NO174257B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridaziner - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridaziner Download PDFInfo
- Publication number
- NO174257B NO174257B NO900425A NO900425A NO174257B NO 174257 B NO174257 B NO 174257B NO 900425 A NO900425 A NO 900425A NO 900425 A NO900425 A NO 900425A NO 174257 B NO174257 B NO 174257B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- pyridazine
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- -1 pyridazine compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004942 imidazo[1,2-b]pyridazines Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MPZDNIJHHXRTIQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=CC2=NC=CN21 MPZDNIJHHXRTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LUIBHMKLKJNEQI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropane-1-sulfonamide Chemical compound OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O LUIBHMKLKJNEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIDUCKMJKCORNW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-sulfanylpropane-1-sulfonamide Chemical compound SCC(C)(C)CS(N)(=O)=O XIDUCKMJKCORNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMSSNRWVQWLVHG-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCCCl QMSSNRWVQWLVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical group N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 3
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- BMITVAATPSQVKH-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-3-sulfamoylpropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)C=C1 BMITVAATPSQVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQQKSJDYJPOMH-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-3-sulfamoylpropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O UTQQKSJDYJPOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNULUONNOQSERY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-3-thiocyanatopropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(C)(C)CSC#N PNULUONNOQSERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITWLGMUSVSKOEB-SCSAIBSYSA-N (2r)-3-hydroxy-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound OC[C@@H](C)CS(N)(=O)=O ITWLGMUSVSKOEB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- YGIUPFUQDUBYMP-UHFFFAOYSA-N (3-chlorosulfonyl-2,2-dimethylpropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(C)(C)CS(Cl)(=O)=O YGIUPFUQDUBYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMTRJDNQPNPSCE-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) thiocyanate Chemical compound OCC(C)(C)CSC#N NMTRJDNQPNPSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HMLORDIXMMXBKN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)butan-1-ol Chemical compound CCC(CO)CBr HMLORDIXMMXBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWNZUZWDMWFHPW-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)butane-1-sulfonamide Chemical compound CCC(CBr)CS(N)(=O)=O VWNZUZWDMWFHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYHOKOBTBOQONN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)butane-1-sulfonamide Chemical compound CCC(CO)CS(N)(=O)=O KYHOKOBTBOQONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBVAHZQOAPNIQY-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloroimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(Cl)=CN=C21 XBVAHZQOAPNIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTQKQHPGIPKOEJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCCO MTQKQHPGIPKOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGYZELFEVJAOGI-UHFFFAOYSA-N 3-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy-2,2-dimethylpropane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)C=CC2=NC=CN21 DGYZELFEVJAOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOTZIBUPQJMTBL-UHFFFAOYSA-N 3-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylsulfanyl-2,2-dimethylpropane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(SCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)C=CC2=NC=CN21 KOTZIBUPQJMTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQEAWOSHAFEAIB-UHFFFAOYSA-N 3-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylsulfanylpropane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(SCCCS(=O)(=O)N)C=CC2=NC=CN21 UQEAWOSHAFEAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UUHJQPGQJWRGOQ-BYPYZUCNSA-N (2r)-3-chloro-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound ClC[C@H](C)CS(N)(=O)=O UUHJQPGQJWRGOQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IQTUUCJZCKAHAH-MRVPVSSYSA-N (2r)-3-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OC[C@@H](C)CS(N)(=O)=O)C=CC2=NC=CN21 IQTUUCJZCKAHAH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- UUHJQPGQJWRGOQ-SCSAIBSYSA-N (2s)-3-chloro-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound ClC[C@@H](C)CS(N)(=O)=O UUHJQPGQJWRGOQ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WQVAECJBTSJVQD-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylsulfanyl-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(SC[C@H](C)CS(N)(=O)=O)C=CC2=NC=CN21 WQVAECJBTSJVQD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HYFFNAVAMIJUIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropane-1,3-diol Chemical compound CCC(CO)CO HYFFNAVAMIJUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVYUBANNFNGS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)sulfanylpropane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(SCCCS(=O)(=O)N)C=CC2=NC(Cl)=CN21 IJKVYUBANNFNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSFKGJXLCSFGJP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)oxy-2,2-dimethylpropane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)C=CC2=NC=C(Cl)N21 KSFKGJXLCSFGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTVSWYBNDTFMP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)sulfanylpropane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(SCCCS(=O)(=O)N)C=CC2=NC=C(Cl)N21 BDTVSWYBNDTFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOQXYPZBYTICM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)CBr KQOQXYPZBYTICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPFCRVBAHUUIM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-phenylpropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC(CBr)C1=CC=CC=C1 ONPFCRVBAHUUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIVVVNTYKJWUND-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-phenylpropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCC(Br)C1=CC=CC=C1 ZIVVVNTYKJWUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUHJQPGQJWRGOQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound ClCC(C)CS(N)(=O)=O UUHJQPGQJWRGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDWYXSDRUWTIF-UHFFFAOYSA-N 3-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy-2,2-dimethylpropane-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)C=CC2=NC=CN21 DTDWYXSDRUWTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUYMCKSQCZEKSD-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCCI MUYMCKSQCZEKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCOVEATKLXFJO-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCCS ZVCOVEATKLXFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGPQGWEMUOOCR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCCCCl JTGPQGWEMUOOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHMOUCMAIUVSD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound ClN1C=CC=C2N=CCN12 AJHMOUCMAIUVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFGJPTZVJVUCD-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCCCCCl APFGJPTZVJVUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJENBJXOQZDGFF-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound N1=C(C(C)(C)C)C=C(N)N2N=C(C)C=C21 IJENBJXOQZDGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSCZYDTOXDFFA-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[1,2-b]pyridazine-6-thione Chemical compound N1=C(S)C=CC2=NC=CN21 CWSCZYDTOXDFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJAPDMDUQWVOIL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C)=CN=C21 BJAPDMDUQWVOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- GGISZLOBBISXOZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform Chemical compound CC(O)=O.ClC(Cl)Cl GGISZLOBBISXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000439 effect on bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- XQZMLYODAOELER-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfane Chemical compound S.CCO XQZMLYODAOELER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CQRMOYNFGLMEAJ-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=NC=CN21 CQRMOYNFGLMEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYWRZHFLMQISW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylsulfanylethanesulfonate Chemical compound [Na+].N1=C(SCCS(=O)(=O)[O-])C=CC2=NC=CN21 IRYWRZHFLMQISW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av nye imidazopyridazin-derivater.
Imidazopyridazin-derivater fremstilt ifølge oppfinnelsen har smertestillendevirkning, anti-inflammatoriskvirkning og anti-PAF (blodplate-aktiverende faktor )-virkning og er nyttige som anti-astmatiskemidler ved kontrollering av bronkospasmer og bronkokonstriksj on.
Det er i Japansk Patentsøknad nr. SHO 61(1986)-152684 beskrevet at imidazo[l,2-b]pyridazin-forbindelser viser anti-trombogenisk aktivitet samt kardiovaskulaer aktivitet, spesielt kardiotonisk aktivitet. Men imidazo[l,2-b]pyri-dazin-derivat med anti-allergisk, anti-inflammatorisk og anti-PAF aktiviteter er ikke blitt rapportert.
Det er ønskelig å utvikle mere effektive anti-astmatiske midler til tross for at forskjellige typer allerede er i markedet.
