SK287071B6 - Deriváty N-hydroxyformamidov substituované piperidínom a piperazínom, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie - Google Patents

Deriváty N-hydroxyformamidov substituované piperidínom a piperazínom, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287071B6
SK287071B6 SK1197-2002A SK11972002A SK287071B6 SK 287071 B6 SK287071 B6 SK 287071B6 SK 11972002 A SK11972002 A SK 11972002A SK 287071 B6 SK287071 B6 SK 287071B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
vivo hydrolysable
Prior art date
Application number
SK1197-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11972002A3 (sk
Inventor
Bernard Christophe Barlaam
Robert Ian Dowell
Maurice Raymond Verschoyle Finlay
Nicholas John Newcombe
Howard Tucker
David Waterson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK11972002A3 publication Critical patent/SK11972002A3/sk
Publication of SK287071B6 publication Critical patent/SK287071B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné ako inhibítory metaloproteináz, najmä ako inhibítory MMP13; spôsob ich prípravy; farmaceutické kompozície obsahujúce ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a ich použitie.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín využiteľných pri inhibícii metaloproteináz a najmä farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú inhibítormi jednej alebo viacerých metaloproteináz. Metaloproteinázy sú triedou proteináz (enzýmov), ktorých počet v posledných rokoch dramaticky rastie. Na základe štruktúrnych a funkčných úvah sa tieto enzýmy zatriedili do skupín a podskupín, ktoré sú opísané v N. M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Medzi príklady metaloproteináz patria matricové metaloproteinázy (MMP), ako sú kolagenázy (MMP1, MMP8, MMP 13), želatinázy (MMP2, MMP9), stromelyzíny (MMP3, MMP10, MMP11), matrilyzin (MMP7), metaloelastáza (MMP12), enamelyzín (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolyzín alebo adamalyzín alebo skupina MDC, ktorá zahŕňa sekretázy a shedázy, ako sú enzýmy konvertujúce TNF (ADAM 10 a TACE); skupina astacínov, ktorá zahŕňa enzýmy, ako je proteináza na spracovanie prokolagénu (PCP); a ďalšie metaloproteinázy, ako je argekanáza, skupina enzýmov konvertujúcich endotelín a skupina enzýmov konvertujúcich angiotenzín.
Predpokladá sa, že metaloproteinázy sú dôležité pri mnohých procesoch fyziologických ochorení, ktoré zahŕňajú modelovanie tkaniva, ako je embryonálny vývoj, vznik kosti a zmeny v maternici v priebehu menštruácie. Toto sa zakladá na schopnosti metaloproteináz štiepiť široké spektrum matricových substrátov, ako je kolagén, proteoglykán a fibronektín. Tiež sa predpokladá, že metaloproteinázy sú dôležité pri spracovaní alebo sekrécii biologicky dôležitých bunkových mediátorov, ako je nádorový nekrózny faktor (TNF); a pri posttranslačnom proteolýznom spracovaní alebo pri ubúdaní biologicky významných membránových proteínov, ako je nízkoafinitný IgE receptor CD23 (presnejší zoznam pozri N.M. Hooper a kol., (1997), Biochem J. 321: 265-279).
Metaloproteinázy sú spájané s mnohými ochoreniami. Inhibícia aktivity jednej alebo viacerých metaloproteináz môže byť výhodná napríklad pri nasledujúcich ochoreniach: rôzne zápalové a alergické ochorenia, ako sú zápaly kĺbov (najmä reumatoidná artritída, osteoartritida a dna), zápalové ochorenia gastgrointestinálneho traktu (najmä zápalové črevné ochorenia, ulceratívna kolitída a gastritída), zápalové kožné ochorenia (najmä psoriáza, ekzém, dermatitída); pri invázii alebo metastázovaní nádoru; pri ochoreniach spojených s nekontrolovanou degradáciou mimobunkovej matrice, ako je osteoartritida; pri chorobnej resorpcii kosti (ako je osteoporóza a Pagetova choroba); pri ochoreniach spojených s chorobnou angiogenézou; pri zvýšenej premene kolagénu súvisiacej s diabetom, periodontálnym ochorením (ako je gingivitída), zvredovatenie rohovky, zvredovatenie kože, postoperačných stavoch (ako je črevná anastomóza) a hojenie kožných poranení; demyelinačné ochorenie centrálneho a periférneho nervového systému (ako je mnohopočetná skleróza); Alzheimerova choroba; premeny mimobunkovej matrice pozorované pri kardiovaskulárnych ochoreniach, ako je restenóza a ateroskleróza; a chronické obštrukčné pľúcne ochorenie, COPD (napríklad úloha MMP, ako je MMP12, je diskutovaná v Anderson & Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatoTy and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1(1): 29-38).
Je známych mnoho inhibítorov metaloproteináz; rôzne triedy zlúčenín môžu mať rôzny stupeň účinnosti a selektivity pri inhibícii rôznych metaloproteináz. Teraz sa našla nová trieda zlúčenín, ktoré sú inhibítormi metaloproteináz a sú zvlášť významné pri inhibícii MMP-13 a tiež MMP-9. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú výhodnú účinnosť a/alebo farmakokinetické vlastnosti.
MMP 13 alebo kolagenáza 3, sa pôvodne klonovala z cDNA knižnice odvodenej od rakoviny prsníkov [J. M. P. Freije a kol. (1994) Joumal of Biological Chemistry 269 24:16766-16773]. PCR-RNA analýza RNA zo širokého spektra tkaniva naznačuje, že expresia MMP 13 sa obmedzila na karcinómy prsníka, pretože sa nenachádza vo fibroadenómoch prsníka, normálnych alebo pokojných prsných žľazách, placente, pečeni, vaječníkoch, maternici, prostate alebo príušných žľazách, alebo v bunkových líniách rakoviny prsníka (T47-D, MCF-7 a ZR75-1). Následne po tomto zistení sa MMP13 detegovali v transformovaných epidermálnych keratínocytoch [N. Johansson a kol., (1997) Celí Growth Differ. 8(2): 243-250], karcinómoch plochých buniek [N. Johansson a kol., (1997) Am. J. Pathol. 151(2): 499-508] a nádoroch epidermu [K. Airola a kol., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2): 225-231], Tieto výsledky naznačujú, že MMP13 sa vylučujú transformovanými bunkami epitelu a môžu sa zahrnúť do mimobunkovej degradácie matrice a interakcií bunkovej matrice spojených s metastázovaním, ako sa pozorovalo najmä pri inváznych léziách rakoviny prsníka a pri malígnom raste epitelu pri karcinogenéze kože.
Z nedávno zverejnených údajov vyplýva, že MMP13 má úlohu pri zvratoch ďalších spojivových tkanív. Napríklad v súlade so substrátovou špecifickosťou MMP 13 a výhodnosťou degradácie kolagénu typu II [P. G. Mitchell a kol., (1996) J. Clin. Invest. 973: 761-768; V. Knauper a kol., (1996) The Biochemical Joumal 271: 1544-1550] sa oMMP13 predpokladá, že má úlohu pri primárnej osifikácii a premenách kostry [M.
Stahle-Backdahl a kol., (1997) Lab. Invest. 76(5): 717-728; N. Johansson a kol., (1997) Dev. Dyn. 208(3): 387-397], pri deštruktívnych ochoreniach kĺbov, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída [D. Wemicke akol., (1996) J. Rheumatol. 23: 590-595; P. G. Mitchell akol., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; O. Lindy a kol., (1997) Arthritis Rheum. 40(8): 1391-1399]; a v priebehu aseptického uvoľnenia pri náhrade bedrového kĺba [S. Imai a kol., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4): 701-710]. MMP13 sa tiež implikovali pri chronickej periodontitíde dospelých, pretože sa lokalizovali v epitele chronicky zapálených slizniciach gingiválneho tkaniva [V. J. Uitto a kol., (1998) Am. J. Pathol. 152(6): 1489-1499] a pri premenách kolagénovej matrice v chronických poraneniach [M. Vaalamo a kol., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101],
MMP9 (želatináza B; 92kDa kolagenáza typu IV; 92kDa želatináza) je vylučovaným proteínom, ktorý sa najskôr purifikoval, potom klonoval a sekvenoval v roku 1989 (S. M. Wilhelm a kol., (1989) J. Biol. Chem. 264(29): 17213-17221, publikované v J. Biol. Chem. (1990) 265(36): 22570). Nedávny prehľadný článok o MMP9 ponúka vynikajúci zdroj podrobných informácií a odkazov o tejto proteáze: T. H. Vu & Z. Werb (1998) (Matrix Metalloproteinases, 1998, vydal W. C. Parks & R. P. Mecham. str. 115-148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Nasledujúce poznámky pochádzajú z tohto prehľadného článku T. H. Vu & Z. Werb (1998).
Expresia MMP9 sa obvykle obmedzuje na niekoľko typov buniek, vrátane trofoblastov, osteoklastov, neutrofilov a makrofágov. Ich expresia sa však môže vyvolať v týchto rovnakých bunkách a v iných bunkových typoch prostredníctvom niekoľkých mediátorov, vrátane expozície buniek rastovým faktorom alebo cytokínom. Ide o rovnaké mediátory, ako sú tie, ktoré sú často implikované pri začiatku zápalovej odozvy. Pri iných MMP sa uvoľňuje MMP9 ako neaktívny proenzým, ktorý sa následne štiepi a vzniká enzymaticky aktívny enzým. Proteázy potrebné na túto aktiváciu in vivo nie sú známe. Rovnováha aktívnych MMP9 proti neaktívnemu enzýmu je ďalej regulovaná in vivo interakciou s TIMP-1 (tkanivový inhibítor metaloproteináz1), čo je prírodné sa vyskytujúci proteín. T1MP-1 sa viaže k C-koncovej oblasti MMP9, čo vedie k inhibícii katalytickej domény MMP9. Kombinuje sa rovnováha indukovanej expresie ProMMP9, štiepenie Pro- na aktívny MMP9 a prítomnosť TIMP-1 s cieľom určiť množstvo katalytický aktívnych MMP9, ktoré sú prítomné v príslušnom mieste. Proteolyticky aktívny MMP9 napadne substráty, medzi ktoré patrí želatína, elastín a natívne kolagenázy typu IV a typu V; nemá žiadnu aktivitu proti natívnemu kolagénu typu I, proteoglykánom alebo laminínom.
V poslednom čase stále vzrastá množstvo údajov, z ktorých vyplýva úloha MMP9 pri rôznych fyziologických a patologických procesoch. Medzi fyziologické úlohy patrí invázia embryonických trofoblastov cez epitel maternice v skorých štádiách implantácie embrya; určitá úloha pri raste a vývoji kostí; a migrácia zápalových buniek z vaskulatúry do tkanív. Zvýšená expresia MMP9 sa pozorovala pri určitých patologických stavoch, čo naznačuje, že je MMP9 prítomná pri chorobných procesoch, ako je artritída, metastázovanie nádorov, Alzheimerova choroba, roztrúsená skleróza a prasknutie plaku pri ateroskleróze vedúce k akútnym koronárnym ochoreniam, ako je infarkt myokardu.
Medzinárodná patentová prihláška WO-99/38843 nároku sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca
B-X-(CH2)m-(CR'R2)n-W-COY na použitie pri výrobe liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich s matricovými metaloproteinázami. Konkrétne opisuje zlúčeninu N-{lS-[4-(4-chlórfenyl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-2-metylpropyl}-N-hydroxyformamid.
Teraz sa prekvapujúco objavili zlúčeniny, ktoré sú účinné ako inhibítory MMP13 a majú značne aktívne profily.
Podstata vynálezu
V prvom aspekte predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I), kde B je 2-pyridylová skupina alebo 2-pyridyloxyskupina monosubstituovaná v polohe 4-, 5- alebo 6- triflu órmetylovou skupinou;
X je atóm uhlíka alebo atóm dusíka;
R1 je zvolené z 3-chlórfenylu, 4-chlórfenylu, 3-pyridylu, 2-pyridylpropylu, 2- alebo 4- pyrimidinyletylu, prípadne monosubstituovaného atómom fluóru, 2- alebo 4-pyrimidinylpropylu, 2-(2-pyrimidinyl)propylu, prípadne monosubstituovaného atómom fluóru.
Výhodnými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny, pri ktorých platí jedno alebo viac uvedených pravidiel:
B je 4-chlórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 4-brómfenylová skupina alebo 4-trifluórfenylová skupina; 2-pyridylová skupina alebo 2-pyridyloxyskupina monosubstituovaná v polohe 4- alebo 5-, ako je 5-chlór-2-pyridylová skupina, 5-bróm-2-pyridylová skupina, 5-fluór-2-pyridylová skupina, 5-trifluórmetyl-2-pyridylová skupina, 5-kyano-2-pyridylová skupina, 5-metyl-2-pyridylová skupina; najmä 4-fluórfenylová skupina, 5-chlór-2-pyridylová skupina alebo 5-trifluórmetyl-2-pyridylová skupina;
X je atóm dusíka;
R1 je 3-chlórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 3-pyridylová skupina, 2-pyridylpropyIová skupina,
2- alebo 4- pyrimidinyletylová skupina (prípadne monosubstituovaná atómom fluóru), 2- alebo 4-pyrimidinylpropylová skupina, 2-(2-pyrimidinyl)propylová skupina (pripadne monosubstituovaná atómom fluóru); najmä 2-pyrimidinylpropylová skupina, 2-(2-pyrimidinyl)propylová skupina (prípadne monosubstituovaná atómom fluóru) alebo 5-fluór-2-pyrimidinyletylová skupina.
