RU2034846C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ГРУППЫ ИМИДАЗО (1,2-b)-ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ГРУППЫ ИМИДАЗО (1,2-b)-ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Download PDF

Info

Publication number
RU2034846C1
RU2034846C1 SU914895357A SU4895357A RU2034846C1 RU 2034846 C1 RU2034846 C1 RU 2034846C1 SU 914895357 A SU914895357 A SU 914895357A SU 4895357 A SU4895357 A SU 4895357A RU 2034846 C1 RU2034846 C1 RU 2034846C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
lower alkyl
substituted
hydrogen
salt
Prior art date
Application number
SU914895357A
Other languages
English (en)
Inventor
Мияке Акио
Кувахара Масааки
Курики Хисаси
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. filed Critical Такеда Кемикал Индастриз, Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2034846C1 publication Critical patent/RU2034846C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Использование изобретения: в качестве активных соединений для противоастматических соединений. Сущность изобретения: имидазо (1,2 - b) пиридазины ф-лы 1, где R1 атом водорода или галогена; R2 и R3 независимо - водород, низший алкил, необязательно замещенный гидроксилом, нафтилом, замещенный низшим алкилом пирролом, пиридином, C3-C6 циклоалкил, фенил, который может быть замещен галогенами или низшими алкокси группами, или R2 и R3 вместе с атомо азота, с которым они соединены, образуют пиперидиновое, пиперизиновое или морфолиновое кольцо, при условии, что в случае пиперазинового кольца, оно может быть замещено низшим алкилом, фенил /низшим/ алкилом, пиридином, пиримидином или бенздиоксаланом; X - O или S, Alk - алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1 - 5 атомов углерода и необязательно замещенную фенилом, при условии, что X - O, когда R1 -водород или галоген, один из R2 и R3 -водород или низшая алкильная группа, и Alk алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2 - 5 атомов углерода. Реагент 1: соединение ф-лы 2 или его соль, где R1 и Х указаны выше. Реагент 2: YAlkSO2NR2R3 где R2 и R3 и Alk указаны выше, а Y-реакционноспособная группа, или его соль. Условия реакции: в инертном растворителе с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Структура соединения ф-лы 1 и 2 (см. чертеж).

Description

Изобретение относится к новым производным имидазопиридазинов, их получению и применению.
Заявляемые производные имидазопиридазинов обладают антиаллергическим и противовоспалительным действием, а также активностью в ингибировании фактора активации тромбоцитов и используются как противоастматические средства путем борьбы с бронхоспазмом и сужением бронхов.
Патентная публикация Японии N SHO 61 (1986)-152684 раскрывает, что соединения группы имидазо [1,2-пиридазинов антитромбогенной активностью, а также сердечно-сосудистой активностью, особенно кардиотонической активностью. Вместе с тем, отсутствуют сообщения о каких-либо производных имидазо [1,2-в] пиридазина, обладающих антиаллергическим и противовоспалительным действием, а также активностью в ингибировании фактора активации тромбоцитов.
Было также найдено, что указанные производные контролируют бронхоспазм и сужение бронхов.
С другой стороны разработка высокоэффективных противоастматических средств является перспективной областью, хотя на рынке и были выпущены различные типы противоастматических средств.
В результате обширных исследований в области химической модификации имидазо [1,2-в] пиридазина в положении 6, авторы заявляемого изобретения открыли неизвестные до настоящего времени производные имидазо [1,2-в]пиридазина, обладающие антиаллергическим и противовоспалительным действием и активностью в ингибировании фактора активации тромбоцитов.
Изложенное составляет предмет настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предлагает имидазо [1,2-в]пиридазин формулы I
Figure 00000002
(I) где R1 представляет собой атом водорода или галогена, или низшую алкильную группу, возможно содержащую заместитель (заместители); R2 и R3независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, возможно, содержащую заместитель (заместители), циклоалкильную группу или фенильную группу, возможно, содержащую заместитель (заместители), или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, могут образовывать гетероциклическое ядро, возможно, содержащее заместитель (заместители); Х представляет собой атом кислорода или S(O)n (n принимает значения 0-2); Alk представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-10 атомов углерода, и, возможно, содержащую заместитель (заместители); при условии, что Х представляет собой атом кислорода, когда R1 представляет собой атом водорода, любой из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а оставшийся атом водорода или низшую алкильную группу, и Alk представляет собой алкиленовую группу с прямой цепью, содержащую 2-4 атома углерода; или соль этого соединения.
