JP2002537297A

JP2002537297A - プロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2002537297A
Application number: JP2000599751A
Authority: JP
Inventors: ロバート・ウェルズ・マーキス・ジュニア; ダニエル・フランク・ベーバー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1999-02-19
Filing date: 2000-02-17
Publication date: 2002-11-05
Also published as: WO2000049011A1; EP1153022A1; AU3235100A; HK1042695A1; EP1153022A4; DZ3083A1; CO5271679A1; PE20001486A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、カテプシンＫを包含するプロテアーゼを阻害する７−１４員環エーテルのプロテアーゼ阻害剤およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物、かかる化合物の医薬組成物、かかる化合物の新規な中間体、骨粗鬆症；歯肉炎および歯周炎を包含する歯肉疾患；関節炎、より明確には骨関節症および慢性関節リウマチ；ページェット病；悪性腫瘍の高カルシウム血症；および代謝性骨疾患を包含する過剰な骨喪失または軟骨またはマトリックス分解の疾患を治療する方法であって、該疾患の治療を必要とする患者に本発明の化合物を投与することによって骨喪失または過剰な軟骨もしくはマトリックス分解を阻害することを特徴とする方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、一般に、７−１４員環エーテルプロテアーゼ阻害剤、詳細にはシス
テインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤、より詳細にはシステインプロテアー
ゼを阻害する化合物、さらにより詳細には、パパインスーパーファミリーのシス
テインプロテアーゼを阻害する化合物、まだより詳細にはカテプシンファミリー
のシステインプロテアーゼを阻害する化合物、最も詳細にはカテプシンＫを阻害
する化合物に関する。かかる化合物は、システインプロテアーゼが関係する疾患
、特に過剰の骨または軟骨喪失の疾患、例えば、骨粗鬆症、歯周炎および関節炎
の治療に特に有用である。

【０００２】（背景技術）カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部
である酵素のファミリーである。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは、文献に
記載されている。近年、カテプシンＫポリペプチドおよびかかるポリペプチドを
コードしているｃＤＮＡが米国特許第５，５０１，９６９号に開示された（そこ
ではカテプシンＯと称された）。カテプシンＫは、近年、発現、精製および特徴
付けられた（Bossard, M.J.ら、(1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Dra
ke, F.H.ら、(1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D.ら、(1996)
J. Biol. Chem. 271, 2126-2132）。

【０００３】カテプシンＫは、文献中、カテプシンＯまたはカテプシンＯ２として様々に表
示された。カテプシンＫという呼称がより適当であると考えられる。

【０００４】カテプシンは、ヒトを包含する動物におけるタンパク質分解の正常な生理学的
プロセスにおいて、例えば、結合組織の分解において機能する。しかしながら、
体内でこれらの酵素が高レベルになると、疾患を導く生理学的状態を引き起こす
ことができる。したがって、カテプシンは、限定するものではないが、ニューモ
シスチス・カリニ（pneumocystis carinii）、トリパノソーマ・クルージ（tryp
sanoma cruzi）、トリパノソーマ・ブルーセイブルーセイ（trypsanoma brucei
brucei）およびクリシジア・フシクラタ（Crithidia fusiculata）による感染；
ならびに住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性大脳白質萎縮症、筋ジストロ
フィー、筋萎縮症などを包含する種々の疾患状態において原因物質として関与し
た。１９９４年３月３日に公開された国際公報ＷＯ９４／０４１７２号およびそ
の引用文献を参照のこと。また、欧州特許出願ＥＰ０６０３８７３Ａ１およ
びその引用文献を参照のこと。ギンギパインと称されるピー・ギンギバリス（P.
gingivallis）由来の２つの細菌性システインプロテアーゼは、歯肉炎の病原に
関与した（Potempa, J.ら、(1994) Perspectives in Drug Discovery and Desig
n, 2, 445-458）。

【０００５】カテプシンＫは、過剰の骨または軟骨喪失の疾患において原因的役割を果たす
と考えられる。骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘状または平面状結晶が組み込
まれたタンパク質マトリックスよりなる。Ｉ型コラーゲンは、タンパク質マトリ
ックスの約９０％を形成する骨の主要な構造タンパク質を示す。マトリックスの
残りの１０％は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オ
ステオネクチン、トロンボスポンディン、フィブロネクチンおよび骨シアロタン
パク質を包含するいくつかの非コラーゲン性タンパク質よりなる。骨格は、一生
涯、不連続な位置でリモデリングを受ける。これらの位置、またはリモデリング
単位は、骨吸収相、次いで、骨置換の相よりなる循環を受ける。

【０００６】骨吸収は、造血系統の多核細胞である破骨細胞によって行われる。破骨細胞は
骨表面に付着し、きっちりと密閉したゾーンを形成し、次いで、それらの頂点（
すなわち、再吸収）表面において広範囲に膜を波立たせる。これは、波状膜にお
けるプロトンポンプによって酸性化される骨表面に封入された細胞内コンパート
メントを生じ、その中に破骨細胞がタンパク質分解酵素を分泌する。コンパート
メントの低ｐＨが骨表面のヒドロキシアパタイト結晶を溶解し、同時に、タンパ
ク質分解酵素がタンパク質マトリックスを消化する。このように、吸収窩または
ピットが形成される。サイクルの該相の最後に、破骨細胞は、新しいタンパク質
マトリックスを形成し、それは次いで、石灰化する。骨粗鬆症およびページェッ
ト病のようないくつかの疾患状態において、骨吸収および形成の間の正常なバラ
ンスが崩壊し、各サイクルにおいて正味の骨の喪失が存在する。結局、これは、
骨の弱化を導き、最少の外傷で大きな骨折の危険性を生じうる。

【０００７】いくつかの公表された研究は、システインプロテアーゼの阻害剤が破骨細胞に
媒介される骨吸収の阻害に効果的であることを明らかにし、骨吸収におけるシス
テインプロテアーゼの本質的な役割を示す。例えば、Delaisseら、Biochem. J.,
1980, 192, 365は、マウス骨器官培養系における一連のプロテアーゼ阻害剤を
開示し、システインプロテアーゼの阻害剤（例えば、ロイペプチン、Ｚ−Ｐｈｅ
−Ａｌａ−ＣＨＮ_２）が骨吸収を防ぐことを示唆するが、セリンプロテアーゼ阻
害剤は効果がなかった。Delaisseら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984,
125, 441は、カルシウム欠乏食餌を与えられたラットにおいて血清カルシウムの
急性の変化によって測定される場合、Ｅ−６４およびロイペプチンがイン・ビボ
での骨吸収の防止にも効果的であることを開示する。Lernerら、J. Bone Min. R
es., 1992, 7, 433は、シスタチン（内在性システインプロテアーゼ阻害剤）が
マウス頭蓋冠におけるＰＴＨに刺激される骨吸収を阻害することを開示する。De
laisseら、Bone, 1987, 8, 305、Hillら、J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118お
よびEvertsら、J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221などの他の研究もまた、シ
ステインプロテアーゼ活性の阻害と骨吸収の間の相関を報告する。Tezukaら、J.
Biol. Chem., 1994, 269, 1106、Inaokaら、Biochem. Biophys. Res. Commun.,
1995, 206, 89およびShiら、FEBS Lett., 1995, 357, 129は、通常条件下で、
カテプシンＫ（システインプロテアーゼ）が破骨細胞において豊富に発現し、こ
れらの細胞中に存在する主要なシステインプロテアーゼでありうることを開示す
る。

【０００８】破骨細胞におけるカテプシンＫの豊富な選択的発現は、該酵素が骨吸収に必須
であることを強く示唆する。したがって、カテプシンＫの選択的阻害は、限定す
るものではないが、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎のような歯肉疾患、ページェ
ット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症および代謝性骨疾患を包含する過剰な骨喪
失の疾患の有効な治療を提供しうる。カテプシンＫレベルは、また、骨関節炎滑
膜の軟骨吸収細胞において上昇することが明らかにされた。したがって、カテプ
シンＫの選択的阻害は、また、限定するものではないが、骨関節炎および慢性関
節リウマチを包含する過剰な軟骨またはマトリックス分解の疾患の治療に有用で
ありうる。転移腫瘍細胞は、また、典型的に、高レベルの周囲のマトリックスを
分解するタンパク質分解酵素を発現する。したがって、カテプシンＫの選択的阻
害は、また、ある特定の腫瘍性疾患の治療に有用でありうる。

【０００９】いくつかのシステインプロテアーゼ阻害剤が知られている。Palmer, (1995) J
. Med. Chem., 38, 3193は、カテプシンＢ、Ｌ、Ｓ、Ｏ２およびクルザイン(cru
zain）などのシステインプロテアーゼを不可逆的に阻害するある特定のビニルス
ルホンを開示する。アルデヒド、ニトリル、α−ケトカルボニル化合物、ハロメ
チルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチル
スルホニウム塩およびエポキシスクシニル化合物などの他のクラスの化合物もま
た、システインプロテアーゼを阻害することが報告されている。Palmer（同上）
およびその引用文献を参照のこと。

【００１０】米国特許第４，５１８，５２８号は、ペプチジルフルオロメチルケトンをシス
テインプロテアーゼの不可逆性阻害剤として開示する。国際特許出願公開第ＷＯ
９４／０４１７２号および欧州特許出願第ＥＰ０５２５４２０Ａ１号、第ＥＰ０
６０３８７３Ａ１号および第ＥＰ０６１１７５６Ａ２号は、システインプロテア
ーゼカテプシンＢ、ＨおよびＬを阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメ
チルケトンを記載する。国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８８６８号および
欧州特許出願第ＥＰ０６２３５９２Ａ１号は、システインプロテアーゼＩＬ−１
α変換酵素を阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンを記載す
る。アルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンはまた、セリンプロテアー
ゼキニノゲナーゼの阻害剤としても記載されている（国際特許出願第ＰＣＴ／Ｇ
Ｂ９１／０１４７９号）。

