JP2002517485A

JP2002517485A - プロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2002517485A
Application number: JP2000553408A
Authority: JP
Inventors: アシュレー・イー・フェンウィック; アンドリュー・ディ・グリブル; ロバート・ダブリュー・マーキス・ジュニア; ジェイソン・ウィザリントン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2002-06-18
Also published as: AR018652A1; PE20000725A1; DZ2815A1; CO5040090A1; MA24877A1; WO1999064399A1; EP1086083A4; EP1086083A1; AU4564499A; CA2334652A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、システインプロテアーゼ、詳細にはカテプシンＫの阻害剤であり、骨喪失の阻害が要因である疾患の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、新規なプロテアーゼ阻害剤、詳細にはシステインおよびセリンプロ
テアーゼの阻害剤、より詳細にはシステインプロテアーゼを阻害する化合物に関
する。本発明の化合物は、さらにより詳細には、パパインスーパーファミリーの
システインプロテアーゼを阻害する化合物、詳細にはカテプシンファミリーのシ
ステインプロテアーゼを阻害する化合物に関する。最も好ましい具体例において
、本発明は、カテプシンＫを阻害する化合物に関する。かかる化合物は、システ
インプロテアーゼが関係する疾患、特に過剰の骨または軟骨喪失の疾患、例えば
、骨粗鬆症、歯周炎および関節炎の治療に特に有用である。

【０００２】発明の背景カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部
である酵素のファミリーである。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは、文献に
記載されている。近年、カテプシンＫポリペプチドおよびかかるポリペプチドを
コードしているｃＤＮＡが米国特許第５，５０１，９６９号に開示された（そこ
ではカテプシンＯと称された）。カテプシンＫは、近年、発現、精製および特徴
付けられた（Bossard, M.J.ら、(1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Dra
ke, F.H.ら、(1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D.ら、(1996)
J. Biol. Chem. 271, 2126-2132）。

【０００３】カテプシンＫは、文献中、カテプシンＯ、カテプシンＸまたはカテプシンＯ２
として様々に表示された。カテプシンＫという呼称がより適当であると考えられ
る（Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry an
d Molecular Biologyによって与えられた名称）。

【０００４】システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーのカテプシンは、ヒト
を包含する動物におけるタンパク質分解の正常な生理学的プロセスにおいて、例
えば、結合組織の分解において機能する。しかしながら、体内でこれらの酵素が
高レベルになると、疾患を導く生理学的状態を引き起こすことができる。したが
って、カテプシンは、限定するものではないが、ニューモシスチス・カリニ（pn
eumocystis carinii）、トリパノソーマ・クルージ（trypsanoma cruzi）、トリ
パノソーマ・ブルーセイブルーセイ（trypsanoma brucei brucei）およびクリシ
ジア・フシクラタ（Crithidia fusiculata）による感染；ならびに住血吸虫症、
マラリア、腫瘍転移、異染性大脳白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症など
を包含する種々の疾患状態において関与した。１９９４年３月３日に公開された
国際公報ＷＯ９４／０４１７２号およびその引用文献を参照のこと。また、欧州
特許出願ＥＰ０６０３８７３Ａ１およびその引用文献を参照のこと。ギンギ
パインと称されるピー・ギンギバリス（P. gingivallis）由来の２つの細菌性シ
ステインプロテアーゼは、歯肉炎の病原に関与した（Potempa, J.ら、(1994) Pe
rspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458）。

【０００５】カテプシンＫは、過剰の骨または軟骨喪失の疾患において原因的役割を果たす
と考えられる。骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘状または平面状結晶が組み込
まれたタンパク質マトリックスよりなる。Ｉ型コラーゲンは、構造タンパク質の
約９０％を形成する骨の主要な構造タンパク質を示す。マトリックスの残りの１
０％は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、トロンボス
ポンディン、フィブロネクチンおよび骨シアロタンパク質を包含するいくつかの
非コラーゲン性タンパク質よりなる。骨格は、一生涯、不連続な位置でリモデリ
ングを受ける。これらの位置、またはリモデリング単位は、骨吸収相、次いで、
骨置換の相よりなる循環を受ける。

【０００６】骨吸収は、造血系統の多核細胞である破骨細胞によって行われる。破骨細胞は
骨表面に付着し、きっちりと密閉したゾーンを形成し、次いで、それらの頂点（
すなわち、再吸収）表面において広範囲に膜を波立たせる。これは、波状膜にお
けるプロトンポンプによって酸性化される骨表面に封入された細胞内コンパート
メントを生じ、その中に破骨細胞がタンパク質分解酵素を分泌する。コンパート
メントの低ｐＨが骨表面のヒドロキシアパタイト結晶を溶解し、同時に、タンパ
ク質分解酵素がタンパク質マトリックスを消化する。このように、吸収窩または
ピットが形成される。サイクルの該相の最後に、破骨細胞は、新しいタンパク質
マトリックスを形成し、それは次いで、石灰化する。骨粗鬆症およびページェッ
ト病のようないくつかの疾患状態において、骨吸収および形成の間の正常なバラ
ンスが崩壊し、各サイクルにおいて正味の骨の喪失が存在する。結局、これは、
骨の弱化を導き、最少の外傷で大きな骨折の危険性を生じうる。

【０００７】破骨細胞におけるカテプシンＫの豊富な選択的発現は、該酵素が骨吸収に必須
であることを強く示唆する。したがって、カテプシンＫの選択的阻害は、限定す
るものではないが、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎のような歯肉疾患、ページェ
ット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症および代謝性骨疾患を包含する過剰な骨喪
失の疾患の有効な治療を提供しうる。カテプシンＫレベルは、また、骨関節炎滑
膜の軟骨吸収細胞において上昇することが明らかにされた。したがって、カテプ
シンＫの選択的阻害は、また、限定するものではないが、骨関節炎および慢性関
節リウマチを包含する過剰な軟骨またはマトリックス分解の疾患の治療に有用で
ありうる。転移腫瘍細胞は、また、典型的に、高レベルの周囲のマトリックスを
分解するタンパク質分解酵素のを発現する。したがって、カテプシンＫの選択的
阻害は、また、ある特定の腫瘍性疾患の治療に有用でありうる。

【０００８】今回、新規なクラスの化合物がプロテアーゼ阻害剤、最も詳細にはカテプシン
Ｋの阻害剤であり、これらの化合物は骨吸収の阻害が示される疾患、例えば、骨
粗鬆症および歯周疾患の治療に有用であることが見出された。

【０００９】発明の概要本発明の目的は、システインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤のようなプロ
テアーゼ阻害剤を提供することにある。特に、本発明は、システインプロテアー
ゼ、詳細には、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害す
る化合物に関する。好ましくは、本発明は、カテプシンファミリーのシステイン
プロテアーゼを阻害する化合物、詳細には、カテプシンＫを阻害する化合物に関
する。本発明の化合物は、かかるプロテアーゼの活性を変化させることによって
治療的に修飾されうる疾患の治療に有用である。

【００１０】したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）

【化７】で示される化合物を提供する。

【００１１】もう１つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ
れる担体を含む医薬組成物を提供する。また別の態様において、本発明は、システインおよびセリンプロテアーゼのよ
うなプロテアーゼを阻害することによって疾患病理が治療的に修飾されうる疾患
の治療方法を提供する。特に、該方法は、システインプロテアーゼ、詳細には、
パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害することによって
疾患を治療することを包含する。より詳細には、カテプシンＫのようなカテプシ
ンファミリーのシステインプロテアーゼの阻害が記載される。

【００１２】もう１つ別の態様において、本発明の化合物は、特に、骨粗鬆症のような骨喪
失、ならびに歯肉炎および歯周炎のような歯肉疾患、あるいは骨関節炎および慢
性関節リウマチのような過剰の軟骨またはマトリックス分解を特徴とする疾患の
治療に有用である。本発明のまた別の態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の製造方
法を提供する。

【００１３】発明の詳細な記載本発明は、式（Ｉ）：

【化８】

【００１４】［式中、Ｘは、酸素、硫黄、ＳＯおよびＳＯ₂よりなる群から選択され；Ｙは、Ｈ₂および酸素よりなる群から選択され；ここに、ＹがＨ₂である場合、
−−−−−結合は２つの一重結合を示し、ＹがＯである場合、−−−−−結合は
二重結合を示し；Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シ
クロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキル
、（ＣＨ₂）_0-6ＣＯ₂Ｒ”および（ＣＨ₂）_0-6Ａｒよりなる群から選択され；

【００１５】Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_0-6アルキ
ルよりなる群から選択され；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_0-6アルキ
ルよりなる群から選択される］で示されるアルコキシピロリジノン化合物およびその医薬上許容される塩、水和
物および異性体を提供する。好ましくは、ＸはＯである。好ましくは、ＹはＯである。

【００１６】好ましくは、Ｒ¹は、

【化９】よりなる群から選択される。

【００１７】適当には、Ｒ²は、イソブチルまたは置換されたイソブチルである。適当には、Ｒ³は、

【化１０】よりなる群から選択される。

【００１８】適当には、Ｒ”は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニ
ル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルおよびＨｅｔ
−Ｃ_0-6アルキルよりなる群から選択される。

【００１９】本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、錯体およびプロドラッ
グを包含する。プロドラッグは、式（Ｉ）に従う活性親薬物をイン・ビボで放出
するいずれかの共有結合化合物である。キラル中心または異性体中心のもう一つ
別の形態が本発明の化合物に存在する場合、かかる異性体またはエナンチオマー
およびジアステレオマーを包含する異性体の全形態が本明細書において包含され
ることが意図される。キラル中心を含有する発明化合物は、ラセミ混合物、エナ
ンチオマーが豊富な混合物として使用でき、またはラセミ混合物はよく知られた
技術を用いて分離してもよく、個々のエナンチオマーは単独で使用してもよい。
化合物が不飽和炭素−炭素結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）
異性体の両方が本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール互変異性体のよ
うな互変異性体で存在する場合、各互変異性体は本発明内に包含され、平衡また
は一つの形態が優勢に存在する。

【００２０】式（Ｉ）またはそのいずれかの補足式において、いずれか一つの事象でのいず
れかの置換基の意味は、特記しないかぎり、いずれか他の事象でのその意味また
はいずれか他の置換基の意味と独立している。