Изобретение предлагает также соединение формулы I'
Figure 00000003
(I') где R1 представляет собой атом водорода или галогена, или низшую алкильную группу, возможно содержащую заместитель (заместители); R1 и R3независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, возможно, содержащую заместитель (заместители), циклоалкильную группу или фенильную группу, возможно, содержащую заместитель (заместители), или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклическое ядро, возможно, содержащее заместитель (заместители); Х представляет собой атом кислорода или S(O)n (n принимает значения 0-2); Alk представляет собой алкиленовую группу с прямой иди разветвленной цепью, содержащую 1-10 атомов углерода, возможно содержащую заместитель (заместители); или соль этого соединения.
Кроме того, изобретение предлагает способ получения соединения формулы I или I', или его соли. Когда соединения формулы I или I' содержат асимметрический атом углерода, они могут представлять собой активные соединения; рацемические смеси также включаются в объем изобретения.
Использованный в описании термин "низшая алкильная группа" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода. Примерами низших алкильных групп являются метильная, этильная, н-пропильная, изо-пропильная, третбутильная, н-пентильная и н-гексильная группы.
Термин "циклоалкильная группа" обозначает циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы.
Примерами групп, обозначаемых термином "алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-10 атомов углерода", являются следующие группы:
-CH2-, -CH2-CH2-, -
Figure 00000004
, -(CH2)3-, -CH
Figure 00000005
, -
Figure 00000006
-(CH2)4-
-CH
Figure 00000007
CH2-, -CH
Figure 00000008
-, -CH2-
Figure 00000009
H2-, -CH2-
Figure 00000010
-, -(CH2)5-,
-CH
Figure 00000011
H2-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, и -(CH2)10-
Предпочтительными группами являются алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, например, -СН2-, -СН2СН2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-,
-CH
Figure 00000012
H2-, -CH
Figure 00000013
-, и -CH2-
Figure 00000014
H2-
Примерами заместителей в низшей алкильной группе, возможно содержащей заместитель (заместители), являются гидроксильная группа, аминогрупппа, моно(низший алкил) аминогруппа, низшая алкоксигруппа и атом галогена. Число таких заместителей составляет от 1-4. Примерами заместителей в фенильной группе, возможно, содержащей заместитель (замес- тители), являются аминогруппа, моно- или ди(низший алкил) аминогруппа, низшая алкоксигруппа и атом галогена.
Число таких заместителей составляет 1-5. Примерами заместителей в алкиленовой группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-10 атомов углерода, возможно содержащей заместитель (заместители), являются гидроксильная группа, аминогруппа, атом галогена, фенильная группа, бензильная группа, моно(низший алкил)-аминогруппа, низшая алкоксигруппа или гетероцикл. Количество таких заместителей составляет 1-5. Примерами упомянутой здесь моно (низший алкил) аминогруппы являются моно (С1-С4алкил) аминогруппы, например, метиламиногруппа, этиламиногруппа и пропиламиногруппа. Примерами ди(низший алкил) аминогруппы являются ди(С1-С4 алкил)-аминогруппы, например, диметиламиногруппа и диэтиламиногруппа. Примерами низшей алкоксигруппы являются алкоксигруппы С1-С6, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и гексилоксигруппа. Под атомом галогена подразумеваются фтор, хлор, йод и бром.
Термин "гетероцикл" включает 5- или 6-членный гетероцикл, например тиенил, фурил, пиридил, морфолино, или тиазолил.
Гетероциклическое ядро, в случае, когда R1 или R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое ядро, представляет собой 4-7-членное гетероциклическое ядро, содержащее как минимум один атом азота, и, возможно, атомы кислорода и/или серы.
