NO174257B

NO174257B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridaziner

Info

Publication number: NO174257B
Application number: NO900425A
Authority: NO
Inventors: Akio Miyake; Masaaki Kuwahara; Hisashi Kuriki
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1989-01-31
Filing date: 1990-01-30
Publication date: 1993-12-27
Also published as: US5202324A; AU4889190A; NO900425L; NZ232283A; NO900425D0; CA2008861C; CN1047290A; FI900461A0; AU627832B2; EP0381132A1; EP0381132B1; NO174257C; ATE119530T1; CN1032361C; DE69017480T2; DE69017480D1; CA2008861A1; RU2034846C1; PH27291A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av nye imidazopyridazin-derivater.

Imidazopyridazin-derivater fremstilt ifølge oppfinnelsen har smertestillendevirkning, anti-inflammatoriskvirkning og anti-PAF (blodplate-aktiverende faktor )-virkning og er nyttige som anti-astmatiskemidler ved kontrollering av bronkospasmer og bronkokonstriksj on.

Det er i Japansk Patentsøknad nr. SHO 61(1986)-152684 beskrevet at imidazo[l,2-b]pyridazin-forbindelser viser anti-trombogenisk aktivitet samt kardiovaskulaer aktivitet, spesielt kardiotonisk aktivitet. Men imidazo[l,2-b]pyri-dazin-derivat med anti-allergisk, anti-inflammatorisk og anti-PAF aktiviteter er ikke blitt rapportert.

Det er ønskelig å utvikle mere effektive anti-astmatiske midler til tross for at forskjellige typer allerede er i markedet.

Som et resultat av omfattende studier på kjemisk modifikasjon ved 6-posisjonen til imidazo[1,2-b]pyridazin er det i foreliggende oppfinnelse beskrevet at imidazo[l,2-b]pyri-dazin-derivater har anti-allergisk, anti-inflammatorisk, og anti-PAF aktiviteter som ikke tidligere er blitt rapportert i eksisterende imidazo[l,2-b]pyridazin-forbindelser. Nevnte derivater kontrollerer også bronkospasmer og bronko-konstr iksj oner .

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv imidazo[l,2-b]pyridazin-forbindelse med formel (I): . R_, hvor Ri er et hydrogen, et halogenatom, en C^_£,-alkylgruppe. R2 og R3 betyr

(i) hydrogen,

(ii) C^.^-alkylgruppe eventuelt substituert med hydroksy, naftyl, pyridyl eller N-C^_4-alkyl-pyrolyl,

(iii) C3_6-sykloalkylgruppe,

(iv) fenylgruppe eventuelt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatom og C^-^-alkoksy-gruppe, eller (v) C-L_£-alkoksygruppe, eller R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en piperidin-, en morfolin- eller en piperazinring som i 4-stillingen er substituert med metyl, benzyl, metylendioksybenzen, pyridyl eller pyrimidylring,

X betyr oksygen eller svovelatom,

Alk betyr en lineær eller forgrenet alkylen inneholdende 1 til 6 atomer, som kan være substituert med fenyl, forutsatt at X er et oksygenatom når R^ er et hydrogenatom, hvilke som helst av R2 og R3 er hydrogen og den gjenværende er et hydrogenatom eller en C}_6-alkylgruppe og Alk er en lineær alkylengruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, eller saltet derav,

kjennetegnet ved å:

(a) omsette en forbindelse med formel (II):

hvor R^ og X ":iar samme betydning som definert ovenfor eller saltet derav, med en forbindelse med formel (III): hvor I?2 > ^3°S Alk har samme betydninger som definert ovenfor, og Y er en reaktiv gruppe, eller saltet derav, eller (b) omsette en forbindelse med formelen (IV):

hvor R^ har samme betydning som definert ovenfor reaktiv gruppe, eller saltet derav, med en forbindelse med formel

(V):

hvor alle symbolene har samme betydninger som definert ovenfor, eller saltet derav, eller

(C) omsette en forbindelse med formel (VI):

hvor Ri, X og Alk har samme betydninger som definert ovenfor, og W er et halogenatom, eller saltet derav, med et amin med formel (VII):

hvor R2°S ^3 nar samme betydninger som definert ovenfor, eller saltet derav.

Eksempler på C^-C^-alkylgrupper som nevnt ovenfor er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, tert-butyl, n-pentyl og n-heksyl.

Eksempler på C3-6 cykloalkylgrupper er cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl og cykloheksyl.

Eksempler på betegnelsen "rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1 - 6 karbonatomer" er

Foretrukne eksempler på rett eller forgrenede alkylengrupper inneholdende 1-6 karbonatomer er -CH2-, -CH2CH2-, Eksempler på substituenter i C^-C^, alkylgruppen med eventuelt substituent(er) er en hydroksy, en naftyl, en pyridyl og en N-C1-C4 alkyl-pyrolyl så som N-etylpyrolyl. Eksempler på substituenter i fenylgruppen som eventuelt har substituent-(er) er en C-^- C^ alkoksy og et halogen. Antallet av slike substituenter er en til tre. Eksempler på substituenter på den lineære eller forgrenede alkylgruppen inneholdende 1-6 karbonatomer og eventuelt med substituent(er) er en fenyl. Lavere alkoksygrupper er eksemplifisert med C^.^ alkoksy så som metoksy, etoksy, propoksy og heksyloksy. Som halogenatom kan fluor, klor, jod og brom nevnes.

R 2 og R 3 sammen med det nitrogenatomet som de er bundet til danner en piperidino, morfolino, piperazino som kan bli substituert med en metyl, benzyl, metylendioksyfenyl, pyridyl eller pyrimidylgruppe.