【００２１】本発明の特定の代表的化合物は：３−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロ
リジン−４−オン；３−ベンジルチオ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリ
ジン−４−オン；３−ベンジルスルフィニル−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル
）ピロリジン−４−オン；３−ベンジルスルホニル−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）
ピロリジン−４−オン；

【００２２】１−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチル］−３
−ベンジルチオピロリジン−４−オン；３−ベンジルチオ−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］
ピロリジン−４−オン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オン；３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ
−ロイシル）ピロリジン−４−オン；

【００２３】３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジル
オキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−３−オキソ−４−
ピロリジンオキシ酢酸；３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル
）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル
）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；

【００２４】３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリン
カルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）
−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリ
ンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−ナフタレンカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；および３−（４−メトキシフェノキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロ
イシル）ピロリジン−４−オンおよびその医薬上許容される塩を包含する。

【００２５】また別の態様において、本発明は：３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ
−ロイシル）ピロリジン；３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−
ロイシル）ピロリジン；１−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］−
３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシピロリジン；

【００２６】３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）
−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボ−
ベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−カルボニルベンジルオキシ）−１−（
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；

【００２７】３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−［Ｎ
−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノ
リンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−１−［
Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；

【００２８】３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−ナ
フタレンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）−３−ピロリン；および３，４−ジヒドロキシ−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン）
またはその塩を代表とする式（Ｉ）の化合物の調製において有用な新規な中間体
を提供する。

【００２９】これらの中間体は、下記のスキーム１、スキーム２、スキーム３および実施例
に記載の類似の方法を用いて調製される。略語および記号は、ペプチドにおいて共通で使用され、化学式は本発明の化合
物を記載するために本明細書において使用される。一般に、アミノ酸の略語は、
Eur. Biochem., 158, 9 (1984)に記載のIUPA-IUB Joint Commission on Biochem
ical Nomenclatureに従う。本明細書において使用される場合、「アミノ酸」な
る語は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、
グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、
リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリ
プトファン、チロシンおよびバリンのＤまたはＬ異性体をいう。

【００３０】特定の基を本明細書において略する。ｔ−Ｂｕは、第三級ブチル基を示し、Ｂ
ｏｃまたはＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニル基を示し、Ｆｍｏｃはフルオレ
ニルメトキシカルボニル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、ＣｂｚまたはＣＢ
ＺまたはＺはベンジルオキシカルボニル基を示す。

【００３１】ある特定の試薬を本明細書で略する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを示し、ＥＤＣまたはＥＤＣＩはＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル
）−カルボジイミドを示し、ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールを示し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを示し、ＤＩＥＡはジ−イソ
プロピルエチルアミンを示し、ＨｏＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾト
リアゾールを示し、デス・マーチン（Dess-Martin）試薬は１，１，１−トリア
セトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オ
ンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示
す。

【００３２】本明細書で応用される場合、「Ｃ_1-6アルキル」なる語は、置換または非置換
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび
ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキ
シルならびにその単純な脂肪族異性体を包含することを意味する。いずれかのＣ _1-6 アルキル基は、１または２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）₂、Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）₂、カルバミルまたはＣ_1-4アルキル（ここに、Ｒ’はＨまたは
Ｃ_1-6アルキルである）によって独立して置換されていてもよい。Ｃ₀アルキルは
、その部分にアルキル基が存在しないことを意味する。したがって、Ａｒ−Ｃ₀
アルキルは、Ａｒに等しい。

【００３３】本明細書で応用される場合、「Ｃ_3-6シクロアルキル」なる語は、置換（すな
わち、アルキル、ＯＲ、ＳＲまたはハロゲン）および非置換シクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを意味する。

【００３４】本明細書で応用される場合、「Ｃ_2-6アルケニル」なる語は、炭素−炭素一重
結合が炭素−炭素二重結合によって置き換えられている２ないし６個の炭素から
なるアルキル基を意味する。Ｃ_2-6アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２
−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびいくつかの異性体ペン
テンおよびヘキセンを包含する。シスおよびトランス異性体の両方が包含される
。

【００３５】「Ｃ_2-6アルキニル」なる語は、炭素−炭素一重結合が炭素−炭素三重結合で
置き換えられている２ないし６個の炭素からなるアルキル基を意味する。Ｃ_2-6
アルキニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブ
チン、３−ブチンならびにペンチンおよびヘキシンの単純異性体を包含する。

【００３６】「Ａｒ」または「アリール」なる語は、非置換フェニルまたはナフチル；ある
いは１以上のＰｈ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ
、Ｐｈ−Ｃ_0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルコキシ、ＯＨ、（ＣＨ₂）_0-6ＣＯ ₂ Ｒ”（ここに、Ｒ”は上記のとおりである）、（ＣＨ₂）_1-6ＮＲ’Ｒ’、Ｏ（
ＣＨ₂）_1-6ＮＲ’Ｒ’によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、各
Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_0- ₆ アルキルであり；あるいはＣ_1-4アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）₂、ＳＲ’、Ｃ
Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから
選択される１ないし３個の部分によって、またはメチレンジオキシ基によって置
換されたフェニルまたはナフチルを意味する。

【００３７】本明細書で使用する場合、「Ｈｅｔ」または「複素環式」なる語は、飽和また
は不飽和のいずれかの、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択さ
れる１ないし４個のへテロ原子よりなり、ここに、窒素および硫黄へテロ原子が
酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が第四級化していてもよい安定な５ない
し７員の単環式、安定な７ないし１０員の二環式の複素環を示し、それは、上記
の複素環のいずれかがベンゼン環に融合しているいずれかの二環式基を包含する
。複素環は、ある特定の安定な構造を生じるように、いずれかのヘテロ原子また
は炭素原子で結合していてもよく、Ｃ_1-4アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）₂、ＳＲ
’、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび
Ｉ（ここに、Ｒ’は上記のとおりである）から選択される１または２個の部分で
置換されていてもよい。かかる複素環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２
−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２
−オキソアゼピニル、アゼピニル、チエニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピ
ロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モル
ホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアゾリル、キヌ
クリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、
ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、フリル
、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾキ
サゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサ
ジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル
、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，５−ナフ
チリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフ
チリジニル、テトラゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリ
アゾリルを包含する。式（Ｉ）の化合物は、スキーム１、２または３の溶液合成
法に記載の方法と類似の方法によって調製される。

【００３８】

【化１１】ａ）Ｎ−フタロイル−ｌｅｕＯＨ，Ｎ−メチルモルホリン，ＥＤＣ，ＨＯＢｔ
，ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｂ）ＮＭＭＯ，ＯｓＯ₄；ｃ）ＮａＨ，ＲＢｒ，ＤＭＦ；
ｄ）Ｈ₂ＮＮＨ₂，ＥｔＯＨ；ｅ）Ｒ＝Ｚの場合：ＰｈＣＨ₂ＯＣＯＣｌ，
Ｅｔ₃Ｎ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，または、ＲＣＯＯＨ，Ｎ−メチルモルホリン，ＥＤＣ
，ＨＯＢｔ，ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｆ）デス・マーチン試薬，ＣＨ₂Ｃｌ₂

【００３９】ＸがＯである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示される方法によって調製さ
れる。３−ピロリン（１−スキーム１）をＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾト
リアゾールの存在下、ジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）中においてＮ−フタロイル
−ｌｅｕＯＨと反応させて２−スキーム１を得る。次いで、化合物２を四酸化オ
スミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドと反応させて３−スキーム１
を得る。次いで、これをジメチルホルムアミド中において水素化ナトリウムおよ
びＲ’−ブロミドで処理して４−スキーム１を得る。次いで、化合物４をエタノ
ール中のヒドラジン水和物と反応させて、アミン（５−スキーム１）を得る。Ｒ ³ がＺである場合、化合物５をジクロロメタン中においてベンジル−クロロホル
メートおよびトリエチルアミンと反応させる。Ｒ³がＺ以外である場合、化合物
５をＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジクロロメ
タン中において適当なカルボン酸と反応させて、化合物６−スキーム１を得る。
次いで、化合物６をジクロロメタン中においてデス・マーチン試薬で処理して、
最終生産物７−スキーム１を得る。

【００４０】

【化１２】ａ）Ｒ¹ＸＨ／Ｎａ；ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌｅｕ
ＯＨ，Ｎ−メチルモルホリン，ＥＤＣ，ＨＯＡｔ，ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｄ）ＴＦＡ／
ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｅ）Ｒ³ＣＯＯＨ，Ｎ−メチルモルホリン，ＥＤＣ，ＨＯＡｔ，
ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｆ）デス・マーチン試薬，ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｇ）Ｒ³＝Ｚの場合：
Ｚ−ｌｅｕＯＨ，ＥＤＣ，ＨＯＡｔ，ＣＨ₂Ｃｌ₂

【００４１】ＸＲ¹がＯＣＨ₂Ｐｈ、ＳＣＨ₂Ｐｈである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に
示される方法によって調製される。エポキシド（１−スキーム２）を溶媒として
過剰のアルコール中において、またはメタノールのようなチオール試薬に適当な
溶媒中において、その場で生成されたアルコールまたはチオールのナトリウム塩
、Ｒ¹ＸＨで処理して、２−スキーム２を得る。該化合物をジクロロメタン中の
トリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、３−スキーム２を得る。化合物３をＮ−
メチルモルホリンの存在下のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルロイシン、Ｎ−メ
チルモルホリンの存在のＮ−エチル−Ｎ’−ブチルオキシカルボニルロイシン、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドおよび１−ヒ
ドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールとジクロロメタン中において反応させて
、４−スキーム２を得る。次いで、化合物４をジクロロメタン中のトリフルオロ
酢酸で脱保護して５−スキーム２を得る。次いで、該化合物を式Ｒ³ＣＯＯＨを
有するカルボン酸、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミドおよびジクロロメタン中のＨＯＡｔで処理して６−
スキーム２を得る。別法では、２−スキーム２をジクロロメタン中においてＺ−
ｌｕｅＯＨ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
およびのＨＯＡｔで処理することによって、２−スキーム２から直接、６−スキ
ーム２を製造できる（ここに、Ｒ³はＺである）。次いで、化合物６をジクロロ
メタン中においてデス・マーチン試薬で処理して最終生産物７−スキーム２を得
る。