Som et resultat av omfattende studier på kjemisk modifikasjon ved 6-posisjonen til imidazo[1,2-b]pyridazin er det i foreliggende oppfinnelse beskrevet at imidazo[l,2-b]pyri-dazin-derivater har anti-allergisk, anti-inflammatorisk, og anti-PAF aktiviteter som ikke tidligere er blitt rapportert i eksisterende imidazo[l,2-b]pyridazin-forbindelser. Nevnte derivater kontrollerer også bronkospasmer og bronko-konstr iksj oner .
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv imidazo[l,2-b]pyridazin-forbindelse med formel (I): . R_, hvor Ri er et hydrogen, et halogenatom, en C^_£,-alkylgruppe. R2 og R3 betyr
(i) hydrogen,
(ii) C^.^-alkylgruppe eventuelt substituert med hydroksy, naftyl, pyridyl eller N-C^_4-alkyl-pyrolyl,
(iii) C3_6-sykloalkylgruppe,
(iv) fenylgruppe eventuelt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatom og C^-^-alkoksy-gruppe, eller (v) C-L_£-alkoksygruppe, eller R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en piperidin-, en morfolin- eller en piperazinring som i 4-stillingen er substituert med metyl, benzyl, metylendioksybenzen, pyridyl eller pyrimidylring,
X betyr oksygen eller svovelatom,
Alk betyr en lineær eller forgrenet alkylen inneholdende 1 til 6 atomer, som kan være substituert med fenyl, forutsatt at X er et oksygenatom når R^ er et hydrogenatom, hvilke som helst av R2 og R3 er hydrogen og den gjenværende er et hydrogenatom eller en C}_6-alkylgruppe og Alk er en lineær alkylengruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, eller saltet derav,
kjennetegnet ved å:
(a) omsette en forbindelse med formel (II):
hvor R^ og X ":iar samme betydning som definert ovenfor eller saltet derav, med en forbindelse med formel (III): hvor I?2 > ^3°S Alk har samme betydninger som definert ovenfor, og Y er en reaktiv gruppe, eller saltet derav, eller (b) omsette en forbindelse med formelen (IV):
hvor R^ har samme betydning som definert ovenfor reaktiv gruppe, eller saltet derav, med en forbindelse med formel
(V):
hvor alle symbolene har samme betydninger som definert ovenfor, eller saltet derav, eller
(C) omsette en forbindelse med formel (VI):
hvor Ri, X og Alk har samme betydninger som definert ovenfor, og W er et halogenatom, eller saltet derav, med et amin med formel (VII):
hvor R2°S ^3 nar samme betydninger som definert ovenfor, eller saltet derav.
Eksempler på C^-C^-alkylgrupper som nevnt ovenfor er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, tert-butyl, n-pentyl og n-heksyl.
Eksempler på C3-6 cykloalkylgrupper er cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Eksempler på betegnelsen "rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1 - 6 karbonatomer" er
Foretrukne eksempler på rett eller forgrenede alkylengrupper inneholdende 1-6 karbonatomer er -CH2-, -CH2CH2-, Eksempler på substituenter i C^-C^, alkylgruppen med eventuelt substituent(er) er en hydroksy, en naftyl, en pyridyl og en N-C1-C4 alkyl-pyrolyl så som N-etylpyrolyl. Eksempler på substituenter i fenylgruppen som eventuelt har substituent-(er) er en C-^- C^ alkoksy og et halogen. Antallet av slike substituenter er en til tre. Eksempler på substituenter på den lineære eller forgrenede alkylgruppen inneholdende 1-6 karbonatomer og eventuelt med substituent(er) er en fenyl. Lavere alkoksygrupper er eksemplifisert med C^.^ alkoksy så som metoksy, etoksy, propoksy og heksyloksy. Som halogenatom kan fluor, klor, jod og brom nevnes.
R 2 og R 3 sammen med det nitrogenatomet som de er bundet til danner en piperidino, morfolino, piperazino som kan bli substituert med en metyl, benzyl, metylendioksyfenyl, pyridyl eller pyrimidylgruppe.
Det er foretrukket at R^ er et hydrogenatom og R2 og R3 er et hydrogenatom. Det er foretrukket at X er et oksygen- eller svovelatom. Alk er fortrinnsvis en lineær eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 1-6 karbonatomer så som
En interessant gruppe av forbindelsene (I) eller saltene derav omfatter en forbindelse med formel (I<a>): hvori Alk<1> er en lineær eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, eller saltet derav; en forbindelse med formel (I13):
hvori X er som definert ovenfor og Alk<2> er en forgrenet alkylengruppe inneholdende 2-6 karbonatomer eller saltet derav; og
en forbindelse med formel (I<c>):
hvori X er som definert ovenfor og Alk^ er en lineær eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 3-5 karbonatomer, eller saltet derav. Alk<1> kan spesielt være en lineær eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 1-6 karbonatomer så som
-(CH2)é,-- Alk<2> kan være en forgrenet alkylengruppe inne-
holdende 2-6 atomer så som
Alk<3> kan være en rett eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 3 til 5 atomer så som
Forbindelsen (I) fremstilt ifølge denne oppfinnelsen kan bli tilveiebragt ved en fremgangsmåte A) som omfatter kondensering av en forbindelse med formel (II): hvori Ri og X er som definert i formel (I), eller saltet derav, med en forbindelse med formel (III):
hvori Rg , ^3°§ Alk er som definert i formel (I), og Y er en reaktiv gruppe, eller saltet derav, vanligvis i nærvær av en hase.
Eksempler på reaktive grupper av Y i formel (III) er et halogen (f.eks. klor, jod eller brom), en Ci-io aryl-sulfonyloksy (f.eks. benzensulfonyloksy eller p-toyl-sulfonyloksy) og en C^_4 alkylsulfonyloksy (f.eks. metan-sulfonyloksy). Eksempler på baser er et alkalisk metall-hydrid (f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid), et alkalisk metallalkoksid (f.eks. natriummetoksid eller natrium-etoksid), en hydroksid forbindelse (f.eks. natriumhydroksid eller kaliumhydroksid) og en karbonat forbindelse (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat).
Denne reaksjonen blir utført i et inert oppløsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. metanol eller etanol), en eter (f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen eller xylen), en nitril (f.eks. acetonitri 1 ), et amid (f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid) og et sulfoksid (f.eks. dimetylsulfoksid). Reaksjonstemperaturen er 10 til 200°C, fortrinnsvis 50 til 100°C. Reaksjonstiden er 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis i 1 til 6 timer. Produktet ifølge denne reaksjonen kan bli isolert og renset ifølge kjente metoder så som oppløsningsmiddelekstraksjon, forandring av basisitet, redistribusjon, utsaltning, krystallisasjon, omkrystall-isasjon eller kromatografi.
Forbindelse (I) fremstilt ifølge denne oppfinnelsen kan videre bli tilveiebragt ved en fremgangsmåte B) som omfatter kondensering av en forbindelse med formel (IV):
hvori R^ er som definert i formel (I), og Z er en reaktiv gruppe, eller saltet derav med den forbindelse med formel
(V):
hvori Ri, R2 , R3, X og Alk er som definert i formel (I'), eller saltet derav, vanligvis i nærvær av en base.
De reaktive gruppene og basene beskrevet i ovennevnte fremgangsmåte A) er også anvendbare med de i denne re-aks j onen.
