CN1255119A - 蛋白酶抑制剂 - Google Patents

蛋白酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1255119A
CN1255119A CN98804787A CN98804787A CN1255119A CN 1255119 A CN1255119 A CN 1255119A CN 98804787 A CN98804787 A CN 98804787A CN 98804787 A CN98804787 A CN 98804787A CN 1255119 A CN1255119 A CN 1255119A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
carbonyl
leucyl
pyridyl
propan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98804787A
Other languages
English (en)
Inventor
W·E·邦金埃尔
R·L·德亚尔艾斯
D·F·韦贝尔
D·S·亚马希塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN1255119A publication Critical patent/CN1255119A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

本发明提供为半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂的双－氨基甲基羰基化合物。这些化合物特别可用于治疗涉及半胱氨酸蛋白酶活性过强的疾病,包括骨质疏松、牙周炎和关节炎。

Description

蛋白酶抑制剂
本发明的领域
本发明总的涉及双氨基甲基羰基蛋白酶抑制剂，具体地讲涉及半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，甚至更具体地讲涉及抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，还更具体地讲涉及抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体地讲涉及抑制组织蛋白酶K的化合物。此类化合物对与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，尤其是过量骨或软骨丢失的疾病如骨质疏松症、牙周炎及关节炎的治疗是特别有用的。
                   本发明的背景
组织蛋白酶是半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族的部分酶家族的一员。组织蛋白酶B、H、L、N和S在有关文献中已有描述。近来，组织蛋白酶K多肽和编码该多肽的cDNA已在美国专利号5,501,969(其中被称为组织蛋白酶O)中公开。近来，对组织蛋白酶K已进行了表达、提纯及鉴定(Bossard，M.J.，等，J.Biol.Chem.(1996，271，12517-12524)；Drake，F.H.等J.Biol.Chem.(1996，271，12511-12516)；Bromme，D.等J.Biol.Chem.(1996，271，2126-2132))。
在有关文献中，组织蛋白酶K分别被表示为组织蛋白酶O或组织蛋白酶O2。认为命名为组织蛋白酶K是更合适的一种。
组织蛋白酶在动物体包括人体正常蛋白质降解(如结缔组织的降解)的正常生理过程中起作用。然而，体内这些酶的水平的升高能导致引起疾病的病理条件。因此，组织蛋白酶与由下述病原微生物感染引起的各种疾病状态有关，它包括(但不限于)由下述各种病原微生物引起的感染：卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)、克氏维虫(trypsanomacruzi)、布氏维虫(trypsanoma brucei brucei)及短膜虫属(Crithidiafusiculata)；除此之外还与血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性脑蛋白营养不良、肌营养不良、肌萎缩(amytrophy)等疾病有关。参见国际公布号WO 94/04172(公开于1994年3月3日)，以及其中的参考文献。也参见欧洲专利申请EP0603873A1，以及其中的参考文献。来自P.gingivallis两种细菌的半胱氨酸蛋白酶(称为gingipains)与龈炎的发病机制有关(Potempa，J.等Perspectives in Drug Discovery and Design，1994，2，445-458)。
组织蛋白酶K被认为在引起过量骨或软骨丢失疾病的原因中起作用。骨由与梭形或片状的羟磷灰石结晶结合的蛋白基质组成。I型胶原蛋白代表骨的大部分结构蛋白，骨由大约90％的蛋白基质组成。剩余10％基质由一些非胶原蛋白质组成，包括骨钙蛋白、蛋白聚糖、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、血小板反应蛋白、纤连蛋白及骨涎蛋白。在整个生命过程的独立病灶中，骨骼经历了重建过程。所述病灶或重建单位经历由骨重吸收期，继之为骨替换期组成的周期。
由破骨细胞进行骨重吸收，该细胞为生血谱系的多核细胞。所述破骨细胞粘附于骨表面，形成密闭区，之后在其顶端面上大面积膜变皱(也就是重吸收)。由此在变皱的膜上，由质子泵酸化的骨表面产生密闭的细胞外的腔隔，且破骨细胞分泌的蛋白分解酶进入其中。pH值低的腔隔溶解骨表面上的羟磷灰石结晶体，同时所述蛋白分解酶消化蛋白基质。这样形成了重吸收腔隔或凹腔。在所述周期的结束时，成骨细胞产生新的、随后被矿物化的蛋白基质。在几种疾病状态例如骨质疏松症和佩吉特病中，骨重吸收和形成之间的正常平衡被破坏，每个周期都有骨质的净丢失。最后，将导致骨衰弱，并且最小的外伤可引起骨折危险性的提高。
多个公开的研究表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂可以有效地抑制破骨细胞介导的骨重吸收，因此表明半胱氨酸蛋白酶在骨重吸收中起必需的作用。如Delaisse等在Biochem. J.(1980，192，365)中公开了一系列小鼠骨器官培养物体系的蛋白酶抑制剂，并提出半胱氨酸蛋白酶抑制剂(如亮抑蛋白酶肽，Z-Phe-Ala-CHN2)可以阻止骨重吸收，而丝氨酸蛋白酶抑制剂是无效的。Delaisse等在Biochem.Biophys.Res.Commun.(1984，125，441)中公开E-64和亮抑蛋白酶肽也可以有效地阻止体内骨重吸收(通过在禁钙饮食的小鼠中测定血清钙急性变化测定)。Lemer等在J.Bone Min.Res.(1992，7，433)公开抑半胱氨酸蛋白酶蛋白(内源性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂)可以抑制PTH刺激的小鼠颅盖的骨重吸收。其它的研究如Delaisse等(Bone，1987，8，305)、Hill等(J.Cell.Biochem.，1994，56，118)和Everts等(J.Cell.Physiol.，1992，150，221)也报道在半胱氨酸蛋白酶活性抑制和骨重吸收之间存在联系。Tezuka等在J.Biol.Chem(1994，269，1106)、Inaoka等在Biochem.Biophys.Res.Commun.(1995，206，89)和Shi等在FEBS Lett.(1995，357，129)中公开在正常条件下组织蛋白酶K(半胱氨酸蛋白酶)在破骨细胞中可以大量表达，因此是这些细胞中存在的主要的半胱氨酸蛋白酶。
大量选择性的组织蛋白酶K在破骨细胞中的表达有力地说明该酶对于骨重吸收的必要性。因此，选择性抑制组织蛋白酶K可提供有效的治疗过量骨丢失疾病的方法，所述疾病包括(但不限于此)骨质疏松症、龈病(如龈炎、牙周炎)、及佩吉特病、恶性高钙血症及代谢性骨病。也已证明在骨关节炎滑膜的破软骨细胞中，组织蛋白酶K的水平升高。因此，选择性抑制组织蛋白酶K也可用于治疗由过量软骨或基质降解引起的疾病，包括(但不限于此)骨关节炎和类风湿性关节炎。转移肿瘤细胞一般也表达高水平的降解周围基质的蛋白水解酶。因此，选择性抑制组织蛋白酶K对于治疗某些肿瘤疾病也是有用的。
人们已知数种半胱氨酸蛋白酶抑制剂。Palmer在J.Med.Chem.(1995，38，3193)中公开可以不可逆地抑制半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶B、L、S、O2和cruzain的某些乙烯基砜类化合物。也报道其它类的化合物如醛、腈、α-酮羰基化合物、卤代甲基酮、重氮甲基酮、(酰氧基)甲基酮、酮甲基铳盐和环氧琥珀酰基化合物可以抑制半胱氨酸蛋白酶(见Palmer同上及其中引用的参考文献)。
美国专利号4,518,528公开了为不可逆的半胱氨酸蛋白酶抑制剂的肽基氟代甲基酮，公开的国际专利申请号WO 94/04172和欧洲专利申请号EP 0 525 420 A1、EP 0603 873 A1和EP 0 611 756 A2描述烷氧基甲基和巯基甲基酮，它们可以抑制半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B、H和L。国际专利申请号PCT/US94/08868和欧洲专利申请号EP 0623 592A1描述烷氧基甲基和巯基甲基酮，它们可以抑制半胱氨酸蛋白酶IL-1β转化酶。有人也将烷氧基甲基和巯基甲基酮描述为丝氨酸蛋白酶激肽原酶抑制剂(国际专利申请号PCT/GB91/01479)。
设计的用于传递氮杂氨基酸于丝氨酸蛋白酶的活性部位并具有良好的离去基团的氮杂肽公开于下列文献中，并已知它们可以抑制丝氨酸蛋白酶：Elmore等的Biochem.J.(1968，107，103)、Garker等的Biochem.J.(1974，139，555)、Gray等的Tetrahedron(1977，33，837)、Gupton等的J.Biol.Chem.(1984，259，4279)、Powers等的J.Biol.Chem.(1984，259，4288)。此外，J.Med.Chem.(1992，35，4279)公开为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的某些氮杂肽酯化合物。
在McConnell等的J.Med.Chem.(33，86)中将抗蛋白酶和亮抑蛋白酶肽描述为半胱氨酸蛋白酶的可逆的抑制剂；并且在Umezawa等的45 Meth.Enzymol.678中将它们也描述为丝氨酸蛋白酶抑制剂。E64及其合成的类似物也是熟知的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂(Barrett，Biochem.J.201，189和Grinde，Biochem.Biophys，Acta，701，328)。
在美国专利号4,749,792和4,638,010中已描述为镇痛剂的1，3-二酰氨基-丙酮类化合物。
从而鉴定了各种结构的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。然而，人们认为这些已知的抑制剂并不适合用作动物(特别是人)的治疗剂，因为它们具有各种缺点。这些缺点包括缺乏选择性、细胞毒性、差的溶解性以及过快的血浆清除率。因此仍然需要治疗由病理水平的半胱氨酸蛋白酶(包括组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶K)引起的疾病的方法，需要用于该方法的新的抑制剂化合物。
目前我们发现了一类新的双-氨基甲基羰基化合物，它们为蛋白酶抑制剂，最具体地讲为组织蛋白酶K抑制剂。
                       本发明概述
本发明的目的是提供双-氨基甲基羰基蛋白酶抑制剂，具体地讲为半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地讲为抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，甚至更具体地讲为抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，还更具体地讲为抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体地讲为抑制组织蛋白酶K的化合物，所述化合物可用于治疗通过改变所述蛋白酶活性使治疗改善的疾病。
因此，在第一方面，本发明提供式I化合物。
另一方面，本发明提供药物组合物，它们含有式I化合物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
再一个方面，本发明提供用于制备式I化合物的中间体。
还有一方面，本发明提供治疗疾病的方法，其中所述疾病的病理可通过抑制蛋白酶使治疗缓解，所述的蛋白酶具体地讲是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶，更具体地讲是半胱氨酸蛋白酶，甚至更具体地讲是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，还更具体地讲是组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最具体地讲是组织蛋白酶K。
具体的方面，本发明的化合物对于治疗以骨质丢失为特征的疾病如骨质疏松症和龈病(如龈炎和牙周炎)，或以过量软骨或基质降解为特征的疾病，如骨关节炎和类风湿关节炎是特别有用的。
                         本发明详述
本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物：
Figure A9880478700251
其中：R1、R2和R3独立选自H；C1-6烷基，优选甲基或异丁基； C3-11环烷
基；C2-6链烯基；C2-6炔基；Ar，优选苯基；Het；C1-6烷基-
Ar，优选苄基；C3-11环烷基-Ar；C2-6链烯基-Ar；C2-6炔基-Ar；
C1-6烷基-Het，优选异烟酰基；C3-11环烷基-Het；C2-6链烯基-
Het或C2-6炔基-Het；R4选自N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO，优选N-R6-亮氨酰基-、N-R6-
正亮氨酰基-、N-R6-正缬氨酰基-、N-R6-异亮氨酰基-、N-R6-α-
烯丙基-甘氨酰基-、N-R6-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基-、N-R6-β-
叔丁基-丙氨酰基或N-R6-高-亮氨酰基-；N，N-R6-(C1-6烷基)-
N(C1-6烷基)-CO，优选N，N-R6-甲基-亮氨酰基；N-(R6)-
NHCH(C2-6链烯基)-CO-；N-(R6)-NHCH(C2-6炔基)-CO-；N-
(R6)-NHCH(C1-6烷基-Ar)-CO-；N-(R6)-NHCH(C2-6链烯基Ar)-
CO-；N-(R6)-NHCH(C2-6炔基-Ar)-CO-；N-(R6)-NHCH(C1-6烷基
-Het)-CO-；N-(R6)-NHCH(C2-6链烯基-Het)-CO-；N-(R6)-
NHCH(C2-6炔基-Het)-CO-；ArCO，优选3-苯氧基-苯甲酰基、
4-苯氧基-苯甲酰基-或2-苄氧基苯甲酰基-；Ar-C1-6烷基-CO，
优选4-联苯基乙酰基-、2-(4-联苯基)-4-甲基-戊酰基、2-(3-联苯
基)-4-甲基-戊酰基、1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基、1-((3-联苯
基)-乙基-2-环丙烷-1-羰基、1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰
基、3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基或3-(3-吡啶基)-苯基乙酰基；
Ar-SO2，优选3-苯氧基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基或3-(4-(3-
氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰基-；Ar-C1-6烷基-SO2；Het-CO；
Het-C1-6烷基-CO；Het-SO2，优选8-喹啉磺酰基-；或Het-C1-6
烷基-SO2；R5为N-R7-氨基酸，优选N-(R7)-NHCH(C1-6烷基)-CO，更优选N-R7-
亮氨酰基-、N-R7-正亮氨酰基-、N-R7-正缬氨酰基-、N-R7-异亮
氨酰基-、N-R7-α-烯丙基-甘氨酰基-、N-R7-α-(环丙基甲基)-甘
氨酰基-、N-R7-β-叔丁基-丙氨酰基-或N-R7-高-亮氨酰基-，优选
N-(R7)-NHCH(C2-6链烯基)-CO-，优选N-(R7)-NHCH(C2-6炔基)-
CO-，优选N-(R7)-NHCH(C1-6烷基-Ar)-CO-，更优选N-(R7)-苯丙
氨酰基-，优选N-(R7)-NHCH(C2-6链烯基Ar)-CO-，优选N-(R7)-
NHCH(C2-6炔基Ar)-CO-，优选N-(R7)-γ-叔丁基-谷氨酰基-，优
选R7-谷氨酰基-或优选N，N-R7-(C1-6烷基)-亮氨酰基-；C1-6烷基
CO，优选乙酰基-；C3-11环烷基-CO；ArCO，优选苯甲酰基-、
3-苯氧基-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基-、2-苄氧基苯甲酰基
-、3-苄氧基苯甲酰基或4-苄氧基苯甲酰基-；Ar-C1-6烷基-CO，
优选2-(4-联苯基)-4-甲基-戊酰基、2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰
基、1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基、1-(3-联苯基)-乙基-2-环丙烷
-1-羰基、1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基、1-(3-联苯基)-丁
-3-烯-1-羰基、3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基、3-(3-吡啶基)-苯基乙
酰基、4-联苯基乙酰基-或3-联苯基乙酰基-；Ar-SO2，优选3-
联苯基磺酰基-、4-氰基-苯磺酰基、2-羧基-苯磺酰基、2-羧甲
基-苯磺酰基-、4-C-四唑-苯磺酰基、1-萘磺酰基、-3苯氧基-苯
磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯
磺酰基-、4-联苯基磺酰基-或2-二苯并呋喃-磺酰基；Ar-C1-6烷
基-SO2；Het-CO，优选8-喹啉羰基-、6-喹啉羰基-、2-吡啶羰
基、5-(2-吡啶基)-噻吩羰基、N-苄基-4-哌啶基羰基或2-喹啉羰
基-；Het-C1-6烷基-CO；Het-SO2，优选2-吡啶基磺酰基、1，3-
二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基、3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基、苯
并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基、苯基-砜-5-噻吩-2-磺酰基-、2-羧甲基
噻吩-磺酰基、2，5-二氯代噻吩-3-磺酰基-或8-喹啉磺酰基；C1-6
烷基；Ar-C0-6烷基-，优选苯基；Het-C0-6烷基-；R6和R7独立选自Ar-(C1-6烷基)-O-CO，优选苄氧基羰基；Het-(C1-6烷
基)-O-CO，优选2-吡啶基甲氧基羰基、3-吡啶基甲氧基羰基或4-
吡啶基甲氧基羰基；Ar-CO，优选苯甲酰基-、1-萘酰基-、2-萘
酰基-、4-苯氧基-苯甲酰基-、3-苯氧基-苯甲酰基-、2-苯氧基-苯
甲酰基-、2-氯代-苯甲酰基-、4-氟代-苯甲酰基、3，4-二氟苯甲酰
基-、4-三氟甲基苯甲酰基-、2-氯代苯甲酰基-、4-羧甲基-苯甲
酰基-或4-羧基-苯甲酰基-；Ar-SO2；Het-CO，优选2-吡啶基羰基
-、3-吡啶基羰基、4-吡啶基羰基-、2-喹啉羰基-、3-喹啉羰基-、
4-喹啉羰基-、5-喹啉羰基-、6-喹啉羰基-、7-喹啉羰基-、8-喹啉
羰基-、1-异喹啉羰基-、3-异喹啉羰基-、4-异喹啉羰基-、5-异喹
啉羰基-、6-异喹啉羰基-、7-异喹啉羰基-、8-异喹啉羰基-、1-苯
并噻吩羰基-、1-苯并呋喃羰基-、5-吲哚-羰基-磺酰基-、N-甲基-
脯氨酰基-、2-喹喔啉-羰基-、5-(2，3-二氢苯并呋喃-羰基-、2-苯并
呋喃-羰基-、2-苯并噻吩-羰基-、N-吗啉代-羰基-、N-甲基-哌啶-
羰基-或N-吡唑-羰基-；Het-SO2，优选2-吡啶基磺酰基-、3-吡啶
基磺酰基、4-吡啶基磺酰基、2-喹啉磺酰基-、3-喹啉磺酰基-、4-
喹啉磺酰基-、5-喹啉磺酰基-、6-喹啉磺酰基-、7-喹啉磺酰基-、
8-喹啉磺酰基-、1-异喹啉磺酰基-、3-异喹啉磺酰基-、4-异喹啉
磺酰基-、5-异喹啉磺酰基-、6-异喹啉磺酰基-、7-喹啉磺酰基-
或8-异喹啉磺酰基-；C1-6烷基-CO，优选乙酰基；N，N-二甲基甘
氨酰基；、C3-11环烷基-CO，优选反式-4-丙基-环己基-羰基-或环
己基-羰基-；C1-6烷基-SO2；C2-6链烯基-CO；C2-6链烯基-SO2；C2-6
炔基-CO；C2-6炔基-SO2；ArC1-6烷基-CO；Ar-C1-6烷基-SO2；Ar-
C2-6链烯基-CO；Ar-C2-6链烯基-SO2；Ar-C2-6炔基-CO；Ar-C2-6炔
基-SO2；Het-C1-6烷基-CO，优选4-咪唑乙酰基-、2-吡啶乙酰基、
3-吡啶基乙酰基、4-吡啶基乙酰基-或N-吗啉乙酰基-；Het-C1-6烷
基-SO2；Het-C2-6链烯基-CO；Het-C2-6链烯基-SO2；Het-C2-6炔基-
CO或Het-C2-6炔基-SO2。
式I的化合物，其中优选R1、R2和R3为H。
甚至更优选的为这样的式I化合物，其中：R1为H或C1-6烷基，优选甲基；R2和R3为H；R4选自N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO，优选N-R6-亮氨酰基-、更优选
N-(2-吡啶基羰基)-亮氨酰基、N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(6-
喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(2-喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(4-咪唑乙
酰基)-亮氨酰基、N-苯甲酰基-亮氨酰基、N-(2-吡啶基磺酰基)-
亮氨酰基、N-(1-异喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(N-吗啉乙酰基)-亮
氨酰基、N-(N-甲基脯氨酰基)-亮氨酰基、N-(N，N-二甲基甘氨
酰基)-亮氨酰基、N-(8-喹啉磺酰基)-亮氨酰基、N-Cbz-亮氨酰
基、N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基、N-2-萘酰基-亮氨酰基、N-1-
萘酰基-亮氨酰基、N-4-氟苯甲酰基-亮氨酰基、N-(4-三氟甲基
苯甲酰基)-亮氨酰基、N-3，4-二氟苯甲酰基-亮氨酰基、N-3，4-
二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基、N-(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰
基、N-(2-苯并噻唑-羰基)-亮氨酰基、N-(5-苯并噻吩-羰基)-亮
氨酰基、N-(6-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基、N-(5-吲哚-羰基)-亮
氨酰基、N-(反式-4-丙基环己基-羰基)-亮氨酰基、N-(2-喹喔啉-
羰基)-亮氨酰基、N-5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-亮氨酰基、
N-(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基、N-(N-甲基-2-吲哚-羰基)-亮氨
酰基、N-(2-氯代-苯甲酰基-羰基)-亮氨酰基、N-(4-苯氧基-苯基
-羰基)-亮氨酰基、N-(3-甲氧基-2-喹啉-羰基)-亮氨酰基、N-(2-
吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基或N-(环己基-羰基)-亮氨酰
基；或优选N-R6-正亮氨酰基-，更优选N-Cbz-正亮氨酰基、N-
(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基、N-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正亮氨
酰基或N-(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨酰基；或优选N-R6-正缬氨
酰基，更优选N-Cbz-正缬氨酰基；或优选N-R6-异亮氨酰基，更
优选N-Cbz-异亮氨酰基；或优选N-R6-α-烯丙基-甘氨酰基；更
优选N-Cbz-α-烯丙基-甘氨酰基；或N，N-R6-(C1-6烷基)-N(C1-6烷
基)-CO，优选N，N-R6-甲基-亮氨酰基-，更优选N-Cbz-N-甲基-
亮氨酰基-；或优选N-R6-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基-，更优选N-
Cbz-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基-；或优选N-R6-L-β叔丁基-丙氨酰
基，更优选N-Cbz-L-β叔丁基-丙氨酰基，或Ar-C1-6烷基-CO，
优选2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基或1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰
基、1-(3-联苯基)-乙基-2-环丙烷-1-羰基；R5为N-R7-正缬氨酰基，优选Cbz-正缬氨酰基-；Ar-C1-6烷基-CO，
优选3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基、3-(3-吡啶基)-苯基乙酰基、3-
(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基或2-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰
基；或Het-SO2，优选2-吡啶基磺酰基、8-喹啉磺酰基-、1，3-
二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基、3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基、苯
并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基或3-联苯基磺酰基；或Het-CO，优选
8-喹诺酮羰基、5-(2-吡啶)-噻吩-羰基、N-苄基-4-哌啶基羰基、
2-喹啉羰基或2-吡啶-羰基；或ArCO，优选4-苯氧基-苯基-羰基
或2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基；Ar-SO2，优选2-羧甲基-苯基-
磺酰基、2-羧基-苯基-磺酰基、4-C-四唑-苯基-磺酰基、1-萘-
磺酰基或2-氰基-苯基-磺酰基；或Ar-C0-6烷基-，优选苯基。
更优选的式I化合物其中：R1为H或C1-6烷基，优选甲基；R2和R3为H；R4选自N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO，优选N-(R6)-亮氨酰基-、更优选
Cbz-亮氨酰基、2-萘酰基-亮氨酰基、4-氟代苯甲酰基-亮氨酰
基、3，4-二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基、(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨
酰基、(2-喹喔啉-羰基)-亮氨酰基、5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-
亮氨酰基、(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基；或N-(R6)-正亮氨酰基，
更优选(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基、(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正
亮氨酰基，或(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨酰基；或Ar-N-C1-6烷基
-CO，优选2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基；和R5为Ar-C1-6烷基-CO，优选3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基；或Het-SO2，
优选2-吡啶基磺酰基。
选自下列的式I化合物是本发明特别优选的实施方案：1-N-(N-(2-吡啶基羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(4-咪唑乙酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-联苯基磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基磺酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(1-异喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(N-吗啉乙酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-N-甲基脯氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(N，N-二甲基甘氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(8-喹啉磺酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-2-萘酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-1-萘酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-4-氟代苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-3，4-二氟代苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-3，4-二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(5-吲哚-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-异亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-α-烯丙基-甘氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-N-甲基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-α-(环丙基)-甲基-甘氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-苄氧基羰基-L-β-叔丁基丙氨酸)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-羧甲基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(4-氰基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(3-吡啶基)-3-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(5-(2-吡啶)-噻吩-羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(N-苄基-4-哌啶-羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-喹啉-羰基)-氨基-内-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-羧基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(4-C-四唑-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-(s)-丁-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-1-N-甲基-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-2-吡啶基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-8-喹啉-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-2-喹啉-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-丙-2-酮；1-N-(1-(3-联苯基)-乙基-2-环丙烷-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(反式-4-丙基环己基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-喹喔啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(N-甲基-2-吲哚-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(环己基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-氯代-苯甲酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(3-苯氧基-苯基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(4-苯氧基-苯基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(3-甲氧基-2-喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮；1-N-(N-(4-氟代苯甲酰基)-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮；1-N-(N-(2-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(1-萘磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(1，3-二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(6-苯并噻唑-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(6-喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(4-氟代-苯甲酰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；和(S)-3-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-1-N-(苯基)-5-甲基-己-2-酮。
选自下列的式I化合物是本发明最优选的实施方案：1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-2-萘酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-4-氟代苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-3，4-二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(5-吲哚-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-喹喔啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮；1-N-(N-(2-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮；1-N-(N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；和1-N-(N-(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮。
                          定义
本发明包括所有本发明所述化合物的水合物、溶剂化物、复合物及前体药物。前体药物为共价键合的化合物，其在体内释放式I的活性母体药物。如果本发明的化合物含有手性中心或另一种形式的异构中心，那么所有形式的异构体(包括对映体和非对映体)应包含于本发明中。含有手性中心的发明化合物可以作为外消旋混合物使用，用熟知的技术可以分离对映体富集的混合物或外消旋混合物，可以单独使用单独的对映体。如果其中化合物具有不饱和碳-碳双键，本发明应包含顺式(Z)和反式(E)两种异构体。如果其中化合物以互变异构体形式存在，例如酮-烯醇互变异构体，那么无论存在于平衡状态还是一种形式占优势，本发明均包含每种互变异构形式。
除非特别指明，出现在式(I)或其亚式的任何取代基的含义与出现在其它情况下的任何其它取代基的含意是相互独立的。
将一般用于肽和化学领域的缩写和符号引用于本文，用于描述本发明的化合物。一般来说，氨基酸缩写根据IUPAC-IUB生物化学命名原则联合委员会，详见Eur.J.Biochem，(1984，158，9)。
在此所用的术语“氨基酸”指的是下述氨基酸的D-或L-异构体：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
在此所用的“C1-6烷基”意欲包括取代的和未取代的下述基团及其简单的脂族异构体：甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基及己基。C1-6烷基基团可任选由下述基团独立取代：一个或五个卤原子、SR’、OR’、N(R’)2、C(O)N(R’)2、氨基甲酰基或C1-4烷基，其中R’为C1-6烷基。C0烷基指在该部分不存在烷基。因此，Ar-C0烷基等于Ar。
在此所用的“C3-11环烷基”意欲包括取代的和未取代的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷。
在此所用的“C2-6链烯基”指具有2至6个碳原子、其中1个碳-碳单键被碳-碳双键取代的烷基。C2-6链烯基包括乙烯、1-丙烯、2-丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯及几种戊烯和己烯的异构体。也包括顺式和反式异构体。
在此所用的“C2-6炔基”指具有2至6个碳原子、其中一个碳-碳单键被碳-碳三键取代的烷基。C2-6炔基包括乙炔、1-丙炔、2-丙炔、1-丁炔、2-丁炔、3-丁炔及戊炔和己炔的简单异构体。
“卤素”指F、Cl、Br、及I。
“Ar”或“芳基”指苯基或萘基；其任选由一个或多个下述基团取代：Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR8R9、O(CH2)1-6NR8R9；C1-6烷基、OR’、N(R’)2、SR′、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)、F、Cl、Br及I；其中R8和R9为H、C1-6烷基、Ph-C0-6烷基、萘基-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R’为苯基、萘基或C1-6烷基。
在此所用的“Het”或“杂环基”代表稳定的5至7元单环、稳定的7至10元双环或稳定的11-18元三环杂环，其为饱和的或不饱和的，且由碳原子和1至3个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季铵化，还包含其中上述定义的杂环与苯环稠合的双环基团。杂环可于产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上连接，并可由选自下述的1或2个基团任选取代：C0-6Ar、C1-6烷基、OR’、N(R’)2、SR′、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)、F、Cl、Br及I，其中R’为苯基、萘基或C1-6烷基。此类杂环的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(Pyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷；吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、奎宁环基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、呋喃基、吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噁唑基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜和噁二唑基。
“HetAr”或“杂芳基”指上述Het定义中包含的杂环部分，其性质为芳香的，如吡啶。可以理解当
Figure A9880478700391
时，所述的杂环包括噻唑、噁唑、三唑、噻二唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪和四嗪，它们可用常规的化学合成方法得到并且是稳定的。杂环中的单键和双键(即--)是根据存在的杂原子排列的，以使该杂环为芳香的(如为杂芳基)。在此使用的杂原子指氧、氮和硫。
在此和整个说明书中使用的术语C0指直接连接的取代基不存在；如在ArC0-6烷基中，当C为0时，其中取代基为Ar，如苯基。相反，当ArC0-6烷基部分为具体的芳基如苯基时，可以理解C为0。
在本文中某些基团为缩写。t-Bu表示叔丁基，Boc指叔-丁氧基羰基，Fmoc表示芴基甲氧基羰基，Ph表示苯基，Cbz指苄氧基羰基。
在本文中某些试剂为缩写。DCC表示二环己基碳二亚胺，DMAP表示2，6-二甲基氨基吡啶，EDC指N-乙基-N’(二甲基氨丙基)-碳二亚胺。HOBT表示1-羟基苯并三唑，DMF表示二甲基甲酰胺，BOP表示苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻，DMAP表示二甲基氨基吡啶，NMM表示N-甲基吗啉，TFA表示三氟乙酸，THF表示四氢呋喃。Jones试剂为本领域熟知的三氧化镉、水和硫酸的溶液。
                  制备方法
根据下列流程1-5可以方便地制备本发明的化合物。
                    流程1
Figure A9880478700401
a)EDCI，DMF；b)R’SO2Cl，NMM，DMF；c)TFA，DCM；d)R”-CO2H，HBTU，NMM，DMF；e)Jones或Dess-Martin periodinane
使1，3-二氨基-丙-2-醇(或N-烷基取代的二氨基-丙醇)1-流程1与保护的氨基酸(Cbz-或Boc-)2-流程1偶合，得到中间体胺3-流程1。然后使另一个羧酸或磺酰氯偶合，形成醇4-流程1。(或者两个偶合反应在一个反应罐中完成)。脱去保护基团得到5-流程1。酰化或磺酰化得到醇6-流程1，氧化该醇，得到所需化合物7-流程1。
                     流程2
Figure A9880478700411
a.)EDCI，DMF；b)R’CO2H，EDCI或HBTU，NMM，DMF；c)Jones或Dess-Martin periodinane
使1，3-二氨基-丙-2-醇(或N-烷基取代的二氨基-丙醇)1-流程2与保护的Cbz-氨基酸2-流程2偶合，形成中间体胺3-流程2。然后使另一个羧酸或磺酰氯偶合，形成醇4-流程2。(或者两个偶合反应在一个反应罐中完成)。脱去保护基团得到5-流程2。
                      流程3
Figure A9880478700412
a.)RCO2H，R’CO2H，EDCI或HBTU/NMM，DMF；b)Jones或Dess-Martin periodinane
使1，3-二氨基-丙-2-醇(或N-烷基取代的二氨基-丙醇)1-流程3与保护的单一羧酸(R＝R’)、2个不同的羧酸、1个羧酸和磺酰氯、1个磺酰氯或2个不同的磺酰氯偶合，接着将醇氧化为酮，得到所需的化合物2-流程3、3-流程3和4-流程3，然后经硅胶层析将它们纯化。
                      流程4
Figure A9880478700421
a.)Cl-CO2iPr，NMM，THF；CH2N2；b)HBr；NaN3，KF；c)NaBH4，d)HS(CH2)3SH，e)R’-CO2H，HBTU，NMM，DMF；f)H2/Pd/C，g)R”-CO2H，HBTU，NMM，h)Dess-Martin periodinane或Jones
通过将N-保护的氨基酸1-流程4经由重氮甲基酮2-流程4转化为其溴代甲基酮3-流程4，可以制备在α位被取代的(如被烷基取代)丙-2-酮。然后用叠氮化钠置换溴化物3-流程4，得到相应的叠氮化物4-流程4。用还原剂如硼氢化钠还原羰基，得到叠氮基醇5-流程4，将其进一步用还原剂如1，3-丙二硫醇还原，得到游离胺6-流程4。酰化或磺酰化该胺得到酰胺或磺酰胺7-流程4。最后，去保护、酰化并用氧化剂如Dess-Martin periodinane或Jones氧化，得到所需化合物。
                         流程5a.)Cl-CO2iPr，NMM，THF；b)CH2N2；c)HBr；d)R3NH2，KF，DMF
通过将N-保护的二氨基酸1-流程5经由重氮甲基酮转化为其溴代甲基酮2-流程5，可以制备在α位被取代的(如被N-芳基或烷基取代)丙-2-酮。然后用胺如苯胺和氟化钾(或银盐如Ag2O)置换溴化物2-流程5，得到相应的胺3-流程5。
Dess-Martin periodinane氧化描述于J.Org.Chem.1983，48，4155-4156。
参照上述流程1-5中的式I化合物的制备方法，本领域技术人员可以理解本发明包括所有的制备式I化合物的新中间体。具体地讲，本发明包括所有的相应于式I化合物的式II的二氨基-丙-2-醇。
更具体地讲，本发明提供式II化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物：
Figure A9880478700431
R1、R2和R3独立选自H；C1-6烷基，优选甲基或异丁基；C3-11环烷
基；C2-6链烯基；C2-6炔基；Ar，优选苯基；Het；C1-6烷基-
Ar，优选苄基；C3-11环烷基-Ar；C2-6链烯基-Ar；C2-6炔基-Ar；
C1-6烷基-Het，优选异烟酰基；C3-11环烷基-Het；C2-6链烯基-
Het或C2-6炔基-Het；R4为N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO，优选N-R6-亮氨酰基-、N-R6-正亮
氨酰基-、N-R6-正缬氨酰基-、N-R6-异亮氨酰基-、N-R6-α-烯丙
基-甘氨酰基-、N-R6-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基-、N-R6-β-叔丁
基-丙氨酰基或N-R6-高-亮氨酰基-；N，N-R6-(C1-6烷基)-N(C1-6烷
基)-CO，优选N，N-R6-甲基-亮氨酰基-；N-(R6)-NHCH(C2-6链烯
基)-CO-；N-(R6)-NHCH(C2-6炔基)-CO-；N-(R6)-NHCH(C1-6烷基
-Ar)-CO-；N-(R6)-NHCH(C2-6链烯基Ar)-CO-；N-(R6)-
NHCH(C2-6炔基-Ar)-CO-；N-(R6)-NHCH(C1-6烷基-Het)-CO-；
N-(R6)-NHCH(C2-6链烯基-Het)-CO-；N-(R6)-NHCH(C2-6炔基-
Het)-CO-；ArCO，优选3-苯氧基-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰
基-或2-苄氧基苯甲酰基-；Ar-C1-6烷基-CO，优选4-联苯基乙酰
基-、2-(4-联苯基)-4-甲基-戊酰基、2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰
基、1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基、1-(3-联苯基)-乙基-2-环丙烷
-1-羰基、1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基、3-(2-吡啶基)-苯
基乙酰基或3-(3-吡啶基)-苯基乙酰基；Ar-SO2，优选3-苯氧基-
苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基或3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-
苯磺酰基-；Ar-C1-6烷基-SO2；Het-CO；Het-C1-6烷基-CO；
Het-SO2，优选8-喹啉磺酰基-；或Het-C1-6烷基-SO2；R5为N-R7-氨基酸，优选N-(R7)-NHCH(C1-6烷基)-CO，更优选N-R7-
亮氨酰基-、N-R7-正亮氨酰基-、N-R7-正缬氨酰基-、N-R7-异亮
氨酰基-、N-R7-α-烯丙基-甘氨酰基-、N-R7-α-(环丙基甲基)-甘
氨酰基-、N-R7-β-叔丁基-甘氨酰基-或N-R7-高-亮氨酰基-，优选
N-(R7)-NHCH(C2-6链烯基)-CO-，优选N-(R7)-NHCH(C2-6炔烯
基)-CO-，优选N-(R7)-NHCH(C1-6烷基-Ar)-CO-，更优选N-(R7)-
苯丙氨酰基-，优选N-(R7)-NHCH(C2-6链烯基Ar)-CO-，优选N-
(R7)-NHCH(C2-6炔基Ar)-CO-，优选N-(R7)-γ-叔丁基-谷氨酰基
-，优选R7-谷氨酰基-或优选N，N-R7-(C1-C6烷基)-亮氨酰基-；C1-6
烷基CO，优选乙酰基-；C3-11环烷基-CO；ArCO，优选苯甲
酰基-、3-苯氧基-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基-、2-苄氧基苯
甲酰基-、3-苄氧基苯甲酰基或4-苄氧基苯甲酰基-；Ar-C1-6烷
基-CO，优选2-(4-联苯基)-4-甲基-戊酰基、2-(3-联苯基)-4-甲基
-戊酰基、1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基、1-(3-联苯基)-乙基-2-
环丙烷-1-羰基、1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基、1-(3-联
苯基)-丁-3-烯-1-羰基、3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基、3-(3-吡啶
基)-苯基乙酰基、4-联苯基乙酰基-或3-联苯基乙酰基-；
Ar-SO2，优选3-联苯基磺酰基-、4-氰基-苯磺酰基、2-羧基-苯磺酰
基、2-羧甲基-苯磺酰基-、4-C-四唑-苯磺酰基、1-萘磺酰基、3
苯氧基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯
氧基)-苯磺酰基-、4-联苯基磺酰基-或2-二苯并呋喃-磺酰基；
Ar-C1-6烷基-SO2；Het-CO，优选8-喹啉羰基-、6-喹啉羰基-、
2-吡啶羰基、5-(2-吡啶基)-噻吩羰基、N-苄基-4-哌啶基羰基或
2-喹啉羰基-；Het-C1-6烷基-CO；Het-SO2，优选2-吡啶基磺酰
基、1，3-二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基、3，5-二甲基-异噁唑-4-
磺酰基、苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基、苯基-砜-5-噻吩-2-磺酰基
-、2-羧甲基噻吩-磺酰基、2，5-二氯代噻吩-3-磺酰基-或8-喹啉
