JP2003524007A

JP2003524007A - アリールピペラジン類およびそれらのメタロプロテイナーゼ阻害剤（ｍｍｐ）としての使用

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Publication number: JP2003524007A
Application number: JP2001562532A
Authority: JP
Inventors: ベルナール・クリストフ・バルラーム; ニコラス・ジョン・ニュークーム; ハワード・タッカー; デイビッド・ウォーターソン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-02-21
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2003-08-12
Also published as: AU2001232113A1; US20030100548A1; EP1274697A1; WO2001062750A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ【化１】〔式中、Ｚは−ＣＨ２ＳＲおよびＲは水素または−ＣＯＣＨ_３を示す〕は、メタロプロテナーゼの阻害剤として、特にＭＭＰ１３の阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物と、特にこれらの化合
物を含む医薬組成物と、その使用に関する。

【０００２】本発明の化合物は、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの阻害剤であ
る。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ
(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、こ
れらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように
、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コ
ラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭ
Ｐ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシ
ン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)
、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のような、
マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１
０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、
アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体プロセッシングプ
ロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグ
リカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファ
ミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。

【０００３】メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経の間の子宮の再構成のよ
うな、組織の再構成を含む、多血症の生理学的な疾患のプロセスに重要であると
信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリ
カン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得るこ
とに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物
学的に重要な細胞の媒介物のプロセッシングまたは分泌；および親和性の低いＩ
ｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリス
トは N. M. Hooper ら、(1997) Biochem J. 321:265-279 参照のこと)の翻訳後
のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。

【０００４】メタロプロテイナーゼは、多くの病状と関連している。１もしくはそれ以上の
メタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの病状、例えば：関節の炎症(特
にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍
性大腸炎、潰瘍性胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な
炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞
外マトリックスの無制御の分解；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)
；侵入性血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コ
ラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口
など)、皮膚の創傷治療；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬
化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管
疾患において観測される、細胞外マトリックスの再構成；慢性閉塞性肺疾患、Ｃ
ＯＰＤ(例えば、ＭＭＰ１２が、Anderson & Shinagawa, 1999, Current Opinion
in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1(1):
29-38 で議論されているような、ＭＭＰの役割)；において、十分有益になり得
る。

【０００５】メタロプロテイナーゼの阻害剤の多くが知られている；異なるクラスの化合物
は、様々なメタロプロテイナーゼの阻害において、異なる程度の効果と選択性を
有し得る。我々はメタロプロテイナーゼの阻害剤である新しいクラスの化合物と
、その化合物がＭＭＰ−１３とＭＭＰ−９を阻害する際、特に興味深いことを見
出した。本発明の化合物は、有利な効力および／または薬物動力学的な性質を有
する。

【０００６】ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部の腫瘍から得たｃＤＮＡライブラ
リーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije ら、(1994) Journal of Bi
ological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣ
Ｒ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、
子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞腺(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−
１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部の癌に限定される
ことを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細
胞 [N. Johansson ら、(1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮
細胞癌 [N. Johansson ら、(1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表
皮細胞の腫瘍 [K. Airola ら、(1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]
において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によ
って分泌され、特に胸部の癌の損傷や、皮膚の発癌における悪性の上皮細胞成長
において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、
細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。

【０００７】近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に
役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解において
、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に一致して [P. G. Mitchell ら、(1996) J.
Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper ら、(1996) The Biochemical Jour
nal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格の再構築の間に [M. Sta
hle-Backdahl ら、(1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson ら、(19
97) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的
関節疾患において [D. Wernicke ら、(1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G.
Mitchell ら、(1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy ら、(1997)
Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；および人工股関節の無菌状態の緩和の間
に [S. Imai ら、(1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割
を果たすと推定された。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしている歯肉組
織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto ら、(1998) Am. J. Pathol 152(6 ) :1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎および慢性的な損傷を受けているコ
ラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo ら、(1997) J. Invest. Dermato
l. 109(1):96-101] に関する。

【０００８】ＭＭＰ９(ゼラチナーゼＢ；９２ｋＤａタイプ IV コラゲナーゼ；９２ｋＤ
ａゼラチナーゼ)は、始めに単離され、クローン化され、１９８９年に配列決定
された、分泌性タンパク質である(S.M. Wilhelmら、(1989) J. Biol Chem. 264( 29) : 17213-17221，訂正の発表 J. Biol Chem. (1990) 265(36): 22570)。ＭＭ
Ｐ９の近年のレビューは、このタンパク質についての詳細な情報と参考文献の、
優れた情報源である：T.H. Vu & Z. Werb (1998) (Matrix Metalloproteinases
(1998) W.C. Parks & R.P. Mecham 編 pp115-148. Academic Press. ISBN 0-1
2-545090-7)。下記の事項は、T.H. Vu & Z. Werb (1998) によるレビューから引
用する。

【０００９】ＭＭＰ９の発現は、一般的に、トロホブラスト、破骨細胞、好中球、マクロフ
ァージを含む幾つかの細胞のタイプに制限される。しかし、それらの発現は、同
じおよび他の細胞タイプにおいて、成長因子またはサイトカイニンに細胞が曝さ
れることを含み、幾つかの媒体によって誘発される。これらは、しばしば炎症応
答の発生に関するものと同じ媒体である。他の分泌されたＭＭＰと同様に、ＭＭ
Ｐ９は、不活性な酵素前駆体として放出され、続いて切断され、酵素的に活性な
酵素を形成する。このインビボでの活性化に要するプロテアーゼは、知られてい
ない。活性なＭＭＰ９と不活性な酵素のバランスは、さらに天然に生じたタンパ
ク質である、ＴＩＭＰ−１(メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤)との相互作
用によって調節される。ＴＩＭＰ−１は、ＭＭＰ９のＣ末端領域に結合し、ＭＭ
Ｐ９の触媒ドメインの阻害を引き起こす。ＭＭＰ９前駆体の誘発発現のバランス
、前駆体の活性なＭＭＰ９への切断、およびＴＩＭＰ−１の存在が組み合わさっ
て、局所に存在する触媒的に活性なＭＭＰ９の量を決定する。タンパク質分解的
に活性なＭＭＰ９は、ゼラチン、エラスチン、および野生型のタイプ IV コラー
ゲンおよびタイプＶコラーゲンを含む基質を攻撃し；野生型のタイプＩコラーゲ
ン、プロテオグリカン、またはラミニンに対して活性を持たない。