Denne reaksjonen blir utført ved 10 - 200°C , fortrinnsvis 50
- 150°C, mere foretrukket er 50 - 100°C i 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 til 10 timer i et inert oppløsnings-middel så som en alkohol (f.eks. metanol eller etanol), en eter (f.eks. dioksan, tetrahydrofuran), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen eller xylen), et nitril (f.eks. acetonitril), et amid (f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid) eller et sulfoksid (f.eks. dimetylsulfoksid). Produktet kan bli isolert og renset ved hjelp av de kjente metodene nevnt i fremgangsmåte A). Forbindelse (I) kan videre bli tilveiebragt ved en fremgangsmåte C) som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (VI):
hvori R-j_, Alk og X er som definert i formel (I), og W er et halogenatom, eller dets salt med et amin med formel (VII):
hvori R2 og R3 er som definert i formel (I) eller saltet derav.
Denne reaksjonen ble utført i et inert oppløsningsmiddel som nevnt i fremgangsmåte A) eller B) ovenfor, f.eks. en alkohol (f.eks. metanol, etanol), en eter (f.eks. dioksan, tetrahydrofuran), et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan, kloroform), et nitril (f.eks. acetonitril), eller et sulfoksid (f.eks. dimetylsulfoksid), ved -20 til 100°C, fortrinnsvis ved -10 til 50°C i 30 minutter til 5 timer, fortrinnsvis i 1 til 3 timer. Produktet kan bli isolert og renset ved kjente metoder som nevnt ovenfor i fremgangsmåte A) eller B ).
Forbindelse (I) tilveiebragt på denne måten kan om ønskelig bli omdannet til det korresponderende saltet derav ved den konvensjonelle fremgangsmåten.
Saltene av forbindelsene (I) fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er egnede farmasøytisk eller fysiologisk akseptable salter. Eksempler på slike salter er salter med en uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med en organisk syre så som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, melkesyre, vinsyre eller sitronsyre. Disse saltene er også anvendbare som salter av forbindelsene (II), (III), (IV), (V), (VI) og (VII), som blir anvendt som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene (I).
Som for utgangsmaterialene som blir anvendt i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (I) eller saltet derav, kan forbindelsene (II) bli fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Referanse Eksempel 1 angitt nedenfor eller analoge fremgangsmåter derav; forbindelsene (III) kan bli fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet f. eks. i Chem. Ber. 9JL, 2130
(1958), J. org. Chem. 52 2162 (1987) og Japansk Patentsøknad nr. SHO 62(1987)-48687 eller analoge derav; forbindelse (IV) kan bli fremstilt ved fremgangsmåtene f.eks. beskrevet i Tetrahedron 24. 239 (1968) og J. Heterocyclic Chem. 2, 53
(1965) eller analogt dertil; forbindelse (V) kan bli fremstilt ved omdanning av en reaktiv gruppe Y i forbindelse (III) til merkapto- eller hydroksygruppe i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter. Forbindelsene (IV) hvor X er 0 kan bli fremstilt ved følgende reaksjonsskjema eller analogt dertil.
I formlene ovenfor har Alk, Y, R2 og R3 samme betydninger som definert ovenfor og Ac er acetylgruppe. Videre kan forbindelse (VI) bli fremstilt ved omsetting av en forbindelse (II) eller saltet derav med den forbindelse med formel:
hvori Y og Alk er som definert ovenfor og deretter halogen-ering av den slikt tilveiebragte forbindelsen, eller omsetting av en forbindelse (IV) eller saltet derav med en forbindelse med formel:
hvori X og Alk er som definert ovenfor og deretter halogen-ering av den slikt tilveiebragte forbindelsen. Forbindelse (VII) kan bli fremstilt ved fremgangsmåten f.eks. beskrevet i Comprehensive Organic Chemistry Vol. 2 (1979) eller analogt dertil.
Når forbindelse (I) eller det fysiologisk akseptable saltet derav som anti-astmatiskmiddel blir administrert til pattedyr, f.eks. mennesker, varierer doseringen avhengig av alder, kroppsvekt, sykdomsstatus, administrasjonsvei, administrasjonsfrekvens osv., men er generelt 0.1 til
100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0.1 til 50 mg/kg/dag, mere foretrukket er 0.5 til 10 mg/kg/dag, to til tre ganger daglig.
Referanse Eksempel 1
Fremstilling av 6-merkaptoimidazo[l,2-b]pyridazin
6-klorimidazo[1,2-b]pyridazin (13.5g), 28 vekt/vekt^ natrium-metoksidmetanol-oppløsning (17.5g) og tioeddiksyre (7.Og) ble løst opp i 70ml metanol og denne oppløsningen ble oppvarmet ved 150°C i et forseglet rør i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og destillert for å fjerne det organiske oppløsningsmidlet. Resten ble vasket tre ganger med kloroform, og det uoppløselig materialet ble ekstrahert seks ganger med 50ml kloroform-metanol (1:1) oppløsning. De kombinerte ekstraktene ble destillert for å fjerne organisk oppløsningsmiddel. De presipiterte krys-
tallene ble samlet ved filtrering og dette tilveiebragte 3.7g 6-merkaptoimidazo[1,2-b]pyridazin.
Elementanalyse: C5H5N3S
Beregnet (56): C, 47.11; H, 3.43; N, 27.47
Funnet (%): C, 46.97; H, 3.25; N, 27.25
Referanse Eksempel 2
Fremstilling av 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid
a) En blanding av 16.7g 3-brom-2,2-dimetyl-l-propanol, 14.6g kaliumtiocyanat og 60ml dimetylformamid ble omrørt i 4 timer
ved 130 - 140°C. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur (betyr "5 - 20°C"), og til dette ble en blanding av 200ml dietyleter og 200ml vann tilsatt. Det eterholdige laget ble samlet. Det vandige laget ble ekstrahert med 150ml dietyleter. De kombinerte eterholdige lagene ble vasket med en mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne opp-løsningsmidlet. Resten ble destillert under redusert trykk for å tilveiebringe 12.4g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propyl-tiocyanat.
kp : 133 - 134°C/4mmHg
NMR(CDC13)S: 1.03(6H,s), 1.72(1E,t,J=5Hz ) ,
3.46(2H,d,J=5Hz)
b) En blanding av 58.7g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propyl-tiocyanat, 400ml eddiksyreanhydrid og 400ml pyridin ble
omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i 500ml dietyleter. Oppløsningen ble deretter vasket med 1N-saltsyre, vann, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved destillering under
redusert trykk for å tilveiebringe 53.2g 3-acetoksy-2,2-dimetyl-l-propyltiocyanat.
kp : 126 - 128"C/3mmHg
NMR(CDC13)S: 1.09(6H,s), 2.07(3H,s), 3.02(2H,s),
3.90(2H,s)
c) Klorgass ble boblet inn i en blanding av 71.3g 3-acetoksy-2,2-dimetyl-l-propyltiocyanat og 550ml vann ved romtemperatur
i 6 timer med omfattende omrøring. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med dietyleter (400ml x 2), og ekstraktene ble vasket med en mettet saltoppløsning (300ml x 5) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsnings-midlet ble resten renset ved destillasjon under redusert trykk, og dette tilveiebragte 54.6g 3-acetoksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonylklorid.
