CN1247547C - 作为金属蛋白酶抑制剂的哌啶和哌嗪取代的n－羟基甲酰胺 - Google Patents

作为金属蛋白酶抑制剂的哌啶和哌嗪取代的n－羟基甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作金属蛋白酶，特别是用作MMP13抑制剂的式(I)化合物。

Description

作为金属蛋白酶抑制剂的哌啶和哌嗪取代的N-羟基甲酰胺
本发明涉及用于抑制金属蛋白酶的化合物并且尤其涉及包含这些化合物的药物组合物及其应用。
本发明化合物是一种或多种金属蛋白酶的抑制剂。金属蛋白酶是蛋白酶(酶)的总科，其数目近年来戏剧性地增加。基于结构和功能的考虑，这些酶已分类为科和亚科，如N.M.Hooper(1994)FEBS Letters 354：1-6中所述。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶(MMP)如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)，明胶酶(MMP2、MMP9)，基质溶素(MMP3、MMP10、MMP11)，metrilysin(MMP7)，金属弹性蛋白酶(MMP12)，enamelysin(MMP19)，MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；reprolysin或adamalysin或MDC科，后者包括分泌酶和sheddase如TNF转换酶(ADAM10和TACE)；虾红素科，包括酶如前胶原加工蛋白酶(PCP)；和其他金属蛋白酶如聚集蛋白聚糖酶，内皮转换酶科和血管紧张素转换酶科。
金属蛋白酶被认为在生理性病变导致的多血症中是重要的，所述生理性病变涉及组织改造如胚胎发育、骨形成和月经期间的子宫改变。这基于金属蛋白酶具有将大量基质底物如胶原、蛋白聚糖和粘连蛋白分开的能力。金属蛋白酶也被认为在生物学重要的细胞介质，如肿瘤坏死因子(TNF)的加工或分泌中是重要的；在生物学重要的膜蛋白，如低亲和力IgE受体CD23的翻译后蛋白水解加工或脱落中是重要的(详见N.M.hooper等人，(1997)Biochem J.321：265-279)。
金属蛋白酶与很多疾病状态有关。抑制一种或多种金属蛋白酶的活性在这些疾病状态中可能是非常有益的，这些疾病状态的实例包括：各种炎性和变应性疾病如关节炎症(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)，胃肠道炎症(特别是炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎和胃炎)，皮肤炎症(特别是牛皮癣、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或侵入；与细胞外基质降解失控有关的疾病如骨关节炎；骨再吸收疾病(如骨质疏松症和佩吉特氏病)；与血管生成异常有关的疾病；与糖尿病、牙周病(如齿龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后状况(如结肠吻合术)和皮肤创伤修复有关的胶原改变增强；中枢和外周神经系统脱髓鞘性疾病(如多发性硬化)；早老性痴呆；在心血管疾病如再狭窄和动脉粥样硬化中观察到的细胞外基质改变；和慢性阻塞性肺病，COPD(例如，MMPs如MMP12的作用在Anderson &Shinagawa，1999，Current Opinion in Anti-inflammatory andImmunomodulatory Investigational Drugs，1(1)：29-38中讨论)。
许多金属蛋白酶抑制剂是已知的；对抑制各种金属蛋白酶而言，不同种类的化合物可能具有不同程度的效力和选择性。我们已发现了一类新的化合物，它们是金属蛋白酶抑制剂并且是在抑制MMP-13以及MMP-9中是特别有效的。本发明化合物具有有益的效力和/或药动学特性。
MMP13或胶原酶3最初是由得自乳房肿瘤的cDNA库克隆的[J.M.P.Freije等人(1994)Journal of Biological Chemistry269(24)：16766-16773]。来自大量组织的RNAs的PCR-RNA分析表明，MMP13的表达限制在乳房癌，因为，在乳房纤维腺瘤、正常的或休止的乳腺、胎盘、肝脏、卵巢、子宫、前列腺或腮腺或在乳房癌细胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中未发现它。随后，在转化的表皮角质化细胞[N.Johansson等人，(1997)Cell Growth Differ.8(2)：243-250]鳞状细胞癌[N.Johansson等人，(1997)Am.J.Pathol.151(2)：499-508]和表皮肿瘤[K.Airola等人，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)：225-231]中检测到MMP13。这些结果提示，MMP13是由转换的上皮细胞分泌的并且可以在与转移有关的细胞外基质降解和细胞基质相互作用中涉及，特别是可在侵袭性乳房癌病损和在皮肤癌发生时的恶性上皮生长中观察到。
新近公开的资料提示，MMP3在其他结缔组织的更新中发挥作用。例如，与降解II型胶原的MMP13的底物特异性和优先性一致[P.G.Mitchell等人，(1996)J.Clin.Invest.97(3)：761-768；V.Knauper等人，(1996)The Biochemical Journal 271：1544-1550]，假设MMP13在初级骨化和骨架改型期间[M.Stahle-Backdahl等人，(1997)Lab.Invest.76(5)：717-728；N.Johansson等人，(1997)Dev.Dyn.208(3)：387-397]，在破坏性关节疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎中[D.Wernicke等人，(1996)J.Rheumatol.23：590-595；P.G.Mitchell等人，(1996)J.Clin.Invest.97(3)：761-768；O.Lindy等人，(1997)Arthritis Rheum 40(8)：1391-1399]；和在髋部复位无菌松动期间[S.Imai等人，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)：701-710]发挥作用。因为局限在粘膜长期发炎的人龈组织上皮，所以MMP13也包含在成人慢性牙周炎中[V.J.Uitto等人，(1988)Am.J.Pathol 152(6)：1489-1499]和在慢性创伤胶原基质的改型中[M.Vaalamo等人，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)：96-101]。
MMP9(明胶酶B；92kDa IV型胶原酶；92kDa胶原酶)是分泌蛋白，它在1989年首次提纯，然后被克隆并测序(S.M.Wilhelm等人(1989)J.Biol Chem.264(29)：17213-17221.Published erratum in J.Biol Chem.(1990)265(36)：22570.)。对MMP9的近期评论提供了关于蛋白酶详细资料和参考的最佳原始资料：T.H.Vu & Z.Werb(1998)(In：MatrixMetalloproteinases 1998.Edited by W.C.Park & R.P.Mecham.Pp115-148.Academic Press.ISBN 0-12-545090-7)。根据T.H.Vu & Z.Werb(1998)的评论来描述下列要点。
MMP9的表达在正常情况下限定在几种细胞，包括滋养层、破骨细胞、嗜中性白细胞和巨噬细胞。然而，其表达可在这些相同的细胞和在其他类型的细胞中由几种介质诱导，包括将细胞暴露到生长因子或细胞因子中。这些是在引发炎性反应中经常涉及的相同的介质。与其他分泌的MMPs一样，MMP9以非活性的酶原形式释放，然后断裂形成具有酶活性的酶。体内激活所需要的蛋白酶是未知的。体内活性MMP9和非活性酶之间的平衡进一步通过与天然存在的蛋白质TIMP-1(组织金属蛋白酶抑制剂-1)之间的相互作用调节。TIMP-1与MMP9的C-端结合，导致抑制MMP9的催化区。所诱导的前MMP9表达平衡、前MMP9断裂成活性MMP9和有TIMP-1存在，联合决定局部存在的具有催化活性的MMP9的量。具有水解蛋白质活性的MMP9攻击底物，所述底物包括明胶、弹性蛋白和天然的IV型和V型胶原；MMP9对天然的I型胶原、蛋白聚糖或层粘连蛋白无活性。
表明MMP9在各种生理学和病理学过程中起作用的资料一直在不断增加。生理学作用包括胚胎的滋养层在胚胎植入早期通过子宫上皮侵入；在骨生长和发育中的某些作用；和炎性细胞从脉管系统迁移到组织。已观察到，在某些病理状态下MMP表达增加，因此推断，MMP9存在于疾病进程中，所述疾病如关节炎、肿瘤转移、早老性痴呆、多发性硬化和动脉粥样硬化中的蚀斑破裂，它导致急性冠心病如心肌梗塞。
WO-99/38843中提出下列通式化合物
              B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-W-COY
该化合物可用来生产用于治疗或预防与基质金属蛋白酶有关疾病的药物。具体地说，所公开的是化合物N{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰甲基]2-甲基丙基}-N-羟基甲酰胺。
我们现已发现了一些化合物，它们是有效的MMP13抑制剂并且具有所需要的活性特征。
在本发明第一方面，我们提供式I化合物
其中B表示在3-或4-位由卤素或三氟甲基一取代的，或3-或4-位由卤素(可以相同或不同)二取代的苯基；或者B表示在4-、5-或6-位由卤素、三氟甲基、氰基或C1-4烷基一取代的2-吡啶基或2-吡啶氧基；或者B表示在6-位由卤素或C1-4烷基任选取代的4-嘧啶基；
X表示碳或氮原子；
R1表示三甲基-1-乙内酰脲C2-4烷基或三甲基-3-乙内酰脲C2-4烷基；在3-或4-位由卤素、三氟甲基、硫或C1-3烷基或C1-3烷氧基一取代的苯基或C2-4烷基苯基；苯基-SO2NHC2-4烷基；2-吡啶基或2-吡啶基C2-4烷基；3-吡啶基或3-吡啶基C2-4烷基；2-嘧啶-SCH2CH2；由一个卤素、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基之一任选一取代的2-或4-嘧啶基C2-4烷基；由卤素任选取代的2-吡嗪基，由卤素任选取代的2-吡嗪基C2-4烷基；
上述任何烷基都可以是直链或支链的。
优选的本发明化合物是那些化合物，其中任何一项或多项下列内容适用：
B表示4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基或4-三氟甲基苯基；在4-或5-位一取代的2-吡啶基或2-吡啶氧基如5-氯-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基；特别是4-氟苯基、5-氯-2-吡啶基或5-三氟甲基-2-吡啶基；
X表示氮原子；
R1表示3-氯苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、2-吡啶基丙基、2-或4-嘧啶基乙基(未取代的或由氟一取代的)、2-或4-嘧啶基丙基、2-(2-嘧啶基)丙基(未取代的或由氟一取代的)；特别是2-嘧啶基丙基、2-(2-嘧啶基)丙基(未取代的或由氟一取代的)或5-氟-2-嘧啶基乙基。
在式I化合物中，特定小组由化合物表示，在所述化合物中，B为在3-或4-位由卤素或三氟甲基-取代，或在3-或4-位由卤素(可以相同或不同)二取代的苯基；或者B为5-或6-位由卤素、三氟甲基或氰基一取代的2-吡啶基或2-吡啶氧基；或者B为未取代的或在6-位由卤素或C1-4烷基取代的4-嘧啶基；X为碳或氮原子；R1为三甲基-1-乙内酰脲C2-4烷基或三甲基-3-乙内酰脲C2-4烷基；或者R1为在3-或4-位由卤素、三氟甲基、硫或C1-3烷基或C1-3烷氧基一取代的苯基或C2-4烷基苯基；或者R1为苯基-SO2NHC2-4烷基；或者R1为2-吡啶基或2-吡啶基C2-4烷基；或者R1为3-吡啶基或3-吡啶基C2-4烷基；或者R1为2-嘧啶-SCH2CH2；或者R1为未取代的或由卤素、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基之一任选一取代的2-或4-嘧啶基C2-4烷基；2-吡嗪基或2-吡嗪基C2-4烷基；并且任何烷基都可以是直链的或支链的。
可以理解，为了避免在空间上不需要的结合，应选择B和/或R1上特定的取代基和取代基的数目。
各范例化合物代表本发明特定的和独立的方面。
