I ou Ia podem possuir vários átomos de carbono assimétricos. São objecto da invenção, por conseguinte, tanto os estereoisómeros puros, como também as misturas dos mesmos, como por exemplo, o respectivo racemato.
Os estereoisómeros puros dos compostos de fórmulas I e Ia podem ser preparados directamente ou ser posteriormente separados, por métodos conhecidos ou por analogia com métodos conhecidos. -16- \
Os compostos de fórmulas I e Ia podem ser preparados de acordo com processos conhecidos ou com as suas modificações (ver, por exemplo, Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, S. Coffey, M. F. Ansell (Editor); Elsevier Amsterdão, 1989; Vol. IV parte IJ, páginas 301-311. Heterocyclic Compounds, R. C. Elderfield (Editor); Wlley, New York, 1957, Vol. 6, páginas 491-495).
Pertence ainda ao objecto da presente invenção um processo para a preparação dos compostos de fórmulas I e Ia, como foram descritos acima em 1), o qual é caracterizado pelo facto de
A) para a preparação dos compostos de fórmula I em que X representa oxigénio e os radicais R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como em 1) a 4), se fazer reagir um composto de fórmula II
em que para R1, RJ e R4 são válidas as definições indicadas em 1), com um composto de fórmula III, R - Z (III) em que R tem os significados indicados acima em 1) para R5 e R2, com excepção de hidrogénio, hidroxi, Ci-C6-alcoxi, ariloxi, Ci-C6-aciloxi, amino, Ca-C6-alquilamino, di- (Ci-Ce-alquil) -amino, arilamino, Ci-C6-acilamino, e Z representa um grupo dissociãvel, -17-
ou por B) os compostos de fórmula I em que X representa enxofre e R1/ R2, R3/ R4 e R5 são definidos como em 1), são preparados por reacçâo de um composto de fórmula I, em que X representa oxigénio e para R1/ R?, R*, R4 e Rs são válidas as definições citadas em 1), com um reagente de sulfuração, ou por C) os compostos de fórmula Ia em que X e os radicais R1 até R5 são definidos como em 1), são preparados fazendo-se reagir um composto de fórmula IV,
( i να) -18- I ' L~i
em que para R1, R2, R3, R4 e R5 são válidas as definições citadas em 1), com um composto de fórmula III R2 - Z (III) em que para R2 são válidas as definições descritas em 1) para as fórmulas I e Ia, com excepção de hidrogénio, hidroxi, Ci-C6-alcoxi, ariloxi, Ci-Cô-aciloxi, amino, Ci-C6-alquilamino, di-(Ci~ C6-alquil)-amino, arilamino, Ci-C6-acilamino, e Z representa um grupo dissociável, ou por D) os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio e os radicais R1 até R5 são definidos como em 1), são preparados por ciclização de um composto de fórmula v
em que R1 até R3 são definidos como em 1) e Y representa hidroxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-aciloxi eventualmente halogenado, cloro, bromo ou iodo, ou por E) os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio, R4 e R5 representam hidrogénio, e para R1 até R3 são válidas as definições indicadas em 1), são preparados a partir das quinoxalinonas de fórmula XI, -19-
em que R1 até R3 sâo definidos como em 1), por adição de hidrogénio à ligação C=N, ou por F) os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio e os radicais R1 até R5 são definidos como em 1), são preparados a partir de compostos de fórmula VI, R2
I
em que R1 , R2 e R5 são definidos como em 1), por reacção com clorofórmio ou bromofórmio e com um composto de carbonilo de fórmula XIII R3 - CO - R4 (XIII)
em que R3 e R4 são definidos como em 1), ou coxu ct-(trihalogenometil)-alcanóis, de fórmula XIV
Hal3C-C(OH)-R3R4 (XIV) -20- em que Hal representa Cl, Br ou I, definidos como em 1), L·, e em que R3 e R4
ou por G) OS compostos de fórmula I em que X representa oxigénio e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como em 1), são preparados por reacção de um composto de fórmula I, em que X representa oxigénio, para R1, R2, R5, assim como para R3 e R4 são válidas as definições citadas em 1) , além de que pelo menos um dos radicais R3 ou R4 representa hidrogénio, com um reagente de alquilação de fórmula XV, R' - Z (XV) em que R’ tem os significados indicados acima para R3 e R4, com excepção de hidrogénio, e Z representa um grupo dissociável, ou por H) os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio R1, R2, R3 e R4 são definidos como na reivindicação 1, e R5 representa Ci-Cô-alquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ca-C^-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-Cí-alquilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, Ci~C4~alquiltio, carboxi, carbamoilo, C3-C6-alcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4~alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, C1-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C3-C0-alcinilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (C1-C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C4-C8-cicloalquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, Ci-C4-alcoxi, C1-C4- -21- L· t
alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, Cs-Ce-cicloalcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci~C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci~C4-alquil)-amino, Ci~C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, são preparados por alquilaçâo redutiva de um composto de fórmula i em que R5 representa hidrogénio e X representa oxigénio, e para R1, R2, R3 e R4 são válidas as definições citadas em 1), com um composto de carbonilo de fórmula XVI
Rr'-C(=0)-R''' (XVI), em que R* ’ e R,,,, que são iguais ou diferentes, representam independentemente um do outro hidrogénio, Ci-Cs-alquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di(Ci-C4-alquil)-amino, C1-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C3-C5-alcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci~C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C3-C7~alcinilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, Cx-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C4-C8-cicloalquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C6-cicloalcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Cj-Cí-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, e em que R' ' e R' ' ' podem estar acoplados entre si, com a formação de um anel de 4 a 8 membros, ou por -22- I) os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio e R1/ R2, R3 e R4 são definidos como em 1), e R5 representa Ci-Ce-alquiloxicarbonilo, Ci-C6-alquiltiocarbonilo, C2-C6-alcenil-oxicarbonilo, C2-C6-alceniltiocarbonilo, C2-C6-alciniloxi-carbonílo, Ci-C6-alquilaminocarbonilo, C3-C6-alcenilamino-carbonilo, di-(Ci-c6-alquil)-aminocarbonilo, pirrolidino-1 ilo, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinil-carbonilo, 4-metilpiperazino-l-il-carbonilo eventualmente substituídos por flúor, cloro, hidroxi, ou representa ariloxicarbonilo, ariltio-(carbonilo), arilaminocarbonilo, (arilalquiltio)-carbonilo, arilalquilaminocarbonilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que o radical alquilo pode conter em cada caso 1 a 3 átomos de carbono, são preparados fazendo-se reagir um composto de fórmula XVII, R2-
em que para R1, Rz, R3 e R4 são válidas as definições citadas em 1), n é igual a 0, 1, 2 ou 3, X representa oxigénio e U representa um qrupo dissociável, com um composto de fórmula XVIII,
Nu - H (XVIII), -23- t Γ em que Nu representa Ci-C6-alquiloxi, C2-C6-alceniloxi, C2-C6-alciniloxi, Ci-C6-alquiltio, C2-C6-alceniltio, Ci-C6-alquil-amino, di-(Ci-C6-alquil)-amino, C3-C6-alcenilamino, di-(Ci-C6~ alquil)-amino, eventualmente substituídos por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi, pirrolidino-l-ilo, morfolino, piperidino, piperazinilo ou 4-metilpiperazino-l-ilo, ou representa ariloxi, ariltio, arilamino, arilalquiloxi, arilalquiltio, arilalquilamino, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-picoliloxi, 2- ou 3-furilmetiloxi, 2- ou 3-tienilmetiloxi, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro (Rs é definido como anteriormente), em que o radical alquilo pode conter em cada caso 1 a 3 átomos de carbono. 0 processo A referido acima decorre de preferência nas seguintes condições. O substituinte Z na fórmula III é um grupo dissociável apropriado, como por exemplo, cloro, bromo ou iodo, um radical apropriado do ácido sulfúrico, um éster de um ácido sulfónico alifático ou aromático, ou aciloxi eventualmente halogenado. A reacção é convenientemente realizada num solvente inerte. São apropriados, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno ou xilenos, álcoois inferiores como metanol, etanol ou 1-butanol, éteres como tetrahidrofurano ou éter glicoldimetílico, solventes apróticos dipolares, como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, acetonitrilo, nitrobenzeno, sulfóxido de dimetilo ou misturas destes solventes. São igualmente possíveis sistemas de duas fases, com soluções aquosas de bases na presença de um catalisador de transferência de fase, como por exemplo, cloreto de benzil-trietilamónio. A presença de uma base apropriada, como por -24- t n-' U Κ exemplo, de um carbonato ou hidrogenocarbonato alcalino ou alcalinoterroso, como carbonato de sódio, carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio, de um hidróxido alcalino ou alcalinoterroso, como hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, de um alcoolato como metanolato de sódio ou t-butilato de potássio, de um composto orgânico de litio, como butil-lítio ou diisopropilamina de litio, de um hidreto alcalino ou alcalinoterroso, como hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, de um fluoreto alcalino como fluoreto de potássio, ou de uma base orgânica, como trietilamina ou piridina, pode revelar-se útil para a captura dos ácidos que se libertam na reacção.
Em muitos casos está indicada a adição de um sal de iodo, por exemplo, iodeto de potássio. A reacção é realizada geralmente a temperaturas entre -10 e 160°C, de preferência à temperatura ambiente.
Para esta reacção, eventuais substituintes nucleófilos, como por exemplo, grupos hidroxi, mercapto ou amino, com excepção da posição 1 e/ou 4, nos compostos de fórmula II ou III, têm que ser, antes da realização da reacção, convertidos em derivados, ou dotados de grupos de bloqueio comuns dissociáveis de novo, como por exemplo, acetilo ou benzilo.
Para a reacção descrita anteriormente em B) é de preferência utilizado como reagente de sulfuração o 2,4-dis-sulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfoetano (reagente de Lawesson), sulfureto de bis(triciclohexil-estanho), sulfureto de bis(tri-n-butil-estanho), sulfureto de bis(trifenil-estanho), sulfureto de bis(trimetil-sililo) ou pentassulfureto de fósforo. A reacção é convenientemente realizada num solvente orgânico ou numa mistura de solventes, à temperatura ambiente ou a uma temperatura mais elevada, de preferência à temperatura de ebulição da mistura reactiva e em -25- condições o mais possível anidras. São apropriados, por exemplo, sulfureto de carbono, tolueno, xilenos, piridina, ou 1,2-dicloroetano. No caso da utilização dos referidos sulfuretos de estanho ou de sililo está indicado realizar-se a reacção de sulfuração na presença de um ácido de Lewis, como tricloreto de boro.
Na presença de outros grupos carbonilo num composto de fórmula I, por exemplo, num composto em que X representa oxigénio e um ou mais radicais R1 a R6 representam acilo, o grupo carbonilo deverá ser protegido, antes da reacção de sulfuração, de acordo com métodos conhecidos, por um grupo de bloqueio apropriado, como por exemplo, por formação de acetal; a subsequente dissociação dos grupos de bloqueio conduz ao composto pretendido.
Para a reacção descrita acima em C) o substituinte Z é um grupo dissociável apropriado, de preferência cloro, bromo ou iodo, um radical apropriado do ácido sulfúrico, um éster de um ácido sulfónico alifático ou aromático, ou aciloxi eventualmente halogenado.
As condições reactivas para esta reacção correspondem às do processo A. A ciclização descrita em D) tem lugar num solvente apropriado, como metanol, etanol, N, N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, na presença de uma base; são apropriados os carbonatos ou hidrogenocarbonatos de metais alcalinos ou aicalinoterrosos, coiuo o carbonato de sódio, carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio, de hidróxidos alcalinos ou aicalinoterrosos, como hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, de alcoolatos como metanolato de sódio ou t-butilato de potássio, de compostos orgânico de litio, como butil-litio ou -26- V r d
U
diisopropilamina de litio, de hidretos alcalinos ou alcalinoterrosos, como hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, ou de uma base orgânica, como trietilamina ou piridina — estas últimas também podem ser utilizadas como solventes — ou de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido clorídrico ou ácido fosfórico. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas compreendidas entre 20 e 120°C, especialmente de preferência à temperatura ambiente.
V I
Os compostos de fórmula geral V, em que R1 até R5 e Y são definidos como em 1), podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula VI, em que R1, R2 e R5 são definidos como em 1), por alquilação com um composto de fórmula VII,
CG-Y
V I l na qual R3, R4, Y são definidos como em 1) e Z é definido como em A) . As condições de reacção para esta alquilação correspondem às indicadas para o processo A. -27-
Em condições apropriadas tem lugar simultaneamente, neste caso, o fecho do anel, conduzindo às dihidroquinoxalinas de fórmula geral I.
Os compostos de fórmula geral V em que R1, R3 até R5 e Y são definidos como em 1) e R2 representa hidrogénio, também podem ser preparados a partir de compostos de fórmula VIII,
R 5 (VIII) em que R1, R3 até R5 e Y são definidos como em 1), reduzindo-se o grupo nitro ao grupo amino, de acordo com processos conhecidos. Em condições apropriadas, por exemplo, no caso da redução na presença de ácidos, tem lugar simultaneamente, neste caso, o fecho do anel, conduzindo às dihidroquinoxalinas de fórmula geral I. A redução é realizada de acordo com métodos normalizados (ver, por exemplo, Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), E. Míiller (Editor); G. Thieme Verlag, Estugarda, 1957; Vol. XI/1, páginas 360-490), por exemplo, com cloreto de estanho-(II) em ácido acético glacial, TiCl3 em ácido clorídrico, ou por hidrogenação catalítica, sendo a escolha do reagente determinada pela estabilidade química dos diversos substituintes R1, R3 até R5; se um dos radicais representar, por exemplo, alcenilo, escolhe-se então o primeiro processo, para se obter a dupla ligação.
As fenilenodiaminas de fórmula geral VI, necessárias como substâncias de partida para as sínteses descritas, são conhecidas da literatura, ou podem ser obtidas comerciaimente, -28-
ou podem ser sintetizadas de acordo com métodos conhecidos da literatura.
Os derivados de ácido N-orto-nitrofenilaminocarboxilico de fórmula geral VIII, em que Ran e R3 até R5 são definidos como em 1) e Y é definido como OR7, em que R7 representa hidrogénio, Ci~ C6-alquilo, representa fenilo, benzilo ou 9-fluorenilmetilo, cada um eventualmente substituído, por exemplo, por halogéneo, podem ser obtidos, por exemplo, por aminação de compostos orto-halogenonitroaromáticos de fórmula geral IX,
I X em que R1 é definido como em 1) e W representa flúor, cloro, bromo ou iodo, com aminoácidos ou com os seus ésteres de fórmula geral X,
x em que R3, R4, R5 e R7 são definidos como em 1) . A reacção pode ser realizada na presença de uma base auxiliar orgânica ou inorgânica, como por exemplo, carbonatos de sódio ou de potássio, hidróxido de sódio ou trietilamina. É favorável a utilização de um solvente inerte a temperaturas entre 0 e 150°C, de preferência à temperatura de refluxo. Os solventes apropriados são éteres de cadeia aberta ou cíclicos, por exemplo, tetrahidrofurano ou éter glicoldimetílico, hidro-carbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno ou clorobenzeno, álcoois, por exemplo, etanol, isopropanol ou éter glicol- -29- t “ Lc, monometílico, solventes apróticos dipolares, por exemplo, N,N-dimetil-formamida, N-metil-2-pirrolidona ou 1,3-dimetil-tetrahidro-2(1H)-pirimidona.
Os ácidos N-orto-nitrofenilaminocarboxílicos de fórmula VIII, em que Y representa hidroxi, podem, se se pretender ou for necessário, ser transformados nos derivados de acilo de fórmula VIII, em que Y representa hidroxi, Ci-C4-alcoxi, C1-C4-aciloxi eventualmente substituído, cloro, bromo ou iodo, de acordo com métodos usuais bem conhecidos.
