CN117940420A - 3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-杂芳基吡咯烷衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的3‑苯氧基氮杂环丁烷‑1‑基‑杂芳基吡咯烷衍生物，其为GPR52的激动剂，可用于治疗中枢神经系统疾病及其他疾病。此外，本发明涉及通式(I)的3‑苯氧基氮杂环丁烷‑1‑基‑杂芳基吡咯烷衍生物，其用作药物；包含至少一种通式(I)的化合物的药物组合物及制备药物组合物的方法以及制造根据本发明的化合物的方法。

Description

3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-杂芳基吡咯烷衍生物及其作为药 物的用途
技术领域
本发明涉及通式(I)的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-杂芳基吡咯烷衍生物，其为GPR52的激动剂，可用于治疗中枢神经系统疾病及其他疾病。
此外，本发明涉及通式(I)的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-杂芳基吡咯烷衍生物，其用作药物，包含通式(I)的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-杂芳基吡咯烷衍生物的药物组合物及制备药物组合物的方法以及制造根据本发明的化合物的方法。
背景技术
人类GPR52是G蛋白偶联受体(GPCR)。于人类中枢神经系统(CNS)内的最高表达程度见于纹状体中(WO2016/176571)。于CNS的许多其他结构(包含皮层)中见到较低但是显著表达程度。GPR52几乎完全与人类及啮齿动物纹状体中的D2受体，及与人类及啮齿动物皮层中的D1受体共同局域化(WO2016/176571)。
D1受体一般经Gs偶联，及因而刺激第二信使cAMP的产生及PKA的活性。相比之下，D2受体一般经Gi偶联，及因而负调节cAMP的产生及导致PKA活性的减少。
因为GPR52与皮层中的D1受体共同局域化及因为GPR52及D1受体均经Gs偶联，所以GPR52激动剂应与D1激动剂功能相似及因此展示对皮质功能及额叶功能低下的作用。已知若干化合物作为D1激动剂于皮层中起作用，于皮层中其增加皮质功能及解决额叶功能低下。
据报导，现有抗精神病药剂的功效通过纹状体中的中型多棘神经元(MSN)上的D2拮抗剂活性介导。然而，D2拮抗剂产生副作用，诸如运动症状及高泌乳素血症。因为GPR52几乎完全与纹状体中的D2受体共同局域化及因为GPR52经Gs偶联且D2经Gi偶联，所以GPR52激动剂应与D2拮抗剂功能相似及因此展示抗精神病功效。此外，因为与D2拮抗剂相关联的副作用中的许多通过D2受体介导，所以GPR52激动剂可避免与现有D2拮抗剂相关联的副作用。
基于表达模式、共同局域化、细胞内信号传导及功能性质，表明GPR52为与治疗若干神经及精神障碍(包含以下所述那些)相关的脑功能的显著调节剂：
(1)额叶功能低下
前额叶皮质中的减少的血流(额叶功能低下)为若干神经病状的症状，所述神经病状包括与精神分裂症相关联的认知及阴性症状、注意力缺陷过动症(ADHD)、双相障碍、重度抑郁症及与物质滥用相关联的额叶功能低下。前额叶皮质中的多巴胺能传递主要由D1受体介导，及D1功能障碍与精神分裂症的认知损害及阴性症状相关(Goldman-Rakic PS、Castner SA、Svensson TH、Siever LJ、Williams GV(2004)Targeting the dopamine D1receptor in schizophrenia:insights for cognitivedysfunction.Psychopharmacology 174,3-16)。因此，利用GPR52激动剂增加前额叶皮质的功能可用于治疗与额叶功能低下相关联的症状。
(2)运动障碍
纹状体涉及对运动的控制。纹状体的病理学与许多运动障碍相关联，包括通过过量异常不自主运动(称作过动症)表征的过动性运动障碍。过动性运动障碍的例子包括震颤、肌张力障碍、舞蹈病、颤搐、手足徐动症、抽搐症/妥瑞氏(Tourette’s)综合征、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、肌阵挛及惊吓综合征、刻板症及静坐不能。