【００１０】様々な生理学的な、および病理学的なプロセスにおいて、ＭＭＰ９の役割に関
わるデータは増大している。生理学的な役割は、胚の着床の初期段階における、
子宮の上皮を通じての胚のトロホブラストの浸潤；骨の成長と発達における幾つ
かの役割；および炎症性の細胞の、血管から組織への移動を含む。ＭＭＰ９の発
現の増大は、特定の治療の条件において観測され、それによって関節炎、腫瘍の
転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、および心筋梗塞のような急性の冠動脈
の状態を引き起こすような、アテローム性動脈硬化症における血小板破壊などの
病気の進行においてＭＭＰ９が関与している。

【００１１】我々は、新規のＭＭＰ１３の阻害剤であり、かつ望ましい活性プロフィール有
する化合物を見出した。

【００１２】第１の態様において、本発明は式Ｉ

【化４】〔式中、Ｂは、１２個までの環原子およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択さ
れる１個以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル環；あるいは環Ｂはビフェニル
であり得る；環Ｂは所望により、環Ｂの２−位を、Ｘ２にαの炭素原子と連結さ
せるＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ鎖により環Ａに連結していても
よい；各Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＲ(ここで、Ｒは水素または
Ｃ１−６アルキルである)、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６
アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルコキシおよびＣ１０アリールオキシから選択され、ｎは１、２または３；Ｐは−(ＣＨ_２)ｎ−(ここで、ｎ＝０、１、２)：またはＰは６個までの炭素原子
のアルケンまたはアルキン鎖である；ここで、Ｘ２はＣ；Ｐは−Ｈｅｔ−、−(
ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６]ｎ−または−Ｈｅｔ−(ＣＨ[
Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−(ここで、Ｈｅｔは−ＣＯ−、−Ｓ−、ＳＯ−、−ＳＯ２−
、−ＮＲ６−、または−Ｏ−から選択され、ｎは１または２である)から選択さ
れ得る；またはＰは−ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−、−ＳＯ２−Ｎ(
Ｒ６)−および−Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−から選択され得、Ｒ６は水素、Ｃ１−６ア
ルキル、Ｃ１０までのアラルキルまたはＣ９までのヘテロアルキルである；環Ａは５−７員脂肪族環であり、所望によりＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ア
ルコキシにより一または二置換され得、各置換基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル
またはオキソ基から独立して選択される；Ｘ１およびＸ２は独立してＮおよびＣから選択され、ここで環Ａ上の環置換基が
オキソ基である場合、これは好ましくは環窒素原子に隣接している；Ｙは−ＳＯ２−および−ＣＯ−から選択される；Ｑは−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−、−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ７)−、および
−Ｎ(Ｒ７)−ＣＨ２−(ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０までの
アラルキル、Ｃ９までのヘテロアルキル、Ｃ１０までのアリール、Ｃ９までのヘ
テロアリール、およびＲ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＲ７と共に炭素環式
またはヘテロ環式スピロ５、６または７員環を形成し、後者はＮ、Ｏ、およびＳ
から選択される少なくとも１個のヘテロを含む)から選択される；Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１０までのアリール
、Ｃ１０までのヘテロアリール、Ｃ１２までのアラルキル、またはＣ１２までの
ヘテロアリールアルキルであり、全て所望によりＮＯ２、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ
１−４アルキル、カルボキシ(Ｃ１−４)アルキル、Ｃ６までのシクロアルキル、
−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＯＲ４で置換されているＣ１−４アルキル、ＳＲ４(お
よびその酸化アナログ)、ＮＲ４、Ｎ−Ｙ−Ｒ４、またはＣ１−４アルキル−Ｙ
−ＮＲ４から選択される３個までの基で置換されていてもよい；Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０までのアリールまたはＣ１０までのヘテ
ロアリールまたはＣ９までのアラルキルであり、各々独立して所望によりハロゲ
ン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ
Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ
で置換されていてもよい；Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＲ１と共に炭素環式またはヘテロ環式スピ
ロ５、６または７員環を形成し、後者はＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なく
とも１個のヘテロを含む；また基ＱはＲ１またはＲ２と連結でき、５、６または７員アルキルまたは１個以
上のＯ、ＳおよびＮを含むヘテロアルキル環を形成する；そしてＺはＣＨ_２ＳＲ(ここで、Ｒ水素または−ＣＯＣＨ_３である)である〕の化合物を提供する。