Os compostos orto-halogenonitroaromãticos de fórmula geral IX e os aminoácidos de fórmula geral X são conhecidos da literatura e são fornecidos comercialmente, ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos da literatura. A reacção descrita acima em E) é realizada de preferência por hidrogenação catalítica (com hidrogénio) ou hidros-sililação (com alquilsilanos, por exemplo, difenilsilano) na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo, níquel de Raney ou paládio sobre carvão, a uma pressão de hidrogénio de 1 a 5 bar, ou por meio de um redutor da classe dos hidretos metálicos complexos, como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, ou com metais ou sais metálicos e ácidos, como por exemplo, zínco/ácido acético glacial ou SnClz/HCl. A reacção é convenientemente realizada num solvente inerte, como álcoois inferiores, por exemplo, metanol ou isopropanol, éteres como tetrahidrofurano ou éter glicol-dimetílico, solventes apróticos dipolares, como N,N-dimetil-formamida, hidro-carbonetos aromáticos, como tolueno ou xilcnos, ou misturas destes solventes, a temperaturas entre -20 e 100oC, de preferência à temperatura ambiente. -30-
Se na reacção descrita for utilizado um catalisador de hidrogenação quirálico, por exemplo, di-p-cloro-bis-[(ciclo- octa-lc,5c-dieno)-ródio(I)]/(+) ou fosfino-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano ou (-)-4,5-bis-(difenil-ou um hidreto metálico complexo quirálico, por exemplo, tris-(N-benziloxi-carbonil-L-prolinoiioxi)-borohidreto de sódio, consegue-se então produzir selectivamente os enantiómeros individuais.
Na presença de substituintes, nos compostos de fórmula XI, que possam ser reduzidos ou hidrogenados nas condições descritas, por exemplo, oxo, é necessária a utilização de um composto intermédio de fórmula XI, com substituintes que não são atacados, os quais, todavia, podem formar derivados com os grupos necessários, por exemplo, hidroxi. Os substituintes podem também ser dotados de um grupo de bloqueio corrente, por exemplo, com um grupo de bloqueio acetal, que pode ser de novo eliminado depois da reacção descrita acima.
As quinoxalinonas de fórmula geral XI, na qual R1 até R3 são definidos como em 1), podem ser obtidas de acordo com processos conhecidos, por condensação de uma fenilenodiamina de fórmula VI, na qual R1 e R2 são definidos como em 1) e R5 representa hidrogénio, com um ácido α-cetocarboxílico de fórmula geral XII, (XII)
R3-CO-COOH em que R3 é definido como em 1) . A reacção é convenientemente realizada num solvente inerte, num intervalo de temperaturas entre 0 e 150°C; os solventes apropriados sao, por exemplo, álcoois, por exemplo, etanol ou isopropanol, éteres de cadeia aberta ou cíclicos, por exemplo, éter glicoldimetílico ou tetrahidrofurano, ou solventes apróticos dipolares, por exemplo, N,N-dimetil-formamida ou acetonitrilo. -31- p Lzj A reacção descrita acima em F) é convenientemente realizada num sistema de duas fases, constituído por um solvente ou mistura de solventes orgânicos não miscíveis com água, que consiste, por exemplo, em hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano ou 1,2-dicloroetano, ou hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno ou xilenos, e numa solução aquosa concentrada de um hidróxido de um metal alcalino ou alcalinoterroso, por exemplo, hidróxidos de sódio ou de bário. É vantajosa a presença de um catalisador de transferência de fase, como por exemplo, cloreto de benzil-trietilamónio ou brometo de tetrabutil-amónio. A reacção é realizada geralmente a temperaturas entre 0 e 50°C, de preferência à temperatura ambiente.
Os substituintes, nos compostos de fórmulas VI e XIII ou XIV, que não sejam estáveis nas condições de reacção, têm que ser substituídos por aqueles que possam formar derivados que conduzam aos grupos necessários. Os substituintes também podem ser dotados de um grupo de bloqueio corrente, que pode ser eliminado de novo depois da reacção descrita acima.
Na reacção descrita acima em G), Z na fórmula XV representa um grupo dissociável apropriado, como por exemplo, cloro, bromo ou iodo, um radical apropriado do ácido sulfúrico, um éster de ácido sulfónico alifático ou aromático, ou aciloxi eventualmente halogenado.
As condições reactivas para esta reacção correspondem às do processo A. A reacção descrita em H) tem lugar, de preferência, por hidrogenação catalítica (com hidrogénio) na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo, paládio sobre carvão, a uma pressão de hidrogénio de 1 a 5 bar, ou por meio de um -32- L· redutor da classe dos hidretos metálicos complexos, como borohidreto de sódio, triacetoxi-borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio. A reacção é convenientemente realizada num solvente inerte, como álcoois inferiores, como por exemplo, metanol ou isopropanol, éteres, por exemplo, tetrahidrofurano ou éter glicol-dimetilico, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano ou dicloroetano, a temperaturas entre -20°C e 100°C, de preferência à temperatura ambiente. É vantajosa a presença de um ácido, como por exemplo, ácido acético ou ácido trifluoracético, ou de um ácido de Lewis, como por exemplo, tetracloreto de titânio. Na presença de substituintes, em compostos de fórmulas I e XVI, que possam ser reduzidos ou hidrogenados nas condições descritas, por exemplo, oxo, é necessária a utilização de um composto intermédio de fórmulas I e XVI, com substituintes que não são atacados, os quais, no entanto, podem formar derivados que originam os grupos necessários, por exemplo, hidroxi. Os grupos sensíveis aos ácidos, como por exemplo, acetais, ou grupos que reajam nas condições de reacção, como por exemplo, aminas primárias, ou devem ser evitados ou são protegidos com um grupo de bloqueio corrente.
A reacção descrita em I é convenientemente realizada num solvente inerte. São apropriados, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno ou xilenos, álcoois inferiores como metanol, etanol ou 1-butanol, éteres como tetrahidrofurano ou éter glicoldimetílico, solventes apróticos dipolares, como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, acetonitrilo, nitro-benzeno, sulfóxido de dimetilo, ou misturas destes solventes. São igualmente possíveis sistemas de duas fases com soluções aquosas de bases na presença de um catalisador de transferência de fase, como por exemplo, cloreto de benzil-tríetilamónio. A -33- lí ft. presença de uma base apropriada, como por exemplo, de um hidróxido alcalino ou alcalinoterroso, como hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, de um alcoolato como metanolato de sódio ou t-butilato de potássio, de um composto orgânico de litio, como butil-lítio ou diisopropilamida de lítio, de um hidreto alcalino ou alcalinoterroso, como hidreLu de sódio ou hidreto de cálcio, de um fluoreto alcalino como fluoreto de potássio, ou de uma base orgânica, como trietilamina ou piridina, pode revelar-se útil. A reacção é realizada geralmente a temperaturas entre -10 e 160°C, de preferência à temperatura ambiente.
Para esta reacção, eventuais substituintes nucleófilos, como por exemplo, grupos hidroxi, mercapto ou amino, nos compostos de fórmulas XVII ou XVIII, que não tomam parte na reacção, têm que ser convertidos em derivados, de forma apropriada, ou ser dotados de grupos de bloqueio comuns dissociáveis de novo, como por exemplo, acetilo ou benzilo.
Os compostos de fórmula XVII em que, para R1, R2, R3 e R4, são válidas as definições descritas em 1), n é igual a 0, 1, 2 ou 3, X representa oxigénio e U representa um grupo dissociável apropriado, halogéneo, como por exemplo, cloro, bromo, iodo, um alcoolato alifático ou aromático halogenado, como por exemplo, 2,2,2-tricloroetoxi, clorofenoxi, ou um heterociclo acoplado pelo átomo de azoto, como por exemplo, imidazolilo, triazolilo, ou benzotriazolilo, necessários para a reacção citada, são preparados fazendo-se reagir um composto de fórmula I, na qual R5 representa hidrogénio e X representa oxigénio, e para R1, R2, R3 e R4 sâo válidas as definições descritas em 1), com um derivado apropriado de ácido carbónico, por exemplo, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, cloro-formiato de tricloroetilo ou carbonildiimidazol, ou então com um halogeneto de um ácido -34- t
Li halogenocarboxílico apropriado, por exemplo, cloreto de bromoacetilo. A reacção é convenientemente realizada num solvente inerte. São apropriados, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como toiueno ou xilenos, éteres como Letra-hidrofurano ou éter glicoldimetílico, ou hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano ou dicloroetano.
Pode ser útil a presença de uma base apropriada, por exemplo, de um hidróxido alcalino ou alcalinoterroso, como hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou de uma base orgânica, como trietilamina ou piridina. A reacção é realizada geralmente a temperaturas entre -30 e 160°C, de preferência à temperatura ambiente.
Pertencem ainda ao objecto da presente invenção os compostos tal como foram descritos em 1) a 3), usados como medicamentos, de preferência para o tratamento de doenças viricas, em especial de doenças causadas pelo HIV.
Além disso, a presente invenção refere-se a medicamentos que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, assim como à utilização dos referidos compostos para a preparação de medicamentos, de preferência para o tratamento de doenças viricas, em especial de doenças causadas pelo HIV.
Pertence ainda ao objecto da presente invenção a Utilização dos compostos com as fórmulas I ou Ia, citadas acima, para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças viricas. -35-
Para esta utilização são preferidos os compostos citados e elucidados acima em 1) e 2) .
Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser aplicados por via entérica (oral), parentérica (intravenosa), rectal, subcutânea, intramuscular ou local (tópica).
Podem ser administrados na forma de soluções, pós (comprimidos, cápsulas, inclusive microcápsulas), pomadas (cremes ou geles), ou supositórios. Como substâncias auxiliares para estas formulações interessam as cargas e diluentes líquidos e sólidos, solventes, emulsionantes, lubrificantes, correctores de paladar, corantes e/ou substâncias tampão, farmacêuticas correntes. São ministrados, como dosagem conveniente, 0,1 a 10 mg/kg, de preferência 0,2 a 8 mg/kg de peso corporal, uma ou mais vezes por dia. As unidades de dosagem utilizadas dependem convenientemente da farmacocinética de cada uma das substâncias usadas, ou da composição galénica utilizada. A unidade de dosagem utilizada dos compostos de acordo com a invenção é, por exemplo, de 1 a 1500 mg, de preferência de 50 a 500 mg.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser ministrados em combinação com outros agentes antivirais, como por exemplo, compostos análogos de nucleósidos, inibidores de protease, ou inibidores de adsorção, imunoestimulantes, interferonas, interleuquinas e lactores estimulantes de colónias (por exemplo, GM-CSF, G-CSF, M-CSF).
V
U t
Ensaios de eficácia
Ensaio dos preparados contra HIV na cultura de células Descrição do método
Meio: EMPI pH 6,8 O meio completo contém adicionalmente 20% de soro de vitelo fetal e 40 IU/ml de interleuquina 2 recombinante. Células:
Linfócitos isolados a partir de sangue de dador fresco, por meio de gradiente de Ficoll® e centrifugação, são cultivados em meio completo durante 36 horas a 37°C, sob 5% de CO2, mediante a adição de 2 pg/ml de fitohemoaglutinina (Wellcome) . As células, depois da adição de 10% de DMSO, são congeladas até uma densidade de células de 5x1O6 e são conservadas em azoto líquido. Para o ensaio as células são descongeladas, são lavadas em meio RPMI e são cultivadas em meio completo durante 3-4 dias.
Preparado:
Os preparados de ensaio foram dissolvidos em DMSO, numa concentração de 16,7 mg/ml, e foram diluídos em meio completo até 1 mg/ml.
Colocaram-se 0,4 ml do meio em cada cavidade de placas de 24 cavidades. Depois da adição de 0,1 ml do preparado dissolvido, na série superior das placas, produziu-se uma série -37- geométrica de diluição por transferência de 0,1 ml em cada caso. Os controles isentos de preparado continham sempre 0,4 ml de meio completo com 0,5% de DMSO. Culturas de linfócitos com um número de células de 5*105 células/ml foram infectadas por adição de 1/50 em volume de sobrenadante de culturas de linfócitos infectados com HIV. O titulo destes sobrenadanLes de culturas foi determinado por diluição ao ponto final com 1-5χ106 unidades infecciosas/ml. Depois de 30 minutos de incubação a 37 °C os linfócitos infectados foram separados por centrifugação e tomados de novo no mesmo volume do meio. Foram colocados, em cada caso, 0,6 ml desta suspensão de células em todas as cavidades das placas de ensaio. Os preparados foram incubados a 37°C durante 3 dias.
Avaliação:
As culturas de células infectadas foram analisadas ao microscópio quanto à presença de células gigantes, que indicam uma multiplicação activa do vírus na cultura. A mais baixa concentração do preparado à qual não surgiram quaisquer células gigantes foi determinada como concentração de inibição contra o HIV. Para controle, os sobrenadantes das placas de cultura foram analisados quanto à presença do antigene de HIV com o auxílio de um teste de antigene de HIV, em conformidade com as indicações do fabricante (Organon).
Resultados: 0 quadro 1 mostra os resultados deste teste. -38-
Composto do Exemplo N° Ensaio de Cultura de Células T Cone. Min. de Inibição (ug/ml) III 0, 8 IV > 0,8 VI-A 0,16 VI-B 20 VI-C < 0, 8 VII < 0,16 X 0, 8 XII < 0,8 XIII < 0,16 XIV < 0,16 3-7 0, 08 3-21 0,16 3-23 0,08 3-24 0, 08 3-25 0,4 3-26 0,4 3-29 < 0,4 3-30 <0,01 3-32 < 0,4 3-33 0,4 3-36 < 2,0 3-44 < 0,8 3-48 < 0,8 3-49 < 0,8 3-52 >0,8 3-53 > 0,8 3-57 < 0,8 3-62 < 4,0 3-64 >0'8 1 39-
Composto do Exemplo N° Ensaio de Cultura de Células T Cone. Min. de Inibição (ug/ml) 3-66 > 0,08 3-67 < 0,8 3-73 > 0,4 3-75 <0,8 3-76 < 0,08 3-80 0,4 3-81 0, 08 3-87 > 0, 8 XX < 4,0 6-1 0,4 6-16 <0,8 6-17 < 0, 8 6-19 < 0,8 6-20 < 0,8 6-22 > 0, 8 6-27 < 0,4 6-32 <0,08 6-33 >0,8 6-34 <0,4 Π 6-35 < 0,08 6-36 < 0,8 6-39 0,4 6-41 < 20 6-50 < 0,01 XXIII < 0, 01 7-1 <0,16 7-2 < 0,01 7-3 < 0,01 7-7 0, 04 -40-
Composto do Exemplo N° Ensaio de Cultura de Células T Cone. Min. de Inibição (ug/ml) 7-10 < 0,04 7-11 < 0,01 7-12 < 0,8 7-13 < 0,08 7-14 < 0, 08 7-16 0,4 7-21 < 0, 01 7-22 < 0,01 7-23 < 0,01 10-4 0,4 10-5 < 0, 8 10-9 < 0,8 10-10 0,08 10-13 0, 08 10-14 < 0,8 10-17 0, 8 10-18 < 0,8 10-20 < 0,8 10-21 < 0, 8 10-27 0,8 10-28 < 0, 8 11-1 < 0,8 11-2 > 0,8 11-3 < 0,8 11-4 0, 8 11-11 0, 01 -41-
Ι-Cl t
Ensaio substâncias à inibição da "transcriotase inversa" de
HIV A actividade da transcriptase inversa (RT) foi determinada com o auxilio de um "ensaio de proximidade de cintilação" (SPA) . 0 "kit" de reagentes para o RT-SPA foi adquirido em Amersham/Buchler (Braunschwaig). 0 enzima RT (de HIV clonado em E. coli) era proveniente da Firma HT-Biotechnology Ltd., Cambridge, UK.