对于存在光学活性中心的式I化合物，我们讨论了所有独立的光学活性形式和作为本发明特定实例的这些化合物的组合物及其相应的外消旋体。外消旋体可以用已知的方法(参见Advanced Organic Chemistry：3rdEdition：author J March，p104-107)拆分成独立的光学活性形式，所述方法包括，例如形成具有辅助种的非对映异构体衍生物，其中所述辅助种具有适宜的光学活性，分离，然后将辅助种断裂。
可以理解，本发明化合物可包含一种或多种不对称取代的碳原子。在式I化合物中存在一个或多个这些不对称中心(手性中心)可产生立体异构体，可以理解，在各情况下，本发明包含所有立体异构体，包括对映体和非对映体及其混合物包括其外消旋混合物。
在实施例中，我们讨论了某些对映异构体的分离和特性。可通过将外消旋物与手性辅助物反应，用色谱层析法分离所形成的非对映异构体，然后将所述手性辅助物断开来制备对映异构体。将非对映异构体从第二个柱子上洗脱下来(利用本文所描述的方法)并随后断开，得到测试时活性更大的对映异构体。在各情况下，我们相信活性对映异构体具有S立体化学，但不希望受到该最初测定的限制。活性对映异构体的特征由第二个从分离柱上洗脱下来的衍生物确定。利用不同的式I化合物，其他柱子和/或不同的溶剂可以影响最大活性对映异构体的洗脱顺序。
在实施例中，我们讨论了某些非对映异构体的分离和特性。色谱分离和随后的测试显示，更大活性的非对映异构体第一个从分离柱上洗脱下来(即活性更大的非对映异构体的特性是由第一个从分离柱上洗脱下来的衍生物确定的)。利用不同的式I化合物，其他柱子和/或不同的溶剂可以影响最大活性对映异构体的洗脱顺序
对于具有两个手性中心的式I化合物来说，我们相信，活性对映异构体具有S，S立体化学，但不希望受到该最初测定的限制。
对于存在互变异构体的式I化合物，我们讨论了所有独立的互变异体形式和作为本发明特定实例的这些化合物的组合物。
如上所述，本发明化合物是金属蛋白酶抑制剂，特别地，它们是MMP13抑制剂。上述关于式I化合物的各适应症代表本发明独立的和特定的实例。尽管我们不希望受理论原因的束缚，但认为，相对于任何MMP1抑制剂活性而言，本发明化合物选择性抑制上述任何适应症，通过非限制性实施例，它们显示，其选择性为任何MMP1抑制活性的100-1000倍。
本发明某些化合物特别用作聚集蛋白聚糖酶抑制剂，即聚集蛋白聚糖降解抑制剂。本发明某些化合物特别用作MM9和/或MMP12抑制剂。
本发明化合物可以以可药用盐的形式提供。这些包括酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、枸橼酸盐和马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，适宜的盐是碱盐如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，或有机胺盐，例如三乙胺盐。
它们也可以以体内可水解酯的形式提供。这些是在人体水解产生母化合物的可药用酯。例如，所述酯可通过静脉内给予试验动物试验化合物并随后测定试验动物的体液来识别。羧基适宜的体内可水解酯包括甲氧基甲基酯并且羟基适宜的可水解酯包括甲酸酯和乙酸酯，特别是乙酸酯。
为了利用式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯来治疗(包括预防性治疗)哺乳动物包括人，通常将其按照标准制药习惯配制成药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供包含式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯和可药用载体的药物组合物。
对于需要治疗的疾病状态，本发明药物组合物可用标准方法给药，例如，通过口服、局部、非肠道、口腔、鼻、阴道或直肠给药或通过吸入给药。为此，本发明化合物可通过本领域已知的方法配制成下列形式，例如片剂、胶囊剂、水或油溶液、悬浮液、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶、鼻喷雾剂、栓剂、细碎的粉剂或吸入气雾剂，和非肠道用(包括静脉内、肌肉内或输注)灭菌水或油溶液或悬浮液或灭菌乳剂。
除了本发明化合物外，本发明药物组合物也可以包含一种或多种治疗一种或多种上述疾病状态有价值的药物，或者与其联合给予(同时或相继给予)。
例如，本发明药物组合物通常这样给予人，使得所服用的每日剂量为0.5-75mg/kg体重(并且优选0.5-30mg/kg体重)。如果需要，所述每日剂量可以分剂量给予，所服用化合物的精确量和给药途径取决于所治疗病人的体重、年龄和性别以及按照本领域已知的原则治疗的特定疾病状态。
典型地，单位剂量形式将包含大约1mg-500mg本发明化合物。
因此，另一方面，本发明提供在人或动物体治疗方法中使用的本发明式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。尤其，我们公开了在由MMP13和/或聚集蛋白聚糖酶和/或MMP9和/或MMP12介导的疾病或状态的治疗中的应用。
另一方面，本发明提供治疗金属蛋白酶介导的疾病状态的方法，它包括给予温血动物治疗有效量式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。金属蛋白酶介导的疾病状态包括关节炎(如骨关节炎)、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)。
另一方面，本发明提供制备式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，它包括将式II化合物与适宜的式R1CHO化合物反应得到式III链烯烃，然后将其转化为式IV化合物，它是化合物I的前体，然后可有可无地形成式I化合物的可药用盐或其体内可水解酯，如下所述：
通过将式V化合物与式VI化合物反应很方便地制备式II化合物，其中B’为B的前体并且X’代表X或者X’为X的前体或者适用于与B’反应的X的激活形式。II也可以如下所述由式VII化合物制备：
Figure C0180539200151
可以知道，很多有关的起始物是通过商业渠道获得的。此外，下表显示了醛中间使及其在化学文摘相应登记号的详细情况。
 RCHO 化学文摘登记号
 3-(2-嘧啶基硫代)-丙醛 155957-56-5
 3-(2-)吡嗪基)-丁醛 177615-94-0
 3-苯基磺酰氨基丙醛 57483-28-0
 4-(4-甲氧基苯基)-丁醛 160093-24-3
 4-(3-甲氧基苯基)-丁醛 113504-55-5
没有化学文摘登记号的醛
3-(2-嘧啶基)-丙醛
向2-溴嘧啶(7.95g，0.05M)的乙腈(150ml)溶液中加入炔丙醇(4.2g，0.075M)，双-(三苯膦)-钯(II)氯化物(750mg，1mM)，碘化铜(100mg，0.5mM)和三乙胺(25ml，0.25M)，将混合物搅拌并在70℃下加热2小时。然后，将补充量的炔丙醇(2.1g，0.038M)，双-(三苯膦)-钯(II)氯化物(375mg，0.5mil)和碘化铜(50mg，0.25mil)加到反应混合物中，将其搅拌并在70℃下再加热1小时。
将反应混合物蒸发至干并将预先吸附到硅胶上的残渣进行色谱层析。用乙酸乙酯洗脱得到3-(2-嘧啶基)-丙-2-炔-3-醇的黄色固体4.45g(66％)。NMR(CDCl3)2.9(1H，t)，4.5(2H，d)，7.3(1H，d)，8.8(2H，t)，MS发现MH+135。
将3-(2-嘧啶基)-丙-2-炔-1-醇的黄色固体(4.45g，0.033M)溶解在乙酸乙酯(140ml)，加入10％Pd/C(890mg)并将混合物在氢环境下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液蒸发得到3-(2-嘧啶基)-丙-1-醇的黄色油状物4.15g(91％)。NMR(CDCl3)2.1(2H，m)，3.2(2H，t)，3.8(2H，t)，7.2(1H，t)，8.7(2H，d)，MS发现MH+139。
利用下列Swern条件将3-(2-嘧啶基)-丙-1-醇氧化得到3-(2-嘧啶基)-丙炔。向溶解在二氯甲烷(700ml)中的草酰氯(14.3ml)中加入DMSO(21.3ml)，保持温度低于-60℃。16分钟后，缓慢地加入溶解在二氯甲烷(20ml)中的醇(20.8g)，30分钟后加三乙胺(125ml)。15分钟后，当加入水(100ml)时，使反应混合物升至室温，分层溶剂，用(3×150ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到油状物，通过闪式柱色谱层析，用乙酸乙酯/甲醇(5％)洗脱进行纯化得到油状物产品(8.71g，43％)。NMR CDCl33.0(2H，t)，3.4(2H，t)，7.1(1H，t)，8.7(2H，d)，9.9(1H，s)。
利用上述方法制备下列醛：
4-(2-嘧啶基)-丁醛
用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇。NMR CDCl39.8(1H，s)，8.6(2H，m)，7.1 5(1H，m)，3.0(2H，m)，2.5(2H，m)，2.2(2H，m)。
3-(2-吡嗪基)-丙醛
用2-溴吡嗪代替2-溴嘧啶。NMR(d6-DMSO)9.77(s，1H)，8.61(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.46(d，1H)，3.10(t，2H)，2.292(t，2H)。
4-(2-吡嗪基)-丁醛
用2-溴吡嗪代替2-溴嘧啶并且用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇。NMR(d6-DMSO)9.68(s，1H)，8.56(m，2H)，8.49(m，1H)，2.80(t，2H)，2.5(m，2H)，1.96(m，2H)。
4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-丁醛用2-氯-4-三氟嘧啶[CAS登记号为33034-67-2]代替2-溴嘧啶并且用3-丁炔-1-醇代替丙醇。1HNMR(CDCl3)：9.80(s，1H)，8.92(d，1H，J＝5.0Hz)，7.47(d，1H，J＝5.0Hz)，3.11(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，2.60(dd，2H，J＝6.1，6.1Hz)，2.21(m，3H)。
4-(5-氟嘧啶-2-基)-丁醛
用2-氯-5-氟嘧啶[CAS登记号62802-42-0]代替2-溴嘧啶并且用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇。1H NMR(CDCl3)9.90(s，1H)，8.52(s，2H，J＝5.0Hz)，7.47，3.47(m，2H)，3.33(dd，2H，J＝6.8，6.8Hz)，3.02(m，2H)。
4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-丁醛
用2-氯-4-甲氧基-嘧啶[CAS登记号22536-63-6]代替2-溴嘧啶并且用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇。1H NMR(CDCl3)9.80(s，1H)，8.34(d，1H，J＝5.0Hz)，6.55(d，1H，J＝5.0Hz)，3.97(s，3H)，2.91(dd，2H，J＝6.8，6.8Hz)，2.58(m，2H)，2.20(m，2H)。
4-(5-乙基嘧啶-2-基)-丁醛
用2-氯-5-乙基-嘧啶[CAS登记号111196-81-7]代替2-溴嘧啶并且用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇。1H NMR(CDCl3)9.79(s，1H)，8.51(s，2H)，2.99(dd，2H，J＝7.4，7.4Hz)，2.54(m，4H)，2.17(p，1H，J＝7.4Hz)，1.04(t，2H，J＝7.2Hz)。
5-(2-嘧啶基)-戊醛
用2-溴嘧啶和4-戊炔-1-醇代替炔丙醇。NMR(CDCl3)9.8(1H，s)，8.65(2H，m)，7.1(1H，m)，3.0(2H，m)，2.5(2H，m)，1.9(2H，m)，1.7(2H，m)。
3-(5-溴嘧啶-2-基)-丙醛
用2-碘-5-溴嘧啶代替2-溴嘧啶。1H NMR(CDCl3)：9.90(s，1H)，8.70(s，2H)，3.30(dd，2H)，3.0(dd，2H)。
4-(4-嘧啶基)-丁-1-醛