【００１３】上記の任意のアルキル基は直鎖または分枝鎖であり得る。

【００１４】上記の基の簡便な価は下記のものを含む：環Ａ＝ピペラジン環のような５−６員脂肪族環、および所望により置換されて
いてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで所望により置換されて
いてもよく、各置換基はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキソ基から独立し
て選択される；Ｒ３＝個々に４−フルオロ、ＣＦ３、４−クロロおよび３,４−ジクロロのよ
うな水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アル
コキシ、ｎが１または２；環Ｂ＝フェニルまたはピリジル環のような、１０個までの環原子を有する単環
式または二環式アリール、アラルキルまたはヘテロアリール、特に７個までの環
原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはヘテロアリール、より特に６個
までの環原子を有する単環式アリールまたはヘテロアリール；Ｐ＝−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎが０または１)、または−Ｏ−、または−ＣＯ
−Ｎ(Ｒ６)−；Ｘ２およびＸ１の一方または両方＝Ｎ、またはＸ１がＮ、またはＸ２がＣ；Ｙ＝−ＳＯ２−、Ｙ＝−ＣＯ−；Ｑ＝−ＣＨ(Ｒ７)−、−ＣＨ(Ｒ７)−ＣＨ２−、または−Ｎ(Ｒ７)−ＣＨ２−
(ここで、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルである)；ＱはまたＲ１またはＲ２
に連結し、Ｃ５−７アルキルまたはシクロヘキシル環のようなヘテロアルキル環
を形成する；Ｒ１＝水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１２までのアラ
ルキル、Ｃ１１までのヘテロアリールアルキル、Ｃ６までのアリールのような、
Ｃ１０までのアリールまたはヘテロアリール；全て所望により３個までのハロゲ
ン原子、またはＣＦ３により置換されていてもよい；Ｒ２＝水素、またはＲ１と共に、テトラヒドロピラン環のような炭素環式また
はヘテロ環式スピロ５−または６員環である。

【００１５】上記の基の特定の価は、以下のものを含む：Ｒ３＝水素、塩素、臭素またはフッ素のようなハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、メ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、特にメトキシまたはフッ素；環Ｂ＝フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ルおよびピリダジニル、特にフェニル、ピリジルおよびピリミジル、より特にフ
ェニル、２−ピリジルおよび２,４−ピリミジルのような、７個までの環原子を
有する単環式アリール、アラルキルまたはヘテロアリール環；Ｐ＝直接結合；Ｘ２およびＸ１の両方がＮ；Ｙ＝−ＳＯ２−；Ｑ＝−ＣＨ２−；Ｒ１がフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フェネチル、フェンプロ
ピル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジルオキシメチル、３,４−ジクロロ
フェニル、ピリジル、ピリジルエチル、チオフェニルプロピル、ブロモチオフェ
ニル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリジルエチル、ピリジル
プロピルまたはＲ２と共にスピロシクロヘキサンまたはスピロ−４−ピラン；Ｒ２が水素である。

【００１６】更に簡便は価は、Ｒ３がハロゲン、置換基は、環Ｂがアリールまたはヘテロア
リール環である場合、環結合部に対してメタまたはパラであり、環Ｂがフェニル
であるなら、特に４−フルオロであり、環Ｂがピリジルであるなら、３−、また
は４−クロロである(適当である限り)；Ｑ＝−ＣＨ２−。

【００１７】Ｒ４の特定の価は、所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６ア
ルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１
−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１０までのア
リールを含む。

【００１８】環ＢとＡの特定の組合せは、各々フェニルとピペラジニル；ピリジルとピペラ
ジニル、およびピリミジンとピペラジニルである。

【００１９】環Ｂの特定の脂環式、縮合およびヘテロ環式環は、以下のものの任意の一つ：

【化５】

【化６】

【化７】を含む。

【００２０】環Ａのための特定の環は以下の任意の一つ：およびそれらの対応する７員アナログを含む。

【００２１】環ＡおよびＢ上の特定の置換基および置換基の数は、立体的に望ましくない組
合せを避けるように選択することは認められる。これはまたＲ１とＱ、Ｒ２とＱ
ならびにＲ７とＲ８で形成し得る環にも当てはまる。各々の例示された化合物は、本発明の特定の態様および独立の態様である。

【００２２】式Ｉの化合物に光学活性な中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定
の具体的態様として、全ての個々の光学活性な形態と結合、および相当するラセ
ミ体を開示している。ラセミ体は、既知の方法(Advanced Organic Chemistry：
第３版：著者 J. March, p104-107 参照)、例えば、次に補助の種が分離し次い
で切断するのに便利な光学活性な種を有する、ジアステレオマー誘導体の形成を
含む方法を用いて個々の光学活性な形態に分離してもよい。

【００２３】本発明による化合物は、１個またはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含
み得る。式Ｉの化合物における１個またはそれ以上の不斉中心(キラル中心)は、
立体異性体を生じ得、各々の場合において本発明は全てのエナンチオマーおよび
ジアステレオマーを含む立体異性体と、ラセミ体を含む混合物に広がると解する
。

【００２４】式Ｉの化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具
体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示す
る。

【００２５】前述で概略したように、本発明の化合物はメタロプロテイナーゼの阻害剤、特
にＭＭＰ１３の阻害剤である。式Ｉの化合物における上記の適応症は、それぞれ
本発明の独立の具体的態様および特定の具体的態様を表す。我々が理論的考察に
よって拘束されることを望んでいないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の
阻害活性と比較しても、上記の適応症の何れか一つに選択的な阻害を示すと考え
られ、実施例に制限されないで、何れのＭＭＰ１の阻害活性よりも１００−１０
００倍の選択性を示し得る。

【００２６】本発明の特定の化合物は、アグリカナーゼ阻害剤、すなわちアグリカンの分解
の阻害剤として、特定の用途を有する。本発明の特定の化合物は、ＭＭＰ９およ
び／またはＭＭＰ１２の阻害剤として特定の用途を有する。

【００２７】本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供してもよい。これらは
、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形
成される塩などの酸付加塩を含む。別の態様において、適切な塩は、例えばナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩と
いった塩基性塩である。

【００２８】本発明の化合物はまた、インビボで加水分解されるエステルとして提供しても
よい。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容さ
れ得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静
脈に投薬し、次に試験動物の体の体液を調べることによって同定し得る。適切な
インビボで加水分解され得るカルボキシは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシ
は、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。

【００２９】式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのインビボで加
水分解し得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療上の処置(予防的処置を含む)
に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤さ
れる。