于纹状体中，GPR52几乎完全在间接纹状体路径的神经元上表达。过动症与此路径的抑制性D2表达神经元的功能障碍相关联。此功能障碍导致不能抑制运动，导致抽搐症、舞蹈病、发声、震颤及其他过动症状。例如，亨廷顿氏病的早期运动多度性运动症状为间接含D2路径的选择性损伤的结果(Albin RL、Reiner A、Anderson KD、Penney JB、Young AB.(1990)Striatal and nigral neuron subpopulations in rigid Huntington'sdisease:implications for the functional anatomy of chorea and rigidity-akinesia.Ann Neurol.27,357-365)。此外，纹状体中的D2受体结合与妥瑞氏综合征症状的严重度相关联(Wolf SS、Jones DW、Enable MB、Gorey JG、Lee KS、Hyde TM、Coppola R、Weinberger DR(1996)Tourette syndrome:prediction of phenotypic variation inmonozygotic twins by caudate nucleus D2 receptor binding.Science 273,1225-1227)。
GPR52经激动剂的刺激会活化间接纹状体路径，导致对运动的更多抑制性控制及过动症状的解决。因此，本文中所公开的GPR52激动剂可用于治疗这些症状。
(3)精神病
精神分裂症的精神病症状自纹状体中的过度活跃突触前多巴胺活性产生(HowesOD,Kapur S(2009)The dopamine hypothesis of schizophrenia：版本III—the finalcommon pathway.Schizophr Bull.35,549-562)。用于治疗精神病症状的现有抗精神病药物的临床功效依赖于D2受体的阻断。具有治疗精神病的功效的所有已知抗精神病药物为多巴胺D2受体的拮抗剂或部分激动剂(Remington G,Kapur S(2010)Antipsychotic dosing:how much but also how often？Schizophr Bull.36,900-903)。虽然这些抗精神病药物可治疗精神分裂症的阳性(或精神病性)症状，但是其不治疗精神分裂症的其他方面，诸如阴性症状或认知损害。基于GPR52及多巴胺D2受体的共同表达，GPR52激动剂应治疗与精神分裂症相关联的精神病症状。此外，因为GPR52激动剂的作用机制对已知D2受体相关联的抗精神病药物为独特的，应期望GPR52激动剂增强已知神经松弛剂的抗精神病功效。此可不仅导致改善的抗精神病功效，而且可用于降低抗精神病药物的剂量，从而降低其相关副作用。增加的血清催乳素含量为已知D2R拮抗剂抗精神病药物的突出副作用特性中之一者，然而已证实GPR52激动剂降低血清催乳素含量，因此GPR52激动剂与D2R拮抗剂抗精神病药物的共同应用可使血清催乳素含量正常，从而降低与D2R拮抗剂抗精神病药物相关联的副作用。此外，GPR52激动剂应治疗与各种精神病适应症相关联的精神病症状，包括精神分裂感情型障碍、分裂型障碍、类精神分裂症、难治性精神分裂症、药物诱导的精神病、双相障碍、自闭症谱系障碍及衰减精神病综合征。此外，GPR52激动剂应治疗与各种神经退化性适应症相关联的精神病及神经精神病学症状，包括帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、额颞叶痴呆、血管性认知损害及路易体(Lewy Bodies)痴呆。这些抗精神病药物亦与显著副作用特性相关联，包括体重增加、代谢综合征、糖尿病、高脂血症、高血糖症、胰岛素抗性、锥体束外症状、高泌乳素血症及迟发性运动障碍。因为GPR52激动剂应与D2拮抗剂功能相似，本文中所公开的GPR52激动剂可用于治疗精神病。
(4)其他D1相关病症
已知若干神经学及精神病学药物作为D1激动剂起作用，包括A-86929、地那索林(dinapsoline)、多沙唑嗪(doxanthrine)、SKF-81297、SKF-82958、SKF-38393、非诺多泮(fenoldopam)、6-Br-APB及斯替复里啶(stepholoidine)。因为GPR52激动剂应与D1激动剂功能相似(及共同局域化)，所以本文中所公开的GPR52激动剂可用于治疗可通过D1激动剂治疗的病症，包括(但不限于)成瘾(例如，可卡因成瘾)、高血压、不宁腿综合征、帕金森氏病及抑郁。此外，基于其表达模式及功能性偶联，GPR52激动剂可用于治疗与精神分裂症、类精神分裂症、难治性精神分裂症、衰减精神病综合征及分裂型障碍、双相疾病、自闭症谱系障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆(匹克氏病(Pick’s disease))、路易体痴呆、血管性痴呆、中风后痴呆及克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)相关联的认知缺陷。