【００４２】

【化１３】

【００４３】ＸがＳ、ＳＯまたはＳＯ₂である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示される
方法によって調製される。該方法によると、ジクロロメタン中の１−スキーム３
をｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理して２−スキーム３を得る。

【００４４】

【化１４】ａ）例えば、Ｒ³＝Ｚの場合：Ｚ−ｌｅｕＯＨ，Ｎ−メチルモルホリン，ＥＤ
Ｃ，ＨＯＢｔ，ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｂ）ＭＣＰＢＡ，ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｃ）Ｒ¹ＯＨ，
ＫＯ^tＢｕ，ＴＨＦ；ｄ）デス・マーチン試薬，ＣＨ₂Ｃｌ₂

【００４５】Ｒ¹が置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示され
る方法によって調製される。Ｒ³がＺである場合、３−ピロリン（１−スキーム
４）をジクロロメタン中においてＺ−ｌｅｕＯＨ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−
エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドおよびＨＯＢｔ（１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール）で処理して、２−スキーム４を得る。次いで
、ジクロロメタン中の該化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理してエポ
キシド（３−スキーム４）を得る。次いで、化合物３をアルコールＲ²ＯＨおよ
びテトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと反応させて、４−ス
キーム４を得、次いで、それをジクロロメタン中においてデス・マーチン試薬で
処理して、最終生産物５−スキーム４を得る。

【００４６】

【化１５】ａ）例えば、Ｒ＝Ｚの場合：Ｚ−ｌｅｕ−Ｈ，ＮａＨ（ＯＡｃ）₃，Ｅｔ₃Ｎ，
ＣＨ₃ＯＨ；ｂ）（ＣＯＣｌ）₂，ＤＭＳＯ，Ｅｔ₃Ｎ，ＣＨ₂Ｃｌ₂

【００４７】ＹがＨ₂である式（Ｉ）を有する化合物は、スキーム５の方法にしたがって調
製される。特に、Ｒ³がＺである場合、１−スキーム５をメタノール中において
Ｚ−ロイシナル、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリエチルアミ
ンで処理して２−スキーム５を得る。次いで、該化合物をＳｗｅｒｎ条件（塩化
オキサリル、ＤＭＳＯ、トリエチル−アミン）を用いて酸化して２−スキーム５
を得る。

【００４８】本明細書で使用される出発物質は、商業的に入手できるか、または当業者によ
く知られた、COMPENDIUMU ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI（Wiely-Inte
rscienceによって出版された）のような標準的な参考本において見出される慣例
の方法によって調製する。

【００４９】本明細書のアミド結合を形成するためのカップリング法は、一般に当該分野で
よく知られている。Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springe
r-Verlag, Berlin, 1984; E. GrossおよびJ. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol.
1, 1-284 (1979); ならびにJ.M. StewartおよびJ.D. Young, SOLID PHASE PEPTI
DE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984によって
示されたペプチド合成の方法は、概して技術の例示であり、出典明示によって本
明細書の一部とされる。

【００５０】本発明の化合物を調製するための合成法は、しばしば、保護基を用いて反応官
能性をマスクするかまたは不必要な副反応を最小化する。かかる保護基は、一般
に、Green, T.W., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & So
ns, New York (1981)に記載されている。「アミノ保護基」なる語は、一般に、
Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基ならびに当該分野で既
知のその誘導体をいう。保護および脱保護、およびもう一つ別の基でのアミノ保
護基の置換の方法は、よく知られている。

【００５１】式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中において、親化合物および過剰
の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から標準的な方法で
調製される。ある特定の化合物は、許容されうる分子内塩または双極性イオンを
形成する。カチオン塩は、親化合物を適当なカチオンを含有する過剰のアルカリ
試薬、例えば、ヒドロキシド、カルボネートまたはアルコキシドで処理すること
によって；または適当な有機アミンで処理することによって調製される。Ｌｉ⁺
、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺およびＮＨ₄ ⁺のようなカチオンは、医薬上許容さ
れる塩に存在するカチオンの特定の例である。ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩
、アルカン酸塩（例えば、酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）、安息香酸塩、お
よびスルホン酸塩（例えば、メシレート）は、医薬上許容される塩に存在するア
ニオンの例である。

【００５２】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤また
は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、医薬
品の製造に使用されうる。本明細書に上記したように調製される式（Ｉ）の化合
物の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよ
い。粉末は、使用前に、適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体の添加に
よって復元してもよい。液体処方は、緩衝化等張性水溶液であってもよい。適当
な希釈剤の例は、通常の等張性セーライン溶液、標準的な５％デキストロース水
または緩衝化酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液である。かかる処方は、
特に、非経口投与に適するが、また、経口投与に使用してもよく、あるいは吸入
用の用量測定器付きの吸入器または噴霧器に含ませてもよい。ポリビニルピロリ
ドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を
添加することが望ましい。

【００５３】別法では、これらの化合物を経口投与用に、カプセルに包むか、錠剤にするか
、またはエマルジョンもしくはシロップに調製してもよい。組成物を増量または
安定化するために、または組成物の調製を容易にするために、医薬上許容される
固体または液体担体を添加してもよい。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫
酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、
タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は
、シロップ、落花生油、オリーブ油、セーラインおよび水を包含する。担体は、
また、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような徐
放性物質を単独またはワックスと一緒に含んでもよい。固体担体の量は変化する
が、好ましくは、投与単位あたり約２０ｍｇ〜約１ｇである。医薬調製物は、錠
剤形態の場合、必要時に、粉砕、混合、造粒および圧縮；またはハードゼラチン
カプセル形態の場合、粉砕、混合および充填を含む製薬の通常の技術にしたがっ
て製造される。液体担体を使用する場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマ
ルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態である。かかる液体処方は、直
接経口投与してもよく、またはソフトゼラチンカプセル中に充填してもよい。

【００５４】また、直腸投与の場合、本発明の化合物をココアバター、グリセリン、ゼラチ
ンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と混合し、坐剤に成形してもよ
い。

【００５５】式（Ｉ）の化合物は、プロテアーゼ阻害剤として、詳細にはシステインおよび
セリンプロテアーゼの阻害剤として、より詳細にはシステインプロテアーゼの阻
害剤として、さらにより詳細にはパパインスーパーファミリーのシステインプロ
テアーゼの阻害剤として、なおより詳細にはカテプシンファミリーのシステイン
プロテアーゼの阻害剤として、最も詳細にはカテプシンＫの阻害剤として有用で
ある。本発明は、また、該化合物の医薬組成物および処方を包含する該化合物の
有用な組成物および処方も提供する。

【００５６】本発明の化合物は、ニューモシスチス・カリニ、トリパノソーマ・クルージ、
トリパノソーマ・ブルーセイおよびクリシジア・フシクラタによる感染；ならび
に住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性大脳白質萎縮症、筋ジストロフィー
、筋萎縮症を包含するシステインプロテアーゼが関係する疾患；および特に、カ
テプシンＫが関係する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包
含する歯肉疾患、関節炎、より詳細には骨関節炎および慢性関節リウマチ、ペー
ジェット病；悪性腫瘍の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を包含する過剰
の骨または軟骨喪失の疾患の治療に有用である。

【００５７】また、転移性腫瘍細胞は、典型的に、周囲のマトリックスを分解する高レベル
のタンパク質分解酵素を発現し、ある特定の腫瘍および転移性新生組織形成は、
本発明の化合物で効果的に治療されうる。

【００５８】本発明は、また、病理学的レベルのプロテアーゼ、詳細にはシステインおよび
セリンプロテアーゼ、より詳細にはシステインプロテアーゼ、さらにより詳細に
はパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、なおより詳細にはカ
テプシンファミリーのシステインプロテアーゼによって引き起こされる疾患の治
療法であって、該治療法は、治療の必要な動物、詳細には哺乳動物、最も詳細に
はヒトに本発明の化合物を投与することからなる方法を提供する。本発明は、特
に病理学的レベルのカテプシンＫによって引き起こされる疾患の治療法であって
、該治療法は、治療の必要な動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに本発
明の化合物を包含するカテプシンＫの阻害剤を投与することからなる方法を提供
する。本発明は、詳細には、ニューモシスチス・カリニ、トリプサノマ・クルズ
、トリプサノマ・ブルセイおよびクリチジア・フシクラタによる感染；ならびに
住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性大脳白質萎縮症、筋ジストロフィー、
筋萎縮症を包含するシステインプロテアーゼが関係する疾患、および特にカテプ
シンＫが関係する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包含す
る歯肉疾患、関節炎、より詳細には骨関節炎および慢性関節リウマチ、ページェ
ット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を包含する過剰の骨
または軟骨喪失の疾患の治療法を提供する。

【００５９】本発明は、さらに、骨粗鬆症の治療法または骨喪失の阻害方法であって、有効
量の式（Ｉ）の化合物を単独または骨吸収の他の阻害剤、例えば、ビスホスホネ
ート（すなわち、アレンドロネート）、ホルモン置換療法、抗エストロゲンまた
はカルシトニンと組み合わせて患者に体内投与することからなる方法を提供する
。さらに、本発明の化合物およびアナボリック物質、例えば、骨形態形成タンパ
ク質、イプロフラボンでの処理を、骨喪失を防止または骨量を増加させるために
用いてもよい。

【００６０】本発明によると、特定の症状または疾患に関係のあるプロテアーゼを阻害する
ために、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する。もちろん、化合物の投与の型に
よって、該投与量はさらに修飾される。例えば、急性の治療の「有効量」場合、
式（Ｉ）の化合物の非経口投与が好ましい。５％デキストロース水または通常の
セーライン中の化合物または適当な賦形剤との同様の処方の静脈内注入が最も効
果的であるが、筋内濃縮塊注射もまた有効である。典型的に、非経口投与は、カ
テプシンＫを阻害するのに十分な濃度で血漿中に薬物濃度を維持する方法におい
て、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであ
る。化合物は１日に１ないし４回、１日の総投与量が約０．４〜約４００ｍｇ／
ｋｇ／日に達するようなレベルで投与される。治療的に有効な本発明の化合物の
正確な量および該化合物が最も良好に投与される経路は、薬剤の血中レベルを治
療効果を有するために必要な濃度と比較することによって、通常の当業者によっ
て容易に決定される。