kp : 125 - 126°C '0.4mm/Hg
NMR(CDC13)5: 1.27(6H,s), 2.10(3H,s), 3.86(2H,s),
3.98(2H,s)
d) Ammoniakkgass ble boblet inn i en oppløsning av 20.3g 3-acetoksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonylklorid i 300ml diklormetan i en time ved å beholde reaksjonstemperaturen ved 13°C eller under, under isavkjøling og omrøring. Presipitatet ble filtrert ut, og filtratet ble konsentrert og utsatt for silikagel kolonnekromatografi, og eluering med metanol-kloroform (1:20). De korresponderende fraksjonene ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 10.8g 3-acetoksy-2.2-dimetyl-1-propansulfonamid.
smp : 106 - 109°C NMR(CDC13)S: 1.19(6H,s), 2.08(3H,s), 3.22(2H,s),
3.99(2H,s ) e) Til en oppløsning av 10.Og 3-acetoksy-2,2-dimetyl-l-propansulf onamid i 80ml metanol ble 9.2g 28 vekt/vekt^ natrium- metoksidmetanol-oppløsning tilsatt ved romtemperatur med omrøring. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet, og resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform-metanol (9:1). De korresponderende fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 6 . 2g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulf onamid .
smp : 57 - 59 °C
KMR(CDC13)S: 1.00(6H,s), 2.97(2H,s),
3.17(2E,d,J=5Hz), 4.64(1H,t,J=5Hz), 6.69(2H,br )
Elementanalyse: CsK^NC^S
Beregnet (%) : C, 35.91; H, 7.84; N, 8.38
Funnet (#): C, 35.97; H, 8.02; N, 8.08
Ved hjelp av samme fremgangsmåte som i Referanse Eksempel 2 ble følgende alkylsulfonamid-derivater fremstilt.
3-hydroksy-l-propansulfonamid
NMR(CDCl3+d6-DMS0)5: 2.07(2H,m); 3.22(2H,m);
3.71(2H,m); 3.99(lH,t), 6.04(2H,s)
(R )-(- )-3-hydroksy-2-metyl-l-propansulfonamid
[a]D2<4> -25.1° (c = 1.0, metanol)
NMR(d6-DMS0)5: 1.01(3H,d), 2.10(lH,m), 2.71(lH.q),
3.16(lH,q), 3.32(2H,m), 4.70(lH,t), 6.77(2H,s )
3-hydroksy-2-etyl-l-propansulfonamid
N1VIR(CDC13)S: 0.86(3H,t), 1.47(2H,q),
1.8-2.0(lH,m), 2.7-3.2(2H,m), 3.3-3.6(2H,m), 4.59(lH,t), 6.77(2H,s)
Referanse Eksempel 3
Fremstilling av 3-merkapto-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid a) Til en oppløsning av 5. Og 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulf onamid i 18ml pyridin ble 6.3g p-toluensulfonyl-klorid tilsatt under isavkøling og omrøring. Etter to timer ble reaksjonsblandingen helt inn i en blanding av 300ml kloroform og lOOml isvann. Det separerte kloroform-laget ble deretter vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å tilveiebringe 8.5g 3-tosyloksy-2,2-dimetyl-l-propan-sulf onamid.
smp : 59 - 61°C
Elementanalyse: C12H19NO5S5
Beregnet (%) : C, 44.84; H, 5.96; N, 4.36
Funnet (%) : C, 44.84; H, 6.01; N, 4.27
b) En oppløsning av 6.2g 3-tosyloksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid og 3.75g kaliumtiocyanat i 30ml dimetylformamid
ble omrørt ved 130 - 140°C i 6 timer, og deretter konsentrert til tørrhet. En blanding av diklormetan og metanol (9:1) ble satt til resten, etterfulgt av filtrering for å fjerne uoppløselig materiale. Filtratet ble konsentrert og resten ble utsatt for kolonnekromatografi, eluerende med kloroform-etylacetat (2:1). De relevante fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 0.87g 3-tiocyanat-2,2-dimetyl-l-propan-sulf onamid som gul olje.
KMR(CDC13)S: 1.33(6H,s), 3.27(2H,s), 3.31(2H,s),
5.23(2H,br)
c) Til en oppløsning av 5.15g 3-tiocyanat-2,2-dimetyl-l-propansulf onamid i lOOml etanol ble det litt etter litt
tilsatt 0.79g natriumborhydrid med omrøring og nitrogengass atmosfære i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble
tilbakestrømmet i 1 time og konsentrert under redusert trykk. Til resten ble 20ml vann og 30ml lN-saltsyre tilsatt. Det organiske laget ble samlet og det vandige laget ble vasket med etylacetat (50ml x 3). De kombinerte organiske lagene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kromatografi, eluerende med kloroform-metanol (10:1), for å tilveiebringe 0.76g 3-merkapto-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid.
smp : 83 - 86°C
NMR(CDC13)5: 1.20(6H,s), 1.41(lH,t), 2.69(2H,d),
3.28(2H,s), 4.83(lH,br)
Referanse Eksempel 4
Fremstilling av 3-brom-2-etyl-l-propansulfonamid
a) Til en oppløsning av 4. 2g 2-etyl-1,3-propandiol i 60ml diklormetan ble 10.5g trifenylfosfin tilsatt, og 7.17g N-bromsuccinimid ble litt etter litt tilsatt under isavkjøling og omrøring. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling og i en time ved romtemperatur, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med n-heksanetylacetat (7:3). De relevante fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 5.19g 3-brom-2-etyl-l-propanol som farveløs olje.
NMR(CDC13)S: 0.95(3H,t), 1.43(2H,q),
1.5-1.9(lH,m), 1.60(lH,br),
3.4-3.8(4H,m)
b) En oppløsning av 5.19g 3-brom-2-etyl-l-propanol og 6.02g kaliumtiocyanat i 30ml dimetylformamid ble omrørt i 70
minutter ved 100°C. Til reaksjonsoppløsningen som ble avkjølt ble lOOml isvann tilsatt og blandingen ble ekstrahert
med etylacetat (50ml x 3). Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med n-heksanetylacetat. Relevante fraksjoner ble konsentrert for å tilveiebringe 3.30g 2-etyl-3-hydroksy-l-propantiocyanat som farveløs olje.
NMR(CDC13)5: 0.98(3H,t), 1.50(2H,q), 1.66(lH,br),
1.7-2.0(lH,m), 3.0-3.3(2H,m),
3.5-3.9(2H,m)
c) Til en oppløsning av 3. 3g 2-etyl-3-hydroksy-l-propan-tiocyanat og 5.96g trifenylfosfin i 40ml diklormetan ble
4.04g N-bromsuccinimid tilsatt under isavkjøling og omrøring. Blandingen ble omrørt i 10 minutter under isavkjøling og i en time ved romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatoagrafi, eluerende med n-heksanetylacetat (10:1). De relevante fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 4.70g 3-brom-2-etyl-l-propantiocyanat som farveløs olje.
NMR(CDC13)S: 1.00(3H,t), 1.4-1.7(2H,m ) ,
1.9-2.1(lH,m), 2.9-3.2(2H,m),
3.4-3.8(2E,m)
d) I en oppløsning av 2.09g 3-brom-2-etyl-l-propantiocyanat i 30ml 50$ vandig eddiksyreoppløsning ble klorgass boblet i, i
en time ved romtemperatur med omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med diklormetan (50ml x 2). Ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i 25ml diklormetan, hvori ammoniakkgass ble boblet i, i 30 minutter. 50ml isvann ble satt til reaksjonsoppløsningen og ekstrahert med diklormetan (50ml x 2). Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi,
eluerende med en n-heksanetylacetat (3:2). De relevante fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 1.58g 3-brom-2-etyl-l-propansulfonamid som farveløs olje.