Zvláštnou podskupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, kde B je fenylová skupina monosubstituovaná v polohe 3- alebo 4- atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo disubstituovaná v polohe 3- a 4- atómami halogénu (ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne); alebo B je 2-pyridylová skupina alebo 2-pyridyloxyskupina monosubstituovaná v polohe 5- alebo 6- atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou; alebo B je 4-pyrimidinylová skupina prípadne substituovaná v polohe 6- atómom halogénu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; X je atóm uhlíka alebo atóm dusíka; R1 je trimetyl-l-hydantoínalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka alebo trimetyl-3-hydantoínalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 2 a 4 atómy uhlíka; alebo R1 je fenylová skupina alebo alkylfenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka monosubstituovaná v polohe 3- alebo 4- atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, tioskupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka; alebo R1 je fenyl-SO2NHalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka; alebo R1 je 2-pyridylová skupina alebo 2-pyridylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka; alebo R1 je 3-pyridylová skupina alebo 3-pyridylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka; alebo R1 je skupina 2-pyrimidín-SCH2CH2; alebo R1 je 2- alebo 4-pyrimidinylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka prípadne monosubstituovaná jedným atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, 2-pyrazinylovou skupinou alebo 2-pyrazinylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka; akákoľvek alkylová skupina môže byť priama alebo rozvetvená.
Je potrebné poznamenať, že konkrétne substituenty a počty substituentov na B a/alebo R1 sú vybrané tak, aby sa zabránilo sféricky nevhodným kombináciám.
Každá zlúčenina uvedená ako príklad predstavuje konkrétny a nezávislý aspekt podľa vynálezu.
Ak sa v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) vyskytujú opticky aktívne centrá, sú predmetom podľa predloženého vynálezu všetky jednotlivé opticky aktívne formy a kombinácie týchto zlúčenín a tiež ich zodpovedajúce racemáty. Racemáty sa môžu rozdeliť na jednotlivé opticky aktívne formy s použitím známych postupov. (Napríklad pozri Advanced Organic Chemistry: tretie vydanie: autor J. March, str. 104-107) vrátane napríklad prípravy diastereoizomémych derivátov obsahujúcich vhodné pomocné opticky aktívne časti, po ktorej nasleduje rozdelenie a odštiepenie tejto pomocnej časti.
Je potrebné poznamenať, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Prítomnosť jedného alebo viacerých týchto asymetrických centier (chirálnych centier) v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môže viesť k stereoizomérii a v každom prípade sa rozumie, že všetky také stereoizoméry, vrátane enantiomérov a diastereoizomérov a ich zmesi, vrátane racemických zmesí, sú súčasťou predloženého vynálezu.
V príkladovej časti je opísaná izolácia a charakterizácia niektorých enantiomérov. Enantioméry sa môžu pripraviť reakciou racemickej látky s chirálnou pomocnou látkou, rozdelením vznikajúcich diastereoizomérov pomocou chromatografie, a následným odštiepením chirálnej pomocnej látky. Diastereoizomér, ktorý eluuje z kolóny ako druhý (za podmienok opísaných podľa vynálezu) a následne sa štiepi, poskytne podľa testovania aktívnejší enantiomér. V každom prípade sa predpokladá, že aktívny enantiomér má stereochémiu S, vynález však nie je týmto určením nijako obmedzený. Aktívny enantiomér je charakterizovaný ako derivát, ktorý sa z kolóny eluuje ako druhý. S použitím rôznych zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu rôzne kolóny a/alebo rôzne rozpúšťadlá zmeniť elučné poradie najaktívnejšieho enantioméru.
V príkladoch je opísaná izolácia a charakterizácia niektorých diastereoizomérov. Chromatografické dele
SK 287071 Β6 nie a následné testovanie potvrdzuje, že aktívnejší diastereoizomér sa eluuje zo separačnej kolóny ako prvý (to znamená aktívnejší diastereoizomér je charakterizovaný tým, že sa eluuje zo separačnej kolóny ako prvý). S použitím rôznych zlúčenín všeobecného vzorca (I), rôznych kolón a/alebo rôznych rozpúšťadiel, sa môže ovplyvniť elučné poradie najaktívnejšieho diastereoizoméru.
Predpokladá sa, že pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) s dvoma chirálnymi centrami bude mať aktívnejší enantiomér stereochémiu S,S, ale tento predpoklad nijako neobmedzuje rozsah predloženého vynálezu.
Pokiaľ pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) existujú tautoméry, týka sa vynález všetkých jednotlivých tautomémych foriem a kombinácií týchto jednotlivých foriem.
Ako je uvedené skôr, sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibítormi metaloproteináz a najmä sú to inhibítory MMP13. Každá zo skôr uvedených indikácií zlúčenín všeobecného vzorca (I) predstavuje nezávislé a zvláštne uskutočnenie podľa predloženého vynálezu. Aj keď sa nechceme obmedzovať na teoretické úvahy, o zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sa predpokladá, že majú selektívnu inhibíciu pre každú zo skôr uvedených indikácií vzhľadom na akúkoľvek MMP1 inhibičnú aktivitu. Ako neobmedzujúci príklad môže slúžiť sto až tisícnásobná selektivita oproti akejkoľvek MMP1 inhibičnej aktivite.
Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zvlášť vhodné na použitie ako inhibítory agrekanázy, to znamená inhibítory degradácie agrekanu. Niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zvlášť vhodné ako inhibítory MMP9 a/alebo MMP12.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu získať ako farmaceutický prijateľné soli. Medzi také soli patria kyslé adičné soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, citrát a maleát a soli vznikajúce s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. V inom aspekte sú vhodnými soľami zásadité soli, ako sú soli s alkalickými kovmi, napríklad sodíkom alebo draslíkom, soli s kovmi alkalických zemín, napríklad s vápnikom alebo horčíkom, alebo soli s organickými amínmi, napríklad s trietylamínom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa tiež môžu pripraviť vo forme in vivo hydrolyzovateľných esterov. Ide o farmaceutický prijateľné estery, ktoré sa hydrolyzujú v tele človeka, pričom vzniká materská zlúčenina. Také estery sa môžu identifikovať podávaním testovanej zlúčeniny, napríklad vnútrožilovo, testovaným živočíchom a následným testovaním telových tekutín živočícha. Vhodnými in vivo hydrolyzovateľnými estermi pre karboxylové kyseliny sú metoxymetylestery a pre hydroxyzlúčeniny sú to formyl a acetyl, najmä acetyl.
S cieľom použiť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovateľné estery na terapeutickú liečbu (vrátane profylaktickej liečby) cicavcov, vrátane človeka, sa zlúčeniny bežne formulujú pomocou štandardných farmaceutických postupov do formy farmaceutických kompozícií.
Preto v ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať štandardným spôsobom pri ochoreniach, ktoré je žiaduce liečiť, napríklad prostredníctvom perorálneho, topického, parenterálneho, bukálneho, nazálneho, vaginálneho alebo rektálneho podávania, alebo pomocou inhalácie. Na tieto ciele sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu formulovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, vo forme napríklad tabliet, kapsúl, vodných alebo olejovitých roztokov, suspenzií, emulzií, krémov, mastí, gélov, nazálnych sprejov, čapíkov, jemne rozdrobených práškov alebo aerosólov na inhalačné podávanie a na parenterálne použitie (vrátane vnútrožilového, medzisvalového alebo infúzneho podávania), sterilné vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie alebo sterilné emulzie.
Okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu tiež obsahovať alebo môžu byť podávané spolu (súčasne alebo následne) s jedným alebo viacerými farmakologickými činidlami, ktoré sú vhodné na liečenie jedného alebo viacerých ochorení uvedených skôr.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa budú bežne podávať človeku tak, aby sa denná dávka pohybovala v rozsahu 0,5 až 75 mg/kg telesnej hmotnosti (a výhodne 0,5 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti). Táto denná dávka sa môže podávať podľa potreby v rozdelených dávkach, pričom presné množstvo podávanej zlúčeniny a spôsob podávania bude závisieť od hmotnosti, veku a pohlavia pacienta, ktorý sa má liečiť a od konkrétneho ochorenia, ktoré sa má liečiť podľa princípov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.
Typicky bude jednotková dávkovacia forma obsahovať asi 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
V ďalšom aspekte teda predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie pri spôsobe liečenia človeka alebo živočícha. Predmetom podľa predloženého vynálezu je najmä použitie pri liečení ochorenia alebo stavu sprostredkovaného MMP13 a/alebo agrekanázou, a/alebo MMP9, a/alebo MMP12.
Ešte v ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob liečenia ochorenia sprostredkovaného metaloproteinázou, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru teplokrvnému živočíchovi. Medzi ochorenia sprostredkované metaloproteinázou patrí artritída (ako je osteoartritída), ateroskleróza, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie (COPD).
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo 5 jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, keď spôsob zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca R1 CHO, pričom sa získa alkén všeobecného vzorca (III), ktorý sa potom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), ktorá je prekurzorom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a prípadne sa potom vytvorí farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako je uvedené ďalej:
II
III
IV
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa obvykle pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), kde B' je prekurzorom B a X' je X alebo prekurzor X alebo aktivovaná 15 forma X vhodná pre reakciu s B'. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa môže tiež pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), ako je uvedené ďalej:
VI B’
V
SK 287071 Β6
Je potrebné poznamenať, že veľa vhodných východiskových látok je komerčne dostupných. Okrem toho nasledujúca tabuľka ukazuje podrobnosti o aldehydových medziproduktoch a ich zodpovedajúce registračné čísla v Chemical Abstracts.
RCHO Registračné číslo v Chemical Abstracts
3-(2-pyrimidinyltio)propiónaldehyd 155957-56-5
3-(2-pyrazinyl)butyraldehyd 177615-94-0
3-fenylsulfonylamidopropanal 57483-28-0
4-(4-metoxyfenyl)butyraldehyd 160093-24-3
4-(3-metoxyfenyl)butyraldehyd 113504-55-5
Aldehydy bez registračného čísla v Chemical Abstracts
-(2 -Pyrimidyljpropiónaldehy d
K roztoku 7,95 g (0,05 M) 2-brómpyrimidínu v 150 ml acetonitrilu sa pridá 4,2 g (0,075 M) propargylalkoholu, 750 mg (1 mM) bis(trifenylfosfm)-paládium(II)chloridu, 100 mg (0,5 mM) jodidu med’ného a 25 ml 10 (0,25 M) trietylamínu a zmes sa mieša a zahrieva na 70 °C 2 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá ďalších 2,1 g (0,038 M) propargylalkoholu, 375 mg (0,5 M) bis-(trifenylfosfín)paládium(II)chloridu a 50 mg (0,25 M) jodidu med’ného a zmes sa mieša a zahrieva na 70 °C ďalšiu 1 hodinu.
Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa nanesie na silikagél a chromatograficky sa čistí za elúcie etylacetátom. Získa sa 4,45 g (výťažok 66 %) 3-(2-pyrimidyl)prop-2-yn-3-olu vo forme žltej, pevnej látky.
‘NMR (CDC13) δ: 2,9 (1H, t), 4,5 (2H, d), 7,3 (1H, d), 8,8 (2H, t), MS nájdené MH+ 135.
4,45 g (0,033 M) 3-(2-pyrimidyl)prop-2-yn-l-olu sa rozpustí v 140 ml etylacetátu, pridá sa 890 mg 10 % paládia na uhlí a zmes sa mieša vo vodíkovej atmosfére 6 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu a filtrát sa odparí a získa sa 4,15 g (91 %) 3-(2-pyrimidyl)propan-l-olu vo forme žltej, pevnej látky. ‘NMR (CDCI3) δ: 2,1 (2H, m), 3,2 (2H, t), 3,8 (2H, t), 7,2 (1H, t), 8,7 (2H, d), MS nájdené MH+ 139.
3-(2-Pyrimidyl)propan-l-ol sa oxiduje a získa sa 3-(2-pyrimidyl)propiónaldehyd s použitím podmienok Swemovej reakcie. 14,3 ml oxalylchloridu sa rozpusti v 700 ml dichlórmetánu, pridá sa 21,3 ml dimetylsulfoxidu, pričom sa teplota udržiava pod -60 °C. Po 15 minútach sa pomaly pridá 20,8 g alkoholu rozpusteného v 20 ml dichlórmetánu a po 30 minútach 125 ml trietylamínu. Po 15 minútach sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa 100 ml vody. Rozpúšťadlá sa odparia a organická vrstva sa premyje trikrát
150 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa olej, ktorý sa čistí pomocou flash kolónovej chromatografie za elúcie zmesou etylacetát/5 % metanolu a získa sa 8,71 g (výťažok 43 %) produktu vo forme oleja.
'NMR (CDCI3) δ: 3,0 (2H, t), 3,4 (2H, t), 7,1 (1H, t), 8,7 (2H, d), 9,9 (1H, s).