Preparado
Os ensaios foram realizados de acordo com os métodos do manual do fabricante Amersham — com as seguintes modificações: ao tampão de ensaio foi adicionada albumina de soro de vitelo até à concentração final de 0,5 mg/ml, o ensaio foi realizado em recipientes de reacção Eppendorf com 100 μΐ de volume de preparado, - o concentrado de RT do fabricante (5000 U/ml) foi diluído em tampão tris-HCl a 20 mH; pH 7,2; 30% de glicerina, até uma actividade de 15 U por ml, o tempo de incubação para os preparados foi de 60 min (37°C), depois da paragem da reacção e da "revelação" com a suspensão de Perlen foram transferidos 130 μΐ do preparado para 4,5 ml de tampão tris-HCl, 10 mM; pH 7,4; NaCl 0,15 M, e a actividade de trício foi medida num β-Counter. -42- L~^ ......^
Ensaio da substância
Para um ensaio prévio da actividade inibidora as substâncias foram dissolvidas em DMSO (solução-mãe c = 1 mg/ml) e foram ensaiadas em diluições em DMSO de ΙΟ"1, ΙΟ-2, IO"3, etc.
Para a determinação dos valores IC50 as soluções de partida de inibidor foram diluídas sucessivamente em tampão Tris-HCl, 50 mM, pH 8, e foram ensaiadas nas concentrações apropriadas. A partir da representação gráfica da actividade de RT contra log Cinh foi determinada a concentração correspondente a uma inibição do enzima de 50%. O quadro la mostra os resultados do ensaio.
Quadro la
Ensaio Transcriptose Composto do Exemplo Inversa N° IC50 (ug/ml) V 7,5 VI-A 0,08 VI-C 0, 8 VII 0,1 XIII 0,04 XIV 0,16 3-23 0,1 - 1 3-24 0,1 - 1 3-25 0,1 - 1 3-29 0,1-1 3-30 0,025 Γ 3-32 _ ca 0,1 -43- fp ^ li
Ensaio TranscriptoseJ Composto do Exemplo Inversa I N° ICso (ug/ml) 3-36 0,1 - 1 3-49 ca 1 3-57 ca 1 3-75 0,1 - 1 3-76 0, 018 3-81 ca 1 6-1 ca 1 6-8 0,1 - 1 6-9 ca 1 6-16 ca 1 6-17 0,1 - 1 6-27 ca 1 6-35 0,1-1 6-50 0,01-0,1 XXIII 0, 025 7-1 0,08 7-2 0, 07 7-3 0, 07 7-7 0,1 7-10 0, 11 7-11 0, 01 7-12 ca 1 7-13 0,1 - 1 7-16 ca 1 10-9 ca 1 10-10 ca 1 10-13 ca 1 10-17 ca 1 10-18 0,1-1 10-20 0, 1 - 1 -44-
I
Composto do Exemplo N° Ensaio Transcriptose1 Inversa ICSo (ug/ml) 10-21 0,1 - 1 10-27 0,1 - 1 10-28 0,1 - 1 11-11 0,1 - 1 10-34 0,1 - 1 11-6 0,1 - 1 H-5 0,1 - 1 11-7 ca 1 11-13 ca 1 7-20 0,1 - 1 7-14 0,01 - 0,1 7-15 0,01 - 0,1 7-17 0,01 - 0,1 7-18 0,01 - 0,1 . 7-19 0,01 - 0,1 7-21 0,01 - 0,1 7-22 0,01 - 0,1 7-23 0,01 - 0,1 3-34 0,1-1 3-35 0,1 - 1 3-37 0,1 - 1 3-7 0, 08 3-127 0,01 - 0,1 3-128 0,01 - 0,1 3-129 0,01 - 0,1 7-24 < 0,01 7-25 < 0, 01 7-26 0,01 - 0,1 7-27 0,1 -1 7-28 < 0,01 -45- c~ Lc
Composto do Exemplo N° Ensaio Transcriptose Inversa ICso (ug/ml) 7-29 0,01 - 0,1 7-30 < 0,01 7-31 < 0,01 * IC50 = 0,08 pg/ml A presente invenção é elucidada mais pormenorizadamente através dos exemplos a seguir, assim como através do conteúdo das reivindicações.
Exemplo I (3S)-6-cloro-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona A) (S)-N-(3-cloro-6-nitrofenil)-alanina 2,4-diclorobenzeno (21,0 g, 0,109 mol) e 23,0 g (0,258 mol) de alanina foram aguecidos ao refluxo durante 48 horas em 400 ml de 2-metoxietanol, mediante a adição de 120 ml de soda cáustica 2N. Em seguida concentrou-se em vácuo e o resíduo foi tomado em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se três vezes com acetato de etilo, em seguida acidificou-se com ácido clorídrico 6N e extraiu-se o produto amarelo com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi eliminado a pressão reduzida. Permaneceram como resíduo 14,7 g (55%) de um sólido amarelo, de ponto de fusão 167-169°C (após recristalização em acetato de etilo): 1H-RMN (270 MHz, d6-DMS0) : δ = 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H) , 4,57 (quinteto, J = 7 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,11 (d, -46- \l J = 2 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,41 (br. d, J = 7 Hz, 1H), 13,2 ppm (br., 1H). MS: (M + H)+ = 245 B) (3S)-6-cloro-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona 0 produto do exemplo IA (14,0 g, 0,057 mol) foi dissolvido em 400 ml de metanol e foi hidrogenado à temperatura ambiente, mediante catálise com niquel de Raney, com hidrogénio a 1 atm. Depois da absorção da quantidade calculada de hidrogénio o catalisador foi separado por filtração por sucção e a solução reactiva foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com acetato de etilo/heptano = 1:2 e 1:1 como eluente. O rendimento foi de 6,0 g (53%) de um sólido acastanhado, com ponto de fusão 122-123°C (depois da recristalização em isopropanol/heptano). ^-RMN (60 MHz, d6-DMSO) : δ - 1,23 (d, J = 11 Hz, 3H) , 3,81 (dq, J = 11,4 Hz, 1H), 6,27 (br., 1H) , 6,3-6,9 (m, 3H) , 10,3 ppm (br., 1H). MS: (Μ + H) * = 197 [a]d23 = + 77,3° (c = 1, MeOH) C) (3R)-6-cloro-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona O composto foi preparado de acordo com o método descrito nos exemplos IA e IB, a partir de D-alanina. p.f. 123-124°C (depois da recristalização em isopropanol/heptano).
Os dados de RMN concordam com os do composto descrito no exemplo IB.
[a]d23 = -81,0° (c = 1, MeOH) D) (3RS)-6-cloro-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona -47-
t 0 composto foi preparado de acordo com o método descrito nos exemplos IA e IB, a partir de D,L-alanina. p.f. 110°C (depois da recristalização em isopropanol/heptano).
Os dados de RMN concordam com os do composto descrito no exemplo IB.
Os compostos adiante, de fórmula I, foram sintetizados por uma via análoga, mediante a utilização dos correspondentes compostos halogenoaromáticos e derivados de aminoácidos:
Exemplo II (3S)-3-benzil-7-cloro~3,4-dihidroquinoxalino-2(1H)-ona A) (S)-N-(4-cloro-2-nitrofenil)-alanina L-fenilalanina (8,3 g, 0,05 mol) e 4,8 g (0,025 mol) de 2,5-dicloronitrobenzeno foram dissolvidos em 40 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO) anidro e foram aquecidos a 80°C numa atmosfera de árgon, mediante agitação. Foi adicionado gota a gota t-butilato de potássio (4,2 g, 0,025 mol), dissolvido em 30 ml de DMSO, durante 40 minutos. Prolongou-se a agitação a 80 até 90°C durante mais 3 horas, deixou-se arrefecer, filtrou-se por sucção a fenilalanina não reagida e lavou-se depois com água. Os filtrados alcalinos reunidos foram extraídos duas vezes com éter dietílico, para a eliminação do dicloronitrobenzeno não reagido. Em seguida acidificou-se com ácido acético glacial, extraiu-se várias vezes com acetato de etilo, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. O produto formou-se como um óleo vermelho (6,7 g, 84%) que foi submetido à reacção seguinte sem purificação. B) (3S)-3-benzil-7-cloro-3,4-dihidroquinoxalino-2(1H)-ona -48- Γ~ t 0 produto do exemplo IIA (12 g) foi dissolvido em 300 ml de metanol anidro e foi hidrogenado à temperatura ambiente, mediante catálise de paládio sobre carvão, com hidrogénio a 1 atm. Depois de terminada a reacçâo filtrou-se por sucção, concentrou-se e cromatografou-se em silica-gel com éter diisopropílico como eluente. Foram obtidos nesLas condições 1,32 g do produto pretendido, que foi recristalizado em isopropanol, com ponto de fusão 185°C. 1H-RMN (270 MHz, d6-DMS0) : δ = 2, 9 (m, 2H) , 4,08 (m, 1H) , 6,09 (d, 1H), 6,7 (m, 2H) , 6,78 (m, 1H) , 7,2 (m, 5H) , 10,34 ppm (br.s, 1H). MS: (M + H)+ = 273, (M - 92)+ = 181.
Os compostos do quadro 2 foram preparados como foi descrito nos exemplos anteriores.
Quadro 2
H
N° R1» R3 R5 p.f. °C 1 5-CI ch3 H Cera 2 6-CI c2h5 H 120 3 6-CI C2H4COOH H 4 6-CI -CH2CH2CO- -49- t N° R3 R5 p.f. °C 5 6-CI (CH3)2CH H 6 6-CI (CH3)2CHCH2 H Óleo 7 6-CI C2H5(CH3)CH H Óleo 8 6-CI c6h5ch2 H 156-157 9 6-CI ch3sch2ch2 H 97 10 6-CI CH3SCH2 H 149 11 6-CI CH2 (OH) H 12 6-CI CH3CH2CH2 H 75-77 13 7-CI ch3 H 142 14 7-CI (CH3)2CH H Óleo 15 7-CI ch3sc2h4 H 98 16 8-CI ch3 H 17 8,7-CIz ch3 H 18 7-F ch3 H 230 19 6-F ch3 H Cera 20 6-F ch3 c3h5 182 21 6-F c6h5ch2 c3h5 22 7-CF3 ch3 H 147 23 6~CH30C2H40 c2h5 H 107 24 6-CI c2h4oh H 211 25 6-CI CH2-S-Bn H 170 26 6-CI CH2-S-i.-Pr H 190 27 6-CI CH20-t.-Bu H 128 28 6-CI c4h9 H 115
Bn = beuzilo i-pr = isopropilo t-bu = t-butilo -50-
Exemplo III (3S)-4N-(benziloxicarbonil)-6-cloro-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona 0 composto do exemplo IB (1,0 g, 5,1 mmol) foi dissolvido em 20 ml de diclorometano. Foram adicionados 10 ml de solução aquosa 2N de hidrogenocarbonato de sódio e, mediante arrefecimento com gelo e agitação vigorosa, foram adicionados gota a gota 0,9 ml (90%; 5,7 mmol) de cloroformiato de benzilo. O sistema de duas fases foi em seguida agitado à temperatura ambiente durante 60 horas. Passadas 30 horas foram adicionados de novo 0,2 ml (1,3 mmol) de cloroformiato de benzilo. Depois da reacção estar completa separaram-se as fases, a fase orgânica foi lavada uma vez com água, foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi eliminado em vácuo. O produto foi cromatografado por cromatografia em silica-gel com éter metil-t-butílico/heptano = 1:1 como eluente. Foram obtidos 1,65 g (98%) de um produto branco de consistência espumosa. 1H-RMN (270 MHz, ds-DMS0) : δ = 1,15 (d, J = 7 Hz, 3H) , 4,85 (q, J = 7 Hz, 1H) , 5,20 (d, J = 12 Hz, 1H) , 5,27 (d, J = 12 Hz, 1H), 6, 97 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,3-7,45 (m, 5H), 7,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,81 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 381.
Exemplo IV (3S)-4N-(benziloxicarbonil)-6-cloro-3-metil-8-nitro-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona 0 composto do exemplo III (1,5 g, 4,5 muiol) foi azotado em ácido acético glacial (15 ml). Ao todo foram adicionados gota a gota 5 ml (124,3 mmol) de ácido azótico fumante, durante 4 horas, a 0°C até à temperatura ambiente. Em seguida verteu-se em 100 ml de águe gelada e o produto, que precipitou na forma -51- Γ u
t de um sólido amarelo, foi filtrado por sucção, foi bem lavado com água e seco. p.f. 85°C (sublimado). 1H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = 1,22 (d, J = 8 Hz, 3H) , 4,89 (q, J = 8 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 12 Hz, 1H) , 5,31 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,35-7,5 (m, 5H) , 7,69 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 11,11 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 376
Exemplo V (3S)-8-amino-4-N-(benziloxicarbonil)-6-cloro-3-metil-3,4-di-hidro-quinoxalino-2(1H)-ona 0 composto do exemplo IV (1,5 g, 4,0 mmol) foi dissolvido em 150 ml de metanol e foi hidrogenado à temperatura ambiente com hidrogénio a 1 atm, mediante catálise com níquel de Raney. Depois da absorção da quantidade calculada de hidrogénio o catalisador foi separado por filtração por sucção e a solução foi concentrada em vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel com acetato de etilo/heptano = 2:1 como eluente. 0 rendimento foi de 0,68 g (49%) de um sólido acastanhado com ponto de fusão 152-154°C. 1H-RMM (270 MHz, dg-DMSO) : δ = 1,11 (d, J = 8 Hz, 3H) , 4,79 (q, J = 8 Hz, 1H) , 5,15 (d, J = 12 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 12 Hz, 1H) , 5,38 (br.s, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 7,3-7,4 (m, 6H) , 10,59 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 346
Exemplo vi A) (3S)-6-cloro-3-metil-4-N-(3-metil-2-buteno-l-il)-3,4-di- hidro-quinoxalino-2(1H)-ona -52- Ο composto do exemplo IB (1,0 g, 5,0 mmol) foi dissolvido em 20 ml de acetonitrilo e foi alquilado à temperatura ambiente na presença de 1,0 g (7,0 mmol) de carbonato de potássio em pó, com brometo de 3-metil-2-buteno-l-ilo (a 90%; 0,92 ml, 7,0 mmol) à temperatura ambiente. Ao fim de 7 horas a reacção estava terminada. Fil.trou-se por sucção, concentrou-se em vácuo e o produto foi purificado por cromatografia em silica-gel com acetato de etilo/heptano = 1:2 como eluente. O rendimento foi de 0,97 g (72%) de um sólido acastanhado de ponto de fusão 117-118°C (após cristalização em éter metil-t-butíllico/heptano). 1H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = 1,02 (d, J = 8 Hz, 3H) , 1,74 (s, 6H), 3,69 (dd, J = 14,8 Hz, 1H) , 3,85-3,9 (m, 2H), 5,19 (m, 1H), 6,65-6,8 (m, 3H), 10,47 ppm (br.s, 1H) . MS: (M + H)+ = 265 [a]d23 = +168 , 0° (c = 1, MeOH) B) (3R) -6-cloro-3-:metíl-4-N- (3-metil-2-buteno-l-il) -3, 4-dihi-dro-quinoxalino-2(1H)-ona 0 composto foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo VIA, a partir do composto do exemplo IC. p.f. 115-117°C (depois da recristalização em isopropanol/éter dietilico).
Os valores de RMN concordam com os do composto descrito no exemplo VIA.
[ot]d23 = -172° (c = 1, MeOH) C) (3RS)-6-cloro-3-metil-4-N-(3-metil-2-buteno-l-il)-3,4-dihi-dro-quinoxalino-2(1H)-ona 0 composto foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo VIA, a partir do composto do exemplo ID. p.f. 148-149°C (depois da recristalização em isopropanol/éter dietilico). -53- Γ L—
Os dados de RMN concordam com os do composto descrito no exemplo VIA.