Det er foretrukket at R^ er et hydrogenatom og R2 og R3 er et hydrogenatom. Det er foretrukket at X er et oksygen- eller svovelatom. Alk er fortrinnsvis en lineær eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 1-6 karbonatomer så som

En interessant gruppe av forbindelsene (I) eller saltene derav omfatter en forbindelse med formel (I<a>): hvori Alk<1> er en lineær eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, eller saltet derav; en forbindelse med formel (I13):

hvori X er som definert ovenfor og Alk<2> er en forgrenet alkylengruppe inneholdende 2-6 karbonatomer eller saltet derav; og

en forbindelse med formel (I<c>):

hvori X er som definert ovenfor og Alk^ er en lineær eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 3-5 karbonatomer, eller saltet derav. Alk<1> kan spesielt være en lineær eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 1-6 karbonatomer så som

-(CH2)é,-- Alk<2> kan være en forgrenet alkylengruppe inne-

holdende 2-6 atomer så som

Alk<3> kan være en rett eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 3 til 5 atomer så som

Forbindelsen (I) fremstilt ifølge denne oppfinnelsen kan bli tilveiebragt ved en fremgangsmåte A) som omfatter kondensering av en forbindelse med formel (II): hvori Ri og X er som definert i formel (I), eller saltet derav, med en forbindelse med formel (III):

hvori Rg , ^3°§ Alk er som definert i formel (I), og Y er en reaktiv gruppe, eller saltet derav, vanligvis i nærvær av en hase.

Eksempler på reaktive grupper av Y i formel (III) er et halogen (f.eks. klor, jod eller brom), en Ci-io aryl-sulfonyloksy (f.eks. benzensulfonyloksy eller p-toyl-sulfonyloksy) og en C^_4 alkylsulfonyloksy (f.eks. metan-sulfonyloksy). Eksempler på baser er et alkalisk metall-hydrid (f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid), et alkalisk metallalkoksid (f.eks. natriummetoksid eller natrium-etoksid), en hydroksid forbindelse (f.eks. natriumhydroksid eller kaliumhydroksid) og en karbonat forbindelse (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat).

Denne reaksjonen blir utført i et inert oppløsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. metanol eller etanol), en eter (f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen eller xylen), en nitril (f.eks. acetonitri 1 ), et amid (f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid) og et sulfoksid (f.eks. dimetylsulfoksid). Reaksjonstemperaturen er 10 til 200°C, fortrinnsvis 50 til 100°C. Reaksjonstiden er 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis i 1 til 6 timer. Produktet ifølge denne reaksjonen kan bli isolert og renset ifølge kjente metoder så som oppløsningsmiddelekstraksjon, forandring av basisitet, redistribusjon, utsaltning, krystallisasjon, omkrystall-isasjon eller kromatografi.

Forbindelse (I) fremstilt ifølge denne oppfinnelsen kan videre bli tilveiebragt ved en fremgangsmåte B) som omfatter kondensering av en forbindelse med formel (IV):

hvori R^ er som definert i formel (I), og Z er en reaktiv gruppe, eller saltet derav med den forbindelse med formel

(V):

hvori Ri, R2 , R3, X og Alk er som definert i formel (I'), eller saltet derav, vanligvis i nærvær av en base.

De reaktive gruppene og basene beskrevet i ovennevnte fremgangsmåte A) er også anvendbare med de i denne re-aks j onen.

Denne reaksjonen blir utført ved 10 - 200°C , fortrinnsvis 50

- 150°C, mere foretrukket er 50 - 100°C i 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 til 10 timer i et inert oppløsnings-middel så som en alkohol (f.eks. metanol eller etanol), en eter (f.eks. dioksan, tetrahydrofuran), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen eller xylen), et nitril (f.eks. acetonitril), et amid (f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid) eller et sulfoksid (f.eks. dimetylsulfoksid). Produktet kan bli isolert og renset ved hjelp av de kjente metodene nevnt i fremgangsmåte A). Forbindelse (I) kan videre bli tilveiebragt ved en fremgangsmåte C) som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (VI): hvori R-j_, Alk og X er som definert i formel (I), og W er et halogenatom, eller dets salt med et amin med formel (VII):

hvori R2 og R3 er som definert i formel (I) eller saltet derav.

Denne reaksjonen ble utført i et inert oppløsningsmiddel som nevnt i fremgangsmåte A) eller B) ovenfor, f.eks. en alkohol (f.eks. metanol, etanol), en eter (f.eks. dioksan, tetrahydrofuran), et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan, kloroform), et nitril (f.eks. acetonitril), eller et sulfoksid (f.eks. dimetylsulfoksid), ved -20 til 100°C, fortrinnsvis ved -10 til 50°C i 30 minutter til 5 timer, fortrinnsvis i 1 til 3 timer. Produktet kan bli isolert og renset ved kjente metoder som nevnt ovenfor i fremgangsmåte A) eller B ).

Forbindelse (I) tilveiebragt på denne måten kan om ønskelig bli omdannet til det korresponderende saltet derav ved den konvensjonelle fremgangsmåten.

Saltene av forbindelsene (I) fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er egnede farmasøytisk eller fysiologisk akseptable salter. Eksempler på slike salter er salter med en uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med en organisk syre så som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, melkesyre, vinsyre eller sitronsyre. Disse saltene er også anvendbare som salter av forbindelsene (II), (III), (IV), (V), (VI) og (VII), som blir anvendt som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene (I).