Обычно предпочтительным является 5- или 6-членное гетероциклическое ядро. Примерами 5- или 6-членных гетероциклических ядер являются пирролидин, морфолин, пиперазин и гомопиперазин. Эти 5- или 6-членные гетероциклические ядра могут быть замещены одним или пятью заместителями, примерами которых являются заместители, указанные для низшей алкильной и фенильной групп.
Предпочтительно R1 представляет собой водород и так далее, а R2 и R3 представляют собой атом водорода и так далее. Предпочтительно Х представляет собой атом кислорода или серы. Предпочтительно Alk представляет собой, например, алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, как, например,
-(CH2)3-, -CH
Figure 00000015
CH2- или -СH2-
Figure 00000016
H2-
Представляющая интерес группа соединений I' или их солей включает в себя соединения формулы Ia
Figure 00000017
(Ia) где AlkI представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, или соль этого соединения; соединение формулы (Iв)
Figure 00000018
(Iв) где ХI представляет собой атом кислорода или серы, а Alk2 представляет собой алкиленовую группу с разветвленной цепью, содержащую 2-6 атомов углерода, или соль этого соединения, и соединение формулы Ic
Figure 00000019
(Ic) где ХI имеет то же значение, что и выше; Alk3 представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 3-5 атомов углерода, или соль этого соединения.
Конкретно, Alk1 может быть алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов, например
-CH2-, -CH2CH2-, -
Figure 00000020
, -(CH2)3-, -CH
Figure 00000021
, -(CH2)4-, -CH
Figure 00000022
CH2-
-C
Figure 00000023
Figure 00000024
, -(CH2)5-, -CH2-
Figure 00000025
H2- и -(CH2)6
Alk2 может быть алкиленовой группой с разветвленной цепью, содержащей 2-6 атомов, например
-
Figure 00000026
, -CH
Figure 00000027
, -
Figure 00000028
-CH
Figure 00000029
H2-, -
Figure 00000030
H
Figure 00000031
, -CH
Figure 00000032
H2-,
-CH2-
Figure 00000033
H2- и -
Figure 00000034
H2CH
Figure 00000035
. Alk3 может быть алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей 3-5 атомов, например
-(CH2)3-, -CH
Figure 00000036
, -
Figure 00000037
-CH
Figure 00000038
H2-, -CH2-
Figure 00000039
H
Figure 00000040
и -CH
Figure 00000041
-
Заявляемое соединение формулы I' можно получить способом А), который включает в себя конденсацию соединения формулы (II)
Figure 00000042
(II) где RI и Х имеют те же значения, что и в формуле (I'), или соли этого соединения, с соединением формулы III
Y-Alu-SO2N
Figure 00000043
(III) где R2, R3 и Alk имеют те же значения, что и в формуле (I'), а представляют собой реакционноспособную группу, или ее соль, обычно в присутствии основания.
Примерами реакционноспособных групп Y в формуле III являются галоген (например, хлор, йод или бром), арилсульфонилоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 10 (например, фенилсульфонилокси или п-толилсульфонилокси) и алкилсульфонилоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 (например, метансульфонилокси).
Примерами оснований являются гидриды щелочных металлов (например гидрид натрия или гидрид калия), алкоксиды щелочных металлов (например метилат натрия или этилат натрия), гидроксильные соединения (например, гироокись натрия или гидроокись калия), и карбонаты (например, карбонат натрия или карбонат калия).
Эту реакцию проводят в инертном растворителе, например, в спирте (например, метаноле или этаноле), простом эфире (например, диоксане или тетрагидрофуране), ароматическом углеводороде (например, бензоле, толуоле или ксилоле), нитриле (например, ацетонитриле), амиде (например, диметилформамиде или диметилацетамиде) и сульфоксиде (например, диметилсульфоксиде). Температура реакции составляет 10-200оС, предпочтительно 50-100оС. Время реакции составляет от 30 мин до 24 ч, предпочтительно 1-6 ч. Продукт, полученный при этой реакции, можно выделить и очистить известными способами, например, экстракцией растворителем, изменением основности, перераспределением, высаливанием, кристаллизацией, перекристаллизацией или хроматографией.