【００６１】本発明の化合物のプロドラッグは、いずれかの適当な方法によって調製しても
よい。プロドラッグ部分がケトン官能性、特に、ケタールおよび／またはヘミア
セタールである化合物の場合、通常の方法にしたがって、変換をもたらしてもよ
い。

【００６２】本発明の化合物は、また、薬物濃度が骨吸収を阻害するのに十分であるか、ま
たは本明細書に開示されるようないずれか他の治療指示を達成するのに十分であ
るような方法において、患者に経口投与してもよい。典型的には、該化合物を含
有する医薬組成物は、患者の状態に一致した方法において、約０．１〜約５０ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与量で投与される。好ましくは、経口投与量は、約０．５〜約
２０ｍｇ／ｋｇである。

【００６３】本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容できない毒物学的効
果は予想されない。本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの１つにおいて試験して、所定
の薬理学的効果を有するのに必要な化合物濃度を決定してもよい。

【００６４】カテプシンＫタンパク質分解性触媒活性の測定カテプシンＫの全アッセイをヒト組換え酵素を用いて行った。速度定数の測定
のための標準アッセイ条件は、蛍光発生ペプチド基質、典型的にはＣｂｚ−Ｐｈ
ｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍＭＥＤＴＡを含有
するｐＨ５．５の１００ｍＭ酢酸Ｎａ中で測定した。ストック基質溶液は、ア
ッセイにおいて２０μＭの最終基質濃度を有するＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭ
濃度で調製された。全アッセイは、１０％ＤＭＳＯを含有した。独立した実験は
、ＤＭＳＯの該レベルが酵素活性または速度定数において効果を有さないことを
明らかにした。全アッセイは、外界温度で実施された。生産物の蛍光（３６０ｎ
Ｍ励起光；４６０ｎＭ発光）をPerceptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレー
トリーダーでモニターした。生産物の推移曲線は、ＡＭＣ産物の形成後、２０な
いし３０分にわたって生じた。

【００６５】阻害研究推移曲線法を用いて、可能性のある阻害剤を評価した。アッセイは、種々の濃
度の試験化合物の存在下で行った。反応は、阻害剤および基質の緩衝溶液に酵素
を添加することによって開始した。データ分析は、阻害剤の存在下での推移曲線
の様相に依存する２つの手順の１つにしたがって実施された。その推移曲線が直
線状である化合物の場合、見かけの阻害定数（Ｋ_i，ａｐｐ）を等式１にしたが
って算出した（Brandtら、Biochemistry, 1989, 28, 140）。

【００６６】ｖ＝Ｖ_mＡ／［Ｋ_a（１＋Ｉ／Ｋ_i，ａｐｐ）＋Ａ］（１）式中、ｖは反応速度であり、最大速度はＶｍであり、Ａは、ミカエリス定数Ｋ _a を有する基質濃度であり、Ｉは阻害剤の濃度である。

【００６７】その推移曲線が時間依存性阻害を特徴とする下向きの湾曲を示した化合物の場
合、個々のセット由来のデータを分析して、等式２にしたがってｋ_obsを求めた
。［ＡＭＣ］＝ｖ_ssｔ＋（ｖ₀−ｖ_ss）［１−ｅｘｐ（−ｋ_obsｔ）］／ｋ_obs （２）式中、［ＡＭＣ］は、時間ｔにわたって形成された生産物の濃度であり、ｖ₀
は最初の反応速度であり、ｖ_ssは定常状態速度である。次いで、ｋ_obsの値を阻
害剤濃度の直線的な関数として分析して、時間依存性阻害を表す見かけの秒オー
ダーの速度定数（ｋ_obs／阻害剤濃度またはｋ_obs／［Ｉ］）を生じた。この速度
論的処理の完全な考察は、十分に記載されている（Morrisonら、Adv. Enzymol.
Relat. Areas Mol. Biol., 1998, 61, 201）。

【００６８】当業者は、５０μＭ未満のＫ_iを有するいずれかの化合物を可能性のあるリー
ド化合物であるとみなすであろう。好ましくは、本発明の方法において使用され
る化合物は、１μＭ未満のＫ_i値を有する。最も好ましくは、該化合物は、２０
０ｎＭ未満のＫ_i値を有する。

【００６９】ヒト破骨細胞吸収アッセイ破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵から取り出し、３７
℃に迅速に温め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によってＲＰＭＩ−
１６４０培地中で１回洗浄した。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中１：
３希釈したネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体で置き換え、氷上で３０分間インキュベ
ートした。細胞懸濁液を頻繁に混合した。

【００７０】細胞を遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によって冷ＲＰＭＩ−１６４
０で２回洗浄し、次いで、１５ｍＬ遠心管に移した。単核細胞数を改良したNeub
auerカウンティング・チャンバー中で数えた。ヤギ抗−マウスＩｇＧで被覆した十分な磁性ビーズ（５／単核細胞）をそのス
トック瓶から取り出し、５ｍＬの新しい培地中に置いた（この洗浄は毒性のアジ
ド保存料を除去する）。ビーズを磁石上に固定することによって培地を除去し、
新しい培地で置き換えた。

【００７１】ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートした。懸濁液
を頻繁に混合した。ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨
細胞が豊富なフラクション）を滅菌５０ｍＬ遠心管中にデカントした。新しい培
地をビーズで被覆した細胞に加えて、いずれかの捕獲された破骨細胞を移動させ
た。この洗浄過程を１０回繰り返した。ビーズで被覆した細胞を廃棄した。

【００７２】大きい口径の使い捨てプラスチックパスツールピペットを用いて試料をカウン
ティング・チャンバーに充填し、破骨細胞をカウンティング・チャンバー中で数
えた。遠心分離によって細胞をペレット化し、破骨細胞の密度を、１０％胎児仔
牛血清および１．７ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中１．５ｘ
１０⁴／ｍＬに調整した。細胞懸濁液の３ｍＬアリコート（処理あたり）を１５
ｍＬ遠心管中にデカントした。これらの細胞を遠心分離によってペレット化した
。各管に３ｍＬの適当な処理を加えた（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈した）。
また、適当なビヒクル対照、陽性対照（１００μｇ／ｍＬに希釈した８７ＭＥＭ
１）およびイソ型対照（１００μｇ／ｍＬに希釈したＩｇＧ２ａ）も包含される
。管を３７℃で３０分間インキュベートした。

【００７３】細胞の０．５ｍＬアリコートを４８ウェルプレート中の滅菌象牙質薄片上に播
き、３７℃で２時間インキュベートした。各処理を４連でスクリーンした。温か
いＰＢＳ（６ウェルプレート中１０ｍＬ／ウェル）を６回交換して薄片を洗浄し
、次いで、新たな処理または対照中に置き、３７℃で４８時間インキュベートし
た。次いで、薄片をリン酸緩衝化セーライン中で洗浄し、２％グルタルアルデヒ
ド（０．２Ｍカコジル酸ナトリウム中）中で５分間固定し、その後、それらを水
で洗浄し、バッファー中、３７℃で５分間インキュベートした。次いで、薄片を
冷水中で洗浄し、冷酢酸バッファー／ファースト・レッド・ガーネット中、４℃
で５分間インキュベートした。過剰のバッファーを吸引し、水で洗浄後、薄片を
風乾させた。

【００７４】ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡によって数え、次いで、超音波処理によ
って、象牙質の表面から除去した。窩容量は、Nikon/Lasertec ILM21W共焦点顕
微鏡を用いて測定された。

【００７５】実施例下記の合成例において、別記しないかぎり、全ての出発物質は商業的ソースか
ら得られた。さらに工夫することなく、前記を用いて、当業者が本発明をその完
全な範囲まで利用できると確信する。これらの実施例は、本発明を説明するため
に与えられており、その範囲を制限するためではない。発明者らに確保されるも
のについては、上記の特許請求の範囲に言及する。

【００７６】実施例１３−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロ
リジン−４−オンの調製（ａ）３−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシピロリジンナトリウム（０．１２ｇ）のベンジルアルコール（３．６９ｇ）中溶液に、１
−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−３，４−エポキシピロリジン（１．０７ｇ
）を添加し、混合物を６０℃で１５時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発
させた。残渣を冷ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物を白色固体と
して得た（０．８８ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.46 (s, 9H), 3.25-3.7 (m, 4H), 3.91 (s, 1H), 4.30 (s,
1H), 4.54 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 7.3-7.45 (m, 5H)

【００７７】（ｂ）３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシピロリジントリフルオロ酢酸塩３−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジン（０．８１ｇ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）のジクロロメタン（
１６ｍｌ）中溶液を室温で１５時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、標題
化合物を黄褐色の液体として得た（１．３１ｇ）。¹ H NMR (D₂O)δ: 3.15-3.5 (m, 4H), 4.09 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.50 (s, 2
H), 7.28 (s, 5H)

【００７８】（ｃ）３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシピロリジントリフルオロ酢酸塩（０．２
９ｇ）、Ｎ−メチル−モルホリン（０．４２ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ）、１−ヒドロキシ−
７−アザベンゾトリアゾール（０．１０ｇ）およびＮ−カルボベンジルオキシ−
Ｌ−ロイシン（０．１８ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液を室温で１５
時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）中に溶
解した。溶液を１Ｎ塩酸、飽和カルボン酸カリウム溶液、水およびブラインで連
続洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を
薄い黄褐色の油として得た（０．２８ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.9-1.05 (m, 6H), 1.4-1.6 (m, 3H), 3.35-4.05 (m, 6H),
4.25-4.7 (m, 4H), 5.08 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 7.35 (m, 10H)

【００７９】（ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル
）ピロリジン−４−オン３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ
−ロイシル）ピロリジン（０．１５ｇ）およびデス・マーチン試薬（０．３１ｇ
）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で２時間攪拌した。溶液をエー
テルで希釈し、過剰のチオ硫酸ナトリウムを含有する飽和重炭酸ナトリウム溶液
で処理した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で連続洗浄し、乾
燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色の油とし
て得た（８５ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.85-1.0 (m, 6H), 1.35-1.7 (m, 3H), 3.45-3.75 (m, 1H),
3.75-4.0 (m, 2H), 4.0-4.35 (m, 2H), 4.35-4.5 (m, 1H), 4.5-4.75 (m, 1H),
4.75-4.95 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.4 (m, 1H), 7.35 (m, 10H)

