DE69017480T2 - Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung. - Google Patents

Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung.

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DE69017480T2
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Hisashi Kuriki
Masaaki Kuwahara
Akio Miyake
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue Imidazopyridazinderivate, ihre Herstellung und Verwendung.
  • Die Imidazopyridazinderivate der Erfindung besitzen antiallergische, entzündungshemmende und anti-PAF-(Plättchen-aktivierender Faktor) Eigenschaften und sind als Antiasthmatika brauchbar, indem sie Bronchospasmen und die Bronchokonstriktion einschränken.
    • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • In der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. SHO 61(1986)-152684 ist offenbart worden, daß Imidazo[1,2-b]pyridazinverbindungen sowohl eine antithrombogene Aktivität als auch eine Kreislaufaktivität, insbesondere kardiotone Aktivität zeigen. Irgendein Imidazo[1,2-b]pyridazinderivat, das antiallergische, entzündungshemmende und anti-PAF-Aktivitäten zeigt, ist jedoch nicht berichtet worden.
  • Obschon verschiedene Arten Antiasthmatika auf den Markt gebracht worden sind, ist es andererseits erwünscht, wirksamere Antiasthmatika zu entwickeln.
  • Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen zur chemischen Abwandlung an der 6-Stellung von Imidazo[1,2-b]pyridazin haben die Erfinder dieser Erfindung Imidazo [1,2-b]pyridazinderivate gefunden, die antiallergische, entzündungshemmende und anti-PAF- Aktivitäten besitzen, welche bisher bei den bestehenden Imidazo[1,2-b]pyridazinverbindungen nicht berichtet worden sind. Von diesen Derivaten ist auch gefunden worden, daß sie Bronchospasmen und die Bronchokonstriktion einschränken.
  • Auf diese Weise ist die vorliegende Erfindung abgeschlossen worden.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der Erfindung wird eine Imidazo[1,2-b]pyridazinverbindung der Formel (I)
  • worin R&sub1; ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, die mit einem bis vier aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, R&sub2; und R&sub3;, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit einem bis vier aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die init einem bis fünf aus der aus Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, sind oder R&sub2; und R&sub3;, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit wenigstens einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoff- und/oder Schwefelatom darin bilden können, der mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; X ein Sauerstoffatom oder S(O)- (n = 0 bis 2) ist, Alk eine geradkettige oder kettenverzweigte Alkylengruppe ist, die 1 - 10 Kohlenstoffatome enthält, die mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Halogen, Phenyl, Benzyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Morpholino und Thiazolyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß X ein Sauerstoffatom ist, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, irgendeines von R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff ist und das verbleibende ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und Alk eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen ist;
  • 6-[3-(4-Methyl-1-piperazinylsulfonyl) propylthio]imidazo[1,2-b]- pyridazin;
  • 6-[3-(4-Benzyl-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo[1,2-b]- pyridazin;
  • 6-[3-(4-{3,4-Methylendioxyphenyl}-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin;
  • 6-[3-(4-{2-Pyrimidyl}-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo- [1,2-b]pyridazin;
  • 6-[3-(4-{2-Pyridyl}-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin;
  • oder sein Salz bereitgestellt.
  • Ferner stellt sie die Verwendung einer Verbindung der Formel (I')
  • worin R&sub1; ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, die mit einem bis vier aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, R&sub2; und R&sub3;, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit einem bis vier aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einem bis fünf aus der aus Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, sind oder R&sub2; und R&sub3;, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit wenigstens einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoff- und/oder Schwefelatom darin bilden können, der mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; X ein Sauerstoffatom oder S(O)n (n = 0 bis 2) ist, Alk eine geradkettige oder kettenverzweigte Alkylengruppe ist, die 1 - 10 Kohlenstoffatome enthält, die mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Halogen, Phenyl, Benzyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Morpholino und Thiazolyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; von
  • 6-[3-(4-Methyl-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo[1,2-b]- pyridazin;
  • 6-[3-(4-Benzyl-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo[1,2-b]- pyridazin;
  • 6-[3-(4-{3,4-Methylendioxyphenyl}-1-piperazinylsulfonyl)propylthio] imidazo[1,2-b]pyridazin;
  • 6-[3-(4{-2-Pyrimidyl}-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin;
  • 6-[3-(4-{2-Pyridyl}-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo [1,2-b]pyridazin;
  • oder ihres Salzes und einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial oder Verdünnungsmittel bei der Herstellung einer antiasthmatischen Zusammensetzung bereit.
  • Weiter stellt sie ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder (I') oder ihres Salzes bereit. Wenn die Verbindungen der Formel (I) oder (I') ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, sind ihre gegebenenfalls aktiven Verbindungen und racemischen Gemische ebenfalls in der Erfindung eingeschlossen.
    • BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Der in der Beschreibung erwähnte Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" bedeutet eine gerade oder kettenverzweigte, 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe. Beispiele der Niederalkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppell bedeutet eine 3 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Cycloalkylgruppe. Beispiele der Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Beispiele des Ausdrucks "gerade oder kettenverzweigte, 1 - 10 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe" sind
  • Bevorzugt sind gerade oder kettenverzweigte,1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppen, wie etwa -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-,
  • Beispiele der Substituenten in der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten sind Hydroxy, Amino, Mononiederalkylamino, Niederalkoxy und ein Halogen. Die Zahl derartiger Substituenten ist eins bis vier. Beispiele der Substituenten in der Phenylgruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten sind Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Niederalkoxy und ein Halogen. Die Zahl derartiger Substituenten ist eins bis fünf. Beispiele der Substituenten an der geraden oder kettenverzweigten, 1 - 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylengruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten sind Hydroxy, Amino, ein Halogen, Phenyl, Benzyl, Mononiederalkylamino, Niederalkoxy oder ein Heterocyclus. Die Zahl derartiger Substituenten ist eins bis fünf. Die -ononiederalkylaminogruppe wird hierin durch Mono-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, wie etwa Methylamino, Ethylamino und Propylamino, veranschaulicht. Die Diniederalkylaminogruppen werden durch Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, wie etwa Dimethylamino und Ethylamino, veranschaulicht. Die Niederalkoxygruppen werden durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Hexyloxy, veranschaulicht. Als Halogenatom werden Fluor, Chlor, Iod und Brom angeführt. Der Heterocyclus schließt einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, wie etwa Thienyl, Furyl, Pyridyl, Morpholino oder Thiazolyl, ein.
  • Der heterocyclische Ring bedeutet in dem Fall, wo R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie binden, einen heterocyclischen Ring bilden, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit wenigstens einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darin.
  • Beispiele der 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringe sind Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino und Homopiperazino. Diese 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringe können durch einen oder fünf Substituenten substituiert sein, veranschaulicht als Niederalkyl oder Phenylgruppen.