【００１１】アザアミノ酸をセリンプロテアーゼの活性部位へ送達するように設計され、良
好な脱離基を有するアザペプチドは、Elmoreら、Biochem. J., 1968, 107, 103
、Garkerら、Biochem. J., 1974, 139, 555、Grayら、Tetrahedron, 1977, 33,
837、Guptonら、J. Biol. Chem., 1984, 259, 4279、Powersら、J. Biol. Chem.
, 1984, 259, 4288によって開示されており、セリンプロテアーゼを阻害するこ
とが知られている。さらに、J. Med. Chem., 1992, 35, 4279は、ある特定のア
ザペプチドをシステインプロテアーゼ阻害剤として開示する。

【００１２】アンチパインおよびロイペプチンは、システインプロテアーゼの可逆性阻害剤
としてMcConnellら、J. Med. Chem., 33, 86に記載されており、また、セリンプ
ロテアーゼの阻害剤としてUmezawaら、45 Meth. Enzymol. 678. E64に開示され
、その合成類似体もシステインプロテアーゼ阻害剤としてよく知られている（Ba
rrett, Biochem. J., 201, 189およびGrinde, Biochem. Biophys. Acta, , 701,
328）。１，３−ジアミド−プロパノンは、米国特許第４，７４９，７９２号および第
４，６３８，０１０号において鎮痛剤として記載されている。

【００１３】したがって、構造上多様な種類のシステインプロテアーゼ阻害剤が同定されて
いる。しかしながら、これらの既知の阻害剤は、種々の欠点を有するので、動物
、特にヒトにおける治療薬としての使用に適当であるとは考えられない。これら
の欠点は、選択性の欠如、細胞毒性、不十分な溶解性および過度に迅速な血漿ク
リアランスを包含する。したがって、病理学的レベルのカテプシン、特にカテプ
シンＫを包含するシステインプロテアーゼによって引き起こされる疾患の治療法
、およびかかる方法に有用な新規な阻害化合物に対する要望がある。発明者らは、今回、プロテアーゼ阻害剤、最も詳細にはカテプシンＫの阻害剤
である新規なクラスの８−１４員環エーテル化合物を開示した。

【００１４】（発明の開示）本発明の目的は、７−１４員環エーテルプロテアーゼ阻害剤、詳細にはシステ
インおよびセリンプロテアーゼのかかる阻害剤、より詳細にはシステインプロテ
アーゼを阻害するかかる化合物、さらに詳細にはパパインスーパーファミリーの
システインプロテアーゼを阻害するかかる化合物、いまだより詳細にはカテプシ
ンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害するかかる化合物、最も詳細には
カテプシンＫを阻害するかかる化合物であって、かかるプロテアーゼの活性を改
変することによって治療上修飾されうる疾患の治療に有用な化合物を提供するこ
とにある。

【００１５】したがって、第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物および医薬上許容される担体、希
釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。また別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の調製に有用な中間体を提供
する。

【００１６】さらに別の態様において、本発明は、疾患病理がプロテアーゼ、詳細にはシス
テインおよびセリンプロテアーゼ、より詳細にはシステインプロテアーゼ、さら
により詳細にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、いまだ
より詳細にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も詳細にはカ
テプシンＫを阻害することによって治療上修飾されうる疾患の治療法を提供する
。特定の態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症ならびに歯肉炎および歯周
炎などの歯肉疾患などの骨喪失によって、または骨関節症および慢性関節リウマ
チなどの過剰な軟骨またはマトリックス分解によって特徴付けられる疾患の治療
に特に有用である。

【００１７】発明の詳細な記載本発明は、式Ｉ：

【化３】

【００１８】［式中：ＡはＣ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり；Ｒ^１は

【化４】であり、

【００１９】Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０ _−６アルキルよりなる群から選択され；Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ _０−６アルキルよりなる群から選択され；Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アル
キル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルよりなる群から
選択され；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｈｅｔ、Ａｒまたは
ＯＲ^６、ＳＲ^６、ＮＲ^６ _２、Ｒ^６ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯ_２ＮＲ^６ _２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＨｅｔもしくはＡｒによって置換されていてもよい
Ｃ_１−６アルキルよりなる群から選択され；Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^４Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^４ＳＯ_２−、Ｒ^４ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^４Ｒ^７ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^４Ｒ ^７ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^７ＨＮＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−およびＲ^４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−よりなる群から選択され；

【００２０】Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａ
ｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルよりなる群から選択され
；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０ _−６アルキルよりなる群から選択され；Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨ
ｅｔ−Ｃ_０−６アルキルよりなる群から選択され；Ｍは、ＨＣ＝ＣＨ、Ｈ_２Ｃ−ＣＨ_２、Ｈ（ＯＲ^２）Ｃ−Ｃ（ＯＲ^２）Ｈ、Ｈ（
ＯＲ^２）Ｃ−ＣＨ_２、Ｈ（ＮＲ^２Ｈ）Ｃ−Ｃ（ＮＲ^２Ｈ）Ｈ、Ｈ（ＯＲ^２）Ｃ−
Ｃ（ＮＲ^２Ｈ）ＨおよびＨ（ＮＲ^２Ｈ）Ｃ−ＣＨ_２よりなる群から選択され；ｎは１−７であり；Ｌは０−１である］で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を提供
する。

【００２１】好ましくは、ＡはＣ（Ｏ）である。また、Ｒ’’およびＲ’’’がどちらもＨ
である請求項１記載の化合物が好ましい。好ましくは、ｎは１であって、Ｌは０
または１である。ＭがＨＣ＝ＣＨおよびＨ_２Ｃ−ＣＨ_２よりなる群から選択され
る式Ｉの化合物もまた好ましい。

【００２２】より好ましくは、ＡがＣ（Ｏ）であり；ＭがＨＣ＝ＣＨおよびＨ_２Ｃ−ＣＨ_２よりなる群から選択され；ｎが１であり；Ｌが０または１であり；およびＲ’’およびＲ’’’がどちらもＨである式Ｉの化合物である。

【００２３】さらにより好ましくは、ＡがＣ（Ｏ）であり；ＭがＨＣ＝ＣＨおよびＨ_２Ｃ−ＣＨ_２よりなる群から選択され；ｎが１であり、Ｌが１であり；Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’が独立してＨであり；Ｒ^２がＯＲ^６、ＳＲ^６、ＮＲ^６ _２、Ｒ^６ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯ _２ＮＲ^６ _２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＨｅｔおよびＡｒによって置換されていて
もよいＣ_１−６アルキル、好ましくはイソブチルであり；

【００２４】Ｒ^３がＲ^４Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^４がＡｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、好ましくは
、ナフチレニル、特にナフチレン−２−イル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；３−メチル−ベンゾフラニル、特に３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；キノキサリニル、特にキノキサリン−２−イル；ベンゾフラニル、特にベンゾフラン−２−イル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラニル、特に５−（４−トリ
フルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル；

【００２５】１−メチル−１Ｈ−インドリル、特に１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イ
ル；３−メチル−ベンゾフラン、特に３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；４−メトキシ−キノリニル、特に４−メトキシ−キノリン−２−イル；５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、特に５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−イル；および５，６−ジメトキシ−ベンゾフラニル、特に５，６−ジメトキシ−ベンゾフラ
ン−２−イルよりなる群から選択される式Ｉの化合物である。

【００２６】式Ｉの下記の化合物：ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−３，
４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイル）−ブチ
ル］−アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イル
カルバモイル）−ブチル］−アミド；３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（
Ｓ）−３−オキソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イ
ルカルバモイル）−ブチル］−アミド；キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイ
ル）−ブチル］−アミド；ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイ
ル）−ブチル］−アミド；

【００２７】ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［（Ｓ
）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイ
ル）−ブチル］−アミド；１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−
（（Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミ
ド；３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（
Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド

【００２８】４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル
−１−（（Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］
−アミド；ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−
１−（（Ｓ）−３−オキソ−オキセパン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−
アミド；およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドは、本発明の特に好ましい具体例である。本発明の代表的な化合物を実施例１−１５に示す。

【００２９】定義本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラ
ッグを包含する。プロドラッグは、式Ｉの活性な親薬物をイン・ビボで放出する
いずれかの共有結合化合物である。キラル中心または別の形態の異性体中心が本
発明の化合物に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含す
るかかる異性体のすべての形態が本明細書において包含されるように意図される
。キラル中心を含有する発明化合物をラセミ混合物として使用してもよく、エナ
ンチオマーが豊富な混合物またはラセミ混合物をよく知られた技術を用いて分離
してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和の
炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両
方が本発明の範囲内にある。化合物がケト−エノール互変体のような互変形態に
おいて存在しうる場合、各互変体は、平衡で存在していても、または優先的に一
の形態で存在していても、本発明に包含されるものと考えられる。

【００３０】式Ｉまたはそのいずれかの派生式におけるいずれか一つの存在におけるいずれ
の置換基の意味も、特記しないかぎり、いずれか他の存在におけるその意味また
はいずれか他の置換基の意味から独立している。ペプチドおよび化学分野において一般に使用される略語および記号が本明細書
において本発明の化合物を記載するために使用される。一般に、アミノ酸の略語
は、Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)に記載のIUPAC-IUB Joint Commission on
Biochemical Nomenclatureに従う。

【００３１】「プロテアーゼ」とは、アミド結合の求核性置換によるペプチドおよびタンパ
ク質のアミド結合の開裂を触媒し、最終的に加水分解をもたらす酵素である。か
かるプロテアーゼは、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラ
ギン酸プロテアーゼおよび金属プロテアーゼを包含する。本発明の化合物は、基
質より強く酵素に結合でき、一般に、求核分子による酵素触媒性攻撃後の開裂を
受けない。したがって、それらは、プロテアーゼが天然の基質を認識および加水
分解することを拮抗的に妨げ、それにより、阻害剤として作用する。