将2，4-二氯嘧啶(4.47g，0.03M)在氩环境下溶解在三乙胺(250ml)溶液中。加入(Ph3P)2PdCl2(420mg，0.006M)，CuI(28mg，0.00015M)和3-丁炔-1-醇(2.36ml，0.03M)并将混合物搅拌并在室温下搅拌18小时。蒸发至干，加入水(250ml)并用二氯甲烷提取。将合并的有机相干燥并蒸发至干。将残余油的状物进行色谱层析，用异己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，得到4-(2-氯-4-嘧啶基)-3-丁炔-1-醇油状物(3.3g)。NMR(CDCl3)d8.5，(d 1H)；7.3，(d 1H)；3.9，(t 2H)；2.8，(m H)；1.6(s 1H)。质谱发现MH+183。该物质如上所述，但在1当量三乙胺存在下氢化得到所需要标准醇，将起用先前所描述的Swern氧化方法氧化得到所需要4-(4-嘧啶基)-丁-1-醛。NMR CDCl3 d 9.8，(s 1H)；9.1，(s 1H)；8.5，(d 1H)；7.1(d 1H)；2.8，(t 2H)；2.5，(t，2H)；2.1，(m 2H)。质谱发现MH-149。
3-(5-氟嘧啶基-2-基)-丙醛
在室温氩环境下，向(E)-1-乙氧基-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙-2-烯乙醚和(Z)-1-乙氧基-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙-2-烯乙醚(9.7g，43mmol)的无水乙醇(100ml)溶液中加入10％披活性炭(1.0g)。然后，将反应瓶抽真空并通入氢气。然后，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应物通过硅藻土滤板过滤并减压蒸发，得到黄色油状物(8.7g，89％)。在室温下，向该油状物(15g，66mmol)的THF(200ml)溶液中加入盐酸水溶液(36ml，2M溶液，72mmol)并将反应物在室温下搅拌3小时。然后，将反应物用乙酸乙酯(100ml)稀释并通过加入碳酸氢钠水溶液(饱和水溶液，100ml)将混合物pH调至pH＝9。然后，分离两层并将水相用乙酸乙酯(3×100ml)提取。然后，将合并的提取液干燥(NaSO4)，过滤并减压蒸发，得到不必进一步纯化即可使用的3-(5-氟嘧啶-2-基)-丙醛(16g)。1H NMR(CDCl3)：9.90(s，1H)，8.50(s，2H)，3.33(dd，2H，J＝6.9，6.9Hz)，3.00(dd，2H，J＝6.9，6.9Hz)。
通过下列方法获得其始物：在氩环境下，向2-氯-5-氟-嘧啶[CAS登记号62802-42-0](9.0g，68mmol)和1-三丁基甲锡烷基-3，3-二乙氧基丙-1-烯(42.8g，102mmol，5∶1的E∶Z异构体混合物)的无水DMF(140ml)溶液中相继加入固体碳酸钾(9.4g，68mmol)，氯化四乙铵(11.2g，68mmol)和双(三苯膦)钯(II)氯化物(2.4g，3.4mmol)。然后，将所得到的混合物加热至120℃ 3小时。然后，将反应物冷却至室温并用水(100ml)和乙醚(150ml)稀释。然后，将该混合物通过硅藻土滤板过滤。分层，水相用乙醚(3×100ml)提取。然后，将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。闪式色谱层析(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)得到产品的淡黄色油状物和3∶1的E∶Z异构体混合物(9.7g，63％)。
E-异构体：1H NMR(CDCl3)：8.53(s，2H)，6.99(dd，1H，J＝15.4，4.1Hz)6.86(d，1H，J＝15.4Hz)，5.1 4(d，1H，J＝4.1Hz)，3.56(m，4H)，1.24(t，6H，J＝7.1Hz)。
Z-异构体：1H NMR(CDCl3)：8.57(s，2H)，6.65(d，1H，J＝12.1Hz)6.49(d，1H，J＝7.5Hz)，6.09(dd，1H，J＝12.1，7.5Hz)，3.70(m，4H)，1.21(t，6H，J＝7.1Hz)。
用类似的方法和适当取代的2-氯-嘧啶来制备下列醛：
3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-丙醛
1H NMR(CDCl3)9.82(s，1H)，8.34(d，1H，J＝8.4Hz)，6.55(d，1H，J＝7.4Hz)，3.91(s，3H)，3.28(dd，2H，J＝7.4，7.4Hz)，2.99(dd，2H，J＝7.4，7.4Hz)。
3-(4-三氟甲氧基嘧啶-2-基)-丙醛
1H NMR(CDCl3)9.92(s，1H)，8.90(d，1H，J＝5.0Hz)，7.47(d，1H，J＝5.0Hz)，3.43(dd，2H，J＝6.8，6.8Hz)，3.07(dd，2H，J＝6.8，6.8Hz)。
3-(5-乙基嘧啶-2-基)-丙醛
1H NMR(CDCl3)9.91(s，1H)，8.49(s，2H)，3.31(dd，2H，J＝6.9，6.9Hz)，2.98(dd，2H，J＝6.9，6.9Hz)，2.61(q，2H，J＝7.6Hz)，1.26(t，3H，J＝7.6Hz)。
3.5.5-三甲基-1-丙醛乙内酰脲
Figure C0180539200191
将3，5，5-三甲基乙内酰脲[CAS(6345-19-3)](3.5g，0.025mol)，2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(4.8ml，0.041mol)，K2CO3(8.5g，0.062mol)，氯化苄基三甲基铵(2.23g，0.012mol)的MeCN(100ml)溶液一起回流24小时。让反应物冷却至室温并过滤，滤液真空蒸发。残渣溶解在DCM中，用水(×3)洗涤，然后真空蒸发。残渣与甲苯(×3)共沸得到黄色油状物(5.4g)。在室温下，将油状物与浓HCl(4ml)一起在THF(30ml)中搅拌20小时。用NaHCO3水溶液中和并用DCM(×8)提取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到黄色油状物(4.3g)。
1H NMR(CDCl3)：9.82(s，1H)，3.62(t，2H)，3.04(s，3H)，2.09(m，2H)，1.37(s，6H)。
1，5，5-三甲基-3-丙醛乙内酰脲
将1，5，5-三甲基乙内酰脲[CAS(6851-81-6)](5.0g，35.0mol)加到NaOEt(0.02g，0.298mmol，催化剂)和EtOH(8ml)的混合物中并在氩气下搅拌。将该混合物温热至30℃，然后缓慢地加入丙烯醛(2.35ml)，反应物放热至45℃。让反应物冷却至室温并再搅拌2小时。将AcOH(0.136ml，2.4mmol)和硅胶(3.5g)加到该混合物中，然后真空蒸发。将硅胶上的产品在硅胶柱上急性色谱层析(洗脱剂：5％丙酮/DCM)，得到澄清的油状物(6.2g)。在氧化铝(丙酮：DCM)上将残余物进一步纯化，得到澄清的油状物(2.7g)。1H NMR(CDCl3)：9.78(8，1H)，3.88(t，2H)，2.86(s，3H)，2.82(m，2H)，1.37(s，6H)。
用类似的方法制备1，5，5-三甲基-3-丁醛乙内酰脲[M+H 213]。
3(3-氯苯基)丁醛
将3-氯碘苯(2.38g)，乙酸钯(20mg)，碳酸氢钠(1.01g)和巴豆醇(1.28ml)的N-甲基吡咯烷酮(4ml)混合物搅拌并在130℃下加热2小时。让反应混合物冷却，加入水(50ml)并将混合物用乙醚(2×50ml)提取。将合并的有机提取液干燥，除去溶剂所得到的残渣通过在硅胶上色谱层析，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(1∶20)洗脱，得到标题化合物的油状物，收率519mg，M-H＝181。
3-(2-吡啶基)丁醛
通过将相应的醇进行Swern氧化(CAS 90642-86-7)。
3-(5-氟嘧啶-2-基)丁醛
Figure C0180539200202
在室温下，将浓盐酸(1ml)加到搅拌下的2-[2-(1，3-二氧戊烷-2-基)-1-甲基乙基]-5-氟嘧啶(1.1g)的四氢呋喃(10ml)溶液中，搅拌3小时，加入固体碳酸氢钠酯中性pH。将该混合物倾入Chemelute carrtridge上并用乙酸乙酯洗涤(3×20ml)，将合并的有机相用NaSO4干燥并真空蒸发，得到不必进一步纯化即可使用的3-(5-氟嘧啶-2-基)丁醛(300mg，35％)。
如下制备起始物：
2-[2-(1，3-二氧戊烷-2-基)-1-甲基乙基]-5-氟嘧啶
Figure C0180539200211
在搅拌下，向活化“Rieke”锌的四氢呋喃(21ml，1.53M)悬浮液中加入2-(2-溴丙基)-1，3-二氧戊烷(6.6g)的四氢呋喃(50ml)溶液，观察到温度从21℃升至40℃，在40℃下加热1小时，然后冷却至室温，加入2-氯-5-氟嘧啶(3g)和[1，2-双(二苯基膦)-丙烷]二氯镍(II)氯化物(368mg)。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后通过硅藻土滤板过滤并将滤液减压蒸发。闪式色谱层析(硅胶，己烷-25％乙酸乙酯/己烷)，得到产品的淡黄色油状物(1.1g)；1H NMR(d6-DMSO)：8.81(s，2H)，4.73(dd，1H)，3.66-3.87(m，4H)，3.21-3.30(m，1H)，2.19(ddd，1H)，1.83(ddd，1H)，1.27(d，3H)；m/z 213(M+1)。
2-(2-溴丙基)-1，3-二氧戊烷
Figure C0180539200212
在0℃搅拌下，将巴豆醛(9.18g，108mmol)滴加到溴代三甲基硅烷(24g，156mmol)，在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并再搅拌1小时。加入乙二醇(9.5g，156mmol)和对甲苯磺酸(100mg)，将溶液加热回流，通过使用Dean Stark装置除去水。反应结束后，将混合物冷却至室温并用碳酸氢钠水溶液(饱和的，2×50ml)洗涤。残渣通过真空蒸馏纯化，得到2-(2-溴丙基)-1，3-二氧戊烷(18.8g，40-42℃@ 1mm Hg，89％)。
1H NMR(CDCl3)：5.05(dd，1H)，4.18-4.33(m，1H)，3.84-4.0(m，4H)，2.25(ddd，1H)，2.03(ddd，1H)，1.75(d，3H)。
用类似的方法和适当取代的2-氯-嘧啶和1，3-二氧戊烷来制备下列醛：
3-(5-氯嘧啶-2-基)丙醛
1H NMR(CDCl3)：9.90(s，1H)，8.60(s，2H)，3.32(dd，2H)，3.04(dd，2H)。
3-(5-氯嘧啶-2-基)丁醛
Figure C0180539200222
1H NMR(CDCl3)：9.85(s，1H)，8.60(s，2H)，3.65(m，1H)，3.14(dd，1H)，2.75(dd，1H)，1.39(d，3H)。
3-[2-(6-氯吡嗪基)丙醛
Figure C0180539200223
在室温下，将3-[2-(6-氯吡嗪基)丙醛二乙基缩醛(200mg，0.82mmol)用2N盐酸(450μl)的四氢呋喃(2.5ml)溶液处理18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8后，将反应物用乙酸乙酯提取(×3)并将有机相干燥(无水硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物的暗棕色油状物(137mg，98％)。该未知不必进一步纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3)δ9.85(1H，s)；8.4(2H，2×s)；3.5(2H，t)；3.0(2H，t)。
通过下列方法得到起始物：
3-[2-(6-氯吡嗪基)]丙醛二乙基缩醛
将3-[2-(6-氯吡嗪基)丙炔醛二乙基缩醛(5.5g，22.9mmol)的乙醇(55ml)溶液用氩气脱气并加入氧化钯(IV)(52mg，0.23mmol)。将反应容器升温并引入氢气。2天后，将反应混合物真空浓缩并通过闪式色谱层析纯化，用0-50％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到3-[2-(6-氯吡嗪基)丙醛二乙基缩醛的淡黄色油状物(1.17g，21％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.4(1H，s)；8.35(1H，s)；4.5(1H，t)；3.75-3.55(2H，m)；3.55-3.4(2H，m)；2.9(2H，dd)；2.1(2H，dd)；1.2(6H，t)。
3-[2-(6-氯吡嗪基)丙炔醛二乙基缩醛
Figure C0180539200231