  • Vorzugsweise ist R&sub1; ein Wasserstoffatom und R&sub2; und R&sub3; sind ein Wasserstoffatom. Vorzugsweise ist X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. Vorzugsweise ist Alk zum Beispiel eine gerade oder kettenverzweigte, 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe wie etwa
  • Eine interessante Gruppe Verbindungen (I') oder ihre Salze schlieBt eine Verbindung der Formel (Ia)
  • worin Alk¹ eine gerade oder kettenverzweigte, 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe ist, oder ihr Salz;
  • eine Verbindung der Formel (Ib)
  • worin X¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Alk² eine gerade oder kettenverzweigte, 2 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe ist, oder ihr Salz und
  • eine Verbindung der Formel (IC)
  • worin X¹ wie vorstehend definiert ist und Alk³ eine gerade oder kettenverzweigte, 3 - 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe ist, oder ihr Salz ein.
  • Insbesondere kann Alkl eine gerade oder kettenverzweigte, 1 bis 6 Atome enthaltende Alkylengruppe, wie etwa
  • Alk² kann eine gerade oder kettenverzweigte, 2 bis 6 Atome enthaltende Alkylengruppe, wie etwa und sein.
  • Alk³ kann eine gerade oder kettenverzweigte, 3 - 5 Atome enthaltende Alkylengruppe wie etwa sein.
  • Die Verbindung (I') dieser Erfindung kann durch ein Verfahren A) erhalten werden, welches das Kondensieren einer Verbindung der Formel (II):
  • worin R&sub1; und X dieselben wie in der Formel (I') definierten sind, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel (III)
  • worin R&sub2;, R&sub3; und Alk dieselben wie in der Formel (I') definierten sind und Y eine reaktionsfähige Gruppe istl oder ihrem Salz üblicherweise in Anwesenheit einer Base umfaßt.
  • Beispiele der reaktionsfähigen Gruppen Y in der Formel (III) sind ein Halogen (z.B. Chlor, Iod oder Brom), C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyloxy (z.B. Benzolsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy) und C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfonyloxy (z.B. Methansulfonyloxy). Beispiele der Basen sind ein Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), ein Alkalimetallalkoxid (z.B. Natriummethoxid oder Natriumethoxid), eine Hydroxidverbindung (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) und eine Carbonatverbindung (z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat).
  • Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa ein Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), ein Ether (z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran), ein aromatischer Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol), ein Nitril (z.B. Acetonitril), ein Amid (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) und ein Sulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid), durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt 10 bis 200ºC, vorzugsweise 50 bis 100ºC. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden. Das Produkt dieser Reaktion kann durch die bekannten Verfahren, wie etwa Lösungsmittelextraktion, Basizitätsänderung, Verteilung, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Weiterhin kann die Verbindung (I') dieser Erfindung durch ein Verfahren B) erhalten werden, welches das Kondensieren einer Verbindung der Formel (IV):
  • worin R&sub1; dasselbe wie in der Formel (I') definiert ist und Z eine reaktionsfähige Gruppe ist, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel (V)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und Alk dieselben wie in der Formel (I') definierten sind, oder ihrem Salz üblicherweise in Anwesenheit einer Base umfaßt.
  • Die in dem vorgenannten Verfahren A) beschriebenen reaktionsfähigen Gruppen beziehungsweise Basen sind auf diejenigen in dieser Reaktion ebenfalls anwendbar.
  • Diese Reaktion wird bei 10 - 200ºC, vorzugsweise 50 - 150ºC, bevorzugter 50 - 100ºC, 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa ein Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), ein Ether (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran), ein aromatischer Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol), ein Nitril (z.B. Acetonitril), ein Amid (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder ein Sulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid), durchgeführt. Die Produkte können durch die bekannten, bei Verfahren A) angeführten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
  • -Weiter kann die Verbindung (I') durch ein Verfahren C) erhalten werden, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
  • worin R&sub1;, Alk und X dieselben wie in der Formel (I') definierten sind und W ein Halogenatom ist, oder ihres Salzes mit einem Amin der Formel (VII) worin R&sub2; und R&sub3; dieselben wie in der Formel (I') definierten sind, oder seinem Salz umfaßt.
  • Diese Reaktion wird in einem bei dem vorstehenden Verfahren A) oder B) angeführten inerten Lösungsmittel, z.B. ein Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol), ein Ether (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran), ein halogenierter Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan, Chloroform), ein Nitril (z.B. Acetonitril) oder ein Sulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid), bei -20 bis 100ºC, vorzugsweise bei -10 bis 50ºC, 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden, durchgeführt. Das Produkt kann durch die bekannten, bei den vorstehenden Verfahren A) oder B) angeführten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I') kann gewünschtenfalls durch das herkömmliche Verfahren in ihr entsprechendes Salz überführt werden.
  • Die Salze der Verbindungen (I) oder (I') dieser Erfindung sind geeigneterweise pharmazeutisch oder physiologisch annehmbare Salze. Beispiele derartiger Salze sind die Salze mit einer anorganischen Säure, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie etwa Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure. Diese Salze sind ferner als Salze der Verbindungen (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) brauchbar, welche als Ausgangsmaterialien zum Herstellen der Verbindungen (I') verwendet werden.
  • Was die in dem Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I') oder deren Salz einzusetzende Ausgangsmaterialien betrifft, so können die Verbindungen (II) durch das Verfahren des nachstehend angeführten Referenzbeispiels 1 oder dazu analoge hergestellt werden; die Verbindungen (III) können durch die z.B. in Chem. Ber. 91, 2130 (1958), J. Org. Chem. 52, 2162 (1987), und der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. SHO 62(1987)-48687 offenbarten Verfahren oder dazu anloge hergestellt werden; die Verbindung (IV) kann durch die z.B. in Tetrahedron 24, 239 (1968), und J. Heterocyclic Chem. 2, 53 (1965), beschriebene Verfahren oder dazu analoge hergestellt werden; die Verbindung (V) kann durch Überführen einer reaktionsfähigen Gruppe Y der Verbindung (III) in eine Mercapto- oder Hydroxygruppe gemäß den herköinmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen (V), worin X O ist, können nach dem folgenden Reaktionsschema oder dazu analogen hergestellt werden.
  • In den vorstehenden Formeln haben Alk, Y, R&sub2; und R&sub3; dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert und Ac ist eine Acetylgruppe. Weiter kann die Verbindung (VI) durch Umsetzen einer Verbindung (II) oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
  • Y - Alk - SO&sub3;H (XIII)
  • worin Y und Alk wie vorstehend definiert sind, und anschließend Halogenieren der auf diese Weise erhaltenen Verbindung oder Umsetzen einer Verbindung (IV) oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
  • HX - Alk - SO&sub3;H (XIV)
  • worin X und Alk wie vorstehend definiert sind und anschließend Halogenieren der auf diese Weise erhaltenen Verbindung hergestellt werden. Die Verbindung (VII) kann durch das z.B. in Comprehensive Organic Chemistry Bd. 2 (1979), beschriebene Verfahren oder dazu analoge hergestellt werden.
  • Wenn die Verbindung (I') oder ihr physiologisch annehmbares Salz einem Säuger, z.B. Menschen als antiasthmatisches Mittel verabreicht wird, schwankt die Dosis in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, Krankheitszustand, Verabreichungsweg, Häufigkeit der Verabreichung usw., beträgt aber im allgemeinen 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, bevorzugter 0,5 bis 10 mg/kg/Tag in zwei bis drei verteilten Dosen je Tag.