Exemplo VII (3S)-6-cloro-3-metil-4-N-(2-buteno-l-il)-3,4-dihidro-quinoxa-lino-2(1H)-ona A substância foi preparada analogamente ao composto descrito no exemplo VIA, mas com brometo de 2-buteno-l-ilo como agente de alquilação. p.f. 87-88°C (depois da cristalização em éter dietilico/heptano). 1H~RMN (270 MHz, d6-DMS0): δ = 1,01 (d, J = 8 Hz, 3H) , 1,70 (dd, J = 8,1 Hz, 3H) , 3,63 (dd, J = 16,6 Hz, 1H) , 3,85-4,0 (m, 2H) , 5,47 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,65-6,8 (m, 3H) , 10,48 ppm (br. s, 1H) . MS: (M + H) + = 251
Exemplo VIII 4-N-(isopropeniloxicarbonil)-3,3, 7-trimetil-3,4-dihidro-quino-xalino-2(1H)-ona 3,3,7-trimetil-3,4-dihidroquinoxalino-2(1H)-ona (0,4 g, 2,1 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de piridina anidra e foram misturados à temperatura ambiente, mediante agitação, com 0,24 ml (2,2 mmol) de cloroformiato de isopropenilo. Agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas, misturou-se com água, filtrou-se por sucção para separar o precipitado formado, lavou-se de novo com água e secou-se. Foraiu assim obtidos 0,4 g (69%) de cristais incolores de ponto de fusão 185°C. ^-RMN (270 MHz, ds-DMSO) : δ = 1,5 (s, 6H) , 1,9 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 4,7 (m, 2H) , 6,7-6,9 (m, 2H) , 7,15 (d, J= 8 Hz, 1H) , 10,6 ppm (br. s, 1H) . -54- r t MS: Μ+ = 274
Exemplo IX (3S)-6-cloro-4-N-(4-metoxifenoxicarbonil)-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(lH)-ona O composto do exemplo IB (0,5 g, 2,55 mmol) foi dissolvido em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra e adicionaram-se 0,41 ml (2,8 mmol) de trietilamina. Adicionaram-se gota a gota, sob agitação, primeiro 0,42 ml (2,8 mmol) de cloroformiato de 4-metoxifenilo e passadas duas horas adicionaram-se de novo 0,21 ml (1,9 mmol). Depois da reacção completa (18 horas) o solvente foi extraído a pressão reduzida, o resíduo foi tomado em acetato de etilo, foi lavado com água e seco (sulfato de sódio). Depois da concentração ficaram como resíduo 0,48 g (54%) de um sólido branco. p.f. 187-190°C (depois da recristalização em isopropanol). 1H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = 1,24 (d, J = 8 Hz, 3H) , 3,77 (s, 3H), 4,94 (q, J = 8 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8,2 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H) , 7,78 (s, 3H) , 10,89 ppm (br. s, 1H). MS*. (M + H)+ = 347
Exemplo X (3S)-6-cloro-4-N-(4-fluorfenoxicarbonil)-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona 0 composto foi preparado analogamente ao composto descrito no exemplo VIA, com a diferença de ter sido utilizado cloroformiato de 4-fluorfenilo como agente de acilação. p.f. 168-170°C (depois da cristalização em isopropanol). -55- Γ u 1H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = J = 8 Hz, 1H), 7,03 (d, 8 Hz, = 2 Hz, 3H), 10,90 ppm (br. s, MS: (M + H)+ = 335 1,24 (d, J = 8 Hz, 3H), 4,94 (q, 1H), 7,2-7,5 (iti, 5H), 7,83 (d, J 1H) .
Exemplo XI (3S) -6-cloro-4-N- (4-clorofenoxicarbonil)-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2 (1H)-ona O composto foi preparado analogamente ao composto descrito no exemplo VIA, com a diferença de ter sido utilizado cloroformiato de 4-clorofenilo para a acilação. p.f. 185-188°C (depois da cristalização em isopropanol/éter dietilico). 2H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = 1,25 (d, J = 8 Hz, 3H) , 4,94 (q, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (d, 8 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,35-7,6 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 10,91 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ - 351
Exemplo XII (3S)-4-N“(2-bromoetiloxicarbonil)-6-cloro-3-metil-3, 4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona O composto foi preparado analogamente ao composto descrito no exemplo VIA, com a diferença de ter sido utilizado cloroformiato de 2-bromoetilo para a acilação. p.f. 133-136°C (depois da cristalização em isopropanol). 1H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = 1,16 (d, J = 8 Hz, 3H) , 3,7-3,8 (m, 2H) , 4,4-4,6 (m, 2H) , 4,86 (q, J = 8 Hz), 6,99 (d, 8 Hz, 1H), 7,21 (dd, 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,84 ppm (br. s, 1H) . MS: (M + H)+ = 348 -56- [ ^ —ç·
Exemplo XIII (3S)-6-cloro-N-(isopropeniloxicarbonil)-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona A substância foi preparada analogamente ao composto descrito no exemplo via, com a diferença de ter sido utilizado cloroformiato de isopropenilo para a acilaçâo. p.f. 158-159°C. 1H-RMN (270 MHz, CDC13) : δ = 1,33 (d, J = 8 Hz, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 4,79 (s, 1H), 4,83 (s, 1H) , 5,17 (q, J = 8 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (br. s, 1H) , 9,28 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 281
Exemplo XIV (3S)-6-cloro-3-metil-4-N“(viniloxicarbonil)-3,4-dihidro-quino-xalino-2(1H)-ona A substância foi preparada analogamente ao composto descrito no exemplo VIA, com a diferença de ter sido utilizado cloroformiato de vinilo para a acilaçâo. p.f. 177-179°C. aH-RMN (270 MHz, CDCl3) : δ = 1,33 (d, J = 8 Hz, 3H) , 4,96 (dd, J = 14,2 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,2-7,3 (m, 2H), 7,71 (br. s, 1H) , 9,42 ppm (br. s, 1H) . MS: (M + H)+ = 267
Exemplo XV e Exemplo XVI
Fez-se reagir 6-cloro-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona com brometo de 3-metil-2-buteno-l-ilo, analogamente ao processo descrito no exemplo VIA. Isolaram-se dois produtos por meio de cromatografia em silica-gel. -57-
U 6-cloro-4-N-(3-metil~2-buteno-l-il)-3,4-dihidro-quinoxalino-2 (IH)-ona p.f. 150-151°C (depois da recristalização em acetato de etilo). 1H-RMN (270 MHz, ds-DMSO) : δ = 1,72 (s, 6H) , 3,67 (s, 2H) , 3,80 (d, J = 7 Hz, 2H) , 5,20 (m, 1 H) , 6,7-6,8 (m, 3H) , 10,49 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 251 6-cloro-4-N-(3-metil-2-buteno-l-il)-3-(1, l-dimetil-2-propeno-l- il)-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona p.f. 110-112°C (depois da cristalização em heptano). 1H-RMN (270 MHz, dg-DMSO) : δ = 0,94 (s, 3H) , 0,97 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 16,7 Hz, 1H) , 4,23 (dd, J = 16,7 Hz, 1H) , 4,8-4,9 (ία, 2H) , 5,02 (m, 1H) , 5,75 (dd, J = 17,11 Hz, 1H) , 6,6-6,7 (m, 3H) , 10,49 ppm (br. s, 1H) . MS: (M + H)+ = 319
Os compostos de fórmula I seguintes foram sintetizados por uma via análoga, a partir das respectivas quinoxalinonas não substituídas, e foram eventualmente convertidos ainda em outros derivados:
Quadro 3
R 2
R -58- 5 Γ
U t N° R2 R3 R5 p.f. °C Ϊ H ch3 c2h4och3 59 2 H ch3 c4h7 110 3 H ch3 SCgHu 100 4 6-CI H ch3 CfiHn Óleo 5 6-CI H ch3 SCeHu 135 6 6-CI H ch3 ALAC 180-182 7 6-CI H ch3 ALOC 124-127 8 6-CI H ch3 so2ch3 184 9 6-CI H ch3 so2c6h5 253 10 6-CI H ch3 S02C6H4-4-CH3 259-262 11 6-CI H ch3 S02CsH4-4-CI > 270 12 6-CI H ch3 S02C6H4-4-N02 > 270 13 6-CI H ch3 so2ch=ch2 180-182 14 6-CI H ch3 coch2och3 202 15 6-CI H ch3 CSNH-C6H4-4-CN 216 16 6-CI H ch3 COCH2CH(CH3)2 Espuma 17 6-CI H ch3 COCgHs 108-109 18 6-CI H ch3 COCI 138 19 6-CI H ch3 COCH2CH2CH=CH2 Espuma 20 6-CI H ch3 c2h4och3 78-79 21 6-CI H ch3 ch2c6h5 155-156 22 6-CI H ch3 2-CO-C4H30 105-107 23 6-CI H ch3 COOCH2CH3 149-153 24 6-CI H ch3 COO(CH2)2CH3 113-116 25 6-CI H ch3 COO(CH2)3CH3 80-82 26 6-CI H ch3 COOCH2CH(CH3)2 131-132 27 6-CI H ch3 coch2ch=ch2 130 28 6-CI H ch3 coch2ch=chch3 155 29 6-CI H CsHs c5h9 128 30 6-CI H c2h5 IPOC 175 31 6-CI H c2h5 CHO 204 | 32 6-CI H c2h5 ALOC 148-150 33 6-CH30C2H40 H c2h5 IPOC 173 -59- \ Γ
U
t Ν° R\ R2 R3 Rs p.f. °C 34 6-CI Η c3h7 IPOC 149-150 35 6-CI Η c3h7 ALOC 135 36 6-CI Η CH(CH3)2 C5H9 126-128 37 6-CI Η CII (CII3) 2 IPOC 144-145 38 6-CI Η CH(CH3)2 ALOC 39 6-CI Η C2H4COOH C5H9 40 6-CI Η C4H9 c5h9 41 6-CI Η ch2c6h5 c5h9 134 42 6-CI Η CH2C6Hs IPOC 165 43 6-CI Η C2H4SCH3 c5H9 Óleo 44 6-CI Η c2h4sch3 IPOC 135 45 6-CI Η c2h4soch3 IPOC Óleo 46 6-CI Η CH2(OH) C5H9 47 6-CI Η CH2CH(CH3)2 C5H9 Óleo οο ι 6-CI Η CH2CH(CH3)2 ALOC 140 49 6-CI Η CH2CH (CH3) 2 IPOC 148 50 6,7-CI2 Η ch3 C5H9 51 8-CI Η ch3 c5h9 52 5-CI Η ch3 c5h9 150 decomposição 53 7-CI Η ch3 C5H9 Óleo 54 7-CI Η ch3 ALOC 129 55 7-CI Η ch3 IPOC 166 56 7-CI Η CH(CH3)2 C5H9 221 57 7-CI Η ch(ch3)2 IPOC 151 58 7-CI Η CH(CH3)2 ALOC 142 59 7-CI Η ch2c6h5 C5H9 Óleo 60 7-CI Η ch2c6h5 IPOC 178 61 7-CI Η C2H4SCH3 C5H9 98 62 7-CI Η C2H4SCH3 IPOC 148 63 7-CI Η c2h4sch3 ALOC 116 64 7-F Η ch3 c5h9 75 65 7-F Η ch3 ALOC 155 66 7-F Η ch3 IPOC 168 -60- Γ u Ν° R2 R3 R5 p.f. °C 67 6-F H ch3 c5H9 153 68 6-F H ch3 ALOC 120 69 6-F H ch3 IPOC 175 70 7-CF3 H ch3 Cbllg 145 71 7-CF3 H ch3 IPOC 186 72 7-C6HsO H ch3 C5H9 107 73 7-C6H50 H ch3 IPOC 172 74 6-CI H c2h4sozch3 IPOC 160 decomposição | 75 6-CI H ch2sch3 CsH9 118 76 6-CI H ch2sch3 IPOC 182 77 6-CI H ch2soch3 IPOC 202 decomposição 78 6-CI H CH2S02CH3 IPOC 212 decomposição 79 6-CI H CH(CH3)CH2CH3 C5H9 87 80 6-CI H CH(CH3)CH2CH3 ALOC 74 81 6-CI H CH (CH3)CH2CH3 IPOC 142 82 6-F H ch3 COCH3 186 83 6-CI H ch3 coch2oh 185 84 6-CI H ch3 2-COC4H3S 112 85 6-CI H ch3 cochzc6h5 80 86 6-CI H ch3 coch2ci 168 87 6-CI H ch3 CO(CH2)3CH3 Óleo 88 6-CI H ch3 CO(CH2)2CH3 68 89 6-CI H ch3 coch2ch3 148 90 6-CI H ch3 COCH3 232 91 6-CI H C2H40COOC2H5 COOC2H5 139-140 92 6-CI CH2C=CH ch3 H 152-154 93 6-CI 2-CH2C5H4N ch3 H 128-130 94 6-CI CH2Ph ch3 H 126-127 95 6-CI C2H5CH(CH3)2 ch3 H 70-72 96 6-CI ch3 ch3 C5H9 Óleo 97 6-CI ch3 ch3 H 115 98 6-CI COOC(CH3) 3 ch3 H 82-83 -61-
Ν° R1» R2 R3 RS p.f. °C I 99 7-CI c5h9 ch3 c5h9 Resina 100 7-CI c5h9 ch3 H 108 101 7-Ph0SO3 C5H9 ch3 C5H9 Óleo 102 7-Ph0302 c5h9 cii3 II Óleo 103 c2h4och3 ch3 c2h4och3 Óleo 104 6-CI H ch3 so2c4h3s 264 105 6-CI H -ch2ch2och2- 210 106 6-CI H ch3 COCH2N(C2H5)2 108 107 6-CI H ch3 COCH2N(CH3)2 166 108 6-CI H ch3 C0CH2N(C2H4)20 190 109 6-CI H ch3 COCH2N(CH2) 4 185 110 6-CI H ch3 COCH2N(CH2) 5 164 111 6-CI H ch3 C0CH2- (4-metil--Piperazino-1-ilo 176 112 6-CI H ch3 CO-4-C5H4N 214 113 6-CI H ch3 COCH2NHCH2CH=CH2 152 114 6-CI H ch3 coch2c4h3s 155-156 115 6-CI H CH20-t.-Bu C5H9 Óleo 116 6-CI H CH20-t.-Bu ALOC Óleo 117 6-CI H CH20-t.-Bu IPOC 154 118 6-CI H CH2S-i.-Pr C5H9 Óleo 119 6-CI H CH2S-i.-Pr IPOC 158 120 6-CI H CH2S-Bn csh9 Óleo 121 6-CI H CH2-S-Bn IPOC Óleo 122 Οϊ 1 o M K> H ch3 c5h9 160 123 6, 7-CI2 H ch3 IPOC 124 6-CI H c4h9 IPOC 158 125 6-CI H C4H9 ALOC 100 126 6-CI H ch3 (C4H3S) -2-CH2CO 156 127 6-CI H ch2sch3 COOCH(CH3)2 157 128 6-CH3O H ch2sch3 IPOC 152 129 6-CH3O H ch2sch3 COOCH(CH3)2 165 -62-
V
L-Cj
Explicações: c5H9 3-metil-2-buteno-l-ilo C4H7 = 2-butenilo C5Hn = 3-metil-l-butilo C6Hh = 2,2-dimetilciclopropil-l-metilo sCgHn = 4-metil-3-penteno-2-ilo C3II3 = 2-propeno-1-ilo (CH3)2CCHCO = 3,3-dimetilacrilo IPOC = isopropeniloxicarbonilo ALAC = alilaminocarbonilo ALOC = aliloxicarbonilo C4H3O = furanilo C4H3S = tienilo C5H4N = piridilo Ph = fenilo
Exemplo XVII 6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona 4,5-dimetoxi-l, 2-dinitrobenzeno (34,2 g, 0,15 mol) foi hidro-genado com hidrogénio a 1 atm, em 500 ml de metanol, mediante catálise com niquel de Raney. Depois da absorção da quantidade de hidrogénio calculada a reacção foi interrompida, o catalisador foi filtrado por sucção e o solvente foi extraído em vácuo. Para se eliminar toda a água tomou-se ainda duas vezes em metanol e concentrou-se de novo. A 4,5-dimetoxi-l,2-fenilenodiamina (24,0 g), que ficou como resíduo na forma de um óleo castanho, foi aquecida ao refluxo em 200 ml de etanol (96%), durante 48 horas, mediante a adição de 21,0 ml (0,15 mol) de trietilamina, com 17,1 ml (0,15 mol) de 2-cloro-propionato de metilo. A solução muito escura foi concentrada, foi tomada em acetato de etilo, foi lavada duas vezes com água, foi seca (sulfato de sódio) e o solvente foi extraído em vácuo. -63- ft \| - L: 0 produto bruto foi cristalizado por agitação com éter dietilico (6,2 g, 19%). Foi obtida uma amostra pura para análise, com o ponto de fusão 151°C, por cromatografia em sílica-gel com acetato de etilo como eluente. 1H-BMN (60 MHz, d6-DMS0) : δ = 1,22 (d, J = 7 Hz, 3H) , 3,63 (s, 3H) , 3,67 (s, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H) , 5,62 (br. s, III), 6,40 (3, 1H), 6,45 (s, 1H), 9,90 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 222
Os compostos de fórmula I a seguir foram sintetizados por uma via análoga e foram eventualmente convertidos ainda em outros derivados: -64-
Quadro 4
N° R1» R3 R5 X V Hl 0 0 1 6, 7-(CH30) 2 ch3 IPOC 0 133 2 6,7- (CH3O) 2 ch3 IPOC s 3 6-C6H5S ch3 c5H9 0 115 4 7-C6H5S ch3 C5H9 0 107 5 6-C6HsS ch3 H 0 6 7-C6H5S ch3 H 0 7 6,7(CH3O)2 ch3 H 0 151