(5)其他D2相关病症
若干神经学病症(诸如强迫症及冲动控制障碍)与多巴胺受体信号传导的交替相关联，因此GPR52激动剂可用于治疗这些适应症(Lopez AM、Weintraub D、Claassen DO(2017)Impulse control disorders and related complications of Parkinson’sDisease Therapy.Semin Neurol.37,186-192)(Koo MS、Kim EJ、Roh D、Kim CH(2014)Roleof dopamine in the pathophysiology and treatment of obsessive-compulsivedisorder.Exp.Rev.Neurotherap.10,275-290)。此外，已知若干神经学及精神病学药物作为D2拮抗剂起作用，包括非典型抗精神病药物(例如，阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)及齐拉西酮(ziprasidone))、多潘立酮(domperidone)、依替必利(eticlopride)、法利普利特(fallypride)、脱甲氧基法利普利特、L-741,626、雷氯必利(raclopride)、羟嗪、伊托必利(itopride)、SV 293、典型抗精神病药物、育亨宾(yohimibine)、胺磺必利(amisulpride)及UH-232。因为GPR52激动剂应与D2拮抗剂功能上相似，本文中所公开的GPR52激动剂可用于治疗可通过D2拮抗剂治疗的病症，包括(但不限于)精神病、疏离感、焦虑、与精神神经病相关联的焦虑/紧张、急性躁狂症、精神激动、双相障碍中的躁狂、心境恶劣、恶心、呕吐、胃肠病状、消化不良及成瘾(例如，可卡因成瘾、安非他明(amphetamine)成瘾等)。
因此，据信GPR52激动剂为治疗中枢神经系统的疾病的有前景候选。
因此，对开发用于预防和/或治疗精神病的具有对GPR52的促效作用的化合物存在需求。
特别是，对开发用于预防和/或治疗精神病(诸如精神分裂症)的具有对GPR52的促效作用及可用作药物剂的优化药物性质的化合物存在需求。
WO2009/157196、WO2009/107391、WO2011/078360、WO2011/093352、WO2011/145735、WO2012/020738、WO2016/176571以及WO2021/090030、WO2021/198149及W02021/216705公开用于治疗中枢神经系统疾病及其他疾病的调节GPR52的化合物。
本发明的目标
现已发现根据通式(I)的本发明的化合物或其药学上可接受的盐为GPR52的有效激动剂。
除了针对GPR52的促效性质外，本发明的化合物提供另外有利性质以对人类疗法可行，诸如低血浆蛋白结合、于人类肝细胞中的高稳定性、延长至非CYP酶代谢(诸如水解酶介导的路径)的药物代谢、低hERG通道抑制(或相互作用)、和/或待用作药物的化合物的适当水溶性。
根据通式(I)的本发明的化合物于人类肝细胞中是代谢稳定的。因此，期望本发明的化合物具有有利体内清除及因此于人类中的所需作用持续时间。许多药物的主要代谢位点为肝，因此，肝细胞代表用于研究体外药物代谢的模型体系。于人类肝细胞中的增强的稳定性与若干药物动力学优点相关联，包括增加的生物可利用率和/或更长半衰期，其可使患者能更低和/或更少频率给药。用于疾病治疗的化合物的更低和/或更少频率有效剂量最小化潜在副作用。因此，于人类肝细胞中的增强的代谢稳定性为待用作药物的化合物的有利特性。
此外，根据通式(I)的本发明的化合物显示低血浆蛋白结合及因此高的于血浆中的未结合分数，其翻译成用于疾病治疗的化合物的适当低有效剂量及因此另外潜在优点，诸如副作用的最小化。因此，本发明的化合物针对人类疗法可行，特别是具有高至中等代谢稳定性及低血浆蛋白结合二者的通式(I)的化合物。
根据通式(I)的本发明的化合物(限制条件为基团R6为C1-3-烷羰基部分)显示非CYP酶代谢，特别是水解酶介导的代谢，其促进多样化整体代谢及导致经由细胞色素P450酶的药物动力学药物-药物相互作用的降低的风险。