【００３２】本明細書において使用される場合、「アミノ酸」なる語は、アラニン、アルギ
ニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸
、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェ
ニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよ
びバリンのＤまたはＬ異性体をいう。

【００３３】本明細書で応用される場合、「Ｃ_１−６アルキル」なる語は、置換または非置
換メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよ
びｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘ
キシルならびにその単純な脂肪族異性体を包含することを意味する。いずれかの
Ｃ_１−６アルキル基は、１または５個のハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＲ^６、
ＳＲ^６、ＮＲ^６ _２、Ｒ^６ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯ_２ＮＲ^６ _２、Ｎ（
Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＨｅｔおよびＡｒ（ここに、Ｒ^５およびＲ^６は本明細書に上
記したとおりである）によって独立して置換されていてもよい。Ｃ_０アルキルは
、アルキル基がその部分に存在しないことを意味する。したがって、Ａｒ−Ｃ_０アルキルは、Ａｒに等しい。

【００３４】本明細書で応用される場合、「Ｃ_３−６シクロアルキル」なる語は、置換およ
び非置換シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン
を包含することを意味する。

【００３５】本明細書で応用される場合、「Ｃ_２−６アルケニル」なる語は、炭素−炭素一
重結合が炭素−炭素二重結合によって置き換えられている２ないし６個の炭素か
らなるアルキル基を意味する。Ｃ_２−６アルケニルは、エチレン、１−プロペン
、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびいくつかの異性体
ペンテンおよびヘキセンを包含する。シスおよびトランス異性体の両方が包含さ
れる。

【００３６】「Ｃ_２−６アルキニル」なる語は、炭素−炭素一重結合が炭素−炭素三重結合
で置き換えられている２ないし６個の炭素からなるアルキル基を意味する。Ｃ_２ _−６アルキニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２
−ブチン、３−ブチンならびにペンチンおよびヘキシンの単純異性体を包含する
。

【００３７】「ハロゲン」なる語はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。「Ａｒ」または「アリール」なる語は、１以上のＰｈ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈ
ｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｐｈ−Ｃ_０−６アルコキシ、Ｈ
ｅｔ−Ｃ_０−６アルコキシ、ＯＨ、（ＣＨ_２）_１−６ＮＲ^８Ｒ^９；Ｏ（ＣＨ_２） _１−６ＮＲ^８Ｒ^９；Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＳＲ^１０、
ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮ（Ｒ^１０）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまた
はＩ（ここに、Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｐｈ−Ｃ_０−６アル
キル、ナフチル−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；Ｒ ^１０はフェニル、ナフチルまたはＣ_１−６アルキルである）によって置換されて
いてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。

【００３８】本明細書で使用する場合、「Ｈｅｔ」または「複素環式」なる語は、飽和また
は不飽和のいずれかの、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択さ
れる１ないし３個のへテロ原子よりなり、ここに、窒素および硫黄へテロ原子が
酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が第四級化されていてもよい安定な５な
いし７員の単環式、安定な７ないし１０員の二環式、または安定な１１ないし１
８員の三環式の複素環を示し、それは、上記の複素環のいずれかがベンゼン環に
融合しているいずれかの二環式基を包含する。複素環は、安定な構造の形成をも
たらすように、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよく、Ｃ _０−６Ａｒ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＲ’、ＣＦ_３、ＮＯ _２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ（ここに、Ｒ
’はフェニル、ナフチルまたはＣ_１−６アルキルである）から選択される１また
は２個の部分で置換されていてもよい。かかる複素環の例は、慣例的な化学合成
によって入手可能であって、安定なピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピ
ペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソア
ゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニ
ル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、モルホリニル、チアゾリ
ジニル、チアゾリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル
、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、
フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベ
ンゾキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、
およびオキサジアゾリルならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。本明細書で応用される「
ヘテロ原子」なる語は、酸素、窒素および硫黄をいう。

【００３９】ここに、および本出願を通じて、「Ｃ_０」なる語は、直後の置換基が存在しな
いことを示す。例えば、部分ＡｒＣ_０−６アルキルにおいて、Ｃが０である場合
、置換基はＡｒ、例えばフェニルである。逆に、部分ＡｒＣ_０−６アルキルが特
定の芳香族基、例えばフェニルとして同定される場合、Ｃは０であると理解され
る。

【００４０】ある特定の基を本明細書では略書きする。ｔ−Ｂｕは第三級ブチル基を示し、
Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を示し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキ
シカルボニル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｃｂｚはベンジルオキシカル
ボニル基を示す。ある特定の試薬を本明細書では略書きする。ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’（ジメ
チルアミノプロピル）−カルボジイミドを示し、ＤＭＦはジメチルホルムアミド
を示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示し、ＴＥＡはトリエチルアミンを
示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示す。

【００４１】製法一般式Ｉ（式中、Ｌ＝１；ｎ＝１；Ｍ＝ＣＨ＝ＣＨおよびＸ＝Ｏ）の化合物は
、スキーム１に概説されるように調製されうる。Ｎ−Ｂｏｃ−（ｄ，ｌ）−アリ
ルグリシン（１）をｉｓｏ−ブチルクロロホルメートでの処理、次いで、ジアゾ
メチルケトン（示されない）を得るための中間体混合無水物のジアゾメタンでの
処理によって、ブロモメチルケトン（２）に変換してもよい。ジアゾメチルケト
ンの３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃでの処理により、ブロモメチルケトン（２）を得る
。ブロモメチルケトン（２）のヒドロキシメチルケトン（３）への変換は、（２
）をベンゾイルギ酸で処理し、次いで、中間体ギ酸エステルを炭酸水素カリウム
のような水性塩基でケン化することによって行ってもよい。ヨウ化アリルおよび
酸化銀での処理によりアルコール（３）のエーテル化を行って、エーテル（４）
を得てもよい。水素化ホウ素ナトリウムのような当該分野で一般的な還元剤を用
いる（４）の還元、次いで、ジメトキシプロパンでの保護により、ジエン（５）
を得る。ジエン（５）をビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンル
テニウム（ＩＶ）ジクロリドのようなオレフィンメタセシス触媒での処理によっ
て、３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン（６）に環化してもよい
。酸に不安定な保護基の除去をＨＣｌまたはＴＦＡのような酸で行って、アミノ
アルコール（７）を得てもよい。アミノアルコール（７）をＥＤＣのような当該
分野で一般的なカップリング剤の存在下、Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシンのような酸を用
いてアシル化してもよい。Ｎ−Ｂｏｃ保護基の除去をＨＣｌまたはＴＦＡのよう
な酸で行って、アミン塩（８）を得てもよい。アミン塩（８）をＥＤＣのような
カップリング剤の存在下、２−ナフトエ酸のような酸でアシル化してもよい。得
られるアルコール（示されない）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨードインダン
またはＳｗｅｒｎ条件のような当該分野で一般的な酸化剤を用いてケトン（９）
に酸化してもよい。また、キラルＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アリルグリシンを出発材料と
して用いてこれらの手法を利用して、単一のジアステレオマーを得てもよい。

【００４２】

【化５】試薬および条件:ａ．）イソ−ブチルクロロホルメート、ＴＨＦ、ＮＭＭ；ＣＨ
_２Ｎ_２；３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ；ｂ．）ベンゾイルギ酸、ＫＦ、ＤＭＦ；
ｃ．）ＫＨＣＯ_３、ＴＨＦ、Ｈ_２Ｏ；ｄ．）ヨウ化アリル、Ａｇ_２Ｏ、ＣＨ _２Ｃｌ_２、還流；ｅ．）ＮａＢＨ_４、ＣＨ_３ＯＨ；ｆ．）２，２−ジメトキ
シプロパン、ＣＳＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、還流；ｇ．）ビス（トリシクロヘキシル
ホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、トルエン、８０℃；
ｈ．）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｉ．）ＴＦＡ、ＴＨＦ、Ｈ_２Ｏ；ｊ．）Ｎ
−Ｂｏｃ−ロイシン、ＥＤＣ、ＮＭＭ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｋ．）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｌ．）２−ナフトエ酸、ＥＤＣ、ＮＭＭ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｍ．）Ｄ
ｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨードインダン、ＣＨ_２Ｃｌ_２

【００４３】別法では、飽和誘導体をスキーム２に概説されるように調製してもよい。ＥＤ
Ｃのようなカップリング剤の存在下でアミノアルコール（１０）をＣｂｚ−ロイ
シンとカップリングすることにより、アミド（１１）を得る。オレフィンの還元
および水素ガスの存在下での炭素上の１０％Ｐｄを用いるＣｂｚ保護基の同時除
去により、（１２）を得る。カップリング、次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペ
ルヨージナンのような酸化剤での酸化により、ケトン（１３）を得る。

【００４４】

【化６】試薬および条件：ａ．）ＣＢｚ−ロイシン、ＥＤＣ；ｂ．）１０％Ｐｄ／
Ｃ、Ｈ_２；ｃ．）ベンゾフラン−２−カルボン酸、ＥＤＣ；ｄ．）Ｄｅｓｓ
−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン

【００４５】一般式Ｉ（式中、Ｌ＝０；ｎ＝１；Ｍ＝ＣＨ_２ＣＨ_２およびＸ＝Ｏ）の化合物
をスキーム３に概説されるように調製してもよい。アリルオキシアセトアルデヒ
ドを用いるキラルイミド（１４）のＥｖａｎｓボロネートアルドール反応により
、（１５）を得る。標準条件下でのキラル補助剤の除去により、中間体カルボン
酸（示されない）を得、それをジフェニルホスホリルアジドで処理して環状カル
バメート（１６）を得た。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジン
ルテニウム（ＩＶ）ジクロリドを用いる（１６）の閉環オレフィンメタセシスに
より、中間体オキセピン（示されない）を得、それを１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で
水素を用いて還元してオキセパン（１７）を得る。カルバメートのケン化を水酸
化リチウムでの（１７）の処理、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
での処理によって行って、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（示されない）を得て
もよい。標準的な酸性条件下でのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去に
より、アミノアルコール誘導体（１８）を得た。アミノアルコール（１８）とＮ
−Ｂｏｃ−ロイシンとのカップリングをＥＤＣのような当該分野で一般的なカッ
プリング試薬によって行ってもよい。標準的酸性条件下でのｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル保護基の除去により、（１９）を得た。ＥＤＣのようなカップリング
剤の存在下での（１９）とベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸とのカップ
リング、次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンのような酸化剤を用い
る酸化により、ケトン誘導体（２０）を得る。

【００４６】

【化７】試薬および条件：ａ．）ｎ−Ｂｕ_２ＢＯＴｆ、ＴＥＡＨ_２Ｃ＝ＣＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_２ＣＨＯ、−７８℃〜０℃；ｂ．）ＬｉＯＨ、Ｈ_２Ｏ_２、ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ；
ｃ．）（ＰｈＯ）_２Ｐ（Ｏ）Ｎ_３、ＴＥＡ、トルエン、１２０℃；ｄ．）ビ
ス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリ
ド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、還流；ｅ．）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＣＨ_３ＯＨ；ｆ
．）ＬｉＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_３ＯＨ、次いでＢｏｃ_２Ｏ、ＮａＯＨ、ジオキサン
；ｇ．）ジオキサン中における４ＮＨＣｌ；ｈ．）Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシン
、ＥＤＣ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｉ．）ジオキサン中における４ＮＨＣｌ；ｊ．
）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ；ｋ．）Ｄｅ
ｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ_２Ｃｌ_２

【００４７】新規な中間体上記のスキーム１に示される式Ｉの化合物の製法を引用すると、当業者は、本
発明が式Ｉの化合物を製造するのに必要な全ての新規な中間体を包含することを
理解するであろう。特に、本発明は下記の新規中間体を包含する。２，２−ジメチル−３ａ，６，９，９ａ−４Ｈ−３，５ジオキサ−１−アザシ
クロペンタシクロオクテン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｓ）−２，２−ジメチル−３ａ，６，９，９ａ−４Ｈ−３，５ジオキサ−１
−アザシクロペンタシクロオクテン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；４−アミノ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−３−オール
；（Ｓ）−４−アミノ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−３
−オール；［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オ
キソシン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル；［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，４，５，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル；および（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−３，４，５，
８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イル）アミド；（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−オ
キソカン−４−イル）アミド；（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−オキセパン−３−オール；および（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−オキセパン−４−イル）アミド

【００４８】本明細書で使用される出発物質は、市販のアミノ酸であるか、または通常の当
業者によく知られている慣例的な方法によって調製され、COMPENDIUM OF ORGANI
C SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (Wiley-Interscienceによって出版)のような
標準的な参考本において見出すことができる。

【００４９】本明細書においてアミド結合を形成するためのカップリング法は、一般に当該
分野でよく知られている。Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, S
pringer-Verlag, Berlin, 1984; E. GrossおよびJ. Meienhofer, THE PEPTIDES,
Vol. 1, 1-284 (1979);およびJ.M. StewartおよびJ.D. Young, SOLID PHASE PE
PTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984によっ
て広く示されるペプチド合成法は、一般に該技術を例示し、出典明示により本明
細書の一部とされる。

【００５０】本発明の化合物を調製するための合成法は、しばしば、反応官能性を遮蔽する
ため、または望ましくない副反応を最小限にするために保護基を使用する。かか
る保護基は、Green, T.W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wil
ey & Sons, New York (1981)において広く記載されている。「アミノ保護基」な
る語は、一般に、当該分野で知られているように、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイ
ル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基およびその誘導体をいう。保護および脱保護の方法
、およびアミノ保護基の別の基での置換は、よく知られている。

【００５１】式Ｉの化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中において、親化合物および過剰の酸
、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から標準的な方法で調製
される。ある特定の化合物は、許容されうる分子内塩または双極性イオンを形成
する。カチオン塩は、親化合物を適当なカチオンを含有する過剰のアルカリ試薬
、例えば、ヒドロキシド、カルボネートまたはアルコキシドで処理することによ
って；または適当な有機アミンで処理することによって調製される。Ｌｉ^＋、Ｎ
ａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^＋＋、Ｍｇ^＋＋およびＮＨ_４ ^＋のようなカチオンは、医薬上許
容される塩において存在するカチオンの特定の例である。ハロゲン化物、硫酸塩
、リン酸塩、アルカン酸塩（例えば、酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）、安息
香酸塩、およびスルホン酸塩（例えば、メシレート）は、医薬上許容される塩に
おいて存在するアニオンの例である。

【００５２】本発明は、また、式Ｉの化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦
形剤を含む医薬組成物を提供する。したがって、式Ｉの化合物は、医薬品の製造
に使用されうる。本明細書に上記したように調製される式Ｉの化合物の医薬組成
物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。粉末は、
使用前に、適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体の添加によって復元し
てもよい。液体処方は、緩衝化等張性水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例
は、通常の等張性セーライン溶液、標準的な５％デキストロース水または緩衝化
酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液である。かかる処方は、特に、非経口
投与に適するが、また、経口投与に使用してもよく、あるいは吸入用の用量測定
器付きの吸入器または噴霧器に含ませてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニト
ール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加すること
が望ましい。

【００５３】別法では、これらの化合物を経口投与用に、カプセルに包むか、錠剤にするか
、またはエマルジョンもしくはシロップに調製してもよい。組成物を向上または
安定化させるために、または組成物の調製を容易にするために、医薬上許容され
る固体または液体担体を添加してもよい。固体担体は、デンプン、ラクトース、
硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸
、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体
は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セーラインおよび水を包含する。担体は
、また、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような
徐放性物質を単独またはワックスと一緒に含んでもよい。固体担体の量は変化す
るが、好ましくは、投与単位あたり約２０ｍｇ〜約１ｇである。医薬調製物は、
錠剤形態の場合、必要時に、粉砕、混合、造粒および圧縮；またはハードゼラチ
ンカプセル形態の場合、粉砕、混合および充填を含む製薬の通常の技術にしたが
って製造される。液体担体を使用する場合、調製物はシロップ、エリキシル、エ
マルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態である。かかる液体処方は、
直接経口投与してもよく、またはソフトゼラチンカプセル中に充填してもよい。

【００５４】また、直腸投与の場合、本発明の化合物をココアバター、グリセリン、ゼラチ
ンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と混合し、坐剤に成形してもよ
い。

【００５５】本発明の有用性式Ｉの化合物は、プロテアーゼ阻害剤として、詳細にはシステインおよびセリ
ンプロテアーゼの阻害剤として、より詳細にはシステインプロテアーゼの阻害剤
として、さらにより詳細にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテア
ーゼの阻害剤として、なおより詳細にはカテプシンファミリーのシステインプロ
テアーゼの阻害剤として、最も詳細にはカテプシンＫの阻害剤として有用である
。本発明は、また、該化合物の医薬組成物および処方を包含する該化合物の有用
な組成物および処方も提供する。

【００５６】本発明の化合物は、ニューモシスチス・カリニ、トリパノソーマ・クルージ、
トリパノソーマ・ブルーセイおよびクリシジア・フシクラタによる感染；ならび
に住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性大脳白質萎縮症、筋ジストロフィー
、筋萎縮症を包含するシステインプロテアーゼが関係する疾患；および特に、カ
テプシンＫが関係する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包
含する歯肉疾患、関節炎、より明確には骨関節炎および慢性関節リウマチ、ペー
ジェット病；悪性腫瘍の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を包含する過剰
な骨または軟骨喪失の疾患の治療に有用である。

【００５７】また、転移性腫瘍細胞は、典型的に、周囲のマトリックスを分解する高レベル
のタンパク質分解酵素を発現し、ある特定の腫瘍および転移性新生組織形成は、
本発明の化合物で効果的に治療されうる。

【００５８】本発明は、また、病理学的レベルのプロテアーゼ、詳細にはシステインおよび
セリンプロテアーゼ、より詳細にはシステインプロテアーゼ、さらにより詳細に
はパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、なおより詳細にはカ
テプシンファミリーのシステインプロテアーゼによって引き起こされる疾患の治
療法であって、該治療法は、治療の必要な動物、詳細には哺乳動物、最も詳細に
はヒトに本発明の化合物を投与することからなる方法を提供する。本発明は、特
に、病理学的レベルのカテプシンＫによって引き起こされる疾患の治療法であっ
て、該治療法は、治療の必要な動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに本
発明の化合物を包含するカテプシンＫの阻害剤を投与することからなる方法を提
供する。本発明は、詳細には、ニューモシスチス・カリニ、トリプサノマ・クル
ズ、トリプサノマ・ブルセイおよびクリチジア・フシクラタによる感染；ならび
に住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性大脳白質萎縮症、筋ジストロフィー
、筋萎縮症を包含するシステインプロテアーゼが関係する疾患、および特にカテ
プシンＫが関係する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包含
する歯肉疾患、関節炎、より明確には骨関節炎および慢性関節リウマチ、ページ
ェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を包含する過剰な
骨または軟骨喪失の疾患の治療法を提供する。

【００５９】本発明は、さらに、骨粗鬆症の治療法または骨喪失の阻害方法であって、有効
量の式Ｉの化合物を単独または骨吸収の他の阻害剤、例えば、ビスホスホネート
（すなわち、アレンドロネート）、ホルモン置換療法、抗エストロゲンまたはカ
ルシトニンと組み合わせて患者に体内投与することからなる方法を提供する。さ
らに、本発明の化合物およびアナボリック物質、例えば、骨形態形成タンパク質
、イプロフラボンでの処理を、骨喪失を防止または骨量を増加させるために用い
てもよい。