Som for utgangsmaterialene som blir anvendt i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (I) eller saltet derav, kan forbindelsene (II) bli fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Referanse Eksempel 1 angitt nedenfor eller analoge fremgangsmåter derav; forbindelsene (III) kan bli fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet f. eks. i Chem. Ber. 9JL, 2130

(1958), J. org. Chem. 52 2162 (1987) og Japansk Patentsøknad nr. SHO 62(1987)-48687 eller analoge derav; forbindelse (IV) kan bli fremstilt ved fremgangsmåtene f.eks. beskrevet i Tetrahedron 24. 239 (1968) og J. Heterocyclic Chem. 2, 53

(1965) eller analogt dertil; forbindelse (V) kan bli fremstilt ved omdanning av en reaktiv gruppe Y i forbindelse (III) til merkapto- eller hydroksygruppe i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter. Forbindelsene (IV) hvor X er 0 kan bli fremstilt ved følgende reaksjonsskjema eller analogt dertil.

I formlene ovenfor har Alk, Y, R2 og R3 samme betydninger som definert ovenfor og Ac er acetylgruppe. Videre kan forbindelse (VI) bli fremstilt ved omsetting av en forbindelse (II) eller saltet derav med den forbindelse med formel:

hvori Y og Alk er som definert ovenfor og deretter halogen-ering av den slikt tilveiebragte forbindelsen, eller omsetting av en forbindelse (IV) eller saltet derav med en forbindelse med formel:

hvori X og Alk er som definert ovenfor og deretter halogen-ering av den slikt tilveiebragte forbindelsen. Forbindelse (VII) kan bli fremstilt ved fremgangsmåten f.eks. beskrevet i Comprehensive Organic Chemistry Vol. 2 (1979) eller analogt dertil.

Når forbindelse (I) eller det fysiologisk akseptable saltet derav som anti-astmatiskmiddel blir administrert til pattedyr, f.eks. mennesker, varierer doseringen avhengig av alder, kroppsvekt, sykdomsstatus, administrasjonsvei, administrasjonsfrekvens osv., men er generelt 0.1 til

100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0.1 til 50 mg/kg/dag, mere foretrukket er 0.5 til 10 mg/kg/dag, to til tre ganger daglig.

Referanse Eksempel 1

Fremstilling av 6-merkaptoimidazo[l,2-b]pyridazin

6-klorimidazo[1,2-b]pyridazin (13.5g), 28 vekt/vekt^ natrium-metoksidmetanol-oppløsning (17.5g) og tioeddiksyre (7.Og) ble løst opp i 70ml metanol og denne oppløsningen ble oppvarmet ved 150°C i et forseglet rør i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og destillert for å fjerne det organiske oppløsningsmidlet. Resten ble vasket tre ganger med kloroform, og det uoppløselig materialet ble ekstrahert seks ganger med 50ml kloroform-metanol (1:1) oppløsning. De kombinerte ekstraktene ble destillert for å fjerne organisk oppløsningsmiddel. De presipiterte krys-

tallene ble samlet ved filtrering og dette tilveiebragte 3.7g 6-merkaptoimidazo[1,2-b]pyridazin.

Elementanalyse: C5H5N3S

Beregnet (56): C, 47.11; H, 3.43; N, 27.47

Funnet (%): C, 46.97; H, 3.25; N, 27.25

Referanse Eksempel 2

Fremstilling av 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid

a) En blanding av 16.7g 3-brom-2,2-dimetyl-l-propanol, 14.6g kaliumtiocyanat og 60ml dimetylformamid ble omrørt i 4 timer

ved 130 - 140°C. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur (betyr "5 - 20°C"), og til dette ble en blanding av 200ml dietyleter og 200ml vann tilsatt. Det eterholdige laget ble samlet. Det vandige laget ble ekstrahert med 150ml dietyleter. De kombinerte eterholdige lagene ble vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne opp-løsningsmidlet. Resten ble destillert under redusert trykk for å tilveiebringe 12.4g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propyl-tiocyanat.

kp : 133 - 134°C/4mmHg

NMR(CDC13)S: 1.03(6H,s), 1.72(1E,t,J=5Hz ) ,

3.46(2H,d,J=5Hz)

b) En blanding av 58.7g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propyl-tiocyanat, 400ml eddiksyreanhydrid og 400ml pyridin ble

omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i 500ml dietyleter. Oppløsningen ble deretter vasket med 1N-saltsyre, vann, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved destillering under

redusert trykk for å tilveiebringe 53.2g 3-acetoksy-2,2-dimetyl-l-propyltiocyanat.

kp : 126 - 128"C/3mmHg

NMR(CDC13)S: 1.09(6H,s), 2.07(3H,s), 3.02(2H,s),

3.90(2H,s)

c) Klorgass ble boblet inn i en blanding av 71.3g 3-acetoksy-2,2-dimetyl-l-propyltiocyanat og 550ml vann ved romtemperatur

i 6 timer med omfattende omrøring. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med dietyleter (400ml x 2), og ekstraktene ble vasket med en mettet saltoppløsning (300ml x 5) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsnings-midlet ble resten renset ved destillasjon under redusert trykk, og dette tilveiebragte 54.6g 3-acetoksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonylklorid.

kp : 125 - 126°C '0.4mm/Hg

NMR(CDC13)5: 1.27(6H,s), 2.10(3H,s), 3.86(2H,s),

3.98(2H,s)

d) Ammoniakkgass ble boblet inn i en oppløsning av 20.3g 3-acetoksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonylklorid i 300ml diklormetan i en time ved å beholde reaksjonstemperaturen ved 13°C eller under, under isavkjøling og omrøring. Presipitatet ble filtrert ut, og filtratet ble konsentrert og utsatt for silikagel kolonnekromatografi, og eluering med metanol-kloroform (1:20). De korresponderende fraksjonene ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 10.8g 3-acetoksy-2.2-dimetyl-1-propansulfonamid. smp : 106 - 109°C NMR(CDC13)S: 1.19(6H,s), 2.08(3H,s), 3.22(2H,s), 3.99(2H,s ) e) Til en oppløsning av 10.Og 3-acetoksy-2,2-dimetyl-l-propansulf onamid i 80ml metanol ble 9.2g 28 vekt/vekt^ natrium- metoksidmetanol-oppløsning tilsatt ved romtemperatur med omrøring. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet, og resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform-metanol (9:1). De korresponderende fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 6 . 2g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulf onamid .

smp : 57 - 59 °C

KMR(CDC13)S: 1.00(6H,s), 2.97(2H,s),

3.17(2E,d,J=5Hz), 4.64(1H,t,J=5Hz), 6.69(2H,br )

Elementanalyse: CsK^NC^S

Beregnet (%) : C, 35.91; H, 7.84; N, 8.38

Funnet (#): C, 35.97; H, 8.02; N, 8.08

Ved hjelp av samme fremgangsmåte som i Referanse Eksempel 2 ble følgende alkylsulfonamid-derivater fremstilt.