Далее, соединение (I') можно получить способом С), который включает в себя реакцию соединения формулы VI:
Figure 00000044
(VI) где R1, Alk и Х имеют те же значения, что и в формуле (I'), а W представляет собой атом галогена, или соли этого соединения, с амином формулы VIII:
HN
Figure 00000045
(VII) где R2 и R3 имеют те же значения, что и в формуле (I'), или с солью этого амина.
Эту реакцию проводят в инертном растворителе, указанном для способов (А) или (В). Например, в спирте (например, в метаноле, этаноле), простом эфире (например, диоксане, тетрагидрофуране), галогенированном углеводороде (например, дихлорметане, хлороформе), нитриле (например, ацетонитриле), или сульфоксиде (например, диметилсульфоксиде), при (-20)-(+100)оС, предпочтительно (-10)-(+50)оС в течение 30 мин 5 ч, предпочтительно в течение 1-3 ч. Полученный продукт можно выделить и очистить известными способами, в частности указанным для способа (А).
Полученное таким образом соединение формулы I' можно превратить, если это желательно, в его соль, используя для этого стандартные способы.
Соли заявляемых соединений I или I' обычно представляют собой фармацевтически или физиологически приемлемые соли. Примерами таких солей являются соли с неорганическими кислотами, например, с соляной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой, или с органическими солями, например, с метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой или лимонной кислотой. Эти соли можно также использовать как соли соединений II, III, VI и VII, используемых в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I'.
Что касается исходных веществ, используемых в способах получения соединений формулы I' или их солей, то соединения формулы II можно получить способом, описанным во вспомогательном примере I, или аналогичными способами. Соединения формулы III можно получить способами, раскрываемыми, например, в Chem. Ber. 91, 2130 (1985), I. Org. Chem. 52, 2162 (1987) и Патентной публикации Японии N SHO 62 (1987)-48687 или аналогичными способами.
Соединения формулы V, в которых Х представляет собой 0, можно получить по следующей реакционной схеме или по аналогичным ей:
Figure 00000046
- Y
Figure 00000047
Figure 00000048
Alk-Y
Figure 00000049
Figure 00000050
-Alk-SCN
Figure 00000051
AcO-Alk-SO2Cl
Figure 00000052
Figure 00000053
lk-SO2N
Figure 00000054

Figure 00000055
Figure 00000056
A
Figure 00000057
SO2N
Figure 00000058

В приведенных формулах Alk, Y, R2 и R3 имеют те же значения, что и выше, а Ас представляет собой ацетильную группу.
Соединение формулы VI можно получить реакцией между соединением формулы II или его cолью и cоединением формулы
Y-Alk-SO3H (XIII) где Y и Alk имеют те же значения, что и выше, с последующим галогенированием полученного таким образом соединения, или реакцией между соединением IV или его солью с соединением формулы
HX Alk SO3H (XIV) где Х и Alk имеют те же значения, что и выше, с последующим галогенированием полученного таким образом соединения. Соединение формулы VII можно получить способом, описанным, например, в Comprehensive Organic Chemistry Vol.2 (1979), или аналогичными ему способами.
При введении соединения формулы I' или его физиологически приемлемой соли млекопитающим, например человеку, в качестве противоастматического агента, дозировка меняется в зависимости от возраста, массы тела, состояния болезни, способа введения, частоты введения и т.д. но, как правило, составляет 0,1-100 мг/кг/день, предпочтительно 0,1-50 мг/кг/день, более предпочтительно 0,5-10 мг/кг/день при частоте 2-3 раза в день.
Способ введения может быть как оральным, так и парентеральным.
Заявляемое соединение формулы I' можно вводить в чистом виде, но обычно его вводят в виде фармацевтического препарата, приготовленного на базе фармацевтически пригодного носителя или разбавителя. Примерами фармацевтических препаратов являются таблетки, капсулы, гранулы, тонко измельченные гранулы, порошки, сиропы, препараты для инъекций. Эти препараты можно приготовить обычными способами. Примерами носителей для препаратов, вводимых оральным способом, являются крахмал, маннит, кристаллическая целлюлоза, и натриевая карбоксиметилцеллюлоза, которые обычно используются для приготовления фармацевтических препаратов. В качестве носителей, используемых для приготовления препаратов для инъекций, выступают дистиллированная вода, физиоло- гический раствор, раствор глюкозы и агент для вливания. К упомянутым препаратам могут быть добавлены другие компоненты, обычно используемые для приготовления фармацевтических составов.