【００８０】実施例２３−ベンジルチオ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリ
ジン−４−オンの調製（ａ）３−ベンジルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シピロリジンナトリウムメトキシド溶液（５ｍｌメタノール中５０ｍｇナトリウム）をベン
ジルメルカプタン（０．６８ｇ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
，４−エポキシピロリジン（１．０ｇ）の乾燥メタノール（５ｍｌ）中溶液に加
え、溶液を５０℃で２４時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍｌ
）を加えた。混合物をジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出
物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発
させて、標題化合物を白色固体として得た（１．５４ｇ）。m.p. 97-8℃¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.45 (s, 9H), 3.02 (br.s, 1H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.7 (m
, 2H), 3.80 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.30 (m, 5H)

【００８１】（ｂ）３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩３−ベンジルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロ
リジン（０．９３ｇ）の乾燥酢酸エチル（１０ｍｌ）中溶液に、０℃にて、乾燥
塩化水素を４分間導入し、溶液を０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し
て、標題化合物を薄いバフ色のゴムとして得た（０．７７ｇ）。¹ H NMR (DMSO-d₆)δ: 2.95-3.25 (m, 4H), 3.88 (d, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.23
(m, 1H), 7.3 (m, 5H), 9.45 (br.s, 2H)

【００８２】（ｃ）３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ
−Ｌ−ロイシル）ピロリジン実施例１（ｃ）と同様に、３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシピロリジン塩酸
塩（２４６ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（５０６ｍｇ）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１５３ｍｇ）およびＮ−カルボベンジルオキシ−
Ｌ−ロイシン（２６５ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中における反応、次
いで、１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマトグラフィー
により、標題化合物を無色のゴムとして得た（２８４ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.3-1.8 (m, 3H), 2.95-3.2 (m, 1H), 3.25
-3.55 (m, 2H), 3.55-3.9 (m, 4H), 3.9-4.3 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.05 (m,
2H), 5,45 (d, 1H), 7.33 (m, 10H)

【００８３】（ｄ）３−ベンジルチオ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）
ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（０．５８ｇ）およびデス・マ
ーチン試薬（１．０７ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中における反応、次い
で、４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに
より、標題化合物を薄い黄色の油として得た（０．４０ｇ）。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ: 0.87 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.87 (m, 2H
), 4.1 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.3 (m, 10H)

【００８４】実施例３３−ベンジルスルフィニル−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル
）ピロリジン−４−オンの調製３−ベンジルチオ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリ
ジン−４−オン（０．１６ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、−６０℃
にて、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７ｍｇ）を加え、溶液を−６０℃で１
時間攪拌した。溶液を５％ＮａＨ₂ＳＯ₃溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および
水で連続洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて、標題化
合物をガラス状の黄色の固体として得た（９３ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.4-1.8 (m, 3H), 3.8-4.7 (m, 8H), 5.05 (
m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.3-7.45 (m, 10H)

【００８５】実施例４３−ベンジルスルホニル−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）
ピロリジン−４−オンの調製３−ベンジルチオ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリ
ジン−４−オン（０．１６ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、室温にて
、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１４７ｍｇ）を加え、溶液を１時間攪拌した
。溶液を５％ＮａＨ₂ＳＯ₃溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で連続洗浄
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて、標題化合物をガラス
状の黄色の固体として得た（０．１３ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.4-1.85 (m, 3H), 3.9-4.25 (m, 3H), 4.25
-4.6 (m, 4H), 4.6-4.8 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.3-7.55 (m, 1
0H)

【００８６】実施例５１−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチル］−３−
ベンジルチオピロリジン−４−オンの調製（ａ）１−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチル
］−３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシピロリジン３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（０．２５ｇ）のジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｇ）およびＮ
−カルボベンジル−オキシ−Ｌ−ロイシンアルデヒド（０．３０ｇ）のメタノー
ル（１０ｍｌ）中溶液を加えた。溶液を３０分間攪拌し、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム（０．５３ｇ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。水（１０
ｍｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液およびブラインで連続洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で
蒸発させた。１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフ
ィーにより、標題化合物を無色の油として得た（０．３１ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)
, 2.35-2.6 (m, 3H), 2.70 (m, 1H),2.95 (m, 1H), 3.15-3.3 (m, 1H), 3.78 (m
, 3H), 4 03 (m, 1H), 4.59 (m,1H), 5.11 (m, 2H), 7.33 (m, 10H)

【００８７】（ｂ）１−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチル
］−３−ベンジルチオピロリジン−４−オン塩化オキサリル（９０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中攪拌溶液に、−６
５℃にて、ジメチルスルホキシド（０．１２ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中
溶液をゆっくりと加え、混合物を５分間攪拌し、次いで、１−［２−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］−３−ベンジルチオ−４−
ヒドロキシピロリジン（２８５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液をゆっ
くりと加えた。混合物を−６５℃で２０分間攪拌し、トリエチルアミン（３２５
ｍｇ）をゆっくりと加え、攪拌を室温で１８時間続けた。水（５ｍｌ）を加え、
混合物を１０分間攪拌し、水層をジクロロメタン（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合
わせたジクロロメタン層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させた
。４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより
、標題化合物を黄褐色のゴムとして得た（９０ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (d, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.50 (m, 2H)
, 2.6-2.8 (m, 2H), 2.95-3.3 (m, 3H), 3.78 (d, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.6 (m,
1H), 5.10, (s, 2H), 7.31 (m, 10H)

【００８８】実施例６３−ベンジルチオ−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］
ピロリジン−４−オンの調製（ａ）３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン実施例１（ｃ）と同様に、３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシピロリジントリ
フルオロ酢酸塩（１．４２ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．３ｇ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．０６ｇ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７１ｇ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１．１１ｇ）のジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）中における反応、次いで、１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上
のクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た（１．１０ｇ）
。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.42 (d, 9H), 1.64 (m, 3H), 2.95-3.2 (m,
1H), 3.3-3.55 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 3.95-4.25 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 5.
15 (m, 1H), 7.3 (m, 5H)

【００８９】（ｂ）３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−Ｌ−ロイシルピロリジントリ
フルオロ酢酸塩実施例１（ｂ）と同様に、３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン（０．９２ｇ）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中における反応に
より、標題化合物を黄褐色の油として得た（１．３５ｇ）。

【００９０】（ｃ）３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボ
ニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン実施例１（ｃ）と同様に、３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−Ｌ−ロイ
シル−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（０．７０ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（
０．８３ｇ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（０．３７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２５ｇ）
および２−キノリンカルボン酸（０．２９ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中
における反応、次いで、１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのク
ロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た（０．２７ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.65-1.85 (m, 3H), 3.0-3.25 (m, 1H), 3.4
-3.6 (m, 2H), 3.7-4.05 (m, 4H), 4.15-4.3 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.32 (m,
5H), 7.61 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.35 (m, 2
H), 8.80 (t, 1H)

【００９１】（ｄ）３−ベンジルチオ−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイ
シル］ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（
２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン（０．２５ｇ）およびデ
ス・マーチン試薬（０．４６ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中における反応
、次いで、１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフ
ィーにより、標題化合物を無色の油として得た（０．１２ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.0 (m, 6H), 1.75 (m, 3H), 3.2-3.4 (m, 1H), 3.7-4.05 (
m, 4H), 4.25-4.45 (m, 2H), 4.85-5.15 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.62 (t, 1H)
, 7.77 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15-8.35 (m, 3H), 8.75 (m, 1H)

【００９２】実施例７３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オンの調製（ａ）１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）−３−ピロリン実施例１（ｃ）と同様に、３−ピロリン（２．２３ｇ）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（１６．６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（７．４５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．９９ｇ
）およびＮ−フタロイル−Ｌ−ロイシン（８．６２ｇ）のジクロロメタン（１０
０ｍｌ）中における反応により、標題化合物を白色固体として得た（９．７５ｇ
）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.7-1,85 (m, 1H), 2.62 (m,
1H), 4.28 (m, 4H), 5.00 (d の d, 1H), 5.82 (d の d, 2H), 7.75 (m, 2H),
7.85 (m, 2H)

【００９３】（ｂ）３，４−ジヒドロキシ−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリ
ジンＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４．４１ｇ）および四酸化オスミウム
（８０ｍｇ）の水（５０ｍｌ）、アセトン（２０ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノ
ール（１０ｍｌ）中溶液に、１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）−３−ピロ
リン（９．２４ｇ）を加え、溶液を室温で３日間攪拌した。メタ重亜硫酸ナトリ
ウム（２．３ｇ）、珪酸マグネシウム（フルオリシル（fluorisil）、２．３ｇ
）および硫酸ナトリウム（４．６ｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。固体
をセライトによってろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、ジ
クロロメタン（１００ｍｌ）を加えた。混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液、１Ｎ
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで連続洗浄し、乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（８．
８７ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H),1.55 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.35-2.65 (m,
1H), 3.1 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.95 (m,
1H), 7.75 (m, 2H), 7.9 (m, 2H)

【００９４】（ｃ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ヒドロキシ−１−（
Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン３，４−ジヒドロキシ−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（
０．８０ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に、−５℃にて、
油（０．１０ｇ）中における６０％水素化ナトリウムを加え、混合物を−５℃で
３０分間攪拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６８ｍｇ）を加え、溶液を
室温で１６時間攪拌した。大量の溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン（５０
ｍｌ）および氷水（５０ｍｌ）を加えた。水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で
洗浄し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下
で蒸発させた。３：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマトグ
ラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た（４５８ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.5 (m, 9H), 1.75 (m, 2H), 2.3-2.75 (m,
1H), 3.35 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 2H), 5.
0 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 2H)

【００９５】（ｄ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ヒドロキシ−１−Ｌ
−ロイシルピロリジン３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−フ
タロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（４４０ｍｇ）およびヒドラジン水和物（
０．２６ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を還流下で１時間攪拌した。形成
した白色固体をろ過し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧
下で蒸発させた。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、水層を
ジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色の油として得た（
２０２ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.4 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.85 (m, 2H),
3.4-3.85 (m, 7H), 3.95 (m, 2H), 4.3 (m, 2H)