NMR(CDC13)S: 0.97(3H,t), 1.4-1.8(4H,m ),
2.1-2.4(lH,m), 3.5-3.9(2H,m),
4.80(2H,s)
Ved den samme fremgangsmåte som i Referanse Eksempel 4 ble 3-brom-2-fenyl-l-propansulfonamid fremstilt.
NMR(CDC13)5: 3.4-3.9(5H,m), 4.29(2H,s),
7.1-7.5(5H,m)
Referanse Eksempel 5
Fremstilling av 3.6-diklorimidazo[l,2-b]pyridazin
6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin (7.68g) ble satt til 150ml karbontetraklorid, og til dette ble 7.Og N-klorsuccinimid tilsatt og tilbakestrømmet i 2 timer. Etter avkjøling ble de presipiterte krystallene filtrert ut. Filtratet ble deretter vasket med IN vandig natriumhydroksid-oppløsning, lN-saltsyre og vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble vasket med dietyleter for å tilveiebringe 7.13g 3.6-diklorimidazo[l,2-bjpyridazin.
smp : 120 - 121°C
XMR(CDC13)5: 7.12(lH,d), 7.75(lH,s), 7.92(lH,d)
Eksempel 1
Fremstilling av 6-(3-sulfamoylpropyltio)imidazo[l,2-b]pyridazin 6-merkaptoimidazo[l,2-b]pyridazin (1.5g) og 28 vekt/vekt^ natriummetoksidmetanol-oppløsning (2.lg) ble omrørt i 30ml metanol ved 50° C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur hvor 3.Og 3-aminosulfonyl-l-jodpropan ble tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 1.5 timer. Blandingen ble destillert for å fjerne oppløsningsmidlet og resten ble utsatt for silikagel kromatografi, som var eluert med 2 V/V$ metanolkloroform, 2.5 V/V# metanolkloroform og 3.2 V/V# metanolkloroform. Fraksjoner inneholdende hovedforbindelsen ble samlet og konsentrert. Presipitatet ble samlet ved filtrering som derved tilveiebragte 1.6g 6-(3-sulfamoyl-propyltio)imidazo[1,2-b]pyridazin.
Smeltepunkt (smp): 147 - 148°C
Elementanalyse: C9E12N4O2<S>2
Beregnet (%) : C, 39.69; H, 4.44; N, 20.57
Funnet {%) : C, 39.62; E, 4.42; N, 20.50
Eksempel 2
Fremstilling av 6-(3-sulfamoylpropyltio)imidazo [1,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 3-klorpropansulfonylklorid (25g) i eter (20ml) ble ammoniakkgass boblet inn i 30 minutter under isavkjøling. Deretter ble 50ml vann satt til reaksjonsblandingen. Eter-laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med lOOml etylacetat. Eter-laget og etylacetat-laget ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra n-heksan for å tilveiebringe 21g 3-klorpropansulfonamid (smp: 64 - 65°C).
Dette produktet ble løst opp i 150ml metanol og til opp-løsningen ble 150ml 2N-kaliumhydrogensulfid-etanol-oppløsning tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 70°C i en time og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Vann (200ml) ble satt til resten. Blandingen ble justert til pH 3 med saltsyre og deretter ekstrahert med 200ml kloroform. Kloroform-laget ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsnings-midlet for derved å tilveiebringe 10.8g rå 3-merkaptopropan-sulfonamid.
Dette produktet ble løst opp i metanol (200ml), og 11.8g 28 W/W$ natriummetoksid-metanol-oppløsning og 8.Og 6-klorimidazo [1,2-b]pyridazin ble tilsatt. Blandingen ble tilbakestrømmet i 3 timer, konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble satt til lOOml vann og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med lOOml etylacetattetrahydrofuran (1:1) oppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi og eluert med 4 V/V# metanol-kloroform. Korresponderende fraksjoner ble konsentret. Resten ble omkrystallisert fra metanol for å tilveiebringe 5.6g av tittelforbindelsen.
Eksemplene 3- 24
Ved samme fremgangsmåte som i Eksempel 2 ble forbindelsene i Eksemplene 3-24 angitt i Tabell 1 fremstilt.
Eksempel 25
Fremstilling av 6-[2-(N-syklopropylsulfamoyl)
etyltio] imidazo[1,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 1.35g 6-klorimidazo[1,2-b]pyridazin i 30ml metanol ble 1.45g natrium 2-merkaptoetansulfonat og 1.80ml 28 vekt/vekt^ natrium-metanol-oppløsning tilsatt, etterfulgt av tilbakestrømming i 5 timer. De presipiterte krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med metanol for å tilveiebringe 1.98g natrium 2-[(imidazo[1,2-b]pyrida-zin-6-yl )tio]etansulfonat.
smp : 263 - 266°C
Dette produktet ble suspendert i lOml fosforoksyklorid. Blandingen ble tilbakestrømmet i 2 timer og deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble 50ml diklormetan tilsatt og 2.7g syklopropylamin (2.7g) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter endt reaksjon ble 50ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Diklormetan-laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med 50ml kloroform. Diklormetan-laget og kloroform-laget ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og avdampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kromatografi, eluert med 20 V/V# eddiksyre-kloroform og deretter med etylacetat. De korresponderende fraksjonene ble konsentrert og resten ble omkrystallisert fra kloroform-eter for å tilveiebringe 0.30g av tittelforbindelsen.
smp : 121 - 123°C
Elementanalyse: C11<H>14<N>4O2S2
Beregnet (#): C, 44.28; H, 4.73; N, 18.78
Funnet (%) : C, 43.90; H, 4.82; N, 18.82
Eksemplene 26 - 28
Ved samme fremgangsmåte som i Eksempel 25 ble forbindelsene i Eksemplene 26 - 28 angitt i Tabell I fremstilt.
Eksempel 29
Fremstilling av 6-(5-sulfonamoylpentyltio)imidazo[l,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 1.57g 5-klorpentansulfonamid i 40ml metanol ble 40ml 2N-kaliumhydrosulfid-etanol-oppløsning tilsatt, etterfulgt av oppvarming ved 70°C i 45 minutter. Til reaksjonsblandingen ble 1.54g 28$ natriummetoksid-metanol-oppløsning og 1.16g 5-klorimidazo[l,2-b]pyridazin tilsatt, og tilbakestrømmet i en time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med 40ml kloroform og 40ml 0.lN-saltsyre. Det vandige laget ble ekstrahert 3 ganger med kloroform. Deretter ble de kombinerte organiske lagene tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne opp-løsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonne-kromatograf i , eluerende med metanol-kloroform (1:35). De korresponderende fraksjonene ble konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra metanol for å tilveiebringe 0.62g av tittelforbindelsen.