在室温氩气环境下，向2，6-二氯吡嗪(1g，6.7mmol)和丙醛二乙基缩醛(1.1ml，7.4mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入双(三苯基膦)钯(II)氯化物(94mg，0.13mmol)和碘化铜(I)(51mg，0.27mmol)，然后加入三乙胺(4.7ml，33.6mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将残渣通过闪式色谱层析纯化，用10-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到3-[2-(6-氯吡嗪基)丙炔醛二乙基缩醛的黄色油状物(660mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.6(1H，s)；8.55(1H，s)；5.5(1H，s)；3.9-3.75(2H，m)；3.7-3.4(2H，m)；1.25(6H，t)。m/s(EI+)241/243(MH+)。
制备式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的另一方法包括将式II化合物与式R1COOR化合物反应得到式VIII化合物，将其转化为式IX化合物，将式IX化合物转化为式III链烯烃，然后将其转化为式IV化合物，它是化合物I的前体，然后可有可无地形成式I化合物的可药用盐或其体内可水解酯，如下所述。
适宜的式R1COOR的酯可以通过商业渠道或其他渠道获得的或者，例如，可以利用实施例10所描述的类似的方法制备。应该理解，使用任何式R1COOR的酯(其中R1如上定义)都是可能的：-R可以是任何基团包括，例如烷基、芳烷基、杂芳基等。
Figure C0180539200241
例如，可通过下列方法评价本发明化合物：
分离酶的分析
基质金属蛋白酶类包括例如MMP13
可以如Knauper等人[V.Knauper等人，(1996)The BiochemicalJournal 271：1544-1550(1996)]所述方法表达和提纯重组人前MMP13。所提纯的酶可如下用于监测抑制剂的活性：在21℃下，将提纯的前MMP13用1mM氨基苯汞酸(APMA)活化20小时；将活化的MMP13(每次分析11.25ng)在35℃下，在抑制剂存在或不存在下，使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基乙酰基.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯)-L-2，3-二氨基丙酰基.Ala.Arg.NH2，在分析缓冲液(0.1M Tris-HCl，pH＝7.5，包含0.1M NaCl，20mM CaCl2，0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35)中温育4-5小时。通过在λex 328nm和λem 393nm下测定荧光性来测定活性。如下计算抑制百分数：％抑制等于[荧光加抑制剂-荧光背景]/[荧光减抑制剂-荧光背景]。
例如，如C.Graham Knight等人，(1992)FEBS Lett.296(3)：263-266所述，可通过使用最适于特定MMP的底物和条件，用类似的方法来表达和提纯其他前MMPs。
Adamalysin类包括例如TNF转换酶
化合物抑制前TNFα转换酶的能力可利用部分提纯的分离酶的分析来评定，所述酶由THP-1膜获得，如K.M.Mohler等人，(1994)Nature370：218-220所述。通过在26℃下，将部分提纯的酶在试验化合物存在或不存在下，使用底物 4’，5’-二甲氧基-荧光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亚胺-1-基)-荧光素)-NH2，在分析缓冲液(50mM Tris HCl，pH＝7.4，包含0.1％(w/v)Triton X-100和2mM CaCl2)中温育18小时来测定提纯的酶的活性和抑制作用。除了使用λex 490nm和λem 530nm外，如MMP13测定抑制量。底物如下合成。通过标准方法，包括用Foc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)作为偶联剂和至少4-或5-倍过量的Fmoc-氨基酸和HBTU，将底物的肽部分通过手工或自动的肽合成器装配到Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯树脂上。Ser1和Pro2双倍偶联。使用下列侧链保护策略；Ser1(But)，Gln5(三苯甲基)，Arg8，12(Pmc或Pbf)，Ser9，10，11(三苯甲基)，Cys13(三苯甲基)。装配后，通过在DMF中处理Fmoc-肽基-树脂除去N-端Fmoc保护基。所得到的氨基-肽基-树脂通过在70℃下，用1.5-2当量预先经二异丙基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑的DMF液活化的4’，5’-二甲氧基-荧光素-4(5)-羧酸[Khanna &Ullman，(1980)Anal Biochem.108：156-161]处理1.5-2小时进行乙酰化。然后，通过用含5％水和5％三乙基硅烷的三氟乙酸处理，将二甲氧基荧光素-肽同时脱保护并从树脂上裂解下来。通过蒸发，用乙醚研磨和过滤分离二甲氧基荧光素-肽。将所分离的肽与4-(N-马来酰亚胺基)-荧光素在含二异丙基乙胺的DMF中反应，产物通过RP-HPLC纯化并最后通过冷冻干燥从乙酸水溶液中分离。通过MALDI-TOF MS和氨基酸分析来确定产物的特性。
中性底物
例如，可使用以公开E.C.Arner等人，(1998)Osteoarhritis andCartilage 6：214-228；(1999)Journal of Biological Chemistry，274(10)，6594-6601为基础的方法和其中所描述的抗体来分析本发明化合物作为聚集蛋白聚糖降解抑制剂的活性。可如T.Cawston and A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99：340-345所述来测定化合物作为胶原酶抑制剂的效力。
在基于细胞/组织活性试验中作为抑制膜脱落酶(sheddase)(如TNF转换 酶)药物的金属蛋白酶活性的抑制作用
基本上如K.M.Mohler等人，(1994)Nature 370：218-220所述，可通过使用ELISA检测所释放的TNF，在THP-1细胞中评定本发明化合物抑制细胞处理TNFα产生的能力。用类似的方式，通过使用适宜的细胞系并用适宜的抗体检测脱落蛋白来测试其他膜分子如N.M.Hooper等人(1997)Biochem.J.321：265-279中所描述的那些膜分子的加工和脱落。
作为抑制基于细胞侵袭性药物的试验
如A.Albini等人，(1987)Cancer Research 47：3239-3245所述，可在侵袭分析中测定本发明化合物抑制细胞迁移的能力。
作为抑制全血TNF脱落酶活性药的试验
在用LPS刺激TNFα释放的人全血分析中评定本发明化合物抑制TNFα产生的能力。将从志愿者获得的肝素化(10单位/ml)人血用培养基(RPMI1640+碳酸氢盐，青霉素，链霉素和葡糖胺)稀释1∶5并在加入20μl LPS(E.Coli.0111：B4；最终浓度为10μg/ml)前，在37℃潮湿的(5％CO2/95％空气)细菌培养器中，将该稀释血(160μl)与20μl试验化合物(一式三份)在DMSO或适宜的载体中培养30分钟。每次分析包括单独与培养基一起培养的稀释血对照(6孔/平板)或已知的作为标准样品的TNFα抑制剂。然后，将培平板在37℃下培养6小时(潮湿的细菌培养器)，离心(2000rpm，10分钟；4℃)，收获血浆(50-100μl)并在随后通过ELISA分析TNFα浓度前，在-70℃下贮存在96孔平板中。
作为体外抑制软骨降解药的试验
可基本上如K.M.Bottomley等人，(1997)Biochem J.323：483-488所述评定本发明化合物抑制软骨中聚集蛋白聚糖或胶原组分降解的能力。
药效学试验
采用体外药效学试验来评价本发明化合物的清除特性和生物利用度，该试验利用了上述合成底物分析或HPLC或质谱分析。这是可用于在一系列物种中评价化合物清除率的一般试验。静脉内或口服给予动物(例如大鼠、狨)化合物的可溶性制剂(如20％w/vDMSO，60％w/vPEG400)并且在接下来的时间点(例如5，15，30，60，120，240，480，720，1220分钟)，将血样从适宜的容器中取出加到10U肝素中。通过离心得到血浆并用乙腈(80％w/v最终浓度)沉淀血浆蛋白。在-20℃下放置30分钟后，通过离心沉积血浆蛋白并用Savant speed vac将上清液部分蒸发至干。将沉积物在分析缓冲液中重新构成并随后利用合成底物分析来分析化合物的含量。简单地说，作进行评价化合物的浓度-反应曲线。评定重新构成血浆的系列稀释液的活性并且通过使用浓度-反应曲线和考虑总血浆稀释因素来计算原血浆样品中存在的化合物的活性和量。
体内评定
作为抗TNF药的试验
用大鼠评定本发明化合物作为体外TNFα抑制剂的能力。简单地说，通过适宜的途径，例如口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)给予雄性Wistar Alderley Park(AP)鼠(180-210g)化合物(6只鼠)或药物载体(10只鼠)。90分钟后，用高浓度CO2将大鼠处死并通过后腔静脉放血得到5单位肝素钠/ml血的血样。将血样立即放到冰上并在4℃以2000rpm的速度离心10分钟，将所收获的血浆在-20℃下冷冻以供分析它们对LPS-刺激的人血产生TNFα的作用。将大鼠血浆样品解冻并将175μl各样品加到96U孔平板的固定样式的孔中。然后，将50μl肝素化的人血加到各孔中，混合并将平板在37℃(潮湿的细菌培养器)下培养30分钟。将LPS(25μl；最终浓度10μg/ml)加到所述孔中并再继续培养5.5小时。对照孔单独与25μl培养基一起培养。然后，将平板在2000rpm下离心10分钟，将200μl上清液转移到96孔平板中并在-20℃下冷冻以供随后通过ELISA分析TNF浓度使用。
通过专用软件分析数据来计算各化合物/剂量：
Figure C0180539200271
作为抗关节炎药的试验
如D.E.Trentham等人，(1977)J.Exp.Med.146，：857所述，在胶原诱导的关节炎(CIA)中测试化合物作为抗关节炎药的活性。在该模型中，当在Freunds不完全配料中给予时，酸可溶性天然II型胶原引起大鼠多关节炎。可使用类似的条件诱导老鼠和灵长目动物关节炎。
作为抗癌药的试验
基本上如I.J.Fidler(1978)Methods in Cancer Research15：399-439所述，例如，使用B16细胞系(如B.Hibner等人，Abstract283 p75 10th NCI-EORTC Symposium，Amsterdam June 16-19 1998)来评定化合物作为抗癌药的活性。
下面将通过下列实施例说明但不限制本发明。
实施例1
N-[1-([4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺酰基甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]-N-羟基甲酰胺
在搅拌下，向冷却至0℃的N-[1-([4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺酰基甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]羟胺(497mg，1.0mmol)的THF(5.0ml)和甲酸(2.5ml)溶液中加入预先形成的乙酸酐(566μl，6.0mmol)和甲酸(2.0ml)混合物。将该混合物在0℃下搅拌1小时并放置至室温。通过旋转蒸发除去溶剂并将残渣通过色谱层析(50g Silica Bond Elute，洗脱剂0→15％甲醇/二氯甲烷)纯化，将纯化的馏分蒸发，并从热的乙酸乙酯中结晶，得到N-[1-([4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺酰基甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]-N-羟基甲酰胺的白色结晶粉末(262mg，51％)。
NMR(300MHz DMSO-d6)δ/ppm：9.87(s，1H*)，9.55(s，1H*)，8.70(m，2H)，8.29(s，1H*)，7.98(s，1H*)，7.33(m，3H)，6.92(dd，2H)，4.68(m，1H*)，4.13(m，1H*)，3.55-3.31(m，5H，部分隐藏的)，3.25-3.09(m，7H，部分隐藏的)，1.80-1.50(m，4H).