【００９６】（ｅ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ヒドロキシ−１−（
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ヒドロキシ−１−Ｌ−ロイ
シルピロリジン（９６ｍｇ）およびトリエチルアミン（７３ｍｇ）のジクロロメ
タン（２．５ｍｌ）中溶液に、０℃にて、ベンジルクロロホルメート（６０ｍｇ
）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液をゆっくりと加え、溶液を４℃で３時
間攪拌した。溶液を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発
させて、標題化合物を無色のゴムとして得た（１２９ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.4 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.75 (m, 2H),
3.45-3.85 (m, 3H), 3.85-4.15 (m, 3H), 4.15-4.4 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.
71 (d, 1H), 5.09 (d, 2H), 5.45 (m, 1H), 7.35 (m, 5H)

【００９７】（ｆ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−（Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−
ヒドロキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（１
１９ｍｇ）およびデス・マーチン試薬（５００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ
）中における反応、次いで、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上で
のクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄い黄色の油として得た（７１ｍｇ
）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.4 (m, 1H), 1.48 (d, 9H), 1.7 (m, 2H),
3.55-4.05 (m, 3H), 4.05-4.3 (m, 3H), 4.3-4.7 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.35
(m, 1H), 7.34 (s, 5H)

【００９８】実施例８３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ
−ロイシル）ピロリジン−４−オンの調製（ａ）３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−フ
タロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン実施例７（ｃ）と同様に、３，４−ジヒドロキシ−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ
−ロイシル）−ピロリジン（０．８３ｇ）、油（０．１２ｇ）中における６０
％水素化ナトリウムおよび１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼン（０．７
２ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中における反応、次いで、４：
１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより、標
題化合物を無色の油として得た（０．２９ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1,55 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 2.35-2.75 (m
, 2H), 3.45-3.75 (m, 4H), 3.81 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.4-4
.7 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7 45
(m, 2H)

【００９９】（ｂ）３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−Ｌ−ロイ
シルピロリジン実施例７（ｄ）と同様に、３ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ
）−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（０．２６ｇ）およびヒ
ドラジン水和物（０．１５ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中における反応により
、標題化合物を無色の油として得た（０．１１ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.93 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 3.35-3.8 (m,
6H), 3.82 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.9 (m, 4
H), 7.3 (m, 2H)

【０１００】（ｃ）３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン実施例７（ｅ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキ
シ）−１−Ｌ−ロイシルピロリジン（９０ｍｇ）、トリエチルアミン（７３ｍｇ
）およびベンジルクロロホルメート（６０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中
における反応により、標題化合物を無色のゴムとして得た（１２３ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.3-1.55 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 2.5-2.8 (
m, 1H), 3.4-3.95 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.4-4
.55 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.9 (
m, 3H), 7.35 (m, 6H)

【０１０１】（ｄ）３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキ
シ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（１１３ｍ
ｇ）およびデス・マーチン試薬（５００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中に
おける反応、次いで、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロ
マトグラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た（５０ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.3-1.8 (m, 3H), 3.45-3.65 (m, 1H), 3.81
(s, 3H), 3.85-4.0 (m, 1H), 4.0-4.25 (m, 2H), 4.25-4.45 (m, 1H), 4.5-4.
75 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.33 (
m, 6H)

【０１０２】実施例９３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジル
オキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オンの調製（ａ）３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１
−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン実施例７（ｃ）と同様に、３，４−ジヒドロキシ−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ
−ロイシル）−ピロリジン（１．４０ｇ）、油（０．１８ｇ）中における６０％
水素化ナトリウムおよびメチル−３−ブロモメチル安息香酸塩（１．０８ｇ）の
乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中における反応、次いで、３：１酢
酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合
物を無色の油として得た（０．９２ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.45-1.8 (m, 3H), 3.3-3.8 (m, 3H), 3.95
(m, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.5-4.75 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.5
(m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.0 (m, 2H)

【０１０３】（ｂ）３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１
−Ｌ−ロイシル−ピロリジン実施例７（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニル−
ベンジルオキシ）−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（０．９
１ｇ）およびヒドラジン水和物（０．４５ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中にお
ける反応により、標題化合物を薄いバフ色のゴムとして得た（０．６４ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 3.4-3.8 (m, 5
H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.55-4.75 (m, 2H), 7.5 (m,
2H), 8.0 (d, 2H)

【０１０４】（ｃ）３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１
−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン実施例７（ｅ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニル−
ベンジルオキシ）−１−Ｌ−ロイシル−ピロリジン（３１５ｍｇ）、トリエチル
アミン（２１８ｍｇ）およびベンジルクロロホルメート（１７９ｍｇ）のジクロ
ロメタン（１５ｍｌ）中における反応により、標題化合物を無色のゴムとして得
た（４２９ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.35-1.6 (m, 3H), 2.6 (m, 1H), 3.4-3.85
(m, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.6 (m,
1H), 4.7 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.45 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.5 (m, 2H),
8.01 (m, 2H)

【０１０５】（ｄ）３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニル−
ベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジ
ン（４１９ｍｇ）およびデス・マーチン試薬（１．５ｇ）のジクロロメタン（１
５ｍｌ）中における反応、次いで、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリ
カ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た（１７６
ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.35-1.6 (m, 3H), 3.35-3.6 (m,1H), 3.96
(s, 3H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.7 (d, 1H), 4.8
5-5.0 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.4 (m, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.
55 (m, 1H), 8.05 (m, 2H)

【０１０６】実施例１０３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オンの調製（ａ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ヒドロキシ−１−［
Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン実施例１（ｃ）と同様に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−
ヒドロキシ−１−Ｌ−ロイシルピロリジン（９６ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン
（１２０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（６７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ）お
よび２−キノリンカルボン酸（５１ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中におけ
る反応、次いで、１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマト
グラフィーにより、標題化合物を無色のゴムとして得た（１１５ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.0 (m, 6H), 1.5 (m, 9H), 1.75 (m, 3H), 3.5-3.8 (m, 2H
), 3.85-4.35 (m, 7H), 5.0 (m, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.85 (d, 1
H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.75 (m, 1H)

【０１０７】（ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−［Ｎ−（２−キノリ
ンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−
ヒドロキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジ
ン（１０５ｍｇ）およびデス・マーチン試薬（６５０ｍｇ）のジクロロメタン（
５ｍｌ）中における反応、次いで、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリ
カ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色のゴムとして得た（８７
ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.05 (m, 6H), 1.5 (m, 9H), 1.8 (m, 3H), 3.55-3.8 (m, 1
H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.0-4.5 (m, 4H), 4.5-4.75 (m, 1H), 4.85-5.25 (m, 1H
), 7.62 (t, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (m, 2H),
8.75 (m, 1H)

【０１０８】実施例１１１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−３−オキソ−４−
ピロリジンオキシ酢酸の調製３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン（１４ｍｇ）およびトリフルオ
ロ酢酸（０．１ｍｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中溶液を室温で３時間攪
拌した。溶媒を減圧下で除去し、痕跡をトルエンと共沸させて、標題化合物をバ
フ色の泡沫として得た（１２ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.5-1.9 (m, 3H), 3.5-4.5 (m, 6H), 4.5-4.
7 (m, 1H), 4.75-5.15 (m,

【０１０９】実施例１２３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル
）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オンの調製（ａ）３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（
２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン実施例１（ｃ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキ
シ）−１−Ｌ−ロイシルピロリジン（４０４ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（４
８８ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（２７５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８４ｍｇ）およ
び２−キノリンカルボン酸（２０８ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中にお
ける反応、次いで、３：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマ
トグラフィーにより、標題化合物を無色のゴムとして得た（５１９ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.0 (m, 6H), 1.75 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.85 (m, 4H),
4.0-4.2 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.45-4.7 (m,. 2H), 5.0 (m, 1H), 6.9 (m, 3H
), 7.3 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.15 (d, 1H),
8.25 (m, 2H), 8.75 (m, 1H)

【０１１０】（ｂ）３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキ
シ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン（５
０４ｍｇ）およびデス・マーチン試薬（１．６５ｇ）のジクロロメタン（１８ｍ
ｌ）中における反応、次いで、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上
でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た（４４８ｍｇ
）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.0 (m, 6H), 1.75 (m, 3H), 3.45-3.75 (m, 1H), 3.85 (m,
3H), 3.9-4.45 (m, 3H), 4.5-4.75 (m, 2H), 4.75-5.2 (m, 2H), 6.95 (m, 3H)
, 7.3 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8
.3 (m, 2H), 8.7 (m, 1H)

【０１１１】実施例１３３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル
）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オンの調製（ａ）３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−フ
タロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン実施例７（ｃ）と同様に、３，４−ジヒドロキシ−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ
−ロイシル）−ピロリジン（０．８０ｇ）、油（０．１０ｇ）中における６０％
水素化ナトリウムおよび１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン（０．５８
ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中における反応、次いで、３：１
酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより、標題
化合物を無色の油として得た（３２２ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.35-2.7 (m,
2H), 3.45-3.75 (m, 3H), 3.8 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.35-4.
6 (m, 2H), 4.95 (m, 1H),6.9 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.85 (m,
2H)

【０１１２】（ｂ）３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−Ｌ−ロイ
シルピロリジン実施例７（ｄ）と同様に、３ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ
）−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（０．３１ｇ）およびヒ
ドラジン水和物（０．１６ｇ）のエタノール（６ｍｌ）中における反応により、
標題化合物を無色の油として得た（２１３ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 3.3-3.8 (m, 5H
), 3.81 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.4-4.65 (m, 2H), 6.9 (m, 2H
), 7.3 (m, 2H)

【０１１３】（ｃ）３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（
２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン実施例１（ｃ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−１−Ｌ−ロイシルピロリジン（２０３ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（２
４８ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１４０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３ｍｇ）および
２−キノリンカルボン酸（１０５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中におけ
る反応、次いで、３：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマト
グラフィーにより、標題化合物を無色のゴムとして得た（２７３ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.0 (m, 6H), 1.5-1.9 (m, 3H), 3.5-.37 (m, 2H), 3.8 (m,
3H), 3.95-4.2 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 5.0 (m, 1
H), 6.9 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.86 (d, 1H),
8.15 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.75 (m, 1H)

【０１１４】（ｄ）３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン（２
６２ｍｇ）およびデス・マーチン試薬（１．２０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中における反応、次いで、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上
でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.0 (m, 6H), 1.6-1.9 (m, 3H), 3.45-3.75 (m, 1H), 3.81
(m, 3H), 4.0-4.25 (m, 3H), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.7-5.0 (m, 1H), 5.1 (m, 1H)
, 6.9 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.
15 (d, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.7 (m, 1H)