【００３０】従って、別の態様において、本発明は式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
され得る塩、またはそのインビボで加水分解され得るエステルと、薬学的に許容
され得る担体を含む医薬組成物を提供する。

【００３１】本発明の医薬組成物は、処置が望まれる病状に対して、例えば経口、局所、非
経腸、口内、鼻、膣、または直腸の投薬によって、または吸入によってなどの、
標準的な方法で投薬し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば
、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル
、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、お
よび非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための滅菌処理した水溶液または
油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳液の形態で、当業界で既知の方法に
よって処方され得る。

【００３２】本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、ここで記載の１またはそ
れ以上の病状を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含ん
でもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投薬してもよい。

【００３３】本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投薬され、例えば一日の用量は、０.５か
ら７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)を摂取する。１日の用
量は、必要があれば分割して与えてもよく、投薬を受けた本化合物の正確な量と
投薬方法は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別
に依存し、かつ処置すべき特定の病状に依存する。

【００３４】典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。従って、さらなる態様において、本発明は、ヒトまたは動物の治療上の処置方
法において使用するために、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
、またはそのインビボで加水分解されたエステルを提供する。特に、我々はＭＭ
Ｐ１３および／またはアグリカナーゼおよび／またはＭＭＰ９および／またはＭ
ＭＰ１２が介在する疾患または状態の処置における使用を開示する。

【００３５】さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れ得る塩、またはそのインビボで加水分解され得るエステルを、恒温動物に治療
上効果的な量投薬することからなる、メタロプロテイナーゼが介在する病状を処
置する方法を提供する。メタロプロテイナーゼ介在疾患は、関節炎(骨関節炎な
ど)、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む。

【００３６】別の態様において、本発明は (ａ)式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させる

【化８】〔式中、Ｘ_１ ^ＩはＸ_１またはＸ_１の前駆体(修飾または置換のいずれかによる)ま
たはＹ^Ｉとの反応に適したＸ_１の活性化形である；Ｙ^ＩはＹ、Ｙの前駆体、またはＸ_１ ^Ｉとの反応に適したＹの活性化形である；非
限定的例示の方法で、Ｘ_１がＣであるなら、Ｘ_１は、Ｙ^ＩがＹの前駆体である式
IIIの化合物との反応のために、Ｙの前駆体を含むために誘導体化し得る；Ｚ^Ｉは酸またはエステル基または保護アルデヒドであり、IIとIIIの反応に続い
て、−ＣＨ_２Ｘ(Ｘは脱離基である)に変換され、それが次いで、例えば、金属ハ
イドロスルフィド、チオウレアまたはチオールアセテートのような適当な硫黄試
薬と反応して基Ｚを形成する(定義の通り)〕；および所望によりその後式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはインビボ加
水分解可能エステルを形成する；またはｂ)式IVの化合物と式Ｖの化合物を反応させる

【化９】〔式中、Ｂ^ＩはＰ^Ｉとの反応のための適当な環官能基または置換基；Ｚ^Ｉは保護チオール基；そしてＰ^Ｉは、Ｂ^Ｉとの反応のためのリンカーＰの適当に活性化された形である、また
はＸ２＝Ｎなら、Ｐ^Ｉは必要に応じて環Ｂよりむしろ環Ａ上にあり、リンカーＰ
は各々環Ｂ^ＩおよびＡ上に提供されるかまたはその逆もある前駆体基Ｐ''および
Ｐ'''により形成され得る；そして基Ｚ^Ｉを脱保護してＺを形成する(定義の通り)〕；そして、所望によりその後式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはインビボ
加水分解可能エステルを形成することを含む、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ
加水分解可能エステルの製造法を提供する。

【００３７】式IIの化合物は、簡便には式VIの化合物を、式VIIの化合物と反応させること
により製造する

【化１０】〔式中、Ｂ^Ｉは適当な環官能基または置換基、Ｘ_２ ^ＩはＸ_２またはＸ_２の前駆体
(修飾または置換のいずれかによる)またはＢ^Ｉとの反応のための適当なＸ_２の活
性形、およびここでＢ^ＩおよびＸ_２ ^Ｉは、共に反応した場合、式IIの環Ａと環Ｂ
の間にリンカーＰを提供する〕。非限定的例として、Ｘ_２がＮであるなら、環Ｂ
はＢ^Ｉを介してリンカーＰに挿入され、そしてＸ_２がＣであるなら、環Ｂと環Ａ
の両方が抵当に誘導体化されてＢ^ＩとＸ_２ ^Ｉとの反応により、リンカーＰを提供
する。

【００３８】多くの関連する出発物質が商品として入手か能であることは認められよう。本発明の化合物は、例えば、以下のアッセイにより評価し得る：

【００３９】単離した酵素のアッセイ例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように
発現し精製し得る [V. Knauper ら、(1996) The Biochemical Journal 271:1544
-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように阻害剤の活性をモニターするの
に使い得る：２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１
３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２
５ｎｇ)は、３５℃で、０.１ＭＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM Ｚｎ
Ｃｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む、緩衝液のアッセイ(０.１ＭＴｒ
ｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５)中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)ア
セチル．Ｐｒｏ．Ｌｅｕ．Ｇｌｙ．Ｌｅｕ．Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル
)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル．Ａｌａ．Ａｒｇ．ＮＨ_２を用いて、阻
害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex
３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント
阻害は下記のように計算する：％阻害は、 [蛍光_{阻害剤添加}−蛍光_{バックグラウンド}] を、[蛍光_{阻害剤非添加}
−蛍光_{バックグラウンド}] で割ったものと等しい。同様のプロトコルは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えば C.
Graham Knight ら、 (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266 で記載されたような条
件を用いて、他の発現し単離したＭＭＰ前駆体に使い得る。