3-hydroksy-l-propansulfonamid

NMR(CDCl3+d6-DMS0)5: 2.07(2H,m); 3.22(2H,m);

3.71(2H,m); 3.99(lH,t), 6.04(2H,s)

(R )-(- )-3-hydroksy-2-metyl-l-propansulfonamid

[a]D2<4> -25.1° (c = 1.0, metanol)

NMR(d6-DMS0)5: 1.01(3H,d), 2.10(lH,m), 2.71(lH.q),

3.16(lH,q), 3.32(2H,m), 4.70(lH,t), 6.77(2H,s )

3-hydroksy-2-etyl-l-propansulfonamid

N1VIR(CDC13)S: 0.86(3H,t), 1.47(2H,q),

1.8-2.0(lH,m), 2.7-3.2(2H,m), 3.3-3.6(2H,m), 4.59(lH,t), 6.77(2H,s)

Referanse Eksempel 3

Fremstilling av 3-merkapto-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid a) Til en oppløsning av 5. Og 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulf onamid i 18ml pyridin ble 6.3g p-toluensulfonyl-klorid tilsatt under isavkøling og omrøring. Etter to timer ble reaksjonsblandingen helt inn i en blanding av 300ml kloroform og lOOml isvann. Det separerte kloroform-laget ble deretter vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å tilveiebringe 8.5g 3-tosyloksy-2,2-dimetyl-l-propan-sulf onamid.

smp : 59 - 61°C

Elementanalyse: C12H19NO5S5

Beregnet (%) : C, 44.84; H, 5.96; N, 4.36

Funnet (%) : C, 44.84; H, 6.01; N, 4.27

b) En oppløsning av 6.2g 3-tosyloksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid og 3.75g kaliumtiocyanat i 30ml dimetylformamid

ble omrørt ved 130 - 140°C i 6 timer, og deretter konsentrert til tørrhet. En blanding av diklormetan og metanol (9:1) ble satt til resten, etterfulgt av filtrering for å fjerne uoppløselig materiale. Filtratet ble konsentrert og resten ble utsatt for kolonnekromatografi, eluerende med kloroform-etylacetat (2:1). De relevante fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 0.87g 3-tiocyanat-2,2-dimetyl-l-propan-sulf onamid som gul olje.

KMR(CDC13)S: 1.33(6H,s), 3.27(2H,s), 3.31(2H,s),

5.23(2H,br)

c) Til en oppløsning av 5.15g 3-tiocyanat-2,2-dimetyl-l-propansulf onamid i lOOml etanol ble det litt etter litt

tilsatt 0.79g natriumborhydrid med omrøring og nitrogengass atmosfære i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble

tilbakestrømmet i 1 time og konsentrert under redusert trykk. Til resten ble 20ml vann og 30ml lN-saltsyre tilsatt. Det organiske laget ble samlet og det vandige laget ble vasket med etylacetat (50ml x 3). De kombinerte organiske lagene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kromatografi, eluerende med kloroform-metanol (10:1), for å tilveiebringe 0.76g 3-merkapto-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid.

smp : 83 - 86°C

NMR(CDC13)5: 1.20(6H,s), 1.41(lH,t), 2.69(2H,d),

3.28(2H,s), 4.83(lH,br)

Referanse Eksempel 4

Fremstilling av 3-brom-2-etyl-l-propansulfonamid

a) Til en oppløsning av 4. 2g 2-etyl-1,3-propandiol i 60ml diklormetan ble 10.5g trifenylfosfin tilsatt, og 7.17g N-bromsuccinimid ble litt etter litt tilsatt under isavkjøling og omrøring. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling og i en time ved romtemperatur, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med n-heksanetylacetat (7:3). De relevante fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 5.19g 3-brom-2-etyl-l-propanol som farveløs olje.

NMR(CDC13)S: 0.95(3H,t), 1.43(2H,q),

1.5-1.9(lH,m), 1.60(lH,br),

3.4-3.8(4H,m)

b) En oppløsning av 5.19g 3-brom-2-etyl-l-propanol og 6.02g kaliumtiocyanat i 30ml dimetylformamid ble omrørt i 70

minutter ved 100°C. Til reaksjonsoppløsningen som ble avkjølt ble lOOml isvann tilsatt og blandingen ble ekstrahert

med etylacetat (50ml x 3). Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med n-heksanetylacetat. Relevante fraksjoner ble konsentrert for å tilveiebringe 3.30g 2-etyl-3-hydroksy-l-propantiocyanat som farveløs olje.

NMR(CDC13)5: 0.98(3H,t), 1.50(2H,q), 1.66(lH,br),

1.7-2.0(lH,m), 3.0-3.3(2H,m),

3.5-3.9(2H,m)

c) Til en oppløsning av 3. 3g 2-etyl-3-hydroksy-l-propan-tiocyanat og 5.96g trifenylfosfin i 40ml diklormetan ble

4.04g N-bromsuccinimid tilsatt under isavkjøling og omrøring. Blandingen ble omrørt i 10 minutter under isavkjøling og i en time ved romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatoagrafi, eluerende med n-heksanetylacetat (10:1). De relevante fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 4.70g 3-brom-2-etyl-l-propantiocyanat som farveløs olje.