  • Der Verabreichungsweg kann irgendeiner der oralen oder peroralen sein.
  • Die Verbindung (I') dieser Erfindung kann wie sie ist, üblicherweise aber in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, die zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt wird, verabreicht werden. Beispiele der pharmazeutischen Zubereitungen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, feine Granulate, Pulver, Sirupe, Injektionen oder Inhalationen. Diese Zubereitungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Beispiele der Träger für die oralen Zubereitungen sind Stärke, Mannit, kristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, die in pharmazeutischen Zubereitungen gemeinhin verwendet werden. Als zu Injektionen zu verwendende Träger gibt es destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösung und Infusionsmittel. Andere Additive, die in den pharmazeutischen Zubereitungen herkömmlicherweise verwendet werden, können den vorgenannten pharmazeutischen Zubereitungen geeigneterweise zugesetzt werden.
    • Referenzbeispiel 1
  • Herstellung von 6-Mercaptoimidazo[1,2-b]pyridazin 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin (13,5 g), 28 gew.-%ige Natriummethoxid-Methanollösung (17,5 g) und Thioessigsäure (7,0 g) wurde in 70 ml Methanol gelöst und diese Lösung wurde 6 Stunden im verschlossenen Rohr auf 150 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter Entfernen des organischen Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde drei Mal mit Chloroform gewaschen und das unlösliche Material wurde sechs Mal mit 50 ml Chloroform-Methanollösung (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zum Entfernen des organischen Lösungsmittels destilliert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 3,7 g 6-Mercaptoimidazo[1,2- b]pyridazin erhalten wurden.
  • Elementaranalyse C&sub6;H&sub5;N&sub3;S
  • Berechnet (%): C, 47.11; H, 3.43; N, 27.47
  • Gefunden (%): C, 46.97; H, 3.25; N, 27.25
    • Referenzbeispiel 2
  • Herstellung von 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-1-propansulfonamid a) Ein Gemisch von 16,7 g 3-Brom-2,2-dimethyl-1-propanol, 14,6 g Kaliumthiocyanat und 60 ml Dimethylformamid wurde 4 Stunden bei 130 - 140ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt (bedeutet nachstehend "5 - 20ºC), welcher ein Gemisch von 200 ml Diethylether und 200 ml Wasser zugesetzt wurde. Die Etherschicht wurde gesammelt. Die wäßrige Schicht wurde mit 150 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels getrocknet. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck unter Erhalten von 12,4 g 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-1- propylthiocyanat destilliert.
  • Kp : 133 - 134ºC/4mmHg
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 1.03(6H,s), 1.72(1H,t,J=5Hz), 3.46 (2H,d,J=5Hz)
  • b) Ein Gemisch von 58,7 g 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-1-propylthiocyanat, 400 ml Acetanhydrid und 400 ml pyridin wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Diethylether gelöst. Die Lösung wurde darauf mit 1N-Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wodurch 53,2 g 3-Acetoxy-2, 2-dimethyl-1-propylthiocyanat geliefert wurden.
  • Kp 126 - 128ºC/3mmHg
  • N-4R(CDCl&sub3;)δ: 1.09(6H,s), 2.07(3H,s), 3.02(2H,s), 3.90(2H,s)
  • c) Chlorgas wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden in ein Gemisch von 71,3 g 3-Acetoxy-2,2-dimethyl-1-propylthiocyanat und 550 ml Wasser unter heftigem Rühren eingeblasen. Die Reaktionslösung wurde mit Diethylether (2 x 400 ml) extrahiert und die Extrakte wurden mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen (5 x 300 ml) und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Destillation unter verringertem Druck gereinigt, wodurch 54,6 g 3-Acetoxy-2,2-dimethyl-1-propansulfonylchlorid geliefert wurden.
  • Kp 125 - 126ºC/0.4mmHg
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 1.27(6H,s), 2.10(3H,s), 3.86(2H,s), 3.98(2H,s)
  • d) Ammoniakgas wurde eine Stunde in eine Lösung von 20,3 g 3- Acetoxy-2,2-dimethyl-1-propansulfonylchlorid in 300 ml Dichlormethan eingeblasen, wobei die Reaktionstemperatur unter Eiskühlen und Rühren bei 13ºC oder darunter gehalten wurde. Der Niederschlag wurde abf iltriert und das Filtrat wurde eingeengt und einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:20) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden unter vermindertem Druck unter Erhalten von 10,8 g 3-Acetoxy-2, 2-dimethyl-1-propansulfonamid eingeengt.
  • Schmp. : 106 - 109ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 1.19(6H,s), 2.08(3H,s), 3.22(2H,s), 3.99(2H,s)
  • e) Einer Lösung von 10,0 g 3-Acetoxy-2,2-dimethyl-1-propansulfonamid in 80 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 9,2 g 28 gew.-%ige Natriummethoxid-Methanollösung zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchroma tographie unterzogen, wobei mit Chloroform-Methanol (9:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden unter Erhalten von 6,2 g 3-Hydroxy-2, 2-dimethyl-1-propansulfonamid eingeengt.
  • Schmp.: 57 - 59ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 1.00(6H,s), 2.97(2H,s), 3.17(2H,d,J=5Hz), 4.64(1H,t,J=5Hz), 6.69(2H,br)
  • Elementaranalyse : C&sub5;H&sub1;&sub3;NO&sub3;S
  • Berechnet (%): C, 35.91; H, 7.84; N, 8.38
  • Gefunden (%): C, 35.97; H, 8.02; N, 8.08
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 2 wurden die folgenden Alkylsulfonanidderivate hergestellt.
  • 3-Hydroxy- 1 propansulfonamid
  • R(CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO)δ: 2.07(2H,m), 3.22(2H,m), 3.71(2H,m), 3.99(1H,t), 6.04(2H,s)
  • (R)-(-)-3-Hydroxy-2-methyl-1-propansulfonamid [α]D²&sup4; -25.1º (c= 1.0, Methanol)
  • NMR(d&sub6;-DMSO)δ: 1.01(3H,d), 2.10(1H,m), 2.71(1H,q), 3.16(1H,q), 3.32(2H,m), 4.70(1H,t), 6.77(2H,s)
  • 3-Hydroxy-2-ethyl-1-propansulfonamid
  • NNR(CDCl&sub3;)δ: 0.86(3H,t), 1.47(2H,q), 1.8-2.0(1H,m), 2.7-3.2(2H,m), 3.3-3.6(2H,m), 4.59(1H,t), 6.77(2H,s)
    • Referenzbeispiel 3
  • Herstellung von 3-Mercapto-2, 2-dimethyl-1-propansulfonamid a) Einer Lösung von 5,0 g 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-1-propansulfonamid in 18 ml Pyridin wurden 6,3 g p-Toluolsulfonylchlorid unter Eiskühlen und Rühren zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 300 ml Chloroform und 100 ml Eiswasser gegossen. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde darauf mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalten von 8,5 g 3-Tosyloxy-2,2-dimethyl-1-propansulfonamid unter vermindertem Druck destilliert.