【０１１５】実施例１４３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリン
カルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オンの調製（ａ）３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１
−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン実施例１（ｃ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニル−
ベンジルオキシ）−１−Ｌ−ロイシルピロリジン（３１５ｍｇ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（３５０ｍｇ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（１９９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１
３２ｍｇ）および２−キノリンカルボン酸（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（１
５ｍｌ）中における反応、次いで、３：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリ
カ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色のゴムとして得た（３３
７ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.05 (m, 6H), 1.8 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.8 (m,1H), 3
.95 (m, 3H), 4.0-4.25 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.55-4.8 (m,. 2H), 5.0 (m,
1H), 7.4-7.75 (m, 3H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.20 (d
, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.75 (m, 1H)

【０１１６】（ｂ）３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キ
ノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニル−
ベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピ
ロリジン（３２７ｍｇ）およびデス・マーチン試薬（１．１ｇ）のジクロロメタ
ン（１２ｍｌ）中における反応、次いで、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用い
るシリカ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た（
２５９ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.05 (m, 6H), 1.8 (m, 3H), 3.5-3.8 (m, 1H), 3.93 (m, 3
H), 4.0-4.5 (m, 3H), 4.5-4.8 (m, 2H), 4.85-5.2 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.
5-7.7 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.
25 (m, 2H), 8.7 (m, 1H)

【０１１７】実施例１５３−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）
−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オンの調製（ａ）３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−（Ｎ−フタ
ロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン実施例７（ｃ）と同様に、３，４−ジヒドロキシ−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ
−ロイシル）−ピロリジン（０．８０ｇ）、油（０．１０ｇ）中における６０％
水素化ナトリウムおよび臭化４−ニトロベンジル（０．６４ｇ）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（８ｍｌ）中における反応、次いで、３：１酢酸エチル：ヘキサ
ンを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油とし
て得た（１９０ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.0 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.3-2.7 (m, 2
H), 3.4-3.8 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 2H), 4.95 (
m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.2 (m, 2H)

【０１１８】（ｂ）３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−Ｌ−ロイシ
ルピロリジン実施例７（ｄ）と同様に、３ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）
−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（２２５ｍｇ）およびヒド
ラジン水和物（０．１２ｇ）のエタノール（４ｍｌ）中における反応により、標
題化合物を無色の油として得た（１０９ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 3.4-3.9 (m
, 5H), 4.1 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.65-4.9 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.25 (m,
2H)

【０１１９】（ｃ）３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２
−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン実施例１（ｃ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ
）−１−Ｌ−ロイシルピロリジン（１００ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１１
５ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（６５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４ｍｇ）および２
−キノリン−カルボン酸（４９ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中における反
応、次いで、３：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマトグラ
フィーにより、標題化合物を薄いバフ色のゴムとして得た（１２４ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.05 (m, 6H),1.6-1.9 (m, 3H), 3.55-3.9 (m, 3H), 4.05-4
.3 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.65-4.85 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 7.4-7.7 (m, 3
H), 7.78 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.3 (m, 3H), 8.75 (m, 1H)

【０１２０】（ｄ）３−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボ
ニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ
）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン（１１
４ｍｇ）およびデス・マーチン試薬（０．８０ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）
中における反応、次いで、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上での
クロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た（４０ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.0 (m, 6H),1.65-1.9 (m, 3H), 3.55-3.9 (m, 1H), 4.05-4
.3 (m, 3H), 4.4-4.65 (m, 1H), 4.7-5.25 (m, 3H), 7.4-7.7 (m, 3H), 7.79 (t
, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05-8.35 (m, 5H), 8.7 (m, 1H)

【０１２１】実施例１６３−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリ
ンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オンの調製（ａ）３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−
１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン実施例７（ｃ）と同様に、３，４−ジヒドロキシ−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ
−ロイシル）−ピロリジン（０．４０ｇ）、油（５０ｍｇ）中における６０％水
素化ナトリウムおよび３−ブロモメチル−５−メチル−イソキサゾール（０．２
５ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中における反応、次いで、３：１
酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより、標題
化合物をガラス状の固体として得た（１１６ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.0 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.45 (m, 3H),
2.5-2.8 (m, 2H), 3.45-3.8 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.55-4.8
(m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.00 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 2H)

【０１２２】（ｂ）３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−
１−Ｌ−ロイシル−ピロリジン実施例７（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−イソキサ
ゾリル−メトキシ）−１−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（１０
６ｍｇ）およびヒドラジン水和物（６０ｍｇ）のエタノール（２．５ｍｌ）中に
おける反応により、標題化合物を無色の油として得た（６６ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.25-1.55 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.44 (s
, 3H), 3.35-3.7 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.6-4.
8 (m, 2H), 6.02 (m, 1H)

【０１２３】（ｃ）３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−
１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン実施例１（ｃ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−イソキサ
ゾリル−メトキシ）−１−Ｌ−ロイシルピロリジン（５６ｍｇ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（７４ｍｇ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍ
ｇ）および２−キノリンカルボン酸（３２ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中
における反応、次いで、３：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのク
ロマトグラフィーにより、標題化合物を薄いバフ色のゴムとして得た（６１ｍｇ
）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95-1.1 (m, 6H), 1.6-1.9 (m, 3H), 2.45 (m, 3H), 2.75-
2.95 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.3 (m, 1H)
, 4.55-4.8 (m ,2H), 5.0 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.77 (t, 1H
), 7.86 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.75 (m, 1H)

【０１２４】（ｄ）３−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−１−［Ｎ−（２−
キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−イソキサ
ゾリル−メトキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］
ピロリジン（５１ｍｇ）およびデス・マーチン試薬（０．２９ｇ）のジクロロメ
タン（２ｍｌ）中における反応、次いで、１：１ヘキサン：酢酸エチルを用い
るシリカ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色のゴムとして得た
（３７ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.6-1.9 (m, 3H), 2.34 (d, 3H), 3.35-3.55
(m, 1H), 3.4-4.4 (m, 3H), 4.5-4.95 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 5.99 (d, 1H),
7.55 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.
65 (m, 1H)

【０１２５】実施例１７３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−ナフタレンカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オンの調製（ａ）３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−
（２−ナフタレンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン実施例１（ｃ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキ
シ）−１−Ｌ−ロイシルピロリジン（２２８ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（２
７６ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１５６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０４ｍｇ）およ
び２−ナフトエ酸（１１７ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中における反応
、次いで、４：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマトグラフ
ィーにより、標題化合物を無色のゴムとして得た（２９５ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (m, 6H), 1.45-1.9 (m, 3H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.84
(t, 3H), 3.95-4.2 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 5.05 (m, 1H),
6.9 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.35 (
s, 1H)

【０１２６】（ｂ）３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−ナフタレンカ
ルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキ
シ）−１−［Ｎ−（２−ナフタレンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン（
２８０ｍｇ）およびデス・マーチン試薬（０．４８ｇ）のジクロロメタン（７．
５ｍｌ）中における反応、次いで、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリ
カ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色のゴムとして得た（２４
６ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.05 (m, 6H), 1.5-1.9 (m, 3H), 3.45-3.75 (m, 1H), 3.83
(m, 3H), 3.9-4.05 (m, 1H), 4.05-4.2 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 1H), 4.4-4.7 (
m, 2H), 4.75-5.05 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.95 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.5
5 (m, 2H), 7.85 (m, 4H), 8.3 (s, 1H)

【０１２７】実施例１８３−（４−メトキシフェノキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロ
イシル）ピロリジン−４−オンの調製（ａ）Ｎ−（カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）−３−ピロリン実施例１（ｃ）と同様に、３−ピロリン（０．２１ｇ）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（１．６６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（０．７０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４７ｇ
）およびＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシン（０．８０ｇ）のジクロロメ
タン（１０ｍｌ）中における反応、次いで、２：３酢酸エチル：ヘキサンを用
いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た
（０．７０ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ 0.97 (d の d, 6H), 1.35-1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 4.1
-4.4 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.85 (m, 2H), 7.3
4 (s, 5H)

【０１２８】（ｂ）Ｎ−（カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）−３，４−エポキシピロ
リジンＮ−（カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）−３−ピロリン（０．６４ｇ）
のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．
４５ｇ）を加え、溶液を４８時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を２Ｎ水酸化
ナトリウム中における飽和ＮａＨ₂ＳＯ₃溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および
水で連続洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて、標題化
合物を無色の油として得た（０．３１ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ 0.95 (d の d, 6H), 1.3-1.65 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 3.3-3
.6 (m, 2H), 3.7-3.95 (m, 3H), 4.0-4.15 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 1H), 5.07 (s
, 2H), 5.4 (d の d, 1H), 7.34 (s, 5H)

【０１２９】（ｃ）３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１−（Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン４−メトキシフェノール（１５０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（０．５ｍ
ｌ）中溶液に、テトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）中における１Ｍカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、次いで、Ｎ−（カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）−３
，４−エポキシピロリジン（１９５ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１．５ｍ
ｌ）中溶液を加え、混合物を５０℃で１６時間、次いで、還流下で３時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（８ｍｌ）中に溶解した。
溶液を水およびブラインで連続洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下
で蒸発させた。１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカ上でのクロマトグ
ラフィーにより、標題化合物を薄いバフ色のゴムとして得た（８８ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ 0.95 (m, 6H), 1.3-1.6 (m, 3H), 3.3-3.75 (m, 2H), 3.77 (
s, 3H), 3.85-4.05 (m, 1H), 4.3-4.7 (m, 3H), 5.05 (m, 2H), 5.3-5.55 (m, 1
H), 6.82 (m, 4H), 7.33 (s, 5H)