【００６０】急性の治療の場合、式Ｉの化合物の非経口投与が好ましい。５％デキストロー
ス水または通常のセーライン中の化合物または適当な賦形剤との同様の処方の静
脈内注入が最も効果的であるが、筋内濃縮塊注射もまた有効である。典型的に、
非経口投与量は、カテプシンＫを阻害するのに十分な濃度で血漿中に薬物濃度を
維持する方法において、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０．１〜
２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日に１ないし４回、１日の総投与量が約０．
４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日に達するようなレベルで投与される。治療的に有効
な本発明の化合物の正確な量および該化合物が最も良好に投与される経路は、薬
剤の血中レベルを治療効果を有するために必要な濃度と比較することによって、
通常の当業者によって容易に決定される。

【００６１】本発明の化合物は、また、薬物濃度が骨吸収を阻害するのに十分であるか、ま
たは本明細書に開示されるようないずれか他の治療指示を達成するのに十分であ
るような方法において、患者に経口投与してもよい。典型的には、該化合物を含
有する医薬組成物は、患者の状態に一致した方法において、約０．１〜約５０ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与量で投与される。好ましくは、経口投与量は、約０．５〜約
２０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容できない毒物学的効
果は予想されない。

【００６２】生物学的アッセイ本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの１つにおいて試験して、所定
の薬理学的効果を有するのに必要な化合物濃度を決定してもよい。

【００６３】カテプシンＫタンパク質分解性触媒活性の測定カテプシンＫの全アッセイをヒト組換え酵素を用いて行った。速度定数の測定
のための標準アッセイ条件は、蛍光発生ペプチド基質、典型的にはＣｂｚ−Ｐｈ
ｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍＭＥＤＴＡを含有
するｐＨ５．５の１００ｍＭ酢酸Ｎａ中で測定した。ストック基質溶液は、ア
ッセイにおいて２０μＭの最終基質濃度を有するＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭ
濃度で調製された。全アッセイは、１０％ＤＭＳＯを含有した。独立した実験は
、ＤＭＳＯの該レベルが酵素活性または速度定数において効果を有さないことを
明らかにした。全アッセイは、外界温度で実施された。生成物の蛍光（３６０ｎ
Ｍ励起光；４６０ｎＭ発光）をPerceptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレー
トリーダーでモニターした。生成進行曲線をＡＭＣ生成物の形成後、２０ないし
３０分にわたって得た。

【００６４】阻害研究進行曲線法を用いて、可能性のある阻害剤を評価した。種々の濃度の試験化合
物の存在下でアッセイを行った。阻害剤および基質の緩衝溶液に酵素を添加する
ことによって反応を開始した。阻害剤の存在下での進行曲線の様相に依存する２
つの手順のうち１つにしたがってデータ分析を行った。進行曲線が直線状である
化合物の場合、見かけの阻害定数（Ｋ_{ｉ，ａｐｐ}）を等式１：

【００６５】ｖ＝Ｖ_ｍＡ／［Ｋ_ａ（１＋Ｉ／Ｋ_{ｉ，ａｐｐ}）＋Ａ］（１）［式中、ｖは反応速度であり、最大速度はＶｍであり、Ａは基質濃度であり、Ｋ _ａはミカエリス定数であり、Ｉは阻害剤の濃度である］にしたがって算出した（Brandtら、Biochemistry, 1989, 28, 140）。

【００６６】進行曲線が時間依存性阻害を特徴とする下向きの湾曲を示した化合物の場合、
個々のセット由来のデータを分析して、等式２：［ＡＭＣ］＝ｖ_ｓｓｔ＋（ｖ_０−ｖ_ｓｓ）［１−ｅｘｐ（−ｋ_ｏｂｓｔ）］／ｋ _ｏｂｓ（２）［式中、［ＡＭＣ］は、時間ｔにわたって形成された生成物の濃度であり、ｖ_０は反応初速度であり、ｖ_ｓｓは最終的な定常状態速度である］にしたがってｋ_ｏｂｓを求めた。次いで、ｋ_ｏｂｓの値を阻害剤濃度の直線的な
関数として分析して、時間依存性阻害を表す見かけの二次速度定数（ｋ_ｏｂｓ／
阻害剤濃度またはｋ_ｏｂｓ／［Ｉ］）を得た。この速度論的処理の完全な考察は
、十分に記載されている（Morrisonら、Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol
., 1998, 61, 201）。

【００６７】ヒト破骨細胞吸収アッセイ破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵から取り出し、３７
℃に迅速に温め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によってＲＰＭＩ−
１６４０培地中で１回洗浄した。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中１：
３希釈したネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体で置き換え、氷上で３０分間インキュベ
ートした。細胞懸濁液を頻繁に混合した。

【００６８】細胞を遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によって冷ＲＰＭＩ−１６４
０で２回洗浄し、次いで、１５ｍＬ滅菌遠心管に移した。単核細胞数を改良した
Neubauerカウンティング・チャンバー中で数えた。ヤギ抗−マウスＩｇＧで被覆した十分な磁性ビーズ（５／単核細胞）をそのス
トック瓶から取り出し、５ｍＬの新しい培地中に置いた（この洗浄は毒性のアジ
ド保存料を除去する）。ビーズを磁石上に固定することによって培地を除去し、
新しい培地で置き換えた。

【００６９】ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートした。懸濁液
を頻繁に混合した。ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨
細胞が豊富なフラクション）を滅菌５０ｍＬ遠心管中にデカントした。新しい培
地をビーズで被覆した細胞に加えて、いずれかの捕獲された破骨細胞を移動させ
た。この洗浄過程を１０回繰り返した。ビーズで被覆した細胞を廃棄した。

【００７０】大きい口径の使い捨てプラスチックパスツールピペットを用いて試料をカウン
ティング・チャンバーに充填し、破骨細胞をカウンティング・チャンバー中で数
えた。遠心分離によって細胞をペレット化し、破骨細胞の密度を、１０％胎児仔
牛血清および１．７ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中１．５ｘ
１０^４／ｍＬに調整した。細胞懸濁液の３ｍＬアリコート（処理あたり）を１５
ｍＬ遠心管中にデカントした。これらの細胞を遠心分離によってペレット化した
。各管に３ｍＬの適当な処理液を加えた（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈した）
。また、適当なビヒクル対照、陽性対照（１００μｇ／ｍＬに希釈した８７ＭＥ
Ｍ１）およびイソ型対照（１００μｇ／ｍＬに希釈したＩｇＧ２ａ）も包含され
る。管を３７℃で３０分間インキュベートした。

【００７１】細胞の０．５ｍＬアリコートを４８ウェルプレート中の滅菌象牙質薄片上に播
き、３７℃で２時間インキュベートした。各処理を４連でスクリーンした。温か
いＰＢＳ（６ウェルプレート中１０ｍＬ／ウェル）を６回交換して薄片を洗浄し
、次いで、新鮮な処理液または対照液中に置き、３７℃で４８時間インキュベー
トした。次いで、薄片をリン酸緩衝化セーライン中で洗浄し、２％グルタルアル
デヒド（０．２Ｍカコジル酸ナトリウム中）中で５分間固定し、その後、それら
を水で洗浄し、バッファー中、３７℃で５分間インキュベートした。次いで、薄
片を冷水中で洗浄し、冷酢酸バッファー／ファースト・レッド・ガーネット中、
４℃で５分間インキュベートした。過剰のバッファーを吸引し、薄片を水で洗浄
後に風乾させた。

【００７２】ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡によって数え、次いで、超音波処理によ
って、象牙質の表面から除去した。Nikon/Lasertec ILM21W共焦点顕微鏡を用い
てピット容量を測定した。

【００７３】全般 Bruker AM 250またはBruker AC 400スペクトル計を用いて核磁気共鳴スペクト
ルをそれぞれ２５０または４００ＭＨｚのいずれかにおいて記録した。ＣＤＣｌ_３はジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ_６はヘキサジュー
テリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ_３ＯＤはテトラジューテリオメタノー
ルである。内部標準テトラメチルシランから低磁場側へ１００万分率（ｄ）で化
学シフトを表す。ＮＭＲデータの略号は次のとおり：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダ
ブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダ
ブレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広い。Ｊは、測定されたＮＭＲ
結合定数をヘルツ単位で示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルをPerkin-Elmer 6
83赤外スペクトル計で記録し、フーリエ変換赤外スペクトル（ＦＴＩＲ）をNicolet Impact 400D赤外スペクトル計で記録した。ＩＲおよび
ＦＴＩＲスペクトルを透過モードで記録し、バンド位置を波長の逆数である波数
（ｃｍ^−１）で示す。高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子スプレイ（ＥＳ）イオ
ン化法を用い、VG 70 FE,PE Syx APIIII、またはVG ZAB HF装置により質量スペ
クトルを得た。Perkin-Elmer 240C元素分析装置を用いて元素分析を行なった。
融点をThomas-Hoover融点測定装置により測定し、修正していない。すべての温
度は摂氏で表す。 AnaltechシリカゲルGFおよびE.Merckシリカゲル60F-254薄層プレートを薄層ク
ロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマ
トグラフィーの両方をE.Merck Kieselgel 60（２３０−４００メッシュ）シリカ
ゲルを用いて行なった。指示する場合は、ある種の材料をAldrich Chemical Co., Milwaukee, Wiscons
in、Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey、およびAdvance
d Chemtech, Louisville, Kentuchyから購入した。

【００７４】実施例下記の合成例において、温度は摂氏（℃）である。別記しないかぎり、全ての
出発物質は商業的ソースから入手した。さらに詳述することなく、当業者は上記
の記載を用いて本発明をその完全な範囲まで利用することができると考えられる
。これらの実施例は、本発明を例示するためのものであって、その範囲を制限す
るためのものではない。発明者らが保有する事項については、上記の請求の範囲
に言及される。