磺酰基；C1-6烷基；Ar-C0-6烷基-，优选苯基；Het-C0-6烷基-；R6和R7独立选自Ar-(C1-6烷基)-O-CO，优选苄氧基羰基；Het-(C1-6烷
基)-O-CO，优选2-吡啶基甲氧基羰基、3-吡啶基甲氧基羰基或4-
吡啶基甲氧基羰基；Ar-CO，优选苯甲酰基-、1-萘酰基-、2-萘
酰基-、4-苯氧基-苯甲酰基-、3-苯氧基-苯甲酰基-、2-苯氧基-苯
甲酰基-、2-氯代-苯甲酰基-、4-氟代-苯甲酰基、3，4-二氟苯甲酰
基-、4-三氟甲基苯甲酰基-、2-氯代苯甲酰基-、4-羧甲基-苯甲
酰基-或4-羧基-苯甲酰基-；Ar-SO2；Het-CO，优选2-吡啶基羰基
-、3-吡啶基羰基、4-吡啶基羰基-、2-喹啉羰基-、3-喹啉羰基-、
4-喹啉羰基-、5-喹啉羰基-、6-喹啉羰基-、7-喹啉羰基-、8-喹啉
羰基-、1-异喹啉羰基-、3-异喹啉羰基-、4-异喹啉羰基-、5-异喹
啉羰基-、6-异喹啉羰基-、7-异喹啉羰基-、8-异喹啉羰基-、1-苯
并噻吩羰基-、1-苯并呋喃羰基-、5-吲哚-羰基-磺酰基-、N-甲基-
脯氨酰基-、2-喹喔啉-羰基-、5-(2，3-二氢苯并呋喃-羰基-、2-苯并
呋喃-羰基-、2-苯并噻吩-羰基-、N-吗啉代-羰基-、N-甲基-哌啶-
羰基-或N-吡唑-羰基-；Het-SO2，优选2-吡啶基磺酰基-、3-吡啶
基磺酰基、4-吡啶基磺酰基、2-喹啉磺酰基-、3-喹啉磺酰基-、4-
喹啉磺酰基-、5-喹啉磺酰基-、6-喹啉磺酰基-、7-喹啉磺酰基-、
8-喹啉磺酰基-、1-异喹啉磺酰基-、3-异喹啉磺酰基-、4-异喹啉
磺酰基-、5-异喹啉磺酰基-、6-异喹啉磺酰基-、7-喹啉磺酰基-、
8-异喹啉磺酰基-；C1-6烷基-CO，优选乙酰基；N，N-二甲基甘氨
酰基；、C3-11环烷基-CO，优选反式-4-丙基-环己基-羰基-或环己
基-羰基-；C1-6烷基-SO2；C2-6链烯基-CO；C2-6链烯基-SO2；C2-6
炔基-CO；C2-6炔基-SO2；ArC1-6烷基-CO；Ar-C1-6烷基-SO2；Ar-
C2-6链烯基-CO；Ar-C2-6链烯基-SO2；Ar-C2-6炔基-CO；Ar-C2-6炔
基-SO2；Het-C1-6烷基-CO，优选4-咪唑乙酰基-、2-吡啶基乙酰基、
3-吡啶基乙酰基、4-吡啶基乙酰基-或N-吗啉乙酰基-；Het-C1-6烷
基-SO2；Het-C2-6链烯基-CO；Het-C2-6链烯基-SO2；Het-C2-6炔基-
CO或Het-C2-6炔基-SO2。
式II的化合物，其中优选R1、R2和R3为H。
甚至更优选的为这样的式II化合物，其中：R1为H或C1-6烷基，优选甲基；R2和R3为H；R4选自N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO，优选N-(R6)-亮氨酰基-、更优选
N-(2-吡啶基羰基)-亮氨酰基、N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(6-
喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(2-喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(4-咪唑乙
酰基)-亮氨酰基、N-苯甲酰基-亮氨酰基、N-(2-吡啶基磺酰基)-
亮氨酰基、N-(1-异喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(N-吗啉乙酰基)-亮
氨酰基、N-(N-甲基脯氨酰基)-亮氨酰基、N-(N，N-二甲基甘氨
酰基)-亮氨酰基、N-(8-喹啉磺酰基)-亮氨酰基、N-Cbz-亮氨酰
基、N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基、N-2-萘酰基-亮氨酰基、N-1-
萘酰基-亮氨酰基、N-4-氟苯甲酰基-亮氨酰基、N-(4-三氟甲基
苯甲酰基)-亮氨酰基、N-3，4-二氟苯甲酰基-亮氨酰基、N-3，4-
二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基、N-(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰
基、N-(2-苯并噻唑-羰基)-亮氨酰基、N-(5-苯并噻吩-羰基)-亮
氨酰基、N-(6-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基、N-(5-吲哚-羰基)-亮
氨酰基、N-(反式-4-丙基环己基-羰基)-亮氨酰基、N-(2-喹喔啉-
羰基)-亮氨酰基、N-5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-亮氨酰基、
N-(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基、N-(N-甲基-2-吲哚-羰基)-亮氨
酰基、N-(2-氯代-苯甲酰基-羰基)-亮氨酰基、N-(4-苯氧基-苯基
-羰基)-亮氨酰基、N-(3-甲氧基-2-喹啉-羰基)-亮氨酰基、N-(2-
吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基或N-(环己基-羰基)-亮氨酰
基；或优选N-R6-正亮氨酰基-、更优选N-Cbz-正亮氨酰基、N-
(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基、N-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正亮氨
酰基或N-(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨酰基；或优选N-R6-正缬氨
酰基，更优选N-Cbz-正缬氨酰基；或优选N-R6-异亮氨酰基，更
优选N-Cbz-异亮氨酰基；或优选N-R6-α-烯丙基-甘氨酰基；更
优选N-Cbz-α-烯丙基-甘氨酰基；或N，N-R6-(C1-6烷基)-N(C1-6烷
基)-CO，优选N，N-R6-甲基-亮氨酰基-，更优选N-Cbz-N-甲基-
亮氨酰基-；或优选N-R6-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基-，更优选N-
Cbz-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基-；或优选N-R6-L-β叔丁基-丙氨酰
基，更优选N-Cbz-L-β叔丁基-丙氨酰基，或Ar-C1-6烷基-CO，
优选2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基或1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰
基、1-(3-联苯基)-乙基-2-环丙烷-1-羰基；R5为N-R7-缬氨酰基，优选N-Cbz-正缬氨酰基-；Ar-C1-6烷基-CO，
优选3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基、3-(3-吡啶基)-苯基乙酰基、3-
(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基或2-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰
基；或Het-SO2，优选2-吡啶基磺酰基、8-喹啉磺酰基-、1，3-
二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基、3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基、苯
并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基或3-联苯基磺酰基；或Het-CO，优选
8-喹诺酮羰基、5-(2-吡啶)-噻吩-羰基、N-苄基-4-哌啶基羰基、
2-喹啉羰基或2-吡啶-羰基；或ArCO，优选4-苯氧基-苯基-羰基
或2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基；Ar-SO2，优选2-羧甲基-苯基-
磺酰基、2-羧基-苯基-磺酰基、4-C-四唑-苯基-磺酰基、1-萘-
磺酰基或2-氰基-苯基-磺酰基；或Ar-C0-6烷基-，优选苯基。
更优选的式II化合物其中：R1为H或C1-6烷基，优选甲基；R2和R3为H；R4选自N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO，优选N-(R6)-亮氨酰基-、更优选
Cbz-亮氨酰基、2-萘酰基-亮氨酰基、4-氟代苯甲酰基-亮氨酰
基、3，4-二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基、(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨
酰基、(2-喹喔啉-羰基)-亮氨酰基、5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-
亮氨酰基、(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基；或N-(R6)-正亮氨酰基，
更优选(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基、(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正
亮氨酰基，或(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨酰基；或Ar-C1-6烷基-
CO，优选2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基；和R5为Ar-C1-6烷基-CO，优选3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基；或Het-SO2，
优选2-吡啶基磺酰基。
特别优选的为这样的式II化合物，它为特别优选的式I化合物的二氨基-丙-2-醇类似物。最优选的这样的式II化合物，它为最优选的式I化合物的二氨基-丙-2-醇类似物。
在此使用的原料为商业上可得到的氨基酸或是用本领域技术人员熟悉的常规方法制备的，且能在标准参考书中查到，参考书如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，第I-VI卷(Wiley-Interscience出版)。
在此生成酰胺键的偶合方法是本领域已知的。由下述专业书所提出的肽合成方法说明所述技术，并通过引用结合到本发明中：Bodansky等，THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Springer-Verlag，Berlin，(1984年)；E.Gross和J.Meienhofer，THE PEPTIDES，(1979年第1卷1-284)；和J.M.Stewart和J.D.Young，SOLID PHASEPEPTIDE SYNTHESIS(第二版)，Pierce Chemical Co.，Rockford，(1984年3卷)。
制备本发明化合物的合成方法常常使用保护基，以掩护反应官能团或减少不需要的副反应。此类保护基已在书(Green，T.W，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley和Sons，纽约1981年)中描述。术语“氨基保护基”一般指本领域已知的Boc、乙酰基、苯甲酰基、Fmoc、Cbz基团及其衍生物。对于保护和去保护以及用其它部分取代氨基保护基的方法均是熟知的。
式I化合物的酸加成盐是由其母体化合物与过量的酸(如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、丁二酸或甲磺酸)反应，在合适的溶剂中以标准的方法制备的。某些所述化合物生成可接受的内盐或两性离子。阳离子盐是用过量的碱性试剂如含有适当阳离子的氢氧化物、碳酸盐或醇化物或用适当有机碱处理母体化合物制备的。阳离子(如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++及NH4 +)为存在于药学上可接受盐的阳离子的特殊实例。卤酸根、硫酸根、磷酸根、链烷酸根(如乙酸根和三氟乙酸根)、苯甲酸根及磺酸根(如甲磺酸根)为药学上可接受盐的阴离子的特殊实例。
本发明也提供药用组合物，它包括式I化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。因此，式I化合物可用于生产药物。式I化合物(按照前面所述的方法制备)的药物组合物可配制成供胃肠外给药的溶液或冻干粉剂。粉剂可在用前加入合适的稀释剂或其它药学上可接受的载体复制。液体制剂可为缓冲等渗的水溶液。合适的稀释剂的实例为等渗生理盐溶液、标准5％葡萄糖水溶液或乙酸钠或铵缓冲溶液。此类制剂特别适合于胃肠外给药，但也用于口服给药，或含于带有计量的吸入器或喷雾器中供吹入给药。可能需要加入赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或构橼酸钠。
或者将这些化合物制备成胶囊剂、片剂或制备成乳剂或糖浆剂口服给药。可加入药学上可接受的固体或液体载体使所述组合物改进或稳定，或有助于所述组合物的制备。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。所述载体也包括缓释物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡混用。固体载体的量可改变，但优选每剂量单位大约20mg至约1g。对于片剂，必要时，所述药物制备方法遵循常规的药学技术，包括研磨、混合、制粒及压片；或对硬胶囊形式，包括研磨、混合及填充。使用液体载体时，制备的剂型为糖浆剂、酏剂、乳剂或水性或非水性悬浮剂。此类液体制剂可直接口服或装入软明胶胶囊给药。
对于直肠给药，也可将本发明化合物与赋形剂结合并塑制成栓剂，所述赋形剂为如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇。
                   本发明的可利用性
式I化合物作为蛋白酶抑制剂，具体地讲作为半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地讲作为半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，还更具体地讲作为木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，还更具体地讲作为组织蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶抑制剂，最具体地讲作为组织蛋白酶K的抑制剂。本发明也提供了所述化合物有用的组合物和制剂，包括所述化合物的药用组合物和制剂。
本发明的化合物用于治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，包括卡氏肺囊虫、克氏维虫、布氏维虫、以及短膜虫属感染的疾病；以及血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性白蛋白营养不良、肌营养不良、肌萎缩；且特别是与组织蛋白酶K有关疾病，更具体地讲是过量骨或软骨丢失疾病，包括骨质疏松症、龈病包括龈炎、牙周炎及关节炎，更具体地讲是骨关节炎、类风湿性关节炎及佩吉特病；恶性高钙血症和代谢性骨疾病。
转移肿瘤细胞一般也表达高水平的降解周围基质的蛋白水解酶，因此某些肿瘤和转移肿瘤细胞可用本发明的化合物得到有效的治疗。
本发明也提供了治疗由病理水平蛋白酶引起的疾病的方法，具体地讲为半胱氨酸和色氨酸蛋白酶，更具体地讲为半胱氨酸蛋白酶，甚至更具体地讲为木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，还更具体地讲为组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，所述方法包括将本发明的化合物给予动物，特别是哺乳动物，更具体地讲为需要的人。本发明特别提供治疗由病理水平的组织蛋白酶K引起的疾病的方法，该方法包括给予动物，特别是哺乳动物，更具体地讲为需要的人组织蛋白酶K抑制剂(包括本发明的化合物)。本发明特别提供了治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病的方法，包括由卡氏肺囊虫、克氏维虫、布氏维虫、以及短膜虫属感染的疾病；以及血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性白蛋白营养不良、肌营养不良、肌萎缩，特别是与组织蛋白酶K有关的疾病，更具体地讲是过量骨或软骨丢失疾病，包括骨质疏松症、龈病包括龈炎、牙周炎及关节炎，更具体地讲是骨关节炎、类风湿性关节炎及佩吉特病；恶性高钙血症和代谢性骨疾病。
本发明进一步提供治疗骨质疏松症或抑制骨丢失方法，该方法为以内服方法给予患者有效剂量的式I化合物，单独服用或与其它骨重吸收抑制剂如双膦酸盐(也就是Allendronate)、激素代替疗法、抗雌激素及降钙素共同给予。另外，用本发明的化合物和合成代谢药(如骨形态发生蛋白及iproflavone)可用于阻止骨丢失或提高骨质。
对于急性治疗，优选式I化合物的胃肠外给药。上述化合物的5％葡萄糖水溶液或生理盐水的静脉输注，或适当赋形剂的类似制剂为最有效，尽管肌内大剂量注射也是有效的。一般来说，胃肠外的剂量为约0.01至约100mg/kg；优选0.1至20mg/kg，以保持有效的血药浓度来抑制组织蛋白酶K。所述化合物每天给药1至4次，以达到大约0.4至约400mg/kg/天的总日剂量。通过比较药物的血液水平与具有治疗作用所需的浓度，本领域技术人员可以容易地决定本发明化合物治疗有效的精确量以及给予此化合物的最佳途径。
本发明的化合物也可经口服给予患者，以使药物浓度足以抑制骨重吸收或达到在此所公开的其它治疗指标的治疗的方式给予。一般地，含有所述化合物的药用组合物以大约0.1至约50mg/kg的口服剂量给予，且以与患者疾病相适应的方式。优选口服剂量为约0.5至约20mg/kg。
当根据本发明给予本发明的化合物时，没有不可接受的毒性作用。
                       生物测定
可以根据数种生物测定之一测定本发明化合物具有给定药理作用所需的化合物浓度。组织蛋白酶K的蛋白水解催化活性的测定
所有组织蛋白酶K的测定方法均是用人重组酶进行的。动力学常数的测定的标准条件为使用荧光肽底物(一般为Cbz-Phe-Arg-AMC)，并且在pH5.5含有20mM半胱氨酸和5mM EDTA的100mM的乙酸钠溶液中测定。这些测定中制备的底物贮备液浓度为10或20mM的DMSO溶液(具有20μM的底物终浓度)中。所有测定均含有10％的DMSO。独立实验表明DMSO的水平不影响酶活性或动力学常数。所有测定在室温下进行。用Perceptive Biosystems Cytofluor II光读板仪监测产物荧光(激发在360nM；发射在460nM)。产物的展开曲线(progresscurves)在AMC产物形成后20至30分钟产生。抑制作用的研究
潜在的抑制剂由展开曲线法评价。测定是在各种试验的化合物浓度存在下进行的。通过将酶加入抑制剂和底物的缓冲液中开始反应。数据分析根据在抑制剂存在下由表观展开曲线决定的二种方法之一而进行的。对于其展开曲线为线性的那些化合物，表观抑制常数(Ki，app)由方程式1计算(Brandt等，Biochemistry，1989，28，140)：
            v＝VmA/[Ka(I+I/Ki，app)+A]         (1)其中v为最大反应速度为Vm的反应速度，A为Michaelis常数Ka的底物浓度，I为抑制剂浓度。
对于其展开曲线的时间-依赖抑制作用显示向下弯曲特性的那些化合物，根据方程式2分析各组的数据得到kobs：
     [AMC]＝vsst+(vo-vss)[I-exp(-kobst)]/kobs     (2)其中[AMC]为在时间t内形成的产物浓度，vo为初始反应速度，及vss为最终稳态反应速度。以抑制剂浓度的线性函数分析kobs的值，获得描述时间-依赖抑制作用的表观二级速度常数(kobs/抑制剂浓度或kobs/[I])。此动力学计算的完整讨论已有描述(Morrison等，Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.，1988，61，201)。人破骨细胞重吸收的定量方法
从液氮存储罐中取出分成等份破骨细胞瘤衍生的细胞悬浮液，于37℃迅速加温，且在RPMI-1640培养基中用离心(1000rpm，4℃，5分钟)洗涤1次。吸出培养基，且用鼠抗-HLA-DR的抗体取代之，再以1∶3比例用RPMI-1640培养基稀释，在冰浴中孵育30分钟。频繁混匀该悬浮液。
用冷的RPMI-1640离心洗涤细胞2次(1000rpm，4℃，5分钟)，然后将细胞移至无菌的15ml离心试管中。在改良的Neubauer计数室中计数单核细胞数。
将包被有山羊抗-鼠IgG的足量磁珠(5个/单核细胞)从其贮存瓶中取出，置于5mL新鲜培养基中(从而洗去毒性的叠氮化合物防腐剂)。将所述磁珠固定在磁体上除掉培养基，且用新鲜培养基取代。
将磁珠与细胞混合，且悬浮液置冰上孵育30分钟。频繁混匀该悬浮液。将磁珠包被的细胞固定于磁体上，而将剩余的细胞(富含破骨细胞部分)倾到入无菌的50mL离心管中。加入新鲜的培养基于磁珠包被的细胞中，以便除掉所吸附的破骨细胞。将该洗涤过程重复进行10次。弃去磁珠包被的细胞。
用大孔径、一次性的塑料巴斯德吸管将样品充满小室，在计数小室中计数破骨细胞。通过离心沉淀破骨细胞，并用补充10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氢钠的EMEM培养基调节破骨细胞的浓度为1.5×104/mL。将3mL等份的细胞悬浮液(每个处理)倾到入15mL离心管中。离心沉淀细胞。向每管中加入适当的处理物3ml(用EMEM培养基稀释到50μM)。同时包括适当的溶媒对照、阳性对照(稀释到100μg/mL的87MEM1)和同型对照(稀释到100μg/mL的IgG2a)。将各管于37℃孵育30分钟。
将0.5mL等份的细胞接种到位于48孔培养基板中的无菌牙质切片上，37℃孵育2小时。一式四份筛选每个处理。用温PBS交替洗涤切片6次(在6孔板中，每孔10mL)，然后将之置于新鲜的处理样品或对照样品中，并于37℃孵育48小时。然后用磷酸盐缓冲盐水洗涤这些切片，并用2％戊二醛(在0.2M二甲胂酸钠中)固定5分钟，随后用水洗涤切片，并在缓冲液中于37℃孵育5分钟。然后用冷水洗涤上述切片，并在4℃下于冷的乙酸盐缓冲液/坚牢红石榴红中孵育5分钟。吸出过量的缓冲液，并用水洗涤后，风干该切片。
通过明视场显微术计数TRAP阳性破骨细胞，然后通过超声处理将其从牙质表面除掉。用Nikon/Lasertec ILM21W共焦显微镜测定凹窝体积。
                          概述
分别用Bruker AM 250或Bruker AC 400分光仪于250或400 MHz记录核磁共振光谱。CDCl3为氘代氯仿，DMSO-d6为六氘代二甲基亚砜，CD3OD为四氘代甲醇。用由内标四甲基硅烷向低场移动的每百万分之份数(δ)报告化学位移。MNR数据的缩写表示如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多峰，dd＝双二峰，dt＝双三峰，app＝明显的，br＝宽峰。J代表用Hertz表示的测定的NMR偶合常数。在Perkin-Elmer 683红外分光仪上记录红外(IR)光谱的连续波谱，在Nicolet Impact 400D红外分光仅上记录傅立叶变换红外(FTIR)光谱。用透射方式记录IR和FTIR光谱，并用波数的倒数(cm-1)报告带的位置。用快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ES)离子化技术，在VG70FE，PE Syx API III或VG ZAB HF仅器上测定质谱。用Perkin-Elmer 240C元素分析仪进行元素分析。在Thomas-Hoover熔点仪上进行熔点测定，并且未加以校正。所有温度用摄氏温度(℃)报告。
用Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel 60F-254薄层板进行薄层层析。快速层析和重力层析均在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行。
在此说明，某些原料购于Aldrich Chemical.Co.，MilWaukee，Wisconsin，Chemical Dynamics Corp.，South Plainfield，New Jersey和Advanced Chemtech，Louisville，Kentucky。
                         实施例
在下列合成实施例中，温度为摄氏温度(℃)。除非特别指明，所有原料均来源于商业。不必进一步说明，相信本领域技术人员根据前述描述能最大程度地应用本发明。给出实施例用于说明本发明而不限制其范围。参考下面属于发明者的权利要求。
                        实施例11-N-(N-(2-吡啶基羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-
                      丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-Boc-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇
将1，3-二氨基-丙-2-醇(3.375g，37.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(65ml)中。然后加入HOBT-水合物(5.5g，40.7mmol)、Boc-L-亮氨酸(9.34g，37.5mmol)、EDCI(7.77g，40.7mmol)、NMM(4.4ml，40mmol)，将该反应混合物搅拌4小时，然后加入2-吡啶基-磺酰氯(3.7g，20.8mmol)，将反应物再搅拌2小时。真空浓缩该反应混合物，然后经硅胶层析，得到白色固体(4.3g，26％)(ES+)445.2(M+H+)。
b)1-N-(亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇
将1-N-(N-Boc-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇(2.1g，4.73mmol)溶于1∶1的TFA∶DCM(60ml)中，于室温下搅拌1小时。加入甲苯(100ml)，然后真空浓缩该反应混合物，将其不经进一步纯化用于下面的反应(1.6g，定量)。