药物-药物相互作用是指一种药物对另一种的影响，若药物影响代谢酶或转运蛋白的功能或表达，则通常发生。最严重药物动力学相互作用为其中第二种药物改变第一种药物的清除率的那些。实施例为一种药物的代谢通过共同施用的药物的抑制：存在第一种药物的血浆浓度的增加，其可导致治疗反应的临床相关增加或增加的毒性。
药物代谢主要于肝及肠中发生。这些器官表达多种药物代谢酶及负责许多药物的生物转化。第I阶段氧化代谢主要透过位于肝内质网中的酶的细胞色素P450(CYP)家族发生，但是亦可通过非CYP酶(诸如水解酶)介导。接着这些功能化反应通常为结合反应(第II阶段)以增加异型生物质的可排泄性。
认为细胞色素P450(CYP)酶为能催化大多数药物及其他亲脂性异型生物质的氧化生物转化(第1阶段代谢)的主要酶家族，而透过非CYP酶介导的路径介导的药物代谢为较不突出。若CYP独立路径涉及药物的氧化、水解或结合，则醛氧化酶、酯酶/水解酶及葡萄糖苷酸转移酶(UGT)各自为催化此代谢的主要酶。例如，负责导致药物的N-脱乙酰化的酰胺水解的主要酶为丝氨酸水解酶，诸如芳乙酰胺脱乙酰酶。
肝微粒体提供优异体外工具以识别这些非CYP代谢路径，包括主要代谢物的解析。
于临床精神病学中，组合药物疗法通常用于治疗患有精神或身体疾病共病的患者，以控制特定药物的副作用或增强药物效应。然而，所述复方用药方法涉及CYP介导的药物-药物相互作用的高风险。因此，具有药物-药物相互作用的低潜能的药物的使用为所需，尤其针对更可能同时服用多种药物的老年患者(Spina E,de Leon,J.(2007)MetabolicDrug Interactions with Newer Antipsychotics:A Comparative Review.BasicClin.Pharmacol.Toxicol.100,4-22)。
因此，如由根据通式(I)的本发明化合物(其中基团R6为C1-3-烷羰基部分)所示，对透过非CYP酶依赖路径，例如经由水解酶介导的代谢的整体代谢清除的另外贡献(从而导致更多样化代谢及因此药物-药物相互作用的降低的风险)是高度所需的。因此，本发明的化合物针对人类疗法可行。
hERG通道的抑制及随后延迟的心脏再极化为与特定多形性室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速的增加的风险相关联，如由Sanguinetti等人(1995,Cell,81(2):299-307)及随后证据所确立。为最小化此风险，于使用hERG通道的异源表达的体外系统中针对hERG信道抑制的筛选为惯例及后期临床前分析的重要部分，如由ICH指导方针S 7 B所建议(International Conference on Harmonization(2005):ICH Topic S 7 B；Thenonclinical Evaluation of the Potential for delayed VentricularRepolarization(QT Interval Prolongation)by Human Pharmaceuticals)。因此，低至中等hERG通道抑制或相互作用(诸如由本发明的化合物所示)为高度所需。因此，本发明的化合物针对人类疗法可行。
根据式(I)的本发明的化合物显示待用作药物的化合物的可接受的水溶性。化合物的增强的溶解度导致提高的药物产物的可开发性。此外，如本领域已知，溶解性差的化合物可遭受差的人类暴露。
因此，本发明的一个方面涉及根据通式(I)的化合物或其盐，优选地其药学上可接受的盐，作为GPR52的激动剂。
本发明的另一方面涉及根据通式(I)的化合物或其盐，优选地其药学上可接受的盐，作为GPR52的激动剂，具有高至中等人类肝细胞稳定性。
本发明的另一方面涉及根据通式(I)的化合物或其盐，优选地其药学上可接受的盐，作为GPR52的激动剂，具有低至中等人类血浆蛋白结合。
本发明的另一方面涉及根据通式(I)的化合物(其中基团R6为C1-3-烷羰基部分)或其盐，优选地其药学上可接受的盐，作为GPR52的激动剂，具有多样化代谢，包括非CYP酶依赖性代谢路径，诸如水解酶介导的代谢。
本发明的另一方面涉及根据通式(I)的化合物或其盐，优选地其药学上可接受的盐，作为GPR52的激动剂，具有低至中等hERG通道抑制。
本发明的另一方面涉及根据通式(I)的化合物或其盐，优选地其药学上可接受的盐，作为GPR52的激动剂，具有待用作药物的化合物的适当水溶性。
本发明的另一方面涉及根据通式(I)的化合物或其盐，作为GPR52的激动剂，具有高至中等人类肝细胞稳定性及低至中等人类血浆蛋白结合。