Explicações: C5Hg = 3-metil-2-buteno-l-ilo IPOC = isopropeniloxicarbonilo
Exemplo XVIII (3RS)-6-cloro-4-N-(ciclopropil)-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona A) (2RS)-N-(4-cloro-2-ciclopropilaminofenil)-(2-bromo- propionilamida) 4-cloro-2-ciclopropilaxuino-nitrobenzeno (2,10 g, 0,01 mol) foi hidrogenado com hidrogénio a 1 atm, em 100 ml de metanol mediante catálise com níquel de Raney. Depois da absorção da quantidade de hidroyériio calculada interrompeu-se a reacção, o -65- f ^ —ç, catalisador foi filtrado por sucção e o solvente foi extraído em vácuo. Para se eliminar toda a água tomou-se ainda duas vezes em metanol e concentrou-se de novo. A 4-cloro-2-ciclopropilamino-anilina (1,80 g) , que ficou como resíduo na forma de um óleo castanho, foi dissolvida em 50 ml de 1,2-dimctoxictano anidro e foi arrefecida até -60°C sob agitação. Foi adicionada gota a gota, lentamente, uma solução de 1,1 ml (0,01 mol) de cloreto de 2-bromo-propionilo em 5 ml de 1,2-dimetoxietano e a mistura reactiva foi agitada durante 2 horas a -60 até -70°C. Deixou-se aquecer até -20°C e verteu-se em 150 ml de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, arrefecida com gelo. Extraiu-se duas vezes com acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada uma vez com água, foi seca (sulfato de sódio) e concentrada em vácuo. Depois da cristalização com éter dietílico/pentano ficaram como resíduo 2,51 g (79%) do produto pretendido, com p.f. 130°C. 1H-RMN (270 MHz, d6-DMS0) : δ = 0,4-0,5 (m, 2H) , 0,7-0,8 (m, 2H) , 1,75 (d, J = 7 Hz, 3H) , 2,39 (m, 1H) , 4,72 (q, J = 7 Hz, 1H) , 5,6 (br.s, 1H), 6,66 (dd, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H) , 9,36 ppm (br. s, 1H) . MS: (M + H)+ = 319, 317 B) (3RS)-6-cloro-4-N-(ciclopropil)-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona O composto do exemplo XVIIIA (318 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em 20 ml de etanol (96%) e depois da adição de 0,28 ml (2,0 mmol) de trietilamina foi aquecido ao refluxo durante 18 horas. 0 solvente foi eliminado a pressão reduzida e o produto da reacção foi purificado por cromatografia em sílica-gel com acetato de etilo/heptano = 1:2 como eluente. O rendimento foi de 200 mg (85%) de cristais brancos de p.f. 167°c (após cristalização em pentano). -66- 1H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = 0,40 (m, 1H) , 0,63 (m, 1H)', 0,98 (m, 1H) , 1,12 (d, J = 7 Hz, 3H) , 2,47 (m, 1H), 3,87 (q, J = 7 Hz, 1H) , 6,78 (s, ¢0 o o C\I 1H) , 10,46 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 237 Os compostos de fórmula I a seguir foram sintetizados por uma via análoga à realização da reacção descrita no exemplo XVIII, mediante a utilização das correspondentes orto-nitroanilinas substituídas e dos derivados de ácidos 2-halogenocarboxílicos, e foram eventualmente convertidos ainda em outros derivados:
Quadro 5
H
R t n
R 3 R 4 R5 N° Rx„ R3 R4 R5 X p.fl °c 1 6-CI ch3 Η c6h5 0 191 2 6-CI ch3 ch3 c3h5 0 3 6-CI ch3 ch3 C3H5 s 4 6-CI ch3 ch3 c3H5 0 ciclopropilo fenilo
Explicações: C3H5 C6H5 -67- ϊ t
Exemplo XIX 7-cloro-l-N-(ciclopropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona 4-cloro-2-ciclopropilamino-nitrobenzeno (2,0 g, 9,4 mxnol) foi hidrogenado corno foi descrito no exemplo XVIIIA. A 4-cloro-2-ciclopropilamino-anilina resultante (1,70 g) foi tomada em 20 ml de diclorometano. Adicionaram-se 1,6 ml (2,01 mmol) de clorofórmio, 1,8 ml (2,45 mmol) de acetona e 0,10 g (0,4 mmol) de cloreto de benzil-trietilamónio, e a solução reactiva foi arrefecida a 10°C. Adicionaram-se gota a gota e lentamente, mediante agitação vigorosa, 4 ml de soda cáustica a 50%, não devendo a temperatura da reacção ultrapassar 10°C. Após 5 horas de agitação a 10°C as fases foram diluídas e separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com água, foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel com acetato de etilo/heptano = 1:2 como eluente. O rendimento foi de 1,0 g (42%) de cristais brancos de p.f. 132-133°C (após recristalizaçâo em tolueno/heptano). 1H-RMN (270 MHz, d6-DMS0) : δ = 0,45-0,55 (m, 2H) , 1,05-1,1 (m, 2H) , 1,19 (s, 6H), 2,71 (m, 1H), 6,09 (br.s, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 ppm (d, J = 2 Hz, 1H) . MS: (M + H)+ = 251
Os compostos de fórmula I a seguir foram sintetizados por uma via análoga, e eventualmente foram convertidos em outros derivados: -68-
- R1» R3 R4 R5 p.f. °c 1 6-CI ch3 ch3 c5h9 179 2 7-CI ch3 ch3 c5h9 171 3 6/ 7- (CH30) 2 ch3 ch3 H 4 6, 7-(CH3O)2 ch3 ch3 c5H9 5 ch3 ch3 SC6Hu 113 6 c6h5 ch3 H 7 c6h5 ch3 c5h9 8 6-CI ch3 ch3 IPOC 128 9 7-CI ch3 ch3 IPOC 169 10 7-CH3 ch3 ch3 c5h9 168 11 6-CH30 ch3 ch3 H 200 12 6-CH3O ch3 ch3 c5h9 138 13 6/7-COOH ch3 ch3 H > 240 14 6/7-COOH ch3 ch3 c5H9 180 15 8-CH3 ch3 ch3 H 140 16 8-CH3 ch3 ch3 CsH9 160 17 8-CH3 ch3 ch3 IPOC 127 18 6/7-CH3 c2h5 C2H5 H 160 19 6-CH3 c2h5 c2h5 c5h9 100 20 7-CH3 C2H5 C2H5 c5h9 110 21 7-F ch3 ch3 H 120 -69-
t N° R3 R4 Rs p.f. °C 22 7-F ch3 ch3 c5h9 155 23 7-C2H50 ch3 ch3 H 155 24 7-C2H50 ch3 ch3 c5h9 123 25 6-COOH ch3 ch3 C5H9 245 26 7, 8- (CH3) 2 ch3 ch3 H 196 27 7,8-{CH3)2 ch3 ch3 c5h9 155 28 6,7-(CH3)2 ch3 ch3 H 248 29 6, 7- (CH3) 2 ch3 ch3 c5H9 200 30 6-CI,7-(2,3-CI2C6H30) ch3 ch3 H 211 31 6-CI,7-(2,3-CI2C6H30) ch3 ch3 c5h9 205 32 7-F ch3 ch3 IPOC 175 33 7-C2H5O ch3 ch3 IPOC 150 34 6/7-CH3 ch3 ch3 IPOC 152 35 7,8- (CH3) 2 ch3 ch3 IPOC 147 36 6,7- (CH3) 2 ch3 ch3 IPOC 161 37 7-C6H5 ch3 ch3 H 167 38 7-C6H50 ch3 ch3 c5h9 138 39 7-C6H50 ch3 ch3 IPOC 181 40 S-CHa ch3 ch3 H 182 41 6-CH3O 7-(4-piridilo) ch3 ch3 H > 240 42 6-CI, 7-Piperidino ch3 ch3 H 219 43 6/7-CI,7/6-morfolino (mistura) ch3 ch3 H 236 44 6/7-(N-metil--piperazino--1-ilo) ch3 ch3 H > 240 -70-
U s· N° R3 R4 R5 p.f. °C 45 6/7-01,7/6-(N--metil-piperazino--1-ilo) CH3 ch3 H 147 46 6-CI ch3 ch3 H 152-154 47 7-CI ch3 ch3 H 48 6-CI ch3 ch3 ALOC 128-129 49 7-CI ch3 ch3 ALOC 144 50 6-CI ch3 ch3 COOCH (CH3) 2 118 51 7-CI ch3 ch3 COOCH(CH3)2 171 52 7-(4-F-Ph-S020) ch3 ch3 H 53 7-(4-F-Ph-S020) ch3 ch3 IPOC 204 54 6-CI,7-Piperidino ch3 ch3 IPOC 152 55 6-CI,7-Morfolino ch3 ch3 IPOC 113 56 6-CI,7-(N-metil-piperazino-l-ilo) ch3 ch3 IPOC 168 57 6-CI,7-Net2 ch3 ch3 H 141 58 6-CI,7-Net2 ch3 ch3 IPOC Óleo 59 6, 7-CI2 ch3 ch3 H 232 60 6,7-CI2 ch3 ch3 IPOC 171 61 7-(N-Metil- piperazino~l-ilo) ch3 ch3 H 198 62 7-(N-metil-piperazino-l-ilo) ch3 ch3 IPOC 123 63 6-CH30 ch3 ch3 IPOC 128 64 7-CI - ÍCH2)3- IPOC 172 65 7-CI - (CH2) 4- IPOC 181 66 6-CI - (CH2) 3- IPOC 157-158 67 6-CI - (CH2)4- IPOC 179-180 68 6-Ciq ch3 ch3 COOC2H5 137 69 6-CI ch3 ch3 cooc3h7 125 -71-
Explicações: C5H9
sCgHix IPOC 3- metil-2-buteno-l-ilo 4- metil-3-penteno-2-ilo isopropeniloxicarbonilo
Exemplo XX 3,3-dimetil-4-N-(3-metil-2-buteno-l-il) -3, 4-dihidro-quinoxali-no-2(1H)-ona 0 composto foi preparado analogamente ao composto descrito no exemplo VIA, a partir de 3,3-dimetil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona (J. T. Lai, Synthesis 1982, 71). p.f. 146-147°C (depois da cristalização em éter metil-t- butílico/heptano). 1H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = 1,27 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 6,60 (d, J = 7
Hz, 1H), 6,67 (t, J = 7 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 7 Hz, 1H) , 6,87 (t, J = 7 Hz, 1H), 10,33 ppm (br. s, 1H). MS: (Μ + H)+ = 245
Exemplo XXI 4-N-(3-metil-2-buteno-l-il)-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona-3-espiro-l'-ciclohexano O composto foi preparado analogamente ao composto descrito no exemplo VIA, a partir de espiro[ciclohexano-1,3'-(3',4'-dihidro-quinoxalino-(1Ή)-ona)] (J. T. Lai, Synthesis 1982, 71). p.f. 82-83°C (depois da cristalização em heptano). 1H-HMN (270 MHZ, d6-DMSO) : õ = 1,25-1,75 (m, 10H) , 3,75 (d, J -6 Hz, 2H) , 5,07 (m, 1H) , 6,7-7,0 (m, 4H) , 10,15 ppm (br. s, 1H) . MS: (M + H)+ = 285 -72-
Exemplo XXII 4-N-(3-metil-2-buteno-l-il)-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-tiona-3-espiro-l'-ciclohexano 0 composto do exemplo XXI (500 mg, 1,8 mmol) foi aquecido ao refluxo durante 1,5 horas, sob atmosfera de árgon, conjuntamente com 370 mg (0,9 mmol) de 2,4-dissulfureto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfoetano (reagente de Lawesson) em 10 ml de tolueno anidro. Em seguida concentrou-se em vácuo e o produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel com éter metil-t-butílico/heptano como eluente. O rendimento foi de 50 mg (9%) de cristais amarelos, de p.f. 125°C. ^-RMN (270 MHz, ds-DMS0) : δ = 1,1-1,9 (m, 16H), 3,64 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4,99 (m, 1H) , 6,95-7,1 (m, 3H) , 7,18 (d, J = 7 Hz, 1H), 12,2 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 301
Foi isolado como outro produto 3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-tiona-3-espiro-l'-ciclohexano com um rendimento de 110 mg (26%); cristais amarelos de p.f. 178°C. 1H-RMN (270 MHz, CDC13) : δ = 1,25-2,2 (m, 10H) , 4,18 (br.s, 1H) , 6,7-6,8 (m, 3H) , 6,97 (m, 1H), 9,42 ppm (br. s, 1H) . MS: (M + H)+ = 233
Exemplo XXIII (3S)-6-cloro-4~N-(isopropeniloxicarbonil)-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-tiona O composto do exemplo XIII (0,5 g, 1,78 mmol), dissolvido em 10 ml de piridina anidra, foi aquecido ao refluxo durante 4 horas, com 0,47 g (2,12 mmol) de pentassulfureto de fósforo. Concentrou-se em vácuo e cromatografou-se através de sílica-gel -73- μ u \ι com acetato de etilo/heptano = 1:1 como eluente. Foram obtidos 0,25 g (47%) de um sólido cristalino amarelo de ponto de fusão 148-150°C (depois da recristalização em acetato de etilo/heptano). 1H-RMN (270 MHz, d6-DMS0) : δ = 1,24 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,96 (s, 3H) , 4,8-4,9 (m, 2H) , 5,28 (q, J - 7 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (br.s, 3H), 12,84 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 297
Os compostos de fórmula I a seguir foram sintetizados por uma via análoga, a partir das correspondentes 3,4-dihidro- quinoxalino-2(1H)-onas:
Quadro 7
H
N° R1* R3 R* R5 p.f. °c 1 ch3 H C5H9 119 2 6-CI ch3 H c5h9 109-110 3 6-CI ch3 H c6h5ch2 92 6 c6h5 ch3 C5H9 -74- t
U N° R\ R3 R4 Rs p.f. °C 7 6-CI ch3 ch3 c5h9 157 8 7-CI ch3 ch3 c5h9 160 9 7-CI ch3 ch3 H 170 10 6-CI ch3 H ALOC 143-145 11 6-CI ch3 ch3 IPOC 153 12 7-CI ch3 ch3 IPOC 174 13 6-CI ch3 ch3 H 175 14 6-CI C2H5 H IPOC 176-177 15 6-CI c2h5 H ALOC 159-161 16 6, 7- (CH3) 2 ch3 ch3 C5H9 173 17 6-CI c3h7 H IPOC 154-155 18 6-CI C3H7 H ALOC 98-100 19 6-CI ch3 H (2-C5H4N) -ch2 175-178 20 6-CI ch3 H O-C5H4N) -ch2 77 21 6-CI ch3 ch3 ALOC 153-154 22 6-CI ch3 ch3 COOCH(CH3) 2 151 23 6-CI ch2sch3 H IPOC 128 24 6-CI ch3 ch3 COOC2H5 163 25 6-CI ch3 ch3 COOC3H7 164 26 6-CI c2h5 H (2-C5H4N) -ch2 162-164 27 6-CI c4h9 H IPOC 132 28 6-CI ch2sch3 H COOCH(CH3)2 124 29 6-CI ch2sch3 J (2-C5H4N) -CH2 159 30 6-CH30 ch2sch3 H IPOC 154 31 6-CH3O ch2sch3 H COOCH(CH3)2 163 32 6-CI ch2sch3 H CH2C6H4-2-CI óleo
Explicações: C5H9 = 3-metil-2-buteno-l-ilo IPOC = isopropeniloxicarbonílo ALOC = aliloxicarbonilo C5H4N = piridilo -75-
Exemplo XXIV (3RS)-3-metil-4-N- (3-metil-2~buteno-l-il)-3-metiltio-3,4-dihi-dro-quinoxalina (3RS)-3-metil-4-N- (3-metil-2-buteno-l-il)-3,4-dihidro-quinoxa-lino-2 (1H)-tiona (quadro 7, n.° 1) (0,49 g, 2,0 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de etanol (a 96%) e foram misturados com 5,1 ml (2,2 mmol) de uma solução a 1% de etanolato de sódio. Após 15 minutos de agitação à temperatura ambiente foram adicionados gota a gota 0,14 ml (2,2 mmol) de iodeto de metilo e agitou-se à temperatura ambiente por mais duas horas. A solução reactiva foi concentrada e o resíduo foi cromatografado em sílica-gel. Isolaram-se com acetato de etilo/heptano = 1:6 500 mg (96%) de um óleo amarelo. 1H-RMN (d6-DMSO) : δ = o, 96 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,72 (s, 6H), 2,44 (s, 3H) , 3,71 (dd, J = = 15,6 Hz , 1H), 3,89 (dd, J = 15,6 Hz, 1H) , 4,00 (q, J = 7 Hz , 1H), 5, 20 (m, 1H) , 6, 65- 6,75 (m, 2H) , 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,11 ppm (d, J = 8 Hz , 1H) MS: (M + H)+ = 261 0 seguinte composto de fórmula I foi sintetizado do mesmo modo:
4-isopropeniloxicarbonil-2-(isopropeniloxicarbonil)-tio-3,3,7,8-tetrametil-3,4-dihidroquinoxalina p.f.: 115°C
Exemplo XXV (3RS)-3-metil-4-N-(3-metil-2-buteno-l-il)-3,4-dihidroquinoxa-lino-2(1H)-ona