  • Schmp.: 59 - 61ºC
  • Elementaranalyse : C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub5;S&sub5;
  • Berechnet (%): C, 44.84- H, 5.96; N, 4.36
  • Gefunden (%): C, 44.84; H, 6.01; N, 4.27
  • b) Eine Lösung von 6,2 g 3-Tosyloxy-2,2-dimethyl-1-propansulfonamid und 3,75 g Kaliumthiocyanat in 30 ml Dimethylformamid wurde 6 Stunden bei 130 - 140 C gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Ein Gemisch von Dichlormethan und Methanol (9:1) wurde dem Rückstand zugesetzt, gefolgt von der Filtration unter Entfernen unlöslichen Materials. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit Chloroform-Essigsäureethylester (2:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden unter Erhalten von 0,87 g 3-Thiocyanato-2,2-dimethyl-l-propansulfonamid als gelbem Öl eingeengt.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 1.33(6H,s), 3.27(2H,s), 3.31(2H,s), 5.23(2H,br)
  • c) Einer Lösung von 5,15 g 3-Thiocyanato-2,2-dimethyl-1-propansulfonamid in 100 ml Ethanol wurden nach und nach 0,79 g Natriumborhydrid unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, was eine Stunde erforderte. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 20 ml Wasser und 30 ml 1N- Salzsäure zugesetzt. Die organische Schicht wurde gesammelt und die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester gewaschen (3 x 50 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit Chloroform-Methanol (10:1) unter Erhalten von 0,76 g 3-Mercapto-2,2-dimethyl-1- propansulfonamid eluiert wurde.
  • Schmp. 83 - 86ºC
  • NNR(CDCl&sub3;)δ: 1.20(6H,s), 1.41(1H,t), 2.69(2H,d), 3.28(2H,s), 4.83(1H,br)
    • Referenzbeispiel 4
  • Herstellung von 3 -Brom-2-ethyl-1-propansulfonamid a) Einer Lösung von 4,2 g 2-Ethyl-l,3-propandiol in 60 ml Dichlormethan wurden 10,5 g Triphenylphosphin zugesetzt, welchem nach und nach 7,17 g N-Bromsuccinimid unter Eiskühlen und Rühren zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlen und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit n-Hexan-Essigsäureethylester (7:3) eluiert wurde. Die betreffenden Fraktionen wurden unter Erhalten von 5,19 g 3-Brom-2-ethyl-1-propanol als farblosem Öl eingeengt.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 0.95(3H,t), 1.43(2H,q), 1.5-1.9(1H,m), 1.60(1H,br), 3.4-3.8(4H,m)
  • b) Eine Lösung von 5,19 g 3-Brom-2-ethyl-1-propanol und 6,02 g Kaliumthiocyanat in 30 ml Dimethylformamid wurde 70 Minuten bei 100ºC gerührt. Der Reaktionslösung, die gekühlt wurde, wurden 100 ml Eiswasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 500 ml) . Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel- Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit n-Hexan-Essigsäureethylester eluiert wurde. Die betreffenden Fraktionen wurden unter Ergeben von 3,30 g 2-Ethyl-3-hydroxy-1-propanthiocyanat als farblosem Öl eingeengt.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 0.98(3H,t), 1.50(2H,q), 1.66(1H,br), 1.7-2.0(1H,m), 3.0-3.3(2H,m), 3.5-3.9(2H,m)
  • c) Einer Lösung von 3,3 g 2-Ethyl-3-hydroxy-1-propanthiocyanat und 5,96 g Triphenylphosphin in 40 ml Dichlormethan wurden 4,04 g N-Bromsuccinimid unter Eiskühlen und Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter Eiskühlen und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit n-Hexan-Essigsäureethylester (10:1) eluiert wurde. Die betreffenden Fraktionen wurden unter Erhalten von 4,70 g 3-Brom-2-ethyl-1-propanthiocyanat als farblosem Öl eingeengt.
  • NMR-(CDCl&sub3;)δ: 1.00(3H,t), 1.4-1.7(2H,m), 1.92.1(1H,m), 2.9-3.2(2H,m), 3.4-3.8(2H,m)
  • d) In eine Lösung von 2,09 g 3-Brom-2-ethyl-1-propanthiocyanat in 30 ml 500-iger wäßriger Essigsäurelösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren Chlorgas eingeblasen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 ml Dichlormethan gelöst, in das 30 Minuten Ammoniakgas eingeblasen wurde. Die Reaktionslösung, der 50 ml Eiswasser zugesetzt wurde, wurde mit Dichlormethan extrahiert (2 x 50 ml) . Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit n-Hexan-Essigsäureethylester (3:2) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden unter Erhalten von 1,58 g 3-Brom-2-ethyl-1-propansulfonamid als farblosein Öl eingeengt.
  • NMR(CDC1&sub3;)δ: 0.9-(3H,t), 1.4-1.8(4H,m), 2.1-2.4(1H,m), 3.5-3.9(2H,m), 4.80(2H,s)
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 wurde 3-Brom- 2-phenyl-1-propansulfonamid hergestellt.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 3.4-3.9(5H,m), 4.29(2H,s), 7.1-7.5(5H,m)
    • Referenzbeispiel 5
  • Herstellung von 3,6-Dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin (7,68 g) wurde 150 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt, dein 7,0 g N-Chlorsuccinimid zugesetzt wurden und das 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Kühlen wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde darauf mit wäßriger 1N-Natriumhydroxidlösung, 1N- Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mit Diethylether unter Erhalten von 7,13 g 3,6-Dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin gewaschen.
  • Schmp. : 120 - 121ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 7.12(1H,d), 7.75(1H,s), 7.92(1H,d)
    • Beispiel 1
  • Herstellung von 6-(3-Sulfamoylpropylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin 6-Mercaptoimidazo[1,2-b]pyridazin (1,5 g) und 28 gew.-%ige Natriummethoxid-Methanollösung (2,1 g) wurden 3 Stunden bei 50ºC in 30 ml Methanol gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, welchem 3,0 g 3-Aminosulfonyl-1-iodpropan zugesetzt wurden und das 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei nacheinander mit 2 Vol.-% Methanol-Chloroform, 2,5 Vol.-% Methanol-Chloroform und 3,2 Vol.-% Methanol-Chloroform eluiert wurde. Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurde gesammelt und eingeengt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 1,6 g 6-(3-Sulfamoylpropylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt (Schmp.): 147 - 148ºC
  • Elementaranalyse C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;S&sub2;
  • Berechnet (%): C, 39.69; H, 4.44; N, 20.57
  • Getunden (%): C, 39.62; H, 4.42; N, 20.50
    • Beispiel 2
  • Herstellung von 6-(3-Sulfamoylpropylthio)imidazo[1,2-bjpyridazin In eine Lösung von 3-Chlorpropansulfonylchlorid (25 g) in Ether (20 ml) wurde 30 Minuten unter Eiskühlen Ammoniakgas eingeblasen. Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser zugesetzt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Etherschicht und Essigsäureethylesterschicht wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus n-Hexan unter Erhalten von 21 g 3-Chlorpropansulfonamid (Schmp.: 64 - 65ºC) umkristallisiert.