c)1-N-(N-(2-吡啶基羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇
将HBTU(0.6g，1.6mmol)加至1-N-(亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇(0.9g，1.58mmol)、NMM(0.87ml，8mmol)和2-吡啶甲酸(0.194g，1.58mmol)的DMF(11.5ml)溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，然后用盐水/乙酸乙酯和1N氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，浓缩，将其不经进一步纯化用于下面的反应：MS(ES)(ES+)450.1(M+H+)。
d)1-N-(N-(2-吡啶基羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮
将1-N-(N-(2-吡啶基羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇(得自实施例1c)溶于丙酮(10ml)中，然后滴加1N HCl(5ml)乙醚溶液，随后真空浓缩该溶液。将固体再溶于丙酮(10ml)中，然后滴加Jones试剂(1N，1ml)，将该反应物搅拌过夜。用异丙醇(1ml)骤冷该反应物。接着用1N氢氧化钠碱化该反应混合物，随后用乙酸乙酯重复萃取。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，浓缩，经硅胶层析，得到白色固体(109mg，15.4％，两步)：MS(ES+)448.1(MH+)，470.2(M+Na+)。
                         实施例21-N-(N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙
                         -2-酮的制备
a)1-N-(N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例1(a-d)的方法，但是用“8-喹啉甲酸”代替“2-吡啶甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)498.3(M+H+)。
                          实施例31-N-(N-(2-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙
                          -2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例1(a-d)的方法，但是用“2-喹啉甲酸”代替“2-吡啶甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)498.1(M+H+)。
                          实施例41-N-(N-(4-咪唑乙酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-联苯基磺酰基)-氨基-
                          丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(4-咪唑乙酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-联苯基磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例1(a-d)的方法，但是用“4-咪唑甲酸”代替“2-吡啶甲酸”，用“ 3-联苯基磺酰氯”代替“2-吡啶基磺酰氯”，制备该目标化合物：MS(ES+)526.3(M+H+)。
                           实施例51-N-(N-(2-吡啶基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-
                           酮的制备
a)1-N-(N-(2-吡啶基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例1(a-d)的方法，但是用“8-喹啉甲酸和EDCI”代替“2-吡啶基磺酰氯”，制备该目标化合物：MS(ES+)462.2(M+H+)，484.2 (M+Na+)。
                          实施例61-N-(N-苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮的
                          制备
a)1-N-(N-苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例5的方法，但是用“苯甲酸”代替“2-吡啶甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)461.3(M+H+)，483.2(M+Na+)。
                          实施例71-N-(N-(2-吡啶基磺酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-
                            2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-吡啶基磺酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例5的方法，但是用“2-吡啶磺酰氯”代替“2-吡啶甲酸和HBTU”，制备该目标化合物：MS(ES+)498.2(M+H+)。
                          实施例81-N-(N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
                          的制备
a)1-N-(N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例5的方法，但是用“8-喹啉甲酸”代替“2-吡啶甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)512.3(M+H+)，534.2(M+Na+)。
                         实施例91-N-(N-(1-异喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-
                         酮的制备
a)1-N-(N-(1-异喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例5的方法，但是用“1-异喹啉甲酸”代替“2-吡啶甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)512.4(M+H+)，534.1(M+Na+)。
                            实施例101-N-(N-(N-吗啉-乙酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-
                            2-酮的制备
a)1-N-(N-(N-吗啉乙酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例5的方法，但是用“N-吗啉乙酸”代替“2-吡啶甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)484.3(M+H+)。
                             实施例111-N-(N-N-甲基脯氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-
                        2-酮的制备
a)1-N-(N-N-甲基脯氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例5的方法，但是用“N-甲基脯氨酸”代替“2-吡啶甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)468.2(M+H+)。
                          实施例121-N-(N-(N，N-二甲基甘氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨
                    基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(N，N-二甲基甘氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例5的方法，但是用“N，N-二甲基甘氨酸”代替“2-吡啶甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)442.1(M+H+)。
                            实施例131-N-(N-(8-喹啉磺酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-
                        酮的制备
a)1-N-(N-(8-喹啉磺酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例5的方法，但是用“8-喹啉磺酰氯”代替“2-吡啶甲酸和HBTU”，制备该目标化合物：MS(ES+)5483(M+H+)。
                          实施例141-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-
                        2-酮的制备
a)3-(三氟甲基磺酰基氧基)-苯基乙酸甲酯
于氩气环境下，向含有氢化钠(2.54g，60％矿物油分散液，63.5mmol)的烘箱干燥的烧瓶中加入无水戊烷(20ml)。将该淤浆搅拌5分钟，使其沉积，去除大部分的戊烷，加入无水THF(40ml)。向该悬浮液中加入3-羟基苯基乙酸甲酯(9.99g，60.1mmol)的无水THF(20ml)溶液，于室温下将该反应物搅拌20分钟。然后向该混合物中加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(22.53g，63.1mmol)的无水THF(40ml)溶液，于室温下将该反应物搅拌至TLC分析显示原料消耗完毕(1.5小时)。加入水(10ml)骤冷该反应物，浓缩至原体积的一半，然后用氯仿(200ml)稀释，用水洗涤。用新的氯仿(50ml)洗涤水层，用10％碳酸钠、水和盐水洗涤合并的有机物，然后干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。层析残留物(硅胶，5∶95的乙酸乙酯∶己烷洗脱，然后用10∶90乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到17.47g目标化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.42(m，1H)，7.31-7.19(m，3H)，3.72(s，3H)，3.68(s，2H)。
b)3-(2-吡啶基)-苯基乙酸甲酯
向3-(三氟甲基磺酰基氧基)-苯基乙酸甲酯(6.86g，23.0mmol)的无水二氧六环(100ml)溶液中加入2-吡啶基锡烷(8.89g，24.1mmol)、氯化锂(2.94g，69.3mmol)、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(少量结晶)和四(三苯膦)钯(632.1mg，0.55mmol)。用箔保护该反应物不受光的作用，加热至回流过夜。使该反应物冷却至室温并浓缩。残留物经柱层析(硅胶，1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱，然后用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到3.85g目标化合物：MS(ES+)228.1(MH+)。
c)3-(2-吡啶基)苯基乙酸
向3-(2-吡啶基)-苯基乙酸甲酯(3.8g，16.7mmol)的THF(50ml)溶液中加入氢氧化锂水合物(780.2mg，18.6mmol)的水(10ml)溶液。于室温下将该反应物搅拌至TLC分析显示原料消耗完毕(2小时)。浓缩该反应混合物去除THF，然后加入1N HCl中和至pH为7，用盐水(50ml)稀释，用氯仿(100ml)洗涤。加入1N氢氧化钠将水层的pH回调至7，用新鲜的氯仿(100ml)洗涤。将该步骤重复一次，合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到3.79g目标化合物：MS(ES+)214.3(MH+)。
d)1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇
根据实施例1(a-c)的步骤，但是用“Cbz-亮氨酸”代替“Boc-亮氨酸”，用“3-(2-吡啶基)苯基乙酸和EDCI”代替“2-吡啶基磺酰氯”，制备该目标化合物：MS(ES+)533.3(M+H+)。
e)1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例1(d)的方法，但是用“1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”代替“1-N-(N-2-吡啶基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)531.4(M+H+)。
                        实施例151-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
                基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)亮氨酰基-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇
将1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇(实施例1d，5.5g，11.4mmol)溶于乙醇(100ml)中，然后加入10％Pd/C(1.1g，mmol)，将该溶液于50atm压力下于Parr摇动器上氢化12小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，真空浓缩，然后不经进一步纯化用于下一步反应(3.5g，定量)：MS(ES+)303.2(MH+)。
b)1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇
将HBTU(0.2g，0.53mmol)加至亮氨酰基-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇(0.23g，0.58mmol)、五氟苯甲酸(0.106g，0.5mmol)、NMM(0.23ml，2mmol)的DMF(5ml)溶液中，并搅拌过夜。将该反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取；经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，经硅胶层析，得到白色固体(0.146g，50％)：MS(ES+)595.1(MH+)。
c)1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
将Dess-Martin periodinane(J.Org.Chem.1983，48，4155-4156，0.12g，0.28mmol)加至1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇(0.146g，0.25mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，搅拌3小时。用二氯甲烷50ml稀释该反应物，然后加入10％硫代硫酸钠水溶液(10ml)和10％碳酸氢钠水溶液(10ml)，将该反应物搅拌10分钟。经硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩，经硅胶层析，得到白色固体(44mg，30％)：MS(ES+)593.1(MH+)。
                       实施例161-N-(N-2-萘酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨
                    基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-2-萘酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“2-萘甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)551.2(M+H+)。
                          实施例171-N-(N-1-萘酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨
                    基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-1-萘酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“1-萘甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)551.1(M+H+)。
                          实施例181-N-(N-(2-吡啶基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
                   基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-吡啶基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“2-吡啶甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)502.3(M+H+)。
                        实施例191-N-(N-4-氟代苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
                 基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-4-氟代苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“4-氟代苯甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)519.4(M+H+)，541.4(M+Na+)。
                        实施例201-N-(N-3，4-二氟代苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基
                  乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-3，4-二氟代苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“3，4-二氟代苯甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)537.2(M+H+)，559.2(M+Na+)。
                           实施例211-N-(N-3，4-二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯
                   基乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-3，4-二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“3，4-二甲氧基苯甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)561.2(M+H+)，593.2(M+Na+)。
                          实施例221-N-(N-(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙
                   酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“苯并噻吩-甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)557.2(M+H+)。
                        实施例231-N-(N-(5-吲哚-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
                  基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(5-吲哚-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“5-吲哚-甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)540.2(M+H+)。
                         实施例241-N-(N-Cbz-异亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-
                     丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-Cbz-异亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(a-e)的方法，但是用“Cbz-异亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)531.1(M+H+)，553.1(M+Na+)。
                           实施例251-N-(N-Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-
                     丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(a-e)的方法，但是用“Cbz-正缬氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)517.2(M+H+)。
                           实施例261-N-(N-Cbz-α-烯丙基-甘氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
                 基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-Cbz-α-烯丙基-甘氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(a-e)的方法，但是用“Cbz-α-烯丙基-甘氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)517.2(M+H+)。
                           实施例271-N-(N-Cbz-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-
                     丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-Cbz-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(a-e)的方法，但是用“Cbz-正亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)531.3(M+H+)。
                         实施例281-N-(N-Cbz-N-甲基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-
                    氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-Cbz-N-甲基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(a-e)的方法，但是用“Cbz-N-甲基-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)545.3(M+H+)。
                           实施例291-N-(N-Cbz-α-(环丙基)-甲基-甘氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基
                      乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)N-Cbz-α-(环丙基)-甲基-甘氨酸甲酯
于室温下将重氮甲烷(4.8mmol的18ml乙醚液)加至N-Cbz-L-α-烯丙基-甘氨酸(0.210g，0.48mmol)的1ml乙醚溶液中，搅拌5分钟。然后加入乙酸钯，将该反应物搅拌过夜，通过硅胶过滤，真空浓缩，将其不经进一步纯化用于下一个反应(205mg，收率95％)：MS(ES+)300.1(M+Na+)。
b)N-Cbz-α-(环丙基-甲基-甘氨酸