NMR(CDC13)S: 1.00(3H,t), 1.4-1.7(2H,m ) ,

1.9-2.1(lH,m), 2.9-3.2(2H,m),

3.4-3.8(2E,m)

d) I en oppløsning av 2.09g 3-brom-2-etyl-l-propantiocyanat i 30ml 50$ vandig eddiksyreoppløsning ble klorgass boblet i, i

en time ved romtemperatur med omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med diklormetan (50ml x 2). Ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i 25ml diklormetan, hvori ammoniakkgass ble boblet i, i 30 minutter. 50ml isvann ble satt til reaksjonsoppløsningen og ekstrahert med diklormetan (50ml x 2). Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi,

eluerende med en n-heksanetylacetat (3:2). De relevante fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 1.58g 3-brom-2-etyl-l-propansulfonamid som farveløs olje.

NMR(CDC13)S: 0.97(3H,t), 1.4-1.8(4H,m ),

2.1-2.4(lH,m), 3.5-3.9(2H,m),

4.80(2H,s)

Ved den samme fremgangsmåte som i Referanse Eksempel 4 ble 3-brom-2-fenyl-l-propansulfonamid fremstilt.

NMR(CDC13)5: 3.4-3.9(5H,m), 4.29(2H,s),

7.1-7.5(5H,m)

Referanse Eksempel 5

Fremstilling av 3.6-diklorimidazo[l,2-b]pyridazin

6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin (7.68g) ble satt til 150ml karbontetraklorid, og til dette ble 7.Og N-klorsuccinimid tilsatt og tilbakestrømmet i 2 timer. Etter avkjøling ble de presipiterte krystallene filtrert ut. Filtratet ble deretter vasket med IN vandig natriumhydroksid-oppløsning, lN-saltsyre og vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble vasket med dietyleter for å tilveiebringe 7.13g 3.6-diklorimidazo[l,2-bjpyridazin.

smp : 120 - 121°C

XMR(CDC13)5: 7.12(lH,d), 7.75(lH,s), 7.92(lH,d)

Eksempel 1

Fremstilling av 6-(3-sulfamoylpropyltio)imidazo[l,2-b]pyridazin 6-merkaptoimidazo[l,2-b]pyridazin (1.5g) og 28 vekt/vekt^ natriummetoksidmetanol-oppløsning (2.lg) ble omrørt i 30ml metanol ved 50° C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur hvor 3.Og 3-aminosulfonyl-l-jodpropan ble tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 1.5 timer. Blandingen ble destillert for å fjerne oppløsningsmidlet og resten ble utsatt for silikagel kromatografi, som var eluert med 2 V/V$ metanolkloroform, 2.5 V/V# metanolkloroform og 3.2 V/V# metanolkloroform. Fraksjoner inneholdende hovedforbindelsen ble samlet og konsentrert. Presipitatet ble samlet ved filtrering som derved tilveiebragte 1.6g 6-(3-sulfamoyl-propyltio)imidazo[1,2-b]pyridazin.

Smeltepunkt (smp): 147 - 148°C

Elementanalyse: C9E12N4O2<S>2

Beregnet (%) : C, 39.69; H, 4.44; N, 20.57

Funnet {%) : C, 39.62; E, 4.42; N, 20.50

Eksempel 2

Fremstilling av 6-(3-sulfamoylpropyltio)imidazo [1,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 3-klorpropansulfonylklorid (25g) i eter (20ml) ble ammoniakkgass boblet inn i 30 minutter under isavkjøling. Deretter ble 50ml vann satt til reaksjonsblandingen. Eter-laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med lOOml etylacetat. Eter-laget og etylacetat-laget ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra n-heksan for å tilveiebringe 21g 3-klorpropansulfonamid (smp: 64 - 65°C).

Dette produktet ble løst opp i 150ml metanol og til opp-løsningen ble 150ml 2N-kaliumhydrogensulfid-etanol-oppløsning tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 70°C i en time og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Vann (200ml) ble satt til resten. Blandingen ble justert til pH 3 med saltsyre og deretter ekstrahert med 200ml kloroform. Kloroform-laget ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsnings-midlet for derved å tilveiebringe 10.8g rå 3-merkaptopropan-sulfonamid.

Dette produktet ble løst opp i metanol (200ml), og 11.8g 28 W/W$ natriummetoksid-metanol-oppløsning og 8.Og 6-klorimidazo [1,2-b]pyridazin ble tilsatt. Blandingen ble tilbakestrømmet i 3 timer, konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble satt til lOOml vann og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med lOOml etylacetattetrahydrofuran (1:1) oppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi og eluert med 4 V/V# metanol-kloroform. Korresponderende fraksjoner ble konsentret. Resten ble omkrystallisert fra metanol for å tilveiebringe 5.6g av tittelforbindelsen.

Eksemplene 3- 24

Ved samme fremgangsmåte som i Eksempel 2 ble forbindelsene i Eksemplene 3-24 angitt i Tabell 1 fremstilt.