【００４０】例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン(adamalysin)・ファミリー本化合物がＴＮＦαコンバターゼ前駆体を阻害することができるかは、K. M.
Mohler ら、(1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜
から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価し得る。精製し
た酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、緩衝液(０.１
％(ｗ／ｖ)トリトンＸ−１００および２mM ＣａＣｌ_２を含む５０mM Ｔｒｉｓ
ＨＣｌ、ｐＨ７.４)のアッセイ中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニ
ルＳｅｒ．Ｐｒｏ．Ｌｅｕ．Ａｌａ．Ｇｌｎ．Ａｌａ．Ｖａｌ．Ａｒｇ．Ｓｅ
ｒ．Ｓｅｒ．Ｓｅｒ．Ａｒｇ．Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−
フルオレセイン)−ＮＨ_２を用いて、一部精製した酵素を１８時間２６℃でイン
キュベートすることによって測定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５
３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に測定される。基質は、下記のように合
成される。基質のペプチド部分は、少なくとも４倍または５倍過剰なＦｍｏｃ−
アミノ酸とＨＢＴＵと共に、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１
−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(ＨＢ
ＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、手動
で、または自動ペプチド合成装置でのどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−Ｍ
ＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で集めた。Ｓｅｒ^１とＰｒｏ^２を二重にカップリング
する。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ^１(But)，Ｇｌｎ^５(Trityl)，Ａ
ｒｇ^８,１２(Pmc またはPbf)，Ｓｅｒ^{９,１０,１１}(Trityl)，Ｃｙｓ^１３(Trity
l)。結合後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチドの樹脂をＤＭＦで
処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチド−樹脂は、１.５−２
当量の、ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールで予め活性化した、４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−
カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161] で、１.５
−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセ
イニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ
酢酸で処理して、脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイ
ニル−ペプチドを蒸留し、ジエチルエーテルで研磨し、ろ過することによって単
離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中の、
４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣに
よって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。

【００４１】天然基質アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner
ら、(1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Bi
ological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載
された抗体を用いて評価してもよい。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用す
る化合物の効力は、T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340
-345 に記載されたように決定し得る。

【００４２】活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内のプロセッシングを阻害することが
できるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M.
Mohler ら、(1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、遊離したＴＮＦ
を検出することによって査定し得る。似た方法で、N. M. Hooper ら、(1997) Bi
ochem. J. 321:265-279 に記載されたような他の膜分子のプロセッシングまたは
シェディングを、適切な細胞腺と、シェッドタンパク質を検出するための適切な
抗体を用いてテストし得る。

【００４３】細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができる
かは、A. Albini ら、(1987) Cancer Research 47:3239-3245 に記載されたよう
に測定し得る。

【００４４】全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出
を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて査定する。ボ
ランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰ
ＭＩ１６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン
)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦
形剤中で、加湿(５％ＣＯ_２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７
℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１
０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレー
ト)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈し
た血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベー
トし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血
漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次
にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。

【００４５】インビトロでの軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害す
ることができるかは、本質的に K. M. Bottomley ら、(1997) Biochem J. 323:4
83-488 に記載されたように評価し得る。

【００４６】薬動力学テスト本発明の化合物のクリアランス性と生物学的利用可能性を評価するために、エ
キソビボでの薬力学テストを、合成基質アッセイ、またはＨＰＬＣもしくはマス
・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、あ
る範囲の種にわたって推定するために用い得る一般的なテストである。動物(例
えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、
６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投薬され、連続した時間
点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０
分)で、血液のサンプルを適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離に
かけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度
８０％ w/v)で沈殿させた。３０分間−２０℃で、遠心分離によって血漿タンパ
ク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて減圧乾固
する。沈殿物を緩衝液のアッセイ中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて
、化合物の含有量を分析する。簡単に言えば、化合物濃度−応答曲線を化合物の
受けた査定に対して構成する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を査定
し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈因子を考慮して、濃
度−応答曲線を用いて計算する。

【００４７】インビボでの査定抗ＴＮＦ薬としてのテスト本発明の化合物がエキソビボでＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにお
いて評価する。簡単には、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−
２１０ｇ)のグループに、化合物(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤(ラット１０
匹)を、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)によって投
薬する。９０分後、ラットをＣＯ_２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリンナト
リウム／ml血液へ、下大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、
４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液による
ＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍ら
せた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・
パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理
したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間イン
キュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ
／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コント
ロール・ウェルは、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレート
を１０分間２０００rpmで遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレート
に移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍
らせた。

【００４８】提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して
計算された：

【式１】

【００４９】抗関節炎薬としてのテスト抗関節炎薬としての本発明の化合物は、D. E. Trentham ら、(1977) J. Exp.
Med. 146,:857 で定義された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する
。このモデルは、酸に可溶なタイプIIコラーゲンが、フロインド不完全アジュバ
ントで投薬したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で
、マウスと霊長類の関節炎を誘発するために使い得る。

【００５０】抗癌剤としてのテスト本発明の化合物の、抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) M
ethods in Cancer Research 15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞腺を
用いて(B. Hibner ら、Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterda
m 1998年6月16日−19日に記載)、査定し得る。本発明を例示するが、下記の実施例に制限されるものではない。

【００５１】実施例１Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ベンジル−３−メルカプトプロパン−
１−スルホニル)−ピペラジン