将N-Cbz-α-(环丙基-甲基-甘氨酸甲酯(205mg，0.75mmol)溶于甲醇(5ml)中，然后滴加1N氢氧化钠(0.75ml)，于室温下将该反应物搅拌12小时。用乙酸稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩并层析(硅胶，3％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的目标化合物(165mg，82％)：MS(ES+)264.2(M+H+)，286.3(M+Na+)，549.2(2M+Na+)。
c)1-N-(N-Cbz-α-(环丙基)-甲基-甘氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(a-e)的方法，但是用“Cbz-α-(环丙基)-甲基-甘氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)529.3(M+H+)，551.4(M+Na+)。
                           实施例301-N-(N-苄氧基羰基-L-β-叔丁基丙氨酸)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基
                 乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)N-苄氧基羰基-L-β-叔丁基丙氨酸
于0℃，用1.5小时分10个交替的部分向搅拌的L-β-叔丁基丙氨酸(1.0g，6.89mmol)的水(2.1ml)和5N氢氧化钠(1.38ml)溶液中加入氯代甲酸苄酯(1.3g，7.58mmol)和2N氢氧化钠(3.8ml)。加入完毕后，于室温下将该混合物再搅拌30分钟。然后将pH调至10，用乙醚(50ml)萃取该混合物。用3N盐酸将水层酸化至pH为3，用乙醚(3×50ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到为无色油状物的目标化合物(1.59g，83％)。MS(ESI)：278.2(M+H)-。
b)1-N-(N-苄氧基羰基-L-β-叔丁基丙氨酸)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(a-e)的方法，但是用“N-苄氧基羰基-L-β-叔丁基丙氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)545.2(M+H+)，567.3(M+Na+)。
                         实施例311-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-磺酰基)-氨
                     基-丙-2-酮的制备
a)3-溴代-苯基乙酸甲酯
将3-溴代苯基乙酸(2.15g，10mmol)溶于乙醚中，然后用重氮甲烷溶液处理至黄色不再褪去。随后用乙酸骤冷该反应物，真空浓缩，将其不经进一步纯化用于下一个反应。
b)3-联苯基乙酸甲酯
将3-溴代-苯基乙酸甲酯(2.29g，10mmol)溶于甲苯(30ml)中。然后加入苯基硼酸(1.46g，12mmol)，接着加入碳酸钠水溶液(2M，4.24ml，40mmol)，然后加入四(三苯膦)钯(0.35g，0.3mmol)，回流过夜。将该反应物冷却至室温，用饱和的氯化铵稀释，然后用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，浓缩并层析(硅胶，5％乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到为白色固体的所需产物(1.93g，84％)：MS(ES)M+H+＝263。
c)3-联苯基乙酸
将3-联苯基乙酸甲酯溶于甲醇(40ml)和水(6ml)中，然后加入氢氧化锂水合物(0.7g，16.8mmol)，于室温下将该反应物搅拌2小时。用水稀释该反应物，用6N盐酸(1ml)酸化，然后用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩，得到为白色固体的所需产物(1.66g，93％)：1H NMR：d：7.6-7.25(m，9H)，3.7(s，2H)。
d)2-(3-联苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸
于0℃，将正丁基锂(3.26ml，1.6M己烷溶液)滴加至二异丙胺(0.74ml，5.3mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中。将该反应物搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。将3-联苯基乙酸(0.5g，2.35mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，并滴加至LDA溶液中。将该反应物温热至0℃，搅拌40分钟，然后冷却至-78℃。加入异丁烯基溴(0.475g，3.52mmol)，将该反应物搅拌1小时。加入水(2ml)，真空去除四氢呋喃。用水稀释该反应物，用6N盐酸(1ml)酸化，然后用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩，层析(硅胶，5％甲醇∶二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需产物(1.66g，93％)：1H NMR：d：7.6-7.3(m，9H)，4.75(d，2H)，3.87(t，1H)，2.87(dd，1H)，2.50(dd，1H)，1.70(s，3H)。
e)2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酸
将2-(3-联苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸(0.5g，1.87mmol)溶于乙酸乙酯(25ml)中。然后加入10％Pd/C(60mg)，于氢气气囊压力下将该反应物搅拌2.5小时。过滤该反应物，真空浓缩，然后将其再溶于1∶5乙酸乙酯∶乙醇(15ml)中。随后加入10％Pd/C(80mg)，于氢气气囊压力下将该反应物搅拌过夜。过滤该反应物，真空浓缩，层析(硅胶，5％甲醇∶二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需产物(1.66g，93％)：1HNMR：d：7.6-7.3(m，9H)，3.7(t，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.8-1.7(m，1H)，1.6-1.45(m，1H)。
f)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例1(a)和(d)的方法，但是用“3-(4-联苯基)-4-甲基-戊酸”代替“Cbz-亮氨酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)480.2(M+H+)。
                           实施例321-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-羧甲基-苯磺酰基)-
                    氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-羧甲基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例31(a-f)的方法，但是用“2-羧甲基-苯基磺酰氯”代替“2-吡啶基磺酰氯”，制备该目标化合物：MS(ES+)537.1(M+H+)，559.1(M+Na+)，1073.5(2M+H+)，1095.3(2M+Na+)。
                         实施例331-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(4-氰基-苯磺酰基)-氨基-
                      丙-2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(4-氰基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例31(a-f)的方法，但是用“4-氰基-苯基磺酰氯”代替“2-吡啶基磺酰氯”，制备该目标化合物：MS(ES+)504.3(M+H+)。
                            实施例341-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-
                         酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例31(a-f)的方法，但是用“8-喹啉甲酸和EDCI”代替“ 2-吡啶基磺酰氯”，制备该目标化合物：MS(ES+)494.2(M+H+)。
                         实施例351-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
                    基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例34(a)的方法，但是用“3-(2-吡啶基)-苯基乙酸”代替“8-喹啉甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)534.3(M+H+)。
                        实施例361-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(3-吡啶基)-3-苯基乙
                  酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(3-吡啶基)-3-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例34(a)的方法，但是用“3-(3-吡啶基)-苯基乙酸”代替“8-喹啉甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)534.3(M+H+)。
                         实施例371-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶羰基)-氨基-丙-2-
                         酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例34(a)的方法，但是用“2-吡啶甲酸”代替“8-喹啉甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)444.3(M+H+)。
                           实施例381-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(5-(2-吡啶)-噻吩-羰基)-
                     氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(5-(2-吡啶)-噻吩-羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例34(a)的方法，但是用“5-(2-吡啶)噻吩-甲酸”代替“8-喹啉甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)526.3(M+H+)，1051.3(2M+H+)。
                          实施例391-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(N-苄基-4-哌啶-羰基)-氨
                     基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(N-苄基-4-哌啶-羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例34(a)的方法，但是用“N-苄基-4-哌啶-甲酸”代替“8-喹啉甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)540.3(M+H+)。
                           实施例401-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-喹啉-羰基)-氨基-丙-2-
                          酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-喹啉-羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例35(a)的方法，但是用“2-喹啉甲酸”代替“8-喹啉甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)494.2(M+H+)。
                         实施例411-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-羧基-苯磺酰基)-氨基-
                       丙-2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-羧基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮
将1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-羧甲基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮(94mg，0.175mmol)溶于甲醇(10ml)和水(1ml)中，然后加入氢氧化锂水合物(8mg，0.18mmol)，于室温下将该反应物搅拌15分钟。用1N HCl乙醚液(0.2ml)骤冷该反应混合物，真空浓缩，然后经硅胶层析(60∶40∶1乙酸乙酯∶己烷∶乙酸)，得到白色固体(60mg，66％)：MS(ES+)523.2(M+H+)，555.2(M+Na+)。
                        实施例421-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(4-C-四唑-苯磺酰基)-氨
                      基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(4-C-四唑-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮
将1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(4-氰基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮(300mg，0.6mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(pyrolidinone)(3ml)中，然后加入叠氮化钠(116mg，1.8mmol)和三乙胺盐酸盐(0.124g，0.9mmol)，将该反应物加热至100℃并搅拌5.5小时。将粗品反应混物冷却至室温，然后经硅胶层析(5％甲醇-1％乙酸-94％二氯甲烷)，得到白色固体(125mg，38％)：MS(ES+)547.2(M+H+)。
                         实施例431-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰
                 基)-氨基-(s)-丁-2-酮的制备
a)Cbz-L-α-溴代甲基酮
于-40℃将氯代甲酸异丁酯(2.74ml，21.2mmol)滴加至Cbz-L-丙氨酸(4.7g，21.2mmol)和N-甲基吗啉(2.32ml，21.2mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中。将该反应物搅拌15分钟，然后过滤，用乙醚洗涤。加入得自12g的1-甲基-3-硝基-亚硝基-胍和36ml 40％氢氧化钾乙醚(300ml)溶液的重氮甲烷，将该反应物置于冰箱(0℃)过夜。向粗品反应混合物中滴加30％HBr/AcOH(14ml)，将粗品反应混合物搅拌5分钟。用柠檬酸水溶液(50ml×2)、饱和的碳酸氢钠水溶液(3×150ml)和盐水(100ml)依次洗涤溶液。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并真空浓缩，得到固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤：MS(ES)360.3(M+H+)。
b)Cbz-α-叠氮基甲基酮
将Cbz-L-α-溴代甲基酮(1.5g，5mmol)溶于DMF(10ml)中，然后加入叠氮化钠(0.39g，6mmol)和氟化钾(0.58g，7.5mmol)，将该反应物搅拌过夜。使反应物分配于乙酸乙酯和水之间，然后用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩，然后层析(2-5％甲醇，二氯甲烷，硅胶)，得到为白色固体的目标化合物(0.5g，38％)，IR(薄膜)：2106.4cm-。
c)(S)-N-Cbz-3-氨基-1-叠氮基-丁-2-醇
于10℃将Cbz-α-叠氮基甲基酮(0.5，1.9mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入硼氢化钠(0.144g，3.8mmol)，将该反应物搅拌15分钟。用水(10ml)骤冷该反应物，用乙酸乙酯(25ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩得到目标化合物(0.5g，定量)，不经进一步纯化。
d)(S)-N-Cbz-3-氨基-1-氨基-丁-2-醇
将(S)-N-Cbz-3-氨基-1-叠氮基-丁-2-醇(0.5g，1.9mmol)溶于甲醇(7.5ml)和三乙胺(1.0ml，7.1mmol)中，加入丙-1，3-二硫醇(1.07ml，10mmol)，将该反应物搅拌过夜，真空浓缩，然后用己烷洗涤白色固体，得到目标化合物，将其不经进一步纯化用于下一个反应：MS(ES+)239.3(M+H+)。
e)1-N-(Cbz)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-醇
将(S)-N-Cbz-3-氨基-1-氨基-丁-2-醇(0.452g，1.9mmol)和3-(2-吡啶基)-苯基乙酸(0.4g，1.9mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)中，加入HOBT-H2O(0.27g，2mmol)、EDCI(0.38g，2mmol)，将该反应物搅拌过夜。使该反应物分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间，经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩，得到目标化合物(0.33g，40％)：MS(ES+)434.2(M+H+)。
f)1-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-醇-3-胺
将1-N-(Cbz)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-醇(0.33g，0.76mmol)溶于乙醇(12ml)中，然后加入10％Pd/C(0.08g)，于氢气气囊压力下将该反应物搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应物，真空浓缩，将其不经进一步纯化用于下一个反应：MS(ES+)300.3(M+H+)。
g)2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰氯
将亚硫酰氯(0.25ml，3.4mmol)滴加至2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酸(0.54g，2mmol)的甲苯(25ml)溶液中，然后加入一滴二甲基甲酰胺，于室温下将该反应混合物搅拌2小时。真空浓缩该反应混合物，将其不经进一步纯化用于下一个反应：IR(薄膜)：1790.65cm-1。
h)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-醇
将2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰氯(0.22g，0.76mmol)滴加至1-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-醇-3-胺(0.28g，0.76mmol)、NMM(0.42ml，3.8mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，将该反应物搅拌1小时。用乙酸乙酯、1N氢氧化钠萃取该反应物，用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，浓缩，层析(硅胶，4％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到白色泡沫状物(0.24g，57％)：MS(ES+)550.3(M+H+)。
i)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-(s)-丁-2-酮
根据实施例15(c)的方法，但是用“1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-醇”代替“1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)494.2(M+H+)。
                         实施例441-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-1-N-甲基-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-
               (苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-1-N-甲基-甘氨酸乙酯
将2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰氯(实施例44(g)，2g，7mmol)加至肌氨酸乙酯盐酸盐(1.07g，7mmol)的NMM(1.9ml，17.5mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。于室温下将该反应物搅拌2.5小时，真空浓缩，层析(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)，得到澄清液体(2g，78％)：MS(ES+)368.4(M+H+)。
b)N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-1-N-甲基-甘氨酸
将氢氧化锂水合物(0.25g，6mmol)加至N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-1-N-甲基-甘氨酸乙酯(2g，5.45mmol)的四氢呋喃(30ml)/水(3ml)溶液中，于室温下搅拌2小时。用1N HCl的乙醚(7ml)溶液处理该反应混合物，然后真空浓缩，得到白色固体，将其不经进一步纯化用于下一个反应：1H NMR(δ)：7.2-2.6(m，9H)，4.3(d，1H)，4.0(d，1H)，3.05(s，3H)，3.0(s，旋转异构体)，0.8-1.0(m，6H)。
c)1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-1-N-甲基-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇
根据实施例43(a-e)的方法，但是用“N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-1-N-甲基-甘氨酸”代替“Cbz-L-丙氨酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)550.3(M+H+)。
d)1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-1-N-甲基-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(c)的方法，但是用“1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-1-N-甲基-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”代替“1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)548.2(M+H+)。
                        实施例451-N-(N-2-吡啶基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基
                    -丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-2-吡啶基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例1(a-c)的方法，但是用“4-苯氧基-苯甲酸和EDCI”代替“2-吡啶磺酰氯”，根据实施例15(c)的方法，但是用“1-N-(N-2-吡啶基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-醇”代替“1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)503.3(M+H+)。