S použitím postupu opísaného skôr sa pripravia nasledujúce aldehydy:
4-(2-pyrimidyI)butyraldehyd s použitím 3-butin-l-olu namiesto propargylalkoholu 'NMR (CDClj) δ: 9,8 (1H, s), 8,6 (2H, m), 7,15 (1H, m), 3,0 (2H, m), 2,5 (2H, m), 2,2 (2H, m);
3- (2-pyrazinyl)propiónaldehyd s použitím 2-brómpyrazínu namiesto 2-brómpyrimidínu ‘NMR (de-DMSO) δ: 9,77 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 3,10 (t, 2H), 2,92 (t, 2H);
4- (2-pyrazinyl)butyraldehyd s použitím 2-brómpyrazínu namiesto 2-brómpyrimidínu a 3-butin-l-olu namiesto propargylalkoholu ‘NMR (dé-DMSO) δ: 9,68 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,96 (m, 2H);
4-(4-trifluórmetylpyrimidin-2-yl)butanal s použitím 2-chlór-4-trifluórpyrimidínu [CAS registračné číslo 33034-67-2] namiesto 2-brómpyrimidínu a 3-butin-l-olu namiesto propargylalkoholu ‘H NMR (CDC13) δ: 9,80 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J=5,0Hz), 7,47 (d, 1H, J=5,0Hz), 3,11 (dd, 2H, J=7,5, 7,5 Hz), 2,60 (dd, 2H, J=6,1, 6,1 Hz), 2,21 (m, 3H);
4-(5-fluórpyrimidin-2-yl)butanal s použitím 2-chlór-5-fluórpyrimidínu [CAS registračné číslo 62802-42-0] namiesto 2-brómpyrimidínu a 3-butin-l-olu namiesto propargylalkoholu ‘H NMR (CDClj) δ: 9,90 (s, 1H), 8,52 (s, 2H, J=5,0 Hz), 7,47, 3,47 (m, 2H), 3,33 (dd, 2H, J=6,8, 6,8 Hz), 3,02 (m, 2H);
4-(4-metoxypyrimidin-2-yl)butanal s použitím 2-chlór-4-metoxypyrimidínu [CAS registračné číslo 22536-63-6] namiesto 2-brómpyrimidinu a 3-butin-l-olu namiesto propargylalkoholu ’H NMR (CDC13) δ: 9,80 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=5,0 Hz), 6,55 (d, 1H, J=5,0 Hz), 3,97 (s, 3H), 2,91 (dd, 2H, J=6,8, 6,8 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,20 (m, 2H);
4- (5-etylpyrimidiii-2-yl)butanal s použitím 2-chlór-5-etylpyrimidínu [CAS registračné číslo 111196-81-7] namiesto 2-brómpyrimidínu a 3-butin-l-olu namiesto propargylalkoholu, ’HNMR (CDCI3) δ: 9,79 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 2,99 (dd, 2H, J=7,4, 7,4 Hz), 2,54 (m, 4H), 2,17 (p, 1H, J=7,4 Hz), 1,04 (t, 2H, 1=7,2 Hz);
5- (2-pyrimidyl)pentanal s použitím 2-brómpyrimidínu a 4-pentin-l-olu namiesto propargylalkoholu ‘NMR (CDClj) δ: 9,8 (1H, s), 8,65 (2H, m), 7,1 (1H, m), 3,0 (2H, m), 2,5 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,7 (2H, m);
3- (5-brómpyrimidin-2-yl)propanal s použitím 2-jód-5-brómpyrimidmu namiesto 2-brómpyrimidmu ‘H NMR (CDCI3) δ: 9,90 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 3,30 (dd, 2H), 3,0 (dd, 2H).
4- (4-Pyrimidyl)-butan-1 -al
4,47 g (0,03 M) 2,4-dichlórpyrimidínu sa v atmosfére argónu rozpustí v 250 ml trietylamínu. Pridá sa 420 mg (0,006 M) (Ph3P)2PdCl2, 28 mg (0,00015 M) jodidu meďného a 2,36 ml (0,03 M) 3-butin-l-olu a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení do sucha sa pridá 250 ml vody a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa sušia a odparia sa do sucha. Získaný olej sa čistí pomocou chromatografie za elúcie zmesou izohexán/etylacetát 1/1 a získa sa 3,3 g 4-(2-chlór-4-pyrimidyl)-3-butyl-l-olu vo forme oleja.
‘NMR (CDCI3) δ: 8,5 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 3,9 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,6 (s, 1H). Hmotnostné spektrum nájdené MH+ 183.
Táto látka sa hydrogenuje tak, ako je opísané skôr, ale v prítomnosti 1 ekvivalentu trietylamínu, a získa sa požadovaný nasýtený alkohol, ktorý sa oxiduje s použitím skôr opísanej Swemovej oxidácie a získa sa požadovaný 4-(4-pyrimidyl)-butan-l-al.
‘NMR (CDCI3) δ: 9,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,1 (m, 2H). Hmotnostné spektrum nájdené MH' 149.
3-(5-Fluórpyrimidin-2-yl)propanal
K miešajúcemu sa roztoku (£')-l-etoxy-3-(5-fluórpyrimidin-2-yl)prop-2-enyletyléteru a 9,7 g (43 mmol) (Z)-l-etoxy-3-(5-fluórpyrimidin-2-yl)prop-2-enyletyléteru v 100 ml suchého etanolu sa pri teplote miestnosti v atmosfére argónu pridá 1,0 g (10 % paládia na uhli). Reakčná banka sa evakuuje a naplní sa plynným vodíkom. Zmes sa potom mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtruje cez lôžko zkremeliny a odparí sa za zníženého tlaku a získa sa 8,7 g (výťažok 89 %) žltého oleja. K roztoku 15 g (66 mmol) tohto oleja v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridá 36 ml (72 mmol) 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedi 100 ml etylacetátu a pH zmesi sa upraví pridaním 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na 9. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje trikrát 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa potom sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia sa za zníženého tlaku a získa sa 16 g 3-(5-fluórpyrimidin-2-yl)propanalu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
‘H NMR (CDCI3) δ: 9,90 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 3,33 (dd, 2H, J=6,9, 6,9 Hz), 3,00 (dd, 2H, J=6,9, 6,9 Hz).
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 9,0 g (68 mmol) 2-chlór-5-fluórpyrimidínu [CAS registračné číslo 62802-42-0] a 42,8 g (102 mmol, zmes E : Z izomérov 5 : 1) l-tributylstanyl-3,3-dietoxyprop-l-énu v 140 ml suchého dimetylformamidu sa v atmosfére suchého argónu postupne pridá 9,4 g (68 mmol) uhličitanu draselného, 11,2 g (68 mmol) tetraetylamóniumchloridu a 2,4 g (3,4 mmol) bis(trifenylfosfm)paládium(II)chloridu. Získaná zmes sa mieša a zahrieva 3 hodiny na 120 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa 100ml vody a 150ml dietyléteru. Táto zmes sa potom filtruje cez lôžko zkremeliny. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje trikrát 100 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa potom sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia za zníženého tlaku. Po čistení pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 10 % etylacetátu v hexáne sa získa 9,7 g (výťažok 63 %) produktu vo forme svetložltého oleja a 3 : 1 zmesi E : Z izomérov.
E-izomér: Ή NMR (CDC13) δ: 8,53 (s, 2H), 6,99 (dd, 1H, J=15,4,4,1 Hz), 6,86 (d, 1H, J=15,4 Hz), 5,14 (d, 1H, J=4,l Hz), 3,56 (m, 4H), 1,24 (t, 6H, 1=7,1 Hz).
Z-izomér: ‘HNMR (CDC13) δ: 8,57 (s, 2H), 6,65 (d, 1H, J=12,l Hz), 6,49 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,09 (dd, 1H, J=12,l, 7,5 Hz), 3,70 (m, 4H), 1,21 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce aldehydy s použitím vhodne substituovaného 2-chlórpyrimidínu:
3-(4-metoxypyrimidin-2-yl)propanal, ‘HNMR (CDC13) δ: 9,82 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,55 (d, 1H,
J=7,4 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,28 (dd, 2H, J=7,4,7,4 Hz), 2,99 (dd, 2H, J=7,4,7,4 Hz), 3-(4-trifluórmetylpyrimidin-2-yl)propanal, ’H NMR (CDC13) δ: 9,92 (s, IH), 8,90 (d, IH, J=5,0 Hz), 7,47 (d, IH, J=5,0 Hz), 3,43 (dd, 2H, J=6,8,6,8 Hz), 3,07 (dd, 2H, J=6,8, 6,8 Hz), 3-(5-etylpyrimidin-2-yl)propanal, ’HNMR (CDC13) δ: 9,91 (s, IH), 8,49 (s, 2H), 3,31 (dd, 2H, J=6,9, 6,9 Hz), 2,98 (dd, 2H, J=6,9, 6,9 Hz), 2,61 (q, 2H, J=7,6 Hz), 1,26 (t, 3H, J=7,6 Hz).
3,5,5-Trimetyl-1 -propanalhydantoín
x O
Roztok 3,5 g (0,025 mol) 3,5,5-trimetylhydantoínu [CAS (6345-19-3)], 4,8 ml (0,041 mol) 2-(2-brómetyl)-l,3-dioxolánu, 8,5 g (0,062 mol) uhličitanu draselného, 2,23 g (0,012 mol) benzyltrimetylamóniumchloridu v 100 ml acetonitrilu sa 24 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a filtruje sa, filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu, potom sa trikrát premyje vodou a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa trikrát azeotropicky destiluje s toluénom a získa sa 5,4 g žltého oleja. Olej sa potom mieša v 30 ml tetrahydrofiiránu so 4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti 20 hodín. Neutralizuje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa osemkrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu a získa sa 4,3 g žltého oleja.
'H NMR (CDC13) δ: 9,82 (s, IH), 3,62 (t, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 1,37 (s, 6H).
l,5,5-Trimetyl-3-propanalhydantoín
O
5,0 g (35 mol) 1,5,5-trimetylhydantoínu [CAS (6851-81-6)] sa pridá k zmesi 0,02 g (0,298 mmol, katalytické množstvo) etoxidu sodného a 8 ml etanolu a zmes sa mieša v atmosfére argónu. Zmes sa zohreje na 30 °C a potom sa pomaly pridá 2,35 ml akroleínu a reakcia sa exotermne zohreje na 45 °C. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie 2 hodiny. K zmesi sa pridá 0,136 ml (2,4 mmol) kyseliny octovej a 3,5 g silikagélu a zmes sa odparí vo vákuu. Produkt na silikagéli sa chromatograficky čistí na kolóne silikagélu za elúcie zmesou 5 % acetónu v dichlórmetáne a získa sa 6,2 g číreho oleja. Po ďalšom čistení zvyšku na alumíne (eluentom je dichlórmetán) sa získa 2,7 g číreho oleja.
’H NMR (CDClj) δ: 9,78 (s, IH), 3,88 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,37 (s, 6H).
Analogickým spôsobom sa pripraví l,5,5-trimetyl-3-butanalhydantoín [M+H 213],
3-(3-Chlórfenyl)butyraldehyd
Zmes 2,38 g 3-chlórjódbenzénu, 20 mg octanu paládnatého, 1,01 g hydrogenuhličitanu sodného a 1,28 ml krotylalkoholu v 4 ml A-metylpyrolidónu sa mieša a zahrieva na 130 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, pridá sa 50 ml vody a zmes sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa sušia a zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou etylacetátu a metylénchloridu (1 : 20) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja vo výťažku 519 mg, M-H = 181.
3-(2-Pyridyl)butyraldehyd
Zlúčenina sa pripraví pomocou Swemovej oxidácie zodpovedajúceho alkoholu (CAS 90642-86-7).
-(5-Fluórpyrimidin-2-yl)butanal
ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pri teplote miestnosti pridá k miešajúcemu sa roztoku 1,1 g 2-[2-(l,3-dioxolan-2-yl)-l-metyletyl]-5-fluórpyrimidínu v 10 ml tetrahydrofuránu, zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa pridáva pevný hydrogenuhličitan sodný do neutrálneho pH. Zmes sa naleje na patrónu Chemelut a premyje sa trikrát 20 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa sušia nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu a získa sa 300 mg (35 %) 3-(5-fluórpyrimidin-2-yl)butanalu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
2-(2-( 1,3-Dioxolan-2-yl)-1 -metyletyl]-5-fluórpyrimidín
K miešajúcemu sa roztoku 21 ml (1,53 M) zinku „Rieke“ v tetrahydrofiiráne sa pridá 6,6 g 2-(2-brómpropyl)-l,3-dioxolánu v 50 ml tetrahydrofuránu, teplota vystúpi z 21 °C na 40 °C, zmes sa 1 hodinu zahrieva na 40 °C, potom sa nechá vychladiť na teplotu miestnosti a pridajú sa 3 g 2-chlór-5-fluórpyrimidínu a 368 g [l,2-bis(difenylfosfmo)propán]dichlómikel(II)chloridu. Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa filtruje cez lôžko z kremeliny a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Po čistení pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie hexánom až zmesou 25 % etylacetátu vhexáne sa získa 1,1 g produktu vo forme svetložltého oleja.
'HNMR (d6DMSO) δ: 8,81 (s, 2H), 4,73 (dd, 1H), 3,66-3,87 (m, 4H), 3,21-3,30 (m, 1H), 2,19 (ddd, 1H), 1,83 (ddd, 1H), 1,27 (d, 3H); m/z 213 (M+l).
2-(2-Brómpropyl)-l,3-dioxolán
Br'
9,18 g (108 mmol) krotónaldehydu sa pri 0 °C prikvapká k miešajúcemu sa roztoku 24 g (156 mmol) brómtrimetylsilánu, zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C, potom sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšiu 1 hodinu. Pridá sa 9,5 g (156 mmol) etylénglykolu a 100 mg p-toluénsulfónovej kyseliny a roztok sa zahrieva do varu a voda sa odstraňuje pomocou Deanovej a Starkovej aparatúry. Po skončení reakcie sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a premyje sa dvakrát 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zvyšok sa čistí pomocou vákuovej destilácie, pričom sa získa 18,8 g (výťažok 89 %) 2-(2-brómpropyl)-l,3-dioxolánu (teplota varu 40 až 42 °C pri 133,3 Pa (1 mmHg).
*H NMR (CDCIj) δ: 5,05 (dd, 1H), 4,18-4,33 (m, 1H), 3,84-4,0 (m, 4H), 2,25 (ddd, 1H), 2,03 (ddd, 1H), 1,75 (d, 3H).