【化１１】Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ベンジル−３−アセチルメルカプト
プロパン−１−スルホニル)−ピペラジン(５００mg)を、２Ｍ水酸化ナトリウム(
１.１ml)のＴＨＦ(５ml)およびメタノール(１０ml)の溶液に添加し、１時間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(１０ml)と水(１０ml)と酢酸(０.
２５ml)に分配した。酢酸エチルフラクションを回収し、乾燥させ、蒸発により
得られた残渣をＢｏｎｄ−ｅｌｕｔカラムで、ヘキサンから３０％酢酸エチルの
ヘキサン混合物溶液の勾配で輸出し、Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−
ベンジル−３−メルカプトプロパン−１−スルホニル)−ピペラジン(３４０mg)
を、白色として、ジエチルエーテルでのトリチュレート後に得る、ＭＰｔ７
３℃。^１ＨＮｍｒ(ＣＤＣｌ_３)：２.６−２.７(ｍ、２Ｈ)、２.８−２.９５(
ｍ、４Ｈ)、３.０５−３.２４(ｍ、５Ｈ)、３.２８(ｍ、４Ｈ)、６.８−７.０５
(ｍ、４Ｈ)、７.１−７.４(ｍ、５Ｈ)。Ｍ＋Ｈ４０８。

【００５２】Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ベンジル−３−アセチルメルカプトプ
ロパン−１−スルホニル)−ピペラジン：チオール酢酸(０.５９ｇ)を、水素化ナトリウム(鉱物油中６０％分散の０.５
２ｇ)のＤＭＦ(２５ml)懸濁液に０℃で添加し、混合物を室温に暖めた。Ｎ−(４
−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロ
パン−１−スルホニル)−ピペラジン(１.７ｇ)を添加し、混合物を１００℃で５
時間加熱した。反応混合物を冷却させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を塩化
メチレン(２０ml)に溶解し、５０ｇＢｏｎｄ−Ｅｌｕｔｅカラムに通し、イソ
ヘキサンから始まり、酢酸エチル／イソヘキサン混合物(１：１)に増加させる溶
媒勾配で溶出した。Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ベンジル−３−ア
セチルメルカプトプロパン−１−スルホニル)−ピペラジンをゴムとして得た、
収量１.６ｇ。^１ＨＮｍｒ(ＣＤＣｌ３)：２.６(ｍ、１Ｈ)、２.８−３.０(ｍ
、３Ｈ)、３.０５(ｍ、５Ｈ)、３.２５(ｍ、４Ｈ)、６.８３−７.０(ｍ、４Ｈ)
、７.２−７.４(ｍ、５Ｈ)。Ｍ＋Ｈ４５１

【００５３】Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキ
シプロパン−１−スルホニル)−ピペラジン：メタンスルホニルクロライド(０.３１９ｇ)を、Ｎ−(４−フルオロフェニル)
−Ｎ'−(２−ベンジル−３−ヒドロキシプロパン−１−スルホニル)−ピペラジ
ン(１ｇ)およびトリエチルアミン(０.３０９ｇ)の塩化メチレン(２０ml)溶液に)
℃で添加した。反応混合物を１４時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥させた。溶媒の
除去により表題化合物を得た、収量１.１ｇ。^１ＨＮｍｒ(ＣＤＣｌ_３)：２.７
(ｍ、１Ｈ)、２.９(ｍ、３Ｈ)、３.０５(ｓ、３Ｈ)、３.１(ｍ、４Ｈ)、３.３−
３.４(ｍ、４Ｈ)、４.２−４.３(ｍ、１Ｈ)、４.４−４.５(ｍ、１Ｈ)。Ｍ＋Ｈ
４７１

【００５４】Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ベンジル−３−ヒドロキシプロパン−
１−スルホニル)−ピペラジン：水素化ホウ素リチウム(５２mg)を、２−[Ｎ−(４−フルオロフェニル)ピペラ
ジン−１−イルスルホニル]−１−ベンジルプロピオン酸(エチル１ｇ)のＴＨＦ(
５０ml)に環境温度で添加し、４時間撹拌した。更なる水素化ホウ素リチウム(５
２mg)を添加し、撹拌を１４時間続けた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジク
ロロメタン(２５ml)に溶解し、水(２×２０ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた
。溶媒の除去により得られた残渣をＢｏｎｄ−Ｅｌｕｔｅカラムのクロマトグラ
フィーで、溶媒勾配、イソヘキサンから酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)で溶
出して表題化合物を得た、収量、０.４ｇ、ＭＰｔ１１８℃。^１ＨＮｍｒ(Ｃ
ＤＣｌ_３)：２.５(ｍ、１Ｈ)、２.８−２.９５(ｍ、３Ｈ)、３.１(ｍ、５Ｈ)、
３.３(ｍ、４Ｈ)、３.６−３.７５(ｍ、２Ｈ)、３.８−３.９５(ｍ、２Ｈ)、６.
８−７.０(ｍ、４Ｈ)、７.１８−７.４(ｍ、５Ｈ)。Ｍ＋Ｈ３９３。

【００５５】３−[Ｎ−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イルスルホニル]−２−ベン
ジルプロピオン酸エチル：Ｎ−(４−フルオロフェニル)−ピペラジン(９.０１ｇ)およびトリエチルアミ
ン(７.０ml)の塩化メチレン(１５０ml)中の混合物を、２−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロパンスルホニルクロライド(１５.０ｇ)の塩化メチレン(７５
ml)の冷却(−１５℃)溶液に、内部温度が−５℃を超えないような速度で滴下し
た。混合物を１５分撹拌し、希釈ＨＣｌ(１.５Ｍの１５ml)でクエンチし、水(２
×１００ml)および食塩水(５０ml)で洗浄した。水性抽出物を塩化メチレン(１０
０ml)で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させた。溶媒の除去により得られた
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、酢酸エチルとイソヘキサン(１：５)
の混合物で溶出し、表題化合物を得た、収量１２.０２ｇ、Ｍ＋Ｈ＝４３５(４３
４)。^１ＨＮｍｒ(ＣＤＣｌ_３)：１.２(ｔ、３Ｈ)、２.８５−３.０(ｍ、２Ｈ)
、３.０−３.２(ｂ、５Ｈ)、３.２５(ｂ、１Ｈ)、３.３５(ｂ、２Ｈ)、３.５(ｄ
ｄ、１Ｈ)、４.１５(ｑ、２Ｈ)、６.８５(ｂ、２Ｈ)、７.０(ｂ、２Ｈ)、７.１
５−７.９(ｍ、５Ｈ)。Ｍ＋Ｈ４３５。