                         实施例461-N-(N-8-喹啉-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-
                     丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-8-喹啉-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例1(a-c)的方法，但是用“4-苯氧基-苯甲酸和EDCI”代替“2-吡啶磺酰氯”，用“8-喹啉甲酸”代替“2-吡啶甲酸”，根据实施例15(c)的方法，但是用“1-N-(N-8-喹啉-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-醇”代替“1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)553.3(M+H+)，575.2(M+Na+)。
                      实施例471-N-(N-2-喹啉-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-
                     丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-2-喹啉-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例1(a-c)的方法，但是用“4-苯氧基-苯甲酸和EDCI”代替“2-吡啶磺酰氯”，用“2-喹啉甲酸”代替“2-吡啶甲酸”，根据实施例15(c)的方法，但是用“1-N-(N-8-喹啉-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-醇”代替“1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)553.2(M+H+)，575.2(M+Na+)。
                        实施例481-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的
                           制备
a)1-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(d-e)的方法，但是用“Cbz-正缬氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，用“8-喹啉磺酰氯”代替“3-(2-吡啶基)苯基乙酸和EDCI”，制备该目标化合物：MS(ES+)513.2(M+H+)。
                           实施例491-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例48的方法，制备该目标化合物(副产物)：MS(ES+)471.2(M+H+)。
                          实施例501-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙
                       -2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例31(a-d)的方法，但是用“8-喹啉磺酰氯”代替“2-吡啶基磺酰氯”，根据实施例15(c)的方法，但是用“1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰氨基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-醇”代替“1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)530.3(M+H+)。
                         实施例511-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊
                   酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例50的方法，制备该目标化合物(副产物)：MS(ES+)611.3(M+Na+)。
                         实施例521-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-丙-2-
                        酮的制备
a)1-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例48的方法，制备该目标化合物(副产物)：MS(ES+)577.3(M+Na+)。
                        实施例531-((3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-
                     氨基-丙-2-酮的制备
a)2-(3-联苯基)-戊-4-烯酸
根据实施例31(d)的方法，但是用“烯丙基溴”代替“异丁烯基溴”，制备该目标化合物：1H NMR：d：7.29-7.58(m，9H)，5.71-5.82(m，1H)，5.04(d，1H)，5.08(d，1H)，3.67(t，1H)，2.77-2.84(m，1H)，2.46-2.56(m，1H)。
b)1-((3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(a-d)的方法，但是用“2-(3-联苯基)-戊-4-烯酸”代替“Cbz-亮氨酸”，根据实施例15(c)的方法，但是用“1-((3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”代替“1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)518.3(M+H+)，540.3(M+Na+)。
                          实施例541-N-(2-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-2-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-
                    羰基)-丙-2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-2-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-丙-2-酮
根据实施例53的方法，制备该目标化合物(副产物)：MS(ES+)557.3(M+H+)，579.2(M+Na+)。
                        实施例551-(3-联苯基)-乙基-环丙烷-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
                    基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)2-(3-联苯基)-3-环丙基-丙酸
根据实施例29(a-b)的方法，但是用“2-(3-联苯基)-戊-4-烯酸”代替“Cbz-L-α-烯丙基-甘氨酸”，制备该目标化合物：1H NMR：d：7.33-7.73(m，9H)，3.77(t，1H)，1.93-2.01(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，0.66-0.71(m，1H)，0.41-0.48(m，2H)，0.05-0.17(m，2H)。
b)1-(3-联苯基)-乙基-环丙烷-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(a-d)的方法，但是用“2-(3-联苯基)-3-环丙基-丙酸”代替“Cbz-亮氨酸”，根据实施例15(c)的方法，但是用“1-(3-联苯基)-乙基-环丙烷-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”代替“1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)532.2(M+H+)。
                         实施例561-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯
                基乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(a-d)的方法，但是用“2-(3-联苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸(实施例31(d))”代替“Cbz-亮氨酸”，根据实施例15(c)的方法，但是用“1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”代替“1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)532.2(M+H+)，554.2(M+Na+)。
                      实施例571-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基)-3-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-
                 烯-1-羰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基)-3-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例56的方法，制备该目标化合物(副产物)：MS(ES+)5 85.3(M+H+)，607.3(M+Na+)。
                          实施例581-N-(N-(反式-4-丙基环己基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-
                    苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(反式-4-丙基环己基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“反式-4-丙基环己基-甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)549.3(M+H+)。
                       实施例591-N-(N-(2-喹喔啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
                 基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-喹喔啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“2-喹喔啉-甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)553.1(M+H+)。
                         实施例601-N-(N-(5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶
                基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)543.2(M+H+)。
                         实施例611-N-(N-(N-甲基-2-吲哚-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基
                乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(N-甲基-2-吲哚-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“N-甲基-2-吲哚-甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)554.1(M+H+)。
                        实施例621-N-(N-(环己基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
                   基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(环己基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“环己基-甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)507.4(M+H+)。
                        实施例631-N-(N-(2-氯代-苯甲酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙
                 酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-氯代-苯甲酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“2-氯代-苯甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)535.2(M+H+)。
                           实施例641-N-(N-(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙
                 酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“2-苯并呋喃-甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)541.2(M+H+)，573.3(M+Na+)。
                        实施例651-N-(N-(3-苯氧基-苯基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基
                 乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(3-苯氧基-苯基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“3-苯氧基-苯甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)593.2(M+H+)。
                        实施例661-N-(N-(4-苯氧基-苯基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基
              乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(4-苯氧基-苯基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“4-苯氧基-苯甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)593.2(M+H+)。
                          实施例671-N-(N-(3-甲氧基-2-喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯
                 基乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(3-甲氧基-2-喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“3-甲氧基-2-喹啉-甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)581.2(M+H+)。
                      实施例681-N-(N-Cbz-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-
                     丁-2-酮的制备
a)1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮的制备
根据实施例44(a-i)的方法，但是用“Cbz-亮氨酸和HBTU”代替“2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酸和亚硫酰氯”，制备该目标化合物：MS(ES+)545.3(M+H+)。
                       实施例691-N-(N-(4-氟代苯甲酰基)-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-(苯基乙
                酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮的制备
a)1-N-(N-Boc-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-醇
根据实施例44(a-j)的方法，但是用“Boc-亮氨酸和HBTU”代替“2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酸和亚硫酰氯”，制备该目标化合物：MS(ES+)513.2(M+H+)。
b)1-N-(亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-醇
根据实施例1(b)的方法，但是用“1-N-(N-Boc-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-醇”代替“1-N-(N-Boc-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇”，制备该目标化合物：MS(ES+)413.1(M+H+)。
c)1-N-(N-(4-氟代苯甲酰基)-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮
根据实施例15(b-c)的方法，但是用“1-N-(亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-醇”代替“亮氨酰基-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，用“4-氟代苯甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)533.3(M+H+)，555.1(M+Na+)。
                           实施例701-N-(N-(2-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-(苯基乙
                   酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-(苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮
根据实施例79(a-c)的方法，但是用“2-苯并噻吩-甲酸”代替“4-氟代苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)571.2(M+H+)。
                              实施例711-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(1-萘磺酰
                    基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(1-萘磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(d-e)的方法，但是用“2-吡啶基亚甲基氧基羰基-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，用“1-萘磺酰氯”代替“3-(2-吡啶基)苯基乙酸和EDCI”，制备该目标化合物：MS(ES+)527.2(M+H+)。
                       实施例721-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(1，3-二甲基
             -5-氯代-吡唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(1，3-二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(d-e)的方法，但是用“2-吡啶基亚甲基氧基羰基-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，用“1，3-二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰氯”代替“3-(2-吡啶基)苯基乙酸和EDCI”，制备该目标化合物：MS(ES+)530.2(M+H+)。
                         实施例731-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(苯并-2，1，3-
              噻二唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(d-e)的方法，但是用“2-吡啶基亚甲基氧基羰基-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，用“苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰氯”代替“3-(2-吡啶基)苯基乙酸和EDCI”，制备该目标化合物：MS(ES+)535.2(M+H+)。
                        实施例741-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3，5-二甲基
            -异噁唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例14(d-e)的方法，但是用“2-吡啶基亚甲基氧基羰基-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”，用“3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯”代替“3-(2-吡啶基)苯基乙酸和EDCI”，制备该目标化合物：MS(ES+)496.2(M+H+)。
                           实施例751-N-(N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯
                基乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“4-苯氧基-苯基甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)569.1(M+H+)。
                          实施例761-N-(N-(6-苯并噻唑-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙
                 酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(6-苯并噻唑-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“6-苯并噻唑甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)558.2(M+H+)。
                          实施例771-N-(N-(6-喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
              基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(6-喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“6-喹啉甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)552.3(M+H+)。
                       实施例781-N-(N-(4-氟代-苯甲酰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基
                乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(4-氟代-苯甲酰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例15(a-c)的方法，但是用“1-N-(N-Cbz-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”(参考实施例27)代替“1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-醇”，用“4-氟代苯甲酸”代替“五氟苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)519.2(M+H+)。
                       实施例791-N-(N-(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰
                  基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例78的方法，但是用“2-萘基甲酸”代替“4-氟代苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)551.2(M+H+)。
                     实施例801-N-(N-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶
            基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例78的方法，但是用“3，4-二甲氧基苯甲酸”代替“4-氟代苯甲酸”，制备该目标化合物：MS(ES+)561.2(M+H+)，1121.3(2M+H+)。
                           实施例811-N-(N-(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基
                乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)1-N-(N-(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮
根据实施例78的方法，但是用“5-噻吩甲酸”代替“4-氟代苯甲酸”，制备该目标化合物。
                         实施例82
3-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-1-N-(苯基)-5-甲基-己-2-酮的制备
a)Cbz-leu-leu-溴代甲基酮
于-40℃将氯代甲酸异丁酯(1.37ml，10.58mmol)滴加至Cbz-leu-leu-OH(4.0g，10.58mmol)和N-甲基吗啉(1.162ml，10.58mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将该反应物搅拌15分钟，然后过滤，用乙醚洗涤。加入重氮甲烷(mmol，得自5.9g的1-甲基-3-硝基-亚硝基-胍和18ml 40％氢氧化钾乙醚溶液(150ml))的乙醚溶液(50ml)，将该反应物置于冰箱过夜。向粗品反应混合物中滴加30％HBr/AcOH(7.0ml)，将粗品反应混合物搅拌5分钟。用15％柠檬酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤上述溶液。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并真空浓缩，得到固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤：MS(ES+)455.4，457.4(M+H+)，477.3，479.3(M+H+)。
b)(S)-3-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-1-N-(苯基)-5-甲基-己-2-酮
将Cbz-leu-leuCH2Br(0.1g，0.22mmol)溶于DMF(1.0ml)中，然后加入氟化钾(0.02g，0.33mmol)和苯胺(0.061g，0.66mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯/水萃取该反应物，用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩，然后层析得到为白色固体的目标化合物(18mg，18％)，MS(ES+)468.4(M+H+)。
上述说明和实施例完全公开了如何制备和使用本发明的化合物。然而，本发明不限于上面所描述的具体的实施方案，而是包括以下权利要求范围内的其所有的变更。此处引用各种期刊、专利文献及其它公开的参考文献包括了现有技术并通过完全引用结合到本文中。

Claims (55)

1、式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物：
Figure A9880478700021
其中：R1、R2和R3独立选自H、C1-6烷基、C3-11环烷基、C2-6链烯基、
C2-6炔基、Ar、Het、C1-6烷基-Ar、C3-11环烷基-Ar、C2-6链
烯基-Ar、C2-6炔基-Ar、C1-6烷基-Het、C3-11环烷基-Het、C2-6
链烯基-Het和C2-6炔基-Het；R4选自N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO、N，N-R6-(C1-6烷基)-N(C1-6烷
基)-CO、N-(R6)-NHCH(C2-6链烯基)-CO-、N-(R6)-NHCH(C2-6炔
基)-CO-、N-(R6)-NHCH(C1-6烷基-Ar)-CO-、N-(R6)-NHCH(C2-6
链烯基Ar)-CO-、N-(R6)-NHCH(C2-6炔基-Ar)-CO-、N-(R6)-
NHCH(C1-6烷基-Het)-CO-、N-(R6)-NHCH(C2-6链烯基-Het)-
CO-、N-(R6)-NHCH(C2-6炔基-Het)-CO-、ArCO、Ar-C1-6烷基-
CO、Ar-SO2、Ar-C1-6烷基-SO2、Het-CO、Het-C1-6烷基-CO、
Het-SO2和Het-C1-6烷基-SO2；R5选自N-R7-氨基酸、C1-6烷基CO、C3-11环烷基-CO、ArCO、
Ar-C1-6烷基-CO、Ar-SO2、Ar-C1-6烷基-SO2、Het-CO、Het-
C1-6烷基-CO、Het-SO2、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基-、Het-C0-6烷
基-；R6和R7独立选自Ar-(C1-6烷基)-O-CO、Het-(C1-6烷基)-O-CO、
Ar-CO、Ar-SO2、Het-CO、Het-SO2、C1-6烷基-CO、C3-11环烷
基-CO、C1-6烷基-SO2、C2-6链烯基-CO、C2-6链烯基-SO2、C2-6
炔基-CO、C2-6炔基-SO2、ArC1-6烷基-CO、Ar-C1-6烷基-SO2、
Ar-C2-6链烯基-CO、Ar-C2-6链烯基-SO2、Ar-C2-6炔基-CO、
Ar-C2-6炔基-SO2、Het-C1-6烷基-CO、Het-C1-6烷基-SO2、Het-
C2-6链烯基-CO、Het-C2-6链烯基-SO2、Het-C2-6炔基-CO和
Het-C2-6炔基-SO2。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3独立选自甲基、异丁基、苯基、苄基和异烟酰基。
3.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3为H。
4.权利要求1的化合物，其中R4选自N-R6-亮氨酰基、N-R6-正亮氨酰基-、N-R6-正缬氨酰基-、N-R6-异亮氨酰基、N-R6-α-烯丙基-甘氨酰基-、N-R6-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基、N-R6-β-叔丁基-丙氨酰基-2-、N-R6-高-亮氨酰基、N，N-R6-甲基-亮氨酰基、3-苯氧基-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基-或2-苄氧基-苯甲酰基、4-联苯基乙酰基-、2-(4-联苯基)-4-甲基-戊酰基、2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基、1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基、1-(3-联苯基)-乙基-环丙烷-1-羰基、1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基、3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基、3-(3-吡啶基)-苯基乙酰基、3-苯氧基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰基和8-喹啉磺酰基。
5.权利要求1的化合物，其中N-R7-氨基酸选自N-(R7)-NHCH(C1-6烷基)-CO、N-(R7)-NHCH(C2-6链烯基)-CO-、N-(R7)-NHCH(C2-6炔基)-CO-、N-(R7)-NHCH(C1-6烷基-Ar)-CO-、N-(R7)-NHCH(C2-6链烯基Ar)-CO-、N-(R7)-NHCH(C2-6炔基-Ar)-CO-、R7-γ-叔丁基-谷氨酰基-、R7-谷氨酰基-和N，N-R7-(C1-C6烷基)-亮氨酰基-。
6.权利要求1的化合物，其中R5选自N-R7-亮氨酰基、N-R7-正亮氨酰基-、N-R7-正缬氨酰基-、N-R7-异亮氨酰基、N-R7-α-烯丙基-甘氨酰基-、N-R7-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基、N-R7-β-叔丁基-丙氨酰基-、N-R7-高-亮氨酰基、N-(R7)-苯丙氨酰基、乙酰基、苯甲酰基、3-苯氧基-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基、2-苄氧基苯甲酰基、3-苄氧基苯甲酰基或4-苄氧基苯甲酰基、2-(4-联苯基)-4-甲基-戊酰基、2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基、1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基、1-(3-联苯基)-乙基-环丙烷-1-羰基、1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基、3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基、3-(3-吡啶基)-苯基乙酰基、4-联苯基乙酰基-、3-联苯基乙酰基-、8-喹啉磺酰基-、3-联苯基磺酰基-、4-氰基-苯磺酰基、2-羧基-苯磺酰基、2-羧甲基-苯磺酰基-、4-C-四唑-苯磺酰基、1-萘磺酰基、3-苯氧基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰基、4-联苯基磺酰基-、4-二苯并呋喃-磺酰基、8-喹啉羰基、6-喹啉羰基-、2-吡啶羰基、5-(2-吡啶基)-噻吩羰基、N-苄基-4-哌啶基羰基、2-喹啉羰基-、2-吡啶基磺酰基、1，3-二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基、3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基、苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基、苯基-砜-5-噻吩-2-磺酰基-、2-羧甲基噻吩-磺酰基、2，5-二氯代噻吩-3-磺酰基-和苯基。
7.权利要求1的化合物，其中R6和R7独立选自苄氧基羰基、2-吡啶基甲氧基羰基、3-吡啶基甲氧基羰基、4-吡啶基甲氧基羰基、苯甲酰基-、1-萘酰基-、2-萘酰基-、4-苯氧基-苯甲酰基-、3-苯氧基-苯甲酰基-、2-苯氧基-苯甲酰基-、2-氯代-苯甲酰基-、4-氟代-苯甲酰基、3，4-二氟代苯甲酰基-、4-三氟甲基苯甲酰基-、2-氯代苯甲酰基-、4-羧甲基-苯甲酰基-、4-羧基-苯甲酰基-、N，N-二甲基甘氨酰基-、2-吡啶基羰基-、3-吡啶基羰基-、4-吡啶基羰基-、2-喹啉羰基-、3-喹啉羰基-、4-喹啉羰基-、5-喹啉羰基-、6-喹啉羰基-、7-喹啉羰基-、8-喹啉羰基-、1-异喹啉羰基-、3-异喹啉羰基-、4-异喹啉羰基-、5-异喹啉羰基-、6-异喹啉羰基-、7-异喹啉羰基-、8-异喹啉羰基-、1-苯并噻吩羰基-、1-苯并呋喃羰基-、5-吲哚-羰基-磺酰基-、N-甲基-脯氨酰基-、2-喹喔啉-羰基-、5-(2，3-二氢苯并呋喃-羰基-、2-苯并呋喃-羰基-、2-苯并噻吩-羰基-、N-吗啉代-羰基-、N-甲基-哌啶-羰基-、N-吡唑-羰基-、2-吡啶基磺酰基-、3-吡啶基磺酰基、4-吡啶基磺酰基、2-喹啉磺酰基-、3-喹啉磺酰基-、4-喹啉磺酰基-、5-喹啉磺酰基-、6-喹啉磺酰基-、7-喹啉磺酰基-、8-喹啉磺酰基-、1-异喹啉磺酰基-、3-异喹啉磺酰基-、4-异喹啉磺酰基-、5-异喹啉磺酰基-、6-异喹啉磺酰基-、7-喹啉磺酰基-、8-异喹啉磺酰基-、乙酰基、反式-4-丙基-环己基-羰基-、环己基-羰基-、4-咪唑乙酰基-、2-吡啶基乙酰基、3-吡啶基乙酰基、4-吡啶基乙酰基-和N-吗啉乙酰基。
8.权利要求1的化合物，其中R1为H或C1-6烷基；R2和R3为H；R4为N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO、N，N-R6-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)-CO或Ar-C1-6烷基-CO；R5为N-R7-正缬氨酰基-、Ar-C1-6烷基-CO、Het-SO2、Het-CO、Ar-CO、Ar-SO2或Ar-。
9.权利要求8的化合物，其中R4为N-R6-亮氨酰基、N-R6-正亮氨酰基、N-R6-正缬氨酰基、N-R6-异亮氨酰基、N-R6-α-烯丙基-甘氨酰基、N-R6-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基-或N-R6-L-β-叔丁基-丙氨酰基。
10.权利要求8的化合物，其中N，N-R6-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)-CO为N，N-R6-甲基-亮氨酰基。
11.权利要求8的化合物，其中：R1为H或Me；R4选自N-(2-吡啶基羰基)-亮氨酰基、N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基、N-
(6-喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(2-喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(4-咪唑
乙酰基)-亮氨酰基、N-苯甲酰基-亮氨酰基、N-(2-吡啶基磺酰
基)-亮氨酰基、N-(1-异喹啉羰基)-亮氨酰基、N-(N-吗啉乙酰
基)-亮氨酰基、N-(N-甲基脯氨酰基)-亮氨酰基、N-(N，N-二甲基
甘氨酰基)-亮氨酰基、N-(8-喹啉磺酰基)-亮氨酰基、N-Cbz-亮
氨酰基、N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基、N-2-萘酰基-亮氨酰基、
N-1-萘酰基-亮氨酰基、N-4-氟苯甲酰基-亮氨酰基、N-(4-三氟
甲基苯甲酰基)-亮氨酰基、N-3，4-二氟苯甲酰基-亮氨酰基、N-
3，4-二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基、N-(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰
基、N-(2-苯并噻唑-羰基)-亮氨酰基、N-(5-苯并噻吩-羰基)-亮
氨酰基、N-(6-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基、N-(5-吲哚-羰基)-亮
氨酰基、N-(反式-4-丙基环己基-羰基)-亮氨酰基、N-(2-喹喔啉-
羰基)-亮氨酰基、N-5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-亮氨酰基、
N-(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基、N-(N-甲基-2-吲哚-羰基)-亮氨
酰基、N-(2-氯代-苯甲酰基-羰基)-亮氨酰基、N-(4-苯氧基-苯基
-羰基)-亮氨酰基、N-(3-甲氧基-2-喹啉-羰基)-亮氨酰基、N-(2-
吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基或N-(环己基-羰基)-亮氨酰
基、N-Cbz-正亮氨酰基、N-(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基、N-(3，4-
二甲氧基-苯甲酰基)-正亮氨酰基、N-(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨
酰基、N-Cbz-正缬氨酰基、N-Cbz-异亮氨酰基、N-Cbz-α-烯丙
基-甘氨酰基、N-Cbz-N-甲基-亮氨酰基-、N-Cbz-α-(环丙基甲
基)-甘氨酰基-、2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基、1-(3-联苯基)-丁-
3-烯-1-羰基或1-(3-联苯基)-乙基-2-环丙烷-1-羰基；R5选自N-Cbz-正缬氨酰基-、3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基、3-(3-吡啶
基)-苯基乙酰基、1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基、1-(3-联
苯基)-丁-3-烯-1-羰基、2-吡啶基磺酰基、8-喹啉磺酰基-、1，3-
二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基、3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基、苯
并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基、3-联苯基磺酰基、8-喹诺酮羰基、
5-(2-吡啶)-噻吩-羰基、N-苄基-4-哌啶基羰基、2-喹啉羰基、2-
吡啶-羰基、4-苯氧基-苯基-羰基、2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰
基、2-羧甲基-苯磺酰基、2-羧基-苯磺酰基、4-C-四唑-苯磺酰
基、1-萘-磺酰基、2-氰基-苯磺酰基或苯基。
12.权利要求1的化合物，其中：R1为H或C1-6烷基；R2和R3为H；R4为N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO或Ar-C1-6烷基-CO；和R5为Ar-C1-6烷基-CO或Het-SO2。
13.权利要求12的化合物，其中R4为N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO为N-R6-亮氨酰基或N-R6-正亮氨酰基。
14.权利要求12的化合物，其中：R1为H或Me；R4选自Cbz-亮氨酰基、2-萘酰基-亮氨酰基、4-氟代苯甲酰基-亮氨
酰基、3，4-二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基、(1-苯并噻吩-羰基)-亮
氨酰基、(2-喹喔啉-羰基)-亮氨酰基、5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰
基)-亮氨酰基、(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基、(2-萘基-羰基)-正亮
氨酰基、(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正亮氨酰基、(5-苯并噻吩-羰
基)-正亮氨酰基和2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基；和R5选自3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基或2-吡啶基磺酰基。
15.权利要求1的化合物选自下列化合物：1-N-(N-(2-吡啶基羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(4-咪唑乙酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-联苯基磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基磺酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(8-喹啉羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(1-异喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(N-吗啉乙酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-N-甲基脯氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(N，N-二甲基甘氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(8-喹啉磺酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-五氟苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-2-萘酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-1-萘酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-4-氟代苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-3，4-二氟代苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-3，4-二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(5-吲哚-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-异亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-α-烯丙基-甘氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-N-甲基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-α-(环丙基)-甲基-甘氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-苄氧基羰基-L-β-叔丁基丙氨酸)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-羧甲基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(4-氰基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(3-吡啶基)-3-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(5-(2-吡啶)-噻吩-羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(N-苄基-4-哌啶-羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-喹啉-羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-羧基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(4-C-四唑-苯磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-(s)-丁-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-1-N-甲基-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基-(苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-2-吡啶基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-8-喹啉-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-2-喹啉-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-(3-联苯基)-3-甲基-戊酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-3-N-(N-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基)-丙-2-酮；1-N-(1-(3-联苯基)-乙基-2-环丙烷-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基)-3-N-(1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(反式-4-丙基环己基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-喹喔啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(N-甲基-2-吲哚-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(环己基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-氯代-苯甲酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(3-苯氧基-苯基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(4-苯氧基-苯基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(3-甲氧基-2-喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮；1-N-(N-(4-氟代苯甲酰基)-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮；1-N-(N-(2-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(1-萘磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(1，3-二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-吡啶基-亚甲基氧基-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(6-苯并噻唑-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(6-喹啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(4-氟代-苯甲酰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；和(S)-3-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-1-N-(苯基)-5-甲基-己-2-酮。