П р и м е р 1. Получение 6(3-сульфамилпропилтио)имидазо [1,2-в]пиридазина 6-меркаптоимидазо [1,2-в]пиридизин (1,5 г) и 28%-ный раствор (по массе) метилата натрия в метаноле (2,1 г) перемешивают в 30 мл метанола при 50оС в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 3,0 г 3-аминосульфонил-1-иодпропана и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.
Смесь дистиллируют для удаления растворителя, и остаток подвергают хроматографированию на силикагеле, используя в качестве элюента последовательно растворы 2 об. метанола в хлороформе, 2,5 об. метанола в хлороформе и 3,2 об. метанола в хлороформе. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и концентрируют. Осадок выделяют фильтрованием; получают 1,6 г 6-(3-сульфамилпропилтио) имидазо [1,2-в]пиридазина.
Температура плавления: 147-148оС
Вычислено, С 39,69; Н 4,44; N 20,57
C9H12N4O2S2.
Найдено, С 39,62; Н 4,42; N 20,50
Данные по примерам приведены в табл. 2, 3.
П р и м е р 2. 6-[2-(N-Циклопропилсульфамоил)этилтио]имидазо [1,2-в] пиридазин.
Температура плавления: 121-123оС
Вычислено, C 344,28; H 4,73; N 18,78.
C11H14N4O2S2.
Найдено, C 43,90; H 4,82; N 18,82.
П р и м е р 35. (+)-6-[(2-(S)-Метил-3-сульфамоилпропил)тио]имидазо [1,2-в]пиридазин.
Температура плавления: 154-157оС.
[ α]D 24 + 13,0o (C 1,0 вода)
Вычислено, C 36,59; H 4,79; N 17,07.
C10H14N4O2S2 HCl˙0,3H2O.
Найдено, C 36,80; H 4,74; N 17,21.
П р и м е р 36. Хлоргидрат (-)-6-[(2-R)-метил-3-сульфамилпропил)тио] имидазо [1,2-в]пиридазина.
Температура плавления: 157-160оС
[α]D 24 13,2o (C 1,0 вода)
П р и м е р 37. 6-[(3-Cульфамил,2,2-диметилпропил)тио]имидазо [1,2-в] пиридазин.
Температура плавления: 198-199оС
Вычислено, C 43,98; H 5,73; N 18,65.
C11H16N4O2S2.
Найдено, C 43,94; H 5,48; N 18,18.
П р и м е р 38. 6-(5-Сульфамилпентилтио)имидазо [1,2-в]пиридазин.
Температура плавления: 120-121oC
Вычислено, C 43,98; H 5,37; N 18,65.
C11H16N4O2S2.
Найдено, C 43,97; H 5,45; N 18,45.
П р и м е р 39. 6-[(2,2-Диметил-3-сульфамилпропил)окси]имидазо [1,2-в] пиридазин.
Температура плавления: 165-167oC
Вычислено, C 46,47; H 5,67; N 19,70.
C11H16N4O3S.
Найдено, C 46,20; H 5,75; N 19,44.
П р и м е р 40. (+)-6-[(2-(R)-Метил-3-сульфамоилпропил)окси]имидазо [1,2-в]пиридазин.
Вычислено, C 44,43; H 5,22; N 20,73.
C10H14N4O3S.
Найдено, C 44,36; H 5,16; N 20,70.
П р и м е р 41. 3-Хлор-6-[(3-cульфамоил-пропил)тио]имидазо [1,2-в]пиридазин.
Температура плавления: 136-137oC
Вычислено, C 35,23; H 3,61; N 18,26
C11H16N4O2S2.
Найдено, C 35,12; H 3,68; N 18,30
П р и м е р 42. 2-Хлор-6-[(сульфамоилпропил)тио]имидазо [1,2-в]пиридазин.
Температура плавления: 117-118jC
Вычислено, C 35,23; H 3,61; N 18,26.
C9H11N4O2S2Cl.
Найдено, C 35,39; H 3,71; N 18,25.
П р и м е р 43. 3-Хлор-6-[(2,2-диметил-3-cульфамоилпропил)окси]имидазо [1,2-в]пиридазин.
Температура плавления: 197-200oC
Вычислено, C 41,45; H 4,74; N 17,58.
C11H15N4O3SCl.
Найдено, C 41,41; H 4,65; N 17,57.
П р и м е р 44. Хлоргидрат 6-[(2,2-диметил-3-сульфамоилпропил)окси]имидазо [1,2-в]пиридазина.
Температура плавления: 206-207oC
Вычислено, C 41,18; H 5,38; N 17,46
C11H16N4O3S˙HCl
Найдено, C 41,10; H 5,30; N 17,30.
Пример получения препаратов
а) Таблетки в оболочке
Соединение, полученное в примере 1 10,0 мг Кукурузный крахмал 35,0 мг Желатин 3,0 мг Стеарат магния 2,0 мг
Смесь соединения, полученного в примере 1, лактозы и кукурузного крахмала, смешивают с 10%-ным раствором желатина и пропускают через фильтр (меш 1 мм), получая гранулы. Полученные гранулы сушат при 40оС и снова пропускают через фильтр. Полученные после этого гранулы смешивают со стеаратом магния и прессуют. Полученные ядра таблеток покрывают составом, содержащим сахар, этот состав представляет собой водную суспензию, двуокиси титана, талька и акации. Полученные таблетки в оболочке глазируют пчелиным воском.
в) Таблетки
Соединение, полученное в примере 1 10,0 мг Лактоза 70,0 мг Кукуpузный крахмал 50,0 мг Растворимый крахмал 7,0 мг Стерата магния 3,0 мг
Смесь соединения, полученного в примере 1, и стеарата магния, смешивают с водным раствором растворимого крахмала и гранулируют. Гранулы высушивают и смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом. Полученную смесь прессуют в таблетки.
с) Раствор для инъекций
Соединение, полученное в примере 1 5,0 мг Хлорид натрия 20,0 мг Дистиллированная вода До 2,0 мл
Соединение, полученное в примере 1, и хлорид натрия растворяют в дистиллированной воде, к полученному раствору добавляют дистиллированную воду до требуемой концентрации. Полученный раствор фильтруют и в стерильных условиях расфасовывают в ампулы объемом 2 мл. Ампулы стерилизуют и герметически закупоривают. Каждая ампула содержит 5 мл соединения, полученного в примере 1.
Ниже представлены результаты фармакологического тестирования заявляемых соединений.
Методика измерений.
Влияние на сужение бронхов, вызванное фактором активации тромбоцитов, для морских свинок.
Для тестов были использованы самцы свинок Hartley (живой вес 500 г). Реакцию сужения бронхов у морских свинок, которым внутривенно вводили фактор активации тромбоцитов (1 мгк/кг) определяли методом Konzett-Kosster. Трахею морской свинки, спина которой была зафиксирована, в условиях анестезии уретаном (внутрибрюшинное введение 1,5 г/кг) рассекали и соединяли с искусственным респиратором через канюлю. Отвод трахейной канюли соединяли с датчиком (тип 7020, Uyobasile). В трахею подавали воздух со скоростью 3-7 мл/импульса, 70 импульсов в минуту, при избыточном давлении в легких 10 см водяного столба; выходящий поток воздуха регистрировали с помощью Rectegraph (Recte-Hore 8s, Sanci Sokuki) через датчик. После введения морской свинке каламина (1 мг/кг, внутривенно), через канюлю в яремной вене вводили раствор фактора активации тромбоцитов (1 мкг/кг) в физиологическом растворе; вызванную таким образом реакцию сужения бронхов регистрировали в течение 15 мин. Лекарство, суспендированное в 5%-ном растворе гуммиарабика (30 мг/кг лекарства), орально вводили за 1 ч до введения фактора активации тромбоцитов. Результаты приведены в табл.1.