【００７５】実施例１ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−３，
４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイル）ブチル
］アミドの調製ａ．）［１−（２−ブロモ−アセチル）ブト−３−エニル］−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルイソブチルクロロホルメート（６．８７ｍｌ，５２．９６ミリモル）をＴＨＦ
（２００ｍＬ）中におけるＮ−メチルモルホリン（５．８２ｍｌ，５２．９ミリ
モル）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−アリル−グリシン（９．５ｇ，４４．１ミリモ
ル）の溶液に−４０℃で添加した。反応液を１５分間攪拌し、その後、ろ過して
塩を除去した。ろ液をＥｔ_２Ｏ（３００ｍｌ）中におけるジアゾメタンの溶液（
１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１０ｇ）、４０％ＫＯＨ
（５０ｍｌ）およびＥｔ_２Ｏ（３００ｍｌ）から得られた）に添加した。ＴＬＣ
分析によって完了するまで、反応混合物を攪拌した（約３０分）。ＡｃＯＨ（１
５ｍＬ）中における３０％ＨＢｒを−４０℃で滴下した。出発材料の完全な消
費が観察されるまで（ＴＬＣ）、反応混合物をこの温度で攪拌した。次いで、反
応混合物をエーテルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し
、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、真空濃縮して、［１−（２−ブロモ
−アセチル）ブト−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得
た（８．４７ｇ）。該物質をさらに精製することなく、次反応に用いた。

【００７６】ｂ．）［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）ブト−３−エニル］−カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル実施例１ａの［１−（２−ブロモ−アセチル）ブト−３−エニル］−カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．５ｇ，２９．１０ミリモル）のＤＭＦ中溶
液に、ＫＦ（２．５３ｇ，ミリモル）、次いで、ベンゾイルギ酸（５．２４ｇ，
３４．９ミリモル）を添加した。出発材料の完全な消費がＴＬＣ分析によって観
察されるまで、反応物を攪拌した（約２時間）。反応物をエーテルで希釈し、飽
和Ｋ_２ＣＯ_３、水およびブラインで連続洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ _４）、ろ過し、濃縮した。残渣を１：１ＴＨＦ：飽和ＫＨＣＯ_３中に溶解し、
一晩勢いよく攪拌し、その後、反応物を後処理して標題化合物を油状物として得
た。MS (EI) 230.2 (M+H⁺)

【００７７】ｃ．）［１−（２−アリルオキシ−アセチル）ブト−３−エニル］−カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル実施例１ｂの［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）ブト−３−エニル］−カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，８．７２ミリモル）のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（５０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化アリル（１．５１ｍＬ，１７．４４ミリモル
）および酸化銀（ＩＩ）（２．４２ｇ，１０．４６ミリモル）を添加した。反応
物を一晩、還流温度で攪拌し、その後、ろ過および濃縮した。残渣のカラムクロ
マトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により、標題化合物を得た（
０．４７ｇ）。¹ H NMR (400 MHz) d 5.85 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.3-5.4 (m, 4H), 4.6 (m,1
H), 4.16 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)

【００７８】ｄ．）１−（２−アリルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）ブト−３−エニル
］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル実施例１ｃの［１−（２−アリルオキシ−アセチル）ブト−３−エニル］−カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）
中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、反応物を約３０分
間攪拌し、その後、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、１ＮＨＣｌ、飽
和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃
縮して、標題化合物を得た（４７２ｍｇ）。 MS(EI) 272.3 (M+H⁺)

【００７９】ｅ．）４−アリル−５−アリルオキシメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリ
ジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル実施例１ｄの１−（２−アリルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）ブト−３−
エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７２ｍｇ，１．７４ミリ
モル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（
２．１４ｍＬ，１７．４ミリモル）および触媒性ＣＳＡを添加した。反応物を還
流温度で一晩攪拌し、その後、濃縮し、クロマトグラフィー（４：１ヘキサン
：酢酸エチル）に付して、標題化合物を油状物として得た（４８６ｍｇ）。 MS(EI) 312.3 (M+H⁺)

【００８０】ｆ．）２，２−ジメチル−３ａ，６，９，９ａ−４Ｈ−３，５ジオキサ−１−
アザシクロペンタシクロオクテン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル実施例１ｅの４−アリル−５−アリルオキシメチル−２，２−ジメチル−オキ
サゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８６ｍｇ，１．５６
ミリモル）のトルエン（７８ｍＬ）中溶液に、ビス（トリシクロヘキシルホスフ
ィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（１２８ｍｇ）を添加した。
反応物を８０℃に約３時間加熱し、その後、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー
（６：１ヘキサン：酢酸エチル）に付して標題化合物を得た（２６２ｍｇ）。
MS (EI) 284.3 (M+H⁺)

【００８１】ｇ．）４−アミノ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−３−
オール実施例１ｆの２，２−ジメチル−３ａ，６，９，９ａ−４Ｈ−３，５ジオキサ
−１−アザシクロペンタシクロオクテン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（１６０ｍｇ，０．５６ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中溶液に
、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を−２０℃で一晩維持し、その後、
濃縮し、酢酸エチルで希釈し、４０％ＫＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ（２：１：
１）中に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、後処理した後、標題化
合物を得た（１４０ｍｇ）。MS(EI)144 (M+H⁺)

【００８２】ｈ．）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２
Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル実施例１ｇの４−アミノ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン
−３−オール（１４０ｍｇ，０．５４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中
溶液に、ＮＭＭ（０．３ｍＬ，２．７２ミリモル）、ＥＤＣ（１０８ｍｇ，０．
５７ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−ロイシン（１３２ｍｇ，０．５７ミリモル）
を添加した。反応物を室温で２０分間攪拌し、その後、濃縮した。残渣を酢酸エ
チル中に溶解し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（３：
１酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を得た（６０ｍｇ）。 MS(EI) 357.4 (M+H⁺)

【００８３】ｉ．）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−３，
４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イル）アミド実施例１ｈの［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３，４，５，８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）中溶液に、
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。ＴＬＣ分析によって完了するまで反応物を室
温で攪拌し、その後、濃縮して標題化合物を得た。MS(EI) 257.3 (M+H⁺)

【００８４】ｊ．）ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ヒドロ
キシ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイ
ル）−ブチル］−アミド実施例１ｉの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ
−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イル）アミド（６２
ｍｇ，０．１７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチル
モルホリン（０．０９ｍＬ，０．８４ミリモル）、ＥＤＣ（３８．７ｍｇ，０．
２０ミリモル）および２−ナフトエ酸（３４．７ｍｇ，０．２ミリモル）を添加
した。ＴＬＣ分析によって決定されて完了するまで、反応物を室温で攪拌した。
反応物を後処理し、クロマトグラフィー（３：１酢酸エチル：ヘキサン）に付
して標題化合物を得た。MS(EI) 411.4 (M+H⁺)

【００８５】ｋ．）ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ
−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイル）
−ブチル］−アミド実施例１ｊのナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−
ヒドロキシ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカル
バモイル）−ブチル］−アミド（９．５ｍｇ，０．０２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ _２（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨードインダン（１５
ｍｇ）を添加した。反応物を室温で約１時間攪拌後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｎ
ａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液およびＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフ
ィー（３％メタノール：ジクロロメタン）により、標題化合物を得た（３．９
ｍｇ）。MS(EI) 409.4 (M+H⁺)

【００８６】実施例２ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イル
カルバモイル）−ブチル］−アミドａ．）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イル）アミドＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アリルグリシンを実施例１ａのＮ−Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−ア
リルグリシンの代わりに用いる以外は実施例１ａ−ｉの手法にしたがって、化合
物を調製した。

【００８７】ｂ．）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−
（３−ヒドロキシ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イ
ルカルバモイル）−ブチル］−アミド実施例２ａの化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ中溶液に、ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボン酸（３３ｍｇ，０．１８５ミリモル）を添加し、次いで、ＨＯＢ
Ｔ（４ｍｇ，０．０２９ミリモル）、ＥＤＣ（３６ｍｇ，０．１８７ミリモル）
およびＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ，６．６８ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６
時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３の溶液およびブライ
ンで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗混合物
をシリカゲルカラム上で精製して標題化合物を得た（６３ｍｇ、８１％）。 MS (EI) 438.9 (M + Na)

【００８８】ｃ．）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−
（（Ｓ）−３−オキソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４
−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した実施例２ｂの化合物（１３ｍｇ）の溶液に、Ｄｅｓｓ
−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２６ｍｇ，０．０６１ミリモル）を室温で添加し、１時間
攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、飽和
ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ
過し、濃縮して標題化合物を得た（１３ｍｇ、１００％）。¹H NMR (400 MHz, C
DCl₃),δ: 7.8 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7 (t, 1H), 5.8 (q, 1H), 5.5 (q, 1H),
1.0 (d, 6H), 1.0 (d, 6H). MS (EI) 436.9 (M + Na)

【００８９】実施例３３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イル
カルバモイル）−ブチル］−アミドの調製３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸をベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸の代わりに用いる以外は実施例２ｂ−ｃの手法にしたがって、標題化合
物を調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃),δ: 7.3-7.6 (m, 4H), 6.9-7.1 (2d,
2H), 5.8 (q, 1H), 5.5 (q, 1H), 1.0 (d, 6H), MS (EI) 412.97 (M + H), 434.
93 (M + Na)

【００９０】実施例４キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイ
ル）−ブチル］−アミドの調製キノキサリン−２−カルボン酸をベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の
代わりに用いる以外は実施例２ｂ−ｃの手法にしたがって、標題化合物を調製し
た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ: 9.5 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.0 (d, 2H),
7.7 (m, 3H), 5.6 (q, 1H), 5.4 (q, 1H), 1.0 (d, 6H). MS (EI) 410.99 (M +
H), 432.95 (M + Na)