*旋转异构体标志
MS：ES+，(M+H)+＝512，514(Br同位素型)
如下制备起始物：
i)、向1-(4-溴苯基)哌嗪盐酸盐(5.09g，18.3mmol)和三乙胺(7.67ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加甲磺酰氯(2.83ml，36.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后加入二氯甲烷(100ml)。有机相用水(2×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到黄色固体，将其从乙醇中结晶并用乙醚洗涤得到1-(4-溴苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(4.74g，81％收率)的白色蓬松粉末。
1H NMR(300MHz CDCl3)δ/ppm：7.38(d，2H)，6.91(d，2H)，3.21(m，8H)，2.89(s，3H)
MS：ES+，(M+H)+＝318，320(Br同位素型)
ii)、在氮环境下，向悬浮在无水THF(15ml)中的冷却至-20--30℃的1-(4-溴苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(902mg，2.0mmol)中相继加入双(三甲硅烷基)酰胺锂(1.0M的THF液，4.0ml)、氯代三甲基硅烷(217mg，2.0mmol，253μl)和4-嘧啶-2-基丁醛(300mg，2.0mmol)。将该混合物在-20℃下搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液淬灭并在室温下放置过夜。真空除去溶剂并将残渣在二氯甲烷(15ml)和水(5ml)之间分配，分离有机相并进行色谱层析(50g Silica Bond Elute，用0→100％甲醇/己烷梯度洗脱)纯化)得到2-(5-[4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺酰基戊-4-烯基)嘧啶的白色结晶物(759mg，84％收率)。
MS：ES+，(M+H)+＝451，453(Br同位素型)
iii)、在搅拌下，向2-((E)-5-[4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺酰基戊-4-烯基)嘧啶(451mg，1.0mmol)的THF(10ml)溶液中加入羟胺(50％水溶液，500μl)并将混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，与甲苯(3×)共沸得到N-[1-([4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺酰基)-4-嘧啶-2-基丁基]羟胺(497mg，定量的)。
MS：ES+，(M+H)+＝484，486(Br同位素型)
实施例2
N-[1-([4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺
将乙酸酐(0.51ml)直接加到已冷却至0℃的甲酸(2.0ml)中，然后加入2-[4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基-3-(羟基氨基)丁基]5-氟嘧啶(0.485g)的四氢呋喃(11ml)溶液。将该溶液在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发，所得到的残渣与甲苯共沸，然后将其溶解在甲醇中并加热至40℃30分钟。将溶液蒸发至干，然后加入乙醚并在室温下搅拌10分钟，将固体过滤，真空干燥得到N-[1-([4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]N-羟基甲酰胺(0.218g)，mp154-155℃。
NMR(d6-DMSO 373°K)：2.20(m，2H)，2.95(m，2H)，3.23(dd，1H)，3.30(m，4H)，3.49(dd，1H)，3.60(m，4H)，4.42(vbs，1H)，6.88(d，1H)，7.59(dd，1H)，8.05(vbs，1H)，8.12(dd，1H)，8.71(s，2H)，9.40(vbs，1H)；m/z 473(M+1).
如下制备起始物：
(i)、在氩气环境下，在加入双(三甲硅烷基)酰胺锂(4.8ml 1.0M的四氢呋喃溶液)前，将1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(0.600g)在无水四氢呋喃(22ml)中搅拌，然后冷却至-10℃。将该混合物在-10℃下搅拌30分钟并加入氯磷酸二乙酯(0.345ml)。将该混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后加入3-(5-氟嘧啶-2-基)丙醛(0.334g)，在-10℃下再搅拌30分钟。将该混合物放置至室温，然后用氯化铵洗涤并用乙酸乙酯提取。有机层用Na2SO4干燥。
将在硅胶上，用70％乙酸乙酯30％己烷洗脱进行纯化得到2-((E)-4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基丁-3-烯基)-5-氟嘧啶和2-((Z)-4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基丁-3-烯基)-5-氟嘧啶的6∶4混合物(0.44g)。
1H NMR(CDCl3)：8.55(d，1H)，8.48，(s，1H)，7.46，(dd，1H)，6.85，(m，1H)，6.60，(d，1H)，*6.45，(m，1H)，6.15，(d，1H)，*6.03，(d，1H)，3.61，(m，4H)，3.28，(m，2H)，3.15，(m，4H)，*2.81，(m，2H)；MS(ES+)：412.3(MH+).
*代表次要的异构体
(ii)、向2-((E)-4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基丁-3-烯基)-5-氟嘧啶和2-((Z)-4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基丁-3-烯基)-5-氟嘧啶(0.44g)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入羟胺(1.0ml，50％水溶液)。将该混合物搅拌18小时，然后用EtOAc(10ml)稀释，并用饱和氯化铵溶液(10ml)洗涤。有机层用NaSO4干燥并真空蒸发，得到2-[4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基-3-(羟基氨基)丁基)-5-氟嘧啶(0.483g)。
1H NMR(CDCl3)：8.45(s，2H)，8.08(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.76(bs，2H)，3.59(m，4H)，3.46(m，1H)，3.42(m，2H)，3.33(m，4H)，3.10(m，4H)，2.82(m，1H)，2.15(m，1H)，2.01(m，1H)；MS(ES+)：445.3(MH+).
实施例3
制备下列化合物
B          X  R1                      mpt  M+H      用下列
                                                    实施例
                                                    中的方
                                                    法制备
5-Cl-2-吡  N  1，5，5-三甲基-3-乙内        517.3    2
啶基          酰脲CH2CH2
(5-Cl-2-   C  4-Cl-苯基                    474.3    1
吡啶基)氧
基
5-Cl-2-吡  N  3，5，5-三甲基-1-乙内        517.3    1
啶基          酰脲CH2CH2
(5-Cl-2-   C  2-嘧啶基CH2CH2               470.3    1
吡啶基)氧
基
5-Cl-2-吡  N  2-嘧啶-SCH2CH2       487      1
啶基
(5-Br-2-   C  2-嘧啶基CH2CH2CH2    528.2    1
吡啶基)氧
基
5-Cl-2-吡  N  3-(OCH2Ph)-Ph        531      1
啶基
3，4-二氯- N  2-嘧啶基CH2CH2CH2    502      1
苯基
4-Cl-苯基  N  2-嘧啶基CH2CH2CH2    468      1
5-Cl-2-吡  N  3-CF3-Ph             493      1
啶基
4-Cl-苯基  N  3-吡啶基             397.4    2
5-Cl-2-吡  N  4-CF3-Ph             493      1
啶基
5-Cl-2-吡  N  3-硫苯基              431    1
啶基
5-C1-2-吡  N  2-吡嗪基CH2CH2CH2     469    2
啶基
5-Cl-2-吡  N  2-吡嗪基CH2CH2        455.4  2
啶基
3-C1-苯基  N  2-嘧啶基CH2CH2CH2     468.4  2
6-Me-4-嘧  N  2-嘧啶基CH2CH2CH2     450.5  2
啶基
5-氰基-2-  N  2-吡嗪基CH2CH2CH2     460.5  2
吡啶基
5-氰基-2-  N  2-吡嗪基CH2CH2        446.5  2
吡啶基
4-F-Ph     N  2-嘧啶基CH2CH2        438    1
5-CF3-2-   N  2-嘧啶基CH2CH2        489    1
吡啶基
5-氰基-2-  N  2-嘧啶基CH2CH2        446    1
吡啶基
5-CF3-2-   N  2-嘧啶基CH2CH2CH2     503    1
吡啶基
5-Cl-2-吡  N  4-嘧啶基CH2CH2CH2     469    1
啶基
4-F-Ph     C  2-嘧啶基CH2CH2CH2     451    2
4-F-Ph     C  2-嘧啶基CH2CH2        437    2
5-Cl-2-吡  N  2-(4-MeO-嘧啶         485    2
啶基          基)CH2CH2
5-C1-2-吡  C  2-嘧啶基CH2CH2CH2     468    2
啶基
5-Cl-2-吡  C  2-嘧啶基CH2CH2        454    2
啶基
5-Cl-2-吡  N  2-(4-CF3-嘧啶         523    2
啶基          基)CH2CH2
5-Cl-2-吡  N  2-(5-乙基-嘧啶                483         2
啶基          基)CH2CH2
5-Cl-2-吡  N  2-(4-Me-嘧啶                  499         2
啶基          基)CH2CH2CH2
5-氰基-2-  N  2-(4-Me-嘧啶                  490         2
吡啶基        基)CH2CH2CH2
5-Cl-2-吡  N  2-(5-F-嘧啶                   487         2
啶基          基)CH2CH2CH2
5-Br-2-吡  N  2-(4-CF3-嘧啶                 583         2
啶基          基)CH2CH2CH2
5-Cl-2-吡  N  2-(4-CF3-嘧啶                 537         2
啶基          基)CH2CH2CH2
5-氰基-2-  N  2-(4-CF3-嘧啶                 528         2
吡啶基        基)CH2CH2CH2
5-Cl-2-吡  N  2-(5-乙基-嘧啶                497         2
啶基          基)CH2CH2CH2
5-Br-2-吡  N  2-(5-乙基-嘧啶                541/543     2
啶基          基)CH2CH2CH2
5-氰基-2-  N  2-(5-乙基-嘧啶                488         2
吡啶基        基)CH2CH2CH2
4-F-Ph     N  PhSO2NHCH2CH2                 515         1
5-Cl-2-吡  C  PhCH(Me)CH2                   64-65       2
啶基
4-F-Ph     N  1，5，5-三甲基-3-乙内  85                 1
               酰脲CH(Me)CH2
4-F-Ph     N  4-MeO-PhCH(Me)CH2             480         1
4-F-Ph     N  3-MeO-PhCH(Me)CH2             480         1
4-F-Ph     C  1，5，5-三甲基-3-乙内  77-79              1