【００５６】２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロパンスルホニルクロライド：塩素ガスをエチル−２−(アセチルチオメチル)−３−フェニルプロピオン酸(
１６ｇ)の懸濁液に、混合物が黄色になるまであわ立てた。反応混合物を窒素で
パージし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン(２×２００ml)で抽
出し、食塩水(５０ml)で洗浄して、乾燥させて表題化合物を黄色油状物として得
、収量１５.０ｇ、それを更に精製することなく使用した。^１ＨＮｍｒ(ＣＤＣ
ｌ_３)：１.２(ｔ、３Ｈ)、２.９５(ｄｄ、１Ｈ)、３.２(ｄｄ、１Ｈ)、３.４５(
ｑ、１Ｈ)、３.６５(ｄｄ、１Ｈ)、４.２(ｍ、３Ｈ)、７.１−７.４(５Ｈ)。

【００５７】エチル−２−(アセチルチオメチル)−３−フェニルプロピオン酸：２−ベンジルアクリル酸エチル(ＣＡＳＮｏ. ２０５９３−６３−９)(２０
ｇ)およびチオール酢酸(１４.２ｇ)を７０℃で１４時間加熱した。混合物を減圧
下で濃縮し、残渣をシリカ(５０ｇ)を通し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物(
１：９)で溶出して、表題化合物を黄色油状物として得た、収量３１ｇ。^１Ｈ
Ｎｍｒ(ＣＤＣｌ_３)：１.１５(ｔ、３Ｈ)、２.３(ｓ、３Ｈ)、２.８−３.２(ｍ
、５Ｈ)、４.１(ｑ、２Ｈ)、７.１−７.３(ｍ、５Ｈ)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 35/04 35/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハワード・タッカーイギリス、エスケイ10・４ティジー、チェシャー、マックルズフィールド、オルダリー・パーク (72)発明者デイビッド・ウォーターソンイギリス、エスケイ10・４ティジー、チェシャー、マックルズフィールド、オルダリー・パークＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 MA01 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA45 ZA59 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB13 ZB26 ZC20 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中、Ｂは、１２個までの環原子およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択さ
れる１個以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル環；あるいは環Ｂはビフェニル
であり得る；環Ｂは所望により、環Ｂの２−位を、Ｘ２にαの炭素原子と連結さ
せるＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ鎖により環Ａに連結していても
よい；各Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＲ(ここで、Ｒは水素または
Ｃ１−６アルキルである)、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６
アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルコキシおよびＣ１０アリールオキシから選択され、ｎは１、２または３；Ｐは−(ＣＨ_２)ｎ−(ここで、ｎ＝０、１、２)：またはＰは６個までの炭素原子
のアルケンまたはアルキン鎖である；ここで、Ｘ２はＣ；Ｐは−Ｈｅｔ−、−(
ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６]ｎ−または−Ｈｅｔ−(ＣＨ[
Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−(ここで、Ｈｅｔは−ＣＯ−、−Ｓ−、ＳＯ−、−ＳＯ２−
、−ＮＲ６−、または−Ｏ−から選択され、ｎは１または２である)から選択さ
れ得る；またはＰは−ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−、−ＳＯ２−Ｎ(
Ｒ６)−および−Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−から選択され得、Ｒ６は水素、Ｃ１−６ア
ルキル、Ｃ１０までのアラルキルまたはＣ９までのヘテロアルキルである；環Ａは５−７員脂肪族環であり、所望によりＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ア
ルコキシにより一または二置換され得、各置換基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル
またはオキソ基から独立して選択される；Ｘ１およびＸ２は独立してＮおよびＣから選択され、ここで環Ａ上の環置換基が
オキソ基である場合、これは好ましくは環窒素原子に隣接している；Ｙは−ＳＯ２−および−ＣＯ−から選択される；Ｑは−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−、−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ７)−、および
−Ｎ(Ｒ７)−ＣＨ２−(ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０までの
アラルキル、Ｃ９までのヘテロアルキル、Ｃ１０までのアリール、Ｃ９までのヘ
テロアリール、およびＲ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＲ７と共に炭素環式
またはヘテロ環式スピロ５、６または７員環を形成し、後者はＮ、Ｏ、およびＳ
から選択される少なくとも１個のヘテロを含む)から選択される；Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１０までのアリール
、Ｃ１０までのヘテロアリール、Ｃ１２までのアラルキル、またはＣ１２までの
ヘテロアリールアルキルであり、全て所望によりＮＯ２、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ
１−４アルキル、カルボキシ(Ｃ１−４)アルキル、までのＣ６シクロアルキル、
−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＯＲ４で置換されているＣ１−４アルキル、ＳＲ４(お
よびその酸化アナログ)、ＮＲ４、Ｎ−Ｙ−Ｒ４、またはＣ１−４アルキル−Ｙ
−ＮＲ４から選択される３個までの基で置換されていてもよい；Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０までのアリールまたはＣ１０までのヘテ
ロアリールまたはＣ９までのアラルキルであり、各々独立して所望によりハロゲ
ン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ
Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ
で置換されていてもよい；Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＲ１と共に炭素環式またはヘテロ環式スピ
ロ５、６または７員環を形成し、後者はＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なく
とも１個のヘテロを含む；また基ＱはＲ１またはＲ２と連結でき、５、６または７員アルキルまたは１個以
上のＯ、ＳおよびＮを含むヘテロアルキル環を形成する；ＺはＣＨ_２ＳＲ(ここで、Ｒは水素または−ＣＯＣＨ_３である)である〕の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エ
ステル。
【請求項２】式中、Ｑが−ＣＨ(Ｒ７)−、−ＣＨ(Ｒ７)−ＣＨ２−、または−Ｎ(Ｒ７)−ＣＨ２−か
ら選択される；Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキル；Ｑが所望によりＲ１またはＲ２と連結し、Ｃ５−７アルキルまたはヘテロアルキ
ル環を形成する、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ
加水分解可能エステル。