Eksempel 25

Fremstilling av 6-[2-(N-syklopropylsulfamoyl)

etyltio] imidazo[1,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 1.35g 6-klorimidazo[1,2-b]pyridazin i 30ml metanol ble 1.45g natrium 2-merkaptoetansulfonat og 1.80ml 28 vekt/vekt^ natrium-metanol-oppløsning tilsatt, etterfulgt av tilbakestrømming i 5 timer. De presipiterte krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med metanol for å tilveiebringe 1.98g natrium 2-[(imidazo[1,2-b]pyrida-zin-6-yl )tio]etansulfonat.

smp : 263 - 266°C

Dette produktet ble suspendert i lOml fosforoksyklorid. Blandingen ble tilbakestrømmet i 2 timer og deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble 50ml diklormetan tilsatt og 2.7g syklopropylamin (2.7g) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter endt reaksjon ble 50ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Diklormetan-laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med 50ml kloroform. Diklormetan-laget og kloroform-laget ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og avdampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kromatografi, eluert med 20 V/V# eddiksyre-kloroform og deretter med etylacetat. De korresponderende fraksjonene ble konsentrert og resten ble omkrystallisert fra kloroform-eter for å tilveiebringe 0.30g av tittelforbindelsen.

smp : 121 - 123°C

Elementanalyse: C11<H>14<N>4O2S2

Beregnet (#): C, 44.28; H, 4.73; N, 18.78

Funnet (%) : C, 43.90; H, 4.82; N, 18.82

Eksemplene 26 - 28

Ved samme fremgangsmåte som i Eksempel 25 ble forbindelsene i Eksemplene 26 - 28 angitt i Tabell I fremstilt.

Eksempel 29

Fremstilling av 6-(5-sulfonamoylpentyltio)imidazo[l,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 1.57g 5-klorpentansulfonamid i 40ml metanol ble 40ml 2N-kaliumhydrosulfid-etanol-oppløsning tilsatt, etterfulgt av oppvarming ved 70°C i 45 minutter. Til reaksjonsblandingen ble 1.54g 28$ natriummetoksid-metanol-oppløsning og 1.16g 5-klorimidazo[l,2-b]pyridazin tilsatt, og tilbakestrømmet i en time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med 40ml kloroform og 40ml 0.lN-saltsyre. Det vandige laget ble ekstrahert 3 ganger med kloroform. Deretter ble de kombinerte organiske lagene tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne opp-løsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonne-kromatograf i , eluerende med metanol-kloroform (1:35). De korresponderende fraksjonene ble konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra metanol for å tilveiebringe 0.62g av tittelforbindelsen.

smp : 120 - 121°C

Elementanalyse: C1-LH16N4O2S2

Beregnet (#): C, 43.98; H, 5.37; N, 18.65

Funnet {%) : C, 43.97; H, 5.45; N, 18.45

Følgende forbindelser i eksemplene 30 - 34 vist i Tabell II ble tilveiebragt ved omsetning av 4-klorbutansulfonamid, 3-klor-2-metyl-l-propansulfonamid, 3-brom-2-etyl (eller 2-fenyl)-l-propansulfonamid som ble tilveiebragt ved fremgangsmåten i Referanse Eksempel 4, eller 3-brom-3-fenyl-1-propansulfonamid som ble tilveiebragt ved samme fremgangsmåte som Referanse Eksempel 4, med 6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.

Eksempel 35

Fremstilling av (+ )-6-[(2-(S)-metyl-3-sulfamoylpropyl)tio] imidazo[l,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 0.78g 2-(S)-metyl-3-klor-l-propansulfonamid i 20ml metanol ble 20ml 2N-kaliumhydrosulfid-etanol-oppløsning tilsatt, etterfulgt av tilbakestrømning ved 70"C i en time i en strøm av nitrogen. Deretter ble 1.Og 28$ natriummetoksid-metanol-oppløsning og 0.73g 6-klorimidazo-[1,2-b]pyridazin tilsatt, etterfulgt av tilbakestrømning i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten som det ble tilsatt lOml vann til ble justert til pH 6.0 med lN-saltsyre og deretter ekstrahert med tetrahydrofuran-etylacetat (1:1). Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne opp-løsningsmidlet under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform-metanol (10:1). Korresponderende fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 0.29g av tittelforbindelsen. Dette produktet ble løst opp i 2ml saltsyre-metanol, og dette ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av metanol-etyleter for å tilveiebringe 0. 2g hydroklorid av tittelforbindelsen.

smp : 154 - 157'C

[a]D2<4> + 13.6° (c = 1.0, vann)

Elementanalyse: C1oH14<N>4<0>2S2'HCl•0.3H20

Beregnet (%) : C, 36.59; H, 4.79; N, 17.07

Funnet (%) : C, 36.80: H, 4.74; N, 17.21

Eksempel 36

Fremstilling av (-)-6-[(2-(R)-metyl-3-sulamoylpropyl)tio] imidazo[1,2-b]pyridazinhydroklorid

Tittelforbindelsen ble tilveiebragt fra 2-(R)-metyl-3-klor-l-propansulfonamid i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 35.

smp : 157 - 1600 C

[a]D2<4> -13.2° (c = 1.0, vann)

Eksempel 37

Fremstilling av 6-[(3-sulfamoyl-2,2-dimetylpropyl)tio]-imidazo[l,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 1.67g 2,2-dimetyl-3-tiocyanat-l-sulfonamid i 50ml etanol ble det porsjonsvis tilsatt 0.41g natriumborhydrid under omrøring i en nitrogen strøm, etterfulgt av oppvarming ved 80 - 85 ° C i 1.5 timer. Til reaksjonsblandingen ble 0.62g 6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin og 0.81ml 28% natriummetoksid-metanol-oppløsning tilsatt, etterfulgt av tilbakestrømning i 2 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble tilsatt 30ml vann og ekstrahert med tetrahydrofuranetylacetat (1:1). Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform-metanol (10:1). De korresponderende fraksjonene ble konsentrert og resten ble deretter omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 0.32g tittel-f orbindelse.

smp : 198 - 199°C

Elementanalyse: C11H16N4<O>2<S>2

Beregnet (#): C, 43.98; H, 5.73; N, 18.65

Funnet {%) : C, 43.94; H, 5.48; N, 18.18

Eksempel 38

Fremstilling av 6-[(3-sulfamoyl-2,2-dimetylpropyl )tio]-imidazo[l,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 0.37g 3-merkapto-2,2-dimetyl-l-propylsulfonamid og 0.37g 28% natriummetoksidmetanol-oppløsning i 50ml metanol ble 0.31g 6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin tilsatt, etterfulgt av tilbakestrømning ved 80 - 85°C i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten som ble tilsatt 30ml vann ble ekstrahert med tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 0.4g av tittelforbindelsen.