               酰脲CH(Me)CH2
4-Cl-Ph    N  3-Cl-PhCH(Me)CH2              500，502    1
6-Cl-2-嘧  N  2-吡嗪基CH(Me)CH2      79-81  470         1
啶基
5-Cl-2-吡 N  2-吡啶基CH(Me)CH2      468      2
啶基
5-氰基-2- N  2-吡啶基CH(Me)CH2      459      2
吡啶基
5-氰基-2- N  2-吡嗪基CH(Me)CH2 80   460      2
吡啶基
5-CN-2-吡 N  2-嘧啶基               474.5    1
啶基         CH2CH2CH2CH2
4-Cl-苯基 N  2-嘧啶基               482.45   1
             CH2CH2CH2CH2
5-Cl-2-吡 N  2-嘧啶基               483.4    1
啶基         CH2CH2CH2CH2
5-Cl-2-吡 N  4-Cl-苯基              459.3    1
啶基
5-F-2-吡  N  2- 嘧啶基CH2CH2CH2     453.2    2
啶基
5-F-2-吡  N  2-(5-F-嘧啶            457.1    2
啶基         基)CH2CH2
5-Br-2-吡 N  2-(5-F-嘧啶            517/519  2
啶基         基)CH2CH2
4-Cl-苯基 N  2-(5-F-嘧啶            472.1    2
             基)CH2CH2
5-CN-2-吡 N  2-(5-F-嘧啶            464.18   2
啶基         基)CH2CH2
5-CF3-2-  N  2-(5-F-嘧啶            507.14   2
吡啶基       基)CH2CH2
5-Cl-2-吡 N  2-(5-Br-嘧啶           533/535  2
啶基         基)CH2CH2
5-F-2-吡  N  2-(5-Br-嘧啶           517/519  2
啶基         基)CH2CH2
4-F-苯基  N  2-(5-Br-嘧啶           516/518  2
              基)CH2CH2
5-F-2-吡   N  2-(5-Me-嘧啶       453.4    2
啶基          基)CH2CH2
4-Cl-苯基  N  2-(5-Me-嘧啶       468.4    1
              基)CH2CH2
5-Br-2-吡  N  2-(5-Me-嘧啶       513/515  2
啶基          基)CH2CH2
5-CF3-2-   N  2-(5-Me-嘧啶       503.4    2
吡啶基        基)CH2CH2
5-F-2-吡   N  2-(4-CF3-嘧啶      507.06   2
啶基          基)CH2CH2
4-Cl-苯基  N  2-(4-CF3-嘧啶      521.9    2
              基)CH2CH2
5-CF3-2-   N  2-(4-CF3-嘧啶      556.95   2
吡啶基        基)CH2CH2
5-Br-2-吡  N  2-(4-CF3-嘧啶      566/568  2
啶基          基)CH2CH2
5-Cl-2-吡  N  2-(5-Cl-嘧啶       489/491  2
啶基          基)CH2CH2
5-Br-2-吡  N  2-(5-Cl-嘧啶       523/534  2
啶基          基)CH2CH2
5-F-2-吡   N  2-(5-Cl-嘧啶       473      2
啶基          基)CH2CH2
4-F-苯基   N  2-(5-Cl-嘧啶       472      2
              基)CH2CH2
4-Cl-苯基  N  2-(5-Cl-嘧啶       488/490  2
              基)CH2CH2
5-Br-2-吡  N  2-(5-Br-嘧啶       576/578/ 2
啶基          基)CH2CH2          580
4-Cl-苯基  N  2-(5-Br-嘧啶       531/533/ 2
              基)CH2CH2          535
5-CN-2-吡  N  3-(5-吡啶基)CH2CH2 479/481  2
啶基
4-CF3-苯   N  2-嘧啶基CH2CH2CH2     502        2
基
4-Br-苯基  N  2-(5-F-嘧啶           518.3      2
基)CH2CH2
3，4-DiCl- N  2-(5-F-嘧啶           506.34     2
苯基           基)CH2CH2
3-Cl-苯基  N  2-(5-F-嘧啶           472.38     2
基)CH2CH2
4-CF3-苯   N  2-(5-F-嘧啶           506.4      2
基            基)CH2CH2
4-F-Ph     N  2-嘧啶基CH2CH2  87-89            1
3，4-di-   N  2-嘧啶基CH2CH2        489        1
Cl-Ph
4-Cl-Ph    N  2-嘧啶基CH2CH2        455        1
5-Me-2-吡  N  2-嘧啶基CH2CH2CH2     449        1
啶基
5-Me-2-吡  N  2-嘧啶基CH2CH2        435        1
啶基
4-F-Ph     N  2-吡嗪基CH2CH2CH2     452        1
4-F-Ph     N  (6-Cl-2-吡嗪          91-92      2
              基)CH2CH2CH2
4-F-Ph     N  5-F-2-嘧啶基          143-4      2
              CH(CH3)CH2
4-Cl-Ph    N  2-吡嗪基CH(CH3)CH2    468        1
4-F-Ph     C  5-F-2-嘧啶基          469        1
              CH(CH3)CH2
用于合成化合物的起始哌嗪和哌啶磺胺可通过商业渠道获得或者如下所述制备：
1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure C0180539200381
在0℃下，向1-(4-氟苯基)-哌嗪(35g，194mmol)和哌啶(17.5ml)分无水二氯甲烷(200ml)溶液中滴加(20ml，258mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。该混合物用水洗涤并用二氯甲烷(2×100ml)提取。有机层用MgSO4干燥并真空蒸发。将残渣研磨并用甲醇洗涤得到1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(39.35g)的白色结晶。
1H NMR(CDCl3)：7.00(m，2H)，6.90(m，2H)，3.40(m，4H)，3.20(m，4H)，2.83(s，3H).
用作起始物的芳基/杂芳基哌嗪和哌啶可通过商业渠道获得或者描述于科学文献中。
1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-甲磺酰基哌嗪
将4，6-二氯嘧啶(39.4g)、1-甲磺酰基哌嗪盐酸盐(55.7g)和三乙胺(116ml)在乙醇(500ml)中的混合物在回流温度下搅拌4小时。然后将该混合物在室温下搅拌12小时。通过过滤收集已分离的固体，结晶浆液用乙醇(2×80ml，160ml)洗涤，然后用乙醚(150ml)洗涤，并干燥得到1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-甲磺酰基哌嗪的乳白色固体(71.9g)。mp 200-202℃。
NMR(d6-DMSO)：2.88(s，3H)，3.18(m，4H)，3.80(m，4H)，7.04(s，1H)，8.38(m，1H)；m/z 277.3(M+1).
用类似的方法，将1-甲磺酰基哌嗪盐酸盐、CAS(161357-89-7)与适宜的氯代吡啶反应得到下列化合物：
Figure C0180539200382
    R     m/z(M+1)
    5-Cl-2-吡啶基     276
    5-CF3-2-吡啶基     310
    5-CN-2-吡啶基     267
    5-Br-2-吡啶基     320/322
2-(4-哌啶氧基)-5-氯吡啶
i)、将NaH(2.88g，66mmol，55％的矿物油分散体在无水DME(200ml)和氩气环境下搅拌。用30分钟的时间将溶解在无水DME(200ml)中的2，5-二氯吡啶(8.87g，60mmol)和4-羟基哌啶(6.67g，66mmol)滴加到NaH的悬浮液中。加完后，将该反应加热至82℃48小时，保持在氩气环境下。在除去大部分THF前，反应缓慢地用水淬灭。用DCM(×3)提取水相。有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-(4-哌啶氧基)-5-氯吡啶的黄色油状物(12.7g，定量)。
1H NMR(DMSO)：8.17(d，1H)，7.76(dd，1H)，6.81(d，1H)，4.96(m，1H)，2.93(m，2H)，2.53(m，2H)，1.91(m，2H)，1.46(m，2H)；MS(ES+)：213.3(MH+)，225.3(MNa+).
通过类似的方法制备2-(4-哌啶氧基)-5-溴吡啶。MH+257.3。
实施例4-拆分
N-[(1S)-1-([4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺
向溶解在THF(76ml)中的氨基甲酸酯1(3.8g，5.66mmol)中加入甲醇(76ml)，然后加入水(38ml)，并向该溶液中加入氢氧化锂一水合物(2.37h，56.6mmol)。在室温下搅拌2小时后，减压除去溶剂并将残渣溶解在水(250ml)中，用乙酸乙酯(200ml)和乙醚(2×250ml)洗涤。加入饱和氯化铵水溶液直至水层大约为pH8并用二氯甲烷(3×250ml)提取。将合并的二氯甲烷提取液干燥(MgSO4)并蒸发得到成为的白色粉末(2.2g，83％)。用Chiralpak AS柱进行的手性HPLC显示所分离的产物为96％ee(确信具有S立体化学)。Mpt(从EtOH获得)124.5-126.5℃；
[a]D 25＝-17.2(MeOH)；NMR CDCl3 d9.9(br s，1H)*；8.7(m，2H)；8.5(s，1H)*；8.1(brs，1H)；8.0(s，1H)*；7.5(dd，1H)；7.2(m，1H)；6.6(d，1H)；4.9(m，1H)*；4.2(m，1H)*；3.7-3.5(m，4H)；3.5(m，1H)*；3.4-3.2(m，4H)；3.3(m，1H)*；3.1-2.9(m，3H)；2.0-1.6(m，4H).MS for C19H25ClN6O4S(M+H)计算值469，实测值469。
*旋转异构体标志
步骤A
Figure C0180539200401
向溶解在二氯甲烷(300ml)中并冷却至0℃的反异羟肟酸酯2(18.76g，40mmol)中加入三乙胺(10.4ml，75mmol)，然后加入(4S)-4-苄基-2-噁唑烷酮-3-羰基氯(10.55g，44mmol)[CAS号139149-49-8]。在-3℃下搅拌3小时后，将该混合物用水(250ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到米色泡沫物(27.1g)。用制备HPLC分离非对映异构体，用乙酸乙酯/EtOH(5％)洗脱。分离得到极性较大的非对映异构体，收率为35％。C30H34ClN7O7S的MS(M+H)计算值672，实测值672。
用实施例2的方法制备化合物2：
                                                   (M+H 469)，mpt 131-134℃；NMR(DMSO)9.8(1H，br)，8.7(2H，m)，8.3 and 7.9(1H，s)，8.1(2H，s)，7.6(1H，m)，6.9(1H，m)，4.1(1H，br m)，3.6(4H，m)，3.2(6H，m)，2.8(2H，m)，1.8(4H，m)
实施例5
用类似于实施例4的方法制备下列化合物：
N-[(1S)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基-N-羟基甲酰胺
NMR CDCl3 d 11.9(br s，1H)*；8.5(s，1H)*；.5-8.4(m，1H)；8.2(m，1H)；8.1(s，1H)*；7.8-7.7(m，1H)；7.6(m，1H)；7.3-7.2(m，2H)；6.6(m，1H)；5.0-4.9(m，1H)*；4.3-4.2(m，1H)*；3.7-3.6(m，4H)；3.6(m，1H)*；3.4-3.3(m，4H)；3.3(m，1H)*；3.1(dd，1H)*，2.9(m，1H)*，2.9-2.8(m，2H)；2.1-1.6(m，4H).MS for C20H26BrN5O4S(M+H)计算值514，实测值514.