  • Dieses Produkt wurde in 150 ml Methanol gelöst und der Lösung wurden 150 ml 2N-Kaliumhydrogensulfid-Ethanollösung zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde auf 70ºC erhitzt und anschließend zum Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck destilliert. Dem Rückstand wurde Wasser (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Salzsäure auf pH 3 eingestellt und anschließend mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Entfernen des Lösungsmittels destilliert, wodurch 10,8 g rohes 3-Mercaptopropansulfonamid erhalten wurden.
  • Dieses Produkt wurde in Methanol (200 ml) gelöst, welchem 11,8 g 28 gew.-%ige Natriummethoxid-Methanollösung und 8,0 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Dem Rückstand wurden 100 ml Wasser zugesetzt und die wäßrige Lösung wurde mit 100 ml Essigsäureethylester-Tetrahydrofuranlösung (1:1) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit 4 Gew.-% Methanol-Chloroform entwickelt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol unter Erhalten von 5,6 g Titelverbindung umkristallisiert.
    • Beispiele 3 - 24
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 wurden die in Tabelle 1 angegebenen Beispiele 3 bis 24 hergestellt.
    • Beispiel 25
  • Herstellung von 6-[2-(N-Cyclopropylsulfamoyl)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin
  • Einer Lösung von 1,35 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin in 30 ml Methanol wurden 1,45 g Natrium-2-mercaptoethansulfonat und 1,80 ml 28 gew.-%ige Natrium-Methanollösung zugesetzt, gefolgt von 5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Methanol unter Erhalten von 1,98 g Natrium-2-[(imidazo[l,2-b]pyridazin-6-yl)thio]- ethansulfonat gewaschen.
  • Schmp. : 263 - 266ºC
  • Dieses Produkt wurde in 10 ml Phosphoroxychlorid suspendiert. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Dem Rückstand wurden 50 ml Dichlormethan zugesetzt, welchem tropfenweise 2,7 g Cyclopropylamin (2,7 g) zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser zugesetzt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Dichlormethanschicht und die Chloroformschicht wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen und mit 20 Vol.-% Essigsäure-Chloroform und anschließend mit Essigsäureethylester eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,30 g Titelverbindung aus Chloroform-Ether umkristallisiert.
  • Schmp. : 121 -123ºC
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;S&sub2;
  • Berechnet (%): C, 44.28; H, 4.73; N, 18.78
  • Gefunden (%) C, 43,90; H, 4.82; N, 18.82
    • Beispiele 26 - 28
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 25 wurden die in Tabelle I angegebenen Beispiele 26 bis 28 hergestellt. Tabelle 1 Beispiel Nr. Schmelz-punkt Molekularformel Elementaranalyse Berechnet Gefunden Beispiel Nr. Schmelz-punkt Molekularformel Elementaranalyse Berechnet Gefunden Beispiel Nr. Schmelz-punkt Molekularformel Elementaranalyse Berechnet Gefunden
    • Beispiel 29
  • Herstellung von 6-(5-Sulfamoylpentylthio) imidazo [1,2-b]pyridazin Einer Lösung von 1,57 g 5-Chlorpentansulfonamid in 40 ml Methanol wurden 40 ml 2N-Kaliumhydrosulfid-Ethanollösung zugesetzt, gefolgt von 45 Minuten Erhitzen auf 70ºC. Dem Reaktionsgemisch wurden 1,54 g 2800ige Natriummethoxid-Methanollösung und 1,16 g 5-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt, das eine Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 40 ml Chloroform und 40 ml 0,1N-Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde drei Mal mit Chloroform extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Schichten über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatograhie unterzogen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:35) extrahiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol unter Erhalten von 0,62 g Titelverbindung umkristallisiert.
  • Schmp.: 120 - 121ºC
  • Elementaranalyse : C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;S&sub2;
  • Berechnet (%): C, 43.98; H, 5.37; N, 18.65
  • Gefunden (%): C, 43.97; H, 5.45; H, 18.45
  • Die folgenden Verbindungen der in Tabelle II dargestellten Beispiele 30 - 34 wurden durch Umsetzen von 4-Chlorbutansulfonamid, 3-Chlor-2-methyl-1-propansulfonamid, 3-Brom-2-ethyl(oder 2- phenyl)-1-propansulfonamid, das nach dem Verfahren von Referenzbeispiel 4 erhalten wurde, oder 3-Brom-3-phenyl-1-propansulfonamid, das nach demselben Verfahren wie Referenzbeispiel 4 erhalten wurde, mit 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten.
    • Beispiel 35
  • Herstellungvon(+ )-6-[(2-(S)-Methyl-3-sulfamoylpropyl)thio]imidazo[1,2 -b] pyridazin
  • Einer Lösung von 0,78 g 2-(S)-Methyl-3-chlor-1-propansulfonamid in 20 ml Methanol wurden 20 ml 2N Kaliumhydrosulfid-Ethanollösung zugesetzt, gefolgt von einer Stunde Erhitzen unter Rückfluß auf 70ºC in einem Stickstoffstrom. Weiter wurden dem Gemisch 1,0 g 28%ige Natriummethoxid-Methanollösung und 0,73 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, dem 10 ml Wasser zugesetzt wurden, wurde mit 1N Salzsäure auf pH 6,0 eingestellt und anschließend mit Tetrahydrofuran-Essigsäureethylester (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel- Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit Chloroform-Methanol (10:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden unter Erhalten von 0,29 g Titelverbindung unter vermindertem Druck eingeengt. Dieses Produkt wurde in 2 ml Salzsäure-Methanol gelöst und das sich daraus Ergebende wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Methanol-Ethylethergemisch unter Erhalten von 0,2 g Hydrochlorid der Titelverbindung umkristallisiert.
  • Schmp. 154 - 157ºC
  • [α]D²&sup4;+13.6º (c = 1.0, Wasser)
  • Elementaranalyse : C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;S&sub2; HCl-0.3H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 36.59; H, 4.79; N, 17.07
  • Gefunden (%): C, 36.80; H, 4.74; N, 17.21
    • Beispiel 36
  • Herstellung von (-)-6[(2-(R)-Methyl-3-sulfamoylpropyl)thio]imidazo[1,2-b]pyridazin-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(R)-Methyl-3-chlor-1-propansulfonamid gemäß dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren erhalten.
  • Schmp. : 157 - 160ºC
  • [α]D24 -13,2º (c = 1,0, Wasser)
    • Beispiel 37
  • Herstellung von 6-[(3-Sulfamoyl-2,2-dimethylpropyl)thio]imidazo[1,2-b]pyridazin
  • Einer Lösung von 1,67 g 2,2-Dimethyl-3-thiocyanato-1-sulfonamid in 50 ml Ethanol wurden unter Rühren in Portionen 0,41 g Natriumborhydrid in einem Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von 1,5 Stunden Erhitzen auf 80 - 85ºC. Dem Reaktionsgemisch wurden 0,62 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin und 0,81 ml 28%ige Natriummethoxid-Methanollösung zugesetzt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Die Reaktionslösung wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, dem 30 ml Wasser zugesetzt wurden, wurde mit Tetrahydrofuran-Essigsäureethylester (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit Chloroform-Methanol (10:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,32 g Titelverbindung aus
  • Ethanol umkristallisiert.