smp : 120 - 121°C
Elementanalyse: C1-LH16N4O2S2
Beregnet (#): C, 43.98; H, 5.37; N, 18.65
Funnet {%) : C, 43.97; H, 5.45; N, 18.45
Følgende forbindelser i eksemplene 30 - 34 vist i Tabell II ble tilveiebragt ved omsetning av 4-klorbutansulfonamid, 3-klor-2-metyl-l-propansulfonamid, 3-brom-2-etyl (eller 2-fenyl)-l-propansulfonamid som ble tilveiebragt ved fremgangsmåten i Referanse Eksempel 4, eller 3-brom-3-fenyl-1-propansulfonamid som ble tilveiebragt ved samme fremgangsmåte som Referanse Eksempel 4, med 6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 35
Fremstilling av (+ )-6-[(2-(S)-metyl-3-sulfamoylpropyl)tio] imidazo[l,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 0.78g 2-(S)-metyl-3-klor-l-propansulfonamid i 20ml metanol ble 20ml 2N-kaliumhydrosulfid-etanol-oppløsning tilsatt, etterfulgt av tilbakestrømning ved 70"C i en time i en strøm av nitrogen. Deretter ble 1.Og 28$ natriummetoksid-metanol-oppløsning og 0.73g 6-klorimidazo-[1,2-b]pyridazin tilsatt, etterfulgt av tilbakestrømning i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten som det ble tilsatt lOml vann til ble justert til pH 6.0 med lN-saltsyre og deretter ekstrahert med tetrahydrofuran-etylacetat (1:1). Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne opp-løsningsmidlet under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform-metanol (10:1). Korresponderende fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 0.29g av tittelforbindelsen. Dette produktet ble løst opp i 2ml saltsyre-metanol, og dette ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av metanol-etyleter for å tilveiebringe 0. 2g hydroklorid av tittelforbindelsen.
smp : 154 - 157'C
[a]D2<4> + 13.6° (c = 1.0, vann)
Elementanalyse: C1oH14<N>4<0>2S2'HCl•0.3H20
Beregnet (%) : C, 36.59; H, 4.79; N, 17.07
Funnet (%) : C, 36.80: H, 4.74; N, 17.21
Eksempel 36
Fremstilling av (-)-6-[(2-(R)-metyl-3-sulamoylpropyl)tio] imidazo[1,2-b]pyridazinhydroklorid
Tittelforbindelsen ble tilveiebragt fra 2-(R)-metyl-3-klor-l-propansulfonamid i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 35.
smp : 157 - 1600 C
[a]D2<4> -13.2° (c = 1.0, vann)
Eksempel 37
Fremstilling av 6-[(3-sulfamoyl-2,2-dimetylpropyl)tio]-imidazo[l,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 1.67g 2,2-dimetyl-3-tiocyanat-l-sulfonamid i 50ml etanol ble det porsjonsvis tilsatt 0.41g natriumborhydrid under omrøring i en nitrogen strøm, etterfulgt av oppvarming ved 80 - 85 ° C i 1.5 timer. Til reaksjonsblandingen ble 0.62g 6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin og 0.81ml 28% natriummetoksid-metanol-oppløsning tilsatt, etterfulgt av tilbakestrømning i 2 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble tilsatt 30ml vann og ekstrahert med tetrahydrofuranetylacetat (1:1). Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform-metanol (10:1). De korresponderende fraksjonene ble konsentrert og resten ble deretter omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 0.32g tittel-f orbindelse.
smp : 198 - 199°C
Elementanalyse: C11H16N4<O>2<S>2
Beregnet (#): C, 43.98; H, 5.73; N, 18.65
Funnet {%) : C, 43.94; H, 5.48; N, 18.18
Eksempel 38
Fremstilling av 6-[(3-sulfamoyl-2,2-dimetylpropyl )tio]-imidazo[l,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 0.37g 3-merkapto-2,2-dimetyl-l-propylsulfonamid og 0.37g 28% natriummetoksidmetanol-oppløsning i 50ml metanol ble 0.31g 6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin tilsatt, etterfulgt av tilbakestrømning ved 80 - 85°C i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten som ble tilsatt 30ml vann ble ekstrahert med tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 0.4g av tittelforbindelsen.
Eksempel 39
Fremstilling av 6-[(2,2-dimetyl-3-sulfamoylpropyl)oksy]-imidazo[l,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 3.5g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid i 30ml DMF ble det porsjonsvis tilsatt 0.85g natriumhydrid (60%, i olje) med omrøring. Til blandingen ble 3.18g 6-klorimidazo[1,2-b]pyridazin og deretter 0.85g natriumhydrid tilsatt. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet ved 70° C i 1.5 timer og deretter ved 100° C i en time med omrøring, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble tilsatt i lOOml isvann, ekstrahert med etylacetat og tetrahydrofuran (1:1) (lOOml x 4), tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 5.18g av tittelforbindelsen.
smp : 165 - 167°C
Elementanalyse: <C>11<H>15<N>4O3S
Beregnet (%): C, 46.47; H, 5.67; N, 19.70
Funnet (%) : C, 46.20; H, 5.75; N, 19.44
Eksempel 40
Fremstilling av (+ )-6-[(2-(R)-metyl-3-sulfamoylpropyl)-oksy]imidazo[l,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 0.93g 2-(R)-metyl-3-hydroksy-l-propylsulfonamid i 50ml DMF ble det porsjonsvis tilsatt 0.48g natriumhydrid, etterfulgt av omrøring i 30 minutter ved 70°C. Blandingen som ble tilsatt 0.93g 6-klorimidazo[l,2-b]-pyridazin ble tilbakestrømmet i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen justert til pH 6.0 med lN-saltsyre og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform-metanol (10:1). De korresponderende fraksjonene ble samlet og konsentrert for å tilveiebringe 1.06g av tittelforbindelsen.
[a]D<24> +8.7° (c = 1.0, metanol)
Elementanalyse: C1Q<H>14<N>4O3S
Beregnet {%) : C, 44.43; H, 5.22; N, 20.73
Funnet (%) : C, 44.36; H, 5.16; N, 20.70
Forbindelsene i Eksemplene 41 og 42 vist i Tabell II ble tilveiebragt ved omsetning av 3-hydroksy-l-propylsulfonamid, eller 2-etyl-3-hydroksy-l-propylsulfonamid med 6-klorimidazo-[1,2-b]pyridazin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 40.
Eksempel 43
Fremstilling av 3-klor-6[(3-sulfamoylpropyl )tio] imidazo[l,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 1.57g 3-klor-l-propansulfonamid i 20ml metanol ble 20ml 2N-kaliumhydrogensulfid-etanol-oppløsning tilsatt, etterfulgt av oppvarming ved 70°C i 50 minutter. Deretter ble 1.48g 28%natriummetoksid-metanol-oppløsning og 1.32g 3,6-diklorimidazo[l,2-b]pyridazin tilsatt til re-aks j onsblandingen og tilbakestrømmet ved 100°C i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og til resten ble 20ml vann tilsatt og justert til pH 7.0 med lN-saltsyre. De presipiterte krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol og etyleter for å tilveiebringe 1.12g av tittelforbindelsen.
smp : 136 - 137°C
Elementanalyse: CgHnN402S2Cl
Beregnet (%) : C, 35.23; H, 3.61; N, 18.26
Funnet (%) : C, 35.12; H, 3.68; N, 18.39
Eksempel 44
Fremstilling av 2-klor-6-[(sulfamoylpropyl)tio] imidazo[1,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 1.57g 3-klor-l-propansulfonamid i 20ml metanol ble 20ml 2N-kaliumhydrogensulfid tilsatt, etterfulgt av oppvarming ved 70°C i 50 minutter. Deretter ble 1.48g 28% natriummetoksid-metanol-oppløsning og 1.32g 2,6-diklor-imidazo[l,2-b]pyridazin [Japansk Patentpublikasjon nr. SH0 64( 1989 )-38092] ble satt til reaksjonsblandingen, og tilbakestrømmet ved 100°C i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten som ble tilsatt 20ml vann ble justert til pH 7.0 med lN-saltsyre. De for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform og metanol (50:1). De korresponderende kombinerte fraksjonene ble konsentrert og resten ble omkrystallisert for å tilveiebringe 1.lg av tittelforbindelsen.