【請求項３】式中、環Ａが所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコ
キシで所望により置換されていてもよい５−６員脂肪族環であり、各置換基がハ
ロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキソ基から独立して選択される；Ｒ３が水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ア
ルコキシ、ｎが１または２；環Ｂが１０個までの環原子を有する単環式または二環式アリール、アラルキルま
たはヘテロアリール；Ｐが−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは０または１である)、または−Ｏ−、または−
ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−；Ｘ２およびＸ１の一方または両方がＮ、またはＸ１がＮ、またはＸ２がＣ；Ｑが−ＣＨ(Ｒ７)−、−ＣＨ(Ｒ７)−ＣＨ２−、または−Ｎ(Ｒ７)−ＣＨ２−(
ここで、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルである)；Ｑは所望によりＲ１また
はＲ２と連結し、Ｃ５−７アルキルまたはヘテロアルキル環を形成する；Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１２までのアラル
キル、Ｃ１１までのヘテロアリールアルキル、Ｃ１０までのアリールまたはヘテ
ロアリール；全て所望により３個までのハロゲン原子で、またはＣＦ３で置換さ
れていてもよい；Ｒ２が水素、またはＲ１は炭素環式またはヘテロ環式スピロ５−または６員環で
ある、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ
加水分解可能エステル。
【請求項４】式中、Ｒ３が水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ
；環Ｂが７個までの環原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはヘテロアリ
ール環；Ｐが直接結合；Ｘ２およびＸ１の両方がＮ；Ｙが−ＳＯ２−；Ｑが−ＣＨ２−；Ｒ１がフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フェネチル、フェンプロピ
ル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジルオキシメチル、３,４−ジクロロフ
ェニル、ピリジル、ピリジルエチル、チオフェニルプロピル、ブロモチオフェニ
ル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリジルエチル、ピリジルプ
ロピルまたはＲ２と共に、スピロシクロヘキサンまたはスピロ−４−ピランであ
る；Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ
加水分解可能エステル。
【請求項５】式中、Ｒ３がハロゲンおよびＱが−ＣＨ２−である、請求項
１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加水分
解可能エステル。
【請求項６】環Ａがピペラジン環である、請求項１から５のいずれかに記
載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能
エステル。
【請求項７】環Ｂが７個までの環原子を有する単環式アリール、アラルキ
ルまたはヘテロアリール環である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステル。
【請求項８】環Ｂがフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである、請求項７に記載の化合物、また
はそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステル。
【請求項９】式Ｉの化合物がＮ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(２−ベ
ンジル−３−メルカプトプロパン−１−スルホニル)−ピペラジンである、請求
項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加水
分解可能エステル。
【請求項１０】請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容さ
れる塩またはインビボ加水分解可能エステルおよび薬学的に許容される担体を含
む、医薬組成物。
【請求項１１】ヒトまたは動物体の治療的処置法に使用するための、請求
項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加水
分解可能エステル。
【請求項１２】治療剤として使用するための、請求項１に記載の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能エステル。
【請求項１３】請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容さ
れる塩またはインビボ加水分解可能エステルの治療的有効量を温血動物に投与す
ることを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾患状態の処置法。
【請求項１４】１個以上の以下の酵素：ＭＭＰ１３、アグリカナーゼ、Ｍ
ＭＰ９、ＭＭＰ１２により介在される疾患の処置を含む、請求項１５に記載のメ
タロプロテイナーゼ介在疾患状態の処置法。
【請求項１５】１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾
患状態の処置に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはそれ
らの薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能前駆体の使用。
【請求項１６】関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、式Ｉ
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能前
駆体の使用。
【請求項１７】アテローム性硬化症の処置に使用するための医薬の製造に
おける、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加
水分解可能前駆体の使用。
【請求項１８】慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための医薬の製造にお
ける、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ加水
分解可能前駆体の使用。
【請求項１９】 (ａ)式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させる【化２】〔式中、Ｘ_１ ^ＩはＸ_１またはＸ_１の前駆体(修飾または置換のいずれかによる)ま
たはＹ^Ｉとの反応に適したＸ_１の活性化形である；Ｙ^ＩはＹ、Ｙの前駆体、またはＸ_１ ^Ｉとの反応に適したＹの活性化形である；Ｚ^Ｉは酸またはエステル基または保護アルデヒドであり、IIとIIIの反応に続い
て、−ＣＨ_２Ｘ(Ｘは脱離基である)に変換され、それが次いで、適当な硫黄試薬
と反応して基Ｚを形成する〕；および所望によりその後式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはインビボ加
水分解可能エステルを形成する；またはｂ)式IVの化合物と式Ｖの化合物を反応させる【化３】〔式中、Ｂ^ＩはＰ^Ｉとの反応のための適当な環官能基または置換基；Ｚ^Ｉは保護チオール基；そしてＰ^Ｉは、Ｂ^Ｉとの反応のためのリンカーＰの適当に活性化された形である、また
はＸ２がＮなら、Ｐ^Ｉは必要に応じて環Ｂよりむしろ環Ａ上にあり、リンカーＰ
は各々環Ｂ^ＩおよびＡ上に提供されるかまたはその逆もある前駆体基Ｐ''および
Ｐ'''により形成され得る；そして基ＺＩを脱保護してＺを形成する〕；そして、所望によりその後式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはインビボ
加水分解可能エステルを形成することを含む、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩またはインビボ
加水分解可能エステルの製造法。