*旋转异构体标志
[a]D 25＝-14(c＝2.3，MeOH)
用实施例2的方法制备外消旋起始物。M+H＝512/514。
N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]N-羟基甲酰胺
1H NMR(DMSO，373K)：9.44(br s，1H)，8.70(s，2H)，8.10(d，1H，J＝2.6Hz)，8.05(brs，1H)，7.57(dd，1H，J＝9.1，2.6Hz)，6.86(d，1H，J＝9.1Hz)，4.40(brs，1H)，3.59(dd，4H，J＝5.3，5.0Hz)，3.47(dd，1H，J＝14.6，7.4Hz)，3.28(dd，4H，J＝5.3，5.0Hz)，3.24(dd，1H，J＝14.6，4.3Hz)，2.93(m，2H)，2.16(m，2H).
MS(ESI)：473(MH+)
ad＝-11.03(MeOH，c＝1.242).
在实施例2中制备外消旋起始物。
N-[(1S)-1-(([4-(4-氟苯基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺
Figure C0180539200421
M+H 452.44；NMR CDCl3d 9.9(br s，1H)*；8.7(m，2H)；8.5(s，1H)*；8.05(s，1H)*；7.2(m，1H)；7.0-6.9(m，4H)；4.9(m，1H)*；4.2(m，1H)*；3.5-3.4(m，4H)；3.5(m，1H)*；3.2-3.1(m，4H)；3.3(m，1H)*；3.1-2.9(m，3H)；2.0-1.6(m，4H).
*旋转异构体标志
用实施例3的方法制备外消旋起始物。
                                                                               NMR(DMSO)10.0(1H，br s)，8.6(2H，m)，8.2(1H，d)，7.2(1H，m)，6.9(4H，m)，4.9 and 4，2(1H，br)，3.4(6H，m)，3.0(6H，m)，1.9(4H，m).
实施例6-色谱分离
N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺和N-[(1R)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺
Figure C0180539200422
通过在充满Chiralpak AD No.AD00CJ-HK002的柱子上色谱分离并用乙醇洗脱，将所制备的外消旋形式的N-[1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺分离成单一的对映异构体形式。生物活性存在于第二个从柱子上洗脱下来的化合物-经确定具有S立体化学。
第一个洗脱下来的对映异构体MH+455。
第二个洗脱下来的对映异构体MH+455。
用实施例2的方法制备外消旋起始物。
MH+＝455.NMR(DMSO)9.9，9.6(1H brs)，8.6(2H，m)，8.3 and 7.9(1H，s)，8.1(1H，dd)，7.3(1H，m)，6.9(1H，d)，4.7 and 4.2(1H，broadm)，3.6(4H，m)，3.4-3.2(6H，m)，2.8(2H，m)，2.1(2H，m).
实施例7-色谱分离的其他实施例
用实施例6的条件分离下列化合物：
N-[(1S)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺和N-[(1R)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺
Figure C0180539200431
第一个洗脱下来的对映异构体M+H 489.5。
第二个洗脱下来的对映异构体M+H 489.5。
在实施例3中制备外消旋起始物。
N-[(1S)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺和N-[(1R)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺
Figure C0180539200441
第一个洗脱下来的对映异构体M+H 513/515。
第二个洗脱下来的对映异构体M+H 513/515。
用实施例2所描述的方法制备外消旋起始物：M+H 513/515。
实施例8
制备下列化合物
Figure C0180539200442
B         X  R1                 mpt      M+H   用下列
                                               实施例
                                               中的方
                                               法制备
5-Cl-2-   C  2-嘧啶基CH2CH2CH2           484   4
(吡啶基)     (S对映异构体)
氧基
5-CF3-2-  N  2-嘧啶基CH2CH2CH2  141-142  503   4
吡啶基       (S对映异构体)
4-F-苯基  N  2-(5-F-嘧啶                 456.24 6**
             基)CH2CH2
             (S对映异构体)
4-F-苯基    N  2-(5-F-嘧啶        456.2   2
               基)CH2CH2
4-Br-Ph     N  2-吡嗪基           512     1
               CH(CH3)CH2
               混合非对映异构体
               3∶1(A∶B)
4-Cl-Ph     C  2-吡嗪基           467     1
               CH(CH3)CH2
               非对映异构体A
4-Cl-Ph     C  2-吡嗪基           467     1
               CH(CH3)CH2
               混合非对映异构体
               1∶2(A∶B)
4-Br-Ph     C  2-吡嗪基           511     1
               CH(CH3)CH2
               混合非对映异构体
               3∶1(A∶B)
5-Cl-2-吡   N  5-F-2-嘧啶基       487     1
啶基           CH(CH3)CH2
               混合非对映异构体
               1∶2(A∶B)
4-Cl-Ph     N  5-F-2-嘧啶基       157-9   1
               CH(CH3)CH2
               非对映异构体A
4-Cl-Ph     N  5-F-2-嘧啶基       164-7   1
               CH(CH3)CH2
               非对映异构体B
4-Br-Ph     N  5-F-2-嘧啶基       167-9   1
               CH(CH3)CH2
              非对映异构体A
4-Br-Ph    N  5-F-2-嘧啶基     183-5  1
              CH(CH3)CH2
              非对映异构体B
4-Cl-Ph    C  5-F-2-嘧啶基     195-8  1
              CH(CH3)CH2
              非对映异构体A
4-Cl-Ph    C  5-F-2-嘧啶基     155-8  1
              CH(CH3)CH2
              非对映异构体B
3，4-di-   N  5-F-2-嘧啶基     172-3  1
Cl-Ph         CH(CH3)CH2
              非对映异构体A
3，4-di-   N  5-F-2-嘧啶基     172-3  1
Cl-Ph         CH(CH3)CH2
              非对映异构体B
5-CN-2-吡  N  5-F-2-嘧啶基     478    1
啶基          CH(CH3)CH2
              非对映异构体A
4-F-Ph     N  (S)5-F-2-嘧啶基  470    7
              CH(CH3)CH2
              (S对映异构体)
4-F-Ph     N  (R，S)5-吡嗪基   452    4
              CH(CH3)CH2
              (S对映异构体)
在上表中：
**代表按照实施例6中的方法，使用柱子Chiralpak AD(250mm×4.6mm)No.AdooCE-JJ122和洗脱剂MeOH/MeCN 15/85制备的化合物(S对映异构体)；
非对映异构体A和B是指用3-5％乙醇/二氯甲烷洗脱，从硅胶的洗脱顺序(非对映异构体A是第一个洗脱下来的馏分，非对映异构体B是第二个)。
实施例9
我们提供实施例8中所列出的下列化合物的数据：
N-[(1S)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺
NMR CDCl3δ10.1(br s，1H)*；8.7(m，2H)；8.5(s，1H)*；8.4(br s，1H)；8.1(s，1H)*；7.7(dd，1H)；7.2(m，1H)；6.7(d，1H)；4.9(m，1H)*；4.2(m，1H)*；3.9-3.7(m，4H)；3.6(m，1H)*；3.4-3.2(m，4H)；3.3(m，1H)*；3.1-2.9(m，3H)；2.0-1.6(m，4H).*旋转异构体标志.
N-({[4-氟苯基哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺
Figure C0180539200472
1H NMR(DMSO，373K)：9.46(br s，1H)，8.73(s，2H)，7.08-6.96(m，4H)，4.42(br s，1H)，3.50(dd，J＝14.8，7.5Hz，1H)，3.35(m，4H)，3.28(dd，J＝14.8，4.4Hz，1H)，3.18(m，4H)，2.97(m，2H)，2.21(m，2H).
N-[(1R或1S)-({[4-氯哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺(单一的非对映异构体A)
Figure C0180539200473
1HNMR(CDCl3)(大约等比例的2个旋转异构体)：8.72(s，0.5H)，8.57(d，2H)，8.25(s，0.5H)，7.89(s，0.5H)，7.23(dd，2H)，6.83(dd，2H)，4.94(sext，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.57(dd，0.5H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2.5H)，3.16(m，5.5H)，3.02(dd，0.5H)，2.52(ddd，0.5H)，2.35(ddd，0.5H)，2.02(dt，0.5H)，1.89(ddd，0.5H)，1.40(dd，3H)；
N-[(1R或1S)-({[4-溴苯基哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺(单一的非对映异构体A)
1HNMR(CDCl3)(大约等比例的2个旋转异构体)：8.72(s，0.5H)，8.57(d，2H)，8.25(s，0.5H)，7.89(s，0.5H)，7.38(dd，2H)，6.80(dd，2H)，4.94(sext，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.57(dd，0.5H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2.5H)，3.16(m，5.5H)，3.02(dd，0.5H)，2.52(ddd，0.5H)，2.35(ddd，0.5H)，2.02(dt，0.5H)，1.89(dt，0.5H)，1.40(dd，3H)；
N-[(1R或1S)-({[4-氯苯基哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺(单一的非对映异构体A)
1H NMR(CDCl3)(大约等比例的2个旋转异构体)：8.69(s，0.5H)，8.57(d，2H)，8.25(s，0.5H)，7.89(s，0.5H)，7.27(obscured)，7.13(dd，2H)，4.91(sext，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.87(m，2H)，3.57(dd，0.5H)，3.35(dd，0.5H)，3.18(m，1.5H)，3.00(dd，0.5H)，2.85(m，2H)，2.55(m，1.5H)，2.35(ddd，0.5H)，2.06(dt，0.5H)，1.88(m，2.5H)，1.7(obscured)，1.40(dd，3H)；
N-[(1R或1S)-({[3，4-二氯苯基哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺(单一的非对映异构体A)
1H NMR(CDCl3)(大约等比例的2个旋转异构体)：8.62(s，0.5H)，8.55(d，2H)，8.22(s，0.5H)，7.86(s，0.5H)，7.28(m，1H)，6.95(m，1H)，6.73(m，1H)，4.92(sext，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.57(dd，0.5H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2.5H)，3.16(m，5.5H)，3.02(dd，0.5H)，2.52(ddd，0.5H)，2.37(ddd，0.5H)，2.04(dt，0.5H)，1.89(dt，0.5H)，1.40(dd，3H)；
N-[(1R或1S)-({[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺(单一的非对映异构体A)
Figure C0180539200492
1H NMR(CDCl3)(大约等比例的2个旋转异构体)：8.72(s，0.5H)，8.55(s，2H)，8.4](s，1H)，8.22(s，0.5H)，7.86(s，0.5H)，7.65(m，1H)，6.61(dd，1H)，4.92(m，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.78(m，4H)，3.57(dd，0.5H)，3.38(m，2H)，3.30(m，2.5H)，3.16(m，1.5H)，3.02(dd，0.5H)，2.52(m，0.5H)，2.37(m，0.5H)，2.04(dt，0.5H)，1.84(dt，0.5H)，
1.40(dd，3H)；
N-[(1S)-({[4-(4-氟苯基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：9.9，9.53(2s，1H)，8.78(s，2H)，7.98(d，1H)，7.12-6.91(m，4H)，4.8，4.17(2s，1H)，3.13(m，4H)，3.0(m，1H)，1.86(m，1H)，1.22(m，3H).