(3RS)-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona (4,86 g, 0,03 mol), dissolvido em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, foi alquilado com 4,2 ml (0,033 mol) de brometo de 3-metil-2-buteno-l-ilo (a 90%) na presença de 4,60 g (0,033 mol) de carbonato de potássio em pó. A mistura reactiva foi agitada à temperatura ambiente, até todo o produto de adição ter reagido. Em seguida o solvente foi extraído em vácuo, o resíduo foi tomado em acetato de etilo e água, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo e os extractos orgânicos reunidos foram lavados duas vezes com água. A secagem com sulfato de sódio, a concentração em vácuo e a cristalização em pentano deram origem a 5,80 g (84%) de um produto cristalino branco, de p.f. 92-93°C. 1H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = 0,99 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,72 (s, 6H) , 3,67 (dd, J = 15,7 Hz, 2H) , 3,86 (q, J = 7 Hz, 1H) , 3,88 (dd, J = 15,7 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H) , 6,65-6,9 (m, 4H) , 10,31 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 231
Exemplo XXVI 3,3a-dihidropirrolo[1,2-a)quinoxalino-1,4(2H,5H)-diona
Aqueceram-se 2-fluornitrobenzeno (14,1 g, 0,1 mol) e ácido L-glutâmico (45,0 g, 0,3 mol) em 100 ml de 2-metoxietanol, a 95°C, sob agitação, e adicionaram-se gota a gota 300 ml de soda cáustica 2N. Em seguida agitou-se a esta temperatura ainda por mais 3 horas. Depois do arrefecimento a solução foi misturada com 400 ml de metanol e foi hidrogenada à pressão normal, com níquel de Raney como catalisador. Depois de terminada a absorção de hidrogénio filtrou-se por sucção para separar o catalisador e concentrou-se a solução a pressão reduzida. O resíduo foi acidificado com 250 ml de ácido clorídrico 2N e foi aquecido cerca de 30 minutos em banho-maria. O precipitado -77-
V
t formado nestas condições foi filtrado por sucção, foi lavado com água e álcool e em seguida foi seco, p.f. 255°C, com decomposição. XH-RMN (60 MHz, d6-DMS0) : δ = 1,9-2,7 (m, 4H) , 4,5 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H), 7,8-8,2 (m, 1H), 10,7 ppm (br. s, 1H). MS: M+ = 202
Exemplo XXVII 7-fenoxissulfonil-3,3a-dihidropirrolo[l,2-a]quinoxalino-1,4(2H,5H)-diona O composto foi obtido por uma via análoga, por reacção de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonato de fenilo com ácido L-glutâmico, p.f. 140°C (decomposição). 1H-RMN (60 MHz, d6-DMS0) : δ = 1,6-2,5 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,7-7,6 (m, 3H) , 10,57 ppm (br. s, 1H) . MS: M+ = 358
Exemplo XXVIII 3-carboximetil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona
Aqueceram-se a 95°C 2-fluornitrobenzeno (14,1 g, 0,1 mol) e ácido L-aspárgico (40,0 g, 0,3 mol) em 100 ml de 2-metoxi-etanol, sob agitação, e adicionaram-se-lhes, gota a gota, 300 ml de soda cáustica 2N. Em seguida agitou-se a esta temperatura ainda por mais 1 hora. Depois do arrefecimento a solução foi misturada com 500 ml de metanol e foi hidrogenada à pressão normal, com níquel de Raney como catalisador. Depois de terminada a absorção de hidrogénio filtrou-se por sucção para separar o catalisador e concentrou-se a solução a pressão reduzida. 0 resíduo foi acidificado com 500 ml de ácido clorídrico 2N, em seguida foi concentrado, foi abafado com -78-
acetato de sódio e foi extraídó com acetato de etilo. Depois da secagem com sulfato de sódio e da extracção do dissolvente, obteve-se um resíduo, inicialmente oleoso, que cristalizou por trituração com água, p.f. 152-154°C. 1H-RMN (60 MHz, d6-DMSO) : δ = 2,5-2,7 (dd encoberto, 2H) , 4,1 (td, J = 6,2 Hz, 1H), 5,98 (br. S, 1H) , 6,5-6,9 (m, 4H) , 10,30 (br.s, 1H), 12,37 ppm (br. s, 1H). MS: M+ = 206
Análise CHN: calculado C 58,2; H 4,8; N 13,6%, determinado C 58,4; H 4,7; N 13,7%
Exemplo XXIX 7-fenoxissulfonil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona A) éster metilico de N-[ (2-nitro-4-fenoxissulfonil)-fenil]-glicina 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonato de fenilo (62,7 g, 0,2 mol) e cloridrato do éster metilico de glicina (100,4 g, 0,8 mol) , dissolvidos em 250 ml de metanol, foram misturados com 200 ml de trietilamina e foram aquecidos ao refluxo durante 15 minutos. Depois do arrefecimento misturou-se com 1 L de ácido acético 2N, filtrou-se por sucção e lavou-se com água. O resíduo foi recristalizado em acetato de etilo e foi lavado com metanol e éter diisopropílico, p.f. 120-123°C. B) 7-fenoxissulfonil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona O éster metilico de N- [ (2-nitro-4-fenoxissulfonil)-fenil]-glicina (36,6 g, 0,1 mol) foi hidrogenado à pressão normal, com níquel de Raney como catalisador, numa mistura de 250 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 250 ml de metanol. Depois do termo da absorção de hidrogénio o catalisador foi filtrado por sucção e -79- f a solução foi libertada do solvente em vácuo. 0 resíduo- foi dissolvido em 40 ml de 2-metoxietanol e foi aquecido em banho-maria uma hora. 0 precipitado resultante foi separado por filtração por sucção e lavado com metanol, p.f. 253-254°C. 1H-RMN (60 MHz, d6-DMS0) : δ = 4,0 (d, J = 4 Hz, 2H) , 6,6-7,6 (m, 9H) , 10,43 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 305
Exemplo XXX 4-(3-metil-2-buteno-l-il)-7-fenoxissulfonil-3,4-dihidro-quino-xalino-2(1H)-ona 7-fenoxíssulfonil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona (1, 52 g, 5,0 mmol) foi agitada em 20 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida com 2 ml de brometo de 3-metil-2-buteno-l-ilo, durante 8 horas, a 100°C. Depois do arrefecimento misturou-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Depois da secagem com sulfato de magnésio a solução foi concentrada e foi cromatografada através de uma coluna de sílica-gel, com acetato de etilo/heptano = 1:1. As fracções que continham a substância foram evaporadas em evaporador rotativo, em seguida agitou-se com pentano e filtrou-se por sucção, p.f. 132°C. 1H-RMN (270 MHz, ds-DMSO) : δ = 1,73 (s, 6H) , 3,90 (s, 2H) , 3,93 (d encoberto, J = 6 Hz, 2H) , 5,20 (br.t, J = 6 Hz, 1H), 6,75- 7,45 (m, 8H), 10,66 ppm (s, 1H). MS: (M + H)+ = 373
Os compostos de fórmula I seguintes foram sintetizados por uma via análoga, mediante a utilização dos correspondentes compostos halogenoaromáticos e derivados de aminoácidos, e foram eventualmente convertidos ainda em derivados no átomo de azoto em posição 4: -80-
Ν° R3 R4 R5 p.f. °C 1 7-C6H5-0-S02 H CH20H H 199 2 7-C6H5-0-S02 H ch2oh c5h9 120 3 7-C6H5-0-S02 H ch2cooh H 230 decomposição 4 7-C6H5-0-S02 H ch2cooh C5H9 5 7-C6H5-0-S02 H ch2conh2 H 272 decomposição 6 7-C6H5-0-S02 H ch2conh2 c5h9 7 7-C6H5-0-S02 H CH2-4-Imi H 216 decomposição 8 7-C6H5-0-S02 H CH2-4-Imi c5h9 9 7-C6H5-CO H H H 280 decomposição 10 7-C6Hs-C0 H H c6h5-co 277 decomposição 11 7-C5H5-0-S02 H ch3 H 148 12 7-C6H5-0-S02 H ch3 c5h9 Óleo 13 7-CsH5-S02 H ch3 H 198 14 7-C6H5-S02 H ch3 c5h9 Óleo 15 7-C6H5-SO2 H ch3 IPOC 100 16 7-C6H5-S02 H H H 17 7-C6H5S02 H H cooh3 270 l·-1 00 7-C6H5-0S02 H ch3 IPOC resina -81-
Explicações: C5H9
4-imi IPOC = 3-metil-2-buteno-l-ilo = 4-imidazolilo = isopropeniloxicarbonilo
Exemplo XXXI 6-cloro-7-fenoxissulfonil-l,2,3, 3a-tetrahidropirrolo[2,1-c]-quinoxalino-4(5H)-ona A) 2,4-dicloro-3-nitrobenzenossulfonato de fenilo 2,6-dicloronitrobenzeno foi agitado a 130°C com um excesso de ácido clorossulfónico, durante 7 horas. Depois do arrefecimento verteu-se sobre gelo, filtrou-se por sucção o sulfocloreto, lavou-se até à neutralidade e secou-se com hidróxido de sódio. 0 sulfocloreto obtido (29,05 g, 0,1 mol) e fenol (11,5 g, 0,12 mol) foram dissolvidos em 150 ml de acetona e foram misturados a 10°C com 14 ml de trietilamina. Agitou-se durante 1 hora, mediante arrefecimento, e mais 4 horas à temperatura ambiente, misturou-se depois com 200 ml de água, filtrou-se por sucção, a 10°C, o precipitado formado, lavou-se com água e secou-se em vácuo a 80°C. p.f. 102°C. B) N-Γ (3-cloro-2-nitro-4-fenoxissulfonil)-fenil]-prolina 2,4-dicloro-3-nitrobenzenossulfonato de fenilo (34,8 g, 0,1 mol), 69,0 g (0,6 mol) de L-prolina, 200 ml de soda cáustica 2N e 200 ml de 2-metoxietanol foram agitados a 80°C durante 10 minutos. A solução límpida foi acidificada a 50°C com ácido clorídrico concenlrado e vertida em gelo. O precipitado resultante foi separado por filtração por sucção, foi lavado com água até à neutralidade e seco a 80°C, p.f. 148°C (depois da recristalização em metanol). -82-
V
C) 6-cloro-7-fenoxissulfonil-l,2,3,3a-tetrahidropirrolo[2,1-cJ-quinoxalino-4(5H)-ona A N-[(3-cloro-2-nitro-4-fenoxissulfonil)-fenil]-prolina (38,0 g, 0,075 mol) foi hidrogenada à pressão normal, em 500 ml de metanol e 25 ml de amónia concentrada, com niquel de Raney como catalisador. Depois de terminada a absorção de hidrogénio o catalisador foi filtrado por sucção e a solução foi concentrada, foi aquecida em banho-maria com ácido clorídrico 2N durante cerca de 30 minutos, foi arrefecida, filtrada por sucção e lavada com água até à neutralidade, p.f. 197°C (depois da recristalização em ácido acético glacial).
Exemplo XXXII 8-(4-metil-l-piperazinil)-3-(2-metilpropil)-5-fenoxissulfonil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona A) 2-cloro-4-(4-metil-l-piperazinil)-3-nitrobenzenossulfonato de fenilo 2,4-dicloro-3-nitrobenzenossulfonato de fenilo (17,4 g, 0,05 mol) e 25 ml de metilpiperazina foram aquecidos ao refluxo durante 10 minutos em 100 ml de isopropanol e em seguida foram concentrados. O resíduo foi agitado com 50 ml de metanol a 50%, foi filtrado por sucção, lavado com metanol a 50% e por fim com água. p.f. 94-95°C (depois da recristalização em ciclohexano). B) cloridrato de N-( (3-(4-metil-l-piperazinil)-2-nitro-6-fenoxissulfonil)-fenil]-leucina O 2-cloro-4-(4-metil-l-piperazinil)-3-nitrobenzenos sulfonato de fenilo (41,1 g, 0,1 mol) e L-leucina (39,3 g, 0,3 mol) foram agitados a 95°C, durante 8 horas, numa mistura de -83- 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, 50 ml de 2-metoxietanol e 100 ml de soda cáustica 2N. A mistura reactiva arrefecida foi acidificada com ácido clorídrico concentrado. O precipitado foi tomado em acetato de etilo, foi seco com sulfato de sódio e foi libertado do solvente em vácuo. Resultou daqui um óleo de cor alaranjada. C) cloridrato de 8-(4-metil-l-piperazinil)-3-(2-metilpropil)-5-fenoxissulfonil-3, 4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona O cloridrato de N-[ (3-(4-metil-l-piperazinil)-2-nitro-6-fenoxissulfonil)-fenil]-leucina (25,3 g, 0,05 mol) foi hidrogenado à pressão normal, em 250 ml de metanol e 25 ml de ácido acético glacial, com níquel de Raney como catalisador. Depois de terminada a absorção de hidrogénio o catalisador foi filtrado por sucção e a solução foi concentrada, foi aquecida em banho-maria durante cerca de 10 minutos com ácido clorídrico 2N e em seguida foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em água, foi alcalinizado com amoníaco e tomado em acetato de etilo. O óleo que permaneceu como resíduo depois da concentração foi dissolvido em 400 ml de éter diisopropílico e neutralizado com ácido clorídrico etanólico. 0 precipitado foi filtrado por sucção, lavado com éter diisopropílico e seco, p.f. acima de 90°C (decomposição). MS: M+ 458
Os compostos de fórmula I seguintes foram sintetizados por uma via análoga, mediante a utilização dos correspondentes compostos halogenoaromáticos e dos derivados de aminoácidos, e foram eventualmenLe convertidos ainda em outros derivados no átomo de azoto em posição 4: -84-
N° R3 R4 R5 1 H (CH3)2CHCH2 c5h9 2 H ch3 H 100 decomposição 3 H ch3 c5h9 4 H H H 126-127 (Base) 5 H H C5H9
Explicação: C5H9 = 3-metil-2-buteno-l-ilo
Exemplo xxxiii (3RS)-4-N-ciclohexil-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona
Foram introduzidos em 20 ml de l,2-dicloxoeLano (3rs)-3-metil-3,4-dihidroquinoxalino-2(1H)-ona (0,81 g, 0,005 mol) e 1 ml (0,1 mol) de ciclohexanona. Adicionou-se gota a gota ácido trifluoracético (1,9 ml, 0,025 mol), formando-se uma solução límpida mediante um ligeiro aquecimento. Depois da adição de -85- ir u 2,1 g (0,01 mol) de triacetoxiborohidreto de sódio deixou-se prosseguir a reacção exotérmica durante 30 minutos, sob agitação, e abafou-se depois por adição de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca (sulfato de magnésio) e concentrada. O produto bruto foi cromatografado em silica-gel com acetato de etilo/heptano = 1:1. Foram obtidos 1,15 g (94%) do produto pretendido, p.f. 131-132°C (tolueno/heptano). 1H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = 0,97 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,0-2,0 (m, 10H) , 3,39 (m, 1H) , 3,91 (q, J = 7 Hz, 1H) , 6, 63-6,94 (m, 4H), 10,27 ppm (br. s, 1H). MS: (Μ + H)+ = 245
Os compostos de fórmula I seguintes foram sintetizados por uma via análoga.