16.权利要求15的化合物选自：1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-2-萘酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-4-氟代苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-3，4-二甲氧基苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(1-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(5-吲哚-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-喹喔啉-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(5-(2，3-二氢-苯并呋喃)-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-苯并呋喃-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮；1-N-(N-(2-苯并噻吩-羰基)-亮氨酰基)氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-(S)-丁-2-酮；1-N-(N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(2-萘基-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；1-N-(N-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮；和1-N-(N-(5-苯并噻吩-羰基)-正亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基)-氨基-丙-2-酮。
17.药用组合物，它包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.药用组合物，它包括权利要求16的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.抑制选自半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶的蛋白酶的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求1的化合物。
20.抑制选自半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶的蛋白酶的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求16的化合物。
21.权利要求19的方法，其中所述蛋白酶为半胱氨酸蛋白酶。
22.权利要求20的方法，其中所述蛋白酶为半胱氨酸蛋白酶。
23.权利要求21的方法，其中所述半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶K。
24.权利要求22的方法，其中所述半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶K。
25.治疗以骨丢失为特征的疾病的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求1的化合物以抑制所述骨丢失。
26.权利要求25的方法，其中所述疾病为骨质疏松。
27.权利要求25的方法，其中所述疾病为牙周炎。
28.权利要求25的方法，其中所述疾病为龈炎。
29.抑制以过量软骨或基质降解为特征的疾病的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求1的化合物以抑制所述过量软骨或基质降解。
30.权利要求29的方法，其中所述疾病为骨关节炎。
31.权利要求29的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
32.治疗以骨丢失为特征的疾病的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求16的化合物从而抑制所述骨丢失。
33.权利要求32的方法，其中所述疾病为骨质疏松。
34.权利要求32的方法，其中所述疾病为牙周炎。
35.权利要求32的方法，其中所述疾病为龈炎。
36.抑制以过量软骨或基质降解为特征的疾病的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求16的化合物从而抑制所述过量软骨或基质降解。
37.权利要求36的方法，其中所述疾病为骨关节炎。
38.权利要求36的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
39.式II化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物：
Figure A9880478700151
其中：R1、R2和R3独立选自H、C1-6烷基、C3-11环烷基、C2-6链烯基、
C2-6炔基、Ar、Het、C1-6烷基-Ar、C3-11环烷基-Ar、C2-6链
烯基-Ar、C2-6炔基-Ar、C1-6烷基-Het、C3-11环烷基-Het、C2-6
链烯基-Het和C2-6炔基-Het；R4选自N-(R6)-NHCH(C1-6烷基)-CO、N，N-R6-(C1-6烷基)-N(C1-6烷
基)-CO、N-(R6)-NHCH(C2-6链烯基)-CO-、N-(R6)-NHCH(C2-6炔
基)-CO-、N-(R6)-NHCH(C1-6烷基-Ar)-CO-、N-(R6)-NHCH(C2-6
链烯基Ar)-CO-、N-(R6)-NHCH(C2-6炔基-Ar)-CO-、N-(R6)-
NHCH(C1-6烷基-Het)-CO-、N-(R6)-NHCH(C2-6链烯基-Het)-
CO-、N-(R6)-NHCH(C2-6炔基-Het)-CO-、ArCO、Ar-C1-6烷基-
CO、Ar-SO2、Ar-C1-6烷基-SO2、Het-CO、Het-C1-6烷基-CO、
Het-SO2和Het-C1-6烷基-SO2；R5选自N-R7-氨基酸、C1-6烷基CO、C3-11环烷基-CO、ArCO、
Ar-C1-6烷基-CO、Ar-SO2、Ar-C1-6烷基-SO2、Het-CO、Het-
C1-6烷基-CO、Het-SO2、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基-、Het-C0-6烷
基-；R6和R7独立选自Ar-(C1-6烷基)-O-CO、Het-(C1-6烷基)-O-CO、
Ar-CO、Ar-SO2、Het-CO、Het-SO2、C1-6烷基-CO、C3-11环烷
基-CO、C1-6烷基-SO2、C2-6链烯基-CO、C2-6链烯基-SO2、C2-6
炔基-CO、C2-6炔基-SO2、ArC1-6烷基-CO、Ar-C1-6烷基-SO2、
Ar-C2-6链烯基-CO、Ar-C2-6链烯基-SO2、Ar-C2-6炔基-CO、
Ar-C2-6炔基-SO2、Het-C1-6烷基-CO、Het-C1-6烷基-SO2、Het-
C2-6链烯基-CO、Het-C2-6链烯基-SO2、Het-C2-6炔基-CO和
Het-C2-6炔基-SO2。
40.权利要求39的化合物，其中R1、R2和R3独立选自甲基、异丁基、苯基、苄基和异烟酰基。
41.权利要求39的化合物，其中R1、R2和R3为H。
42.权利要求39的化合物，其中R4选自N-R6-亮氨酰基、N-R6-正亮氨酰基-、N-R6-正缬氨酰基-、N-R6-异亮氨酰基、N-R6-α-烯丙基-甘氨酰基-、N-R6-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基、N-R6-β-叔丁基-丙氨酰基-2-、N-R6-高-亮氨酰基、N，N-R6-甲基-亮氨酰基、3-苯氧基-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基-或2-苄氧基-苯甲酰基、4-联苯基乙酰基-、2-(4-联苯基)-4-甲基-戊酰基、2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基、1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基、1-(3-联苯基)-乙基-环丙烷-1-羰基、1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基、3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基、3-(3-吡啶基)-苯基乙酰基、3-苯氧基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰基和8-喹啉磺酰基。
43.权利要求39的化合物，其中N-R7-氨基酸选自N-(R7)-NHCH(C1-6烷基)-CO、N-(R7)-NHCH(C2-6链烯基)-CO-、N-(R7)-NHCH(C2-6炔基)-CO-、N-(R7)-NHCH(C1-6烷基-Ar)-CO-、N-(R7)-NHCH(C2-6链烯基Ar)-CO-、N-(R7)-NHCH(C2-6炔基-Ar)-CO-、R7-γ-叔丁基-谷氨酰基-、R7-谷氨酰基-和N，N-R7-(C1-C6烷基)-亮氨酰基-。
44.权利要求39的化合物，其中R5选自N-R7-亮氨酰基、N-R7-正亮氨酰基-、N-R7-正缬氨酰基-、N-R7-异亮氨酰基、N-R7-α-烯丙基-甘氨酰基-、N-R7-α-(环丙基甲基)-甘氨酰基、N-R7-β-叔丁基-丙氨酰基-、N-R7-高-亮氨酰基、N-(R7)-苯丙氨酰基、乙酰基、苯甲酰基、3-苯氧基-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基、2-苄氧基苯甲酰基、3-苄氧基苯甲酰基或4-苄氧基苯甲酰基、2-(4-联苯基)-4-甲基-戊酰基、2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰基、1-(3-联苯基)-丁-3-烯-1-羰基、1-(3-联苯基)-乙基-环丙烷-1-羰基、1-(3-联苯基)-3-甲基-丁-3-烯-1-羰基、3-(2-吡啶基)-苯基乙酰基、3-(3-吡啶基)-苯基乙酰基、4-联苯基乙酰基-、3-联苯基乙酰基-、8-喹啉磺酰基-、3-联苯基磺酰基-、4-氰基-苯磺酰基、2-羧基-苯磺酰基、2-羧甲基-苯磺酰基-、4-C-四唑-苯磺酰基、1-萘磺酰基、3-苯氧基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰基、4-联苯基磺酰基-、4-二苯并呋喃-磺酰基、8-喹啉羰基、6-喹啉羰基-、2-吡啶羰基、5-(2-吡啶基)-噻吩羰基、N-苄基-4-哌啶基羰基、2-喹啉羰基-、2-吡啶基磺酰基、1，3-二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基、3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基、苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基、苯基-砜-5-噻吩-2-磺酰基-、2-羧甲基噻吩-磺酰基、2，5-二氯代噻吩-3-磺酰基-和苯基。
45.权利要求39的化合物，其中R6和R7独立选自苄氧基羰基、2-吡啶基甲氧基羰基、3-吡啶基甲氧基羰基、4-吡啶基甲氧基羰基、苯甲酰基-、1-萘酰基-、2-萘酰基-、4-苯氧基-苯甲酰基-、3-苯氧基-苯甲酰基-、2-苯氧基-苯甲酰基-、2-氯代-苯甲酰基-、4-氟代-苯甲酰基、3，4-二氟代苯甲酰基-、4-三氟甲基苯甲酰基-、2-氯代苯甲酰基-、4-羧甲基-苯甲酰基-、4-羧基-苯甲酰基-、N，N-二甲基甘氨酰基-、2-吡啶基羰基-、3-吡啶基羰基-、4-吡啶基羰基-、2-喹啉羰基-、3-喹啉羰基-、4-喹啉羰基-、5-喹啉羰基-、6-喹啉羰基-、7-喹啉羰基-、8-喹啉羰基-、1-异喹啉羰基-、3-异喹啉羰基-、4-异喹啉羰基-、5-异喹啉羰基-、6-异喹啉羰基-、7-异喹啉羰基-、8-异喹啉羰基-、1-苯并噻吩羰基-、1-苯并呋喃羰基-、5-吲哚-羰基-磺酰基-、N-甲基-脯氨酰基-、2-喹喔啉-羰基-、5-(2，3-二氢苯并呋喃-羰基-、2-苯并呋喃-羰基-、2-苯并噻吩-羰基-、N-吗啉代-羰基-、N-甲基-哌啶-羰基-、N-吡唑-羰基-、2-吡啶基磺酰基-、3-吡啶基磺酰基、4-吡啶基磺酰基、2-喹啉磺酰基-、3-喹啉磺酰基-、4-喹啉磺酰基-、5-喹啉磺酰基-、6-喹啉磺酰基-、7-喹啉磺酰基-、8-喹啉磺酰基-、1-异喹啉磺酰基-、3-异喹啉磺酰基-、4-异喹啉磺酰基-、5-异喹啉磺酰基-、6-异喹啉磺酰基-、7-喹啉磺酰基-、8-异喹啉磺酰基-、乙酰基、反式-4-丙基-环己基-羰基-、环己基-羰基-、4-咪唑乙酰基-、2-吡啶基乙酰基、3-吡啶基乙酰基、4-吡啶基乙酰基-和N-吗啉乙酰基。
46.权利要求1-16中任何一项的化合物在用于抑制选自半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶的蛋白酶的药物生产中的用途。
47.权利要求46的用途，其中所述蛋白酶为半胱氨酸蛋白酶。
48.权利要求47的用途，其中所述半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶K。
49.权利要求1-16中任何一项的化合物在生产用于治疗以骨丢失为特征的疾病的药物中的用途。
50.权利要求49的用途，其中所述疾病为骨质疏松。
51.权利要求49的用途，其中所述疾病为牙周炎。
52.权利要求49的用途，其中所述疾病为龈炎。
53.权利要求1-16中任何一项的化合物在生产用于治疗以过量软骨或基质降解为特征的药物中的用途。
54.权利要求53的用途，其中所述疾病为骨关节炎。
55.权利要求53的用途，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
CN98804787A 1997-05-08 1998-04-30 蛋白酶抑制剂 Pending CN1255119A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4686297P 1997-05-08 1997-05-08
US60/046,862 1997-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1255119A true CN1255119A (zh) 2000-05-31

Family

ID=21945794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98804787A Pending CN1255119A (zh) 1997-05-08 1998-04-30 蛋白酶抑制剂

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20020065230A1 (zh)
EP (1) EP0983228A4 (zh)
JP (1) JP2002512621A (zh)
KR (1) KR20010012325A (zh)
CN (1) CN1255119A (zh)
AR (1) AR012681A1 (zh)
AU (1) AU734302B2 (zh)
BR (1) BR9815469A (zh)
CA (1) CA2289602A1 (zh)
CO (1) CO4950562A1 (zh)
HU (1) HUP0002951A3 (zh)
IL (1) IL132630A0 (zh)
MA (1) MA26492A1 (zh)
NO (1) NO995435D0 (zh)
PE (1) PE73699A1 (zh)
PL (1) PL337755A1 (zh)
TR (1) TR199902751T2 (zh)
WO (1) WO1998050342A1 (zh)
ZA (1) ZA983841B (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
AU1350699A (en) * 1997-12-03 1999-06-16 Eisai Co. Ltd. Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor
CO5150165A1 (es) * 1998-11-13 2002-04-29 Smithkline Beecham Plc Inhibidores de proteasa: tipo catepsina k
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU3731400A (en) 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
US6583137B1 (en) 1999-11-10 2003-06-24 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1232155A4 (en) 1999-11-10 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003513924A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
NZ520588A (en) 2000-03-21 2004-06-25 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
KR100962972B1 (ko) 2002-07-26 2010-06-09 주식회사유한양행 1-페닐피페리딘-3-온 유도체 및 그의 제조방법
EP2520654B8 (en) 2003-08-26 2017-04-19 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
UY29101A1 (es) * 2004-09-07 2006-03-31 Smithkline Beecham Corp 1,3-diaminas aceclicas y usos de las mismas
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
EP3262028B1 (en) 2014-12-17 2021-10-27 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(-4hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4749792A (en) * 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
EP0190891A3 (en) * 1985-01-31 1988-04-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
US4638010A (en) * 1985-02-28 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ester substituted aminoalkanoylureido amino and imino acid and ester compounds
US4640911A (en) * 1985-05-29 1987-02-03 Ciba-Geigy Corporation Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
DE3800591A1 (de) * 1987-01-21 1988-08-04 Sandoz Ag Neue peptidderivate, ihre herstellung und verwendung
DE59009945D1 (de) * 1989-02-10 1996-01-18 Wolfgang Prof Dr Schramm Mittel zur hemmung von hiv-proteasen.
JP3190431B2 (ja) * 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
CZ297676B6 (cs) * 1995-03-10 2007-03-07 G. D. Searle & Co. Deriváty hydroxyethylaminosulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice
KR19990067184A (ko) * 1995-10-30 1999-08-16 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 프로테아제 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
NO995435L (no) 1999-11-05
CO4950562A1 (es) 2000-09-01
BR9815469A (pt) 2001-03-06
NO995435D0 (no) 1999-11-05
WO1998050342A1 (en) 1998-11-12
JP2002512621A (ja) 2002-04-23
MA26492A1 (fr) 2004-12-20
IL132630A0 (en) 2001-03-19
US20020065230A1 (en) 2002-05-30
PE73699A1 (es) 1999-10-22
EP0983228A4 (en) 2002-08-07
CA2289602A1 (en) 1998-11-12
ZA983841B (en) 1998-11-09
AU7171798A (en) 1998-11-27
EP0983228A1 (en) 2000-03-08
AR012681A1 (es) 2000-11-08
KR20010012325A (ko) 2001-02-15
TR199902751T2 (xx) 2000-02-21
HUP0002951A2 (hu) 2001-01-29
HUP0002951A3 (en) 2002-10-28
AU734302B2 (en) 2001-06-07
PL337755A1 (en) 2000-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1255119A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1303067C (zh) 用作半光氨酸蛋白酶可逆抑制剂的螺杂环腈
CN1183119C (zh) 作为金属蛋白酶抑制剂(mmp)的芳基哌嗪和它们的用途
CN1207289C (zh) 金属蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物和其药物用途,其制备方法和中间体
CN1171870C (zh) 半胱氨酸蛋白酶抑制剂
CN1259307C (zh) 酰化的二氢化茚基胺及其作为药物的用途
CN1177821C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1253441C (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1197860C (zh) 抗原结合片段i抑制剂
CN1045768C (zh) 一种血管紧张肽ⅱ拮抗剂化合物及其制备方法和用途
CN1341590A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1055684C (zh) 取代的吡啶化合物的制备方法
CN1255162A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1688550A (zh) 作为金属蛋白酶mmp12抑制剂的2,5－二氧代咪唑烷－4－基乙酰胺及类似物
CN1913886A (zh) 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂
CN100344632C (zh) 稠合的呋喃化合物
CN1416346A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1894206A (zh) N－取代的n－磺酰氨基环丙烷化合物和其药学应用
CN1261276A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN86100964A (zh) 哌啶化合物的制备方法
CN1197849C (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的2,3,4,5－四氢－1h－[1,4]苯并二氮杂草－3－异羟肟酸
CN1296354C (zh) 具有药物活性的吡咯烷衍生物
CN1360577A (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的异羟肟酸衍生物
CN1656086A (zh) 苯并呋喃衍生物
CN1247547C (zh) 作为金属蛋白酶抑制剂的哌啶和哌嗪取代的n－羟基甲酰胺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication