JP2002512621A - プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

プロテアーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの阻害剤であるビスーアミノメチルカルボニル化合物を提供する。該化合物は、骨粗鬆症、歯周炎および関節炎を包含する過剰なシステインプロテアーゼ活性が関与している疾病の治療に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 プロテアーゼ阻害剤 発明の分野 一般的には、本発明は、ビス−アミノメチルカルボニルプロテアーゼ阻害剤、 詳細には、システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの阻害剤、より詳 細には、システインプロテアーゼを阻害する化合物、さらに詳細には、パパイン スーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、ずっと詳細に は、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、最も詳 細には、カテプシンＫを阻害する化合物に関する。かかる化合物は、システイン プロテアーゼが関与している疾病、特に、過剰な骨または軟骨の損失に関する病 気、例えば、骨粗鬆症、歯周炎および関節炎の治療に有用である。 発明の背景 カテプシンＫは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一 部である酵素のファミリーのメンバーである。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、Ｎおよび Ｓは文献に記載されている。最近になって、カテプシンＫポリペプチドおよびか かるポリペプチドをコードしているｃＤＮＡが米国特許第５５０１９６９号に開 示された（そこではカテプシンＯと呼ばれている）。最近、カテプシンＫが発現 、精製、特徴づけされた。Bossard，M．J．et al.,(1996)J.Biol.Chem.，271,12 517-12524;Drake，F．H..，et al.，（1996）J.Biol.Chem.，271,12511-12516;B romme,D.，et al.，(1996)J.Biol.Chem.，271,2126-2132。 カテプシンＫは、文献においてカテプシンＯまたはカテプシンＯ２として様々 に記載されている。カテプシンＫという命名は、より適当なものと思われる。 システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーであるカテプシンは、 ヒトを含む動物における正常な蛋白分解の生理学的プロセス、例えば、結合組織 の分解において機能している。しかしながら、体内のこれらの酵素の上昇したレ ベルは、疾病を引き起こす病的状態を生じる可能性がある。よって、カテプシン は、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carini）、トリプサノーマ・ク ルジ（Tripsanoma cruzi）、トリプサノーマ・ブルセイ（Trypsanoma brucei） 、およびクリチジア・フシクラタ（Crithidia fusiculata）による感染、ならび に住血吸虫症、マラリア、腫瘍の転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、 筋萎縮症等を包含する種々の疾病状態に関連している。１９９４年３月３日公開 の国際公開ＷＯ９４／０４１７２およびその中で引用されている文献参照。さら に欧州特許出願ＥＰ０６０３８７３ Ａ１およびその中で引用されている文献参 照。ギンギパインと呼ばれるピー・ギンギバリス（P.gingivalis）由来の２種の 細菌プロテアーゼは歯肉炎の発症に関与している。Potempa，J．et al.，(1994) Perspective in Drug Discovery and Design，2，445-458。 カテプシンＫは、過剰な骨または軟骨の損失の疾病における原因として役割を 果たすと考えられている。骨は、軸または板状のヒドロキシアパタイト結晶が含 まれている蛋白マトリックスから構成されている。タイプＩコラーゲンは骨蛋白 主成分であり、蛋白マトリックスの約９０％を占める。マトリックスの残りの１ ０％は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオネ クチン、スロンボスポンジン、フィブロネクチン、および骨シアロ蛋白を包含す る多くの非コラーゲン蛋白から構成されている。骨格筋は、生存している間に別 々の部位でリモデリングを受ける。これらの部位またはリモデリングユニットは 、骨吸収期、ついで、骨置換期からなるサイクルを経る。 骨吸収は、造血系の多核細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は骨表 面に付着し、堅固なシーリングゾーンを形成し、次いで、その先端（すなわち、 骨吸収）表面に広がったしわのある膜を形成する。これにより、閉じた細胞外コ ンパートメントが骨表面上に形成され、それはしわのある膜中のプロトンポンプ により酸性化され、破骨細胞はその中に蛋白分解酵素を分泌する。蛋白分解酵素 が蛋白マトリックスを消化する間、コンパートメントのｐＨが低いので骨表面の ヒドロキシアパタイト結晶が溶解される。このようにして、吸収裂口またはピッ トが形成される。サイクルのこの期間の終わりに、破骨細胞は、引き続き無機質 化される新たな蛋白マトリックスを形成する。骨粗鬆症およびパジット病のごと きいくつかの疾病状態において、骨吸収と骨形成との間の正常なバランスが崩れ 、各サイクルにおいて正味の骨損失が生じる。最終的に、このことは骨の弱体化 を引き起こし、最小限の外傷でも骨折する危険性を増加させうる。 いくつかの公表された研究は、システインプロテアーゼ阻害剤は、破骨細胞に より媒介される骨吸収の抑制に効果的であることを示しており、骨吸収における システインプロテアーゼの必須の役割を示している。例えば、Delaisse，et al. ，Biochem．J.，1980，192，365には、マウス・骨器官培養系中の一連のプロテ アーゼ阻害剤が開示されており、システインプロテアーゼ阻害剤（例えば、ロイ ペプチン、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＣＨＮ2）は骨吸収を防止するが、セリンプロ テアーゼ阻害剤は効果がないことが示唆されている。Delaisse，et al.，Bioche m．Biophys．Res．Commun.，1984，125，441には、カルシウム欠乏食を与えたラ ットの血清カルシウムの急激な変化により測定したところ、Ｅ−６４およびロイ ペプチンはインビボでの骨吸収の予防にも効果的であることが開示されている。 Lerner，et al.，J．Bone Min．Res.，1992，7，433には、内在性システインプ ロテアーゼ阻害剤であるシスタチンは、マウス・頭蓋冠におけるＰＴＨにより刺 激された骨吸収を阻害することが開示されている。Delaisse，et al.，Bone，19 87，8，305、Hill，et al.，J．Cell．Biochem.，1994，56，118、およびEverts ，et al.，J．Cell．Physiol.，1992，150，221のごとき他の研究にも、システ インプロテアーゼ活性の阻害と骨吸収との間の関連が報告されている。Tezuka， et．al.，J．Biol．Chem.，1994，269，1106、Inaoka，et al.，Biochem．Bioph ys．Res．Commun．1995，206，89およびShi，et al.，FEBS Lett.，1995，357， 129には、正常な条件下で、システインプロテアーゼであるカテプシンＫが破骨 細胞中に豊富に発現され、これらの細胞に存在する主要システインプロテアーゼ でありうることが開示されている。 破骨細胞におけるカテプシンＫの豊富な選択的発現は、この酵素が骨吸収に必 須であることを強く示唆する。よって、カテプシンＫの選択的阻害は、骨粗鬆症 、歯肉炎および歯周炎のごとき歯肉の疾病、パジェット病、悪性の高カルシウム 血 症、ならびに代謝性の骨の疾病（これらに限らない）を包含する過剰な骨の損失 の疾病の有効な治療を提供する。骨関節炎にかかっている滑液の軟骨吸収細胞中 のカテプシンＫレベルが上昇することも示されている。よって、カテプシンＫの 選択的阻害もまた、骨関節炎およびリューマチ性関節炎（これらに限らない）を 包含する軟骨またはマトリックスの過剰な分解の疾病の治療に有用でありうる。 典型的には、転移性新生物細胞も、周囲のマトリックスを分解する高レベルの蛋 白分解酵素を発現する。よって、カテプシンＫの選択的阻害もまた、ある種の新 生物疾患の治療に有用でありうる。 いくつかのシステインプロテアーゼ阻害剤が知られている。Palmer，(1995)J ．Med．Chem.，38，3193には、カテプシンＢ、Ｌ、Ｓ、Ｏ２およびクルザインの ごときシステインプロテアーゼを不可逆的に阻害するある種のビニルスルホンが 開示されている。アルデヒド、ニトリル、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチ ルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチルス ルホニウム塩およびエポキシサクシニル化合物のごとき他のクラスの化合物もシ ステインプロテアーゼを阻害することが報告されている。 米国特許第４５１８５２８号には、システインプロテアーゼの不可逆的阻害剤 としてペプチジルフルオロメチルケトンが開示されている。公開された国際特許 出願ＷＯ９４／０４１７２ならびに欧州特許出願ＥＰ０５２５４２０Ａ１、ＥＰ ０６０３８７３Ａ１およびＥＰ０６１１７５６Ａ２には、システインプロテアー ゼであるカテプシンＢ、ＨおよびＬを阻害するアルコキシメチルおよびメルカプ トメチルケトンが記載されている。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８８６８ および欧州特許出願ＥＰ０６２３５９２Ａ１には、システインプロテアーゼであ るＩＬ−１β変換酵素を阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメチルケト ンが記載されている。アルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンは、セリ ンプロテアーゼであるキニノゲナーゼの阻害剤としても記載されている（国際特 許出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１４７９）。 アザアミノ酸をセリンプロテアーゼ活性部位に送達するように設計されていて 、よい脱離基を有するアザペプチドが、Elmoreetal.，Biochem．J.，1968，107 ，103、 Garker et al.，Biochem．J.，1974，139，555、Gray et al.，Tetrahedron，19 77，33，837、Gupton et al.，J．Biol．Chem.，1984，259，4279、Powers et． al.，J．Biol．Chem.，1984，259，4288により開示されており、セリンプロテア ーゼを阻害することが知られている。さらに、J．Med．Chem.，1992，35，4279 には、ある種のアザペプチドがシステインプロテアーゼ阻害剤として開示されて いる。 McConnell et al.，J．Med．Chem.，33，86には、アンチパインおよびロイペ プチンがシステインプロテアーゼの可逆的阻害剤として記載されており、Umezaw a et al.，45 Meth．Enzymol．678．E64には、それらがセリンプロテアーゼの阻 害剤として記載されており、その合成アナログもまたよく知られたプロテアーゼ 阻害剤である（Barrett，Biochem．J.，201，189およびGrinde，Biochem．Bioph ys．Acta.，701，328）。 米国特許第４７４９７９２号および第４６３８０１０号には、１,３−ジアミ ノ−プロパノンが鎮痛剤として記載されている。 かくして、構造的に多様なシステインプロテアーゼ阻害剤が同定されてきた。 しかしながら、これらの既知阻害剤は、動物、特にヒトにおける治療薬としては 適当でないと考えられる。なぜなら、それらは種々の短所を有するからである。 これらの短所は、選択性の欠如、細胞毒性、溶解度が低いこと、および早すぎる 血漿クリアランスを包含する。それゆえ、カテプシン類、特にカテプシンＫを包 含するシステインプロテアーゼの病因となるレベルにより引き起こされる疾病の 治療方法、ならびにかかる方法において有用な新規阻害剤化合物に対する必要性 が存在する。 今回我々は、プロテアーゼ阻害剤、最も詳細にはカテプシンＫの阻害剤である 新規クラスのビス−アミノメチルカルボニル化合物を今回見いだした。 発明の概要 本発明の１の目的は、ビス−アミノメチルカルボニルプロテアーゼ阻害剤を提 供することであり、詳細には、システインプロテアーゼおよびセリンプロテアー ゼの阻害剤、より詳細には、システインプロテアーゼを阻害する化合物、さらに 詳細には、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化 合物、さらに詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害 する化合物、最も詳細には、カテプシンＫを阻害する化合物を提供することであ り、本発明化合物は、かかるプロテアーゼの活性を変化させることにより疾病を 治療的に変化させることのできる治療化合物である。 したがって、第１の態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供する： もう１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物および医薬上許容される担 体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。 さらにもう１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物の製造において有用 な中間体を提供する。 さらにもう１つの態様において、本発明は、プロテアーゼ、詳細には、システ インプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼ、さらに詳細には、パパインスーパ ーファミリーのシステインプロテアーゼ、ずっと詳細には、カテプシンファミリ ーのシステインプロテアーゼ、最も詳細には、カテプシンＫを阻害することによ り病状が治療的に変化されうる疾病の治療方法を提供する。 もう１つの態様において、本発明化合物は、骨粗鬆症のごとき骨の損失により 特徴づけられる疾病、ならびに歯肉炎および歯周炎のごとき歯肉の疾病、あるい は骨関節炎およびリューマチ性関節炎のごとき軟骨またはマトリックスの過剰な 分解により特徴づけられる疾病の治療に特に有用である。 発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＨ；Ｃ1-6アルキル、好ましくはメチルま たはイソブチル；Ｃ3-11シクロアルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル； Ａｒ、好ましくはフェニル；Ｈｅｔ；Ｃ1-6アルキル−Ａｒ、好ましくはベンジ ル；Ｃ3-11シクロアルキル−Ａｒ；Ｃ2-6アルケニル−Ａｒ；Ｃ2-6アルキニル− Ａｒ；Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ、好ましくはイソニコチニル；Ｃ3-11シクロアル キル−Ｈｅｔ；Ｃ2-6アルケニル−Ｈｅｔ；またはＣ2-6アルキニル−Ｈｅｔであ り； Ｒ4はＮ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、好ましくはＮ−Ｒ6− ロイシニル−、Ｎ−Ｒ6−ノルロイシニル−、Ｎ−Ｒ6−ノルバリニル−、Ｎ−Ｒ6 −イソロイシニル−、Ｎ−Ｒ6−α−アリル−グリシニル−、Ｎ−Ｒ6−α−（ シクロプロピルメチル）−グリシニル−、Ｎ−Ｒ6−β−ｔｅｒｔ−ブチル−ア ラニル、またはＮ−Ｒ6−ホモ−ロイシニル−；Ｎ,Ｎ−Ｒ6−（Ｃ1-6アルキル） −Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、好ましくはＮ,Ｎ−Ｒ6−メチル−ロイシニル− ；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニル）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣ Ｈ（Ｃ2-6アルキニル）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル−Ａ ｒ）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニルＡｒ）−ＣＯ−；Ｎ− （Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル−Ａｒ）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣ Ｈ（Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケ ニル−Ｈｅｔ）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル−Ｈｅｔ） −ＣＯ−；ＡｒＣＯ、好ましくは３−フェノキシ−ベンゾイル、４−フェノキシ −ベンゾイル−、または２−ベンジルオキシベンゾイル−；Ａｒ−Ｃ1-6アルキ ル−ＣＯ、好ましくは４−ビフェニルアセチル−、２−（４−ビフェニル）−４ −メチル−バレリル、２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル、１−（ ３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル、１−（３−ビフェニル） −エチル−２−シクロプロパン−１−カルボニル、１−（３−ビフェニル）−３ −メチル−ブト−３−エン−１−カルボニル、３−（２−ピリジル）−フェニル アセチル、または３−（３−ピリジル）−フェニルアセチル；Ａｒ−ＳＯ2、好 ましくは３−フェノキシ−フェニルスルホニル、４−フェノキシ−フェニルスル ホニル、または３−（４−（３−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−フェニル スルホニル−；Ａｒ−Ｃ1-6アルキル− ＳＯ2；Ｈｅｔ−ＣＯ；Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ；Ｈｅｔ−ＳＯ2、好まし くは８−キノリンスルホニル−；またはＨｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2であり； Ｒ5はＮ−Ｒ7−アミノ酸、好ましくはＮ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル ）−ＣＯ、より好ましくはＮ−Ｒ7−ロイシニル−、Ｎ−Ｒ7−ノルロイシニル− 、Ｎ−Ｒ7−ノルバリニル−、Ｎ−Ｒ7−イソロイシニル−、Ｎ−Ｒ7−α−アリ ル−グリシニル−、Ｎ−Ｒ7−α−（シクロプロピルメチル）−グリシニル−、 Ｎ−Ｒ7−β−ｔｅｒｔ−ブチル−アラニニル−、またはＮ−Ｒ7−ホモ−ロイシ ニル−、好ましくはＮ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニル）−ＣＯ−、好ま しくはＮ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル）−ＣＯ−好ましくはＮ−（Ｒ7 ）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル−Ａｒ）−ＣＯ−、より好ましくはＮ−（Ｒ7） −フェニルアラニニル−、好ましくはＮ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニル Ａｒ）−ＣＯ、好ましくはＮ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル−Ａｒ）− ＣＯ−、好ましくはＲ7−ガンマ−ｔ−ブチル−グルタミル−、好ましくはＲ7− グルタミル−、または好ましくはＮ,Ｎ−Ｒ7−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ロイシニ ル−；Ｃ1-6アルキルＣＯ、好ましくはアセチル−；Ｃ3-11シクロアルキル−Ｃ Ｏ；ＡｒＣＯ、好ましくはベンゾイル−、３−フェノキシ−ベンゾイル、４−フ ェノキシ−ベンゾイル−、２−ベンジルオキシベンゾイル−、３−ベンジルオキ シベンゾイル、または４−ベンジルオキシベンゾイル−；Ａｒ−Ｃ1-6アルキル −ＣＯ、好ましくは２−（４−ビフェニル）−４−メチル−バレリル、２−（３ −ビフェニル）−４−メチル−バレリル、１−（３−ビフェニル）−ブト−３− エン−１−カルボニル、１−（３−ビフェニル）−エチル−２−シクロプロパン −１−カルボニル、１−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−１ −カルボニル、１−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル、３ −（２−ピリジル）−フェニルアセチル、３−（３−ピリジル）−フェニルアセ チル、４−ビフェニルアセチル−、または３−ビフェニルアセチル−；Ａｒ−Ｓ Ｏ2、好ましくは３−ビフェニルスルホニル−、４−シアノ−フェニルスルホニ ル、２−カルボキシル−フェニルスルホニル、２−カルボキシメチル−フェニル スルホニル−、４−Ｃ−テトラゾール−フェニルスルホニル、１− ナフタレンスルホニル、３−フェノキシ−フェニルスルホニル、４−フェノキシ −フェニルスルホニル、３−（４−（３−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）− フェニルスルホニル−、４−ビフェニルスルホニル−、または２−ジベンゾフラ ン−スルホニル；Ａｒ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2；Ｈｅｔ−ＣＯ、好ましくは８− キノリンカルボニル−、６−キノリンカルボニル−、２−ピリジンカルボニル、 ５−（２−ピリジル）−チオフェンカルボニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニ ルカルボニル、または２−キノリンカルボニル−；Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ Ｏ；Ｈｅｔ−ＳＯ2、好ましくは２−ピリジルスルホニル、１,３−ジメチル−５ −クロロ−ピラゾール−４−スルホニル、３,５−ジメチル−イソオキサゾール −４−スルホニル、ベンゾ−２,１,３−チアジアゾール−４−スルホニル、フェ ニル−スルホン−５−チオフェン−２−スルホニル−、２−カルボキシメチルチ オフェン−スルホニル、２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル、または ８−キノリンスルホニル；Ｃ1-6アルキル；Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、好ましくはフ ェニル；Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル−であり； Ｒ6およびＲ7は独立してＡｒ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｏ−ＣＯ、好ましくはベ ンジルオキシカルボニル；Ｈｅｔ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｏ−ＣＯ、好ましくは ２−ピリジルメチルオキシカルボニル、３−ピリジルメチルオキシカルボニル、 または４−ピリジルメチルオキシカルボニル；Ａｒ−ＣＯ、好ましくはベンゾイ ル−、１−ナフトイル−、２−ナフトイル−、４−フェノキシ−ベンゾイル−、 ３−フェノキシ−ベンゾイル−、２−フェノキシ−ベンゾイル−、２−クロロ− ベンゾイル−、４−フルオロ−ベンゾイル、３,４−ジフルオロベンゾイル−、 ４−トリフルオロメチルベンゾイル−、２−クロロベンゾイル−、４−カルボキ シメチル−ベンゾイル−、または４−カルボキシ−ベンゾイル−；Ａｒ−ＳＯ2 ；Ｈｅｔ−ＣＯ、好ましくは２−ピリジルカルボニル−、３−ピリジルカルボニ ル−、４−ピリジルカルボニル−、２−キノリンカルボニル−、３−キノリンカ ルボニル−、４−キノリンカルボニル−、５−キノリンカルボニル−、６−キノ リンカルボニル−、７−キノリンカルボニル−、８−キノリンカルボニル−、１ −イソキノリンカルボニル−、３−イソキノリンカルボニル−、４−イソキノリ ン カルボニル−、５−イソキノリンカルボニル−、６−イソキノリンカルボニル− 、７−イソキノリンカルボニル−、８−イソキノリンカルボニル−、１−ベンゾ チオフェンカルボニル−、１−ベンゾフランカルボニル−、５−インドール−カ ルボニル−スルホニル−、Ｎ−メチル−プロリニル−、２−キノキサリン−カル ボニル−、５−（２,３−ジヒドロベンゾフラン）−カルボニル−、２−ベンゾ フラン−カルボニル−、２−ベンゾチオフェン−カルボニル−、Ｎ−モルホリノ −カルボニル−、Ｎ−メチル−ピペリジン−カルボニル−、またはＮ−ピラゾー ル−カルボニル−；Ｈｅｔ−ＳＯ2、好ましくは２−ピリジルスルホニル−、３ −ピリジルスルホニル−、４−ピリジル−スルホニル、２−キノリンスルホニル −、３−キノリンスルホニル−、４−キノリンスルホニル−、５−キノリンスル ホニル−、６−キノリンスルホニル−、７−キノリンスルホニル−、８−キノリ ンスルホニル−、１−イソキノリンスルホニル−、３−イソキノリンスルホニル −、４−イソキノリンスルホニル−、５−イソキノリンスルホニル−、６−イソ キノリンスルホニル−、７−イソキノリンスルホニル−、または８−イソキノリ ンスルホニル−、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくはアセチル；Ｎ,Ｎ−ジメチル グリシニル−；Ｃ3-11シクロアルキル−ＣＯ、好ましくはトランス−４−プロピ ル−シクロヘキシル−カルボニル−、またはシクロヘキシル−カルボニル−； Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2；Ｃ2-6アルケニル−ＣＯ；Ｃ2-6アルケニル−ＳＯ2；Ｃ2 -6 アルキニル−ＣＯ；Ｃ2-6アルキニル−ＳＯ2;ＡｒＣ1-6アルキル−ＣＯ；Ａｒ Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2；ＡｒＣ2-6アルケニル−ＣＯ；ＡｒＣ2-6アルケニル−Ｓ Ｏ2；Ａｒ−Ｃ2-6アルキニル−ＣＯ；Ａｒ−Ｃ2-6アルキニル−ＳＯ2；Ｈｅｔ− Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくは４−イミダゾールアセチル−、２−ピリジル アセチル、３−ピリジルアセチル、４−ピリジルアセチル−、またはＮ−モルホ リンアセチル−；Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2；Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルケニル− ＣＯ；Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルケニル−ＳＯ2；Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルキニル−ＣＯ；ま たはＨｅｔ−Ｃ2-6アルキニル−ＳＯ2である］で示される化合物ならびにその医 薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を提供する。 Ｒ1、Ｒ2またはＲ3がＨである式Ｉの化合物が好ましい。 Ｒ1がＨまたはＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり； Ｒ2およびＲ3がＨであり； Ｒ4がＮ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、好ましくはＮ−Ｒ6− ロイシニル、より好ましくはＮ−（２−ピリジルカルボニル）−ロイシニル、Ｎ −（８−キノリンカルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（６−キノリンカルボニル） −ロイシニル、Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（４−イミ ダゾールアセチル）−ロイシニル、Ｎ−ベンゾイル−ロイシニル、Ｎ−（２−ピ リジルスルホニル）−ロイシニル、Ｎ−（１−イソキノリンカルボニル）−ロイ シニル、Ｎ−（Ｎ−モルホリンアセチル）−ロイシニル、Ｎ−（Ｎ−メチルプロ リニル）−ロイシニル、Ｎ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシニル）−ロイシニル、Ｎ −（８−キノリンスルホニル）−ロイシニル、Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル、Ｎ−ペ ンタフルオロベンゾイル−ロイシニル、Ｎ−２−ナフトイル−ロイシニル、Ｎ− １−ナフトイル−ロイシニル、Ｎ−４−フルオロベンゾイル−ロイシニル、Ｎ− （４−トリフルオロメチルベンゾイル）−ロイシニル、Ｎ−３,４−ジフルオロ ベンゾイル−ロイシニル、Ｎ−３,４−ジメトキシベンゾイル−ロイシニル、Ｎ −（１−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（２−ベンゾチア ゾール−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（５−ベンゾチオフェン−カルボニル ）−ロイシニル、Ｎ−（６−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ −（５−インドール−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（トランス−４−プロピ ルシクロヘキシル−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（２−キノキサリン−カル ボニル）−ロイシニル、Ｎ−（５−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン）−カルボ ニル）−ロイシニル、Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ −（Ｎ−メチル−２−インドール−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（２−クロ ロ−ベンゾイル−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル −カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（３−メトキシ−２−キノリン−カルボニル ）−ロイシニル、Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシ ニルまたはＮ−（シクロヘキシル−カルボニル）−ロイシニル；または好ましく はＮ−Ｒ6−ノルロイシニル−、より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−ノ ルロイシニル、Ｎ−（２−ナフチル−カルボニル）−ノルロイシニル、Ｎ−（３ ,４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ノルロイシニル、またはＮ−（５−ベンゾチ オフェン−カルボニル）−ノルロイシニル；または好ましくはＮ−Ｒ6−ノルバ リニル、より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−ノルバリニル；または好ましくはＮ−Ｒ6 −イソロイシニル、より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−イソロイシニル；または好まし くはＮ−Ｒ6−α−アリル−グリシニル；より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−α−アリ ル−グリシニル；またはＮ,Ｎ−Ｒ6−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル） −ＣＯ、好ましくはＮ,Ｎ−Ｒ6−メチル−ロイシニル−、より好ましくはＮ−Ｃ ｂｚ−Ｎ−メチル−ロイシニル；または好ましくはＮ−Ｒ6−α−（シクロプロ ピルメチル）−グリシニル−、より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−α−（シクロプロピ ルメチル）−グリシニル−；または好ましくはＮ−Ｒ6−Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブ チル−アラニル、より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブチル−アラ ニル−、またはＡｒ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくは２−（３−ビフェニル ）−４−メチル−バレリル、または１−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン− １−カルボニル、１−（３−ビフェニル）−エチル−２−シクロプロパン−１− カルボニルであり； Ｒ5がＮ−Ｒ7−ノルバリニル−、好ましくはＮ−Ｃｂｚ−ノルバリニル−；Ａ ｒ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくは３−（２−ピリジル）−フェニルアセチ ル、３−（３−ピリジル）−フェニルアセチル、３−（３−ビフェニル）−３− メチル−ブト−３−エン−１−カルボニル、または２−（３−ビフェニル）−ブ ト−３−エン−１−カルボニル；またはＨｅｔ−ＳＯ2、好ましくは２−ピリジ ルスルホニル、８−キノリンスルホニル−、１,３−ジメチル−５−クロロ−ピ ラゾール−４−スルホニル、３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホ ニル、ベンゾ−２,１,３−チアジアゾール−４−スルホニル、または３−ビフェ ニルスルホニル；またはＨｅｔ−ＣＯ、好ましくは８−キノリンカルボニル、５ −（２−ピリジン）−チオフェン−カルボニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニ ルカルボニル、２−キノリンカルボニルまたは２−ピリジン−カルボニル；また はＡｒＣＯ、好ましくは４−フェノキシ−フェニル−カルボニル、または２− （３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル；Ａｒ−ＳＯ2、好ましくは２−カ ルボキシメチル−フェニル−スルホニル、２−カルボキシ−フェニル−スルホニ ル、４−Ｃ−テトラゾール−フェニル−スルホニル、１−ナフタレン−スルホニ ル、または２−シアノ−フェニル−スルホニル；またはＡｒ−Ｃ0-6アルキル− 、好ましくはフェニルである、式Ｉの化合物がさらにより好ましい。 Ｒ1がＨまたはＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり； Ｒ2およびＲ3がＨであり； Ｒ4がＮ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、好ましくはＮ−Ｒ6− ロイシニル、より好ましくはＣｂｚ−ロイシニル、２−ナフトイル−ロイシニル 、４−フルオロベンゾイル−ロイシニル、３,４−ジメトキシベンゾイル−ロイ シニル、（１−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル、（２−キノキサ リン−カルボニル）−ロイシニル、５−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン）− カルボニル）−ロイシニル、（２−ベンゾフラン−カルボニル）−ロイシニル； またはＮ−Ｒ6−ノルロイシニル、より好ましくは（２−ナフチル−カルボニル ）−ノルロイシニル、（３,４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ノルロイシニル、 または（５−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ノルロイシニル；またはＡｒ− Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくは２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレ リルであり； Ｒ5がＡｒ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくは３−（２−ピリジル）−フェニ ルアセチル；またはＨｅｔ−ＳＯ2、好ましくは２−ピリジルスルホニルである 、式Ｉの化合物がずっとより好ましい。 下記の群から選択される式Ｉの化合物は本発明の特に好ましい具体例である： 1-N-(N-(2-ピリジルカルボニル)-ロイシニル)-−アミノ-3-N-(2-ピリジル-スル ホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(8-キノリンカルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(2-ピリジル-スルホ ニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-キノリンカルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(2-ピリジル-スルホ ニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(4-イミダゾールアセチル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-ビフェニルスル ホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボ ニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-ベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニル)-アミノ- プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジルスルホニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(8-キノリンカルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(1-イソキノリン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカ ルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(N-モルホリン-アセチル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボ ニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(N-メチルプロリニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニル )-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(N,N-ジメチルグリシニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボ ニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(8-キノリンスルホニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミ ノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-ペンタフルオロベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-2-ナフトイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセ チル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-1-ナフトイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセ チル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フ ェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-4-フルオロベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェ ニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-3,4-ジフルオロベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-3,4-ジメトキシベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(1-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(5-インドール-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-イソロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)- アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-ノルバリニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-ア ミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-α-アリル-グリシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセ チル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)- アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-N-メチル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセ チル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-α-(シクロプロピル)-メチル-グリシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-β-tert-ブチルアラニン)-アミノ-3-N-(3- (2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-ピリジル-スルホニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-カルボキシメチル- フェニル-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(4-シアノ-フェニル- スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェ ニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(3-(3-ピリジル)-3-フ ェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-ピリジンカルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(5-(2-ビリジン)-チオ フェン-カルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(N-ベンジル-4-ピペリ ジン-カルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-キノリン-カルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-カルボキシル−フ ェニル-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリノレ)-アミノ-3-N-(4-C-テトラゾール- フェニル-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル-(フェ ニルアセチル)-アミノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-3-メチル-バレリノレ)-1-N-メチル-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル-(フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-2-ピリジルカルボニル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(4-フェノキシ-フェニ ルカルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-8-キノリン-カルボニル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(4-フェノキシ−フェ ニルカルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-2-キノリン-カルボニル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(4-フェノキシ-フェニ ルカルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(Cbz-ノルバリニル)-アミノ-3-N-(8-キノリン-スルホニル)-アミノ-プロ パン-2-オン; 1-N-(8-キノリン-スルホニル)-アミノ-3-N-(8-キノリン-スルホニル)-アミノ-プ ロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-3-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(8-キノリン-スルホニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-3-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-(3-ビフェニル)-3- メチル-バレリル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(Cbz-ノルバリニル)-アミノ-3-N-(N-(Cbz-ノルバリニル)-アミノ-プロパ ン-2-オン; 1-N-(1-(3-ビフェニル)-ブト-3-エン-1-カルボニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジ ル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(1-(3-ビフェニル)-ブト-3-エン-1-カルボニル)-アミノ-3-N-(1-(3-ビフェ ニル)-ブト-3-エン-1-カルボニル)-プロパン-2-オン; 1-N-(1-(3-ビフェニル)-エチル-2-シクロプロパン-1-カルボニル)-アミノ-3-N-( 3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-3-メチル-ブト-3-エン-1-カルボニル)-アミノ-3-N-(3-( 2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(1-(3-ビフェニル)-3-メチル-ブト-3-エン-1-カルボニル)-アミノ-3-N-(1-( 3-ビフェニル)-3-メチル-ブト-3-エン-1-カルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(trans-4-プロピルシクロヘキシル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3- Ｎ-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-キノキサリン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン)-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N -(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(N-メチル-2-インドール-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(シクロヘキシル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-クロロ-ベンゾイル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェ ニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ベンゾフラン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(3-フェノキシ-フェニル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(4-フェノキシ-フェニル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(3-メトキシ-2-キノリン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-ロイシニル)アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル-(フェニルアセチル)-アミ ノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(N-(4-フルオロベンゾイル)-ロイシニル)アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル-(フェ ニルアセチル)-アミノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(N-(2-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ロイシニル)アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル-(フェニルアセチル)-アミノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-メチレンオキシ-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(1- ナフタレンスルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-メチレンオキシ-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(1, 3-ジメチル-5-クロロ-ピラゾール-4-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-メチレンオキシ-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(ベ ンゾ-2,1,3-チアジアゾール-4-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-メチレンオキシ-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3, 5-ジメチル-イソオキサゾール-4-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピ リジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(6-ベンゾチアゾール-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(6-キノリン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フ ェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ナフチル-カルボニル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(5-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン;および (S)-3-N-(N-Cbz-ロイシニル)-アミノ-1-N-(フェニル)-5-メチル-ヘキサン-2-オ ン。 下記の群から選択される式Ｉの化合物は本発明の最も好ましい具体例である： 1-N-(N-Cbz-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミ ノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-2-ナフトイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセ チル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-4-フルオロベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェ ニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-3,4-ジメトキシベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(1-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(5-インドール-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-ピリジル-スルホニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェ ニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-キノキサリン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン)-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N -(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ベンゾフラン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-ロイシニル)アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル-(フェニルアセチル)-アミ ノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(N-(2-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ロイシニル)アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル-(フェニルアセチル)-アミノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(N-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピ リジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ナフチル-カルボニル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン;および 1-N-(N-(5-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン。 定義 本発明は、本発明化合物のすべての水和物、溶媒和物、錯体およびプロドラッ グを包含する。プロドラッグは、インビボにおいて活性のある式Ｉの親化合物を 遊離する共有結合化合物である。キラル中心または別形態の異性中心が本発明化 合物中に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含め、かかる すべての形態の異性体は本発明に包含される。キラル中心を含む本発明化合物を ラセミ体混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物として使用してもよく、ある いはよく知られた方法を用いてラセミ体混合物を分離し、個々のエナンチオマー を単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シ ス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内のものとなる。化 合物がケト-エノール互変異性体のごとき互変異性体として存在しうる場合、各 互変異性体は、平衡状態であっても、一方の異性体が優勢であっても、本発明の 範囲内のものである。 特記しない限り、１の場合における式Ｉまたはその部分式中のいずれの置換基 も、他の場合における式Ｉまたはその部分式中のいずれの置換基とは独立のもの である。 ペプチドおよび化学の分野で通常使用される略号およびシンボルを本明細書に 用いて本発明化合物を説明する。一般的には、アミノ酸の略号は、Eur．J．Biol .，158，9(1984)に記載されたように、IUPAC-IUB Joint Commission on Biochem ical Nomenclatureに従う。 本明細書の用語「アミノ酸」は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アス パラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、 イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、 セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ− 異性体をいう。 本明細書で用いる「Ｃ1-6アルキル」は、置換または未置換メチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペン チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにそれ らの単純脂肪族異性体を包含する。Ｃ1-6アルキル基は１個または２個のハロゲ ン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、カルバミルまたはＣ1-4 アルキルにより置換されていてもよく、ここにＲ'はＣ1-6アルキルである。Ｃ0 アルキルは、その部分にアルキル基が存在しないことを意味する。よって、 Ａｒ−Ｃ0アルキルはＡｒと同じである。 本明細書で用いる「Ｃ3-11シクロアルキル」は、置換または未置換シクロプロ パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シク ロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカンを包含する。 本明細書で用いる「Ｃ2-6アルケニル」は、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二 重結合により置換されている２個ないし６個の炭素からなるアルキル基を意味す る。Ｃ2-6アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン 、２−ブテン、イソブテンおよび数種の異性体ペンテンおよびヘキセンを包含す る。シスおよびトランス両方の異性体が包含される。 「Ｃ2-6アルキニル」は、炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合により置換 されている２個ないし６個の炭素からなるアルキル基を意味する。Ｃ2-6アルキ ニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、 ３−ブチンならびにペンチンおよびヘキシンの異性体を包含する。 「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。 「Ａｒ」は、１個またはそれ以上のＰｈ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アル キル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｐｈ−Ｃ0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキシ、 ＯＨ、（ＣＨ2）1-6ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＨ２）1-6ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1-6アルキル、ＯＲ '、Ｎ（Ｒ'）2、ＳＲ'、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮ（Ｒ'）、Ｆ、 Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味 し、ここにＲ8およびＲ9はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｐｈ−Ｃ0-6アルキル、ナフチル −Ｃ0-6アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり、Ｒ'はフェニル、ナフチ ル、またはＣ1-6アルキルである。 本明細書で用いる「Ｈｅｔ」または「複素環」は、飽和または不飽和であり、 炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個ないし３個の異 種原子を含む、安定な５ないし７員の単環式の環、安定な７ないし１０員の二環 式の環、または安定な１１ないし１８員の三環式の環を示し、さらに上記複素環 がベンゼン環に縮合している二環式の基を包含する。ここに窒素およびイオウ異 種原子は酸化されていてもよく、窒素異種原子は４級化されていてもよい。複素 環は異種原子または炭素原子のところで結合が生じていて、それにより安定な構 造となるものであってもよく、Ｃ0-6Ａｒ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）2 、ＳＲ'、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮ（Ｒ'）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよ びＩから選択される１個または２個の残基で置換されていてもよく、ここにＲ' はフェニル、ナフチル、またはＣ1-6アルキルである。かかる複素環の例は、ピ ペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル 、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４ −ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、 ピリジル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イ ソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、 キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリ ル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフ リル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、チアモルホリニ ルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルを包含す る。 「ＨｅｔＡｒ」または「ヘテロアリール」は、芳香族性である上記定義のＨｅ ｔに含まれる複素環残基、例えばピリジンを意味する。 ジアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾ ール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンおよびテトラジンを包含 し、通常の化学合成により合成でき、安定であるということは容易に理解されよ う。 を有するように、存在する異種原子に基づいて配置される（例えば、ヘテロアリ ール基）。本明細書の用語「異種原子」は酸素、窒素およびイオウをいう。 本明細書全体において、用語Ｃ0は直接後に続く置換基が存在しないことを示 す。例えば、基ＡｒＣ0-6アルキルにおいて、Ｃが０である場合、置換基はＡｒ 、 例えばフェニルである。逆に、基ＡｒＣ0-6アルキルが特定の芳香族基、例えば フェニルであると同定される場合、Ｃは０であると理解される。 本明細書では特定の基を略記する。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチル基、Ｂｏｃ はｔ−ブチルオキシカルボニル基、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル 基、Ｐｈはフェニル基、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基である。 本明細書では特定の試薬を略記する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミ ド、ＤＭＡＰは２,６−ジメチルアミノピリジン、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ'（ジ メチルアミノプロピル）−カルボジイミドである。ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＢＯＰはベンゾトリアゾー ル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ スフェート、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジン、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリ ン、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。Jones試 薬は、クロロニウムトリオキシド、水および硫酸からなる、当該分野でよく知ら れた溶液である。 製造方法 都合よくは、本発明化合物をスキーム１〜５に示す方法により製造してもよい 。 スキーム１a）EDCI，DMF;b）R'SO2Cl，NMM，DMF;c）TFA，DCM;d）R"-CO2H，HBTU，NMM，DMF ;e）JonesまたはDess-Martinパーヨージナン １,３−ジアミノ−プロパン−２−オール(またはＮ−アルキル置換ジアミノ− プロパノール)１−スキーム１を保護アミノ酸（Ｃｂｚ−またはＢｏｃ−のいず れか）２−スキーム１とカップリングさせて中間体アミン３−スキーム１を得る 。ついで、別のカルボン酸または塩化スルホニルをカップリングさせてアルコー ル４−スキーム１を得る。（あるいはこれら２つのカップリングを単一反応容器 中で行う）。保護基を除去してアミン５−スキーム１を得る。アシル化またはス ルホニル化によりアルコール６−スキーム１を得て、アルコールを酸化して所望 化合物７−スキーム１を得る。 スキーム２ a）EDCI，DMF;b）R'CO2H，EDCIまたはHBTU，NMM，DMF;c）JonesまたはDess-Mart inパーヨージナン １,３−ジアミノプロパン−２−オール(またはＮ−アルキル置換ジアミノ−プ ロパノール)１−スキーム２を保護Ｃｂｚ−アミノ酸２−スキーム２とカップリ ングさせて中間体３−スキーム２を得る。ついで、もう１つのカルボン酸または 塩化スルホニルをカップリングさせてアルコール４−スキーム２を得る。（ある いは２つのカップリングを単一反応容器中で行う）。アルコールを酸化して所望 化合物５−スキーム２を得る。 スキーム３ a）R-CO2H，R'-CO2H，EDCIまたはHBTU/NMM，DMF;b）Dess-Martinパーヨージナン またはJones １,３−ジアミノ−プロパン−２−オール(またはＮ−アルキル置換ジアミノ− プロパノール)１−スキーム３を、単一種のカルボン酸（Ｒ＝Ｒ'）、２種の異な るカルボン酸、カルボン酸および塩化スルホニル、単一種の塩化スルホニル、あ るいは２種の異なる塩化スルホニルのいずれかとカップリングさせ、ついで、ア ルコールを酸化してケトンとして所望化合物２−スキーム３、３−スキーム３、 および４−スキーム３を得て、ついで、シリカゲルクロマトグラフィーにより精 製する。 スキーム４ a）Cl-CO2iPr，NMM，THF;CH2N2;b）HBr;NaN3，KF;c）NaBH4，d）HS(CH2)3SH，e ）R'-CO2H，HBTU，NMM，DMF;f)H2/Pd/C，g）R"-CO2H，HBTU，NMM，h）Dess-Mart inパーヨージナンまたはJones ジアゾメチルケトン２−スキーム４を介してＮ−保護アミノ酸１−スキーム４ をそのブロモメチルケトン３−スキーム４に変換することにより、例えばアルキ ル基によりアルファが置換されたプロパン−２−オンを得ることができる。つい で、ブロミド３−スキーム４をアジ化ナトリウムで置換して対応アジド４−スキ ーム４ を得る。水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤を用いるカルボニルの還 元によりアジドアルコール５−スキーム４を得て、さらに１,３−プロパンジチ オールのごとき還元剤を用いてアジドを還元して遊離アミン６−スキーム４を得 る。アミンのアシル化またはスルホン化によりアミドまたはスルホンアミド７− スキーム４ を得る。最後に、Dess-MartinパーヨージナンまたはJones試薬のごと き酸化剤を用いてカルビノールの脱保護、アシル化、および酸化を行って所望化 合物を得る。スキーム５ a）Cl-CO2iPr，NMM，THF;b）CH2N2;c）HBr;d）R3NH2，KF，DMF ジアゾメチルケトンを介してＮ−保護ジアミノ酸１−スキーム５をそのブロモ メチルケトンに変換することにより、Ｎ−アリールまたはアルキル基でアルファ 位が置換されているプロパン−２−オンを得ることができる。ついで、フッ化カ リウム（またはＡｇ2Ｏのごとき銀塩）を用いてブロミド２−スキーム５をアニ リンのごときアミンで置換して対応アミン３−スキーム５を得る。 Dess-Martinパーヨージナン酸化はJ．Org．Chem．1983，48，4155-4156に記載 されている。 上記スキーム１〜５に示した式Ｉの化合物の製造方法を参考にして、当業者は 、本発明が、式Ｉの化合物の製造に必要なすべての中間体を包含することを理解 するであろう。詳細には、本発明は、式Ｉの化合物に対応した式ＩＩのすべての ジアミノ−プロパン−２−オールを包含する。 より詳細には、本発明は式ＩＩ： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＨ；Ｃ1-6アルキル、好ましくはメチルま たはイソブチル；Ｃ3-11シクロアルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル； Ａｒ、好ましくはフェニル；Ｈｅｔ；Ｃ1-6アルキル−Ａｒ、好ましくはベンジ ル；Ｃ3-11シクロアルキル−Ａｒ；Ｃ2-6アルケニル−Ａｒ；Ｃ2-6アルキニル −Ａｒ；Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ、好ましくはイソニコチニル；Ｃ3-11シクロア ルキル−Ｈｅｔ；Ｃ2-6アルケニル−Ｈｅｔ；またはＣ2-6アルキニル−Ｈｅｔで あり； Ｒ4はＮ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、好ましくはＮ−Ｒ6− ロイシニル−、Ｎ−Ｒ6−ノルロイシニル−、Ｎ−Ｒ6−ノルバリニル−、Ｎ−Ｒ6 −イソロイシニル−、Ｎ−Ｒ6−α−アリル−グリシニル−、Ｎ−Ｒ6−α−（ シクロプロピルメチル）−グリシニル−、Ｎ−Ｒ6−β−ｔｅｒｔ−ブチル−ア ラニル、またはＮ−Ｒ6−ホモ−ロイシニル−；Ｎ,Ｎ−Ｒ6−（Ｃ1-6アルキル） −Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、好ましくはＮ,Ｎ−Ｒ6−メチル−ロイシニル− ；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニル）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣ Ｈ（Ｃ2-6アルキニル）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル−Ａ ｒ）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニルＡｒ）−ＣＯ−；Ｎ− （Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル−Ａｒ）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣ Ｈ（Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケ ニル−Ｈｅｔ）−ＣＯ−；Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル−Ｈｅｔ） −ＣＯ−；ＡｒＣＯ、好ましくは３−フェノキシ−ベンゾイル、４−フェノキシ −ベンゾイル−、または２−ベンジルオキシベンゾイル−；Ａｒ−Ｃ1-6アルキ ル−ＣＯ、好ましくは４−ビフェニルアセチル−、２−（４−ビフェニル）−４ −メチル−バレリル、２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル、１−（ ３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル、１−（３−ビフェニル） −エチル−２−シクロプロパン−１−カルボニル、１−（３−ビフェニル）−３ −メチル−ブト−３−エン−１−カルボニル、３−（２−ピリジル）−フェニル アセチル、または３−（３−ピリジル）−フェニルアセチル；Ａｒ−ＳＯ2、好 ましくは３−フェノキシ−フェニルスルホニル、４−フェノキシ−フェニルスル ホニル、または３−（４−（３−クロロ−２−シアノーフェノキシ）−フェニル スルホニル−；Ａｒ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2；Ｈｅｔ−ＣＯ：Ｈｅｔ−Ｃ1-6ア ルキル−ＣＯ；Ｈｅｔ−ＳＯ2、好ましくは８−キノリンスルホニル−；または Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2であり； Ｒ5はＮ−Ｒ7−アミノ酸、好ましくはＮ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル ）−ＣＯ、より好ましくはＮ−Ｒ7−ロイシニル−、Ｎ−Ｒ7−ノルロイシニル− 、Ｎ−Ｒ7−ノルバリニル−、Ｎ−Ｒ7−イソロイシニル−、Ｎ−Ｒ7−α−アリ ル−グリシニル−、Ｎ−Ｒ7−α−（シクロプロピルメチル）−グリシニル−、 Ｎ−Ｒ７−β−ｔｅｒｔ−ブチル−アラニニル−、またはＮ−Ｒ7−ホモ−ロイ シニル−、好ましくはＮ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニル）−ＣＯ−、好 ましくはＮ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル）−ＣＯ−、好ましくはＮ− （Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル−Ａｒ）−ＣＯ−、より好ましくはＮ−（Ｒ7 ）−フェニルアラニニル−、好ましくはＮ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケ ニルＡｒ）−ＣＯ、好ましくはＮ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル−Ａｒ ）−ＣＯ−、好ましくはＲ7−ガンマ−ｔ−ブチル−グルタミル−、好ましくは Ｒ7−グルタミル−、または好ましくはＮ,Ｎ−Ｒ7−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ロ イシニル−；Ｃ1-6アルキルＣＯ、好ましくはアセチル−；Ｃ3-11シクロアルキ ル−ＣＯ；ＡｒＣＯ、好ましくはベンゾイル−、３−フェノキシ−ベンゾイル、 ４−フェノキシ−ベンゾイル−、２−ベンジルオキシベンゾイル−、３−ベンジ ルオキシベンゾイル、または４−ベンジルオキシベンゾイル−；Ａｒ−Ｃ1-6ア ルキル−ＣＯ、好ましくは２−（４−ビフェニル）−４−メチル−バレリル、２ −（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル、１−（３−ビフェニル）−ブト −３−エン−１−カルボニル、１−（３−ビフェニル）−エチル−２−シクロプ ロパン−１−カルボニル、１−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エ ン−１−カルボニル、１−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニ ル、３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル、３−（３−ピリジル）−フェニ ルアセチル、４−ビフェニルアセチル−、または３−ビフェニルアセチル−；Ａ ｒ−ＳＯ2、好ましくは３−ビフェニルスルホニル−、４−シアノ−フェニルス ルホニル、２−カルボキシル−フェニルスルホニル、２−カルボキシメチル−フ ェニルスルホニル−、４−Ｃ−テトラゾール−フェニルスルホニル、１−ナフタ レンスルホニル、３−フェノキシ−フェニルスルホニル、４−フェノキシ−フェ ニルスルホニル、３−（４−（３−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）− フェニルスルホニル−、４−ビフェニルスルホニル−、または２−ジベンゾフラ ン−スルホニル；Ａｒ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2；Ｈｅｔ−ＣＯ、好ましくは８− キノリンカルボニル−、６−キノリンカルボニル−、２−ピリジンカルボニル、 ５−（２−ピリジル）−チオフェンカルボニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニ ルカルボニル、または２−キノリンカルボニル−；Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ Ｏ；Ｈｅｔ−ＳＯ2、好ましくは２−ピリジルスルホニル、１,３−ジメチル−５ −クロロ−ピラゾール−４−スルホニル、３,５−ジメチル−イソオキサゾール −４−スルホニル、ベンゾ−２,１,３−チアジアゾール−４−スルホニル、フェ ニル−スルホン−５−チオフェン−２−スルホニル−、２−カルボキシメチルチ オフェン−スルホニル、２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル、または ８−キノリンスルホニル;Ｃ1-6アルキル;Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、好ましくはフェ ニル；Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル−であり； Ｒ6およびＲ7は独立してＡｒ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｏ−ＣＯ、好ましくはベ ンジルオキシカルボニル；Ｈｅｔ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｏ−ＣＯ、好ましくは ２−ピリジルメチルオキシカルボニル、３−ピリジルメチルオキシカルボニル、 または４−ピリジルメチルオキシカルボニル；Ａｒ−ＣＯ、好ましくはベンゾイ ル−、１−ナフトイル−、２−ナフトイル−、４−フェノキシ−ベンゾイル−、 ３−フェノキシ−ベンゾイル−、２−フェノキシ−ベンゾイル−、２−クロロ− ベンゾイル−、４−フルオロ−ベンゾイル、３,４−ジフルオロベンゾイル−、 ４−トリフルオロメチルベンゾイル−、２−クロロベンゾイル−、４−カルボキ シメチル−ベンゾイル−、または４−カルボキシ−ベンゾイル−；Ａｒ−ＳＯ2 ；Ｈｅｔ−ＣＯ、好ましくは２−ピリジルカルボニル−、３−ピリジルカルボニ ル−、４−ピリジルカルボニル−、２−キノリンカルボニル−、３−キノリンカ ルボニル−、４−キノリンカルボニル−、５−キノリンカルボニル−、６−キノ リンカルボニル−、７−キノリンカルボニル−、８−キノリンカルボニル−、１ −イソキノリンカルボニル−、３−イソキノリンカルボニル−、４−イソキノリ ンカルボニル−、５−イソキノリンカルボニル−、６−イソキノリンカルボニル −、７−イソキノリンカルボニル−、８−イソキノリンカルボニル−、１−ベン ゾチ オフェンカルボニル−、１−ベンゾフランカルボニル−、５−インドール−カル ボニル−スルホニル−、Ｎ−メチル−プロリニル−、２−キノキサリン−カルボ ニル−、５−（２,３−ジヒドロベンゾフラン）−カルボニル−、２−ベンゾフ ラン−カルボニル−、２−ベンゾチオフェン−カルボニル−、Ｎ−モルホリノ− カルボニル−、Ｎ−メチル−ピペリジン−カルボニル−、またはＮ−ピラゾール −カルボニル−；Ｈｅｔ−ＳＯ2、好ましくは２−ピリジルスルホニル−、３− ピリジルスルホニル−、４−ピリジル−スルホニル、２−キノリンスルホニル− 、３−キノリンスルホニル−、４−キノリンスルホニル−、５−キノリンスルホ ニル−、６−キノリンスルホニル−、７−キノリンスルホニル−、８−キノリン スルホニル−、１−イソキノリンスルホニル−、３−イソキノリンスルホニル− 、４−イソキノリンスルホニル−、５−イソキノリンスルホニル−、６−イソキ ノリンスルホニル−、７−イソキノリンスルホニル−、または８−イソキノリン スルホニル−、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくはアセチル；Ｎ,Ｎ−ジメチルグ リシニル−；Ｃ3-11シクロアルキル−ＣＯ、好ましくはトランス−４−プロピル −シクロヘキシル−カルボニル−、またはシクロヘキシル−カルボニル−；Ｃ1- 6 アルキル−ＳＯ２；Ｃ2-6アルケニル−ＣＯ；Ｃ2-6アルケニル−ＳＯ2；Ｃ2-6 アルキニル−ＣＯ；Ｃ2-6アルキニル−ＳＯ2；ＡｒＣ1-6アルキル−ＣＯ；Ａｒ Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2；ＡｒＣ2-6アルケニル−ＣＯ；ＡｒＣ2-6アルケニル−Ｓ Ｏ2；Ａｒ−Ｃ2-6アルキニル−ＣＯ；Ａｒ−Ｃ2-6アルキニル−ＳＯ2；Ｈｅｔ− Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくは４−イミダゾールアセチル−、２−ピリジル アセチル、３−ピリジルアセチル、４−ピリジルアセチル−、またはＮ−モルホ リンアセチル−；Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2；Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルケニル− ＣＯ；Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルケニル−ＳＯ2；Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルキニル−ＣＯ；ま たはＨｅｔ−Ｃ2-6アルキニル−ＳＯ2である］で示される化合物ならびにその医 薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を提供する。 Ｒ1、Ｒ2またはＲ3がＨである式ＩＩの化合物が好ましい。 Ｒ1がＨまたはＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり； Ｒ2およびＲ3がＨであり； Ｒ4がＮ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、好ましくはＮ−Ｒ6− ロイシニル、より好ましくはＮ−（２−ピリジルカルボニル）−ロイシニル、Ｎ −（８−キノリンカルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（６−キノリンカルボニル） −ロイシニル、Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（４−イミ ダゾールアセチル）−ロイシニル、Ｎ−ベンゾイル−ロイシニル、Ｎ−（２−ピ リジルスルホニル）−ロイシニル、Ｎ−（１−イソキノリンカルボニル）−ロイ シニル、Ｎ−（Ｎ−モルホリンアセチル）−ロイシニル、Ｎ−（Ｎ−メチルプロ リニル）−ロイシニル、Ｎ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシニル）−ロイシニル、Ｎ −（８−キノリンスルホニル）−ロイシニル、Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル、Ｎ−ペ ンタフルオロベンゾイル−ロイシニル、Ｎ−２−ナフトイル−ロイシニル、Ｎ− １−ナフトイル−ロイシニル、Ｎ−４−フルオロベンゾイル−ロイシニル、Ｎ− （４−トリフルオロメチルベンゾイル）−ロイシニル、Ｎ−３,４−ジフルオロ ベンゾイル−ロイシニル、Ｎ−３,４−ジメトキシベンゾイル−ロイシニルＮ− （１−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（２−ベンゾチアゾ ール−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（５−ベンゾチオフェン−カルボニル） −ロイシニル、Ｎ−（６−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ− （５−インドール−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（トランス−４−プロピル シクロヘキシル−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（２−キノキサリン−カルボ ニル）−ロイシニル、Ｎ−（５−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン）−カルボニ ル）−ロイシニル、Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ− （Ｎ−メチル−２−インドール−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（２−クロロ −ベンゾイル−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル− カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（３−メトキシ−２−キノリン−カルボニル） −ロイシニル、Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシニ ルまたはＮ−（シクロヘキシル−カルボニル）−ロイシニル；または好ましくは Ｎ−Ｒ6−ノルロイシニル−、より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−ノルロイシニル、Ｎ −（２−ナフチル−カルボニル）−ノルロイシニル、Ｎ−（３,４−ジメトキシ −ベンゾイル）−ノルロイシニル、またはＮ−（５−ベンゾ チオフェン−カルボニル）−ノルロイシニル；または好ましくはＮ−Ｒ6−ノル バリニル、より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−ノルバリニル；または好ましくはＮ−Ｒ6 −イソロイシニル、より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−イソロイシニル；または好ま しくはＮ−Ｒ6−α−アリル−グリシニル；より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−α−ア リル−グリシニル；またはＮ,Ｎ−Ｒ6−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル ）−ＣＯ、好ましくはＮ,Ｎ−Ｒ6−メチル−ロイシニル−、より好ましくはＮ− Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−ロイシニル；または好ましくはＮ−Ｒ6−α−（シクロプ ロピルメチル）−グリシニル−、より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−α−（シクロプロ ピルメチル）−グリシニル−；または好ましくはＮ−Ｒ6−Ｌ−β−ｔｅｒｔ− ブチル−アラニル、より好ましくはＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブチル−ア ラニル−、またはＡｒ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくは２−（３−ビフェニ ル）−４−メチル−バレリル、または１−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン −１−カルボニル、１−（３−ビフェニル）−エチル−２−シクロプロパン−１ −カルボニルであり； Ｒ5がＮ−Ｒ7−ノルバリニル−、好ましくはＮ−Ｃｂｚ−ノルバリニル−；Ａ ｒ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくは３−（２−ピリジル）−フェニルアセチ ル、３−（３−ピリジル）−フェニルアセチル、３−（３−ビフェニル）−３− メチル−ブト−３−エン−１−カルボニル、または２−（３−ビフェニル）−ブ ト−３−エン−１−カルボニル；またはＨｅｔ−ＳＯ2、好ましくは２−ピリジ ルスルホニル、８−キノリンスルホニル−、１,３−ジメチル−５−クロロ−ピ ラゾール−４−スルホニル、３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホ ニル、ベンゾ−２,１,３−チアジアゾール−４−スルホニル、または３−ビフェ ニルスルホニル；またはＨｅｔ−ＣＯ、好ましくは８−キノリンカルボニル、５ −（２−ピリジン）−チオフェン−カルボニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニ ルカルボニル、２−キノリンカルボニルまたは２−ピリジン−カルボニル；また はＡｒＣＯ、好ましくは４−フェノキシ−フェニル−カルボニル、または２−（ ３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル；Ａｒ−ＳＯ2、好ましくは２−カル ボキシメチル−フェニル−スルホニル、２−カルボキシ−フェニル−スルホニ ル、４−Ｃ−テトラゾール−フェニル−スルホニル、１−ナフタレン−スルホニ ル、または２−シアノ−フェニル−スルホニル；またはＡｒ−Ｃ0-6アルキル− 、好ましくはフェニルである、式ＩＩの化合物がさらにより好ましい。 Ｒ1がＨまたはＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり； Ｒ2およびＲ3がＨであり； Ｒ4がＮ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、好ましくはＮ−Ｒ6− ロイシニル、より好ましくはＣｂｚ−ロイシニル、２−ナフトイル−ロイシニル 、４−フルオロベンゾイル−ロイシニル、３,４−ジメトキシベンゾイル−ロイ シニル、（１−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル、（２−キノキサ リン−カルボニル）−ロイシニル、５−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン）− カルボニル）−ロイシニル、（２−ベンゾフラン−カルボニル）−ロイシニル； またはＮ−Ｒ6−ノルロイシニル、より好ましくは（２−ナフチル−カルボニル ）−ノルロイシニル、（３,４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ノルロイシニル、 または（５−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ノルロイシニル；またはＡｒ− Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくは２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレ リルであり； Ｒ5がＡｒ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、好ましくは３−（２−ピリジル）−フェニ ルアセチル；またはＨｅｔ−ＳＯ2、好ましくは２−ピリジルスルホニルである 、式ＩＩの化合物がずっとより好ましい。 特に好ましい式Ｉの化合物のジアミノ−プロパン−２−オールアナログである 式ＩＩの化合物が特に好ましい。最も好ましい式Ｉの化合物のジアミノ−プロパ ン−２−オールアナログである式ＩＩの化合物が最も好ましい。 本明細書で使用する出発物質は市販されているか、あるいは当業者によく知ら れた通常の方法により調製でき、COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，V ol．I-VI（Wiley-Interscienceにより出版）のごとき標準的な参考書に見いださ れるものである。 本明細書におけるアミド結合を形成するためのカップリング試薬は当該分野に おいてよく知られている。一般的には、Bodansky et al.，THE PRACTICE OF PEP TIDE SYNTHESIS，Spronger-Verlag，Brelin，1984;E．Gross and J．Meienhofer，THE PEPTIDES，Vol．1，1-284(1979);およびJ．M．Stewart and J．D．Young，SOLI D PHASE PEPTIDE SYNTHESIS，2d Ed.，Pierce Chemical Co.，Rockfield，III. ，1984に示された方法はペプチド合成法の典型であり、参照により本明細書に記 載されているものとみなす。 本発明化合物を調製するための合成方法には、しばしば、反応性官能基をマス クし、あるいは望ましくない副反応を最小化するために保護基が用いられる。か かる保護基は、Green，T．W.，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley & Sons，New York(1981)に記載されている。用語「アミノ保護基」は、 一般的には、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣＢｚ基ならびに 当該分野で知られているそれらの誘導体をいう。保護および脱保護、ならびにア ミノ保護基の別の残基での置換は当該分野にいてよく知られている。 標準的方法にて、適当な溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、リン酸 、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のご とき過剰の酸および親化合物から式Ｉの化合物の酸付加塩を調製する。ある種の 化合物は内部塩または対イオンを形成するが、それらは許容される。適当なカチ オンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのごとき過剰なアルカリ性試薬 で、あるいは適当な有機アミンで親化合物を処理することにより、カチオン性の 塩を調製する。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4 +のごときカチ オンは医薬上許容される塩中に存在するカチオンの特別な例である。ハライド、 スルフェート、ホスフェート、アルカノエート（例えば、アセテートおよびトリ フルオロアセテート）、ベンゾエート、およびスルホネート（例えば、メシレー ト）は医薬上許容される塩中に存在するアニオンの例である。 また本発明は、式Ｉの化合物および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦 形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。したがって、式Ｉの化合物を薬剤の製 造に用いてもよい。上記のごとく調製された式Ｉの化合物の医薬組成物を非経口 投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。使用前に適当な希釈剤 または他の医薬上許容される担体により粉末を復元してもよい。液体処方は緩衝 化された等張水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、通常の等張セイライ ン溶液、標準水中５％デキストロースまたは緩衝化酢酸アンモニウムもしくは酢 酸ナトリウム溶液であってもよい。かかる処方は、特に非経口投与に適するが、 経口投与にも使用でき、あるいは計量目盛りつき吸入器または吸入用霧化器に入 れてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビ アゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン 酸ナトリウムのごとき賦形剤を添加することが望ましいかもしれない。 別法として、これらの化合物をカプセル封入、錠剤化してもよく、あるいは経 口投与用にエマルジョンもしくはシロップとしてもよい。医薬上許容される固体 または液体担体を添加して組成物を改善またはその安定性を向上させてもよく、 あるいは組成物の調製を容易にしてもよい。固体担体は、デンプン、ラクトース 、硫酸カルシウムニ水和物、白陶土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリ ン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを包含する。液体 担体は、糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。担 体は、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリルのみ、あるいは それらとロウとの混合物のごとき除放性物質を含有していてもよい。固体担体量 は種々であるが、好ましくは、１回分につき約２０ｍｇないし約１ｇの間である 。錠剤形態が望まれる場合には粉砕、混合、顆粒化、および打錠；あるいは硬ゼ ラチンカプセル形態が望まれる場合には粉砕、混合、および充填を包含する慣用 的な製薬手法に従って医薬調合品を製造する。液体担体を用いる場合、調合品は シロップ、エリキシルまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。かかる 液体処方を直接経口投与してもよく、あるいは軟ゼラチンカプセル中に充填して もよい。 直腸投与には、本発明化合物をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエ チレングリコールのごとき賦形剤と混合してもよく、坐薬に成型してもよい。 本発明の有用性 式Ｉの化合物は、プロテアーゼの阻害剤として、詳細にはシステインおよびセ リンプロテアーゼの阻害剤として、より詳細にはシステインプロテアーゼの阻害 剤として、さらにより詳細にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテ アーゼの阻害剤として、さらにより詳細にはカテプシンファミリーのシステイン プロテアーゼの阻害剤として、最も詳細には、カテプシンＫの阻害剤として有用 である。また本発明は、該化合物の有用な組成物および処方を提供し、それらに は該化合物の医薬組成物および処方がある。 本発明は、システインプロテアーゼが関与している疾病に治療に有用であり、 かかる疾病には、ニューモシスチス・カリニ、トリパノソーマ・クルジ、トリパ ノソーマ・ブルセイ、およびクリチジア・フシクラタによる感染；さらには住血 吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症 ；ならびに；特に、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周病を包含する歯肉の疾病、関節 炎、より特別には骨関節炎およびリューマチ性関節炎、パジェット病；悪性の高 カルシウム血症、および代謝性の骨の疾病を包含する、カテプシンＫが関与して いる疾病、最も詳細には、過剰な骨または軟骨の損失が関与している疾病が包含 される。 典型的には、転移性新生物細胞も、周囲のマトリックスを分解する高レベルの 蛋白分解酵素を発現するものであり、本発明化合物を用いてある種の腫瘍および 転移性新生物を治療してもよい。 また本発明は、病気を発生させるレベルのプロテアーゼ、詳細にはシステイン およびセリンプロテアーゼ、より詳細にはシステインプロテアーゼ、さらにより 詳細にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらにより詳 細にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼにより引き起こされる疾 病の治療方法を提供し、該方法は、治療を必要とする動物、詳細には哺乳動物、 最も詳細にはヒトに本発明化合物を投与することを特徴とする。特別には、本発 明は、病気を発生させるレベルのカテプシンＫにより引き起こされる疾病の治療 方法を提供し、該方法は、カテプシンＫの阻害剤を必要とする動物、詳細には哺 乳動物、最も詳細にはヒトに本発明化合物を包含するカテプシンＫ阻害剤を投与 することを特徴とする。詳細には、本発明は、システインプロテアーゼが関与し ている疾病の治療方法を提供し、かかる疾病にはニューモシスチス・カリニ、ト リパノソーマ・クルジ、トリパノソーマ・ブルセイ、およびクリチジア・フシク ラタによる感染；ならびに、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮 症、筋ジストロフィー、筋萎縮症；ならびに特に、カテプシンＫが関与している 疾病、最も詳細には、骨粗鬆症を包含する骨または軟骨の過剰な損失、歯肉炎お よび歯周病を包含する歯肉の疾病、関節炎、より特別には骨関節炎およびリュー マチ性関節炎、パジェット病；悪性の高カルシウム血症、および代謝性の骨の疾 病が包含される。 さらに本発明は、骨粗鬆症の治療方法または骨の損失の抑制方法を提供し、該 方法は、有効量の式Ｉの化合物を単独または他の骨吸収阻害剤（例えば、ビスホ スホネート類（すなわち、アレンドロネート）、ホルモン治療剤、抗エストロゲ ン剤、またはカルシトニン）と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。 さらに、本発明化合物および骨形態形成蛋白イプロフラボンのごとき同化剤を用 いて骨損失を予防し、または骨量を増加させてもよい。 本発明によれば、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与して、特定の症状または疾 病の関与しているプロテアーゼを阻害する。もちろん、化合物の投与形式の応じ て、この用量はさらに変更されるであろう。水または通常のセイライン中５％ブ ドウ糖中または適当な賦形剤を伴った同様の処方中の本発明化合物の静脈輸液が もっとも好ましい。典型的には、非経口投与は、約０.０１ないし約１００ｍｇ ／ｋｇ；好ましくは０.１ないし２０ｍｇ／ｋｇの間であり、血漿中の薬剤濃度 をカテプシンＫ阻害に効果的な濃度に維持するようにする。１日の全用量が約０ .４ないし約４００ｍｇ／ｋｇ／日となるレベルで１日１ないし４回化合物を投 与する。治療上有効な本発明化合物の正確な量、およびかかる化合物がもっとも よく投与される経路は、治療効果を有するのに必要とされる薬剤濃度と血中レベ ルとを比較することにより当業者が容易に決定する。 いずれかの適当な方法により本発明化合物のプロドラッグを製造してもよい。 プロドラッグ部分がケトン官能基である化合物、特に、ケタールおよび／または ヘミアセタール類については、慣用的方法により変換を行ってもよい。 薬剤濃度が骨吸収を阻害または本明細書記載の他の治療指針を達成するに十分 であるように本発明化合物を患者に経口投与してもよい。典型的には、本発明化 合物を含有する医薬組成物を、患者の状態に適合した方法で、約０.１ないし約 ５０ｍｇ／ｋｇの間の経口投与量として投与する。好ましくは、経口投与量は、 約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇであろう。 本発明化合物を本発明により投与する場合、許容されない毒物学的効果は考え られない。 生物学的アッセイ 数種の生物学的アッセイのうちの１つにおいて本発明化合物を試験して、薬理 学的効果を得るのに必要な化合物濃度を決定してももよい。 カテプシンＫの蛋白分解触媒活性の測定 ヒト組み換え酵素を用いて、カテプシンＫに関するすべてのアッセイを行った 。反応定数を決定するための標準的アッセイ条件には蛍光発生ペプチド基質、典 型的には、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび ５ｍＭ ＥＤＴＡを含有するｐＨ５.５の１００ｍＭ酢酸ナトリウム中で測定した 。ＤＭＳＯ中１０ｍＭまたは２０ｍＭのストック基質溶液を調製し、アッセイに おける最終基質濃度を２０μＭとした。すべてのアッセイ系は１０％ ＤＭＳＯ を含んでいた。別の実験により、このレベルのＤＭＳＯは酵素活性または反応定 数に何ら影響しないことがわかった。すべてのアッセイを周囲温度で行なった。 Perceptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレートリーダーを用いて、生成物の 蛍光（３６０ｎｍで励起；エミッション４６０ｎｍ）をモニターした。２０ない し３０分間生成進行曲線を得て、ついで、ＡＭＣ生成物を得た。 阻害の研究 進行曲線法を用いて阻害剤である可能性のある物質を評価した。種々の濃度の 試験化合物の存在下でアッセイを行なった。阻害剤および基質の緩衝化溶液に酵 素を添加することにより反応を開始した。阻害剤存在下の進行曲線の外観に応じ て２種の手順のうちの一方によりデータ分析を行なった。進行曲線が直線である 化合物については、等式１（brandt et al.，Biochemistry，1989，28，140）： ｖ＝ＶmＡ／[Ｋa(１＋Ｉ／Ｋf,app)＋Ａ] （１） ［式中、ｖは反応速度、Ｖmは最大反応速度、Ａは基質濃度、Ｋaはミカエリス定 数、Ｉは阻害剤濃度］を用いて見かけの阻害定数（Ｋi,app）を計算した。 進行曲線が時間依存的阻害の特徴を有する下降曲線を示す化合物については、 個々のセットからのデータを分析して、式２： ［ＡＭＣ］＝ｖssｔ＋(ｖo−ｖss)[１−ｅｘｐ(−ｋobsｔ)]／ｋobs （２） ［式中、［ＡＭＣ］は時間ｔの間に生じた生成物濃度、ｖoは反応初速度、ｖss は最終定常状態での速度］によりｋobsを得た。ついで、ｋobsに関する値を阻害 剤濃度の直線的関数として分析して、時間依存的阻害を説明する見かけの２次反 応速度定数（ｋobs／阻害剤濃度またはｋobs／［Ｉ］）を得た。この反応動力学 的処理についての完全な議論は充分に説明されている（Morrison et al.，Adv． Enzymol．Relat．Areas Mol．Biol.，1988，61，201）。 ヒト・破骨細胞吸収アッセイ 破骨細胞腫由来細胞懸濁液の一部を液体窒素貯蔵物から取り、３７℃で暖め、 遠心分離（４℃で１０００ｒｐｍ、５分）ＲＰＭＩ−１６４０培地で１回洗浄し た。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中１：３希釈されたネズミ・抗−Ｈ ＬＡ−ＤＲ抗体に置換し、氷上で３０分インキュベーションした。細胞懸濁液を 頻繁に混合した。 遠心分離（４℃で１０００ｒｐｍ、５分）によりＲＰＭＩ−１６４０培地で２ 回細胞を洗浄し、ついで、滅菌した１５ｍｌ遠心チューブに入れた。改良型Neub auer計数チャンバ中で単核細胞を計数した。 ヤギ・抗−マウスＩｇＧで被覆した十分量の磁気ビーズ（５個／単核細胞）を ストック瓶から取り、５ｍｌの新鮮培地中に入れた（このことにより毒性アジド 保存料が洗浄された）。ビーズを磁石上に固定することにより培地を除去し、新 鮮培地と交換する。 ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分インキュベーションした。懸濁 液を頻繁に混合した。ビーズ被覆細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨細胞 豊富フラクション）を滅菌した５０ｍｌ遠心チューブ中にデカンテーションした 。ビーズ被覆細胞に新鮮培地を添加して、トラップされている破骨細胞を除去し た。この洗浄プロセスを１０回繰り返した。ビーズ被覆細胞を捨てた。 大きな孔を有する使い捨てのプラスチック製パスツールピペットを用いてチャ ンバに試料ごと入れて、計数チャンバ中で破骨細胞を計数した。遠心分離により 細胞をペレット化し、ＥＭＥＭ(１０％ウシ胎児血清および１.７ｇ／リットルの 重炭酸ナトリウムを補足)中破骨細胞密度を１.５ｘ１０4／ｍｌとした。細胞懸 濁液を３ｍｌ(１処理あたり)分取し、１５ｍｌ遠心チューブ中にデカンテーショ ンした。これらの細胞を遠心分離によりペレット化した。各チューブに適当な処 理液３ｍｌを添加した（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈）。さらに、適当な担体 対照、陽性対照（１００μＭ／ｍｌに希釈した８７ＭＥＭ１）およびイソタイプ 対照（１００μＭ／ｍｌに希釈したＩｇＧ２ａ）を付けた。チューブを３７℃で ３０分インキュベーションした。 ４８ウェル中プレート中の滅菌象牙質切片上に０.５ｍｌの細胞を撒き、３７ ℃で２時間インキュベーションした。各処理物を４系でスクリーニングした。温 ＰＢＳを６回交換（６ウェルプレート中１０ｍｌ／ウェル）することにより切片 を洗浄し、ついで、新鮮処理物または対照を３７℃で４８時間インキュベーショ ンした。ついで、リン酸塩緩衝化セイラインでスライスを洗浄し、２％グルタル アルデヒド（０.２Ｍカコジル酸ナトリウム中）で固定し、ついで、水洗し、バ ッファー中３７℃で５分インキュベーションした。ついで、切片を冷水で洗浄し 、冷酢酸バッファー／ファストレッドガーネット中４℃で５分インキュベーショ ンした。過剰のバッファーを吸引し、切片を風乾し、ついで、水洗した。 明視野顕微鏡によりＴＲＡＰ陽性破骨細胞を計数し、ついで、超音波処理によ り象牙質表面から除去した。Nikon/Lasertec ILM21W共焦点顕微鏡を用いてピッ ト体積を測定した。 一般的方法 Bruker AM 250またはBruker AC 400スペクトル計を用いて核磁気共鳴スペクト ルをそれぞれ２５０または４００ＭＨｚのいずれかにおいて記録した。ＣＤＣｌ3 はジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサジューテリオジメ チルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。 内部標準テトラメチルシランから低磁場側へ１００万（ｄ）あたりの割合で化学 シフトを表す。ＮＭＲデータの略号は次のとおり：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブ レット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブ レットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広い。Ｊは、測定されたＮＭＲ結 合定数をヘルツ単位で示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルをPerkin-Elmer 683 赤外スペクトル計で記録し、フーリエ変換赤外スペクトル（ＦＴＩＲ）をNicole t Impact 400D赤外スペクトル計で記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルを トランスミッションモードで記録し、バンド位置を波長の波数である波数（ｃｍ-1 ）で示す。高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子スプレイ（ＥＳ）イオン化法を 用い、VG 70 FE,PE Syx APIIII、またはVG ZAB HF装置により質量スペクトルを 得た。Perkin-Elmer240C元素分析装置を用いて元素分析を行なった。融点をThom as-Hoover融点測定装置により測定し、修正していない。すべての温度はセ氏で 表す。 AnaltechシリカゲルGFおよびE.Merckシリカゲル60F-254薄層プレートを薄層ク ロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重カクロマ トグラフィーの両方をE.Merck Kieselgel 60（２３０−４００メッシュ）シリカ ゲルを用いて行なった。 指示する場合は、ある種の材料をAldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wiscons in、Chemical Dynamics Corp.，South Plainfield，New Jersey、およびAdvance d Chemtech，Louisville，Kentuchyから購入した。 実施例 下記の合成の実施例において、特記しない限り、すべての出発物質は市販ソー スから得たものである。さらに工夫することなしに、当該者は前記載に従って、 本発明をその最大の範囲で利用することができる。これらの実施例は本発明を説 明するものであり、その範囲を限定するものではない。発明者に留保される事項 については、後記する請求の範囲にて言及する。 実施例１ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（２−ピリジル− スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オール １,３−ジアミノ−プロパン−２−オール（３.３７５ｇ,３７.５ｍｍｏｌ）を ＤＭＦ（６５ｍｌ）に溶解した。ついで、ＨＯＢＴ水和物（５.５ｇ,４０.７ｍ ｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（９.３４ｇ，３７.５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣＩ（ ７.７７ｇ,４０.７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４.４ｍｌ,４０ｍｍｏｌ）を添加し、 ついで、反応混合物を４時間撹拌し、ついで、塩化２−ピリジル−スルホニル（ ３.７ｇ,２０.８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。反応混 合物を減圧濃縮し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィーに供して白色固体（ ４.３ｇ,２６％）を得た。（ＥＳ＋）４４５.２（Ｍ＋Ｈ+）。 ｂ）１−Ｎ−（ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（２−ピリジル−スルホニル） −アミノ−プロパン−２−オール １−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（２−ピリジル−ス ルホニル）−アミノ−プロパン−２−オール（２.１ｇ,４.７３ｍｍｏｌ）を１ ：１ ＴＦＡ：ＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。トルエン （１００ｍｌ）を添加し、ついで、反応混合物を減圧濃縮し、さらに精製せずに 次の反応に使用した（１．６ｇ、定量的）。 ｃ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オール ＤＭＦ（１１.５ｍｌ）中の１−Ｎ−（ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（２ −ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オール（０.９ｇ,１.５８ ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.８７ｍｌ,８ｍｍｏｌ）、および２−ピリジンカルボン 酸（０.１９４ｇ，１.５８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＢＴＵ（０.６ｇ,１.６ｍｍｏ ｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、ブライン／ＥｔＯＡｃ、１ Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮 して、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳ）（ＥＳ＋）４５０. １（Ｍ＋Ｈ+）。 ｄ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オン １−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オール（実施例１ｃ で得た）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、ついで、１Ｎ ＨＣｌ(5ml)を滴下し 、ついで、溶液を減圧濃縮した。固体をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、ついで 、Jones試薬（１Ｎ,１ｍｌ）を滴下し、反応物を一晩撹拌した。イソプロパノー ル（１ｍｌ）で反応を不活性化させ、ついで、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで塩 基性にし、ついで、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳ Ｏ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィーに供 して白色固体を得た（１０９ｍｇ,２工程で１５.４％）ＭＳ（ＥＳ＋）４４８. １（ＭＨ+）、４７０.２（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例２ １−Ｎ−（Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸のかわりに８−キノリンカルボン酸を用いること以外 は実施例１（ａ〜ｄ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４９８ .３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例３ １−Ｎ−（Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸のかわりに２−キノリンカルボン酸を用いること以外 は実施例１（ａ〜ｄ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４９８ .１（Ｍ＋Ｈ+）。実施例４ １−Ｎ−（Ｎ−（４−イミダゾールアセチル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（３−ビフェニルスルホニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（４−イミダゾールアセチル）−ロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−ビフェニルスルホニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸のかわりに４−イミダゾールカルボン酸を用い、塩化 ２−ピリジルスルホニルのかわりに塩化３−ビフェニルスルホニルを用いること 以外は実施例１（ａ〜ｄ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５ ２６.３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例５ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル一カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン 塩化２−ピリジルスルホニルのかわりに８−キノリンカルボン酸および ＥＤＣＩを用いること以外は実施例１（ａ〜ｄ）の手順に従って標記化合物を得 た。ＭＳ（ＥＳ＋）４８４.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６ １−Ｎ−（Ｎ−ベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（８−キノリンカ ルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−ベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（８−キノリ ンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸のかわりに安息香酸を用いること以外は実施例５の手 順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４６１.３（Ｍ＋Ｈ+）、４８３. ２（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例７ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸およびＨＢＴＵのかわりに塩化２−ピリジンスルホニ ルを用いること以外は実施例５の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ ）４９８.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例８ １−Ｎ−（Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸のかわりに８−キノリンカルボン酸を用いること以外 は実施例５の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５１２.３ （Ｍ＋Ｈ+）、５３４.２（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例９ １−Ｎ−（Ｎ−（１−イソキノリン−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（１−イソキノリン−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ −３−Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸のかわりに１−イソキノリンカルボン酸を用いること 以外は実施例５の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５１２.４（ Ｍ＋Ｈ+）、５３４.１（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例１０ １−Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−モルホリン−アセチル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−モルホリン−アセチル）−ロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸のかわりにＮ−モルホリン酢酸を用いること以外は実 施例５の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４８４.３（Ｍ＋Ｈ+） 。 実施例１１ １−Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−メチルプロリニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−(8 −キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−メチルプロリニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸のかわりにＮ−メチルプロリンを用いること以外は実 施例５の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４６８.２（Ｍ＋Ｈ+） 。 実施例１２ １−Ｎ−（Ｎ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシニル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシニル）−ロイシニル）−アミノ− ３−Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸のかわりにＮ,Ｎ−ジメチルグリシンを用いること以 外は実施例５の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４２.１（Ｍ ＋Ｈ+）。 実施例１３ １−Ｎ−（Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジンカルボン酸およびＨＢＴＵのかわりに塩化８−キノリンスルホニ ルを用いること以外は実施例５の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ ）５４８.３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１４ １−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル ）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−フェニル酢酸メチルエステ ル アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥した、水素化ナトリウム（２.５４ｇ,鉱油中 ６０％分散物,６３.５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに無水ペンタン（２０ｍｌ） を添加した。スラリーを５分撹拌し、ついで、静置し、大部分のペンタンを除去 し、無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）を添加した。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−ヒド ロキシフェニル酢酸メチルエステル(９.９９ｇ,６０.１ｍｍｏｌ)の溶液をこの 懸濁液に添加し、反応混合物を室温で２０分撹拌した。ついで、無水ＴＨＦ （４０ｍｌ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２２.５３ ｇ,６３.１ｍｍｏｌ)の溶液をこの混合物に添加し、ＴＬＣ分析により出発物質 の完全な消費が示されるまで（１.５時間）反応混合物を室温で撹拌した。Ｈ2Ｏ （１０ｍｌ）を添加することにより反応を不活性化させ、もとの半分の体積にま で濃縮し、ついで、ＣＨＣｌ3（２００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水層 を新鮮なＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3 、Ｈ2Ｏ、ついでブラインで洗浄し、ついで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4で）、濾過 し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５：９５ Ｅｔ ＯＡｃ：ヘキサン、ついで、１０：９０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に供して１７. ４７ｇの標記化合物を得た。 ｂ）３−（２−ピリジル）−フェニル酢酸メチルエステル 無水ジオキサン（１００ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチルスルホニルオキ シ）−フェニル酢酸メチルエステル（６.８６ｇ,２３.０ｍｍｏｌ）の溶液に、 ２−ピリジルスタンナン（８.８９ｇ,２４.１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２.９４ｇ ,６９.３ｍｍｏｌ）、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ 少量の結晶）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（６３２.１ｍｇ,０.５５ｍｍｏｌ）を 添加した。 ホイルを用いて反応物を光から保護し、一晩加熱還流させた。反応物を室温ま で放冷し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、ついで、１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に供して３.８ ５ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２８.１（ＭＨ+）。 ｃ）３−（２−ピリジル）フェニル酢酸 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−（２−ピリジル）−フェニル酢酸メチルエステル （３.８ｇ,１６.７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）中の ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７８０.２ｍｇ,１８.６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ＴＬＣ 分析により出発物質の完全な消費が示されるまで（２時間）反応物を室温で撹拌 した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、ついで、１Ｎ ＨＣｌを添加する ことにより中和してｐＨ＝７とし、ブライン（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ3 （１００ｍｌ）で洗浄した。１Ｎ ＮａＯＨを添加することにより水層のｐＨを ７に戻し、新鮮なＣＨＣｌ3（１００ｍｌ）で洗浄した。この手順をもう１回繰 り返した後、有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4で）、濾過し、濃縮して ３.７９ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２１４.３（ＭＨ+）。 ｄ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリ ジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オール Ｂｏｃ−ロイシンのかわりにＣｂｚ−ロイシンを用い、塩化２−ピリジルスル ホニルのかわりに３−（２−ピリジル）フェニル酢酸およびＥＤＣＩを用いるこ と以外は実施例１（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋) ５３３.３（Ｍ＋Ｈ+）。 ｅ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリ ジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン １−Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルカルボニル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（ ２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オールのかわりに１−Ｎ −（Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フ ェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オールを用いること以外は実施例１ （ｄ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３１.４（Ｍ＋Ｈ+） 。 実施例１５ １−Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（ ３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調 製 ａ）ロイシニル−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル ）−アミノ−プロパン−２−オール １−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジ ル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オール（実施例１４，５. ５ｇ,１１.４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、ついで、１０％Ｐ ｄ／Ｃ（１.１ｇ，ｍｍｏｌ）を添加し、Parrシェーカーで５０気圧において１ ２時間水素添加した。反応混合物をケイソウ土で濾過し、減圧濃縮し、その後、 精製せずに次の反応に使用した（３.５ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳ＋）３０３.２ （ＭＨ+）。 ｂ）１−Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オー ル ＤＭＦ（５ｍｌ）中のロイシニル−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル） −フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オール（０.２３ｇ,０.５８ｍ ｍｏｌ）、ペンタフルオロ安息香酸（０.１０６ｇ,０.５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（ ０.２３ｍｌ,２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＢＴＵ（０.２ｇ,０.５３ｍｍｏｌ）を添 加し、一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層 をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー に供して白色固体を得た（０.１４６ｇ,５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５９５.１（ ＭＨ+）。 ｃ）１−Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン Dess-Martinパーヨージナン（J．Org．Chem．1983，48，4155-4156，0.12g，0 .28mmol)を、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中の１−Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロベンゾ イル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルア セチル）−アミノ−プロパン−２−オール（０.１４６ｇ,０.２５ｍｍｏｌ）の 溶液に添加し、３時間撹拌した。反応物を５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、つい で、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０ｍｌ）および１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１ ０ｍｌ）を添加し、反応物を１０分撹拌した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、 濾過し、減圧濃縮し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィーに供して白色固体 を得た（４４ｍｇ,３０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５９３.１（ＭＨ+）。 実施例１６ １−Ｎ−（Ｎ−２−ナフトイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２− ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−２−ナフトイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（ ２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに２−ナフトエ酸を用いる以外は実施例１５ （ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５５１.２（Ｍ＋ Ｈ+）。 実施例１７１−Ｎ−（Ｎ−１−ナフトイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２− ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−１−ナフトイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（ ２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに１−ナフトエ酸を用いる以外は実施例１５ （ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５５１.１（Ｍ＋ Ｈ+）。 実施例１８ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オ ンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２− オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに２−ピリジンカルボン酸を用いる以外は実 施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５０２. ３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１９ １−Ｎ−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３ −（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに４−フルオロ安息香酸を用いる以外は実施 例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５１９.４ （Ｍ＋Ｈ+）、５４１.４（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例２０ １−Ｎ−（Ｎ−３,４−ジフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン の調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−３,４−ジフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２− オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに３,４−ジフルオロ安息香酸を用いる以外 は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３ ７.２（Ｍ＋Ｈ+）、５５９．２（Ｍ＋Ｎａ+）。実施例２１ １−Ｎ−（Ｎ−３,４−ジメトキシベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン の調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−３,４−ジメトキシベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２− オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに３,４−ジメトキシ安息香酸を用いる以外 は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５６ １.２（Ｍ＋Ｈ+）、５９３.２（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例２２ １−Ｎ−（Ｎ−１−（ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ −３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン− ２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−１−（ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル）−ア ミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパ ン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりにベンゾチオフェン−カルボン酸を用いる以 外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５ ５７.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例２３ １−Ｎ−（Ｎ−（５−インドール−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オ ンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（５−インドール−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ− ３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２ −オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに５−インドール−カルボン酸を用いる以外 は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５４ ０.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例２４ １−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−イソロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリ ジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調整 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−イソロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２− ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりにＣｂｚ−イソロイシンを用いる以外は実施例１４ （ａ〜ｅ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３１.１（Ｍ＋ Ｈ+）、５５３.１（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例２５ １−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ノルバリニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジ ル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ノルバリニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピ リジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりにＣｂｚ−ノルバリンを用いる以外は実施例１４（ ａ〜ｅ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５１７.２（Ｍ＋Ｈ+ ）。 実施例２６ １−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−α−アリル−グリシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（ ２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−α−アリル−グリシニル）−アミノ−３−Ｎ− （３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりにＣｂｚ−α−アリルーグリシンを用いる以外は実 施例１４（ａ〜ｅ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５１７. ２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例２７ １−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリ ジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２− ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりにＣｂｚ−ニルロイシンを用いる以外は実施例１４ （ａ〜ｅ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３１.３（Ｍ＋ Ｈ+）。 実施例２８ １−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（ ２ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３ −（２ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりにＣｂｚ−Ｎ−メチル−ロイシンを用いる以外は実 施例１４（ａ〜ｅ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５４５. ３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例２９ １−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−α−（シクロプロピル）−メチル−グリシニル）−アミ ノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン −２−オンの調製 ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−α−（シクロプロピル）−メチル−グリシンメチルエステル 室温において、１ｍｌのＥｔ2Ｏ中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−α−アリル−グリシン （０.２１０ｇ,０.４８ｍｍｏｌ）の溶液にジアゾメタン（１８ｍｌのＥｔ2Ｏ中 ４.８ｍｍｏｌ）を添加し、５分撹拌した。ついで、Ｐｄ（ＯＡｃ）2を添加し、 反応物を一晩撹拌し、シリカゲルで濾過し、減圧濃縮して、さらに精製せずに次 の反応に使用した（２０５ｍｇ,収率９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３００.１（Ｍ＋ Ｎａ+）。 ｂ）Ｎ−Ｃｂｚ−α−（シルロプロピル）−メチル−グリシン Ｎ−Ｃｂｚ−α−（シクロプロピル）−メチル−グリシンメチルエステル（２ ０５ｍｇ,０.７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ついで、１Ｎ Ｎ ａＯＨ（０.７５ｍｌ）を滴下し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合 物をＡｃＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、 減圧濃縮し、ついで、クロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2）に供して標記化合物を白色固体として得た（１６５ｍｇ,８２％）。ＭＳ （ＥＳ＋）２６４.２（Ｍ＋Ｈ+）,２８６.３（Ｍ＋Ｎａ+）,５４９.２（２Ｍ＋ Ｎａ+）。 ｃ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−α−（シクロプロピル）−メチル−グリシニル）− アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロ パン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりにＮ−Ｃｂｚ−α−（シクロプロピル）−メチル− グリシンを用いる以外は実施例１４（ａ〜ｅ）の手順に従って標記化合物を得た 。ＭＳ（ＥＳ＋）５２９.３（Ｍ＋Ｈ+），５５１.４（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例３０ １−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブチルアラニン ）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ− プロパン−２−オンの調製 ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブチルアラニン ０℃において、水（２.１ｍｌ）および５Ｎ ＮａＯＨ（１.３８ｍｌ）中のＬ −β−ｔｅｒｔ−ブチルアラニンの撹拌されている溶液に、クロロギ酸ベンジル （１.３ｇ,７.５８ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（３.８ｍｌ）を、交互に１ ０回ずつ１.５時間かけて添加した。添加完了後、混合物を室温でさらに３０分 撹拌した。ついで、ｐＨを１０とし、混合物をエーテル（５０ｍｌ）で抽出した 。３Ｎ ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ３とし、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽 出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4で）、濾過し、減圧濃縮して 標記化合物を無色油状物質として得た（１.５９ｇ,８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： ２８７.２（Ｍ＋Ｈ）-。 ｂ）１−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブチルアラ ニン）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミ ノ−プロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−β−ｔｅｒ ｔ−ブチルアミンを用いる以外は実施例１４（ａ〜ｅ）の手順に従って標記化合 物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５４５.２（Ｍ＋Ｈ+）,５６７.３（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例３１ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）酢酸３−ブロモ−フェニルメチル ３−ブロモフェニル酢酸（２.１５ｇ,１０ｍｍｏｌ）をエーテルに溶解し、つ いで、黄色が消えなくなるまでジアゾメタン溶液で処理した。ついで、ＡｃＯＨ で反応を不活性化させ、減圧濃縮して、さらに精製せずに次の反応に使用した。 ｂ）酢酸３−ビフェニルメチル 酢酸３−ブロモ−フェニルメチル（２.２９ｇ,１０ｍｍｏｌ）をトルエン （３０ｍｌ）に溶解した。ついで、フェニルボロニックアシッド（１.４６ｇ,１ ２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ,４.２４ｍｌ，４ ０ｍｍｏｌ）を添加し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０.３５ｇ,０.３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩還流させた。反応物を室温ま で冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液で希釈し、ついで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、 濃縮し、ついで、クロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサ ン）に供して所望生成物を白色固体として得た（１.９３ｇ,８４％）。ＭＳ（Ｅ Ｓ）：Ｍ＋Ｈ+＝２６３。 ｃ）３−ビフェニル酢酸 酢酸３−ビフェニルメチルをＭｅＯＨ（４０ｍｌ）および水（６ｍｌ）に溶解 し、ついで、ＬｉＯＨ水和物（０.７ｇ,１６.８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を 室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、６Ｎ塩酸（１ｍｌ）で酸性にし、 ついで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望生成物を白色結晶として得た（１. ６６ｇ,９３％）。 ｄ）２−（３−ビフェニル）−４−メチル−ペント−４−エン酸 ０℃において、ｎＢｕＬｉ（３.２６ｍｌ，ヘキサン中１.６Ｍ）を、ＴＨＦ（ ６ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０.７４ｍｌ,５.３ｍｍｏｌ）の溶液に滴 下した。反応物を１５分撹拌し、ついで、−７８℃まで冷却した。３−ビフェニ ル酢酸（０.５ｇ,２.３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＬＤＡ溶液 に滴下した。反応物を０℃まで暖め、４０分撹拌し、ついで、−７８℃まで冷却 した。臭化イソブチル（０.４７５ｇ,３.５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１ 時間撹拌した。水（２ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを減圧除去した。反応物を水で希 釈し、６Ｎ塩酸（１ｍｌ）で酸性にし、ついで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で 抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、 クロマ トグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ：塩化メチレン）に供して所望生成 物を白色固体として得た（１.６６ｇ,９３％）。 ｅ）２−(3−ビフェニル）−４−メチル−ペンタン酸 ２−（３−ビフェニル）−４−メチル−ペント−４−エン酸（０.５ｇ,１.８ ７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解した。ついで、１０％ Ｐｄ／Ｃ （６０ｍｇ）を添加し、水素ガスのバルーン下で反応物を２.５時間撹拌した。 反応物を濾過し、減圧濃縮し、ついで、クロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ：塩化メチレン）に供して所望生成物を白色固体として得た（１.６６ ｇ,９３％）。 ｆ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（２−ピリジル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オン Ｂｏｃ−ロイシンのかわりに３−（４−ビフェニル）−４−メチル−ペンタン 酸を用いること以外は実施例１（ａ）および（ｄ）の手順に従って標記化合物を 得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４８０.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例３２ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（２−カルボキシメチル−フェニル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２− オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（２−カルボキシメチル−フェニル−スルホニル）−アミノ−プロパン− ２−オン 塩化２−ピリジルスルホニルのかわりに塩化２−カルボキシメチル−フェニル スルホニルを用いる以外は実施例３１（ａ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を得 た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３７.１（Ｍ＋Ｈ+），５５９.１（Ｍ＋Ｎａ+），１０７３ .５（２Ｍ＋Ｈ+）,１０９５.３（２Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例３３ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（４−シアノ−フェニル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（４−シアノ−フェニル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オン 塩化２−ピリジルスルホニルのかわりに塩化４−シアノ−フェニルスルホニル を用いる以外は実施例３１（ａ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ ＥＳ＋）５０４.３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例３４ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（８−キノリンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン 塩化２−ピリジルスルホニルのかわりに８−キノリンカルボン酸およびＥＤＣ Ｉを用いる以外は実施例３１（ａ〜ｆ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）４９４.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例３５ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン の調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２− オン ８−キノリンカルボン酸のかわりに３−（２−ピリジル）−フェニル酢酸を用 いる以外は実施例３４（ａ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ５３４.３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例３６ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（３−（３−ピリジル）−３−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２− オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（３−ピリジル）−３−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン− ２−オン ８−キノリンカルボン酸のかわりに３−（３−ピリジル）−フェニル酢酸を用 いる以外は実施例３４（ａ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ５３４.３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例３７ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（２−ピリジンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（２−ピリジンカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン ８−キノリンカルボン酸のかわりに２−ピリジンカルボン酸を用いる以外は実 施例３４（ａ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４４.３（ Ｍ＋Ｈ+）。 実施例３８ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（５−（２−ピリジン）−チオフェン−カルボニル）−アミノ−プロパン−２ −オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（５−（２−ピリジン）−チオフェン−カルボニル）−アミノ−プロパン −２−オン ８−キノリンカルボン酸のかわりに５−（２−ピリジン）−チオフェン−カル ボン酸を用いる以外は実施例３４（ａ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）５２６.３（Ｍ＋Ｈ+），１０５１.３（２Ｍ＋Ｈ+）。 実施例３９ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン−カルボニル）−アミノ−プロパン−２−オ ンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン−カルボニル）−アミノ−プロパン−２ −オン ８−キノリンカルボン酸のかわりにＮ−ベンジル−４−ピペリジン−カルボン 酸を用いる以外は実施例３４（ａ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（Ｅ Ｓ+）５４０.３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例４０ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（２−キノリン−カルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン ８−キノリンカルボン酸のかわりに２−キノリン−カルボン酸を用いる以外は 実施例３５（ａ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４９４.２ （Ｍ＋Ｈ+）。 実施例４１ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（２−カルボキシ−フェニル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オンの 調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（２−カルボキシ−フェニル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オ ン １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３− Ｎ−（２−カルボキシメチル−フェニル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２ −オン（９４ｍｇ,０.１７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、水（１ｍｌ） に溶解し、ついで、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（８ｍｇ,０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、反 応物を室温で１５分撹拌した。ついで、エーテル（０.２ｍｌ）中１Ｎ ＨＣｌで 反応を不活性化させ、減圧濃縮し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィー（６ ０：４０：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＡｃＯＨ）に供して白色固体を得た（６ ０ｍｇ,６６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５２３.２（Ｍ＋Ｈ+）,５５５.２（Ｍ＋Ｎａ+ ）。 実施例４２ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（４−シアノ−テトラゾール−フェニル−スルホニル）−アミノ−プロパン− ２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（４−シアノ−テトラゾール−フェニル−スルホニル）−アミノ−プロパ ン−２−オン １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３− Ｎ−（４−シアノ−フェニル−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オン （３００ｍｇ,０.６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（３ｍｌ）に溶解し、 ついで、アジ化ナトリウム（１１６ｍｇ,１.８ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミ ン−ＨＣｌ（０.１２４ｇ,０.９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃まで加 熱し、５.５時間撹拌した。粗反応混合物を室温まで冷却し、ついで、シリカゲ ルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ−１％ ＡｃＯＨ−９４％塩化メチレン） に供して白色固体を得た（１２５ｍｇ,３８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５４７.２（Ｍ ＋Ｈ+）。 実施例４３ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン−２ −オンの調製 ａ）Ｃｂｚ−Ｌ−ａｌａ−ブロモメチルケトン -４０℃において、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＣｂｚ−Ｌ−アラニン（４.７ｇ, ２１.２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルンルホリン（２.３２ｍｌ,２１.２ｍｍｏｌ ）の溶液にクロロギ酸イソブチル（２.７４ｍｌ,２１.２ｍｍｏｌ）を滴下した 。反応物を１５分撹拌し、ついで、濾過し、エーテルで洗浄した。エーテル（３ ００ｍｌ）中１２ｇの１−メチル−３−ニトローニトロソ−グアニジンおよび３ ６ｍｌの４０％ ＫＯＨからのジアゾメタンを添加し、反応物を冷蔵庫（０℃） に一晩置いた。３０％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１４ｍｌ）を粗反応混合物に滴下し 、５分撹拌した。溶液をクエン酸水溶液（５０ｍｌ ｘ２）、重炭酸ナトリウム 飽和水溶液（３ｘ１５０ｍｌ）、ついでブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。一 緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して固体を得 て、これをさらに精製せずに次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３６０.３（Ｍ ＋Ｈ+）。 ｂ）Ｃｂｚ−ａｌａ−アジドメチルケトン Ｃｂｚ−Ｌ−ａｌａ−ブロモメチルケトン（１.５ｇ,５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ １０ｍｌ）中に溶解し、ついで、アジ化ナトリウム（０.３９ｇ,６ｍｍｏｌ） およびフッ化カリウム（０.５８ｇ,７.５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹 拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させ、一緒にした有機抽出物を硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、ついで、クロマトグラフィー (２〜５％ ＭｅＯＨ,塩化メチレン，シリカゲル)に供して標記化合物を白色固体 として得た（０.５ｇ,３８％），ＩＲ（薄層）：２１０６.４ｃｍ-1。 ｃ）（Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−１−アジドーブタン−２−オール １０℃において、Ｃｂｚ−ａｌａ−アジドメチルケトン（０.５ｇ,１.９ｍｍ ｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０.１４４ ｇ,３.８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分撹拌した。水（１０ｍｌ）で反応 を不活性化させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物お 硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物をさらに精製しなか った。（０.５ｇ、定量的）。 ｄ）（Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−１−アミノ−ブタン−２−オール （Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−１−アジドーブタン−２−オール（０.５ ｇ,１.９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７.５ｍｌ）およびトリメチルアミン（１.０ｍ ｌ,７.ｌｍｍｏｌ）に溶解し、プロパン−１,３−ジチオール（１.０７ｍｌ,１ ０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌し、減圧濃縮し、ついで、白色固体を ヘキサンで洗浄して標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次工程に使用し た。ＭＳ（ＥＳ＋）２３９.３（Ｍ＋Ｈ+）。 ｅ）１−Ｎ−（Ｃｂｚ）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニル アセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン−２−オール （Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−１−アミノ−ブタン−２−オール （０.４５２ｇ,１.９ｍｍｏｌ）、３−（２−ピリジル）−フエニル酢酸（０.４ ｇ,１.９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ（０.２７ ｇ,２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０.３８ｇ,２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を 一 晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＮａＯＨ間に分配させ、一緒にし た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物を得た（ ０.３３ｇ,４０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）４３４.２（Ｍ＋Ｈ+）。 ｆ）１−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）− ブタン−２−オール−３−アミン １−Ｎ−（Ｃｂｚ）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルア セチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン−２−オール（０.３３ｇ,０.７６ｍｍｏｌ ）をＥｔＯＨ（１２ｍｌ）に溶解し、ついで、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.０８ｇ）を 添加し、反応物を水素ガスのバルーン下で一晩撹拌した。反応物をケイソウ土で 濾過し、減圧濃縮して、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋） ３００.３（Ｍ＋Ｈ+）。 ｇ）塩化２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル トルエン（２５ｍｌ）中の２−（３−ビフェニル）−４−メチル−ペンタン酸 （０.５４ｇ,２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０.２５ｍｌ,３.４ｍｍｏｌ ）を滴下し、ついで、１滴のＤＭＦを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し た。反応混合物を減圧濃縮し、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＩＲ（薄 層）：１７９０.６５ｃｍ-1。 ｈ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン −２−オール ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル ）−アミノ−（Ｓ）−ヌタン−２−オール−３−アミン（０.２８ｇ,０.７６ｍ ｍｏｌ）、ＮＭＭ(０.４２ｍｌ,３.８ｍｍｏｌ)の溶液に塩化２−（３−ビフェ ニル）−４−メチル−バレリル（０.２２ｇ,０.７６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応 物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ、１Ｎ ＮａＯＨで抽出し、一緒にし た有 機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ついで、クロマトグラフィー（シリカゲ ル、４％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）に供して白色泡状物質を得た（０.２４ｇ,５ ７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５５０.３（Ｍ＋Ｈ+）。 ｉ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン −２−オン １−Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オール のかわりに１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル）−アミ ノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）− ブタン−２−オールを用いる以外は実施例１５（ｃ）の手順に従って標記化合物 を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４９４.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例４４ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−１−Ｎ−メチル −アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−プ ロパン−２−オンの調製 ａ）Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−１−Ｎ−メチル −グリシンエチルエステル ＤＭＦ（１０ｍｌ）中ＮＭＭ（１.９ｍｌ,１７.５ｍｍｏｌ）中のサルコシン エチルエステル塩酸塩（１.０７ｇ,７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化２−（３−ビフェ ニル）−４−メチル−バレリル（実施例４３（ｇ）,２ｇ,７ｍｍｏｌ）を添加し た。反応物を室温で２.５時間撹拌し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（シリ カゲル、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して生成物を透明液体として得た （２ｇ,７８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３６８.４（Ｍ＋Ｈ+）。 ｂ）Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−１−Ｎ−メチル −グリシン ＴＨＦ（３０ｍｌ）／Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）中のＮ−（２−（３−ビフェニル） −３−メチル−バレリル）−１−Ｎ−メチル−グリシンエチルエステル（２ｇ, ５.４５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（０.２５ｇ,６ｍｍｏｌ）を添加し 、室温で２時間撹拌した。反応混合物をエーテル（７ｍｌ）中１Ｎ ＨＣｌで処 理し、ついで、減圧濃縮して白色固体を得て、これをさらに精製せずに次の反応 に使用した。ｃ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−１−Ｎ−メ チル−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ −プロパン−２−オール Ｃｂｚ−Ｌ−アラニンのかわりにＮ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル −バレリル）−１−Ｎ−メチル−グリシンを用いる以外は実施例４３（ａ〜ｅ） の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５５０.３（Ｍ＋Ｈ+）。 ｄ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−１−Ｎ−メ チル−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ −プロパン−２−オン １−Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オール のかわりに１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−１− Ｎ−メチル−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）− アミノ−プロパン−２−オールを用いる以外は実施例１５（ｃ）の手順に従って 標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５４８.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例４５ １−Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルカルボニル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （４−フェノキシ−フェニルカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルカルボニル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （４−フェノキシ−フェニルカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン 塩化２−ピリジンスルホニルのかわりに４−フェノキシ−フェニル−カルボン 酸およびＥＤＣＩを用いる以外は実施例１（ａ〜ｃ）の手順に従い、そして１− Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３− （２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オールのかわ りに１−Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルカルボニル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （４−フェノキシ−フェニルカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オールを用 いる以外は実施例１５（ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ５０３.３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例４６ １−Ｎ−（Ｎ−８−キノリン−カルボニル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（ ４−フェノキシフェニルカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−８−キノリン−カルボニル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（４−フェノキシフェニルカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン 塩化２−ピリジンスルホニルのかわりに４−フェノキシ−フェニル−カルボン 酸およびＥＤＣＩを用いる以外は実施例１（ａ〜ｃ）の手順に従い、そして１− Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３− （２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オールのかわ りに１−Ｎ−（Ｎ−８−キノリン−カルボニル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（４−フェノキシ−フェニルカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オールを 用いる以外は実施例１５（ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ ）５５３.３（Ｍ＋Ｈ+），５７５.２（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例４７ １−Ｎ−（Ｎ−２−キノリン−カルボニル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （４−フェノキシ−フェニルカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−２−キノリン−カルボニル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（４−フェノキシ−フェニルカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オン 塩化２−ピリジンスルホニルのかわりに４−フェノキシ−フェニル−カルボン 酸およびＥＤＣＩを用いる以外は実施例１（ａ〜ｃ）の手順に従い、そして１− Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３− （２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オールのかわ りに１−Ｎ−（Ｎ−２−キノリン−カルボニル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（４−フェノキシ−フェニルカルボニル）−アミノ−プロパン−２−オールを 用いる以外は実施例１５（ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ ）５５３.２（Ｍ＋Ｈ+）,５７５.２（Ｍ＋Ｎａ+）。実施例４８ １−Ｎ−（Ｎ−（Ｃｂｚ−ノルバリニル）−アミノ−３−Ｎ−（８−キノリン− スルホニル）−アミノプロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（Ｃｂｚ−ノルバリニル）−アミノ−３−Ｎ−（８−キノリ ン−スルホニル）−アミノプロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりにＣｂｚ−ノルバリンを用い、３−（２−ピリジル ）フェニル酢酸およびＥＤＣＩのかわりに塩化８−キノリンスルホニルを用いる 以外は実施例１４（ｄ〜ｅ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ５１３.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例４９ １−Ｎ−（８−キノリン−スルホニル）−アミノ−３−Ｎ−（８−キノリン−ス ルホニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（８−キノリン−スルホニル）−アミノ−３−Ｎ−（８−キノリン −スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オール 実施例４８の手順に従って標記化合物を得た（副生成物）。ＭＳ（ＥＳ＋） ４７１.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例５０ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（８−キノリン−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（８−キノリン−スルホニル）−アミノ−プロパン−２−オン ２−ピリジル−スルホニルのかわりに８−キノリンスルホニルを用いて実施例 ３１（ａ〜ｄ）の手順に従い、そして１−Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロロベンゾイ ル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチ ル）−アミノ−プロパン−２−オールのかわりに１−Ｎ−（２−（３−ビフェニ ル）−４−メチル−ペンタアミド）−アミノ−３−Ｎ−（８−キノリン−スルホ ニル）−アミノ−プロパン−２−オールを用いること以外は実施例１５（ｃ）の 手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３０.３（Ｍ＋Ｈ+）。実施例５１ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−アミノ−３−Ｎ −（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−アミノ−プロパン−２ −オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−アミノ−３ −Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バレリル）−アミノ−プロパン −２−オン 実施例５０の手順に従って標記化合物を得た（副生成物）ＭＳ（ＥＳ＋）６１ １.３（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例５２ １−Ｎ−（Ｎ−（Ｃｂｚ−ノルバリニル）−アミノ−３−Ｎ−（Ｎ−（Ｃｂｚ− ノルバリニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（Ｃｂｚ−ノルバリニル）−アミノ−３−Ｎ−（Ｎ−（Ｃｂ ｚ−ノルバリニル）−アミノ−プロパン−２−オン 実施例４８の手順に従って標記化合物を得た（副生成物）。ＭＳ（ＥＳ＋）５ ７７.３（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例５３ １−（（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル）−アミノ−３− Ｎ−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの調 製 ａ）２−（３−ビフェニル）−ペント−４−エン酸 臭化イソブテニルのかわりに臭化アリルを用いること以外は実施例３１（ｄ） の手順に従って標記化合物を得た。 ｂ）１−（（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル）−アミノ− ３−Ｎ−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりに２−（３−ビフェニル）−ペント−４−エン酸を 用いること以外は実施例１４（ａ〜ｄ）の手順に従い、そして１−Ｎ−（Ｎ−ペ ンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジ ル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オールのかわりに１−（（ ３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル）−アミノ−３−Ｎ−（３ −（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オールを用 いること以外は実施例１５（ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ ＋）５１８.３（Ｍ＋Ｈ+）,５４０.３（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例５４ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル）−アミ ノ−３−Ｎ−２−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル）−プ ロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル）− アミノ−３−Ｎ−２−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル） −プロパン−２−オン 実施例５３の手順に従って標記化合物を得た（副生成物）。ＭＳ（ＥＳ＋）５ ５７.３（Ｍ＋Ｈ+）,５７９.２（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例５５ １−（３−ビフェニル）−エチル−シクロプロパン−１−カルボニル）−アミノ −３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン− ２−オンの調製 ａ）２−（３−ビフェニル）−３−シクロプロピループロパン酸 Ｃｂｚ−Ｌ−α−アリル−グリシンのかわりに２−（３−ビフェニル）−ペン ト−４−エン酸を用いること以外は実施例２９（ａ〜ｂ）の手順に従って標記化 合物を得た。ｂ）１−（３−ビフェニル）−エチル−シクロプロパン−１−カルボニル）−ア ミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパ ン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりに２−（３−ビフェニル）−３−シクロプロピル− プロパン酸を用いる以外は実施例１４（ａ〜ｄ）の手順に従い、１−Ｎ−（Ｎ− ペンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリ ジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オールのかわりに１−（ ３−ビフェニル）−エチル−シクロプロパン−１−カルボニル）−アミノ− ３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２ −オールを用いる以外は実施例１５（ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。Ｍ Ｓ（ＥＳ＋）５３２.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例５６ １−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−１−カルボ ニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミ ノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（２−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−１−カ ルボニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）− アミノ−プロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりに２−（３−ビフェニル）−４−メチル−ペント− ４−エン酸（実施例３１（ｄ））を用いる以外は実施例１４（ａ〜ｄ）の手順に 従って、そして１−Ｎ−（Ｎ−ペンタフルオロベンゾイル−ロイシニル）−アミ ノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン −２−オールのかわりに１−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン −１−カルボニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセ チル）−アミノ−プロパン−２−オールを用いること以外は実施例１５（ｃ）の 手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３２.２（Ｍ＋Ｈ+），５５４ .２（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例５７ １−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−１−カルボニル）−ア ミノ）−３−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−１−カルボニ ル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−１−カルボニル） −アミノ）−３−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−１−カル ボニル）−アミノ−プロパン−２−オン 実施例５６の手順に従って標記化合物を得た（副生成物）。ＭＳ（ＥＳ＋）５ ８５.３（Ｍ＋Ｈ+）,６０７.３（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例５８ １−Ｎ−（Ｎ−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル−カルボニル）−ロイ シニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−ア ミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル−カルボニル）− ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル） −アミノ−プロパン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりにトランス−４−プロピル−シクロヘキシル カルボン酸を用いる以外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得 た。ＭＳ（ＥＳ＋）５４９.３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例５９ １−Ｎ−（Ｎ−（２−キノキサリン−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２− オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−キノキサリン−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ −３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン− ２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに２−キノキサリン−カルボン酸を用いる以 外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５ ５３.１（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６０ １−Ｎ−（Ｎ−（５−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン）−カルボニル）−ロ イシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）− ア ミノ−プロパン−２−オンの調製 ペンタフルオロ安息香酸のかわりに５−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン） −カルボン酸を用いる以外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を 調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５４３.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６１ １−Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−メチル−２−インドール−カルボニル）−ロイシニル）− アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロ パン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−メチル−２−インドール−カルボニル）−ロイシニル ）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ− プロパン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりにＮ−メチル−２−インドール−カルボン酸 を用いる以外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ＋）５５４.１（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６２ １−Ｎ−（Ｎ−（シクロヘキシル−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オ ンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（シクロヘキシル−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ− ３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２ −オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりにシクロヘキシルカルボン酸を用いる以外は 実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５０７ .４（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６３ １−Ｎ−（Ｎ−（２−クロロ−ベンゾイル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ− （３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オンの 調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−クロロ−ベンゾイル）−ロイシニル）−アミノ−３− Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オ ン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに２−クロロ−安息香酸を用いる以外は実施 例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３５.２ （Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６４ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２− オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ −３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン− ２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに２−ベンゾフラン−カルボン酸を用いる以 外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５ ４１.２（Ｍ＋Ｈ+）,５７３.３（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例６５ １−Ｎ−（Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル−カルボニル）−ロイシニル）−ア ミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパ ン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル−カルボニル）−ロイシニル） −アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プ ロパン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに３−フェノキシフェニルカルボン酸を用い る以外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ ）５９３.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６６ １−Ｎ−（Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル−カルボニル）−ロイシニル）−ア ミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパ ン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル−カルボニル）−ロイシニル） −アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プ ロパン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに４−フェノキシフェニルカルボン酸を用い る以外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ ）５９３.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６７ １−Ｎ−（Ｎ−（３−メトキシ−２−キノリン−カルボニル−ロイシニル）−ア ミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパ ン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（３−メトキシ−２−キノリン−カルボニル−ロイシニル） −アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プ ロパン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに３−メトキシ−２−キノリンカルボン酸を 用いる以外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ＋）５８１.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６８ １−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル）アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル− （フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル）アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジ ル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン−２−オン ２−（３−ビフェニル）−４−メチル−ペンタン酸および塩化チオニルのかわ りにＣｂｚ−ロイシンおよびＨＢＴＵを用いる以外は実施例４４（ａ〜ｉ）の手 順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５４５.３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６９ １−Ｎ−（Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−ロイシニル）アミノ−３−Ｎ−（ ３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン−２−オ ンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシニル）アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジ ル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン−２−オール ２−（３−ビフェニル）−４−メチル−ペンタン酸および塩化チオニルのかわ りにＢｏｃ−ロイシンおよびＨＢＴＵを用いる以外は実施例４４（ａ〜ｉ）の手 順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５１３.２（Ｍ＋Ｈ+）。 ｂ）１−Ｎ−（ロイシニル）アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニ ルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン−２−オール １−Ｎ−（Ｂｏｃ−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（２−ピリジル−スルホ ニル）−アミノ−プロパン−２−オールのかわりに１−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−ロイ シニル）アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミ ノ−（Ｓ）−ブタン−２−オールを用いる以外は実施例１（ｂ）の手順に従って 標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４１３.１（Ｍ＋Ｈ+）。 ｃ）１−Ｎ−（Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−ロイシニル）アミノ−３−Ｎ −（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン−２ −オン ロイシニル−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル） −アミノ−プロパン−２−オールのかわりに１−Ｎ−（ロイシニル）アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタン −２−オールを用い、ペンタフルオロ安息香酸のかわりに４−フルオロ安息香酸 を用いる以外は実施例１５（ｂ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ＋）５３３.３（Ｍ＋Ｈ+）,５５５.１（Ｍ＋Ｎａ+）。 実施例７０ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル）アミノ− ３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）−ブタ ン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル）アミ ノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル−（フェニルアセチル）−アミノ−（Ｓ）− ブタン−２−オン ４−フルオロ安息香酸のかわりに２−ベンゾチオフェンカルボン酸を用いる以 外は実施例６９（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５ ７１.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例７１ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシニル） −アミノ−３−Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−アミノ−プロパン−２−オ ンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシニ ル）−アミノ−３−Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−アミノ−プロパン−２ −オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりに２−ピリジルメチレンオキシカルボニル−ロイシ ンを用い、３−（２−ピリジル）フェニル酢酸およびＥＤＣＩのかわりに塩化１ −ナフタレンスルホニルを用いる以外は実施例１４（ｄ〜ｅ）の手順に従って 標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５２７.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例７２ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシニル） −アミノ−３−Ｎ−（１,３−ジメチル−５−クロロ−ピラゾール−４−スルホ ニル）−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシニ ル）−アミノ−３−Ｎ−（１,３−ジメチル−５−クロロ−ピラゾール−４−ス ルホニル）−アミノ−プロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりに２−ピリジルメチレンオキシカルボニル−ロイシ ンを用い、３−（２−ピリジル）フェニル酢酸およびＥＤＣＩのかわりに塩化１ ,３−ジメチル−５−クロロ−ピラゾール−４−スルホニルを用いる以外は実施 例１４（ｄ〜ｅ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３０.２ （Ｍ＋Ｈ+）。 実施例７３ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシニル） −アミノ−３−Ｎ−（ベンゾ−２,１,３−チアジアゾール−４−スルホニル）− アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシニ ル）−アミノ−３−Ｎ−（ベンゾ−２,１,３−チアジアゾール−４−スルホニル ）−アミノ−２−プロパノン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりに２−ピリジルメチレンオキシカルボニル−ロイシ ンを用い、３−（２−ピリジル）フェニル酢酸およびＥＤＣＩのかわりに塩化ベ ンゾ−２,１,３−チアジアゾール−４−スルホニルを用いる以外は実施例１４（ ｄ〜ｅ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３５.２（Ｍ＋Ｈ+ ）。実施例７４ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシニル） −アミノ−３−Ｎ−（３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル） −アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシニ ル）−アミノ−３−Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニ ル）−アミノ−プロパン−２−オン Ｃｂｚ−ロイシンのかわりに２−ピリジルメチレンオキシカルボニル−ロイシ ンを用い、３−（２−ピリジル）フェニル酢酸およびＥＤＣＩのかわりに塩化３ ,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルを用いる以外は実施例１４ （ｄ〜ｅ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４９６.２（Ｍ＋ Ｈ+）。 実施例７５ １−Ｎ−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−ロイシニル）−アミノ −３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン− ２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−ロイシニル）−ア ミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパ ン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに４−フェノキシフェニルカルボン酸を用い る以外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ ）５６９.１（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例７６ １−Ｎ−（Ｎ−（６−ベンゾチアゾール−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ −３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン− ２−オン の調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（６−ベンゾチアゾール−カルボニル）−ロイシニル）−ア ミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパ ン−２−オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに６−ベンゾチアゾールカルボン酸を用いる 以外は実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ５５８.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例７７ １−Ｎ−（Ｎ−（６−キノリン−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ −（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オン の調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（６−キノリン−カルボニル）−ロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２− オン ペンタフルオロ安息香酸のかわりに６−キノリンカルボン酸を用いる以外は実 施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５５２. ３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例７８ １−Ｎ−（Ｎ−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ノルロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２− オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ノルロイシニル）−アミノ −３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン− ２−オン １−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジ ル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オールのかわりに１−Ｎ− （Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシニル）−アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）− フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２−オール（実施例２７参照）を用い 、そしてペンタフルオロ安息香酸のかわりに４−フルオロ安息香酸を用いる以外 は、実施例１５（ａ〜ｃ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５ １９.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例７９ １−Ｎ−（Ｎ−（２−ナフチル−カルボニル）−ノルロイシニル）−アミノ−３ −Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン−２− オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（２−ナフチル−カルボニル）−ノルロイシニル）−アミノ −３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン− ２−オン ４−フルオロ安息香酸のかわりに２−ナフチルカルボン酸を用いる以外は実施 例78の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５５１.２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例８０ １−Ｎ−（Ｎ−（３,４−ジメトキン−ベンゾイル）−ノルロイシニル）−アミ ノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパン −２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（３,４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ノルロイシニル）− アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロ パン−２−オン ４−フルオロ安息香酸のかわりに３,４−ジメトキシ安息香酸を用いる以外は 実施例７８の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５６１.２（Ｍ＋ Ｈ+），１１２１.３（２Ｍ＋Ｈ+）。 実施例８１ １−Ｎ−（Ｎ−（５−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ノルロイシニル）−ア ミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プロパ ン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−（Ｎ−（５−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ノルロイシニル） −アミノ−３−Ｎ−（３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル）−アミノ−プ ロパン−２−オン ４−フルオロ安息香酸のかわりに５−チオフェン−カルボン酸を用いる以外は 実施例７８の手順に従って標記化合物を得た。 実施例８２ ３−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル）−アミノ−１−Ｎ−（フェニル）−５−メ チル−ヘキサン−２−オンの調製 ａ）Ｃｂｚ−ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ブロモメチルケトン −４０℃において、クロロギ酸イソブチル（１.３７ｍｌ,１０.５８ｍｍｏｌ ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＣｂｚ−ｌｅｕ−ｌｅｕ−ＯＨ（４.０ｇ.１０. ５８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１.１６ｍｌ,１０.５８ｍｍｏｌ ）の溶液に滴下した。反応物を１５分撹拌し、ついで、濾過し、エーテルで洗浄 した。エーテル（５０ｍｌ）中のジアゾメタン（１５０ｍｌのエーテル中５.９ ｇの１−メチル−３−ニトロ−ニトロソ−グアニジンおよび１８ｍｌの４０％ ＫＯＨから得た）を添加し、反応物を冷蔵庫に一晩置いた。３０％ ＨＢｒ／Ａ ｃＯＨ（７.０ｍｌ）を粗反応混合物に滴下し、５分撹拌した。溶液を１５％ク エン酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ついで、ブラインで洗浄した。一 緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して固体を得 て、これを精製せずに次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４５５.４,４５７.４ （Ｍ＋Ｈ+）,４７７.３,４７９.３（Ｍ＋Ｈ+）。 ｂ）（Ｓ）−３−Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル）−アミノ−１−Ｎ−（フェニ ル）−５−メチル−ヘキサン−２−オン Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−ＬｅｕＣＨ2Ｂｒ（０.１ｇ,０.２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ （１.０ｍｌ）に溶解し、ついで、フッ化カリウム（０.０２ｇ,０.３３ｍｍｏｌ ）およびアニリン（０.０６１ｇ,０.６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室 温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで抽出し、一緒にした有機抽出 物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、クロマトグラフィーに 供して標記化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ,１８％）：ＭＳ（ＥＳ＋） ４６８.４（Ｍ＋Ｈ+）。 上記の詳細な説明および実施例は、いかにして本発明化合物を製造し、使用す るのかを完全に開示する。しかしながら、本発明は、上記の特定の具体例に限定 されるものではなく、下記の請求の範囲内に属する本発明のすべての修飾を包含 する。本明細書中で引用した種々の雑誌、特許および他の刊行物に対する種々の 言及は当該分野の現状を含むものであり、それらを参照することにより本明細書 に完全に記載されているものとみなす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4402 Ａ６１Ｋ 31/4402 31/443 31/443 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/47 31/47 31/4709 31/4709 31/498 31/498 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 19/02 19/02 19/04 19/04 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｃ 271/22 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 211/62 Ｃ０７Ｄ 211/62 213/56 213/56 213/71 213/71 213/81 213/81 215/48 215/48 257/02 257/02 263/32 263/32 295/14 295/14 Ｚ 401/12 401/12 405/12 405/12 409/04 409/04 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ (72)発明者 ベバー，ダニエル・フランク アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番 (72)発明者 ヤマシタ，デニス・シンジ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、エッジウッド・ロ ード703番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-11シクロアルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃ1-6アルキル−Ａｒ、Ｃ3-1 1 シクロアルキル−Ａｒ、Ｃ2-6アルキル−Ａｒ、Ｃ2-6アルキニル−Ａｒ、Ｃ1-6 アルキル−Ｈｅｔ、Ｃ3-11シクロアルキル−Ｈｅｔ、Ｃ2-6アルケニル−Ｈｅｔ 、およびＣ2-6アルキニル−Ｈｅｔからなる群より独立して選択され； Ｒ4は、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、Ｎ、Ｎ−Ｒ6−（Ｃ1-6 アルキル）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6ア ルケニル）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル）−ＣＯ−、Ｎ −（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル−Ａｒ）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣ Ｈ（Ｃ2-6アルケニルＡｒ）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニ ル−Ａｒ）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ）−ＣＯ −、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニル−Ｈｅｔ）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ6 ）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル−Ｈｅｔ）−ＣＯ−、ＡｒＣＯ、Ａｒ−Ｃ1-6ア ルキル−ＣＯ、Ａｒ−ＳＯ2、Ａｒ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｈ ｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、Ｈｅｔ−ＳＯ2、およびＨｅｔ−Ｃ1-6アルキル− ＳＯ2からなる群より選択され； Ｒ5は、Ｎ−Ｒ7−アミノ酸、Ｃ1-6アルキルＣＯ、Ｃ3-11シクロアルキル−Ｃ Ｏ、ＡｒＣＯ、Ａｒ−Ｃ1-6アルキル−Ｃｏ、Ａｒ−ＳＯ2、Ａｒ−Ｃ1-6アルキ ル−ＳＯ2、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、Ｈｅｔ−ＳＯ2、Ｃ1 -6 アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル−、およびＨｅｔ−Ｃ0-6アルキル−からなる 群より選択され； Ｒ6およびＲ7は、Ａｒ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｏ−ＣＯ、Ｈｅｔ−（Ｃ1-6アル キル）−Ｏ−ＣＯ、Ａｒ−ＣＯ、Ａｒ−ＳＯ2、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｈｅｔ−ＳＯ2、 Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、Ｃ3-11シクロアルキル−ＣＯ、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、 Ｃ2-6アルケニル−ＣＯ、Ｃ2-6アルケニル−ＳＯ2、Ｃ2-6アルキニル−ＣＯ、Ｃ2-6 アルキニル−ＳＯ2；ＡｒＣ1-6アルキル−ＣＯ、ＡｒＣ1-6アルキル−ＳＯ2 、ＡｒＣ2-6アルケニル−ＣＯ、ＡｒＣ2-6アルケニル−ＳＯ2、Ａｒ−Ｃ2-6アル キニル−ＣＯ、Ａｒ−Ｃ2-6アルキニル−ＳＯ2、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ 、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルケニル−ＣＯ、Ｈｅｔ− Ｃ2-6アルケニル−ＳＯ2、Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルキニル−ＣＯ、およびＨｅｔ−Ｃ2 -6 アルキニル−ＳＯ2からなる群より独立して選択される］で示される化合物な らびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物。 ２．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、メチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、およ びイソニコチニルからなる群より独立して選択される請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨである請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ4が、Ｎ−Ｒ6−ロイシニル、Ｎ−Ｒ6−ノルロイシニル−、Ｎ−Ｒ6−ノ ルバリニル−、Ｎ−Ｒ6−イソロイシニル−、Ｎ−Ｒ6−α−アリル−グリシニル −、Ｎ−Ｒ6−α−（シクロプロピルメチル）−グリシニル−、Ｎ−Ｒ6−β−ｔ ｅｒｔ−ブチル−アラニル−２−、Ｎ−Ｒ6−ホモ−ロイシニル−、Ｎ,Ｎ−Ｒ6 −メチル−ロイシニル−、３−フェノキシ−ベンゾイル、４−フェノキシ−ベン ゾイル−、または２−ベンジルオキシ−ベンゾイル、４−ビフェニルアセチル− 、２−（４−ビフェニル）−４−メチル−バレリル、２−（３−ビフエェニル） −４−メチル−バレリル、１−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カル ボニル、１−（３−ビフェニル）−エチル−シクロプロパン−１−カルボニル、 １−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−１−カルボニル、３− （２−ピリジル）−フェニルアセチル、３−（３−ピリジル）−フェニルアセチ ル、３−フェノキシ−フェニルスルホニル、４−フェノキシ−フェニルスルホニ ル、３−（４−（３−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−フェニルスルホニル 、および８−キノリンスルホニル−からなる群より選択される請求項１記載の化 合 物。 ５．Ｎ−Ｒ7−アミノ酸が、Ｎ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ 、Ｎ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニル）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ7）−ＮＨＣ Ｈ（Ｃ2-6アルキニル）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル−Ａ ｒ）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニルＡｒ）−ＣＯ−、Ｎ− （Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル−Ａｒ）−ＣＯ−、Ｒ7−γ−ｔ−ブチル −グルタミル−、Ｒ7−グルタミル−、およびＮ,Ｎ−Ｒ7−（Ｃ1-Ｃ6アルキル） −ロイシニル−からなる群より選択される請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ5が、Ｎ−Ｒ7−ロイシニル−、Ｎ−Ｒ7−ノルロイシニル−、Ｎ−Ｒ7− ノルバリニル−、Ｎ−Ｒ7−イソロイシニル−、Ｎ−Ｒ7−α−アリル−グリシニ ル−、Ｎ−Ｒ7−α−（シクロプロピルメチル）−グリシニル−、Ｎ−Ｒ7−β− ｔｅｒｔ−ブチル−アラニニル−、Ｎ−Ｒ7−ホモ−ロイシニル、Ｎ−（Ｒ7）− フェニルアラニニル、アセチル、ベンゾイル、３−フェノキシ−ベンゾイル、４ −フェノキシ−ベンゾイル、２−ベンジルオキシベンゾイル、３−ベンジルオキ シベンゾイル、または４−ベンジルオキシベンゾイル、２−（４−ビフェニル） −４−メチル−バレリル、２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バレリル、１ −（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル、１−（３−ビフェニ ル）−エチル−２−シクロプロパン−１−カルボニル、１−（３−ビフェニル） −３−メチル−ブト−３−エン−１−カルボニル、３−（２−ピリジル）−フェ ニルアセチル、３−（３−ピリジル）−フェニルアセチル、４−ビフェニルアセ チル−、３−ビフェニルアセチル−、８−キノリンスルホニル−、３−ビフェニ ルスルホニル−、４−シアノ−フェニルスルホニル、２−カルボキシル−フェニ ルスルホニル、２−カルボキシメチル−フェニルスルホニル−、４−Ｃ−テトラ ゾール−フェニルスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、３−フェノキシ−フ ェニルスルホニル、４−フェノキシ−フェニルスルホニル、３−（４−（３−ク ロロ−２−シアノ−フェノキシ）−フェニルスルホニル、４−ビフェニルスルホ ニル−、２−ジベンゾフラン−スルホニル、８−キノリンカルボニル−、６−キ ノリンカルボニル−、２−ピリジンカルボニル、５− （２−ピリジル）−チオフェンカルボニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニルカ ルボニル、２−キノリンカルボニル−、２−ピリジルスルホニル、１,３−ジメ チル−５−クロロ−ピラゾール−４−スルホニル、３,５−ジメチル−イソオキ サゾール−４−スルホニル、ベンゾ−２,１,３−チアジアゾール−４−スルホニ ル、フェニル−スルホン−５−チオフェン−２−スルホニル−、２−カルボキシ メチルチオフェン−スルホニル、２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル −、およびフェニルからなる群より選択される請求項１記載の化合物。 ７．Ｒ6およびＲ7が、ベンジルオキシカルボニル、２−ピリジルメチルオキシ カルボニル、３−ピリジルメチルオキシカルボニル、４−ピリジルメチルオキシ カルボニル、ベンゾイル−、１−ナフトイル−、２−ナフトイル−、４−フェノ キシ−ベンゾイル−、３−フェノキシ−ベンゾイル−、２−フェノキシ−ベンゾ イル−、２−クロロ−ベンゾイル−、４−フルオロ−ベンゾイル、３,４−ジフ ルオロベンゾイル−、４−トリフルオロメチルベンゾイル−、２−クロロベンゾ イル−、４−カルボキシメチル−ベンゾイル−、４−カルボキシ−ベンゾイル− 、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシニル−、２−ピリジルカルボニル−、３−ピリジルカ ルボニル、４−ピリジルカルボニル−、２−キノリンカルボニル−、３−キノリ ンカルボニル−、４−キノリンカルボニル−、５−キノリンカルボニル−、６− キノリンカルボニル−、７−キノリンカルボニル−、８−キノリンカルボニル− 、１−イソキノリンカルボニル−、３−イソキノリンカルボニル−、４−イソキ ノリンカルボニル−、５−イソキノリンカルボニル−、６−イソキノリンカルボ ニル−、７−イソキノリンカルボニル−、８−イソキノリンカルボニル−、１− ベンゾチオフェンカルボニル−、１−ベンゾフランカルボニル−、５−インドー ル−カルボニル−スルホニル−、Ｎ−メチル−プロリニル−、２−キノキサリン −カルボニル−、５−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−カルボニル−、２−ベ ンゾフラン−カルボニル−、２−ベンゾチオフェン−カルボニル−、Ｎ−モルホ リノ−カルボニル−、Ｎ−メチル−ピペリジン−カルボニル−、Ｎ−ピラゾール −カルボニル−、２−ピリジルスルホニル−、３−ピリジルスルホニル、４−ピ リジルスルホニル、２−キノリンスルホニル−、３−キノリンスルホニル−、４ −キ ノリンスルホニル−、５−キノリンスルホニル−、６−キノリンスルホニル−、 ７−キノリンスルホニル−、８−キノリンスルホニル−、１−イソキノリンスル ホニル−、３−イソキノリンスルホニル−、４−イソキノリンスルホニル−、５ −イソキノリンスルホニル−、６−イソキノリンスルホニル−、７−イソキノリ ンスルホニル−、８−イソキノリンスルホニル−、アセチル、トランス−４−プ ロピル−シクロヘキシル−カルボニル−、シクロヘキシル−カルボニル−、４− イミダゾールアセチル−、２−ピリジルアセチル、３−ピリジルアセチル、４− ピリジルアセチル−、およびＮ−モルホリンアセチルからなる群より独立して選 択される請求項１記載の化合物。 ８．Ｒ1がＨまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2およびＲ3がＨであり； Ｒ4がＮ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、Ｎ,Ｎ−Ｒ6−（Ｃ1-6 アルキル）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、またはＡｒ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯで あり； Ｒ5がＮ−Ｒ7−ノルバリニル−、Ａｒ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、Ｈｅｔ−ＳＯ2 、Ｈｅｔ−ＣＯ、ＡｒＣＯ、Ａｒ−ＳＯ2、またはＡｒ−である 請求項１記載の化合物。 ９．Ｒ4がＮ−Ｒ6−ロイシニル、Ｎ−Ｒ6−ノルロイシニル、Ｎ−Ｒ6−ノルバ リニル、Ｎ−Ｒ6−イソロイシニル、Ｎ−Ｒ6−α−アリル−グリシニル、Ｎ−Ｒ6 −α−（シクロプロピルメチル）−グリシニル−、またはＮ−Ｒ6−Ｌ−β−ｔ ｅｒｔ−ブチル−アラニニルである請求項８記載の化合物。 １０．Ｎ,Ｎ−Ｒ6−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯがＮ,Ｎ −Ｒ6−メチル−ロイシニル−である請求項８記載の化合物。 １１．Ｒ1がＨまたはＭｅであり； Ｒ4が、Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（８−キノリン カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（６−キノリンカルボニル）−ロイシニル、Ｎ −（２−キノリンカルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（４−イミダゾールアセチル ）−ロイシニル、Ｎ−ベンゾイル−ロイシニル、Ｎ−（２−ピリジルスルホニ ル）−ロイシニル、Ｎ−（１−イソキノリンカルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（ Ｎ−モルホリンアセチル）−ロイシニル、Ｎ−（Ｎ−メチルプロリニル）−ロイ シニル、Ｎ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシニル）−ロイシニル、Ｎ−（８−キノリ ンスルホニル）−ロイシニル、Ｎ−Ｃｂｚ−ロイシニル、Ｎ−ペンタフルオロベ ンゾイル−ロイシニル、Ｎ−２−ナフトイル−ロイシニル、Ｎ−１−ナフトイル −ロイシニル、Ｎ−４−フルオロベンゾイル−ロイシニル、Ｎ−（４−トリフル オロメチルベンゾイル）−ロイシニル、Ｎ−３,４−ジフルオロベンゾイル−ロ イシニル、Ｎ−３,４−ジメトキシベンゾイル−ロイシニル、Ｎ−（１−ベンゾ チオフェン−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（２−ベンゾチアゾール−カルボ ニル）−ロイシニル、Ｎ−（５−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル 、Ｎ−（６−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（５−インド ール−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（トランス−４−プロピルシクロヘキシ ル−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（２−キノキサリン−カルボニル）−ロイ シニル、Ｎ−（５−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン）−カルボニル）−ロイシ ニル、Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（Ｎ−メチル −２−インドール−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（２−クロロ−ベンゾイル −カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル−カルボニル） −ロイシニル、Ｎ−（３−メトキシ−２−キノリン−カルボニル）−ロイシニル 、Ｎ−（２−ピリジル−メチレンオキシ−カルボニル）−ロイシニルまたはＮ− （シクロヘキシル−カルボニル）−ロイシニル、Ｎ−Ｃｂｚ−ノルロイシニル、 Ｎ−（２−ナフチル−カルボニル）−ノルロイシニル、Ｎ−（３,４−ジメトキ シ−ベンゾイル）−ノルロイシニル、Ｎ−（５−ベンゾチオフェン−カルボニル ）−ノルロイシニル、Ｎ−Ｃｂｚ−ノルバリニル、Ｎ−Ｃｂｚ−イソロイシニル 、Ｎ−Ｃｂｚ−α−アリル−グリシニル、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−ロイシニル 、Ｎ−Ｃｂｚ−α−（シクロプロピルメチル）−グリシニル−、２−（３−ビフ ェニル）−４−メチル−バレリル、１−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン− １−カルボニル、および１−（３−ビフェニル）−エチル−２−シクロプロパン −１−カルボニルからなる群より選択され； Ｒ5が、Ｎ−Ｃｂｚ−ノルバリニル−、３−（２−ピリジル）−フェニルアセ チル、３−（３−ピリジル）−フェニルアセチル、１−（３−ビフェニル）−３ −メチル−ブト−３−エン−１−カルボニル、または１−（３−ビフェニル）− ブト−３−エン−１−カルボニル、２−ピリジルスルホニル、８−キノリンスル ホニル−、１,３−ジメチル−５−クロロ−ピラゾール−４−スルホニル、３,５ −ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル、ベンゾ−２,１,３−チアジア ゾール−４−スルホニル、３−ビフェニルスルホニル、８−キノリンカルボニル 、５−（２−ピリジン）−チオフェン−カルボニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリ ジニルカルボニル、２−キノリンカルボニル、２−ピリジン−カルボニル、４− フェノキシ−フェニル−カルボニル、２−（３−ビフェニル）−３−メチル−バ レリル、２−カルボキシメチル−フェニル−スルホニル、２−カルボキシル−フ ェニル−スルホニル、４−Ｃ−テトラゾール−フェニル−スルホニル、１−ナフ タレン−スルホニル、２−シアノ−フェニル−スルホニル、およびフェニルから なる群より選択される 請求項８記載の化合物。 １２．Ｒ1がＨまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2およびＲ3がＨであり； Ｒ4がＮ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯまたはＡｒ−Ｃ1-6アル キル−ＣＯであり； Ｒ5がＡｒ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯまたはＨｅｔ−ＳＯ2である 請求項１記載の化合物。 １３．Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯがＮ−Ｒ6−ロイシニ ルまたはＮ−Ｒ6−ノルロイシニルである請求項１２記載の化合物。 １４．Ｒ1がＨまたはＭｅであり； Ｒ4がＣｂｚ−ロイシニル、２−ナフトイル−ロイシニル、４−フルオロベン ゾイル−ロイシニル、３,４−ジメトキシベンゾイル−ロイシニル、（１−ベン ゾチオフェン−カルボニル）−ロイシニル、（２−キノキサリン−カルボニル） −ロイシニル、５−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン）−カルボニル）−ロイ シニ ル、（２−ベンゾフラン−カルボニル）−ロイシニル、（２−ナフチル−カルボ ニル）−ノルロイシニル、（３,４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ノルロイシニ ル、（５−ベンゾチオフェン−カルボニル）−ノルロイシニル、および２−（３ −ビフェニル）−４−メチル−バレリルからなる群より選択され； Ｒ5が３−（２−ピリジル）−フェニルアセチルまたは２−ピリジルスルホニ ルである 請求項１２記載の化合物。 １５．1-N-(N-(2-ピリジルカルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(2-ピリジル -スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(8-キノリンカルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(2-ピリジル-スルホ ニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-キノリンカルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(2-ピリジル-スルホ ニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(4-イミダゾールアセチル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-ビフェニルスル ホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボ ニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-ベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニル)-アミノ- プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジルスルホニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(8-キノリンカルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(1-イソキノリン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカ ルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(N-モルホリン-アセチル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボ ニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(N-メチルプロリニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニル )- アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(N,N-ジメチルグリシニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボ ニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(8-キノリンスルホニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミ ノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-ペンタフルオロベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-2-ナフトイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセ チル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-1-ナフトイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセ チル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フ ェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-4-フルオロベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェ ニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-3,4-ジフルオロベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-3,4-ジメトキシベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(1-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(5-インドール-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-イソロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)- アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-ノルバリニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-ア ミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-α-アリル-グリシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセ チル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)- アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-N-メチル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセ チル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-α-(シクロプロピル)-メチル-グリシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-β-tert-ブチルアラニン)-アミノ-3-N-(3- (2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-ピリジル-スルホニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-カルボキシメチル- フェニル-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(4-シアノ-フェニル- スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(8-キノリンカルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェ ニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(3-(3-ピリジル)-3-フ ェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-ピリジンカルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(5-(2-ピリジン)-チオ フェン-カルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(N-ベンジル-4-ピペリ ジン-カルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-キノリン-カルボニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-カルボキシル-フェ ニル-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(4-C-テトラゾール-フ ェニル-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル-(フェ ニルアセチル)-アミノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-3-メチル-バレリル)-1-N-メチル-アミノ-3-N-(3-(2-ピ リジル-(フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-2-ピリジルカルボニル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(4-フェノキシ-フェニ ルカルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-8-キノリン-カルボニル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(4-フェノキシ-フェニ ルカルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-2-キノリン-カルボニル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(4-フェノキシ-フェニ ルカルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(Cbz-ノルバリニル)-アミノ-3-N-(8-キノリン-スルホニル)-アミノ-プロ パン-2-オン; 1-N-(8-キノリン-スルホニル)-アミノ-3-N-(8-キノリン-スルホニル)-アミノ-プ ロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-3-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(8-キノリン-スルホニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-3-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-(3-ビフェニル)-3- メチル-バレリル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(Cbz-ノルバリニル)-アミノ-3-N-(N-(Cbz-ノルバリニル)-アミノ-プロパ ン-2-オン; 1-N-(1-(3-ビフェニル)-ブト-3-エン-1-カルボニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジ ル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(1-(3-ビフェニル)-ブト-3-エン-1-カルボニル)-アミノ-3-N-(1-(3-ビフェ ニル)-ブト-3-エン-1-カルボニル)-プロパン-2-オン; 1-N-(1-(3-ビフェニル)-エチル-2-シクロプロパン-1-カルボニル)-アミノ-3-N-( 3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-3-メチル-ブト-3-エン-1-カルボニル)-アミノ-3-N-(3-( 2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(1-(3-ビフェニル)-3-メチル-ブト-3-エン-1-カルボニル)-アミノ-3-N-(1-( 3-ビフェニル)-3-メチル-ブト-3-エン-1-カルボニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(trans-4-プロピルシクロヘキシル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3- N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-キノキサリン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン)-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N -(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(N-メチル-2-インドール-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(シクロヘキシル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-クロロ-ベンゾイル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェ ニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ベンゾフラン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(3-フェノキシ-フェニル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(4-フェノキシ-フェニル-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(3-メトキシ-2-キノリン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-ロイシニル)アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル-(フェニルアセチル)-アミ ノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(N-(4-フルオロベンゾイル)-ロイシニル)アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル-(フェ ニルアセチル)-アミノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(N-(2-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ロイシニル)アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル-(フェニルアセチル)-アミノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-メチレンオキシ-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(1- ナフタレンスルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-メチレンオキシ-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(1, 3-ジメチル-5-クロロ-ピラゾール-4-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-メチレンオキシ-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(ベ ンゾ-2,1,3-チアジアゾール-4-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ピリジル-メチレンオキシ-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3, 5-ジメチル-イソオキサゾール-4-スルホニル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピ リジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(6-ベンゾチアゾール-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(6-キノリン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フ ェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ナフチル-カルボニル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(5-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン;および (S)-3-N-(N-Cbz-ロイシニル)-アミノ-1-N-(フェニル)-5-メチル-ヘキサン-2-オ ンからなる群より選択される請求項１記載の化合物。 １６．1-N-(N-Cbz-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-2-ナフトイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェニルアセ チル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-4-フルオロベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェ ニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-3,4-ジメトキシベンゾイル-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(1-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2−オン; 1-N-(N-(5-インドール-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)- フェニルアセチル)-アミノ)-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(2-ピリジル-スルホニ ル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(2-(3-ビフェニル)-4-メチル-バレリル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル)-フェ ニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-キノキサリン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン)-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N -(3-(2-ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ベンゾフラン-カルボニル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-Cbz-ロイシニル)アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル-(フェニルアセチル)-アミ ノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(N-(2-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ロイシニル)アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジ ル-(フェニルアセチル)-アミノ-(S)-ブタン-2-オン; 1-N-(N-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-ロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピ リジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(2-ナフチル-カルボニル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリジル )-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン; 1-N-(N-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2-ピリ ジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン;および 1-N-(N-(5-ベンゾチオフェン-カルボニル)-ノルロイシニル)-アミノ-3-N-(3-(2- ピリジル)-フェニルアセチル)-アミノ-プロパン-2-オン からなる群より選択される請求項１５記載の化合物。 １７．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形 剤を含む医薬組成物。 １８．請求項１６記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦 形剤を含む医薬組成物。 １９．システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼからなる群より選択 されるプロテアーゼの阻害方法であって、システインプロテアーゼおよびセリン プロテアーゼからなる群より選択されるプロテアーゼの阻害を必要とする患者に 有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。 ２０．システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼからなる群より選択 されるプロテアーゼの阻害方法であって、システインプロテアーゼおよびセリン プロテアーゼからなる群より選択されるプロテアーゼの阻害を必要とする患者に 有効量の請求項１６記載の化合物を投与することを含む方法。 ２１．該プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項１９記載の方法 。 ２２．該プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項２０記載の方法 。 ２３．該システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項２１記載の方法 。 ２４．該システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項２２記載の方法 。 ２５．骨の損失により特徴づけられる疾病の治療方法であって、治療を必要と する患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することにより骨の損失を抑制 することを含む方法。 ２６．該疾病が骨粗鬆症である請求項２５記載の方法。 ２７．該疾病が歯周炎である請求項２５記載の方法。 ２８．該疾病が歯肉炎である請求項２５記載の方法。 ２９．過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病の治療 方法であって、治療を必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与す ることにより過剰な軟骨またはマトリックスの分解を抑制することを含む方法。 ３０．該疾病が骨関節炎である請求項２９記載の方法。 ３１．該疾病がリューマチ性関節炎である請求項２９記載の方法。 ３２．骨の損失により特徴づけられる疾病の治療方法であって、治療を必要と する患者に有効量の請求項１６記載の化合物を投与することにより骨の損失を抑 制することを含む方法。 ３３．該疾病が骨粗髭症である請求項３２記載の方法。 ３４．該疾病が歯周炎である請求項３２記載の方法。 ３５．該疾病が歯肉炎である請求項３２記載の方法。 ３６．過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病の治療 方法であって、治療を必要とする患者に有効量の請求項１６記載の化合物を投与 することにより過剰な軟骨またはマトリックスの分解を抑制することを含む方法 。 ３７．該疾病が骨関節炎である請求項３６記載の方法。 ３８．該疾病がリューマチ性関節炎である請求項３６記載の方法。 ３９．式ＩＩ：[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-11シクロアルキル、Ｃ2 -6 アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃ1-6アルキル−Ａｒ、Ｃ3-11 シクロアルキル−Ａｒ、Ｃ2-6アルケニル−Ａｒ、Ｃ2-6アルキニル− Ａｒ、Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ、Ｃ3-11シクロアルキル−Ｈｅｔ、Ｃ2-6アルケニ ル−Ｈｅｔ、およびＣ2-6アルキニル−Ｈｅｔからなる群より独立して選択され; Ｒ4は、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ、Ｎ,Ｎ−Ｒ6−（Ｃ1 -6 アルキル）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯＮＮ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6ア ルケニル）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル）−ＣＯ−、Ｎ −（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル−Ａｒ）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣ Ｈ（Ｃ2-6アルケニルＡｒ）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニ ル−Ａｒ）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ）−ＣＯ −、Ｎ−（Ｒ6）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニル−Ｈｅｔ）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ6 ）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル−Ｈｅｔ）−ＣＯ−、ＡｒＣＯ、Ａｒ−Ｃ1-6ア ルキル−ＣＯ、Ａｒ−ＳＯ2、Ａｒ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｈ ｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、Ｈｅｔ−ＳＯ2、およびＨｅｔ−Ｃ1-6アルキル− ＳＯ2からなる群より選択され； Ｒ5は、Ｎ−Ｒ7−アミノ酸、Ｃ1-6アルキルＣＯ、Ｃ3-11シクロアルキル−Ｃ Ｏ、ＡｒＣＯ、Ａｒ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、Ａｒ−ＳＯ2、Ａｒ−Ｃ1-6アルキ ル−ＳＯ2、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、Ｈｅｔ−ＳＯ2、Ｃ1 -6 アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル−、およびＨｅｔ−Ｃ0-6アルキル−からなる 群より選択され； Ｒ6およびＲ7は、Ａｒ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｏ−ＣＯ、Ｈｅｔ−（Ｃ1-6アル キル）−Ｏ−ＣＯ、Ａｒ−ＣＯ、Ａｒ−ＳＯ2、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｈｅｔ−ＳＯ2、 Ｃ1-6アルキル−ＣＯ、Ｃ3-11シクロアルキル−ＣＯ、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、 Ｃ2-6アルケニル−ＣＯ、Ｃ2-6アルケニル−ＳＯ2、Ｃ2-6アルキニル−ＣＯ、Ｃ2-6 アルキニル−ＳＯ2、ＡｒＣ1-6アルキル−ＣＯ、ＡｒＣ1-6アルキル−ＳＯ2 、ＡｒＣ2-6アルケニル−ＣＯ、ＡｒＣ2-6アルケニル−ＳＯ2、Ａｒ−Ｃ2-6アル キニル−ＣＯ、Ａｒ−Ｃ2-6アルキニル−ＳＯ2、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ 、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルケニル−ＣＯ、 Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルケニル−ＳＯ2、Ｈｅｔ−Ｃ2-6アルキニル−ＣＯ、およびＨ ｅｔ−Ｃ2-6アルキニル−ＳＯ2からなる群より独立して選択される]で示される 化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物。 ４０．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、メチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、お よびイソニコチニルから独立して選択される請求項３９記載の化合物。 ４１．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨである請求項３９記載の化合物。 ４２．Ｒ4が、Ｎ−Ｒ6−ロイシニル、Ｎ−Ｒ6−ノルロイシニル−、Ｎ−Ｒ6− ノルバリニル−、Ｎ−Ｒ6−イソロイシニル−、Ｎ−Ｒ6−α−アリル−グリシニ ル−、Ｎ−Ｒ6−α−（シクロプロピルメチル）−グリシニル−、Ｎ−Ｒ6−β− ｔｅｒｔ−ブチル−アラニニル−２−、Ｎ−Ｒ6−ホモ−ロイシニル−； Ｎ,Ｎ−Ｒ6−メチル−ロイシニル−、３−フェノキシ−ベンゾイル、４−フェノ キシ−ベンゾイル−、または２−ベンジルオキシ−ベンゾイル、４−ビフェニル アセチル−、２−（４−ビフェニル）−４−メチル−バレリル、２−（３−ビフ ェニル）−４−メチル−バレリル、１−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン− １−カルボニル、１−（３−ビフェニル）−エチル−シクロプロパン−１−カル ボニル、１−（３−ビフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−１−カルボニ ル、３−（２−ピリジル）−フェニルアセチル、３−（３−ピリジル）−フェニ ルアセチル、３−フェノキシ−フェニルスルホニル、４−フェノキシ−フェニル スルホニル、３−（４−（３−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−フェニルス ルホニル、８−キノリンスルホニル−からなる群より選択される請求項３９記載 の化合物。 ４３．Ｎ−Ｒ7−アミノ酸が、Ｎ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−Ｃ Ｏ、Ｎ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニル）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ7）−ＮＨ ＣＨ（Ｃ2-6アルキニル）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ1-6アルキル− Ａｒ）−ＣＯ−、Ｎ−（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルケニルＡｒ）−ＣＯ−、Ｎ −（Ｒ7）−ＮＨＣＨ（Ｃ2-6アルキニル−Ａｒ）−ＣＯ−、Ｒ7−γ−ｔ−ブチ ル−グルタミル、Ｒ7−グルタミル−、およびＮ,Ｎ−Ｒ7−（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）−ロイシニルからなる群より選択される、請求項３９記載の化合物。 ４４．Ｒ5が、Ｎ−Ｒ7−ロイシニル−、Ｎ−Ｒ7−ノルロイシニル−、Ｎ−Ｒ7 −ノルバリニル−、Ｎ−Ｒ7−イソロイシニル−、Ｎ−Ｒ7−α−アリル−グリシ ニル−、Ｎ−Ｒ7−α−（シクロプロピルメチル）−グリシニル−、Ｎ−Ｒ7−β −ｔｅｒｔ−ブチル−アラニニル−、またはＮ−Ｒ7−ホモ−ロイシニル、Ｎ− （Ｒ7）−フェニルアラニニル、アセチル；ベンゾイル、３−フェノキシ−ベン ゾイル、４−フェノキシ−ベンゾイル、２−ベンジルオキシベンゾイル、３−ベ ンジルオキシベンゾイル、または４−ベンジルオキシベンゾイル、２−（４−ビ フェニル）−４−メチル−バレリル、２−（３−ビフェニル）−４−メチル−バ レリル、１−（３−ビフェニル）−ブト−３−エン−１−カルボニル、１−（３ −ビフェニル）−エチル−２−シクロプロパン−１−カルボニル、１−（３−ビ フェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−１−カルボニル、３−（２−ピリジ ル）−フェニルアセチル、３−（３−ピリジル）−フェニルアセチル、４−ビフ ェニルアセチル−、３−ビフェニルアセチル−、８−キノリンスルホニル−、３ −ビフェニルスルホニル−、４−シアノ−フェニルスルホニル、２−カルボキシ ル−フェニルスルホニル、２−カルボキシメチル−フェニルスルホニル−、４− Ｃ−テトラゾール−フェニルスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、３−フェ ノキシ−フェニルスルホニル、４−フェノキシ−フェニルスルホニル、３−（４ −（３−クロロ−２−シアノーフェノキシ）−フェニルスルホニル−、４−ビフ ェニルスルホニル−、２−ジベンゾフラン−スルホニル、８−キノリンカルボニ ル−、６−キノリンカルボニル−、２−ピリジンカルボニル、５−（２−ピリジ ル）−チオフェンカルボニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニルカルボニル、２ −キノリンカルボニル−、２−ピリジルスルホニル、１,３−ジメチル−５−ク ロローピラゾール−４−スルホニル、３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４ −スルホニル、ベンゾ−２,１,３−チアジアゾール−４−スルホニル、フェニル −スルホン−５−チオフェン−２−スルホニル−、２−カルボキシメチルチオフ ェン−スルホニル、２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル、およびフェ ニルからなる群より選択される請求項３９記載の化合物。 ４５．Ｒ6およびＲ7が、ベンジルオキシカルボニル、２−ピリジルメチルオキ シカルボニル、３−ピリジルメチルオキシカルボニル、４−ピリジルメチルオキ シカルボニル、ベンゾイル−、１−ナフトイル−、２−ナフトイル−、４−フェ ノキシ−ベンゾイル−、３−フェノキシ−ベンゾイル−、２−フェノキシ−ベン ゾイル−、２−クロロ−ベンゾイル−、４−フルオロ−ベンゾイル、３,４−ジ フルオロベンゾイル−、４−トリフルオロメチルベンゾイル−、２−クロロベン ゾイル−、４−カルボキシメチル−ベンゾイル−、４−カルボキシ−ベンゾイル −、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシニル−、２−ピリジルカルボニル−、３−ピリジル カルボニル、４−ピリジルカルボニル−、２−キノリンカルボニル−、３−キノ リンカルボニル−、４−キノリンカルボニル−、５−キノリンカルボニル−、６ −キノリンカルボニル−、７−キノリンカルボニル−、８−キノリンカルボニル −、１−イソキノリンカルボニル−、３−イソキノリンカルボニル−、４−イソ キノリンカルボニル−、５−イソキノリンカルボニル−、６−イソキノリンカル ボニル−、７−イソキノリンカルボニル−、８−イソキノリンカルボニル−、１ −ベンゾチオフェンカルボニル−、１−ベンゾフランカルボニル−、５−インド ール−カルボニル−スルホニル−、Ｎ−メチル−プロリニル−、２−キノキサリ ン−カルボニル−、５−（２,３−ジヒドロベンゾフラン）−カルボニル−、２ −ベンゾフラン−カルボニル−、２−ベンゾチオフェン−カルボニル−、Ｎ−モ ルホリノ−カルボニル−、Ｎ−メチル−ピペリジン−カルボニル−、Ｎ−ピラゾ ール−カルボニル−、２−ピリジルスルホニル−、３−ピリジルスルホニル、４ −ピリジル−スルホニル、２−キノリンスルホニル−、３−キノリンスルホニル −、４−キノリンスルホニル−、５−キノリンスルホニル−、６−キノリンスル ホニル−、７−キノリンスルホニル−、８−キノリンスルホニル−、１−イソキ ノリンスルホニル−、３−イソキノリンスルホニル−、４−イソキノリンスルホ ニル−、５−イソキノリンスルホニル−、６−イソキノリンスルホニル−、７− イソキノリンスルホニル−、８−イソキノリンスルホニル−、アセチル、トラン ス−４−プロピル−シクロヘキシル−カルボニル−、シクロヘキシル−カルボニ ル−、４−イミダゾールアセチル−、２−ピリジルアセチル、３−ピリジルアセ チル、４−ピリジルアセチル−、およびＮ−モルホリンアセチルからなる群より 独立し て選択される請求項３９記載の化合物。 ４６．システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼからなる群より選択 されるプロテアーゼの阻害に使用される医薬の製造における、請求項１ないし１ ６のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ４７．該プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項４６記載の使用 。 ４８．該システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項４７記載の使用 。 ４９．骨の損失により特徴づけられる疾病の治療に使用される医薬の製造にお ける、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ５０．該疾病が骨粗髭症である請求項４９記載の使用。 ５１．該疾病が歯周炎である請求項４９記載の使用。 ５２．該疾病が歯肉炎である請求項４９記載の使用。 ５３．過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病の治療 に使用される医薬の製造における、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の 化合物の使用。 ５４．該疾病が骨関節炎である請求項５３記載の使用。 ５５．該疾病がリューマチ性関節炎である請求項５３記載の使用。
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