【００９１】実施例５ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイ
ル）−ブチル］−アミドの調製ベンゾフラン−２−カルボン酸をベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の
代わりに用いる以外は実施例２ｂ−ｃの手法にしたがって、標題化合物を調製し
た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃),δ: 7.6 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.1 (d, 1H
), 6.9 (d, 1H), 6.8 (q, 1H), 5.5 (q, 1H), 1.0 (d, 6H). MS (EI) 422.93 (
M + Na)

【００９２】実施例６ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドの調
製ａ．）［（Ｓ）−１（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，４，５，８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイル−３−メチル−ブチル］−カルバ
ミン酸ベンジルエステルＤＭＦ中に溶解した実施例２ａの化合物（３００ｍｇ，１．６７ミリモル）の
溶液に、Ｃｂｚ−ｌｅｕ−ＯＨ（４８６ｍｇ，１．８３ミリモル）を添加し、次
いで、ＨＯＢＴ（４２ｍｇ，０．３１ミリモル）、ＥＤＣ（３５０ｍｇ，２．６
ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ，６．６８ミリモル）を添加した。反応物を
室温で１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３の溶液
およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し
た。粗混合物をシリカゲルカラム上で精製して標題化合物を得た（３６０ｍｇ、
５５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃),δ: 7.3-7.4 (m, 7H), 6.7 (d, 1H), 5.7
(q, 1H), 5.4 (d, 1H), 3.5-4.5 (m, 7H), 1.0 (d, 6H). MS (EI) 413.03 (M +
Na)

【００９３】ｂ．）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−オキソカン−４−イル）−アミド実施例６ａの化合物のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１
８０ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応混合物を
セライト床でろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物を得た（２４８ｍｇ，１００％
）。MS (EI) 259.07 (M + H)

【００９４】ｃ．）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−
３−ヒドロキシ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イル
カルバモイル）−ブチル］−アミドＤＭＦ中に溶解した実施例６ｂのアミン（２０ｍｇ，０．０７ミリモル）の溶
液に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．０１５ｍｇ，０．０８４
ミリモル）を添加し、次いで、ＨＯＢＴ（２ｍｇ，０．０１５ミリモル）、ＥＤ
Ｃ（１６ｍｇ，０．０８３ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌
し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３の溶液およびブラインで洗浄
した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗混合物をシリカ
ゲルカラム上で精製して標題化合物を得た（２５ｍｇ，７９％）。¹H NMR (400
MHz, CDCl₃),δ: 7.8 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 6.6-6.8 (d, 2H), 5.1 (m, 1H),
4.7 (q, 1H), 3.5-3.9 (m, 3H), 1.5-1.8 (m, 7H), 1.0 (d, 6H)

【００９５】ｄ．）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−
３−オキソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカル
バモイル）−ブチル］−アミド実施例６ｃの化合物を代用する以外は実施例２ｃの手法にしたがって、標題化
合物を調製した。

【００９６】実施例７５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［（Ｓ
）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイ
ル）−ブチル］−アミドの調製５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸をベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いる以外は実施例６ｃ−ｄの
手法にしたがって、標題化合物を調製した。

【００９７】実施例８１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−
（（Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミ
ドの調製１−メチル−１Ｈインドール−２−カルボン酸をベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボン酸の代わりに用いる以外は実施例６ｃ−ｄの手法にしたがって、標題
化合物を調製した。MS (EI) 436.11 (M + Na)

【００９８】実施例９３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（
Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドの
調製３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸をベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸の代わりに用いる以外は実施例６ｃ−ｄの手法にしたがって標題化合
物を調製した。MS (EI) 415.08 (M + H), 437.04 (M + Na)

【００９９】実施例１０キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドの調製キノキサリン−２−カルボン酸をベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の
代わりに用いる以外は実施例６ｃ−ｄの手法にしたがって標題化合物を調製した
。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃),δ: 9.0 (d, 2H), 8.6 (d, 2H), 7.0-8.1 (m, 5H),
4.8 (q, 1H), 3.5-4.2 (m, 6H), 1.5-1.8 (m, 7H), 1.0 (d, 6H). MS (EI) 414
.09 (M + H)

【０１００】実施例１１４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドの調
製４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸をベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸の代わりに用いる以外は実施例６ｃ−ｄの手法にしたがって標題化合物
を調製した。MS (EI) 442.05 (M + H), 883.09 (2M + H)

【０１０１】実施例１２５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル
−１−（（Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］
−アミドの調製５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸をベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボン酸の代わり用いる以外は実施例６ｃ−ｄの手法にしたがって
標題化合物を調製した。MS (EI) 403.01 (M + Na)

【０１０２】実施例１３ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドの調製ベンゾフラン−２−カルボン酸をベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の
代わりに用いる以外は実施例６ｃ−ｄの手法にしたがって標題化合物を調製した
。

【０１０３】実施例１４５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−
１−（（Ｓ）−３−オキソ−オキセパン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−
アミドの調製ａ．）（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アリルオキシ−１−ヒドロ
キシ−エチル）−ブト−３−エノイル］−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−
オンＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中における（Ｓ）−３−（（Ｅ）−ブト−２−エ
ノイル）−４−（２−メチル−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン（９．０
ｇ，３６．７ミリモル）の０℃の溶液に、ジブチルホウ素トリフレート（ＣＨ_２Ｃｌ_２中における１Ｍ溶液の４０．３ｍＬ，４０．３ミリモル）、次いでトリエ
チルアミン（７．２ｍＬ，５１．４ミリモル）を添加した。次いで、反応物を−
７８℃に冷却し、新たに蒸留したアリルオキシアセトアルデヒド（５．５ｇ，５
５．０ミリモル）を迅速な滴下方法で添加した。反応物をさらに３０分間−７８
℃に維持し、次いで、１時間０℃に加温し、その後、ｐＨ７バッファー（５０ｍ
Ｌ）およびメタノール（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。該混合物に
、２：１メタノール／３０％Ｈ_２Ｏ_２溶液（１５０ｍＬ）を内部温度が１０
℃以下に維持される速度で添加した。反応物を０℃でさらに１時間攪拌し、その
後、その元の体積の約三分の一まで濃縮した。次いで、溶液をエーテルで抽出し
た（３ｘ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、１ＮＨＣｌ、ブラインで洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラ
フィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル）により、標題化合物を無色透明の油状
物として得た（９．３ｇ，７３％）。

【０１０４】ｂ．）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アリルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）
−ブト−３−エン酸３：１ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中における実施例１３ａのアルドール
付加物（１０．３ｇ，２９．８ミリモル）の０℃の溶液に、３０％Ｈ_２Ｏ_２（
１０．５ｍＬ）、次いでＬｉＯＨ（０．３Ｍ溶液の５０ｍＬ）を添加した。反応
物を３０分間攪拌し、その後、２Ｎ硫酸ナトリウムを添加した（７０ｍＬ）。揮
発性有機物を真空下で除去し、得られた塩基性溶液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、
濃縮して、標題化合物を無色透明の油状物として得（４．９ｇ，９０％）、それ
は、さらに精製することなく使用するのに十分な純度であった。

【０１０５】ｃ．）（４Ｓ，５Ｓ）−５−アリルオキシメチル−４−ビニル−オキサゾリジ
ン−２−オントルエン（１０ｍＬ）中における実施例１４ｂの酸（０．２ｇ，１．１ミリモ
ル）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１ミリモル）、次いで、
ジフェニルホスホリルアジド（０．２３ｍＬ，１．１ミリモル）を添加した。反
応物を１２０℃で一晩攪拌し、その後、濃縮した。得られた油状物のカラムクロ
マトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）により、標題化合物を油状物
として得た（０．１３ｇ，６５％）。

【０１０６】ｄ．）（３ａＳ，８ａＳ）−４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−３，５−ジ
オキサ−１−アズレン−２−オンＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中における実施例１４ｃのジエン（０．１２ｇ，０
．６５ミリモル）の溶液に、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジ
ンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（２０ｍｇ）を添加した。反応物を約９０分間
熱還流し、その後、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（３：１酢酸
エチル：ヘキサン）により、標題化合物を茶色固体として得た（６０ｍｇ，６０
％）。

【０１０７】ｅ．）（３ａＳ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−３，５−ジオキサ−１−アザ−ア
ズレン−２−オン窒素下、ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）中における実施例１４ｄのオレフィン（０．
６ｇ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加した。混合物を排気し、
水素のバルーン雰囲気下で一晩攪拌し、その後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２を用いる
セライトのパッドでろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー（３：１酢酸エチル
：ヘキサン）に付して、標題化合物をオフホワイトの粉末として得た（４９６ｍ
ｇ）。

【０１０８】ｆ．）（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−オキセパン−４−イル）−カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメタノール（２ｍＬ）中における実施例１４ｅの化合物（１００ｍｇ）の溶液
にＬｉＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２Ｍ溶液の１．６ｍＬ）を添加し、ＴＬＣ分析によって出
発材料の完全な消費が観察されるまで反応物を攪拌し、その後、メタノールを真
空中で除去した。得られた液体に０℃にて、１ＮＮａＯＨ（０．６４ｍＬ）お
よびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１６ｍＬ）を添加した。反応物
を室温に加温し、さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを添加した。１時
間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（３ｘ）。有機層を乾燥させ
、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（１００ｍｇ）。

【０１０９】ｇ．）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−オキセパン−３−オール出発材料の消費が完了するまで実施例１４ｆの化合物（０．１ｇ）を４ＭＨ
Ｃｌ／ジオキサン（１．１ｍＬ）中に懸濁した。反応物を濃縮し、トルエンと共
沸して、標題化合物を得た（０．０７５ｇ）。

【０１１０】ｈ．）［（Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−オキセパン−４−
イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル実施例１４ｇの化合物を代用する以外は実施例１ｈの手法にしたがって標題化
合物を調製した。

