JP2005501088A - アリールピペラジンおよびアリールピペリジンと、メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
メタロプロテイナーゼ阻害剤として、特にＭＭＰ１３の阻害剤として有用な式Ｉの化合物。
Description
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特にこれらを含む医薬組成物と、それらの使用に関する。特に、本発明の化合物は、コラゲナーゼ３として知られている マトリックスメタロプロテイナーゼ１３(ＭＭＰ１３)の阻害剤である。
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞のメディエーターの加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 を参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解を伴う疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；異常血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る(例えば、ＭＭＰ１２といったＭＭＰの役割は、Anderson & Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1(1): 29-38 において論じられている)。
【０００５】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、構造的に関連している亜鉛含有エンドペプチダーゼのファミリーであり、結合組織の巨大分子の分解を媒介している。哺乳動物のＭＭＰファミリーは、少なくとも１２個の酵素からなり、基質特異性とドメイン構造に基づいて、４個のサブ・グループに分類されている [Alexander & Werb (1991), Hay, E.D. ed. "Cell Biology of the Extracellular Matrix", New York, Plenum Press, 255-302; Murphy & Reynolds (1993) in Royce, P.M. & Steinman, B. eds. "Connective Tissue and its Heritable Disorders", New York, Wiley-Liss Inc., 287-316; Birkedal-Hansen (1995) Curr. Opin. Cell Biol. 7:728-735]。サブ・グループは、コラゲナーゼ(例えばＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ストロメライシン(例えばＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、ゼラチナーゼ(例えばＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、および膜型ＭＭＰ(例えばＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)である。酵素活性は、通常メタロプロテイナーゼ組織阻害剤(ＴＩＭＰ)によって制御されている。
【０００６】
正常な生理学的成長と修復の一部として、および疾患過程の一部としての両方での、結合組織の再構築における これらの中心的な役割のために、広い範囲の変性疾患および炎症性疾患、例えば関節炎、アテローム性硬化症、および癌において、治療的介在のための標的として、これらのタンパク質に本質的関心が持たれていた[Whittaker et al (1999) Chem. Rev. 99:2735-2776]。
【０００７】
ＭＭＰ阻害化合物の幾つかは既知であり、そして薬学的使用のために開発されているものもある [例えば Beckett & Whittaker (1998) Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282 によるレビューを参照のこと]。化合物の異なるクラスは、様々なＭＭＰの阻害において、異なる程度の能力と選択性を有し得る。Whittaker M. らは、広範囲の既知のＭＭＰ阻害化合物をレビューしている(1999, Chem. Rev. 99:2735-2776)。かれらは、効果的なＭＭＰ阻害剤は、亜鉛結合基もしくはＺＢＧ(活性部位の亜鉛(II)イオンにキレート化し得る官能基)、酵素のバックボーンと水素結合相互作用をする 少なくとも１個の官能基、および酵素のサブサイトと 効果的な van der Waals 相互作用をする １個もしくはそれ以上の側鎖を必要とすると述べている。既知のＭＭＰ阻害剤における亜鉛結合基は、ヒドロキサム酸(−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ)、リバース・ヒドロキサメート(−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ)、チオール、カルボキシレート、リン酸を含む。
【０００８】
我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、かつＭＭＰ１３を阻害する点で特に興味深い新しいクラスの化合物を見出した。本発明の化合物は、有益な有効性および／または薬物動態学的性質を有する。
【０００９】
ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞株(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に浸潤性胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【００１０】
近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解における、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に矛盾することなく [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格再構築に際して [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；さらには人工股関節の無菌的緩みに際して [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしているヒトの歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎に、および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に、関係している。
【００１１】
米国特許第 6100266 号、および WO-99/38843 は、マトリックスメタロプロテイナーゼに関する状態を処置する もしくは予防するための、一般式：
【化１】
の化合物を開示している。特に開示されているのは、化合物：Ｎ−｛１Ｓ−[４−(４−クロロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−２−メチルプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドである。
WO-00/12478 は、ヒドロキサム酸亜鉛結合基を有する化合物、およびリバース・ヒドロキサメートを有する化合物を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であるアリールピペラジンを開示している。
【００１２】
我々は、現在、強力なＭＭＰ１３阻害剤であって、かつ望ましい活性プロファイルを有する化合物を見出している。
【００１３】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉ：
【化２】
[式中、
Ａは、フェニル、およびＣ６までのヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３から選択され；
Ｒ３は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、Ｃ１２までのヘテロアリールから選択され；
Ｒ３がＣ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、またはＣ１２までのヘテロアリールである場合、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニルから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｍ１は、ＮおよびＣから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｙ１、およびＸ１−Ｙ１から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｙ２、およびＸ２−Ｙ２から選択されるか、またはＲ２は、Ｒ４と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む ５員環または６員環のアルキル環を形成し；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４は、Ｒ２と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む ５員環もしくは６員環のアルキル環を形成し；
Ｘ１とＸ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙ１とＹ２は、それぞれ独立に、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙ１とＹ２は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｚは、−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨから選択され；
上記の何れのヘテロシクロアルキルも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含むアルキル環であり；
上記の何れのヘテロアリールも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香環であり；
上記の何れのアルキルも、直鎖であっても分枝であってもよい]の化合物を提供する。
【００１４】
式Ｉの望ましい化合物は、下記：
Ａが、フェニルであるか、またはＡが、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環の芳香環である；
好ましくは、Ａが、フェニル、ピリジル、チエニルである；