Eksempel 39

Fremstilling av 6-[(2,2-dimetyl-3-sulfamoylpropyl)oksy]-imidazo[l,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 3.5g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid i 30ml DMF ble det porsjonsvis tilsatt 0.85g natriumhydrid (60%, i olje) med omrøring. Til blandingen ble 3.18g 6-klorimidazo[1,2-b]pyridazin og deretter 0.85g natriumhydrid tilsatt. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet ved 70° C i 1.5 timer og deretter ved 100° C i en time med omrøring, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble tilsatt i lOOml isvann, ekstrahert med etylacetat og tetrahydrofuran (1:1) (lOOml x 4), tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 5.18g av tittelforbindelsen.

smp : 165 - 167°C

Elementanalyse: <C>11<H>15<N>4O3S

Beregnet (%): C, 46.47; H, 5.67; N, 19.70

Funnet (%) : C, 46.20; H, 5.75; N, 19.44

Eksempel 40

Fremstilling av (+ )-6-[(2-(R)-metyl-3-sulfamoylpropyl)-oksy]imidazo[l,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 0.93g 2-(R)-metyl-3-hydroksy-l-propylsulfonamid i 50ml DMF ble det porsjonsvis tilsatt 0.48g natriumhydrid, etterfulgt av omrøring i 30 minutter ved 70°C. Blandingen som ble tilsatt 0.93g 6-klorimidazo[l,2-b]-pyridazin ble tilbakestrømmet i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen justert til pH 6.0 med lN-saltsyre og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform-metanol (10:1). De korresponderende fraksjonene ble samlet og konsentrert for å tilveiebringe 1.06g av tittelforbindelsen.

[a]D<24> +8.7° (c = 1.0, metanol)

Elementanalyse: C1Q<H>14<N>4O3S

Beregnet {%) : C, 44.43; H, 5.22; N, 20.73

Funnet (%) : C, 44.36; H, 5.16; N, 20.70

Forbindelsene i Eksemplene 41 og 42 vist i Tabell II ble tilveiebragt ved omsetning av 3-hydroksy-l-propylsulfonamid, eller 2-etyl-3-hydroksy-l-propylsulfonamid med 6-klorimidazo-[1,2-b]pyridazin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 40.

Eksempel 43

Fremstilling av 3-klor-6[(3-sulfamoylpropyl )tio] imidazo[l,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 1.57g 3-klor-l-propansulfonamid i 20ml metanol ble 20ml 2N-kaliumhydrogensulfid-etanol-oppløsning tilsatt, etterfulgt av oppvarming ved 70°C i 50 minutter. Deretter ble 1.48g 28%natriummetoksid-metanol-oppløsning og 1.32g 3,6-diklorimidazo[l,2-b]pyridazin tilsatt til re-aks j onsblandingen og tilbakestrømmet ved 100°C i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og til resten ble 20ml vann tilsatt og justert til pH 7.0 med lN-saltsyre. De presipiterte krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol og etyleter for å tilveiebringe 1.12g av tittelforbindelsen.

smp : 136 - 137°C

Elementanalyse: CgHnN402S2Cl

Beregnet (%) : C, 35.23; H, 3.61; N, 18.26

Funnet (%) : C, 35.12; H, 3.68; N, 18.39

Eksempel 44

Fremstilling av 2-klor-6-[(sulfamoylpropyl)tio] imidazo[1,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 1.57g 3-klor-l-propansulfonamid i 20ml metanol ble 20ml 2N-kaliumhydrogensulfid tilsatt, etterfulgt av oppvarming ved 70°C i 50 minutter. Deretter ble 1.48g 28% natriummetoksid-metanol-oppløsning og 1.32g 2,6-diklor-imidazo[l,2-b]pyridazin [Japansk Patentpublikasjon nr. SH0 64( 1989 )-38092] ble satt til reaksjonsblandingen, og tilbakestrømmet ved 100°C i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten som ble tilsatt 20ml vann ble justert til pH 7.0 med lN-saltsyre. De for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform og metanol (50:1). De korresponderende kombinerte fraksjonene ble konsentrert og resten ble omkrystallisert for å tilveiebringe 1.lg av tittelforbindelsen.

smp : 117 - 118"C

Elementanalyse: C9E11N4O2S2CI

Beregnet C, 35.23; H, 3.61; N, 18.26 Funnet C, 35.39; H, 3.71; N, 18.25

Eksempel 45

Fremstilling av 3-klor-6-[(2,2-dimetyl-3-sulfamoylpropyl )-oksy]imidazo[l,2-b]pyridazin

Til en oppløsning av 1.67g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid i 30ml DMF ble 0.8g natriumhydrid tilsatt, etterfulgt av oppvarming ved 70°C i en time. Blandingen som ble tilsatt 1.88g 6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin ble oppvarmet i 4.5 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert for å fjerne oppløsningsmidlet under redusert trykk og 50ml isvann ble tilsatt til resten. Blandingen ble justert til pH 6.0 med lN-saltsyre og deretter ekstrahert med tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform og metanol (20:1). De korresponderende kombinerte fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 1.56g av tittelforbindelsen.

smp : 197 - 200°C

Elementanalyse: C-L1H15N4O3SCI

Beregnet {%) : C, 41.45; E, 4.74; N, 17.58

Funnet (%) : C. 41.21; H, 4.65; N, 15.57

Eksempel 46

Fremstilling av 6-[(2,2-dimetyl-3-sulfamoylpropyl)oksy]-imidazo[1,2-b]pyridazinhydroklorid

30% saltsyre-metanol-oppløsning (5ml) ble satt til en oppløsning av 1.71g 6-[(2,2-dimetyl-3-sulfamoylpropyl)oksy]-imidazo[l,2-b]pyridazin i lOOml metanol. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 1.7g av tittelforbindelsen.

smp : 206 - 207'C

Elementanalyse: C11H16<N>403S'HC1

Beregnet (%): C, 41.18; H, 5.38; N, 17.46

Funnet (%): C, 41.10; H, 5.30; N, 17.30

Malingsfremgangsmåte:

Effekt på bronkokonstriks. ion indusert av blodplate-aktiverende faktor ( PAF) i marsvin

Han Hartley marsvin (kroppsvekt 500g) ble anvendt. Bronko-konstriksjonsreaksjonen i marsvin som mottok intravenøst PAF (lug/kg) ble målt ved Konzett-Rbssler-metoden. Luftrøret til marsvin som ble holdt i ryggen ble kuttet under anestesi be-tingelser med uretan (intraperitonal injeksjon, 1.5 g/kg) og koblet til en kunstig respirator via en kanyle. Den forgrenete delen av luftrørkanylen ble koblet til en transduser (7020 type, Ugobasile). Luft ble sendt til luftrøret i et volum på 3 - 7ml/slag, ved en hastighet på 70 slag/min. ved belastningstrykk på lOcm H2O til lungen og overflytende luftvolum ble registrert med Rectegraph (Recte-Hori-8s, Sanei Sokuki) via transduseren. Etter at marsvinet ble behandlet med galamin (lmg/kg, i.v.), PAF (lpg/kg) løst opp i fysiologisk saltvannsoppløsning ble administrert til marsvinet via en jugulær venøs kanyle og bronkokonstriksjons-reaksjonen som dermed ble indusert ble registrert i 15 minutter. Medikament (30mg/kg) suspendert i 5% gummi arabicum-oppløsning ble administrert oralt en time før injeksjon av PAF. Resultatene er vist i følgende Tabell III. Som det fremgår av Tabell III tviser forbindelse (I') ifølge foreliggende oppfinnelse meget gode kontrollerende virkinger ved luftveiskonstriksjon og kan bli anvendt som anti-astmatiske midler.

Eksempel 47

6-[(2,2-dimetyl-3-sulf amoylpropyl )oksy] -3-metylimidazo[l ,2-b]pyridazin.

Til en oppløsning av l,67g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-1-propansulfonamid i 25 ml DMF ble det tilsatt i porsjpner 0,4 g natriumhydrid (60%, i olje) med omrøring. Til blandingen ble det tilsatt 1,68 g 6-klor-3-metylimidazo[1,2-b]pyridazin og 0,4g natriumhydrid. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet ved 70°C i 1 time og deretter ved 80°C i 2 timer med omrøring, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble tilsatt i 30 ml is-vann, ekstrahert med etylacetat og tetrahydrofuran (1:1)

(100 ml x 2), tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-middelet. Resten hie omkrystallisert fra etanol for oppnåelse av 1,9g av tittelforbindelsen.

Smp: 194-196°

Elementanalyse: Ci2Hi8N4°3s

Beregnet (%): C,48,31; H, 6,08; N, 18,78

Funnet (#): C,48,27; H, 6,16; N, 18,61

Claims

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv imidazo[l,2-b]pyridazin-forbindelse med formel (I):

hvor R-L er et hydrogen, et halogenatom, en C]__^-alkylgruppe. R2 og R3 betyr (i) hydrogen, (ii) C-L_6~alkylgruppe eventuelt substituert med hydroksy, naftyl, pyridyl eller N-Ci_4-alkyl-pyrolyl, (iii) <C>3_6-sykloalkylgruppe, (iv) fenylgruppe eventuelt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatom og Ci_£,-alkoksy-gruppe, eller (v) <C>i_£-alkoksygruppe, eller R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en piperidin-, en morfolin- eller en piperazinring som i 4-stillingen er substituert med metyl, benzyl, metylendioksybenzen, pyridyl eller pyrimidylring,

X betyr oksygen eller svovelatom,

Alk betyr en lineær eller forgrenet alkylen inneholdende 1 til 6 atomer, som kan være substituert med fenyl, forutsatt at X er et oksygenatom når R^ er et hydrogenatom, hvilke som helst av R2 og R3 er hydrogen og den gjenværende er et hydrogenatom eller en C^.^-alkylgruppe og Alk er en lineær alkylengruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, eller saltet derav, karakterisert ved å (a) omsette en forbindelse med formel (II):

hvor Ri og X har samme betydning som definert ovenfor eller saltet derav, med en forbindelse med formel (III):

hvor R2 , R3 og Alk har samme betydninger som definert ovenfor, og Y er en reaktiv gruppe, eller saltet derav, eller (b) omsette en forbindelse med formelen (IV):

hvor Ri har samme betydning som definert ovenfor reaktiv gruppe, eller saltet derav, med en forbindelse med formel (V):

hvor alle symbolene har samme betydninger som definert ovenfor, eller saltet derav, eller (C) omsette en forbindelse med formel (VI):

hvor R^ , X og Alk har samme betydninger som definert ovenfor, og W er et halogenatom, eller saltet derav, med et amin med formel (VII):

hvor R2 og R3 har samme betydninger som definert ovenfor, eller saltet derav.