实施例10
1-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙基(羟基)甲酰胺
Figure C0180539200501
在0℃下，向甲酸(400μl，10.8mmol)中加入乙酸酐(102μl，1.1mmol)并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将该混合物再冷却至0℃并通过注射器滴加1-(4-氯苯基)-4-{[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(羟基氨基)丁基]磺酰基}哌嗪(100mg，0.22mmol)的THF溶液。在室温下搅拌1.5小时后，真空除去挥发物并将残渣与甲苯(2ml)共沸。然后，将溶剂蒸发并将残渣溶解在甲醇(5ml)中并在40℃搅拌1小时。室温冷却后，蒸发该溶剂，该残余物溶解在甲醇(0.5ml)中。加入乙醚(5ml)并将混浊的悬浮液在室温下搅拌1小时。过滤所沉淀的固体，用乙醚洗涤并真空干燥得到标题化合物的灰白色固体(48mg，0.099mmol)。
1H NMR(DMSO，373K)：9.55(br s，1H)，8.43(d，1H)，8.41(d，1H)，8.17(br s，1H)，7.76(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.96(m，2H)，4.35(br s，1H)，3.49(dd，1H)，3.34(m，4H)，3.25(m，5H)，2.67(m，2H)，2.02(m，2H).
MS(ESI)：487.06，489.04，490.08(MH+2xCl)
如下制备起始物：
(i)、3-(5-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯
Figure C0180539200502
在0℃氩气环境下，向搅拌下的(2E)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙-2-烯酸乙酯(338mg，1.6mmol)[CAS号163083-45-2]的无水乙醇(10ml)溶液中加入固体硼氢化钠(67mg，1.75mmol)。将反应混合物放置至室温并搅拌4小时，然后再加入硼氢化钠(67mg，1.75mmol)。再搅拌18小时后，加入饱和氯化铵水溶液(5ml)。真空除去挥发物，并将残渣在水(10ml)和乙酸乙酯(3×10ml)之间分配。分离两层并将水相用乙酸乙酯(3×10ml)提取。
然后，将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。闪式色谱层析(硅胶，20％-100％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(132mg，0.62mmol)和饱和醇(70mg)。
1H NMR(CDCl3)：8.43(m，1H)，8.34(m，1H)，7.55(m，1H)，4.16(q，2H)，2.96(dd，2H)，2.63(dd，2H).
(ii)、1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-2-酮
在-10℃氩气环境下，用4分钟的时间向搅拌下的1-(4-氯苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(235mg，0.85mmol)的无水THF(7.5ml)溶液中滴加LiHMDS(1.71ml，1.0M的THF溶液，1.71mmol)。将溶液在该温度下搅拌40分钟。然后用5分钟的时间通过套管滴加3-(5-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(201mg，0.94mmol)的THF(1ml)溶液。在用饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭前，将该反应在-10℃下再搅拌30分钟。真空除去挥发物，残渣用CH2Cl2(3×5ml)提取。合并的有机提取液用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。闪式色谱层析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(228mg，0.52mmol)并回收到3-(5-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(74mg，0.35mmol)。
1H NMR(CDCl3)：8.46(m，1H)，8.38(m，1H)，7.58(m，1H)，7.21(m，2H)，6.83(m，2H)，3.96(s，2H)，3.37(m，4H)，3.17(m，6H)，2.95(dd，2H)，
MS(ESI)：442.07，444.06，445.1(MH+2xCl).
(iii)、1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-2-醇
Figure C0180539200521
在室温下，向搅拌下的1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-2-酮(228mg，0.51mmol)在CH2Cl2/MeOH(1∶1，5ml)混合溶剂系统的溶液中一次加入固体硼氢化钠。在用饱和盐酸水溶液(1M，2ml)淬灭前，将该反应再搅拌40分钟。然后分离两层并用CH2Cl2(3×5ml)提取水相。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶塞子过滤，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(111mg，0.25mmol)。
1H NMR(CDCl3)：8.47(m，1H)，8.40(m，1H)，7.59(m，1H)，7.21(m，2H)，6.86(m，2H)，4.21(m，1H)，3.45(m，4H)，3.24(m，4H)，3.11(m，2H)，2.88(m，2H)，1.89(m，2H).
(iv)、1-(4-氯苯基)-4-{[(1E)-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-1-烯基]磺酰基}-哌嗪
在室温氩气环境下，向搅拌下的1-{[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]磺酰基}-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-2-醇(111mg，0.25mmol)的无水CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入三甲胺盐酸盐(2mg，0.02mmol)，三乙胺(52μl，0.25mmol)和甲磺酰氯(21μl，0.25mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)淬灭。分离两层，水相用乙酸乙酯(3×6ml)提取。然后将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残渣溶解在CH2Cl2(2.5ml)中并用三乙胺(100μl，1.36mmol)处理。30分钟后，反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)淬灭。分离两层，水相用乙酸乙酯(3×6ml)提取。然后将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品在下一步中使用。
MS(ESI)：446.06，428.06，430.07(MH+2xCl)
(v)、1-(4-氯苯基)-4-{[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(羟基氨基)丁基]磺酰基}-哌嗪
Figure C0180539200531
在室温下，向搅拌下的1-(4-氯苯基)-4-{[(1E)-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-1-烯基]磺酰基}哌嗪(上一步的粗品)的THF(10ml)溶液中加入羟胺(2ml，50％水溶液)。将反应在室温下搅拌3小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭。分离两层，水相用乙酸乙酯(3×10ml)提取。然后将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残渣通过闪式色谱层析(二氧化硅，100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(100mg，0.22mmol)。

Claims (17)

1.式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯
Figure C018053920002C1
其中
B为在3-或4-位由卤素或三氟甲基一取代的，或在3-或4-位由相同或不同的卤素二取代的苯基；或者B为在4-、5-或6-位由卤素、三氟甲基、氰基或C1-4烷基一取代的2-吡啶基或2-吡啶氧基；或者B为在6-位由卤素或C1-4烷基任选取代的4-嘧啶基；
X为碳或氮原子；
R1为三甲基-1-乙内酰脲C2-4烷基或三甲基-3-乙内酰脲C2-4烷基；或者R1为在3-或4-位由卤素、三氟甲基、硫或C1-3烷基或C1-3烷氧基一取代的苯基或C2-4烷基苯基；或者R1为苯基-SO2NHC2-4烷基；或者R1为2-吡啶基或2-啶基C2-4烷基；或者R1为3-吡啶基或3-吡啶基C2-4烷基；或者R1为2-嘧啶-SCH2CH2；或者R1为由卤素、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基之一任选一取代的2-或4-嘧啶基C2-4烷基；或者R1为由卤素任选取代的2-吡嗪基或由卤素任选取代的2-吡嗪基C2-4烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中：
B为在3-或4-位由卤素或三氟甲基一取代的，或在3-或4-位由相同或不同的卤素二取代的苯基；或者B为在5-或6-位由卤素、三氟甲基或氰基一取代的2-吡啶基或2-吡啶氧基；或者B为在6-位由卤素或C1-4烷基任选取代的4-嘧啶基；
X为碳或氮原子；
R1为三甲基-1-乙内酰脲C2-4烷基或三甲基-3-乙内酰脲C2-4烷基；或者R1为在3-或4-位由卤素、三氟甲基、硫或C1-3烷基或C1-3烷氧基-取代的苯基或C2-4烷基苯基；或者R1为苯基-SO2NHC2-4烷基；或者R1为2-吡啶基或2-吡啶基C2-4烷基；或者R1为3-吡啶基或3-吡啶基C2-4烷基；或者R1为2-嘧啶-SCH2CH2；或者R1为由卤素、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基之一任选一取代的2-或4-嘧啶基C2-4烷基；或者R1为2-吡嗪基或2-吡嗪基C2-4烷基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中B选自4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、5-氯-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中B为4-氟苯基、5-氯-2-吡啶基或5-三氟甲基-2-吡啶基。
5.上述任一权利要求的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中X为氮原子。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R1选自3-氯苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、2-吡啶基丙基、未取代的或由氟一取代的2-或4-嘧啶基乙基、2-或4-嘧啶基丙基、未取代的或由氟一取代的2-(2-嘧啶基)丙基。
7.权利要求6的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R1选自2-嘧啶基丙基、未取代的或由氟一取代的2-(2-嘧啶基)丙基，或5-氟-2-嘧啶基乙基。
8.权利要求1的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中所述化合物选自N-[1-([4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺酰基甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[1-([4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1S)-1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1R)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基)甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1R)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1R)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-({[4-氟苯基哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1R或1S)-({[4-氯苯基哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1R或1S)-({[4-溴苯基哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1R或1S)-({[4-溴苯基哌啶基]磺酰基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1R或1S)-({[3，4-二氯苯基哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1R或1S)-({[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，N-[(1S)-({[4-(4-氟苯基哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-[(3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羟基甲酰胺，1-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基)甲基)-3-(5-氯嘧啶-3-基)丙基(羟基)甲酰胺。
9.上述任一权利要求的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中式I化合物是活性最大的对映异构体。
10.上述任一权利要求的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中式I化合物是S对映异构体或S，S对映异构体。
11.一种药物组合物，它包含权利要求1的式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯和可药用载体。
12.式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯在制备治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病的药物中的应用。
13.式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯在制备治疗关节炎的药物中的应用。
14.式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
15.式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯在制备治疗慢性阻塞性肺病的药物中的应用。
16.制备如权利要求1所定义的式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，它包括将式II化合物与式R1CHO化合物反应得到式III链烯烃，将式III链烯烃转化为式IV化合物，然后将式IV化合物转化为式I化合物，并任选地形成式I化合物的可药用盐或其体内可水解酯，如下所述：
Figure C018053920005C1
17.制备如权利要求1所定义的式I化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，它包括它包括将式II化合物与适宜的式R1COOR化合物反应得到式VIII化合物，其中R为烷基、芳烷基或杂芳基，然后将式VIII化合物转化为式IX化合物，将式IX化合物转化为式III链烯烃，将式III链烯烃转化为式IV化合物，然后将式IV化合物转化为式I化合物，并任选地形成式I化合物的可药用盐或其体内可水解酯，如下所述：
Figure C018053920006C1
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