Ａが、置換されていないか、またはＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン(好ましくは フルオロ もしくはクロロ)、Ｃ１−４アルキルから選択される、少なくとも１個のＲ３によって置換されている；
Ｍ１がＮである；
Ｒ１が、ＨまたはＹ１またはＸ１−Ｙ１である；
好ましくは、Ｒ１がＨまたはＸ１−Ｙ１である；
Ｒ２が、Ｃ２−５アルキル、またはＹ２、またはＸ２−Ｙ２である；
好ましくは、Ｒ２がＣ２−５アルキルまたはＹ２である；
Ｘ１がＣ２−５アルキルである；
好ましくは、Ｘ１がＣ１−２アルキルである；
Ｘ２がＣ２−５アルキルである；
好ましくは、Ｘ２がＣ２−３アルキルである；
Ｙ１が、フェニル および Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環の芳香環から選択される；
好ましくは、Ｙ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；
最も好ましくは、Ｙ１がフェニルである；
Ｙ１が、置換されていないか、またはハロゲン(好ましくは フルオロ もしくはクロロ)、ＣＦ３、またはＭｅＯから独立に選択される、少なくとも１個の基によって置換されている；
好ましくは、Ｙ１が、置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン(好ましくは フルオロ もしくはクロロ)によって置換されている；
Ｙ２が、フェニル、および Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環の芳香環から選択される；
好ましくは、Ｙ２が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである；
最も好ましくはＹ２がフェニルである；
Ｙ２が、置換されていないか、またはハロゲン(好ましくはフルオロ もしくはクロロ)、ＣＦ３、またはＭｅＯから独立に選択される、少なくとも１個の基によって置換されている；
好ましくは、Ｙ２が、置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン(好ましくはフルオロもしくはクロロ)によって置換されている；
Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである；
の何れか１つもしくはそれ以上が適合する化合物である。
【００１５】
本発明の特に望ましい化合物は、式中、Ｚがリバース・ヒドロキサメートである、式ＩＡ：
【化３】
の化合物である。
【００１６】
本発明の別の化合物は、式中、Ｒ２がＲ４と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンから選択される環を形成する化合物：
【化４】
を含む。
【００１７】
Ａおよび／またはＲ１および／またはＲ２における特定の置換基と置換基の数は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることが理解されるであろう。
各々の例示された化合物は、本発明の特定かつ独立の態様を表す。
【００１８】
式Ｉの化合物に光学活性中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の光学活性な形態と、それらの組み合わせ、および対応するラセミ体を開示している。
【００１９】
本発明による化合物は、１個もしくはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ることが理解されるであろう。式Ｉの化合物における１個もしくはそれ以上の不斉中心(キラル中心)の存在は、立体異性体を生じ得、各々の場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体と、ラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶと理解されるべきである。
【００２０】
式Ｉの化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示する。
【００２１】
前述で概略したように、本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼの阻害剤、特にＭＭＰ１３の阻害剤である。式Ｉの化合物における上記の適応は、それぞれ本発明の独立かつ特定の具体的態様を表す。我々は理論的考察によって拘束される意図を有しないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の阻害活性に関しても、上記の適応の何れか一つに選択的な阻害を示すと考えられ、非限定的実施例によれば、すべてのＭＭＰ１阻害活性について１００−１０００倍の選択性を示す。
【００２２】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供してもよい。これらは、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適切な塩は、塩基性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩である。
【００２３】
本発明の化合物はまた、 in vivo で加水分解されるエステルとして提供してもよい。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容され得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈に投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定し得る。適切な in vivo で加水分解され得るカルボキシのエステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシのエステルは、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００２４】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解し得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療的処置(予防的処置を含む)に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤化される。
【００２５】
従って、別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患もしくは状態に対して、標準的な方法で、例えば経口、局所、非経腸、口内、鼻、膣、または直腸への投与によって、または吸入によって投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、および非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための、滅菌処理した水溶液または油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳剤の形態で、当業界で既知の方法によって製剤化され得る。
【００２７】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、上記の１またはそれ以上の疾患もしくは状態を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含んでもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投与してもよい。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投与され、例えば一日の用量０.５から７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が服用される。１日の用量は、必要があれば分割して服用されてもよく、服用された本化合物の正確な量と投与経路は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別、および処置すべき特定の疾患もしくは状態に依存する。
典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００２９】
従って、さらなる態様において、本発明は、ヒトもしくは動物の身体の治療的処置方法に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを提供する。特に、我々は、ＭＭＰ１３が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示している。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態を処置する方法であって、治療上効果的な量の 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、温血動物に投与することを含む方法を提供する。メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態は、関節炎(例えば骨関節炎)、アテローム性硬化症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの製造方法であって、式 II の化合物を、適切な式 III [式中Ｐが適切な保護基である]の化合物と反応させ、式 IV のアルケンを得て、式Ｖのアミノ化合物を脱保護し、適切なイソシアネート もしくはクロロカルボニルアミンと反応させ、式 VI の化合物を得て、それを 式Ｉの化合物の前駆体である式 VII の化合物に変換することを含む方法を提供する。
【００３２】
あるいは、式 IV のアルケンは、式 II の化合物を、式 VIII のエステルと反応させ、式 IX の化合物を得て、それを式Ｘの化合物に還元し脱水することによって製造し得る。
【００３３】
上記の方法は、下記のスキームで述べられている。
【化５】
【００３４】
【化６】
【００３５】
式 IV (Ｍ１がＮである場合)の化合物は、便宜的に、式 XI の化合物を、式 XII の化合物と反応させることによっても製造される。
【化７】
【００３６】
式 XIII [式中、ＺがＣＯＮＨＯＨである]の化合物は、式 II の化合物を、式 XIV [式中、ＰとＰ１が適切な保護基である]の化合物と反応させ、式 XV の化合物を得て、それを既知の方法によってＮ−脱保護し、式 XVI の化合物を得て、それを適切なイソシアネート もしくはクロロカルボニルアミンと式 XVII の尿素に変換することによって製造され得る。式 XVII の化合物は、脱保護して既知の方法によってヒドロキサム酸に変換し得る。Ｐ１がアルキルである場合には、ヒドロキシルアミンと直接反応させ得る。
【化８】
【００３７】
式 XV (式中Ｍ１がＮである)の化合物は、便宜的に、式 XI の化合物を、式 XVIII の化合物と反応させることによっても製造される。
【化９】
【００３８】
多くの関連の出発物質と中間体は、市販されているか、または文献中で記載された何れかの慣用の方法によって製造されるか、または化学技術者に既知であるか、または本明細書中の実施例で記載されている。下記の式 II の化合物は、WO 00/12478 に記載されている。
【化１０】
【００３９】
アルデヒド中間体は、市販されており、下記のＣＡＳ番号を有する。
【化１１】
【表１】
本発明の化合物は、例えば、下記のアッセイにより評価され得る。
【００４０】
単離した酵素のアッセイ
例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリー
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように発現し精製し得る [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに使い得る：
２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ｎｇ)は、３５℃で、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む ０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２ を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
【数１】
同様のプロトコルは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えば C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266 で記載されたような条件を用いて、発現し単離したプロＭＭＰに使い得る。
【００４１】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン (adamalysin) ・ファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼを阻害することができるかは、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価され得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトン Ｘ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニル Ｓｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で１８時間インキュベートすることによって決定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に決定される。基質は、下記のように合成される。基質のペプチド部分は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵを用いて、手動または自動ペプチド合成装置のどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(Trityl)、Ａｒｇ８ , １２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９ , １０ , １１(Trityl)、Ｃｙｓ１３(Trityl)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161] (ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)で、１.５−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、溶媒を留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００４２】
天然基質
アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いて評価され得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の活性は、T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345 に記載されたように決定され得る。
【００４３】
活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内の加工・処理を阻害することができるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、放出されたＴＮＦを検出することによって評価され得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、シェッドタンパク質を検出するための適切な抗体を用いてテストし得る。
【００４４】
細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができるかは、A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245 に記載されたように決定され得る。
【００４５】
全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰＭＩ １６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレート)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈した血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。
【００４６】
in vitro での軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害することができるかは、本質的に K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488 に記載されたように評価し得る。
【００４７】
薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投与され、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。
【００４８】
in vivo での評価
抗ＴＮＦ薬としてのテスト
本発明の化合物が ex vivo でＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにおいて評価される。要点は、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−２１０ｇ)のグループに、化合物を(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤を(ラット１０匹)、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与する。９０分後、ラットをＣＯ２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリン ナトリウム／ml 血液へ、後大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液によるＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍らせた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間インキュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コントロール・ウェルを、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレートに移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍らせた。
【００４９】
提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して計算された：
【数２】
【００５０】
抗関節炎薬としてのテスト
抗関節炎薬としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857 で記載された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルでは、酸に可溶な天然型タイプ II コラーゲンが、フロイント不完全アジュバントで投与したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で、マウスと霊長類で関節炎を誘発するために使い得る。
【００５１】
抗癌剤としてのテスト
本発明の化合物の抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞株を用いて(B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 1998年6月16日−19日に記載)、評価され得る。
【実施例】
【００５２】
本発明は、下記の実施例によって例示されるが、本発明を限定するものではない。
実施例１
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−｛４−フルオロフェニルアミノカルボニル｝アミノ−２−｛(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ)アミノプロパン−１−スルホニル｝ピペラジンの製法
蟻酸と酢酸無水物の混合物(２３０μｌ)[０℃に保って、酢酸無水物(１ml)を蟻酸(５ml)に加え、この温度で３０分間攪拌することによって製造]を、蟻酸(０.５ml)中の Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−｛４−フルオロフェニルアミノカルボニル｝アミノ−２−[Ｎ−ヒドロキシアミノプロパン−１−スルホニル]ピペラジン(３４mg)の溶液に加え、混合物を１４時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで蒸発させ、残さをメタノール(３ml)に溶解し、４０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残さをシリカでクロマトグラフィーにかけ、始めに酢酸エチルとイソヘキサン(１：２(v/v))の混合物で、次に純粋な酢酸エチルへと移行して溶出した。クロロホルムでトリチュレートして固体化して、ゴム状物質を１２mg得た。
ＭＳ(ＥＳ＋) Ｍ＋Ｈ ＝４９８.
【００５３】
出発物質として用いたＮ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−｛４−フルオロフェニルアミノカルボニル｝アミノ−２−[Ｎ−ヒドロキシアミノプロパン−１−スルホニル]ピペラジンは、下記の通りに製造した。
【化１２】
５０％の水性のヒドロキシルアミン(２０４μｌ)を、ＴＨＦ(２ml)中のＮ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−｛４−フルオロフェニルアミノカルボニル｝アミノプロパ−１−エン−１−スルホニル]ピペラジン(７０mg)の溶液に加え、混合物を１４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水と酢酸エチル(それぞれ５ml)の層間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(３×５ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、乾固するまで蒸発した。残さをシリカでクロマトグラフィーにかけることによって精製し、溶媒勾配(酢酸エチル：イソヘキサン １：１から純粋な酢酸エチル)で溶出し、求められる生成物を白色の固体として、３４mg得た。
ＭＳ (ＥＳ＋) Ｍ＋Ｈ ＝４７０.
【００５４】
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−｛４−フルオロフェニルアミノカルボニル｝アミノプロパ−１−エン−１−スルホニル]ピペラジンの製造
【化１３】
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(３−アミノプロパ−１−エン−１−スルホニル)ピペラジン(１００mg)を、ジクロロメタン(１ml)中の４−フルオロフェニルイソシアネート(４７mg)の溶液に加え、混合物をアルゴン下で１４時間攪拌した。沈殿した固体を集め、乾燥した。これは、Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(４−フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン(〜５０％)を含むことを示していた。この純粋ではない物質を、さらに精製することなく次の段階に用いた。
【００５５】
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(３−アミノプロパ−１−エン−１−スルホニル)ピペラジンの製造
【化１４】
ＴＦＡ(６０ml)を、ジクロロメタン(１５ml)中のＮ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(３−｛Ｂｏｃ−アミノ｝プロパ−１−エン−１−スルホニル)ピペラジン(１.２６ｇ)の溶液に、アルゴン下で、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで蒸発し、残さを飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０ml)と酢酸エチル(２０ml)の層間に分配した。水相を集め、酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥した。乾固するまで蒸発させ、Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(３−アミノプロパ−１−エン−１−スルホニル)ピペラジンを、薄黄色の固体として、６００mg得た。
ＭＳ(ＥＳ＋) Ｍ＋Ｈ ＝３００.
【００５６】
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(３−｛Ｂｏｃ−アミノ｝プロパ−１−エン−１−スルホニル)ピペラジンの製造
【化１５】
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(１３.４ml, １.０Ｍ ＴＨＦ溶液)を、攪拌しながら、ＴＨＦ(６０ml)中のＮ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(メタンスルホニル)ピペラジン(１.５７ｇ)の溶液に、−１０℃を越えない速度で、−１５℃を保って滴下した。反応混合物を−１５℃で２０分間攪拌し、クロロリン酸ジエチル(０.９２５ml)を加え、１５分間攪拌し続けた。ＴＨＦ(１５ml)中のＢｏｃ−アミノアセトアルデヒド(０.９８ｇ)の溶液を滴下し、混合物を−１０℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(１ml)を加え、混合物を少量になるまで蒸発させ、水で希釈した。混合物をジエチルエーテル(３×２５ml)で抽出し、合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残さを、シリカでクロマトグラフィーにかけ、純粋なイソヘキサンで始め、最後に純粋な酢酸エチルとなる溶媒勾配で溶出することによって精製した。Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(３−｛Ｂｏｃ−アミノ｝プロパ−１−エン−１−スルホニル)ピペラジンを、１.２６ｇ得た。
ＭＳ (ＥＳ＋) Ｍ＋Ｈ ＝４００.