  • Schmp. 198 - 199ºC
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;S&sub2;
  • Berechnet (%): C, 43.98; H, 5.73; N, 18.65
  • Gefunden (%): C, 43.94; H, 5.48; N, 18.18
    • Beispiel 38
  • Herstellung von 6-[(3-Sulfamoyl-2,2-dimethylpropyl)thio]imidazo[1,2-b]pyridazin
  • Einer Lösung von 0,37 g 3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-propylsulfonamid und 0,37 g 28%iger Natriummethoxid-Methanollösung in 50 ml Methanol wurden 0,31 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß bei 80 - 85ºC. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, dem 30 ml Wasser zugesetzt wurden, wurde mit Tetrahydrofuran und Essigsäureethylester (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,4 g Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert.
    • Beispiel 39
  • Herstellung von 6-[(2,2-Dimethyl-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin
  • Einer Lösung von 3,5 g 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-1-propansulfonamid in 30 ml DMF wurden unter Rühren in Portionen 0,85 g Natriumhydrid (60% in Öl) zugesetzt. Dem Gemisch wurden 3,18 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin und anschließend 0,85 g Natriumhydrid zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1,5 Stunden auf 70 ºC und anschließend eine Stunde unter Rühren auf 100ºC erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde 100 ml Eiswasser zugefügt, mit Essigsäureethylester und Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert (4 x 100 ml), über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol unter Erhalten von 5,18 g Titelverbindung umkristallisiert.
  • Schmp. : 165 - 167ºC
  • Elementaranalyse : C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;S
  • Berechnet (%): C, 46.47; H, 5.67; N, 19.7.0
  • Gefunden (%): C, 46.20; H, 5.75; N, 19.44
    • Beispiel 40
  • Herstellungvon (+ )-6-[(2-(R)-Methyl-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo [1,2-b] pyridazin
  • Einer Lösung von 0,93 g 2-(R)-Methyl-3-hydroxy-1-propylsulfona mid in 50 ml DMF wurden in Portionen 0,48 g Natriumhydrid zugesetzt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei 70ºC. Das Gemisch, dem 0,93 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt wurden, wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure auf pH 6,0 eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit Chloroform-Methanol (10:1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und unter Erhalten von 1,06 g Titelverbindung eingeengt.
  • [α]D²&sup4;+8.7º (c = 1.0,Methanol)
  • Elementaranalyse : C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;S
  • Berechnet (%): C, 44.43; H, 5.22; N, 20.73
  • Gefunden (%): C, 44.36; H, 5.16; N, 20.70
  • Die folgenden Verbindungen der in Tabelle II dargestellten Beispiele 41 und 42 wurden durch Umsetzen von 3-Hydroxy-1-propyl sulfonamid oder 2-Ethyl-3-hydroxy-1-propylsulfonamid mit 6- Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin gemäß dem in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren erhalten. Tabelle II Beispiel Nr. Schmelz-punkt Molekularformel Elementaranalyse Berechnet Gefunden Beispiel Nr. Schmelz-punkt Molekularformel Elementaranalyse Berechnet Gefunden
    • Beispiel 43
  • Herstellung von 3-Chlor-6-[(3-sulfamoylpropyl)thio]imidazo[1,2- b]pyridazin
  • Einer bösung von 1,57 g 3-Chlor-1-propansulfonamid in 20 ml Methanol wurden 20 ml 2N Kaliumhydrogensulfid-Ethanollösung zugesetzt, gefolgt von 50 Minuten Erhitzen auf 70ºC. Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch 1,48 g 28%ige Natriummethoxid-Methanollösung und 1,32 g 316-Dichlorimidazo [1,2-b]pyridazin zugesetzt und es wurde 3 Stunden bei 100ºC unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurden 20 ml Wasser zugesetzt, das mit 1N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol und Ethylether unter Erhalten von 1,12 g Titelverbindung umkristallisiert.
  • Schmp. : 136 - 137ºC
  • Elementaranalyse C&sub9;H&sub1;&sub1;N&sub4;O&sub2;O&sub2;Cl
  • Berechnet (%) C, 35.23; H, 3.61; N, 18.26
  • Gefunden (%) C, 35.12; H, 3.68; N, 18.39
    • Beispiel 44
  • Herstellung von 2-Chlor-6-[(sulfamoylpropyl)thio]imidazo[1,2-b]- pyridazin
  • Einer Lösung von 1,57 g 3-Chlor-1-propansulfonamid in 20 ml Methanol wurden 20 ml 2N Kaliumhydrogensulfid zugesetzt, gefolgt von 50 Minuten Erhitzen auf 70ºC. Weiter wurden dem Gemisch 1,48 g 28%ige Natriummethoxid-Methanollösung und 1,32 g 2,6-Dichlorimidazo [1,2-b] pyridazin [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. SHO 64 (1989) -38092] zugesetzt und es wurde 3 Stunden bei 100ºC unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand, dem 20 ml Wasser zugesetzt wurden, mit 1N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit Chloroform und Methanol (50:1) eluiert wurde. Die entsprechenden vereinigten Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand wurde unter Erhalten von 1,1 g Titelverbindung umkristallisiert.
  • Schmp.: 117 - 118ºC
  • Elementaranalyse C&sub9;H&sub1;&sub1;N&sub4;O&sub2;S&sub2;Cl
  • Berechnet (%): C, 35,23; H, 3.61; N, 18.26
  • Gefunden (%): C, 35.39; H, 3.71; N, 18.25
    • Beispiel 45
  • Herstellung von 3-Chlor-6-[(2,2-dimethyl-3-sulfamoylpropyl)oxy]- imidazo [1,2-b]pyridazin
  • Einer Lösung von 1,67 g 3-Hydroxy-2, 2-dimethyl-1-propansulfonamid in 30 ml DMF wurden 0,8 g Natriumhydrid zugesetzt, gefolgt von einer Stunde Erhitzen auf 70 C. Das Gemisch, dem 1,88 g 6- Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt wurden, wurde 4,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und dem Rückstand wurden 50 ml Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 1N Salzsäure auf pH 6,0 eingestellt und anschließend mit Tetrahydrofuran und Essigsäureethylester (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des bösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit Chloroform kund Methanol (20:1) eluiert wurde. Die entsprechenden vereinigten Fraktionen wurden unter Erhalten von 1,56 g Titelverbindung eingeengt.
  • Schmp.: 197 - 200ºC
  • Elementaranalyse : C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub4;O&sub3;SCl
  • Berechnet (%): C, 41.45; H, 4.74; N, 17.58
  • Gefunden (%> : C, 41.21; H, 4.65; N, 17.57
    • Beispiel 46
  • Herstellung von 6-[(2,2-Dimethyl-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b] pyridazin-hydrochlorid
  • 30%ige Salzsäure-Methanollösung (5 ml) wurde einer Lösung von 1,71 g 6- [(2,2-Dimethyl-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin in 100 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol unter Erhalten von 1,7 g Titelverbindung umkristallisiert.