Analogický postup sa použije na prípravu nasledujúcich aldehydov s použitím vhodne substituovaného 2-chlórpyrimidínu a 1,3-dioxolánu:
3-(5-Chlórpyrimidín-2-yl)propanal
Cl ’H NMR (CDCIj) δ: 9,90 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 3,32 (dd, 2H), 3,04 (dd, 2H).
SK 287071 Β6
3-(5-Chlórpyrimidin-2-yl)butanal
'H NMR (CDC13) δ: 9,86 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,1 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 1,39 (d, 3H).
3-[2-(6-Chlórpyrazinyl)]propanal
200 mg (0,82 mmol) dietylacetálu 3-[2-(6-chlórpyrazinyl)]propanalu sa 18 hodín pri teplote miestnosti reaguje so 450 μϊ 2N kyseliny chlorovodíkovej v 2,5 ml tetrahydrofuránu. Po upravení pH na hodnotu 8 pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa reakčná zmes extrahuje trikrát etylacetátom a organické vrstvy sa sušia nad bezvodým síranom sodným, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu, pričom sa získa 137 mg (výťažok 98 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tmavohnedého oleja. Táto látka sa použije bez ďalšieho čistenia.
*H NMR (CDC13) δ: 9,85 (1H, s), 8,4 (2H, 2 x s), 3,5 (2H, t), 3,0 (2H, t).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Dietylacetál 3-[2-(6-chlórpyrazinyl)]propanalu
5,5 g (22,9 mmol) dietylacetálu 3-[2-(6-chlórpyrazinyl)]propinalu v 55 ml etanolu sa odplyní argónom a pridá sa 52 mg (0,23 mmol) oxidu platičitého. Reakčná nádoba sa evakuuje a zavedie sa vodíková atmosféra. Po 2 dňoch sa reakčná zmes odparí vo vákuu a čistí sa pomocou flash chromatografie za elúcie gradientom 0 až 50 % etylacetátu v izohexáne a získa sa 1,17 g (21 %) dietylacetálu 3-[2-(6-chlóipyrazinyl)]propanalu vo forme svetložltého oleja.
’H NMR (CDClj) δ: 8,4 (1H, s), 8,35 (1H, s), 4,5 (1H, t), 3,75-3,55 (2H, m), 3,55-3,4 (2H, m), 2,9 (2H, dd), 2,1 (2H, dd), 1,2 (6H, t).
Dietylacetál 3-[2-(6-chlórpyrazmyl)]propinalu
K roztoku 1 g (6,7 mmol) 2,6-dichlórpyrazínu a 1,1 ml (7,4 mmol) dietylacetálu propiónaldehydu v 10 ml acetonitrilu sa pri teplote miestnosti v atmosfére argónu pridá 94 mg (0,13 mmol) bis(trifenylfosfín)paládium(II)dichloridu a 51 mg (0,27 mmol) jodidu meďného a potom 4,7 ml (33,6 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie za elúcie zmesou 10 až 20 % etylacetátu v izohexáne a získa sa 660 mg (41 %) dietyla cetálu 3-[2-(6-chlórpyrazinyl)]propinalu vo forme žltého oleja.
'H NMR (CDC13) δ: 8,6 (1H, s), 8,5 (1H, s), 5,5 (1H, s), 3,9-3,75 (2H, m), 3,7-3,4 (2H, m), 1,25 (6H, t); m/s (ΕΓ) 241/243 (MH+).
Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca R*COOR a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), prevedenie tejto zlúčeniny na zlúčeninu všeobecného vzorca (IX), prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) na alkén všeobecného vzorca (III), ktorý sa potom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), ktorá je prekurzorom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a prípadne sa potom uskutoční prevedenie na farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, ako je uvedené ďalej.
Vhodné estery R'COOR sú komerčne alebo inak dostupné alebo sa môžu pripraviť s použitím napríklad analogického postupu, ako je ten, ktorý je opísaný v príklade 10. Odborníkom pracujúcim v tejto oblasti bude zrejmé, že je možné použiť akýkoľvek ester zlúčeniny všeobecného vzorca R’COOR (kde R1 je definovaná skôr). R môže byť akákoľvek skupina, vrátane napríklad alkylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, heteroarylovej skupiny a tak ďalej.
B-X
N—SO2Me +
R1 COOR
VIII /“Ά B’W soTY”’
O
IX
IV
B-X
NHOH
HO CHO
Aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môže hodnotiť napríklad pomocou nasledujúcich testov:
Izolovaný enzýmový test
Skupina matricových metaloproteináz vrátane napríklad MMP13
Rekombinantný humánny MMP13 sa môže exprimovať apurifikovať podľa postupu opísaného v Knauper a kol. [V. Knauper a kol., (1996) The Biochemical Joumal 271: 1544-1550 (1996)]. Purifikovaný enzým sa môže použiť na monitorovanie inhibičnej aktivity nasledujúcim spôsobom: purifikovaný MMP13 sa aktivuje s použitím 1 mM aminofenylortuťnatej kyseliny (ΑΡΜΑ) 20 hodín pri teplote 21 °C; aktivovaný MMP13 (11,25 ng na test) sa inkubuje 4 až 5 hodín pri 35 °C v testovacom pufri (0,1 M Tris-HCl, pH 7,5) obsahujúcom 0,1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 nM ZnCl2 a 0,05 % (hmotnosť/objem) Brij 35 s použitím syntetického substrátu 7-metoxykumarin-4-yl)acetyl.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl.Ala.Arg.NH2 v prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítora. Aktivita sa určí meraním fluorescencie pri λεχ 328 nm a Zem 393 nm. Percentuálna inhibícia sa vypočíta nasledujúcim spôsobom:
%inhibície=[fluorescenciap|us inhii,itnr - fluorescenciapczadle]/[nuorescenciaminus - fluorescenciap0zadie].
Podobný postup sa môže použiť pre ďalšie exprimované a purifikované pro-MMP s použitím substrátov a puftovacích podmienok, ktoré sú optimálne pre konkrétne MMP, napríklad ako je opísané v C. Graham Knight a kol., (1992) FEBS Lett. 296(3): 263-266.
Skupina adamalyzínu vrátane napríklad TNF konvertázy
Schopnosť zlúčenín inhibovať pre TNFa konvertujúci enzým sa môže testovať s použitím čiastočne purifikovaného, izolovaného enzýmového testu, keď sa enzým získa z membrán THP-1, ako je opísané v K. M. Mohler a kol., (1994) Náture 370:218-220. Aktivita purifikovaného enzýmu a jeho inhibícia sa určí inkubáciou čiastočne purifikovaného enzýmu v prítomnosti alebo neprítomnosti testovaných zlúčenín s použitím substrátu 4',5'-dimetoxy-fluoresceinyl-Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys-(4-(3-sukcmimid-l-yl)-fluorescem)-NH2 v testovacom pufri (50 mM Tris HCl, pH 7,4 obsahujúcom 0,1 % (hmotnosť/objem) Triton X-100 a 2 mM CaCl2), pri 26 °C počas 18 hodín. Hodnota inhibície sa určí rovnako ako pri MMP13, okrem toho, že sa použije λεχ 490 nm a Zem 530 nm. Substrát sa syntetizuje nasledujúcim spôsobom. Peptidická časť substrátu sa zakotví na Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrénovou živicou buď manuálne, alebo pomocou automatizovaného peptidového syntetizéra štandardným spôsobom s použitím Fmoc-aminoaminokyselín a O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) ako kondenzačného činidla pri najmenej štvor- až päťnásobnom prebytku Fmoc-aminokyseliny a HBTU. Ser1 a Pro2 sa kondenzujú dvojnásobne. Použije sa nasledujúci postup chránenia postranného reťazca: Ser'(but), Gln5(Trityl), Arg8,12(Pmc alebo Pbf), Ser9,10,1 '(trityl), Cys13(Trityl). Po zakotvení sa odstráni A-koncová Fmoc ochranná skupina reakciou Fmoc-peptidyl-živica s dimetylformamidom. Takto získaná aminopeptidyl-živica sa acyluje reakciou počas 1,5 až 2 hodín pri 70 °C s 1,5 až 2 ekvivalentmi 4',5'-dimetoxyfluoresceín-4(5)-karboxylovej kyseliny [Khanna & Ullman, (1980) Anál Biochem. 108:156-161), ktorá sa vopred aktivuje diizopropylkarbodiimidom a 1-hydroxybenzotriazolom v dimetylformamide]. Z dimetoxyfluoresceinylpeptidu sa potom odstráni ochranná skupina a odštiepi sa od živice reakciou s trifluóroctovou kyselinou obsahujúcou 5 % vody a 5 % trietylsilánu. Dimetoxyfluoresceinyl-peptid sa izoluje odparením, trituráciou dietyléterom a filtráciou. Izolovaný peptid reaguje so 4-(N-maleimido)-fluoresceínom v dimetylformamide obsahujúcom diizopropyletylamín, produkt sa čistí pomocou RP-HPLC a nakoniec sa izoluje sušením za zmrazenia z vodnej kyseliny octovej. Produkt sa charakterizuje pomocou MALDI-TOF MS a aminokyselinovej analýzy.
Prírodné substráty
Aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako inhibítorov degradácie agrekanu sa môže testovať s použitím spôsobov v podstate opísaných v E. C. Amer a kol., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Joumal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 a protilátok opísaných v tejto publikácii. Účinnosť zlúčenín ako inhibítorov kolagenáz sa môže určiť podľa postupu opísaného v T. Cawston a A. Barrett (1979) Anál. Biochem. 99:340-345.
Inhibícia aktivity metaloproteinázy založenej na aktivite bunka/tkanivo Test ako činidla inhibujúceho membránové šedázy, ako je TNF konvertáza
Schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu inhibovať bunkové spracovanie produkcie TNFa v bunkách THP-1 s použitím ELISA s cieľom detekcie uvoľnenia TNF sa v podstate testuje podľa postupu opísaného v K. M. Mohler a kol., (1994) Náture 370: 218-220. Podobným spôsobom sa môže testovať spracovanie alebo ubúdanie iných molekúl membrán, ako sú tie, ktoré sú opísané v N. M. Hooper a kol., (1997) Biochem. J. 321:265-279 s použitím vhodných bunkových línií a vhodných protilátok detegujúcich ubúdajúci proteín.
Testovanie ako činidiel inhibujúcich inváziu založenú na bunkách
Schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu inhibovať migráciu buniek pri inváznom teste sa môže určiť podľa postupu opísaného v A. Albíni a kol., (1987) Cancer Research 47:3239-3245.
Testovanie ako činidiel inhibujúcich aktivitu TNF šedázy úplnej krvi
Schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa testuje pri humánnom teste úplnej krvi, keď sa LPS použije na stimuláciu uvoľňovania TNFa. Heparinizovaná (10 jednotiek/ml) humánna krv získaná od dobrovoľníkov sa zriedi 1 : 5 médiom (RPMI1640 + bikarbonát, penicilín, streptomycín a glutamín) a inkubuje sa (160 μΐ) s 20 μΐ testovanej zlúčeniny (v trojnásobnom uskutočnení), v dimetylsulfoxide alebo vhodnom vehikule 30 minút pri 37 °C vo vlhkom (5 % oxidu uhličitého/95 % vzduchu) inkubátore. Potom sa pridá 20 μΐ LPS (E. coli 0111:B4; výsledná koncentrácia 10 μg/ml). Každý test zahŕňa kontrolné vzorky zriedenej krvi inkubovanej so samotným médiom (6 jamiek/doštička) alebo známym inhibítorom TNFa ako štandardom. Doštičky sa potom inkubujú 6 hodín pri 37 °C (vlhký inkubátor), odstredia sa (2 000 otáčok za minútu počas 10 minút; 4 °C), plazma sa odoberie (50 až 100 μΐ) a skladuje sa v 96 jamkových doštičkách pri -70 °C pred následnou analýzou na koncentráciu TNFa pomocou ELISA.
Test ako činidla inhibujúceho degradáciu chrupavky in vitro
Schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu inhibovať agrekanovú alebo kolagénovú zložku chrupavky sa môže testovať podľa postupu v podstate opísaného v K. M. Bottomley a kol., (1997) Biochem. J. 323:483-488.
Farmakodynamický test
Na hodnotenie clearance a biologickej využiteľnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa použije farmakodynamický test, ktorý využíva syntetické substrátové testy opísané skôr alebo alternatívne HPLC, alebo hmotnostnú spektrometrickú analýzu. Ide o všeobecný test, ktorý sa môže použiť na odhad rýchlosti clearance zlúčenín pri mnohých druhoch živočíchov. Živočíchy (napríklad krysy alebo opice) sa dávkujú i.v. alebo p.o. rozpustným prostriedkom zlúčeniny (ako je 20 % hmotnosť/objem DMSO, 60 % hmotnosť/objem PEG 400) a vo vopred určených časoch (napríklad 5,15, 30, 60,120, 240, 480, 720,1 220 minút) sa odoberú vzorky krvi z vhodnej cievy do 10U heparínu. Po odstredení sa získajú frakcie plazmy a plazmové proteíny sa zrážajú acetonitrilom (výsledná koncentrácia 80 % hmotnosť/objem). Po 30 minútach pri -20 °C sa plazmové proteíny usadia odstredením a frakcie supematantu sa odparia do sucha s použitím zariadenia Savant speed vac. Sediment sa suspenduje v testovacom pufri a následne sa analyzuje na obsah zlúčeniny s použitím syntetického substrátového testu. V skratke sa pre testovanú zlúčeninu vytvorí krivka závislosti koncentrácie zlúčeniny a odozvy. Na aktivitu sa testuje séria zriedení suspendovaných extraktov plazmy a množstvo zlúčeniny prítomné v pôvodnej vzorke plazmy sa vypočíta s použitím krivky odozvy na koncentráciu, pričom sa berie do úvahy faktor celkového zriedenia plazmy.