本发明的另一方面涉及根据通式(I)的化合物或其盐，作为GPR52的激动剂，具有高至中等人类肝细胞稳定性，低至中等人类血浆蛋白结合，及多样化代谢，包括非CYP酶依赖性代谢路径，诸如水解酶介导的代谢。
本发明的另一方面涉及根据通式(I)的化合物或其盐，作为GPR52的激动剂，具有高至中等人类肝细胞稳定性，低至中等人类血浆蛋白结合，多样化代谢，包括非CYP酶依赖性代谢路径，诸如水解酶介导的代谢(仅针对其中基团R6为C1-3-烷羰基部分的化合物)，低至中等hERG通道抑制及任选待用作药物的化合物的适当水溶性。
于另一方面中，本发明涉及药物组合物，其含有至少一种根据通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，任选连同一种或多种惰性佐剂、稀释剂和/或载剂。
本发明的另一方面涉及根据通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗与不足GPR52活性相关的病症。
本发明的另一方面涉及制造根据通式(I)的本发明的化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐的方法。
本发明的其他目的对于本领域技术人员将从上述和后面的说明直接变得显而易见。
具体实施方式
于第一方面中，本发明涉及通式(I)的化合物
其中
A选自由-CH＝CH-及-S-组成的组Aa；
B选自由及/>组成的组Ba；
R1选自由H-及F-组成的组R1a；
R2选自由H-及F-组成的组R2a；
R3选自由F-、Cl-、F2HCO-、F3CO-、F2HC-及F3C-组成的组R3a；
R4选自由H-及F-组成的组R4a；
R5选自由H-及F-组成的组R5a；
R6选自由H-、C1-3-烷羰基-及C1-3-烷基磺酰基组成的组R6a，
其中该C1-3-烷羰基基团及C1-3-烷基磺酰基基团任选经独立地选自由氟及氘组成的组的1至5个(例如，2、3或4个)取代基取代；
或其盐，优选地药学上可接受的盐。
除非另有指定，否则基团、残基及取代基，特别是A、B、R1、R2、R3、R4、R5及R6如上文及下文中所定义。若残基、取代基或基团于化合物中出现若干次，则其可具有相同或不同含义。下文中将提供根据本发明的化合物的基团及取代基的一些优选含义。
于本发明的另一实施方案中
B选自由组成的组Bb。
于本发明的另一实施方案中
B选自由组成的组Bc。
本发明的另一实施方案涉及通式(I.I)的化合物
其中
A、B、R1、R2、R3、R4、R5及R6为如本发明中所述的取代基，且其特征在于通式(I.I)的化合物为根据基团B、R4及R5的含义的单一对映异构体或一对非对映异构体或单一非对映异构体。
通式(I.I)包含通式(I.I.Bb)及(I.I.Bc)
本发明的另一实施方案涉及通式(I.II)的化合物
其中
A、B、R1、R2、R3、R4、R5及R6为如本发明中所述的取代基，且其特征在于通式(I.II)的化合物为根据基团B、R4及R5的含义的单一对映异构体或一对非对映异构体或单一非对映异构体。
通式(I.II)包含通式(I.II.Bb)及(I.II.Bc)
本领域技术人员应了解，通式(I.I)(例如，通式(I.I.Bb)或(I.I.Bc))包含根据基团B、R4及R5的含义及当适用时，根据具有手性碳原子的R4及R5的构型的单一对映异构体或一对非对映异构体或单一非对映异构体。同样适用于通式(I.II)(例如，通式(I.II.Bb)或(I.II.Bc))。
例如，当R4及R5具有相同含义(例如，R4及R5均为H-或R4及R5均为F-)时，通式(I.I.Bb)包含一个单一对映异构体。同样适用于通式(I.II.Bb)。
例如，当R4及R5具有不同含义(例如，R4为H-且R5为F-)时，通式(I.I.Bb)包含一对非对映异构体。同样适用于通式(I.II.Bb)。
例如，当R4及R5具有不同含义(例如，R4为H-且R5为F-)时，通式(I.I.Bb)包含单一非对映异构体及具有手性碳原子的R4及R5具有限定构型(即，(S)或(R))。同样适用于通式(I.II.Bb)。
本发明的另一实施方案涉及通式(I.I.Bb)的化合物。
本发明的另一实施方案涉及通式(I.II.Bb)的化合物。
于本发明的另一实施方案中，
A选自由-CH＝CH-组成的组Ab。
于本发明的另一实施方案中，
A选自由-S-组成的组Ac。
于本发明的另一实施方案中，
R3选自由F-、Cl-及F2HC-组成的组R3b。
于本发明的另一实施方案中，
R3选自由F-组成的组R3c。
于本发明的另一实施方案中，
R6选自由C1-3-烷羰基-组成的组R6b，
其中该C1-3-烷羰基基团任选经1至5个(例如，2、3或4个)氘取代。