  • Schmp.: 206 - 207ºC
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;S HCl
  • Berechnet (%): C, 41.18; H, 5.38; N, 17.46
  • Gefunden (%): C, 41.10; H, 5.30; N, 17.30
  • Herstellungsbeispiel
  • a) Überzogene Tabletten
  • Verbindung von Beispiel 1 10,0 mg
  • Lactose 60,0 mg
  • Maisstärke 35,0 mg
  • Gelatine 3,0 mg
  • Magnesiumstearat 2,0 mg
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 1, Lactose und Maisstärke wurde mit 10%iger Gelatinelösung gemischt und durch ein Filter (1 mm Maschenweite) unter Erhalten eines Granulats geführt. Das Granulat wurde bei 40ºC getrocknet und erneut gesiebt. Das sich daraus ergebende Granulat wurde mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die sich daraus ergebenden Tablettenkerne wurden mit einem Zuckerüberzugsmaterial aus einer wäßrigen Suspension von Sucrose, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum gemäß einem herkömmlichen Verfahren überzogen. Die überzogenen Tabletten wurden mit gelbem Bienenwachs glasiert.
  • b) Tabletten
  • Verbindung von Beispiel 1 10,0 mg
  • Lactose 70,0 mg
  • Maisstärke 50,0 mg
  • lösliche Stärke - 7,0 mg
  • Magnesiumstearat 3,0 mg
  • 140,0 mg
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 1 und Magnesiumstearat wurde mit einer wäßrigen Lösung löslicher Stärke gemischt und granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und mit Lactose und Maisstärke vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpreßt.
  • c) Lösung zur Injektion
  • Verbindung von Beispiel 1 5,0 mg
  • Natriumchlorid 20,0 mg
  • destilliertes Wasser, zugesetzt auf 2,0 ml
  • Die Verbindung von Beispiel 1 und Natriumchlorid wurden in destilliertem Wasser gelöst, dem destilliertes Wasser bis zur vorgeschriebenen Konzentration zugesetzt wurde. Die sich daraus ergebende Lösung wurde filtriert und unter sterilen Bedingungen in 2 ml-Ampullen verpackt. Die Ampullen wurden sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthielt 5 mg Verbindung von Beispiel 1.
  • Die Ergebnisse eines pharmakologischen Tests an repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung werden nachstehend dargestellt.
  • Meßverfahren:
    • Wirkung auf die durch den Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF) bei Meerschweinchen indizierte Bronchokonstriktion
  • Männliche Hartley-Meerschweinchen (Körpergewicht 500 g) wurden verwendet. Die Bronchokonstriktionsreaktion wurde bei den Meerschweinchen, die PAF (1 ug/kg) intravenös erhalten hatten, durch das Konzett-Rösler-Verfahren gemessen. Die Luftröhre des auf dem Rücken fixierten Meerschweinchens wurde unter anästhetischen Bedingungen mit Urethan (intravenöse Injektion, 1,50 mg/kg) eingeschnitten und über eine Kanüle an einen künstlichen Beatmer angeschlossen. Die Abzweigung der Tracheakanüle wurde an einen Meßwertaufnehmer (Typ 7020, Ugobasile) angeschlossen. Luft wurde zur Luftröhre mit einem Volumen von 3-7 ml/Hub mit einer Anzahl von 70 Hüben/min bei einem Lastdruck von 10 cm H&sub2;O gegenüber der Lunge geschickt und das austretende Luftvolumen wurde über den Meßwertaufnehmer mit einem Rectegraph (Recte-Hori-8s, Sanei Sokuki) aufgezeichnet. Nachdem das Meerschweinchen mit Galamin (1 mg/kg, i.v.) behandelt worden war, wurde dem Meerschweinchen in physiologischer Kochsalzlösung gelöster PAF (1 ug/kg) über einer Halsvenenkanüle verabreicht und die dadurch induzierte Bronchokonstriktionsreaktion wurde 15 Minuten aufgezeichnet. Der in einer 5%igen Gummi arabicum-Lösung suspendierte Wirkstoff (30 mg/kg) wurde 1 Stunde vor der PAF-Injektion oral verabreicht. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle III dargestellt. Tabelle III Wirkung auf die durch PAF induzierte Bronchokonstriktion bei Meerschweinchen Beispiel Nr. Hemmung (%) der PAF-induzierten Bronchokonstriktion Tabelle III (Fortsetzung) Beispiel Nr. Hemmung (%) der PAF-induzierten Bronchokonstriktion
  • Wie aus der vorstehenden Tabelle III offensichtlich ist, besitzen die Verbindungen (I') der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Wirkungen auf die Luftwegskonstriktion und können als Antiasthmatika verwendet werden.

Claims (24)

1. Imidazo[1,2-b]pyridazin-Verbindung der Formel (I)
worin
R&sub1; ein Wasserstoff- oder Halogen-Atom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-Gruppe ist, die mit einem bis vier aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann,
R&sub2; und R&sub3;, unabhängig voneinander, ein Wasserstoff-Atom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die mit einem bis vier aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, eine C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe, die mit einem bis fünf aus der aus Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, sind oder
R&sub2; und R&sub3;, zusammen mit dem benachbarten Stickstoff- Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit wenigstens einem Stickstoff-Atom und gegebenenfalls einem Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atom darin bilden können, der mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann,
X ein Sauerstoff-Atom oder S(O)n (n = 0 bis 2) ist, Alk eine geradkettige oder kettenverzweigte Alkylen-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen ist, die mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Halogen, Phenyl, Benzyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Morpholino und Thiazolyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß
X ein Sauerstoff-Atom ist, wenn R&sub1; ein Wasserstoff-Atom ist, irgendeiner der Substituenten R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff ist und der verbleibende ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist und Alk eine geradkettige Alkylen-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist;
6-[3-(4-Methyl-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo- [1,2-b]pyridazin;
6-[3-(4-Benzyl-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo- [1,2-b]pyridazin;
6-[3-(4-{3,4-Methylendioxvphenyl}-1-piperazinylsulfonyl)- propylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin;
6-[3-(4-{2-Pyrimidyl}-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]- imidazo[1,2-b]pyridazin;
6-[3-(4-{2-Pyridyl}-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin;
oder ein Salz der Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub1; in der 2-position des Imidazo[1,2-b]pyridazin-Rings substituiert ist und ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist;
R&sub2; und R&sub3;, unabhängig voneinander, ein Wasserstoff-Atom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die mit einem bis vier aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, eine C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe, die mit einem bis fünf aus der aus Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, sind oder
R&sub2; und R&sub3;, zusammen mit dem benachbarten Stickstoff- Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit wenigstens einem Stickstoff-Atom und gegebenenfalls einem Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atom darin bilden können, der mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;&submin;alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann,
X ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom ist und
Alk eine geradkettige Alkylen-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin
(i) R&sub1; eine in der 3-Position des Imidazo[1,2-b]pyridazin-Rings substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, oder
(ii) R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die einen bis vier aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten besitzt, oder ein Halogen-Atom ist, oder
(iii) X SO oder SO&sub2; ist, oder
(iv) Alk eine geradkettige Alkylen-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, die einen bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Halogen, Phenyl, Benzyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Morpholino und Thiazolyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten trägt, eine geradkettige Alkylen-Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, die mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Halogen, Phenyl, Benzyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Morpholino und Thiazolyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, oder eine kettenverzweigte Alkylen-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, die mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Halogen, Phenyl, Benzyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Morpholino und Thiazolyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; ein Wasserstoff-Atom ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Sauerstoff-Atom ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Alk eine kettenverzweigte Alkylen-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoff-Atom sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Alk eine kettenverzweigte Alkylen-Gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoff-Atomen ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel worin
Alkl eine geradkettige oder kettenverzweigte Alkylen- Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist, oder ein Salz derselben.
10. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel
ist,
worin
Alk² eine kettenverzweigte Alkylen-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist und
X1 ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom ist, oder ein Salz derselben.
11. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel
ist,
worin
Alk³ eine geradkettige oder kettenverzweigte Alkylen- Gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoff-Atomen ist und
X¹ ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom ist, oder ein Salz derselben.
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlen-stoff-Atomen ist, die nicht substituiert oder durch Hydroxy substituiert ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cyclolkyl-Gruppe sind.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander eine Phenyl-Gruppe sind, die nicht substituiert oder durch einen bis drei Substituenten aus Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1, die 6-[(2,2-Dimethyl-3-sulfamoylpropyl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin oder dessen Salz ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1, die 6-[(2-Methyl-3-sulfamoylpropyl)thio]imidazo[1,2-b]pyridazin oder dessen Salz ist.
17. Verfahren zur Herstellung einer Imidazo[1,2-b]pyridazin-Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin
R&sub1; und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III)
worin
R&sub2;, R&sub3; und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y eine reaktionsfähige Gruppe ist,
oder einem Salz derselben.
18. Verfahren zur Herstellung einer Imidazo[1,2-b]pyridazin- Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist,
worin
R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und
Z eine reaktionsfähige Gruppe ist,
oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (V)
worin
R&sub2;, R&sub3;, X und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oder einem Salz derselben.
19. Verfahren zur Herstellung einer Imidazo[1,2-b]pyridazin- Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung (VI)
worin
R&sub1;, X und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
W ein Halogen-Atom ist,
oder eines Salzes derselben mit einem Amin der Formel (VII)
worin
R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oder einem Salz derselben.
20. Antiasthmatische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder Verdünnungsmittel.
21. Antiasthmatische Zusammensetzung, umfassend 6-(3-Sulfamoylpropylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin.
22. Antiasthmatische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der in Anspruch 1 beanspruchten Formel (I) oder ein Salz derselben und ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder Verdünnungsmittel.
23. Antiasthmatische Zusammensetzung nach Anspruch 22, umfassend eine in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 16 beanspruchte Verbindung oder ein Salz.
24. Verwendung einer Verbindung der Formel (I')
worin
R&sub1; ein Wasserstoff- oder Halogen-Atom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-Gruppe ist, die mit einem bis vier aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann,
R&sub2; und R&sub3;, unabhängig voneinander, ein Wasserstoff- Atom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die mit einem bis vier aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe, die mit einem bis fünf aus der aus Amino, Mono- oder Di- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, sind oder
R&sub2; und R&sub3;, zusammen mit dem benachbarten Stickstoff- Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit wenigstens einem Stickstoff-Atom und gegebenenfalls einem Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atom darin bilden können, der mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann,
X ein Sauerstoff-Atom oder S(O)n (n = O bis 2) ist,
Alk eine geradkettige oder kettenverzweigte Alkylen- Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen ist, die mit einem bis fünf aus der aus Hydroxy, Amino, Halogen, Phenyl, Benzyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Morpholino und Thiazolyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann,
oder von
6-[3-(4-Methyl-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo- [1,2-b]pyridazin;
6-[3-(4-Benzyl-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo- [1,2-b]pyridazin;
6-[3-(4-{3,4-Methylendioxyphenyl}-1-piperazinylsulfonyl)- propylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin;
6-[3-(4-{2-Pyrimidyl}-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]- imidazo[1,2-b]pyridazin;
6-[3-(4-{2-Pyridyl}-1-piperazinylsulfonyl)propylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin;
oder deren Salz und einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial oder Verdünnungsmittel bei der Herstellung einer antiasthmatischen Zusammensetzung.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0440119A1 (de) * 1990-01-31 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazinverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
EP0444549B1 (de) * 1990-03-01 1995-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung
TW211013B (de) * 1991-12-27 1993-08-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE69322673T2 (de) * 1992-03-18 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka Imidazopyridazine als Antiasthmatika
LT3200B (en) * 1992-03-18 1995-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Triazolopyridazine methodfor production thereof and use
US5482939A (en) * 1992-03-18 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazolopyridazine compounds, their production and use
EP0620224B1 (de) * 1993-04-12 1998-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazolopyridazin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
TW304878B (de) * 1993-09-21 1997-05-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
BR9714049A (pt) * 1996-12-20 2000-05-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopiridazinas
WO1998049167A1 (en) 1997-04-25 1998-11-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyridazine derivatives, their production and use
AU6003099A (en) 1998-10-06 2000-04-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused pyridazine compounds, process for the preparation of the same and uses thereof
ATE256128T1 (de) 1998-10-21 2003-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
JP2003524007A (ja) * 2000-02-21 2003-08-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アリールピペラジン類およびそれらのメタロプロテイナーゼ阻害剤（ｍｍｐ）としての使用
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119473D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Compounds
GB0119472D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
AU2007315234A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US8460302B2 (en) * 2006-12-18 2013-06-11 Otismed Corporation Arthroplasty devices and related methods

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) * 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
US4166851A (en) * 1977-05-16 1979-09-04 Merck & Co., Inc. Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
US4330543A (en) * 1978-12-14 1982-05-18 Merck & Co., Inc. Imidazoazines and imidazodiazines
FR2473522A1 (fr) * 1980-01-16 1981-07-17 Synthelabo Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent
JPS5840489A (ja) * 1981-09-04 1983-03-09 Toshiba Corp 原子力発電所用タ−ビン復水器
US4464372A (en) * 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
JPS60254160A (ja) * 1984-05-31 1985-12-14 Mita Ind Co Ltd 電子写真方法
DE3446812A1 (de) * 1984-12-21 1986-06-26 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
NO166283C (no) * 1985-03-01 1991-06-26 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater.
DE3542661A1 (de) * 1985-12-03 1987-06-04 Bayer Ag Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung
PH25866A (en) * 1986-03-20 1991-12-02 Takeda Chemical Industries Ltd Sulfonylurea compounds and their herbicides
WO1989001478A1 (en) * 1987-08-07 1989-02-23 The Australian National University ARYLOXY- AND ARALKYLTHIO-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES
AU2261488A (en) * 1987-08-07 1989-03-09 Australian National University, The Imidazo(1,2-b)pyridazines
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds
EP0444549B1 (de) * 1990-03-01 1995-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung

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