【０１３０】（ｄ）３−（４−メトキシフェノキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−
Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オン実施例１（ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）
−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン（７８ｍｇ）お
よびデス・マーチン試薬（３００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中における
反応、次いで、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグ
ラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た（４５ｍｇ）。¹ H NMR (CDCl₃)δ 0.95 (m, 6H), 1.4-1.8 (m, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.78 (d
, 3H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.2-4.55 (m, 2H), 4.55-4.7 (m, 1H), 4.7-4.9 (m,
1H), 5.09 (s, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.75-6.95 (m, 4H), 7.34 (s, 5H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 207/24 Ｃ０７Ｄ 207/24 401/12 401/12 413/14 413/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニーＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍｐ．ｌ．ｃ．イギリス国ミドルセックス・ティーダブリュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュー・ホライズンズ・コート (72)発明者アシュレー・イー・フェンウィックイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード (72)発明者アンドリュー・ディ・グリブルイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード (72)発明者ロバート・ダブリュー・マーキス・ジュニアアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州セント・デイビッズ、カンブリア・コート 115番 (72)発明者ジェイソン・ウィザリントンイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロードＦターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB08 BB09 CC14 CC51 DD03 EE01 4C069 AA12 AB09 BC05 BC12 CC15 4C086 AA01 AA03 AA04 BC07 BC28 BC67 GA07 GA09 MA01 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｘは、酸素、硫黄、ＳＯおよびＳＯ₂よりなる群から選択され；Ｙは、Ｈ₂および酸素よりなる群から選択され；ここに、ＹがＨ₂である場合、
−−−−−結合は２つの一重結合を示し、ＹがＯである場合、−−−−−結合は
二重結合を示し；Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シ
クロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキル
、（ＣＨ₂）_0-6ＣＯ₂Ｒ”および（ＣＨ₂）_0-6Ａｒよりなる群から選択され；Ｒ”は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シ
クロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_0-6アル
キルよりなる群から選択され；Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_0-6アルキ
ルよりなる群から選択され；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_0-6アルキ
ルよりなる群から選択され；Ｃ_1-6アルキルは、置換および非置換メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチルヘキシルおよびその脂肪族異性体よりなる群から選択さ
れ；Ｃ_3-6シクロアルキルは、置換および非置換シクロプロパン、シクロブタン、
シクロペンタンおよびシクロヘキサンよりなる群から選択され；Ｃ_2-6アルケニルは、２ないし６個の炭素原子のアルキル基であり、ここに、
炭素−炭素一重結合は炭素−炭素二重結合によって置き換えられており；Ｃ_2-6アルキニルは、２ないし６個の炭素原子のアルキル基であり、ここに、
１の炭素−炭素一重結合は炭素−炭素三重結合によって置き換えられており；Ａｒは、フェニルまたはナフチル；あるいは１以上のＰｈ−Ｃ_0-6アルキル、
Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｐｈ−Ｃ_0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−
Ｃ_0-6アルコキシ、ＯＨ、（ＣＨ₂）_0-6ＣＯ₂Ｒ”（ここに、Ｒ”は上記のとおり
である）、（ＣＨ₂）_1-6ＮＲ’Ｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_1-6ＮＲ’Ｒ’によって置換さ
れたフェニルまたはナフチル；あるいはＣ_1-4アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）₂、
ＳＲ’、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒお
よびＩから選択される１ないし３個の部分によって置換された、またはメチレン
ジオキシ基によって置換されたフェニルまたはナフチルよりなる群から選択され
；ここに、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルまたは
Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキルであり；Ｈｅｔは、飽和または不飽和のいずれかの、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ
よりなる群から選択される１から４個のヘテロ原子よりなる安定な５−ないし７
−員の単環式または安定な７−ないし１０−員の二環式複素環である］で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および異性体。
【請求項２】ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３】ＹがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹が【化２】よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ²がイソブチルまたは置換イソブチルである請求項１記載
の化合物。
【請求項６】Ｒ³が【化３】よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】Ｈｅｔ基がＣ_1-4アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）₂、ＳＲ’、
ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩよ
りなる群から選択される１ないし３個の部分によって置換され、ここに、各Ｒ’
は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6またはＨｅｔ−Ｃ_0-6アルキルで
ある請求項１記載の化合物。
【請求項８】ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ¹が【化４】よりなる群から選択され、Ｒ²がイソブチルであり；Ｒ³が【化５】よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】３−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ
−ロイシル）ピロリジン−４−オン；３−ベンジルチオ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリ
ジン−４−オン；３−ベンジルスルフィニル−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル
）ピロリジン−４−オン；３−ベンジルスルホニル−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）
ピロリジン−４−オン；１−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチル］−３
−ベンジルチオピロリジン−４−オン；３−ベンジルチオ−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］
ピロリジン−４−オン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オン；３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ
−ロイシル）ピロリジン−４−オン；３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジル
オキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−３−オキソ−４−
ピロリジンオキシ酢酸；３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル
）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル
）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリン
カルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）
−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリ
ンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−ナフタレンカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；および３−（４−メトキシフェノキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロ
イシル）ピロリジン−４−オンよりなる群から選択される請求項１記載の化合物
およびその医薬上許容される塩、水和物および異性体。
【請求項１０】請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈
剤または賦形剤を含む医薬上有効な組成物。
【請求項１１】システインプロテアーゼの阻害を必要とする患者に有効量
の請求項１記載の化合物を投与することからなるシステインプロテアーゼの阻害
方法。
【請求項１２】システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項１１
記載の方法。
【請求項１３】骨喪失の阻害を必要とする患者に有効量の請求項１記載の
化合物を投与することからなる骨喪失の阻害方法。
【請求項１４】骨粗鬆症の治療を必要とする患者に有効量の請求項１記載
の化合物を投与することからなる骨粗鬆症の治療方法。
【請求項１５】歯肉または歯周疾患の治療を必要とする患者に有効量の請
求項１記載の化合物を投与することからなる歯肉または歯周疾患の治療方法。
【請求項１６】過剰な軟骨またはマトリックス分解を特徴とする疾患の治
療を必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる過
剰な軟骨またはマトリックス分解を特徴とする疾患の治療方法。
【請求項１７】疾患が骨関節炎または慢性関節リウマチである請求項１６
記載の方法。
【請求項１８】３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−
ロイシル）ピロリジン；１−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］−
３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシピロリジン；３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）
−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボ−
ベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−カルボニルベンジルオキシ）−１−（
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−［Ｎ
−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノ
リンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−１−［
Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−ナ
フタレンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；および１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソ
ール−３（１Ｈ）−オンよりなる群から選択される化合物。
【請求項１９】３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カルボ−ベンジルオキシ−Ｌ
−ロイシル）ピロリジン；１−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチル］−３
−ベンジルチオ−４−ヒドロキシピロリジン；３−ベンジルチオ−４−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）
−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボ−
ベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−カルボニルベンジルオキシ）−１−（
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−［Ｎ
−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノ
リンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−１−［
Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−ナ
フタレンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン；および３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジンよりなる群から選択される化合物をピロリジノンカテプシンＫ阻害剤に変換する
工程を含むピロリジノンカテプシンＫ阻害剤の製造方法。
【請求項２０】ピロリジノンカテプシンＫ阻害剤が式（Ｉ）：【化６】［式中、Ｘは、酸素、硫黄、ＳＯおよびＳＯ₂よりなる群から選択され；Ｙは、Ｈ₂および酸素よりなる群から選択され；ここに、ＹがＨ₂である場合、
−−−−−結合は２つの一重結合を示し、ＹがＯである場合、−−−−−結合は
二重結合を示し；Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シ
クロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキル
、（ＣＨ₂）_0-6ＣＯ₂Ｒ”および（ＣＨ₂）_0-6Ａｒよりなる群から選択され；Ｒ”は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シ
クロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_0-6アル
キルよりなる群から選択され；Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_0-6アルキ
ルよりなる群から選択され；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_0-6アルキ
ルよりなる群から選択され；Ｃ_1-6アルキルは、置換および非置換メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチルヘキシルおよびその脂肪族異性体よりなる群から選択さ
れ；Ｃ_3-6シクロアルキルは、置換および非置換シクロプロパン、シクロブタン、
シクロペンタンおよびシクロヘキサンよりなる群から選択され；Ｃ_2-6アルケニルは、２ないし６個の炭素原子のアルキル基であり、ここに、
炭素−炭素一重結合は炭素−炭素二重結合によって置き換えられており；Ｃ_2-6アルキニルは、２ないし６個の炭素原子のアルキル基であり、ここに、
１の炭素−炭素一重結合は炭素−炭素三重結合によって置き換えられており；Ａｒは、フェニルまたはナフチル；あるいは１以上のＰｈ−Ｃ_0-6アルキル、
Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｐｈ−Ｃ_0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−
Ｃ_0-6アルコキシ、ＯＨ、（ＣＨ₂）_0-6ＣＯ₂Ｒ”（ここに、Ｒ”は上記のとおり
である）、（ＣＨ₂）_1-6ＮＲ’Ｒ’、Ｏ（ＣＨ₂）_1-6ＮＲ’Ｒ’によって置換さ
れたフェニルまたはナフチル；あるいはＣ_1-4アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）₂、
ＳＲ’、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒお
よびＩから選択される１ないし３個の部分によって置換された、またはメチレン
ジオキシ基によって置換されたフェニルまたはナフチルよりなる群から選択され
；ここに、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキルまたは
Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキルであり；Ｈｅｔは、飽和または不飽和のいずれかの、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ
よりなる群から選択される１から４個のヘテロ原子よりなる安定な５−ないし７
−員の単環式または安定な７−ないし１０−員の二環式複素環である］で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および異性体である請
求項１９記載の方法。
【請求項２１】化合物が３−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロ
リジン−４−オン；３−ベンジルチオ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリ
ジン−４−オン；３−ベンジルスルフィニル−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル
）ピロリジン−４−オン；３−ベンジルスルホニル−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシル）
ピロリジン−４−オン；１−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチル］−３
−ベンジルチオピロリジン−４−オン；３−ベンジルチオ−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］
ピロリジン−４−オン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オン；３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ
−ロイシル）ピロリジン−４−オン；３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジル
オキシ−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−４−オン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１−［Ｎ−（２−キノリンカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−３−オキソ−４−
ピロリジンオキシ酢酸；３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル
）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル
）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリン
カルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）
−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（５−メチル−３−イソキサゾリルメトキシ）−１−［Ｎ−（２−キノリ
ンカルボニル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−［Ｎ−（２−ナフタレンカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシル］ピロリジン−４−オン；および３−（４−メトキシフェノキシ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロ
イシル）ピロリジン−４−オンよりなる群から選択される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および
異性体である請求項２０記載の方法。