于本发明的另一实施方案中，
R6选自由乙酰基组成的组R6c，
其中该乙酰基基团任选经1、2或3个氘取代。
各Ax、Bx、R1x、R2x、R3x、R4x、R5x及R6x表示如上所述的对应取代基的特征个别实施方案。因此给定以上定义，本发明的第一方面的个别实施方案通过术语(Ax、Bx、R1x、R2x、R3x、R4x、R5x及R6x)充分表征，其中针对各指数“x”，给定范围自“a”至以上给定的最高字母的个别数字。通过具有指数“x”(是指以上定义)的全排列的圆括号内的术语描述的个别实施方案应包含于本发明。
下表1显示通式(I)的化合物或其盐，优选地认为优选的药学上可接受的盐的这些实施方案E-1至E-50。表1中的实施方案E-8、E-9、E-26、E-27、E-45及E-46为更优选实施方案。表1中的所有实施方案E-1至E-50可具有根据通式(I.I)或通式(I.II)，例如根据通式(I.I.Bb)、(I.I.Bc)、(I.II.Bb)或(I.II.Bc)，优选地根据通式(I.I)的构型。
表1：本发明的实施方案E-1至E-50
/>
因此，例如E-2覆盖通式(I)的化合物，
其中
A选自由-CH＝CH-及-S-组成的组Aa；
B选自由及/>组成的组Ba；
R1选自由H-及F-组成的组R1a；
R2选自由H-及F-组成的组R2a；
R3选自由F-、Cl-、F2HCO-、F3CO-、F2HC-及F3C-组成的组R3a；R4选自由H-及F-组成的组R4a；
R5选自由H-及F-组成的组R5a；
R6选自由C1-3-烷羰基-组成的组R6b，
其中该C1-3-烷羰基基团任选经1至5个氘取代；
或其盐，优选地药学上可接受的盐。
因此，例如E-26覆盖通式(I)的化合物，
其中
A选自由-CH＝CH-组成的组Ab；
B选自由组成的组Bb；
R1选自由H-及F-组成的组R1a；
R2选自由H-及F-组成的组R2a；
R3选自由F-组成的组R3c；
R4选自由H-及F-组成的组R4a；
R5选自由H-及F-组成的组R5a；
R6选自由C1-3-烷羰基-组成的组R6b，
其中该C1-3-烷羰基基团任选经1至5个氘取代；
或其盐，优选地药学上可接受的盐。
因此，例如E-45覆盖通式(I)的化合物，
其中
A选自由-S-组成的组Ac；
B选自由组成的组Bb；
R1选自由H-及F-组成的组R1a；
R2选自由H-及F-组成的组R2a；
R3选自由F-组成的组R3c；
R4选自由H-及F-组成的组R4a；
R5选自由H-及F-组成的组R5a；
R6选自由C1-3-烷羰基-组成的组R6b，
其中该C1-3-烷羰基基团任选经1至5个氘取代；
或其盐，优选地药学上可接受的盐。
另外优选的为表2中所列的以下化合物或其盐或其立体异构体(编号是指于实验部分中分配给化合物的编号)。表示表2的各化合物而不指示其立体化学(若有的话)。关于表2的化合物的立体化学性质的特定信息可自实验部分取得。假使根据该实验部分的最终化合物为盐形式，则可通过常规方法将其转化成中性化合物。
表2：
/>
/>
本发明的另一实施方案覆盖通式(I)的化合物，特别是表2中所列的化合物，呈其药学上可接受的盐的形式。
本发明的另一实施方案涉及药物组合物，其包含至少一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，任选连同至少一种惰性佐剂、稀释剂和/或载剂。
于另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或包含至少一种根据通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用作药物。
于另一实施方案中，本发明涉及根据通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含根据通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗可受GPR52的活化影响的疾病或病状。
所用的术语及定义
现将更紧密地定义为描述根据本发明的化合物的上文及下文所用的一些术语。
本文中未具体定义的术语应根据本公开和上下文给出本领域技术人员给予的含义。然而，如在说明书中所使用的那样，除非另有规定，否则以下术语具有所示的含义，并遵守以下约定。
单独或与另一基团组合，术语“C1-3-烷基”表示具有1、2或3个C原子的非环状、环状饱和分支链或直链烃基。例如，术语C1-3-烷基包含基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、(CH2)2-CH-。