Как следует из данных табл.1, соединения формулы I' оказывают исключительно благоприятное действие при сужении дыхательных путей, и в силу этого могут использоваться в качестве противоастматических средств.
Кроме того, табл.1 показывает, что типичное соединение из целевых соединений 1 обладает ингибирующим бронхоспазм действием в три и более раз высоким нежели известный антиастматический агент "Ibudilast".
Токсичность целевого соединения низка, так как ЛД50 составляет около 200 мг/кг (при оральном введении мышам).

Claims (1)

  1. Способ получения соединений группы имидазо (1,2-b)-пиридазина общей формулы
    Figure 00000059

    где R1 водород или галоген;
    R2 и R3 независимо водород, низший алкил, необязательно замещенный гидроксилом, нафтилом, замещенным низшим алкилом пирролом, пиридином, C3 C6-циклоалкил, фенил, который может быть замещен галогенами или низшими алкоксигруппами, или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо при условии, что в случае пиперазинового кольца оно может быть замещено низшим алкилом, фенил(низшим)-алкилом, пиридином, пиримидином или бенздиоксаланом;
    X кислород или сера;
    AIk C1 C5-алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью и необязательно замещенная фенилом, при условии, что X-кислород, когда R1 водород или галоген, один из R2 и R3 водород, а другой водород или низшая алкильная группа, и AIk C2 C5-алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью,
    или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
    Figure 00000060

    где R1 и X имеют указанные значения
    или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    Figure 00000061

    где R2, R3 и AIк имеют указанные значения;
    Y реакционноспособная группа,
    или с его солью.
    Приоритет по признакам:
    31.01.89. при R1 водород, Alk алкиленовая группа с прямой цепью;
    29.12.89 остальные случаи и из них R1 водород, R2 и R3 пиперазиновое кольцо, замещенное фенил/низшим алкилом, пиридином, пиримидином или бензодиоксаланом, когда пиперазиновое кольцо образовано R2 и R3 вместе с азотом X серы, ALk- алкиленовой группой с разветвленной цепью.
SU914895357A 1989-01-31 1991-05-21 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ГРУППЫ ИМИДАЗО (1,2-b)-ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ RU2034846C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2335589 1989-01-31
JP23355/1989 1989-01-31
JP342258 1989-01-31
JP34225889 1989-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2034846C1 true RU2034846C1 (ru) 1995-05-10

Family

ID=26360706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895357A RU2034846C1 (ru) 1989-01-31 1991-05-21 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ГРУППЫ ИМИДАЗО (1,2-b)-ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5202324A (ru)
EP (1) EP0381132B1 (ru)
CN (1) CN1032361C (ru)
AT (1) ATE119530T1 (ru)
AU (1) AU627832B2 (ru)
CA (1) CA2008861C (ru)
DE (1) DE69017480T2 (ru)
FI (1) FI900461A0 (ru)
NO (1) NO174257C (ru)
NZ (1) NZ232283A (ru)
PH (1) PH27291A (ru)
RU (1) RU2034846C1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0440119A1 (en) * 1990-01-31 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazine compounds, their production and use
EP0444549B1 (en) * 1990-03-01 1995-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazines their production and use
TW211013B (ru) * 1991-12-27 1993-08-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5482939A (en) * 1992-03-18 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazolopyridazine compounds, their production and use
LT3200B (en) * 1992-03-18 1995-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Triazolopyridazine methodfor production thereof and use
ATE174916T1 (de) * 1992-03-18 1999-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridazine als antiasthmatika
CA2120997A1 (en) * 1993-04-12 1994-10-13 Akio Miyake Triazolopyridazine derivatives, their production and use
TW304878B (ru) * 1993-09-21 1997-05-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
UA57056C2 (ru) * 1996-12-20 2003-06-16 Бік Гулден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх Имидазопиридазины
ATE283270T1 (de) 1997-04-25 2004-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung
CA2346659A1 (en) 1998-10-06 2000-04-13 Michiyo Gyoten Condensed pyridazine compounds, their production and use
ATE256128T1 (de) 1998-10-21 2003-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
WO2001062750A1 (en) * 2000-02-21 2001-08-30 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
GB0119472D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119473D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Compounds
WO2008052734A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US8460302B2 (en) * 2006-12-18 2013-06-11 Otismed Corporation Arthroplasty devices and related methods

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) * 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
US4166851A (en) * 1977-05-16 1979-09-04 Merck & Co., Inc. Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
US4330543A (en) * 1978-12-14 1982-05-18 Merck & Co., Inc. Imidazoazines and imidazodiazines
FR2473522A1 (fr) * 1980-01-16 1981-07-17 Synthelabo Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent
JPS5840489A (ja) * 1981-09-04 1983-03-09 Toshiba Corp 原子力発電所用タ−ビン復水器
US4464372A (en) * 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
JPS60254160A (ja) * 1984-05-31 1985-12-14 Mita Ind Co Ltd 電子写真方法
DE3446812A1 (de) * 1984-12-21 1986-06-26 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0203271B1 (en) * 1985-03-01 1993-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial compounds, their production and use
DE3542661A1 (de) * 1985-12-03 1987-06-04 Bayer Ag Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung
US5017212A (en) * 1986-03-20 1991-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonylurea compounds and herbicidal use
WO1989001478A1 (en) * 1987-08-07 1989-02-23 The Australian National University ARYLOXY- AND ARALKYLTHIO-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES
AU2261488A (en) * 1987-08-07 1989-03-09 Australian National University, The Imidazo(1,2-b)pyridazines
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds
EP0444549B1 (en) * 1990-03-01 1995-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazines their production and use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Заявка Японии 61-152684, кл. C 07D487/04, 1986.Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М.: Химия, 1968, с.333. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO900425L (no) 1990-08-01
AU4889190A (en) 1990-08-16
NZ232283A (en) 1991-08-27
AU627832B2 (en) 1992-09-03
CN1047290A (zh) 1990-11-28
NO174257B (no) 1993-12-27
DE69017480D1 (de) 1995-04-13
CN1032361C (zh) 1996-07-24
PH27291A (en) 1993-05-04
CA2008861C (en) 2000-11-28
FI900461A0 (fi) 1990-01-30
NO174257C (no) 1994-04-06
US5202324A (en) 1993-04-13
NO900425D0 (no) 1990-01-30
EP0381132B1 (en) 1995-03-08
EP0381132A1 (en) 1990-08-08
CA2008861A1 (en) 1990-07-31
ATE119530T1 (de) 1995-03-15
DE69017480T2 (de) 1995-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2034846C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ГРУППЫ ИМИДАЗО (1,2-b)-ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
EP0288973B1 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
EP0178189B1 (en) Pyridazinone derivatives, their preparation and use
KR20210072791A (ko) 유비퀴틴-특이적 프로테아제 30 (usp30)의 억제제로서 작용하는 융합된 피롤린
US5041443A (en) Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
EP0608565A1 (en) Pyridopyrimidine derivatives, their production and use
US6737424B2 (en) Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds
US4849563A (en) Novel 1-alkyl-1-arenesulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
EP0482804B1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0369145A2 (en) Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same
US5145850A (en) Imidazopyridazines, their production and use
EP0620224B1 (en) Triazolopyridazine derivatives, their production and use
EP0440119A1 (en) Imidazopyridazine compounds, their production and use
EP0123254B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2049490A1 (en) Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds
US5945419A (en) Method for treating allergic rhinitis
US3426017A (en) Sulfonylurea compounds
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
RU2036924C1 (ru) Способ получения производных имидазо (1,2-b)пиридазина или их солей и производные имидазо (1,2-b)пиридазина или их соли
IE58689B1 (en) Piperazin-1-yl-ergoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0635508B1 (en) Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings
PT545413E (pt) Novos analogos de trans-ciclopentanil-purina uteis como imunossupressores
KR100909923B1 (ko) Ｎ-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-ｂ]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 다형체
US4456752A (en) Process for the preparation of 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyro[1,2-a]pyrimidine-4-one compounds, the salts and hydrates thereof
US4732906A (en) Dioxolobenzizoxazole derivatives