smp : 117 - 118"C
Elementanalyse: C9E11N4O2S2CI
Beregnet C, 35.23; H, 3.61; N, 18.26 Funnet C, 35.39; H, 3.71; N, 18.25
Eksempel 45
Fremstilling av 3-klor-6-[(2,2-dimetyl-3-sulfamoylpropyl )-oksy]imidazo[l,2-b]pyridazin
Til en oppløsning av 1.67g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-l-propansulfonamid i 30ml DMF ble 0.8g natriumhydrid tilsatt, etterfulgt av oppvarming ved 70°C i en time. Blandingen som ble tilsatt 1.88g 6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin ble oppvarmet i 4.5 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert for å fjerne oppløsningsmidlet under redusert trykk og 50ml isvann ble tilsatt til resten. Blandingen ble justert til pH 6.0 med lN-saltsyre og deretter ekstrahert med tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi, eluerende med kloroform og metanol (20:1). De korresponderende kombinerte fraksjonene ble konsentrert for å tilveiebringe 1.56g av tittelforbindelsen.
smp : 197 - 200°C
Elementanalyse: C-L1H15N4O3SCI
Beregnet {%) : C, 41.45; E, 4.74; N, 17.58
Funnet (%) : C. 41.21; H, 4.65; N, 15.57
Eksempel 46
Fremstilling av 6-[(2,2-dimetyl-3-sulfamoylpropyl)oksy]-imidazo[1,2-b]pyridazinhydroklorid
30% saltsyre-metanol-oppløsning (5ml) ble satt til en oppløsning av 1.71g 6-[(2,2-dimetyl-3-sulfamoylpropyl)oksy]-imidazo[l,2-b]pyridazin i lOOml metanol. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 1.7g av tittelforbindelsen.
smp : 206 - 207'C
Elementanalyse: C11H16<N>403S'HC1
Beregnet (%): C, 41.18; H, 5.38; N, 17.46
Funnet (%): C, 41.10; H, 5.30; N, 17.30
Malingsfremgangsmåte:
Effekt på bronkokonstriks. ion indusert av blodplate-aktiverende faktor ( PAF) i marsvin
Han Hartley marsvin (kroppsvekt 500g) ble anvendt. Bronko-konstriksjonsreaksjonen i marsvin som mottok intravenøst PAF (lug/kg) ble målt ved Konzett-Rbssler-metoden. Luftrøret til marsvin som ble holdt i ryggen ble kuttet under anestesi be-tingelser med uretan (intraperitonal injeksjon, 1.5 g/kg) og koblet til en kunstig respirator via en kanyle. Den forgrenete delen av luftrørkanylen ble koblet til en transduser (7020 type, Ugobasile). Luft ble sendt til luftrøret i et volum på 3 - 7ml/slag, ved en hastighet på 70 slag/min. ved belastningstrykk på lOcm H2O til lungen og overflytende luftvolum ble registrert med Rectegraph (Recte-Hori-8s, Sanei Sokuki) via transduseren. Etter at marsvinet ble behandlet med galamin (lmg/kg, i.v.), PAF (lpg/kg) løst opp i fysiologisk saltvannsoppløsning ble administrert til marsvinet via en jugulær venøs kanyle og bronkokonstriksjons-reaksjonen som dermed ble indusert ble registrert i 15 minutter. Medikament (30mg/kg) suspendert i 5% gummi arabicum-oppløsning ble administrert oralt en time før injeksjon av PAF. Resultatene er vist i følgende Tabell III. Som det fremgår av Tabell III tviser forbindelse (I') ifølge foreliggende oppfinnelse meget gode kontrollerende virkinger ved luftveiskonstriksjon og kan bli anvendt som anti-astmatiske midler.
Eksempel 47
6-[(2,2-dimetyl-3-sulf amoylpropyl )oksy] -3-metylimidazo[l ,2-b]pyridazin.
Til en oppløsning av l,67g 3-hydroksy-2,2-dimetyl-1-propansulfonamid i 25 ml DMF ble det tilsatt i porsjpner 0,4 g natriumhydrid (60%, i olje) med omrøring. Til blandingen ble det tilsatt 1,68 g 6-klor-3-metylimidazo[1,2-b]pyridazin og 0,4g natriumhydrid. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet ved 70°C i 1 time og deretter ved 80°C i 2 timer med omrøring, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble tilsatt i 30 ml is-vann, ekstrahert med etylacetat og tetrahydrofuran (1:1)
(100 ml x 2), tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-middelet. Resten hie omkrystallisert fra etanol for oppnåelse av 1,9g av tittelforbindelsen.
Smp: 194-196°
Elementanalyse: Ci2Hi8N4°3s
Beregnet (%): C,48,31; H, 6,08; N, 18,78
Funnet (#): C,48,27; H, 6,16; N, 18,61
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv imidazo[l,2-b]pyridazin-forbindelse med formel (I):
hvor R-L er et hydrogen, et halogenatom, en C]__^-alkylgruppe. R2 og R3 betyr (i) hydrogen, (ii) C-L_6~alkylgruppe eventuelt substituert med hydroksy, naftyl, pyridyl eller N-Ci_4-alkyl-pyrolyl, (iii) <C>3_6-sykloalkylgruppe, (iv) fenylgruppe eventuelt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatom og Ci_£,-alkoksy-gruppe, eller (v) <C>i_£-alkoksygruppe, eller R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en piperidin-, en morfolin- eller en piperazinring som i 4-stillingen er substituert med metyl, benzyl, metylendioksybenzen, pyridyl eller pyrimidylring,
X betyr oksygen eller svovelatom,
Alk betyr en lineær eller forgrenet alkylen inneholdende 1 til 6 atomer, som kan være substituert med fenyl, forutsatt at X er et oksygenatom når R^ er et hydrogenatom, hvilke som helst av R2 og R3 er hydrogen og den gjenværende er et hydrogenatom eller en C^.^-alkylgruppe og Alk er en lineær alkylengruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, eller saltet derav, karakterisert ved å (a) omsette en forbindelse med formel (II):
hvor Ri og X har samme betydning som definert ovenfor eller saltet derav, med en forbindelse med formel (III):
hvor R2 , R3 og Alk har samme betydninger som definert ovenfor, og Y er en reaktiv gruppe, eller saltet derav, eller (b) omsette en forbindelse med formelen (IV):
hvor Ri har samme betydning som definert ovenfor reaktiv gruppe, eller saltet derav, med en forbindelse med formel (V):
hvor alle symbolene har samme betydninger som definert ovenfor, eller saltet derav, eller (C) omsette en forbindelse med formel (VI):
hvor R^ , X og Alk har samme betydninger som definert ovenfor, og W er et halogenatom, eller saltet derav, med et amin med formel (VII):
hvor R2 og R3 har samme betydninger som definert ovenfor, eller saltet derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2335589 | 1989-01-31 | ||
JP34225889 | 1989-12-29 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO900425D0 NO900425D0 (no) | 1990-01-30 |
NO900425L NO900425L (no) | 1990-08-01 |
NO174257B true NO174257B (no) | 1993-12-27 |
NO174257C NO174257C (no) | 1994-04-06 |
Family
ID=26360706
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO900425A NO174257C (no) | 1989-01-31 | 1990-01-30 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridaziner |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5202324A (no) |
EP (1) | EP0381132B1 (no) |
CN (1) | CN1032361C (no) |
AT (1) | ATE119530T1 (no) |
AU (1) | AU627832B2 (no) |
CA (1) | CA2008861C (no) |
DE (1) | DE69017480T2 (no) |
FI (1) | FI900461A0 (no) |
NO (1) | NO174257C (no) |
NZ (1) | NZ232283A (no) |
PH (1) | PH27291A (no) |
RU (1) | RU2034846C1 (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0440119A1 (en) * | 1990-01-31 | 1991-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazopyridazine compounds, their production and use |
DE69106902T2 (de) * | 1990-03-01 | 1995-07-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung. |