【０１１１】ｊ．）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（（３Ｓ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−オキセパン−４−イル）アミド実施例１４ｈの化合物を代用する以外は実施例１４ｇの手法にしたがって標題
化合物を調製した。

【０１１２】ｋ．）５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−オキセパン−４−イルカルバモイル）−
ブチル］−アミド実施例１４ｊの化合物、およびＮ−Ｂｏｃ−ロイシンの代わりに５，６−ジメ
トキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いる以外は実施例１ｈの手法にしたが
って標題化合物を調製した。

【０１１３】ｌ．）５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（（Ｓ）−３−オキソ−オキセパン−４−イルカルバモイル）−ブチ
ル］−アミド実施例１４ｋの化合物を代用する以外は実施例２ｃの手法にしたがって標題化
合物を調製した。

【０１１４】実施例１５ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を５，６−ジメトキシベンゾフラン
−２−カルボン酸の代わりに用いる以外は実施例１４ｋ−ｌの手法にしたがって
標題化合物を調製した。

【０１１５】上記の記載および実施例は、どのように本発明の化合物を製造および使用する
かを十分に開示する。しかしながら、本発明は本明細書に上記した特定の具体例
に限定されるものではなく、上記の請求の範囲の範囲内のその全ての修飾を包含
する。本明細書に引用される定期刊行物、特許および他の出版物に対する種々の
言及は、当該分野の現状を含み、出典明示により、あたかも完全に示されている
かのように本明細書の一部とされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 31/4709 31/4709 31/498 31/498 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 407/12 407/12 409/12 409/12 498/04 １０１ 498/04 １０１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ダニエル・フランク・ベーバーアメリカ合衆国19002ペンシルベニア州アンブラー、ベイトルソン・ロード290番Ｆターム(参考） 4C062 JJ51 4C063 AA01 BB09 CC80 CC92 CC94 DD06 DD34 DD75 DD76 DD80 EE01 4C072 AA01 BB02 CC01 CC12 EE03 FF15 GG01 JJ02 UU08 4C086 AA01 AA02 AA03 BA10 BB02 BB03 BC13 BC28 BC52 GA02 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中：ＡはＣ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり；Ｒ^１は【化２】であり、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０ _−６アルキルよりなる群から選択され；Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ _０−６アルキルよりなる群から選択され；Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アル
キル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルよりなる群から
選択され；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｈｅｔ、Ａｒまたは
ＯＲ^６、ＳＲ^６、ＮＲ^６ _２、Ｒ^６ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯ_２ＮＲ^６ _２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＨｅｔもしくはＡｒによって置換されていてもよい
Ｃ_１−６アルキルよりなる群から選択され；Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^４Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^４ＳＯ_２−、Ｒ^４ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^４Ｒ^７ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^４Ｒ ^７ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^７ＨＮＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−またはＲ^４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−よりなる群から選択され；Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａ
ｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルよりなる群から選択され
；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０ _−６アルキルよりなる群から選択され；Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨ
ｅｔ−Ｃ_０−６アルキルよりなる群から選択され；Ｍは、ＨＣ＝ＣＨ、Ｈ_２Ｃ−ＣＨ_２、Ｈ（ＯＲ^２）Ｃ−Ｃ（ＯＲ^２）Ｈ、Ｈ（
ＯＲ^２）Ｃ−ＣＨ_２、Ｈ（ＮＲ^２Ｈ）Ｃ−Ｃ（ＮＲ^２Ｈ）Ｈ、Ｈ（ＯＲ^２）Ｃ−
Ｃ（ＮＲ^２Ｈ）ＨおよびＨ（ＮＲ^２Ｈ）Ｃ−ＣＨ_２よりなる群から選択され；ｎは１−７であり；Ｌは０−１である］で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】ＡがＣ（Ｏ）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ’’およびＲ’’’がどちらもＨである請求項１記載の化
合物。
【請求項４】ＡがＣ（Ｏ）であり；ＭがＨＣ＝ＣＨおよびＨ_２Ｃ−ＣＨ_２よりなる群から選択され；ｎが１であり、Ｌが０または１であり；およびＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’が独立してＨである請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ^２がＯＲ^６、ＳＲ^６、ＮＲ^６ _２、Ｒ^６ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５、
ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯ_２ＮＲ^６ _２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＨｅｔおよびＡｒによっ
て置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３がＲ^４Ｃ（Ｏ）−であり；およびＲ^４がＡｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルよりなる群か
ら選択される請求項４記載の化合物。
【請求項６】Ｒ^４において：Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルがナフチレニルであり；Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキルが：ベンゾ［ｂ］チオフェニル；３−メチル−ベンゾフラニル；キノキサリニル；ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル；５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラニル；１−メチル−１Ｈ−インドリル；３−メチル−ベンゾフラン；４−メトキシ−キノリニル；５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；および５，６−ジメトキシ−ベンゾフラニルよりなる群から選択される請求項５記載
の化合物。
【請求項７】ナフチレニルがナフチレン−２−イルであり；ベンゾ［ｂ］チオフェニルがベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；３−メチル−ベンゾフラニルが３−メチル−ベンゾフラン−２−イルであり；キノキサリニルがキノキサリン−２−イルであり；ベンゾフラニルがベンゾフラン−２−イルであり；ベンゾ［ｂ］チオフェニルがベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラニルが５−（４−トリフル
オロメチル−フェニル）−フラン−２−イルであり；１−メチル−１Ｈ−インドリルが１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルで
あり；３−メチル−ベンゾフラニルが３−メチル−ベンゾフラン−２−イルであり；４−メトキシ−キノリニルが４−メトキシ−キノリン−２−イルであり；５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェニルが５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−イルであり；および５，６−ジメトキシ−ベンゾフラニルが５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−
２−イルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（
３−オキソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカル
バモイル）−ブチル］−アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イル
カルバモイル）−ブチル］−アミド；３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（
Ｓ）−３−オキソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イ
ルカルバモイル）−ブチル］−アミド；キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイ
ル）−ブチル］−アミド；ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイ
ル）−ブチル］−アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［（Ｓ
）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイ
ル）−ブチル］−アミド；１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−
（（Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミ
ド；３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（
Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル
−１−（（Ｓ）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］
−アミド；ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オ
キソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−
１−（（Ｓ）−３−オキソ−オキセパン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−
アミド；およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ
）−３−オキソ−オキソカン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤
または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】請求項８記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈
剤および賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼよりな
る群から選択されるプロテアーゼの阻害方法であって、該阻害が必要な患者に有
効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１２】システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼよりな
る群から選択されるプロテアーゼの阻害方法であって、該阻害が必要な患者に有
効量の請求項８記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１３】プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項１１
記載の方法。
【請求項１４】プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項１２
記載の方法。
【請求項１５】システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項１３
記載の方法。
【請求項１６】システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項１４
記載の方法。
【請求項１７】骨喪失によって特徴付けられる疾患の治療法であって、治
療が必要な患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することによって骨喪失
を阻害することを特徴とする方法。
【請求項１８】疾患が骨粗鬆症である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】疾患が歯周炎である請求項１７記載の方法。
【請求項２０】疾患が歯肉炎である請求項１７記載の方法。
【請求項２１】過剰な軟骨またはマトリックス分解によって特徴付けられ
る疾患の治療法であって、治療が必要な患者に有効量の請求項１記載の化合物を
投与することによって過剰な軟骨またはマトリックス分解を阻害することを特徴
とする方法。
【請求項２２】疾患が骨関節症である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】疾患が慢性関節リウマチである請求項２１記載の方法。
【請求項２４】骨喪失によって特徴付けられる疾患の治療法であって、治
療が必要な患者に有効量の請求項８記載の化合物を投与することによって骨喪失
を阻害することを特徴とする方法。
【請求項２５】疾患が骨粗鬆症である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】疾患が歯周炎である請求項２４記載の方法。
【請求項２７】疾患が歯肉炎である請求項２４記載の方法。
【請求項２８】過剰な軟骨またはマトリックス分解によって特徴付けられ
る疾患の治療法であって、治療が必要な患者に有効量の請求項８記載の化合物を
投与することによって過剰な軟骨またはマトリックス分解を阻害することを特徴
とする方法。
【請求項２９】疾患が骨関節症である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】疾患が慢性関節リウマチである請求項２８記載の方法。
【請求項３１】２，２−ジメチル−３ａ，６，９，９ａ−４Ｈ−３，５ジ
オキサ−１−アザシクロペンタシクロオクテン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル；（Ｓ）−２，２−ジメチル−３ａ，６，９，９ａ−４Ｈ−３，５ジオキサ−１
−アザシクロペンタシクロオクテン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；４−アミノ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−３−オール
；（Ｓ）−４−アミノ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−３
−オール；［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オ
キソシン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル；［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，４，５，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−オキソシン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル；および（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−３，４，５
，８−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシン−４−イル）アミド；（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−オ
キソカン−４−イル）アミド；（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−オキセパン−３−オール；および（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−オキセパン−４−イル）アミドよりなる群から選択される化合物。
【請求項３２】システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼよりな
る群から選択されるプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における請求項１
〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項３２
記載の使用。
【請求項３４】システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項３３
記載の使用。
【請求項３５】骨喪失によって特徴付けられる疾患の治療において使用す
るための薬剤の製造における請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３６】疾患が骨粗鬆症である請求項３５記載の使用。
【請求項３７】疾患が歯周炎である請求項３５記載の使用。
【請求項３８】疾患が歯肉炎である請求項３５記載の使用。
【請求項３９】過剰な軟骨またはマトリックス分解によって特徴付けられ
る疾患の治療において使用するための薬剤の製造における請求項１〜８のいずれ
か１項記載の化合物の使用。
【請求項４０】疾患が骨関節症である請求項３９記載の使用。
【請求項４１】疾患が慢性関節リウマチである請求項３９記載の使用。