Testovanie in vivo
Test ako anti-TNF činidla
Účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako ex vivo inhibítorov TNFa sa testovala pri krysách. V krátkosti sa skupina samcov krýs Wistar Alderley Park (AP) s hmotnosťou 180 až 210 g dávkovala zlúčeninou (6 krýs) alebo vehikulom liečiva (10 krýs) vhodným spôsobom, napríklad perorálne (p.o.), intraperitoneálne (i.p.), subkutánne (s.c.). Po 90 minútach sa krysy usmrtia s použitím vzrastajúcej koncentrácie oxidu uhličitého a nechajú sa vykrvácať pomocou zadnej dutej žily pri 5 jednotkách sodnej soli heparínu/ml krvi. Vzorky krvi sa okamžite umiestnia na ľad a odstredia sa pri 2 000 otáčkach za minútu 10 minút pri 4 °C a získaná plazma sa zmrazí pri -20 °C pre následné testy jej účinku na produkciu TNFa pomocou LPS stimulovanej humánnej krvi. Vzorky plazmy krýs sa potom nechajú roztopiť a 175 μΐ každej vzorky sa pridá k matrici v 96 jamkovej doštičke. Do každej jamky sa pridá 50 μΐ heparinizovanej humánnej krvi, premieša sa a doštička sa inkubuje 30 minút pri 37 °C (vlhký inkubátor). Do každej jamky sa pridá LPS (25 μΐ; výsledná koncentrácia lOpg/ml) a inkubácia pokračuje ďalších 5,5-hodiny. Kontrolné jamky sa inkubujú s 25 μΐ samotného média. Doštičky sa potom 10 minút odstreďujú pri 2 000 otáčkach za minútu a 200 μΐ supematantu sa prevedie do 96 jamkovej doštičky a zmrazí sa pri -20 °C pre následnú analýzu na koncentráciu TNF pomocou testu ELISA.
Pre každú zlúčeninu/dávku sa vypočíta príslušná hodnota pomocou vhodného softvéru:
Percentuálna inhibicia TNFa = {[(Priemer TNFak0ntr0|a) - (Priemer TNFaošc„erlé)J x 100}/(Priemer TNFakontroia)
Testovanie zlúčenín ako antiartritických činidiel
Aktivita zlúčenín ako antiartritických činidiel sa testuje na artritíde vyvolanej kolagénom (CIA) tak, ako je opísané v D. E. Trentham a kol., (1977), J. Exp. Med. 146:857. Na tomto modeli natívny kolagén typu II rozpustný v kyseline, spôsobí polyartritídu pri krysách, ak sa podáva v neúplnom Freundovom adjuvans. Podobné podmienky sa môžu použiť na vyvolanie artritídy pri myšiach a primátoch.
Testovanie zlúčenín ako protirakovinových činidiel
Aktivita zlúčenín ako protirakovinových činidiel sa môže testovať podľa postupu opísaného v I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15: 399-439 s použitím napríklad bunkovej línie B16 (opísané v B. Hibner a kol., Abstract 283 str. 75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam; 16. až 19. júna 1998).
Vynález bude ďalej ilustrovaný pomocou príkladov, ktoré v žiadnom ohľade neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[l-([4-(4-Brómfenyl)piperazmo]sulfonylmetyl)-4-pyrimidin-2-ylbutyl]-A-hydroxyformamid
K miešajúcemu sa roztoku 497 mg (1,0 mmol) N-[l-([4-(4-brómfenyl)piperazino]sulfonylmetyl-4-pyrimidin-2-ylbutyl]hydroxylamínu v 5,0 ml tetrahydrofuránu a 2,5 ml kyseliny mravčej, ochladenému na 0 °C, sa pridá dopredu pripravená zmes 566 μΐ (6,0 mmol) anhydridu kyseliny octovej a 2,0 ml kyseliny mravčej. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C a nechá sa zohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (50 g silikagélu Bond Elute, eluent 0 až 15 % metanol/dichlórmetán). Čisté frakcie sa odparia a kryštalizujú sa z horúceho etylacetátu a získa sa 262 mg (51 %) N-[ 1 -([4-(4-brómfenyl)piperazino]sulfonylmetyl)-4-pyrimidin-2-ylbutyl] - A-hydroxyformamidu vo forme bieleho kryštalického prášku.
'NMR (300 MHz DMSO-d,;) δ/ppm: 9,87 (s, 1H*), 9,55 (s, 1H*), 8,70 (m, 2H), 8,29 (s, 1H*), 7,98 (s, 1H*), 7,33 (m, 3H), 6,92 (dd, 2H), 4,68 (m, 1H*), 4,13 (m, 1H*) 3,55-3,31 (m, 5H, čiastočne nezreteľný), 3,25-3,09 (m, 7H, čiastočne nezreteľný), 1,80-1,50 (m, 4H).
signály rotamérov.
MS: ES+, (M + H)+ = 512, 514 (izotopy Br)
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
i) K roztoku 5,09 g (18,3 mmol) hydrochloridu l-(4-brómfenyl)piperazínu a 7,67 ml trietylamínu v 100 ml dichlórmetánu sa prikvapká 2,83 ml (36,3 mmol) metánsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa pridá 100 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa premyje dvakrát vodou, soľankou a suší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu a získa sa žltá, pevná látka, ktorá sa kryštalizuje z etanolu a premyje sa dietyléterom a získa sa 4,74 g (výťažok 81 %) l-(4-brómfenyl)-4-(metánsulfonyl)piperazínu vo forme bieleho páperového prášku.
'H NMR (300 MHz CDC13) δ/ppm: 7,38 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,21 (m, 8H), 2,89 (s, 3H); MS: ES+, (M+H)+= 318, 320 (izotopy Br).
ii) K 902 mg (2,0 mmol) l-(4-brómfenyl)-4-(metánsulfonyl)piperazínu suspendovaného v 15 ml tetrahydrofuránu v dusíkovej atmosfére ochladenému na -20 °C až -30 °C sa postupne pridá 4,0 ml l,0M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu, 217 mg (2,0 mmol, 253 μΐ) chlórtrimetylsilánu a 300 mg (2,0 mmol) 4-pyrimidin-2-ylbutanalu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -20 °C, rozloží sa nasýteným roztokom chloridu amónneho a nechá sa stáť pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi 15 ml dichlórmetánu a 5 ml vody. Organické frakcie sa oddelia a chromatograficky sa čistia (50 g silikagélu Bond Elute, elúcia gradientom zmesi 0 až 100 % etylacetát/hexán) a získa sa 759 g (výťažok 84 %) 2-(5-[4-(4-brómfenyl)piperazino]sulfonylpent-4-enyl)pyrimidínu vo forme bielej, kryštalickej látky.
MS: ES+, (M+H)+ = 451, 453 (izotopy Br).
iii) K miešajúcemu sa roztoku 451 mg (1,0 mmol) 2-((E)-5-[4-(4-brómfenyl)piperazino]sulfonylpent-4-enyl)pyrimidínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 500 μΐ 50 % roztoku hydroxylamínu vo vode a zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, trikrát sa azeotropicky destiluje s toluénom a získa sa 497 mg (kvantitatívny výťažok) N-[ 1 -([4-(4-brómfenyl)piperazino]sulfonylmetyl)-4-pyrimidin-2-ylbutyl]hydroxylamínu.
MS: ES+, (M+H)+ = 484, 486 (izotopy Br).
Príklad 2
N-[l-((4-(5-Chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonylmetyl)-3-(5-fluórpyrimidin-2-yl)propyl]-N-hydroxyfonnamid
0,51 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridá priamo k 2,0 ml kyseliny mravčej, ktorá sa ochladila na 0 °C a potom sa pridá roztok 0,485 g 2-[4-[4-(5-chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl-3-(hydroxyamino)butyl]-5-fluórpyrimidínu v 11 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. Vznikajúci zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a potom sa rozpustí v metanole a 30 minút sa zahrieva na 40 °C. Roztok sa odparí do sucha a potom sa pridá dietyléter a mieša sa 10 minút pri teplote miestnosti. Pevná látka sa filtruje, suší sa vo vákuu a získa sa 0,218 g N-[I-([4-(5-chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonylmetyl)-3-(5-fluórpyrimidni-2-yl)propyl]-N-hydroxyformainidu s teplotou topenia 154 až 155 °C. NMR (de-DMSO) 373°K): 2,20 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,23 (dd, IH), 3,30 (m, 4H), 3,49 (dd, IH), 3,60 (m, 4H), 4,42 (všs, IH), 6,88 (d, IH), 7,59 (dd, IH), 8,05 (všs, IH), 8,12 (dd, IH), 8,71 (s, 2H), 9,40 (všs, IH); m/z 473 (M+l).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) 0,600 g l-(5-chlórpyridin-2-yl)-4-(metylsulfonyl)piperazínu sa mieša v 22 ml tetrahydrofuránu v atmosfére argónu, potom sa ochladí na -10 °C a pridá sa 4,8 ml l,0M roztoku lítium-bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 30 minút pri -10 °C a pridá sa roztok 0,345 ml dietylchlórfosfátu. Zmes sa mieša 15 minút pri -10 °C a potom sa pridá 0,334 g 3-(5-fluórpyrimidin-2-yl)propanalu a zmes sa mieša pri -10 °C ďalších 30 minút. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa premyje vodným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným. Po odparení sa zvyšok čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 70 % etylacetátu, 30 % hexánu a získa sa 0,44 g zmesi 6 : 4 2-((E)-4-[4-(5-chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonylbut-3-enyl)-5-fluórpyrimidínu a 2-((Z)-4-[4-(5-chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonylbut-3-enyl)-5-fluórpyrimidinu.
'HNMR(CDC13) δ: 8,55 (d, IH), 8,48 (s, IH), 7,46 (dd, IH), 6,85 (m, IH), 6,60 (d, IH), *6,45 (m, IH), 6,15 (d, IH), ‘6,03 (d, IH), 3,61 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), *2,81 (m, 2H); MS (ES+): 412,3 (MH+). * znamená minoritný izomér.
(ii) K roztoku 0,44 g 2-((E)-4-[4-(5-chlórpyridm-2-yl)piperazino]sulfonylbut-3-enyl)-5-fluórpyrimidínu a 2-((Z)-4-[4-(5-chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonylbut-3-enyl)-5-fluórpyrimidínu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,0 ml 50 % vodného roztoku hydroxylamínu. Zmes sa mieša 18 hodín a potom sa zriedi 10 ml etylacetátu a premyje sa 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu a získa sa 0,483 g 2-[4-[4-(5-chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl-3-(hydroxyamino)butyl]-5 -fluórpyrimidínu.
'H NMR (CDClj) δ: 8,45 (s, 2H), 8,08 (d, IH), 7,39 (dd, IH), 6,55 (d, IH), 5,76 (šs, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,46 (m, IH), 3,42 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 2,82 (m, IH), 2,15 (m, IH), 2,01 (m, IH); MS (ES+): 445,3 (MH+).
Príklad 3
Pripravia sa nasledujúce zlúčeniny
B X R1 T.t. M+H Pr. podľa príkladu
5-Cl-2-pyridyl N 1,5,5-trimetyl-3-hydantoínCH2CH2 517,3 2
(5-Cl-2-pyridyl)oxy C 4-Cl-fenyl 474,3 1
5-Cl-2-pyridyl N 3,5,5-trimetyl-1 -hydantoínCH2CH2 517,3 1
(5-Cl-2-pyridyl)oxy C 2-pyrimidinylCH2CH2 470,3 1
5-Cl-2-pyridyl N 2-pyrimidín-SCH2CH2 487 1
(5 -Br-2-pyridyl)oxy C 2-pyrimidinylCH2CH2CH2 528,3 1
5-Cl-2-pyridyl N 3-(OCH2Ph)-Ph 531 1
3,4-diCl-fenyl N 2-pyrimidinylCH2CH2CH2 502 1
4-Cl-fenyl N 2-pyrimidinylCH2CH2CH3 468 1
5-Cl-2-pyridyl N 3-CF3-fenyl 493 1
4-Cl-fenyl N 3-pyridyl 397,4 2
5-Cl-2-pyridyl N 4-CF3-fenyl 493 1
5-Cl-2-pyridyl N 3-tiofenyl 431 1
5-Cl-2-pyridyI N 2-pyrazinylCH2CH2CH2 469 2
5-Cl-2-pyridyl N 2-pyrazinylCH2CH2 455,4 2
3-Cl-fenyl N 2-pyrimidinylCH2CH2CH2 468,4 2
6-Me-4-pyrimidinyl N 2-pyrimidmylCH2CH2CH2 450,5 2
5-kyano-2-pyridyl N 2-pyrazinylCH2CH2CH2 460,5 2
5-kyano-2-pyridyl N 2-pyrazinylCH2CH2 446,5 2
4-F-fenyl N 2-pyrimidinylCH2CH2 438 1
5-CF3-2-pyridyl N 2-pyrimidinylCH2CH2 489 1
5-kyano-2-pyridyl N 2-pyrimidinylCH2CH2 446 1
5-CF3-2-pyridyl N 2-pyrimidinylCH2CH2CH2 503 1
5-Cl-2-pyridyl N 4-pyrimidinylCH2CH2CH2 469 1
4-F-fenyl C 2-pyrimidinylCH2CH2CH2 451 2
4-F-fenyl C 2-pyrimidinylCH2CH2 437 2
5-Cl-2-pyridyl N 2-(4-MeO-pyrimidinyl)CH2CH2 485 2
5-Cl-2-pyridyl C 2-pyrimidinylCH2CH2CH2 468 2
5-Cl-2-pyridyl C 2-pyrimidinylCH2CH2 454 2
5-Cl-2-pyridyl N 2-(4-CF3-pyrimidinyl)CH2CH2 523 2
5-Cl-2-pyridyl N 2-(5-etylpyrimidinyl)CH2CH2 483 2
5-Cl-2-pyridyl N 2-(4-MeO-pyrimidmyl)CH2CH2CH2 499 2
5-kyano-2-pyridyl N 2-(4-MeO-pyrimidinyl)CH2CH2CH2 490 2
5-Cl-2-pyridyl N 2-(5-Fpyrimidinyl)CH2CH2CH2 487 2
5-Br-2-pyridyl N 2-(4-CF3-pyrimidinyl)CH2CH2CH2 583 2
5-Cl-2-pyridyl N 2-(4-CF3-pyrimidinyl)CH2CH2CH2 537 2
5-kyano-2-pyridyl N 2-(4-CF3-pyrimidinyl)CH2CH2CH2 528 2
5-Cl-2-pyridyl N 2-(5-etyl-pyrimidmyl)CH2CH2CH2 497 2
5-Br-2-pyridyl N 2-(5-etyl-pyrimidinyl)CH2CH2CH2 541/54 3 2
5-kyano-2-pyridyl N 2-(5-etyl-pyrimidinyl)CH2CH2CH2 488 2
4-F-fenyl N fenylSO2NHCH2CH2 515 1
5-Cl-2-pyridyl C fenylCH(Me)CH2 64-65 2
4-F-fenyl N 1,5,5-trimetyl-3-hydantoin- CH(Me)CH2 85 1
4-F-fenyl N 4-MeO-fenylCH(Me)CH2 480 1
4-F-fenyl N 3-MeO-fenylCH(Me)CH2 480 1
4-F-fenyl C l,5,5-trimetyl-3hydantoínCH(Me)CH2 77-79 1
4-Cl-fenyl N 3-Cl-fenylCH(Me)CH2 500/50 2 1
6-Cl-2pyrimidmyl N 2-pyrazinylCH(Me)CH2 79-81 470 1
5-Cl-2-pyridyl N 2-pyridylCH(Me)CH2 468 2
5-kyano-2-pyridyl N 2-pyridylCH(Me)CH2 459 2
5 -kyano-2 -pyridyl N 2-pyrazinylCH(Me)CH2 80 460 2
5-CN-2-pyridyl N 2-pyrimidinylCH2CH2CH2CH2 474,5 1
4-Cl-Fenyl N 2-pyrimidinyl-CH2CH2CH2CH2 482,45 1
5-Cl-2-pyridyl N 2-pyrimidinylCH2CH2CH2CH2 483,4 1
5-Cl-2-pyridyl N 4-Cl-fenyl 459,3 1
5-F-2-pyridyl N 2-pyrimidinylCH2CH2CH2 453,2 2
5-F-2-pyridyl N 2-(5-F-pyrimidinyl)CH2CH2 457,1 2
5-Br-2-pyridyl N 2-(5-F-pyrimidinyl)CH2CH2 517/51 9 2
4-Cl-Fenyl N 2-(5-F-pyrimidinyl)CH2CH2 472,1 2
5-CN-2-pyridyl N 2-( 5-F -pyrimidinyl) CH2CH2 464,18 2
5-CF3-2-pyridyl N 2 -(5 -F -pyrimidinyl) CH2CH2 507,14 2
5-Cl-2-pyridyl N 2-(5-Br-pyrirmdinyl)CH2CH2 533/53 5 2
5-F-2-pyridyl N 2-(5-Br-pyrimidinyl)CH2CH2 517/51 9 2
4-F-fenyl N 2-(5-Br-pyrimidinyl)CH2CH2 516/51 8 2
5-F-2-pyridyl N 2-(5-Me-pyrimidinyl)CH2CH2 453,4 2
4-Cl-fenyl N 2-(5-Me-pyrimidinyl)CH2CH2 468,4 1
SK 287071 Β6
5-Br-2-pyridyl N 2-(5-Me-pyrimidinyl)CH2CH2 513/51 5 2
5-CF3-2-pyridyl N 2-(5-Me-pyrimidinyl)CH2CH2 503,4 2
5-F-2-pyridyl N 2-(4-CF3-pyrimidinyl)CH2CH2 507,06 2
4-Cl-fenyl N 2-(4-CF3-pyrimidinyl)CH2CH2 521,9 2
5-CF3-2-pyridyl N 2-(4-CF3-pyrimidinyl)CH2CH2 556,95 2
5-Br-5-pyridyl N 2-(4-CF3-pyrimidinyl)CH2CH2 566/56 8 2
5-Cl-2-pyridyl N 2-(5-Cl-pyrimidinyl)CH2CH2 489/49 1 2
5-Br-2-pyridyl N 2-(5-Cl-pyrimidinyl)CH2CH2 532/53 4 2
5-F-2-pyridyl N 2-(5-Cl-pyrimidinyl)CH2CH2 473 2
4-F-fenyl N 2-(5-Cl-pyrimidinyl)CH2CH2 472 2
4-Cl-fenyl N 2-(5-Cl-pyrimidinyl)CH2CH2 488/49 0 2
5-Br-2-pyridyl N 2-(5-Br-pyrimidinyl)CH2CH2 576/57 8/580 2
4-Cl-Fenyl N 2-(5-Br-pyrimidinyl)CH2CH2 531/53 3/535 2
5-CN-2-pyridyl N 3-(5-pyridyl)CH2CH2 479/48 1 2
4-CF3-fenyl N 2-pyrimidinylCH2CH2CH2 502 2
4-Br-Fenyl N 2-(5 -F -pyrimidinyl) CH2CH2 518,3 2
3,4-Di-Cl-Fenyl N 2-(5 -F -pyrimidinyl)CH2CH2 506,34 2
3-Cl-Fenyl N 2-(5 -F -pyrimidinyl)CH2CH2 472,38 2
4-CFs-Fenyl N 2-(5 -F -pyrimidinyl)CH2CH2 506,4 2
4-F-fenyl N 2-pyrimidinylCH2CH2 87-89 1
3,4-di-Cl-fenyl N 2-pyrimidinylCH2CH2 489 1
4-Cl-fenyl N 2-pyrimidinylCH2CH2 455 1
5-Me-2-pyridyl N 2-pyrimidinylCH2CH2CH2 449 1
5-Me-2-pyridyl N 2-pyrimidinylCH2CH2 435 1
4-F-fenyl N 2-pyrazinylCH2CH2CH2 452 1
4-F-fenyl N (6-Cl-2-pyrazinyl)CH2CH2 91-92 2
4-F-fenyl N 5-F-2-pyrimidinylCH(CH3)CH2 143-4 2
4-Cl-fenyl N 2-pyrazinylCH(CH3)CH2 468 1
4-F-fenyl C 5-F-2-pyrimidinylCH(CH3)CH2 469 1
Východiskové piperazin- a piperidínsulfónamidy potrebné na syntézu zlúčenín sú komerčne dostupné alebo sa pripravia tak, ako je uvedené ďalej:
1 -(4-Fluórfenyl)-4-(metánsulfonyl)piperazín f-o< /N~s°; Me
K roztoku 35 g (194 mmol) l-(4-fluóifenyl)piperazínu a 17,5 ml pyridínu v 200 ml suchého dichlórmetá10 nu sa pri 0 °C prikvapká 20 ml (258 mmol) metánsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa premyje vodou a extrahuje sa dvakrát 100 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje a premyje metanolom a získa sa 39,35 g l-(4-íluórfenyl)-4-(metásulfonyl)piperazínu vo forme bielych kryštálov.
’H NMR (CDClj) δ: 7,00 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 2,83 (s, 3H).
Aryl/heteroarylpiperazíny apiperidíny použité ako východiskové látky sú komerčne dostupné alebo sú opísané vo vedeckej literatúre.
l-(6-Chlórpyrimidin-4-yl)-4-mesylpiperazín
Zmes 39,4 g 4,6-dichlórpyrimidínu, 55,7 g hydrochloridu 1-mesylpiperazínu a 16 ml trietylamínu v 500 ml etanolu sa mieša 4 hodiny za varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje, suspenzia sa premyje dvakrát 80 ml a 160 ml etanolu a potom 150 ml dietyléteru a suší sa, pričom sa získa 71,9 g l-(6-chlórpyrimidin-4-yl)-4-mesylpiperazín vo forme krémovej pevnej látky s teplotou topenia 200 až 202 °C.
'NMR (dfi-DMSO) δ: 2,88 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 8,38 (m, 1H); m/z 277,3 (M+l).
S použitím analogického postupu hydrochlorid 1-mesylpiperazínu, CAS(161357-89-7), reaguje s vhodným chlÓTpyridínom, pričom vzniknú nasledujúce zlúčeniny;
R—N r~\ í?
N—S—CH, ' II 3 o
R m/z (M+l)
5-Cl-2-pyridyl 276
5-CF3-2-pyridyl 310
5-CN-2-pyridyl 267
5-Br-2-pyridyl 320/322
2-(4-Piperidinyloxy)-5-chlórpyridín
i) 2,88 g (66 mmol, 55 % disperzia v minerálnom oleji) hydridu sodného sa mieša v 200 ml suchého dimetylformamidu v atmosfére argónu. K suspenzii hydridu sodného sa v priebehu 30 minút prikvapká zmes 8,87 g (60 mmol) 2,5-dichlórpyridínu a 6,67 g (66 mmol) 4-hydroxypiperidínu v 200 ml suchého DME. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva 48 hodín na 82 °C v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa pomaly rozloží vodou a potom sa väčšina tetrahydrofuránu odparí vo vákuu. Vodná zmes sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu, pričom sa získa 12,7 g (kvantitatívny výťažok) 2-(4-piperidinyloxy)-5-chlórpyridínu vo forme žltého oleja.
'H NMR (DMSO) δ: 8,17 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,46 (m, 2H); MS (ES+): 213,3 (MH’), 225,3 (MNa+).
Analogickým spôsobom sa pripraví 2-(4-piperidinyloxy)-5-brómpyridín; MH+ 257,3.
Príklad 4 - rozštiepenie
N-[(15)-l-({(4-(5-chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-4-(pyrimidin-2-yl)butyl]-N-hydroxyfor-
K 3,8 g (5,66 mmol) karbamátu 1 rozpustenému v 76 ml tetrahydrofuránu sa pridá 76 ml metanolu, potom 38 ml vody a k tomuto roztoku sa pridá 2,37 g (56,6 mmol) hydroxidu lítneho. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 250 ml vody, premyje sa 200 ml etylacetátu a dvakrát 250 ml dietyléteru. Potom sa pridáva nasýtený roztok chloridu amónneho, pokiaľ sa nedosiahne pH vodnej vrstvy asi 8 a extrahuje sa trikrát 250 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a odparia sa, pričom sa získa 2,2 g (výťažok 83 %) produktu vo forme bieleho prášku. Podľa chirálnej HPLC s použitím kolóny Chiralpak AS sa produkt izoluje pri čistote 96 % ee (predpokladá sa, že má stereochémiu S). Teplota topenia (z etanolu) je 124,5 až 126,5 °C.
[oc]25d = -17,2° (metanol); 'NMR (CDC13) δ: 9,9 (šs, 1H)‘, 8,7 (m, 2H), 8,5 (s, 1H)’, 8,1 (šs, 1H), 8,0 (s, 1H)‘, 7,5 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,9 (m, 1H)’, 4,2 (m, 1H)’, 3,7-3,5 (m, 4H), 3,5 (m, 1H)’, 3,4-3,2 (m, 4H), 3,3 (m, 1H)’, 3,1-2,9 (m, 3H), 2,0-1,6 (m, 4H); MS pre Ci9H25ClN6O4S (M+H) vypočítané 469, nájdené 469.
signály rotamérov.
SK 287071 Β6
Krok A
K 18,76 g (40 mmol) reverzného hydroxamátu rozpusteného v 300 ml dichlórmetánu a ochladeného na 0 °C sa pridá 10,4 g (75 mmol) trietylamínu a potom 10,55 g (44 mmol) (4S)-4-benzyl-2-oxazolidinón-3-karbonylchloridu [CAS číslo 139149-49-8]. Po 3 hodinách miešania pri teplote -3 až 0 °C sa zmes premyje 250 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa 27,1 g béžovej peny. Diastereoizoméry sa oddelia s použitím preparatívnej HPLC za elúcie zmesou etylacetát/5 % etanolu. Polámejší diastereoizomér sa izoluje vo výťažku 35 %. MS pre C30H34CIN7O7S (M+H) vypočítané 672, nájdené 672.
Zlúčenina 2 sa pripraví s použitím spôsobov opísaných v príklade 2: (M+H 469), teplota topenia 131 až 134 °C; 'NMR (DMSO): 9,8 (1H, š), 8,7 (2H, m), 8,3 a 7,9 (1H, s), 8,1 (2H, s), 7,6 (1H, m), 6,9 (1H, m), 4,1 (1H, šm), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
Príklad 5
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 4, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: N-{(lS)-l-({[4-(5-brómpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-4-(pyridin-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid
'NMR (CDClj) δ: 11,9 (šs, 1H)‘, 8,5 (s, 1H)’, 8,5-8,4 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,1 (s, 1H)‘, 7,8-7,7 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 5,0-4,9 (m, 1H)’, 4,3-4,2 (m, 1H)’, 3,7-3,6 (m, 4H), 3,6 (m, 1H)‘, 3,4-3,3 (m, 4H), 3,3 (m, 1H)’, 3,1 (dd, 1H)’, 2,9 (m, 1H)’, 2,9-2,8 (m, 2H), 2,1-1,6 (m, 4H). MS pre C2oH26BrN504S (M+H) vypočítané 514, nájdené 514.
* signály rotamérov.
[a]25 D = -14 (c=2,3, MeOH)
Racemická východisková látka sa pripraví s použitím spôsobu opísaného v príklade 2, M+H = 512/514.
N-[(lS)-l-({[4-(5-Chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-(5-fluórpyrimidin-2-yl)propyl]-N-hydroxyformamid
'HNMR (DMSO, 373 K): 9,44 (šš, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,10 (d, 1H, J=2,6Hz), 8,05 (šs, 1H), 7,57 (dd, 1H, J=9,l, 2,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J=9,l Hz), 4,40 (šs, 1H), 3,59 (dd, 4H, J=5,3, 5,0 Hz), 3,47 (dd, 1H, J=14,6, 7,4 Hz), 3,28 (dd, 4H, J=5,3, 5,0 Hz), 3,24 (dd, 1H, J=14,6, 4,3 Hz), 2,93 (m, 2H), 2,16 (m, 2H).
MS (ESI): 473 (MH+).
[ct]25 D = -11,03 (MeOH, c = 1,242).
Racemická východisková látka sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 2.
N-[(lS)-l-({[4-(4-Fluórfenyl)piperazino]sulfonyl}metyl)-4-(pyrimidin-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid
M+H 452,44; *NMR (CDC13) δ: 9,9 (šs, 1H)’, 8,7 (m, 2H), 8,5 (s, 1H)’, 8,05 (s, 1H)’, 7,2 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 4H), 4,9 (m, 1H)‘, 4,2 (m, 1H)‘, 3,5-3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,2-3,1 (m, 4H), 3,3 (m, 1H)‘, 3,1-2,9 (m, 3 H), 2,0-1,6 (m, 4H).
signály rotamérov.
Racemická východisková látka sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3.
‘NMR (DMSO): 10,0 (1H, šs), 8,6 (2H, m), 8,2 (1H, d), 7,2 (1H, m), 6,9 (4H, m), 4,9 a 4,2 (1H, š), 3,4 (6H, m), 3,0 (6H, m), 1,9 (4H, m).
Príklad 6 - chromatografické rozštiepenie
N-[(15)-l-({[4-(5-Chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-(pyrimidin-2-yl)propyl]-N-hydroxyformamid aN-[(l)í)-l-({[4-(5-chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-(pyrimidin-2-yl)propyl]-N-hydroxyformamid
N-[ 1 -( {[4-(5-Chlórpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl) metyl)-3-(pyrimidin-2-yl)propyl] -N-hydroxyformamid pripravený v racemickej forme sa rozdelí na jednotlivé enantioméme formy prostredníctvom chromatografického delenia na kolóne Chiralpak AD No. AD00CJ-HK002 za elúcie etanolom. Biologicky aktívna je zlúčenina eluovaná z kolóny ako druhá - predpokladá sa, že ide o enantiomér so stereochémiou S.
Prvý eluovaný enantiomér MH+ 455.
Druhý eluovaný enantiomér MH+ 455.
Racemická východisková látka sa pripraví s použitím spôsobu opísaného v príklade 2.
MH+ = 455, 'NMR (DMSO): 9,9, 9,6 (1H, šs), 8,6 (2H, m), 8,3 a 7,9 (1H, s), 8,1 (1H, dd), 7,3 (1H, m), 6,9 (1H, d), 4,7 a 4,2 (1H, široký m), 3,6 (4H, m), 3,4-3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 2,1 (2H, m).
Príklad 7 - ďalšie príklady chromatografického rozštiepenia
Za podmienok opísaných v príklade 6 sa rozštiepia nasledujúce zlúčeniny: N-[(lS)-l-({[4-(5-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-(pyrimidin-2-yl)propyl]-N-hydroxyformamidaN-[(lÄ)-l-({[4-(5-trifluórmetylpyndm-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-(pyrimidin-2-yl)propyl] -N-hydroxyfbrmamid
Prvý eluovaný enantiomér M+H 489,5.
Druhý eluovaný enantiomér M+H 489,5.
Racemická východisková látka sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3.
N-[(lS)-l-({[4-(5-Brómpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-4-(pyrimidin-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid a N-[(lÄ)-l-({[4-(5-brómpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-4-(pyrimidin-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid
BrPrvý eluovaný enantiomér M+H 513/515.
Druhý eluovaný enantiomér M+H 513/515.
Racemická východisková látka sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 2: M+H 513/515.
Príklad 8
Pripravia sa nasledujúce zlúčeniny
B X R1 T.t. M+H Pr. podľa príkladu
(5-Cl-2-pyridyl)oxy C 2 -pyrimidinylCH2CH2CH2 (S-enantiomér) 484 4
5-CF3-2-pyridyl N 2-pyrimidinylCH2CH2CH2 (S-enantiomér) 141-142 503 4
4-F-fenyl N 2-(5-F-pyrimidinyl) CH2CH2 (S-enantiomér) 456,24 6**
4-F-fenyl N 2-(5-F-pyrimidinyl) CH2CH2 456,2 2
4-Br-fenyl N 2-pyrazinylCH(CH3)CH2 zmes diastereoizomérov 3 : 1 (A : B) 512 1
4-Cl-fenyl C 2-pyrazinylCH(CH3)CH2 diastereoizomér A 467 1
4-Cl-fenyl C 2-pyrazinylCH(CH3)CH2 zmes diastereoizomérov 1 : 2 (A : B) 467 1
4-Br-fenyl C 2-pyrazinylCH(CH3)CH2 zmes diastereoizomérov 3:1 (A : B) 511 1
5-Cl-2-pyridyl N 5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 zmes diastereoizomérov 1: 2 (A: B) 487 1
4-Cl-fenyl N 5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 diastereoizomér A 157-9 1
4-Cl-fenyl N 5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 diastereoizomér B 164-7 1
4-Br-fenyl N 5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 diastereoizomér A 167-9 1
4-Br-fenyl N 5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 diastereoizomér B 183-5 1
4-Cl-fenyl C 5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 diastereoizomér A 195-8 1
4-Cl-fenyl C 5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 diastereoizomér B 155-8 1
3,4-di-Cl-fenyl N 5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 diastereoizomér A 172-3 1
3,4-di-Cl-fenyl N 5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 diastereoizomér B 172-3 1
5-CN-2-Pyridyl N 5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 diastereoizomér A 478 1
4-F-fenyl N (S)-5-F-2-pyrimidinyl-CH(CH3)CH2 (S-enantiomér) 470 7
4-F-fenyl N (A,S)-pyrazmylCH(CH3)CH2 (S-enantiomér) 452 4
V uvedenej tabuľke:
** znamená zlúčeninu (5 enantiomér) pripravenú spôsobom opísaným v príklade 6 s použitím kolóny Chiralpak AD (250 mm x 4,6 mm) č. ADooCE-JJ122 za elúcie zmesou metanol/acetonitril 15/85.
Diastereoizoméry A a B zodpovedajú poradiu elúcie zo silikagélovej kolóny za elúcie zmesou 3 až 5 % etanolu v dichlórmetáne (diastereoizomér A je prvou eluovanou frakciou, diastereoizomér B druhou).
Príklad 9
V tomto príklade uvádzame NMR údaje pre zlúčeniny uvedené v príklade 8: N-[(15)-l-({[4-(5-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-4-(pyrimidin-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid
‘NMR (CDCIj) δ: 10,1 (šs, 1H)’, 8,7 (m, 2H), 8,5 (s, 1H)’, 8,4 (šs, 1H), 8,1 (s, 1H)‘, 7,7 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,9 (m, 1H)‘, 4,2 (m, 1H)‘, 3,9-3,7 (m, 4H), 3,6 (m, 1H)’, 3,4-3,2 (m, 4H), 3,3 (m, 1H)’, 3,1-2,9 (m, 3H), 2,0-1,6 (m, 4H).
signály rotamérov.
N-({[4-Fluórfenylpiperazino]sulfonyl}metyl)-3-[(5-fluórpyrimidin-2-yl)propyl]-N-hydroxyformamid
‘HNMR (DMSO, 373K) δ: 9,46 (šs, 1H), 8,73 (s, 2H), 7,08-6,96 (m, 4H), 4,42 (šs, 1H), 3,50 (dd, J=14,3, 7,5 Hz, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,28 (dd, J=14,8,4,4 Hz, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,21 (m, 2H).
N-[(1R alebo 15)-({[4-chlórfenylpiperazino]sulfonyl}metyl)-3-[(3R alebo 3S)-(5-fluórpyrimidin-2-yl)butyl-N-hydroxyformamid (jeden diastereoizomér A)
*H NMR (CDC13) (2 rotaméry asi v rovnakých pomeroch): 8,72 (s, 0,5H), 8,57 (d, 2H), 8,25 (s, 0,5H), 7,89 (s, 0,5H), 7,23 (dd, 2H), 6,83 (dd, 2H), 4,94 (sext, 0,5H), 4,30 (m, 0,5H), 3,57 (dd, 0,5H), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2,5H), 3,16 (m, 5,5H), 3,02 (dd, 0,5H), 2,52 (ddd, 0,5H), 2,35 (ddd, 0,5H), 2,02 (dt, 0,5H), 1,89 (ddd, 0,5H), 1,40 (dd, 3H).
N-[(1Ä alebo 15)-({[4-brómfenylpiperazino]sulfonyl}metyl)-3-{(37? alebo 35)-(5-fluórpyrimidin-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid (jeden diastereoizomér A)
'NMR (CDC13) (2 rotaméry asi v rovnakých pomeroch): 8,72 (s, 0,5H), 8,57 (d, 2H), 8,25 (s, 0,5H), 7,89 (s, 0,5H), 7,38 (dd, 2H), 6,80 (dd, 2H), 4,94 (sext, 0,5H), 4,30 (m, 0,5H), 3,57 (dd, 0,5H), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2,5H), 3,16 (m, 5,5H), 3,02 (dd, 0,5H), 2,52 (ddd, 0,5H), 2,35 (ddd, 0,5H), 2,02 (dt, 0,5H), 1,89 (dt, 0,5H), 1,40 (dd, 3H).
N-[(1R alebo lS)-({[4-chlórfenylpiperidino]sulfonyl)metyl)-3-((3R alebo 38)-(5-ŕluórpyrimidin-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid (jeden diastereoizomér A)
'H NMR (CDCI3) (2 rotaméry asi v rovnakých pomeroch): 8,69 (s, 0,5H), 8,57 (d, 2H), 8,25 (s, 0,5H), 7,89 (s, 0,5H), 7,27 (nezreteľný signál), 7,13 (dd, 2H), 4,91 (sext, 0,5H), 4,30 (m, 0,5H), 3,87 (m, 2H), 3,57 (dd, 0,5H), 3,35 (dd, 0,5H), 3,18 (m, 1,5H), 3,00 (dd, 0,5H), 2,85 (m, 2H), 2,55 (m, 1,5H), 2,35 (ddd, 0,5H), 2,06 (dt, 0,5H), 1,88 (m, 2,5H), 1,7 (nezreteľný signál), 1,40 (dd, 3H).
N-[(1Ä alebo 15)-({[3,4-dichlórfenylpiperazino]sulfonyl}metyl)-3-[(3Ä alebo 35)-(5-íluórpyrimidin-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid (jeden diastereoizomér A)
’H NMR (CDCI3) (2 rotaméry asi v rovnakých pomeroch): 8,62 (s, 0,5H), 8,55 (d, 2H), 8,22 (s, 0,5H), 7,86 (s, 0,5H), 7,28 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,93 (sext, O,5H), 4,30 (m, O,5H), 3,57 (dd, O,5H), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2,5H), 3,16 (m, 5,5H), 3,02 (dd, 0,5H), 2,52 (ddd, 0,5H), 2,37 (ddd, 0,5H), 2,04 (dt, 0,5H), 1,89 (dt, 0,5H), 1,40 (dd, 3H),
N-[(1Ä alebo lS)-({[4-(5-kyanopyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-[(3R alebo 3ój(5-fluórpyrimidin-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid (jeden diastereoizomér A)
*H NMR (CDC13) (2 rotaméry asi v rovnakých pomeroch): 8,72 (s, 0,5H), 8,55 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,22 (s, 0,5H), 7,86 (s, 0,5H), 7,65 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,92 (m, 0,5H), 4,30 (m, 0,5H), 3,78 (m, 4H), 3,57 (dd, 0,5H), 3,38 (m, 2H), 3,30 (m, 2,5H), 3,16 (m, 1,5H), 3,02 (dd, 0,5H), 2,52 (m, 0,5H), 2,37 (m, 0,5H), 2,04 (dt, 0,5H), 1,84 (dt, 0,5H), 1,40 (dd, 3H).
N-[(15)-({[4-(4-Fluórfenylpiperazino]sulfonyl}metyl)-3-[(35)-(5-fluórpyrimidm-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid
‘H NMR (DMSO-de): 9,9, 9,53 (2s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,12-6,91 (m, 4H), 4,8, 4,17 (2s, 1H), 3,13 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,22 (m, 3H).
Príklad 10
-({[4-(4-Chlórfenyl)piperazin-1 -yljsulfonyl} metyl)-3- {5-chlórpyridin-3-yl)propyl(hydroxy)formamid
K 400 μΐ (10,8 mmol) kyseliny mravčej sa pri 0 °C pridá 102 μΐ (1,1 mmol) anhydridu kyseliny octovej a zmes sa potom mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa potom znova ochladí na 0 °C a pomocou striekačky sa prikvapká roztok 100 mg (0,22 mmol) l-(4-chlórfenyl)-4-{[4-(5-chlórpyridin-3-yl)-2-(hydroxyamino)butyl]sulfonyl}piperazínu v tetrahydrofuráne. Po 1,5-hodine miešania pri teplote miestnosti sa prchavé podiely odparia vo vákuu a zvyšok sa azeotropicky destiluje s 2 ml toluénu. Zvyšok sa rozpusti v 5 ml toluénu a mieša sa 1 hodinu pri 40 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí v 0,5 ml metanolu. Pridá sa 5 ml dietyléteru a zakalená suspenzia sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Pevná látka, ktorá sa vyzráža, sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu a získa sa 48 mg (0,099 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme belavej, pevnej látky.
Ή NMR (DMSO, 373K): 9,55 (šs, IH), 8,43 (d, IH), 8,41 (d, IH), 8,17 (šs, IH), 7,76 (dd, IH), 7,25 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,35 (šs, IH), 3,49 (dd, IH), 3,34 (m, 4H), 3,25 (m, 5H), 2,67 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). MS (ESI): 487,06,489,04,490,08 (MH+ 2 x Cl).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) etyl-3-(5-chlórpyridin-3 -yljpropanoát
K miešajúcemu sa roztoku 338 mg (1,6 mmol) (2E)-3-(5-chlórpyridin-3-yl)prop-2-enoátu [CAS číslo 163083-45-2] v 10 ml suchého etanolu sa pri 0 °C v atmosfére argónu pridá 67 mg (1,75 mmol) pevného borohydridu sodného. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa ďalších 67 mg (1,75 mmol) pevného borohydridu sodného. Po ďalších 18 hodinách miešania sa pridá 5 ml vodného roztoku chloridu sodného. Prchavé podiely sa odparia vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi 10 ml vody a 10 ml etylacetátu. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje trikrát 10 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa potom sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 20 % až 100 % etylacetátu v hexáne a získa sa 132 mg (0,62 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve a 70 mg nasýteného alkoholu.
’H NMR (CDClj): 8,43 (m, IH), 8,34 (m, IH), 7,55 (m, IH), 4,16 (q, 2H), 2,96 (dd, 2H), 2,63 (dd, 2H).
(ii) 1 - {[4-(4-Chlórfenyl)piperazin-1 -yljsulfonyl} -4-(5-chlórpyridin-3-yl)butan-2-ón
K miešajúcemu sa roztoku 235 mg (0,85 mmol) l-(4-chlórfenyl)-4-(metylsulfonyl)piperazínu v 7,5 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri -10 °C v priebehu 4 minút prikvapká 1,71 ml 1,0 M (1,71 mmol) roztoku LiHMDS. Roztok sa mieša pri tejto teplote 40 minút. Potom sa v priebehu 5 minút pridá pomocou kanyly roztok 201 mg (0,94 mmol) etyl-3-(5-chlórpyridin-3-yl)propanoátu v 1 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút pri teplote -10 °C a potom sa rozloží pridaním 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Prchavé podiely sa odparia vo vákuu a zvyšok sa extrahuje trikrát 5 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa premyjú 10 ml vody a 10 ml soľanky a potom sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu. Po čistení pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 50 % etylacetátu v hexáne sa získa 228 mg (0,52 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve a 74 mg (0,35 mmol) etyl-3-(5-chlórpyridin-3-yl)propanoátu.
’H NMR (CDC13): 8,46 (m, IH), 8,38 (m, IH), 7,58 (m, IH), 7,21 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,17 (m, 6H), 2,95 (dd, 2H).
MS (ESI): 442,07, 444,06, 445,1 (MH+ 2 x Cl).
(iii) l-([4-(4-Chlórfenyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}-4-(5-chlórpyridin-3-yl)butan-2-ol
SK 287071 Β6
K miešajúcemu sa roztoku 228 mg (0,51 mmol) l-{[4-(4-chlórfenyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}-4-(5-chlórpyridm-3-yl)butan-2-ónu v 5 ml zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán/metanol 1 : 1 sa naraz, pri teplote miestnosti, pridá pevný borohydrid sodný. Reakčná zmes sa mieša 40 minút, potom sa rozloží 2 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vrstvy sa potom oddelia a vodná fáza sa extrahuje trikrát 5 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu. Surový produkt sa filtruje cez silikagél za elúcie zmesou 50 % etylacetátu v hexáne a získa sa 111 mg (0,25 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
'HNMR (CDClj): 8,47 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
(iv) 1 - {4-Chlórfenyl)-4- {[(lE)-4-(5 -chlórpyridin-3-yl)but-1 -enyljsulfonyl} piperazín
K miešajúcemu sa roztoku 111 mg (0,25 mmol) l-{[4-(4-chlórfenyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}-4-(5-chlórpyridin-3-yl)butan-2-olu v 2,5 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti, v atmosfére argónu, pridajú 2 mg (0,02 mmol) hydrochloridu trimetylamínu, 52 μΐ (0,25 mmol) trietylamínu, potom 21 μΐ (0,25 mmol) metánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa rozloží pridaním 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje trikrát 6 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa potom sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa potom rozpustí v 2,5 ml dichlórmetánu a reaguje so 100 μΐ (1,36 mmol) trietylamínu. Po 30 minútach sa reakčná zmes rozloží pridaním 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje trikrát 6 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa potom sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu. Surová látka sa použije v ďalšom kroku.
MS (ESI): 446,06, 428,06,430,07 (MH+ 2 x Cl).
(v) l-(4-Chlórfenyl)-4-{[4-(5-chlórpyridin-3-yl)-2-(hydroxyamino)butyl]sulfonyl}piperazm
K miešajúcemu sa roztoku l-{4-chlórfenyl)-4-{[(lE)-4-(5-chlórpyridin-3-yl)but-l-enyl]sulfonyl}piperazínu (surová látka z predchádzajúceho kroku) v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridajú 2 ml 50 % vodného roztoku hydroxylamínu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa rozloží pridaním 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje trikrát 10 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa potom čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie 100 % etylacetátom a získa sa 100 mg (0,22 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľ29 ný ester kde B je 2-pyridylová skupina alebo 2-pyridyloxyskupina monosubstituovaná v polohe 4-, 5- alebo 6- trifluórmetylovou skupinou;
    X je atóm uhlíka alebo atóm dusíka;
    R1 je zvolené z 3-chlórfenylu, 4-chlórfenylu, 3-pyridylu, 2-pyridylpropylu, 2- alebo 4- pyrimidinyletylu, prípadne monosubstituovaného atómom fluóru, 2- alebo 4-pyrimidinylpropylu, 2-(2-pyrimidinyl)propylu, prípadne monosubstituovaného atómom fluóru.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde B je 5-trifluórmetyl-2-pyridyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde X je atóm dusíka.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R1 je 2-pyrimidinylpropyl, 2-(2-pyrimidinyl)propyl, pripadne monosubstituovaný atómom fluóru, alebo 5-fluór-2-pyrimidinyletyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí N-[(15)-l-({[4-(5-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-(pyrimidin-2-yl)propyl]-N-hydroxyformamid, N-[(lÄ)-l-({[4-(5-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-(pyrimidin-2-yl)propyl]-N-hydroxyformamid a N-[(15)-l-({[4-(5-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-4-(pyrimidin-2-yl)butyl]-N-hydroxyformamid.
  6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je najaktívnejší enantiomér.
  7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je S enantiomér alebo S,5-enantiomér.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia obsahujúca farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúca sa t ý m , že ďalej obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie ako terapeutické činidlo.
  10. 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora na prípravu liečiva na liečenie ochorenia sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami.
  11. 11. Použitie podľa nároku 10, kde ochorenie je sprostredkované jedným alebo viacerými nasledujúcimi enzýmami: MMP13, agrekanázou, MMP9, MMP12.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora na prípravu liečiva na liečenie artritídy.
  13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora na prípravu liečiva na liečenie aterosklerózy.
  14. 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora na prípravu liečiva na liečenie chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia.
  15. 15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru ako sú definované v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca R1 CHO, pričom vzniká alkén všeobecného vzorca (III), prevedenie alkénu na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) a potom prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a potom prípadné pripravenie farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, ako je uvedené ďalej:
    B-X N—SO, Me \_/ 2 /CHO
    IV r~\
    B-X N-
    R1
    NHOH
  16. 16. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru ako sú definované v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa re5 akciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca R1 COOR, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IX), prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) na alkén všeobecného vzorca (III), prevedenie alkénu na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) a potom prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a potom prípadné prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na farma10 ceuticky prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako je uvedené ďalej:
SK1197-2002A 2000-02-21 2001-02-15 Deriváty N-hydroxyformamidov substituované piperidínom a piperazínom, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie SK287071B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00400467 2000-02-21
PCT/GB2001/000624 WO2001062742A1 (en) 2000-02-21 2001-02-15 Piperidine- and piperazine substituted n-hydroxyformamides as inhibitors of metalloproteinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11972002A3 SK11972002A3 (sk) 2002-12-03
SK287071B6 true SK287071B6 (sk) 2009-11-05

Family

ID=8173564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1197-2002A SK287071B6 (sk) 2000-02-21 2001-02-15 Deriváty N-hydroxyformamidov substituované piperidínom a piperazínom, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6734183B2 (sk)
EP (1) EP1261590B1 (sk)
JP (1) JP4256095B2 (sk)
KR (1) KR20020073594A (sk)
CN (1) CN1247547C (sk)
AR (1) AR029657A1 (sk)
AT (1) ATE553097T1 (sk)
AU (1) AU783284B2 (sk)
BG (1) BG65276B1 (sk)
BR (1) BR0108501A (sk)
CA (1) CA2396965C (sk)
CO (1) CO5241356A1 (sk)
CZ (1) CZ20022828A3 (sk)
EE (1) EE200200462A (sk)
HU (1) HUP0302723A3 (sk)
IL (1) IL150806A0 (sk)
IS (1) IS6507A (sk)
MX (1) MXPA02008111A (sk)
MY (1) MY128164A (sk)
NO (1) NO323765B1 (sk)
NZ (1) NZ520104A (sk)
PL (1) PL365909A1 (sk)
RU (1) RU2283306C2 (sk)
SA (1) SA01220167B1 (sk)
SG (1) SG127737A1 (sk)
SK (1) SK287071B6 (sk)
TW (1) TWI276632B (sk)
UA (1) UA73155C2 (sk)
WO (1) WO2001062742A1 (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0119472D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119473D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Compounds
EP1431285B1 (en) 2001-09-07 2009-01-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Reverse hydroxamic acid derivatives
SE0301922D0 (sv) 2003-06-27 2003-06-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4866610B2 (ja) 2003-08-18 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類
GB0427403D0 (en) 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
JP5199109B2 (ja) * 2005-11-24 2013-05-15 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体およびその使用
GB0617367D0 (en) * 2006-09-02 2006-10-11 Astrazeneca Ab Novel process
AU2009241365B2 (en) 2008-04-28 2015-01-22 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating multiple sclerosis
CN103003234B (zh) * 2010-07-08 2014-10-22 科研制药株式会社 N-羟基甲酰胺衍生物和含有其的药物
EP3116859B1 (en) 2014-03-12 2018-08-01 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2022512584A (ja) 2018-10-04 2022-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 角皮症を処置するためのｅｇｆｒインヒビター

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016514A1 (en) 1996-10-16 1998-04-23 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
ZA98376B (en) 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ES2183331T3 (es) * 1997-01-23 2003-03-16 Hoffmann La Roche Inhibidores de sulfamida-metaloproteasa.
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6482827B1 (en) 1997-07-10 2002-11-19 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Matrix metalloproteinase inhibitors
CA2265671A1 (en) * 1997-07-10 1999-01-21 Daniela Jabes Matrix metalloproteinase inhibitors
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
AU735929B2 (en) 1998-01-30 2001-07-19 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6479502B1 (en) 1998-08-29 2002-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds

Also Published As

Publication number Publication date
IL150806A0 (en) 2003-02-12
WO2001062742A1 (en) 2001-08-30
CO5241356A1 (es) 2003-01-31
ATE553097T1 (de) 2012-04-15
AU783284B2 (en) 2005-10-13
US20040176386A1 (en) 2004-09-09
CN1247547C (zh) 2006-03-29
BG107003A (en) 2003-04-30
CA2396965C (en) 2010-03-16
CA2396965A1 (en) 2001-08-30
NO20023956D0 (no) 2002-08-20
MXPA02008111A (es) 2002-11-29
KR20020073594A (ko) 2002-09-27
US20020022628A1 (en) 2002-02-21
BG65276B1 (bg) 2007-11-30
US20060287338A1 (en) 2006-12-21
SK11972002A3 (sk) 2002-12-03
AR029657A1 (es) 2003-07-10
EE200200462A (et) 2003-12-15
IS6507A (is) 2002-08-16
CN1418197A (zh) 2003-05-14
EP1261590B1 (en) 2012-04-11
TWI276632B (en) 2007-03-21
JP4256095B2 (ja) 2009-04-22
HUP0302723A3 (en) 2007-09-28
HUP0302723A2 (hu) 2003-11-28
PL365909A1 (en) 2005-01-10
AU3385501A (en) 2001-09-03
NO323765B1 (no) 2007-07-02
EP1261590A1 (en) 2002-12-04
NZ520104A (en) 2004-10-29
SA01220167B1 (ar) 2006-11-25
JP2003524005A (ja) 2003-08-12
US7122551B2 (en) 2006-10-17
MY128164A (en) 2007-01-31
BR0108501A (pt) 2003-04-29
US6734183B2 (en) 2004-05-11
RU2283306C2 (ru) 2006-09-10
UA73155C2 (en) 2005-06-15
CZ20022828A3 (cs) 2002-11-13
NO20023956L (no) 2002-10-07
SG127737A1 (en) 2006-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6734184B1 (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (MMP)
JP5140058B2 (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤
US20060287338A1 (en) Metalloproteinase inhibitor compounds
CA2440632A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237626A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
US20060229313A1 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
AU3385401A (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
US20040180901A1 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100215