TW211013B (no) * | 1991-12-27 | 1993-08-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5482939A (en) * | 1992-03-18 | 1996-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazolopyridazine compounds, their production and use |
LT3200B (en) * | 1992-03-18 | 1995-03-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolopyridazine methodfor production thereof and use |
ATE174916T1 (de) * | 1992-03-18 | 1999-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazopyridazine als antiasthmatika |
ATE168376T1 (de) * | 1993-04-12 | 1998-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolopyridazin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
TW304878B (no) * | 1993-09-21 | 1997-05-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
BR9714049A (pt) * | 1996-12-20 | 2000-05-09 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Imidazopiridazinas |
AU7079998A (en) | 1997-04-25 | 1998-11-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
US6610694B1 (en) | 1998-10-06 | 2003-08-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine compounds, their production and use |
US6627630B1 (en) | 1998-10-21 | 2003-09-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
US20030100548A1 (en) * | 2000-02-21 | 2003-05-29 | Barlaam Bernard Christophe | Arylpiperazines and their use as metallaproteinase inhibiting agents (mmp) |
GB0119472D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0119474D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0119473D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Astrazeneca | Compounds |
BRPI0718266A2 (pt) * | 2006-10-30 | 2014-01-07 | Novartis Ag | Compostos heterocíclicos como agentes anti-inflamatórios. |
US8460302B2 (en) * | 2006-12-18 | 2013-06-11 | Otismed Corporation | Arthroplasty devices and related methods |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3489755A (en) * | 1966-08-03 | 1970-01-13 | Pfizer & Co C | Imidazo (1,2-b) pyridazines |
US4166851A (en) * | 1977-05-16 | 1979-09-04 | Merck & Co., Inc. | Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives |
US4330543A (en) * | 1978-12-14 | 1982-05-18 | Merck & Co., Inc. | Imidazoazines and imidazodiazines |
FR2473522A1 (fr) * | 1980-01-16 | 1981-07-17 | Synthelabo | Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent |
JPS5840489A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-09 | Toshiba Corp | 原子力発電所用タ−ビン復水器 |
US4464372A (en) * | 1982-08-16 | 1984-08-07 | Schering Corporation | Imidazo[1,2-b]pyridazines |
JPS60254160A (ja) * | 1984-05-31 | 1985-12-14 | Mita Ind Co Ltd | 電子写真方法 |
DE3446812A1 (de) * | 1984-12-21 | 1986-06-26 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
EP0203271B1 (en) * | 1985-03-01 | 1993-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial compounds, their production and use |
DE3542661A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Bayer Ag | Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
PH25866A (en) * | 1986-03-20 | 1991-12-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sulfonylurea compounds and their herbicides |
WO1989001478A1 (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-23 | The Australian National University | ARYLOXY- AND ARALKYLTHIO-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES |
AU2261488A (en) * | 1987-08-07 | 1989-03-09 | Australian National University, The | Imidazo(1,2-b)pyridazines |
GB8719368D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
DE69106902T2 (de) * | 1990-03-01 | 1995-07-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung. |
-
1990
- 1990-01-25 PH PH39936A patent/PH27291A/en unknown
- 1990-01-29 NZ NZ232283A patent/NZ232283A/xx unknown
- 1990-01-30 NO NO900425A patent/NO174257C/no unknown
- 1990-01-30 DE DE69017480T patent/DE69017480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-30 CA CA002008861A patent/CA2008861C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-30 AT AT90101780T patent/ATE119530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 EP EP90101780A patent/EP0381132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-30 FI FI900461A patent/FI900461A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-01-30 AU AU48891/90A patent/AU627832B2/en not_active Ceased
- 1990-01-31 US US07/472,804 patent/US5202324A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-31 CN CN90100414.6A patent/CN1032361C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-21 RU SU914895357A patent/RU2034846C1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5202324A (en) | 1993-04-13 |
AU4889190A (en) | 1990-08-16 |
NO900425L (no) | 1990-08-01 |
NZ232283A (en) | 1991-08-27 |
NO900425D0 (no) | 1990-01-30 |
CA2008861C (en) | 2000-11-28 |
CN1047290A (zh) | 1990-11-28 |
FI900461A0 (fi) | 1990-01-30 |
AU627832B2 (en) | 1992-09-03 |
EP0381132A1 (en) | 1990-08-08 |
EP0381132B1 (en) | 1995-03-08 |
NO174257C (no) | 1994-04-06 |
ATE119530T1 (de) | 1995-03-15 |
CN1032361C (zh) | 1996-07-24 |
DE69017480T2 (de) | 1995-08-24 |
DE69017480D1 (de) | 1995-04-13 |
CA2008861A1 (en) | 1990-07-31 |
RU2034846C1 (ru) | 1995-05-10 |
PH27291A (en) | 1993-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO174257B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridaziner | |
EP2488524B1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
US7288658B2 (en) | Process for preparation of pyridine derivatives | |
WO2009093008A1 (en) | Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors | |
US5155108A (en) | Imidazopyridazines and use as antiasthmatic agents | |
EP0444549B1 (en) | Imidazopyridazines their production and use | |
EP0562440B1 (en) | Imidazopyridazines as antiasthmatics | |
DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
EP0480455B1 (en) | Optically active thienotriazolodiazepine compounds | |
JPH0616673A (ja) | 7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de[1,4ベンゾキサジン−6−カルボン酸類およびエステル類 | |
WO2008077305A1 (fr) | Composés de quinoléine, intermédiaires, procédés de préparation et utilisations de ceux-ci | |
AU755425B2 (en) | Substituted isoxazolylthiophene compounds | |
JP3115575B2 (ja) | イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法 | |
RU2036924C1 (ru) | Способ получения производных имидазо (1,2-b)пиридазина или их солей и производные имидазо (1,2-b)пиридазина или их соли | |
US5621103A (en) | Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings | |
WO1989001938A1 (en) | Pyrimidines and their pharmaceutically acceptable salts thereof | |
CS251091A3 (en) | Tricyclic heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals containing them | |
IL144987A (en) | History of homocamptocin and medicinal products containing them | |
PL163376B1 (pl) | S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL | |
JPS61140568A (ja) | キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤 | |
EP0377031A1 (en) | 5-deaza-5,7-disubstituted-aminopterin analogues | |
Bradbury | SYNTHESIS OF AND NUCLEOPHILIC ADDITION REACTIONS TO AN 8-ETHENYI-TRIAZOla [4, 3-=] PYRAZINE Df3IlIVATIVE | |
FI80460B (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
WO2024131938A1 (zh) | 喹唑啉类化合物及其用途 | |
JP2020059741A (ja) | テトラヒドロピラニルアミノ−ピロロピリミジノンおよびその使用の方法 |