Quadro 10
H
N° R1* R3 R4 R5 p.f. °C 1 ch3 H c2h5 106-107 2 ch3 H CH2C(CH3)3 162 3 ch3 H C-C5H9 120 -86- N° R3 R4 R5 p.f. °C 4 6-CI ch3 H C-C4H7 100 5 6-CI ch3 H C5Hu 94-95 6 6-CI ch3 H CH2C(CH3)3 158-160 7 6-CI c2h5 H CH2C(CH3)3 158-159 8 6-CI ch3 H CH=CHCHO 140-146 9 6-CI ch3 H CH2C=CH3 166-168 10 6-CI ch3 H 2-picolilo 198-199 11 6-CI ch3 H 3-picolilo 136 12 6-CI ch3 H 4-picolilo 191-193 13 6-CI ch3 H Furanil-2-metilo 116-118 14 6-CI ch3 H CH2CsH4-4-Br 149-150 15 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-CN 95-96 16 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-N02 117 17 6-CI ch3 H CH2C6H4-3-N02 125 18 6-CI ch3 H CH2C6H4-2-N02 153-154 19 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-CI 122-123 20 6-CI ch3 H CH2C6H4-3-CI 156-157 21 6-CI ch3 H CH2C6H4-2-CI 138 22 6-CI ch3 H CH2C5H4-4-F 147 23 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-C6H5 164-165 24 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-OC6H5 Óleo 25 6-CI ch3 H CH2C6H4-4~CH3 60-62 26 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-COOCH3 139 27 6-CI ch3 H CH2C6H3-2, 6-CI2 190-191 28 6-CI ch3 H CH2C6H3-3,5-CI2 139-140 29 6-CI ch3 H Nafti1-1-metilo 164-166 30 6-CI ch3 H Naftil-2-metilo 161-164 31 6-CI ch3 H CH2CH2OCH3 78-79 32 6-CI ch3 H Ciclohexa-2-enilo Óleo 33 6-CI ch3 H C2H4-C6H5 128 34 6-CI ch3 H Bienil-3-metilo 141-142 -87- N° R*n R3 R* R5 p.f. °c 35 6-CI ch3 H (5-Metiltienil)-2-metilo 58-60 36 6-CI ch3 H (3-metiltienil-2- metilo 124 37 6-CI ch3 H Tienil-2-metilo 121-123 38 6-CI ch3 H ch2ch=ch-c6h5 59 39 6-CI chzsch3 H CH2C6H4-2-CI 128 40 6-CI ch2sch3 H CH2C6H4-2-N02 134 41 6-CI ch2sch3 H 2-picolilo Óleo 42 6-CI ch2sch3 H CH2C6H3-2,4-CL2 143 43 6-CI CHzS-i.Pr H CH2C6H3-2,4-CI2 Óleo 44 6-CI CH2S-Bn H CH2C6H3-2,4-CI2 Óleo 45 6-CI ch2-s-h H CH2C6H3-2,4-CI2 46 6-CI c2h5 H 2-picolilo 160-162 47 6-CI ch3 H (6-CH3) 2-pi col i 10 158
Explicações: C5Hu = 3-metil-l-butilo C-C4H7 = ciclobutilo C-C5H9 = ciclopentilo
Exemplo XXXIV (3RS)-3-metil-4-N-(3-oxo-l-butil)-3,4-dihidroquinoxalino-2(1H)-ona A 3-metil-3,4-dihidroquinoxalino-2(1H)-ona (0,5 g, 3,1 mmol) foi agitada durante 20 horas, à temperatura ambiente, conjuntamente com 0,35 ml (4,3 mmol) de metilvinilcetona e uma quantidade catalitica de trieLilamina em 20 ml dc ctanol anidro. Depois da cromatografia em sílica-gel com éter metil-t-butílico/heptano = 2:1, foram obtidos 620 g (87%) do produto pretendido, p.f. 108-109°C (éter metil-t-butílico/heptano). -88- 1H-RMN (270 MHz, d6-DMS0) : δ = o t—1 11 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 2, ,77 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 3, 50 (m, 1H), 3,88 (q, J : = 7 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,88 (m, 1H) , 10,31 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 233, M+ = 232
Exemplo XXXV (3S)-6-cloro-4-N-clorocarbonil-3-metil-3,4-dihidro-quinoxali-no-2(1H)-ona 0 composto do exemplo IB (2,0 g, 0,01 mol) foi aquecido a 80°C durante 1 hora em 100 ml de tolueno anidro, na presença de 2 ml (0,014 mol) de trietilamina, com carbonato de bis-(triclorometilo) (trifosgeno) (1,5 g, 0,005 mol). Depois do arrefecimento lavou-se com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (sulfato de magnésio) e o solvente foi eliminado a pressão reduzida. O resíduo (2,5 g) cristalizou depois de trituração com heptano e era suficientemente puro para fins preparativos.
Foi obtida uma amostra pura para análise por cromatografia em sílica-gel, com acetato de etilo/heptano = 1:1 como eluente . p.f. 142-144°C. 1H-RMN (270 MHz, d6-DMSO) : δ = 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H) , 3,83 (q, J = 7 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 6,2 Hz, 1H) , 6,70 (s, 2H) , 10,3 ppm (br. s, 1H) . MS: (M + H)+ = 259
Exemplo XXXVI (3S)-6-cloro-4-N-(2-metoxietoxicarbonil)-3-metil-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona
L·, K A uma solução de' 0,24 ml (3,0 mmol) de 2-metoxietanol em 10 ml de 1,2-dimetoxietano anidro foram adicionados 0,16 g de uma suspensão a 55% de hidreto de sódio em óleo mineral e a mistura reactiva foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionaram-se em seguida, sob arrefecimento com gelo, 0,50 g (1,9 mmol) do composto do exemplo XXXV, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se por mais 30 minutos. Misturou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extraiu-se várias vezes com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (sulfato de magnésio) e eliminou-se o solvente em vácuo. Depois da cromatografia em sílica-gel (acetato de etilo/heptano =1:1) e da cristalização em éter/heptano, foram obtidos 0,29 g (51%) do composto pretendido, p.f. 93-94°C. 1H-RMN (200 MHz, ds-DMSO) : δ = 1,13 (d, J = 7,5 Hz, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 3,6 (m, 2H) , 4,24 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H), 4,81 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,2 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,81 ppm (br. s, 1H) . MS: (M + H)+ = 299
Exemplo XXXVII (3S)-6-cloro-3-metil-4-N-[(feniltio)-carbonil]-3,4-dihidro-quinoxalino-2(1H)-ona A uma solução de 0,31 ml (3,0 mmol) de tiofenol em 10 ml de 1,2-dimetoxietano foram adicionados, mediante arrefecimento com gelo, 0,17 g de uma suspensão a 55% de hidreto de sódio em óleo mineral e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Incorporaram-se, igualmente 3ob arrefecimento com gelo, 0,5 g (1,9 mmol) do composto do exemplo XXXV e em seguida agitou-se 2 horas à temperatura ambiente. Para o tratamento final misturou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extraiu-se duas vezes com acetato de etilo, -90-
secou-se (sulfato de sódio) e extraiu-se o solvente. 0 resíduo sólido foi recristalizado em heptano/isopropanol. Obtiveram-se 0,35 g (35%), p.f. 194-195°C. XH-RMN (200 MHz, d6-DMS0) : δ = 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H) , 4,93 (q, J = 7 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,4-7,86 (m, 5H) , 7,78 (d, J = 3 Hz, 1H) , 10,16 ppm (br. s, 1H). MS: (M + H)+ = 333, (M - C6H5SH + H)+ = 223,
Os compostos de fórmula I seguintes foram sintetizados por uma via análoga.
Quadro 11
H !
R t n
R 3 R 4
R 5 N° Rln R3 R4 R5 p.f. °C 1 6-CI ch3 Η cooch2ch=chch3 116-117 2 6-CI ch3 Η cooch2=c (CH3) 2 87-89 3 6-CI ch3 Η cooch2c=ch 147 4 6-CI ch3 Η cooch2c=cch3 135 5 6-CI ch3 Η cosch2c6h3 158 6 6-CI ch3 Η cosch2ch=ch2 Óleo 7 6-CI ch3 Η COOCH2C(CH3)=CH2 125-127 0 6-CI ch3 Η COOC (CH3) 3 -91- N° R1* R3 R4 Rs P-f. °c 9 . 6-CI ch3 H COO-Ciclohexa-2-eno-l-ilo 10 6-CI ch3 H COOCH(CH2OCH(CH3)2)2 Óleo 11 6-CI ch3 H COOCH(CH3)2 141-142 12 6-CI ch3 H COOC2H4N(CH3) 2 óleo 13 6-CI ch3 H cooc2h4sch3 108-110 14 6-CI ch3 H COSC6Hs 194-195 15 6-CI ch3 H C00CH2C6H4-2-N02 227-231 16 6-CI ch3 H C00CH2C6H4-3-N02 183-185 17 6-CI ch3 H COOCH2C6H4-4-CI 177-180 18 6-CI ch3 H COOCH2C6H4-2-CI 184 19 6-CI ch3 H cooch2ch=chch2ch3 Óleo 20 6-CI ch3 H COO(3-Picolilo) 160-161 21 6-CI ch3 H COO(2-Picolilo) 114-16 22 6-CI ch3 H C00CH2C6H4-4-N02 230-233 23 6-CI ch3 H C00CH2CH2C{CH3)=CH2 Óleo 24 6-CI ch3 H CO-(4-metilpiperazina-l-ilo) Óleo 25 6-CI ch3 H CO-N(CH2)5 218-220 26 6-CI ch3 H C0-N(CH2)4 200-203 27 6-CI ch3 H CO-Morfolino-1-ilo 193-195 28 6-CI ch3 H CO-HNCH2Ph 94-96 29 6-CI ch3 H Ciclopropil- metilocilo-carbonilo 119-122
Lisboa, 09 de Novembro de 2001. o agente oficial da propriedade industriai
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Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmulas I e Ia * R A
    assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, em que fórmulas I ou Ia, significam: n é zero, 1 ou 2, os substituintes R1 individuais, independentemente uns dos outros, representam flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, hidroxi, C1-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, (Ci-C4-alcoxi) - (Ci-C4-alcoxi) , Ci-C4-alquiltio, nitro, amino, Ci-C4-alquilamino, di- (Ci-C4-alquil)-amino, piperidino, morfolino, 1-pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, Ci-C4-acilo, Ci-C4-aciloxi, Ci-C4-acilamino, ciano, carbamoilo, carboxi, (C1-C4-alquil)-oxi-carbonilo, hidroxissulfonilo, sulfamoilo, ou I Lr K- t um radical fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenoxissulfonilo, benzoilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que R6 pode representar flúor, cloro, bromo, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, Ci~C4-alquilo, Ci-Cí-alcoxi, (Cj-Cí-alquil)-oxicarbonilo, fenilo, fenoxi, R2 representa hidrogénio e R5 representa Ci-C6-alquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, C1-C4-alcoxi, Ci-C4-alquila1rd.no, di (Ci-C4-alquil)-amino, C1-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; C2-C6-alcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, C1-C4-alcoxí, Cx-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, C1-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; C3-C8-alcinilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4~aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, C1-C4-alcoxi, C1-C4 alquilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, C^-C^-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; -2-
    U Μ C3-C8-cicloalquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-CU-alquilo, Ci~C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci~C4- alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; C3-C8-cicloalcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci~C4-alquilo, Ci~C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ca-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4- alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; (C3-C6-cicloalquil) - (Cx-Cz-alquilo), eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci~C4- alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; (C3-C6-cicloalcenil) - (Ci-C4-alquilo), eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4- alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; Ci-C6-alquilcarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci~C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, Ci~C4-alcenilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo; -3- ^ L-Z )=^=— C2-C6-alcenilcarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro ou hidroxi; (C3-C6-cicloalquil)-carbonilo, (C5-C6-cicloalcenil)-carbonilo, (C3-C6-cicloalquil) - (Ci-C2-alquil) -carbonilo, (C5-Cs-cicloalcenil) - (Ci-C2-alquil) -carbonilo, Ci-C6-alquiloxicarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, Ci-C4-alcoxi, C1-C4-alquilamino, di (C1-C4-alquil) -amino, Ci-C4~alquiltio; C2-C6-alceniloxicarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi; C2-C6-alciniloxicarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi; Ci-C6~alquiltiocarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi; C2-C6-alceniltiocarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi; Ci-C6-alquilaminocarbonilo e di- (Ci-C6-alquil) -amino-carbonilo, eventualmente substituídos por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi; pirrolidino-l-ilo, morfolinocarbonilo, piperidino-carbonilo, piperazinilcarbonilo, ou 4-metilpiperazino-1-il-carbonilo; -4-
    L~-Ό
    C2-C6-alcenilaminocarbonilo e di-(C2-C6-alcenil)-amino-carbonilo, eventualmente substituídos por flúor, cloro, hidroxi, Cj-Cí-alcoxi; Ci-C4-alquilsulfonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi; C2-C4-alcenilsulfonílo; ou arilo, arilcarbonilo, (ariltio)-carbonilo, ariloxi-carbonilo, arilaminocarbonilo, (arilamino)-tio-carbonilo, arilsulfonilo, arilalquilaminocarbonilo, arilalquilo, arilalcenilo, arilalcoxicarbonilo, aril-(alquiltio)-carbonilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que os radicais alquilo podem conter, cada um, 1 a 3 átomos de carbono, e R6 é definido como acima, ou 1- ou 2-naftilmetilo, 2-, 3- ou 4-picolilo, 2- ou 3-furilmetilo, 2- ou 3-tienilmetilo, 2- ou 3-pirrolilmetilo, 2-, 3- ou 4-piridilcarbonilo, 2- ou 3-furilcarbonilo, 2- ou 3-tienilcarbonilo, 2-, 3- ou 4-picoliloxi- carbonilo, 2- ou 3-furílmetiloxicarbonilo, 2- ou 3- tienilmetiloxicarbonilo, substituídos por até 2 radicais R® independentes um do outro, e R3 e R4 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam hidrogénio, Ci~C4-alquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, amino, mercapto, Ci~C4-aciloxi, -5- V ί II
    benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, Ci~C4- alquilsulfonilo, Ci-C4-alquilsulfinilo, carboxi, carbamoilo; C2-C6-alcenilo, evenLualmente substituído por flúor ou cloro; C3-C6-cicloalquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, amino, mercapto, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, benziloxi, fenoxi, Ci~C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, Ci-Ci-alquilsulfonilo, Ci-C4-alquilsulfinilo, carboxi, carbamoilo; C3-C8-cicloalcenilo, eventualmente substituído por flúor ou cloro; arilo, benzilo, heteroarilo ou heteroarilmetilo, substituídos por até 2 radicais Rs independentes um do outro, R1 e R2 podem ainda representar também parte de um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, com 3 a 6 átomos de carbono, que pode estar eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, amino, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, Ci~C4-alcoxi, oxo, tioxo, carboxi, carbamoilo, e -6- 1 grupoo arilo, citados nas definições anteriores, são 2 grupos aromáticos com 6 a 14 átomos de carbono, os anéis heterocíclicos e, respectivamente, os grupos heteroarilo, citados nas definições anteriores, contêm 1 a 13 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos Γ u escolhidos do grupo 0, S e N, em que no caso de um anel contendo N, saturado nesta posição, se tem N-Z, em que Z representa H ou R5 com as definições descritas acima em cada caso, X representa oxigénio ou enxofre, com excepção dos compostos nos quais R3 e R4 representam simultaneamente H, e dos compostos nos quais R5 representa COCHCI2, e dos compostos nos quais n é 1, R1, R3 e R4 e dos compostos nos quais n é zero, R3 e R4 representam metilo ou fenilo e R5 representa etiloxicarbonilo. 2. representam metilo e representa acetilo, acordo com a os referidos Compostos de fórmula I ou Ia, de reivindicação 1, caracterizados por substituintes significarem: n é zero, 1 ou 2, os substituintes R1 individuais, independentemente uns dos outros, representam flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, hidroxi, C1-C4-alquilo, Ci-C4~alcoxi, (Ci-C4-alcoxi) - (C1-C2-alcoxi) , Ci~ Cí-alquiltio, nitro, amino, Ci-C4-alquilamino, di-(C1-C4-alquil)-amino, piperidino, morfolino, 1-pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, Ci-C4-acilo, Ci-C4-aciloxi, C1-C4-acilamino, ciano, carbamoilo, carboxi, (Ci-C4-alquil) -oxi-carbonilo, hidroxissulfonilo, sulfamoilo, ou -7- L· f \ um radical fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenoxissulfonilo, benzoilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que RG pode representar flúor, cloro, bromo, ciano, trifluormetilo, nitro, amino, Ci-Cí-alquilo, Ci-C4-alcoxi, (Ci-C4-alquil) -oxicarbonilo, fenilo, fenoxi, R2 representa hidrogénio e R5 representa Ci-C6-alquilo, eventualmente substituído por Ci-Ci-alcoxi ou Ci-C4-alquiltio; C2-C6-alcenilo, eventualmente substituído por oxo; C3-C8-alcinilo, em especial 2-butinilo; C3-C6-cicloalquilo; C5-C6-cicloalcenilo; (C3-Cs-cicloalquil) - (Ci-C2-alquilo), em especial ciclo-propilmetilo, eventualmente substituído por C1-C4-alquilo; (C3-C6-cicloalcenil) - (Cx-C^-alquilo) , em especial ciclohexenilmetilo; Ci-C6-alquilcarbonilo, -8-
    eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, benziloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, C2-C4-alcenila1tu.no, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio; C2~C6-alcenilcarbonilo; Ci-Cg-alquiloxicarbonilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, Ci-C4-alcoxi, Ci~C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio; C2-C6-alceniloxicarbonilo, em especial viniloxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, isopropeniloxicarbonilo, buteniloxicarbonilo, penteniloxicarbonilo; C2-C6-alciniloxicarbonilo, em especial propiniloxi- carbonilo, butiniloxicarbonilo; Ci-C6-alquiltiocarbonilo; C2-C6-alceniltiocarbonilo, em especial aliltio-carbonilo; Ci-C6-alquilaminocarbonilo e di- (Ci-C6-alquil) -amino- carbonilo; pirrolidino-l-ilo, morfolinocarbonilo, piperidino- carbonilo, piperazinilcarbonilo, ou 4-metilpiperazino-1-il-carbonilo; C2-C5-alcenilaminocarbonilo e di-(C2-C6-alcenil)-ami nn-carbonilo; Ci-C4-alquilsulfonilo; -9- C2-C4-alcenilsulfonilo; ou arilo, em especial fenilo, arilcarbonilo, em especial benzoilo, (ariltio)-carbonilo, ariloxi-carbonilo, arilaminocarbonilo, (arilamino)-tio-carbonilo, arilalquilaminocarbonilo, arilsulfonilo, arilalquilo, em especial benzilo, feniletilo, aril-alcenilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxicarbonilo, aril-(alquiltio)-carbonilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que os radicais alquilo podem conter, cada um, 1 a 3 átomos de carbono, e R6 é definido como acima, ou 1- ou 2-naftilmetilo, 2-, 3- ou 4-picolilo, 2- ou 3-furilmetilo, 2- ou 3-tienilmetilo, 2- ou 3-pirrolilmetilo, 2-, 3- ou 4-piridilcarbonilo, 2- ou 3-furilcarbonilo, 2- ou 3-tienilcarbonilo, 2-, 3- ou 4-picoliloxi-carbonilo, 2- ou 3-furilmetiloxicarbonilo, 2- ou 3-tienilmetiloxicarbonilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, R3 e R4 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam hidrogénio, Ci-C4-alquilo, eventualmente substituído por hidroxi, mercapto, Ci-C4-alcoxi, Ci~C4-alquiltio, Ci-C4-alquilsulfonilo, Ci-C4-alquilsulfinilo, carboxi, carbamoilo; C2“C6-alcenilo; -10- L·, arilo, benzilo, tienilo ou tienilmetilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que R6 é definido como indicado acima, R3 e R4 podem representar também parte de um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, com 3 a 6 átomos de carbono, que pode estar eventualmente substituído por oxo ou tioxo, e os grupos arilo referidos nas definições indicadas acima são grupos aromáticos com 6a 14 átomos de carbono, os anéis heterocíclicos e, respectivamente, os grupos heteroarilo, citados nas definições anteriores, contêm 1 a 13 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos escolhidos do grupo 0, S e N, em que no caso de um anel contendo N, saturado nesta posição, se tem N-Z, em que Z representa H ou R5 com as definições descritas acima em cada caso, X representa oxigénio ou enxofre. Compostos de fórmula I ou Ia de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados por os substituintes mencionados significarem: n é zero ou 1 os substituintes R1 individuais, independentemente uns dos outros, representam flúor, cloro, bromo, Ci-C2~alquilo, Ci~C2-alcoxi, C2-C4-acilo, ciano; R2 representa hidrogénio e R5 representa C2-C6-alcenilo -11- I Cv-CR-alcinilo, em especial 2-butinilo; (C3-C6-cicloalquil) - (Ci-C2-alquilo), em especial ciclo-propilmetilo, eventualmente substituído por Ci-C4-alquilo; (C3-C6-cicloalcenil) - (Ci-C2-alquilo), em especial ciclohexenilmetilo; C2-C6-alquilcarbonilo, C2-C6-alcenilcarbonilo, Ci-C6-alquiloxicarbonilo; C2-C6-alceniloxicarbonilo, em especial viniloxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, isopropeniloxicarbonilo, buteniloxicarbonilo, penteniloxicarbonilo; C2“C6-alciniloxicarbonilo, em especial propiniloxi-carbonilo, butiniloxicarbonilo; C2-C6-alceniltiocarbonilo, em especial aliltio-carbonilo; Cj-C^-alquilsulfonilo; C2-C4-alcenilsulfonilo; ou arilalqullo, em especial benzilo, ou arilalceni.lo, substituídos por até 2 radicais Rs, independentes um do outro, em que o radical alquilo pode conter, em cada caso, 1 a 3 átomos de carbono, e o radical alcenilo 2 a 3 átomos de carbono, -12- γ Γ ou 1-naftilmetilo, 2- ou 3-picolilo, 2-furilmetilo, 2-ou 3-tienilmetilo, substituídos por até 2 radicais R6, independentes um do outro, em que R6 representa flúor, cloro, bromo, ciano, Ci-C2-alquilo, Ci-C2-alcoxi, R3 e R4 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam hidrogénio, Ci-C,r-alquilo, eventualmente substituído por hidroxi, mercapto, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2-alquiltio, e X representa oxigénio ou enxofre.
  2. 4. Processo para a preparação dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A) para a preparação dos compostos de fórmula I em que X representa oxigénio e os radicais R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como na reivindicação 1, se fazer reagir um composto de fórmula II -13-
    em que para R1, R3 e R4 são válidas as definições indicadas na reivindicação 1, com um composto de fórmula III, R - Z (III) em que R tem os significados indicados na reivindicação 1 para R5 e R2, com excepção de hidrogénio, hidroxi, Ci-C6-alcoxí, ariloxi, Ci-C6-aciloxi, amino, Ci-C6-alquilamino, di-(Ci-Cs-alquil)-amino, arilamino, Ci-C6-acilamino, e Z representa um grupo dissociável, ou por B) os compostos de fórmula I em que X representa enxofre e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como na reivindicação 1, são preparados por reacção de um composto de fórmula I, em que X representa oxigénio e para R1, R2, R3, R4 e R5 são válidas as definições citadas na reivindicação 1, com um reagente de sulfuração, ou por C) os compostos de fórmula Ia em que X e os radicais R1 até R5 são definidos como na reivindicação 1, são preparados fazendo-se reagir um composto de fórmula IV, -14- (IV) — Li (IV) — Li H
    ( * Va ) em que para R1, R2, R3, R4 e R5 são válidas as definições citadas na reivindicação 1, com um composto de fórmula III R2 - Z (III) em que para R2 são válidas as definições descritas para as fórmulas I e Ia na reivindicação 1, com excepção de hidrogénio, hidroxi, Ci-C6-alcoxi, ariloxi, Ci-C6-aciloxi, amino, Ci-C6-alquilamino, di- (Ci-C6-alquil) -amino, aril-amino, Ci-C6-acilamino, e Z representa um grupo dissociável, ou por que X representa definidos como na ciclização de um D) os compostos de fórmula I em oxigénio e os radicais R1 até R5 são reivindicação 1, são preparados por composto de fórmula V -15-
    I R 4 R5 em que R1 até R5 são definidos como na reivindicação 1 e Y representa hidroxi, Ci-Cj-alcoxi, Ci-C4-aciloxi eventualmente halogenado, cloro, bromo ou iodo, ou por E) os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio, R4 e R5 representam hidrogénio, e para R1 até R3 são válidas as definições indicadas na reivindicação 1, são preparados a partir das quinoxalinonas de fórmula XI, R2
    em que R1 até R3 são definidos como na reivindicação 1, por adição de hidrogénio à ligação C=N, ou por F) os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio e os radicais R1 até R5 são definidos como na -16- Γ
    reivindicação 1, são preparados a partir de compostos de fórmula VI, N· t
    π V I NH R 5 em que R1 , R2 e Rs são definidos como na reivindicação 1, por reacção com clorofórmio ou bromofórmio e com um composto de carbonilo de fórmula XIII (XIII) R3 - CO - R4 em que R3 e R4 são definidos como na reivindicação 1, ou com a-(trihalogenometil)-alcanóis, de fórmula XIV (XIV) Hal3C-C (OH) -R3R4 em que Hal representa Cl, Br ou I, e em que R3 e R4 são definidos como na reivindicação 1, ou por G) os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como na reivindicação 1, são preparados por reacção de um composto de fórmula I, em que X representa oxigénio, para R1, R2, R5, assim como para R3 e R4 são válidas as definições citadas na reivindicação 1, além de que pelo menos um dos radicais R3 ou R4 representa hidrogénio, com um reagente de alquilaçâo de fórmula XV, -17- R' - Z (XV) em que R’ tem os significados indicados acima para R3 e R4, com excepçao de hidrogénio, e Z representa um grupo dissociável, ou por H) os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio R1, R2, R3 e R4 são definidos como na reivindicação 1, e R5 representa Ci-Ce-alquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, C1-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, C1-C4-alquilamino, di (Cj-C4~alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C3-C6-alcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di(Ci~ C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C3~ Cs-alcinilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ca-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci~C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C4-C8-cicloalquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, C1-C4-aciloxi, benzoiloxi, Ci-C4~alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (C1-C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C5-C8-cicloalcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4~alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, são preparados por alquilação redutiva de um composto de fórmula I em que R3 representa hidrogénio e X representa oxigénio, e para R1, Rz, R3 e R4 são válidas as definições citadas na reivindicação 1, com um composto de carbonilo de fórmula XVI -18- y R' ’ -C (=0) -R' ' ’ (XVI), em que R' r e R''', que são iguais ou diferentes, representam independentemente um do outro hidrogénio, Ci-C5-alquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-Cí-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C3-C5-alcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di(Ci-C4-alquil)-amino, Ci-C4~alquiltio, carboxi, carbamoilo, C3-C7-alcinilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4~aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4~alquiltio, carboxi, carbamoilo, C4-C8-cicloalquilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, C1-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci~ C4-alquil)-amino, Ci-C4-alquiltio, carboxi, carbamoilo, C6-cicloalcenilo, eventualmente substituído por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4~aciloxi, benzoiloxi, fenoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilamino, di (Ci-C4-alquil) -amino, Ci-C4~alquiltio, carboxi, e em que R* ' e R' 11 podem estar acoplados entre si, com a formação de um anel de 4 a 8 membros, ou por I) os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio e R1, R2, R3 e R4 são definidos como na reivindicação 1, e R5 representa Ci-C6-alquiloxicarbonilo, ϋι-ύε-άΐφ^ί ltiocarbonilo, C2-C6-alceniloxicarbonilo, C2-C0-alceniltiocarbonilo, C2-C6-alciniloxicarbonilo, Ci-Cs-alquilaminocarbonilo, C3-C6-alcenilaminocarbonilo, di-(Ci-Cg-alquil)-aminocarbonilo, pirrolidino-l-ilo, morfoli-nocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinilcarbonilo, 4- -19- ^^ \s metilpiperazino-l-il-carbonilo eventualmente substituídos por flúor, cloro, hidroxi, ou representa ariloxicarbonilo, ariltio-(carbonilo), arilaminocarbonilo, (arilalquiltio)-carbonilo, arilalquilaminocarbonilo, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro, em que o radical alquilo pode conter em cada caso 1 a 3 átomos de carbono, são preparados fazendo-se reagir um composto de fórmula XVII, R2·
    em que para R1, R2, R3 e R4 são válidas as definições citadas na reivindicação 1, n é igual a 0, 1, 2 ou 3, X representa oxigénio e U representa um grupo dissociável, com um composto de fórmula XVIII, Nu - Η (XVIII), em que Nu representa Ci-C6-alquiloxi, C2-C6-alceniloxi, C2-C6-alciniloxi, Ci-C6-alquiltio, C2-C6-alceniltio, Ci-C6-alquilamino, di- (Ci-C6-alquil) -amino, C3-C6~alcenilamino e di- (Ci-C6-alquil) -amino, eventualmente substituídos por flúor, cloro, hidroxi, Ci-C4-alcoxi, pirrolidino-l-ilo, morfolino, piperidino, piperazinilo ou 4-metilpiperazino-1-ilo, ou representa ariloxi, ariltio, arilamino, arilalquiloxi, arilalquiltio, arilalquilamino, 2-, 3- ou -20- 4-piridilo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-picoliloxi, 2- ou 3-furilmetiloxi, 2- ou 3-tienilmetiloxi, substituídos por até 2 radicais R6 independentes um do outro (R6 é definido como anteriormente), em que o radical alquilo pode conter em cada caso 1 a 3 átomos de carbono.
  3. 5. Compostos de fórmula I ou Ia de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, para utilização como medicamentos.
  4. 6. Medicamentos contendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula Ia de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3.
  5. 7. Processo para a preparação de um medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou Ia ser posta na forma de uma forma de administração apropriada, com substâncias auxiliares farmacêuticas correntes.
  6. 8. Utilização dos compostos de fórmula I ou Ia, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que são causadas por vírus, em especial de doenças que são causadas pelo vírus HIV. Lisboa, 09 de Novembro de 2001. O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    •21-
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