【００５７】
実施例２
下記の化合物は、適切なイソシアネートとアルデヒドを用いて、実施例１に記載された手順に従って製造した。
【化１６】
【表２】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特にこれらを含む医薬組成物と、それらの使用に関する。特に、本発明の化合物は、コラゲナーゼ３として知られている マトリックスメタロプロテイナーゼ１３(ＭＭＰ１３)の阻害剤である。
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞のメディエーターの加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 を参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解を伴う疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；異常血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る(例えば、ＭＭＰ１２といったＭＭＰの役割は、Anderson & Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1(1): 29-38 において論じられている)。
【０００５】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、構造的に関連している亜鉛含有エンドペプチダーゼのファミリーであり、結合組織の巨大分子の分解を媒介している。哺乳動物のＭＭＰファミリーは、少なくとも１２個の酵素からなり、基質特異性とドメイン構造に基づいて、４個のサブ・グループに分類されている [Alexander & Werb (1991), Hay, E.D. ed. "Cell Biology of the Extracellular Matrix", New York, Plenum Press, 255-302; Murphy & Reynolds (1993) in Royce, P.M. & Steinman, B. eds. "Connective Tissue and its Heritable Disorders", New York, Wiley-Liss Inc., 287-316; Birkedal-Hansen (1995) Curr. Opin. Cell Biol. 7:728-735]。サブ・グループは、コラゲナーゼ(例えばＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ストロメライシン(例えばＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、ゼラチナーゼ(例えばＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、および膜型ＭＭＰ(例えばＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)である。酵素活性は、通常メタロプロテイナーゼ組織阻害剤(ＴＩＭＰ)によって制御されている。
【０００６】
正常な生理学的成長と修復の一部として、および疾患過程の一部としての両方での、結合組織の再構築における これらの中心的な役割のために、広い範囲の変性疾患および炎症性疾患、例えば関節炎、アテローム性硬化症、および癌において、治療的介在のための標的として、これらのタンパク質に本質的関心が持たれていた[Whittaker et al (1999) Chem. Rev. 99:2735-2776]。
【０００７】
ＭＭＰ阻害化合物の幾つかは既知であり、そして薬学的使用のために開発されているものもある [例えば Beckett & Whittaker (1998) Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282 によるレビューを参照のこと]。化合物の異なるクラスは、様々なＭＭＰの阻害において、異なる程度の能力と選択性を有し得る。Whittaker M. らは、広範囲の既知のＭＭＰ阻害化合物をレビューしている(1999, Chem. Rev. 99:2735-2776)。かれらは、効果的なＭＭＰ阻害剤は、亜鉛結合基もしくはＺＢＧ(活性部位の亜鉛(II)イオンにキレート化し得る官能基)、酵素のバックボーンと水素結合相互作用をする 少なくとも１個の官能基、および酵素のサブサイトと 効果的な van der Waals 相互作用をする １個もしくはそれ以上の側鎖を必要とすると述べている。既知のＭＭＰ阻害剤における亜鉛結合基は、ヒドロキサム酸(−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ)、リバース・ヒドロキサメート(−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ)、チオール、カルボキシレート、リン酸を含む。
【０００８】
我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、かつＭＭＰ１３を阻害する点で特に興味深い新しいクラスの化合物を見出した。本発明の化合物は、有益な有効性および／または薬物動態学的性質を有する。
【０００９】
ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞株(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に浸潤性胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【００１０】
近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解における、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に矛盾することなく [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格再構築に際して [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；さらには人工股関節の無菌的緩みに際して [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしているヒトの歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎に、および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に、関係している。
【００１１】
米国特許第 6100266 号、および WO-99/38843 は、マトリックスメタロプロテイナーゼに関する状態を処置する もしくは予防するための、一般式：
【化１】
WO-00/12478 は、ヒドロキサム酸亜鉛結合基を有する化合物、およびリバース・ヒドロキサメートを有する化合物を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であるアリールピペラジンを開示している。
【００１２】
我々は、現在、強力なＭＭＰ１３阻害剤であって、かつ望ましい活性プロファイルを有する化合物を見出している。
【００１３】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉ：
【化２】
Ａは、フェニル、およびＣ６までのヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３から選択され；
Ｒ３は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、Ｃ１２までのヘテロアリールから選択され；
Ｒ３がＣ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、またはＣ１２までのヘテロアリールである場合、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニルから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｍ１は、ＮおよびＣから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｙ１、およびＸ１−Ｙ１から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｙ２、およびＸ２−Ｙ２から選択されるか、またはＲ２は、Ｒ４と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む ５員環または６員環のアルキル環を形成し；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４は、Ｒ２と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む ５員環もしくは６員環のアルキル環を形成し；
Ｘ１とＸ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙ１とＹ２は、それぞれ独立に、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙ１とＹ２は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｚは、−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨから選択され；
上記の何れのヘテロシクロアルキルも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含むアルキル環であり；
上記の何れのヘテロアリールも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香環であり；
上記の何れのアルキルも、直鎖であっても分枝であってもよい]の化合物を提供する。
【００１４】
式Ｉの望ましい化合物は、下記：
Ａが、フェニルであるか、またはＡが、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環の芳香環である；
好ましくは、Ａが、フェニル、ピリジル、チエニルである；
Ａが、置換されていないか、またはＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン(好ましくは フルオロ もしくはクロロ)、Ｃ１−４アルキルから選択される、少なくとも１個のＲ３によって置換されている；
Ｍ１がＮである；
Ｒ１が、ＨまたはＹ１またはＸ１−Ｙ１である；
好ましくは、Ｒ１がＨまたはＸ１−Ｙ１である；
Ｒ２が、Ｃ２−５アルキル、またはＹ２、またはＸ２−Ｙ２である；
好ましくは、Ｒ２がＣ２−５アルキルまたはＹ２である；
Ｘ１がＣ２−５アルキルである；
好ましくは、Ｘ１がＣ１−２アルキルである；
Ｘ２がＣ２−５アルキルである；
好ましくは、Ｘ２がＣ２−３アルキルである；
Ｙ１が、フェニル および Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環の芳香環から選択される；
好ましくは、Ｙ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；
最も好ましくは、Ｙ１がフェニルである；
Ｙ１が、置換されていないか、またはハロゲン(好ましくは フルオロ もしくはクロロ)、ＣＦ３、またはＭｅＯから独立に選択される、少なくとも１個の基によって置換されている；
好ましくは、Ｙ１が、置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン(好ましくは フルオロ もしくはクロロ)によって置換されている；
Ｙ２が、フェニル、および Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環の芳香環から選択される；
好ましくは、Ｙ２が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである；
最も好ましくはＹ２がフェニルである；
Ｙ２が、置換されていないか、またはハロゲン(好ましくはフルオロ もしくはクロロ)、ＣＦ３、またはＭｅＯから独立に選択される、少なくとも１個の基によって置換されている；
好ましくは、Ｙ２が、置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン(好ましくはフルオロもしくはクロロ)によって置換されている；
Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである；
の何れか１つもしくはそれ以上が適合する化合物である。
【００１５】
本発明の特に望ましい化合物は、式中、Ｚがリバース・ヒドロキサメートである、式ＩＡ：
【化３】
【００１６】
本発明の別の化合物は、式中、Ｒ２がＲ４と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンから選択される環を形成する化合物：
【化４】
【００１７】
Ａおよび／またはＲ１および／またはＲ２における特定の置換基と置換基の数は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることが理解されるであろう。
各々の例示された化合物は、本発明の特定かつ独立の態様を表す。
【００１８】
式Ｉの化合物に光学活性中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の光学活性な形態と、それらの組み合わせ、および対応するラセミ体を開示している。
【００１９】
本発明による化合物は、１個もしくはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ることが理解されるであろう。式Ｉの化合物における１個もしくはそれ以上の不斉中心(キラル中心)の存在は、立体異性体を生じ得、各々の場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体と、ラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶと理解されるべきである。
【００２０】
式Ｉの化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示する。
【００２１】
前述で概略したように、本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼの阻害剤、特にＭＭＰ１３の阻害剤である。式Ｉの化合物における上記の適応は、それぞれ本発明の独立かつ特定の具体的態様を表す。我々は理論的考察によって拘束される意図を有しないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の阻害活性に関しても、上記の適応の何れか一つに選択的な阻害を示すと考えられ、非限定的実施例によれば、すべてのＭＭＰ１阻害活性について１００−１０００倍の選択性を示す。
【００２２】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供してもよい。これらは、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適切な塩は、塩基性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩である。
【００２３】
本発明の化合物はまた、 in vivo で加水分解されるエステルとして提供してもよい。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容され得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈に投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定し得る。適切な in vivo で加水分解され得るカルボキシのエステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシのエステルは、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００２４】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解し得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療的処置(予防的処置を含む)に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤化される。
【００２５】
従って、別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患もしくは状態に対して、標準的な方法で、例えば経口、局所、非経腸、口内、鼻、膣、または直腸への投与によって、または吸入によって投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、および非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための、滅菌処理した水溶液または油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳剤の形態で、当業界で既知の方法によって製剤化され得る。
【００２７】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、上記の１またはそれ以上の疾患もしくは状態を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含んでもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投与してもよい。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投与され、例えば一日の用量０.５から７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が服用される。１日の用量は、必要があれば分割して服用されてもよく、服用された本化合物の正確な量と投与経路は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別、および処置すべき特定の疾患もしくは状態に依存する。
典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００２９】
従って、さらなる態様において、本発明は、ヒトもしくは動物の身体の治療的処置方法に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを提供する。特に、我々は、ＭＭＰ１３が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示している。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態を処置する方法であって、治療上効果的な量の 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、温血動物に投与することを含む方法を提供する。メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態は、関節炎(例えば骨関節炎)、アテローム性硬化症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの製造方法であって、式 II の化合物を、適切な式 III [式中Ｐが適切な保護基である]の化合物と反応させ、式 IV のアルケンを得て、式Ｖのアミノ化合物を脱保護し、適切なイソシアネート もしくはクロロカルボニルアミンと反応させ、式 VI の化合物を得て、それを 式Ｉの化合物の前駆体である式 VII の化合物に変換することを含む方法を提供する。
【００３２】
あるいは、式 IV のアルケンは、式 II の化合物を、式 VIII のエステルと反応させ、式 IX の化合物を得て、それを式Ｘの化合物に還元し脱水することによって製造し得る。
【００３３】
上記の方法は、下記のスキームで述べられている。
【化５】
【化６】
式 IV (Ｍ１がＮである場合)の化合物は、便宜的に、式 XI の化合物を、式 XII の化合物と反応させることによっても製造される。
【化７】
式 XIII [式中、ＺがＣＯＮＨＯＨである]の化合物は、式 II の化合物を、式 XIV [式中、ＰとＰ１が適切な保護基である]の化合物と反応させ、式 XV の化合物を得て、それを既知の方法によってＮ−脱保護し、式 XVI の化合物を得て、それを適切なイソシアネート もしくはクロロカルボニルアミンと式 XVII の尿素に変換することによって製造され得る。式 XVII の化合物は、脱保護して既知の方法によってヒドロキサム酸に変換し得る。Ｐ１がアルキルである場合には、ヒドロキシルアミンと直接反応させ得る。
【化８】
式 XV (式中Ｍ１がＮである)の化合物は、便宜的に、式 XI の化合物を、式 XVIII の化合物と反応させることによっても製造される。
【化９】
多くの関連の出発物質と中間体は、市販されているか、または文献中で記載された何れかの慣用の方法によって製造されるか、または化学技術者に既知であるか、または本明細書中の実施例で記載されている。下記の式 II の化合物は、WO 00/12478 に記載されている。
【化１０】
アルデヒド中間体は、市販されており、下記のＣＡＳ番号を有する。
【化１１】
【００４０】
単離した酵素のアッセイ
例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリー
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように発現し精製し得る [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに使い得る：
２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ｎｇ)は、３５℃で、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む ０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２ を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
【数１】
【００４１】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン (adamalysin) ・ファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼを阻害することができるかは、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価され得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトン Ｘ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニル Ｓｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で１８時間インキュベートすることによって決定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に決定される。基質は、下記のように合成される。基質のペプチド部分は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵを用いて、手動または自動ペプチド合成装置のどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(Trityl)、Ａｒｇ８ , １２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９ , １０ , １１(Trityl)、Ｃｙｓ１３(Trityl)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161] (ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)で、１.５−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、溶媒を留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００４２】
天然基質
アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いて評価され得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の活性は、T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345 に記載されたように決定され得る。
【００４３】
活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内の加工・処理を阻害することができるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、放出されたＴＮＦを検出することによって評価され得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、シェッドタンパク質を検出するための適切な抗体を用いてテストし得る。
【００４４】
細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができるかは、A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245 に記載されたように決定され得る。
【００４５】
全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰＭＩ １６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレート)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈した血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。
【００４６】
in vitro での軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害することができるかは、本質的に K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488 に記載されたように評価し得る。
【００４７】
薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投与され、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。
【００４８】
in vivo での評価
抗ＴＮＦ薬としてのテスト
本発明の化合物が ex vivo でＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにおいて評価される。要点は、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−２１０ｇ)のグループに、化合物を(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤を(ラット１０匹)、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与する。９０分後、ラットをＣＯ２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリン ナトリウム／ml 血液へ、後大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液によるＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍らせた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間インキュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コントロール・ウェルを、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレートに移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍らせた。
【００４９】
提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して計算された：
【数２】
抗関節炎薬としてのテスト
抗関節炎薬としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857 で記載された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルでは、酸に可溶な天然型タイプ II コラーゲンが、フロイント不完全アジュバントで投与したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で、マウスと霊長類で関節炎を誘発するために使い得る。
【００５１】
抗癌剤としてのテスト
本発明の化合物の抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞株を用いて(B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 1998年6月16日−19日に記載)、評価され得る。
【実施例】
【００５２】
本発明は、下記の実施例によって例示されるが、本発明を限定するものではない。
実施例１
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−｛４−フルオロフェニルアミノカルボニル｝アミノ−２−｛(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ)アミノプロパン−１−スルホニル｝ピペラジンの製法
蟻酸と酢酸無水物の混合物(２３０μｌ)[０℃に保って、酢酸無水物(１ml)を蟻酸(５ml)に加え、この温度で３０分間攪拌することによって製造]を、蟻酸(０.５ml)中の Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−｛４−フルオロフェニルアミノカルボニル｝アミノ−２−[Ｎ−ヒドロキシアミノプロパン−１−スルホニル]ピペラジン(３４mg)の溶液に加え、混合物を１４時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで蒸発させ、残さをメタノール(３ml)に溶解し、４０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残さをシリカでクロマトグラフィーにかけ、始めに酢酸エチルとイソヘキサン(１：２(v/v))の混合物で、次に純粋な酢酸エチルへと移行して溶出した。クロロホルムでトリチュレートして固体化して、ゴム状物質を１２mg得た。
ＭＳ(ＥＳ＋) Ｍ＋Ｈ ＝４９８.
【００５３】
出発物質として用いたＮ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−｛４−フルオロフェニルアミノカルボニル｝アミノ−２−[Ｎ−ヒドロキシアミノプロパン−１−スルホニル]ピペラジンは、下記の通りに製造した。
【化１２】
ＭＳ (ＥＳ＋) Ｍ＋Ｈ ＝４７０.
【００５４】
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−｛４−フルオロフェニルアミノカルボニル｝アミノプロパ−１−エン−１−スルホニル]ピペラジンの製造
【化１３】
【００５５】
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(３−アミノプロパ−１−エン−１−スルホニル)ピペラジンの製造
【化１４】
ＭＳ(ＥＳ＋) Ｍ＋Ｈ ＝３００.
【００５６】
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(３−｛Ｂｏｃ−アミノ｝プロパ−１−エン−１−スルホニル)ピペラジンの製造
【化１５】
ＭＳ (ＥＳ＋) Ｍ＋Ｈ ＝４００.
【００５７】
実施例２
下記の化合物は、適切なイソシアネートとアルデヒドを用いて、実施例１に記載された手順に従って製造した。
【化１６】
Claims (20)
- 式Ｉ：
Ａは、フェニル、およびＣ６までのヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３から選択され；
Ｒ３は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、Ｃ１２までのヘテロアリールから選択され；
Ｒ３がＣ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、またはＣ１２までのヘテロアリールである場合、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニルから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｍ１は、ＮおよびＣから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｙ１、およびＸ１−Ｙ１から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｙ２、およびＸ２−Ｙ２から選択されるか、またはＲ２は、Ｒ４と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む ５員環または６員環のアルキル環を形成し；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４は、Ｒ２と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む ５員環もしくは６員環のアルキル環を形成し；
Ｘ１とＸ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙ１とＹ２は、それぞれ独立に、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙ１とＹ２は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｚは、−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨから選択される]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。 - 式ＩＡ：
Ａは、フェニルおよびＣ６までのヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３から選択され；
Ｒ３は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、Ｃ１２までのヘテロアリールから選択され；
Ｒ３がＣ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、またはＣ１２までのヘテロアリールである場合、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニルから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｍ１は、ＮおよびＣから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｙ１、およびＸ１−Ｙ１から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｙ２、およびＸ２−Ｙ２から選択されるか、またはＲ２は、Ｒ４と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環のアルキル環を形成し；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４は、Ｒ２と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環のアルキル環を形成し；
Ｘ１とＸ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙ１とＹ２は、それぞれ独立に、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのヘテロシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙ１とＹ２は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。 - 式中、Ａがフェニルであるか、またはＡがＮ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環の芳香環である、請求項１に記載の式Ｉの化合物 または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ａが、置換されていないか、または ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルから選択される、少なくとも１個のＲ３によって置換されている、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｍ１がＮである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｒ１が、Ｈ もしくはＹ１ もしくはＸ１−Ｙ１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｒ２がＣ２−５アルキル もしくはＹ２ もしくはＸ２−Ｙ２である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が、Ｃ２−５アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方が、フェニル、および Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環の芳香環から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方が、置換されていないか、またはハロゲン、ＣＦ３、またはＭｅＯから独立に選択される、少なくとも１個の基によって置換されている、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｒ２は、Ｒ４と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンから選択される環を形成する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式Ｉの化合物が、本明細書中で例示された通りである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 該化合物が、Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−｛４−フルオロフェニルアミノカルボニル｝アミノ−２−｛(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ)アミノプロパン−１−スルホニル]ピペラジンである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 請求項１に記載の式Ｉの化合物 または請求項２に記載の式ＩＡの化合物 またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- ヒトもしくは動物の身体の治療的処置方法に使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物 または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 治療薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物 または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 請求項１に記載の式Ｉの化合物 または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、治療上効果的な量で、温血動物に投与することを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態の処置方法。
- ＭＭＰ１３が介在する疾患もしくは状態を処置することを含む、請求項１７に記載のメタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態を処置する方法。
- １もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得る前駆体。
- 関節炎を処置するのに使用する医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得る前駆体。
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