一般而言，针对包含两个或更多个子基团的基团，最后命名的子基团为基团连接点，例如，取代基“C1-3-烷基-羰基-”意指结合至羰基的C1-3-烷基，其后者结合至核心分子或连接取代基的基团。同样适用于取代基“C1-3-烷基-磺酰基-”。例如，“C1-3-烷羰基-”基团选自由乙酰基(即，CH3C(O)-)、乙烷羰基(即，CH3CH2C(O)-)、丙烷羰基(即，CH3(CH2)2C(O)-)、异丙烷羰基(即，CH3CH(CH3)C(O)-)及环丙烷羰基(即，(CH2)2CHC(O)-)组成的组。例如，“C1-3-烷基磺酰基基团”选自由甲磺酰基(即，CH3S(O)2-)、乙磺酰基(即，CH3CH2S(O)2-)、丙磺酰基(即，CH3(CH2)2S(O)2-)、异丙磺酰基(即，CH3CH(CH3)S(O)2-)及环丙磺酰基(即，(CH2)2CHS(O)2-)组成的组。
如本文中所用，术语“经取代”意指指定原子/基团上的任一个或多个氢经来自指定基团的选择置换，只要不超过指定原子的可行价数，且该取代导致稳定化合物即可。此外，如本文中所用，术语“经1至5个取代基取代”意指1、2、3、4或5个取代基可在指定原子/基团上出现。
以上给定的术语中的许多可于式或基团的定义中重复使用及于各情况下彼此独立地具有以上给定的含义中之一者。
假使本发明的化合物以化学名称的形式并呈式描述时，若有任何出入，以该式为准。
虚线-------用于在子式中以指示键或连接点，其连接至核心分子、分子的其余部分或如所定义的结合其的取代基。
除非特定指定，否则整篇说明书及随附权利要求书，给定化学式(例如，表2的所有化合物)或名称应包含其旋转异构体、互变异构体及所有立体异构体、光学异构体及几何异构体(例如，根据通式(I.I)或(I.II)的非对映异构体、对映异构体、E/Z、反式/顺式异构体等)及外消旋体以及单独对映异构体的不同比例的混合物、非对映异构体的混合物或以上形式中的任一者的混合物(其中这些异构体存在)以及其溶剂化物，诸如例如水合物。例如，本领域技术人员应了解，表2的化合物编号1包含两种对映异构体，作为混合物(例如，外消旋混合物)或作为单一对映异构体(例如，(S)或(R))。
此外，自本领域技术人员应了解表2的化合物编号3(或编号14或编号H-2)包含两种顺式立体异构体及两种反式立体异构体，作为两种或四种立体异构体的混合物(例如，顺式外消旋混合物和/或反式外消旋混合物)或作为单一立体异构体。
除非特定指定，否则如以下更详细定义的“药学上可接受的盐”亦应包含其溶剂化物，诸如例如，水合物。
如本文中所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐修改。药学上可接受的盐的例子包括(但不限于)碱性残留物的矿物盐或有机酸盐，诸如酸性残留物(诸如羧酸)的胺、碱或有机盐及类似者。
例如，这些盐包括来自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸及酒石酸的盐。另外药学上可接受的盐可利用来自氨水、L-精氨酸、钙、2,2’-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠及三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般地，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与含于水或有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中的足够量的适宜碱或酸反应来制备。
例如可用于纯化或分离本发明的化合物的除了以上提及的那些的其他酸的盐(例如，三氟乙酸盐)亦包含本发明的一部分。
本文中采用短语“药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载剂”以是指于健全医学判断的范围内适用于与人类的组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理效益/风险比率相称的那些材料。
制备
根据本发明的化合物可使用原则上已知的合成方法获得。优选地，所述化合物通过根据本发明的下列方法获得，所述方法于下文中更详细描述。
下列方案大体上说明举例而言如何制造本发明的化合物。若于方案的背景内未另有定义，则缩写取代基可如上所定义。
本发明亦提供制备式(I)的化合物的方法。除非另有指定，否则下式中的A、B、R1、R2、R3、R4、R5及R6应具有如于以上本发明的详细描述中针对式(I)所定义的含义。
最佳反应条件及反应时间可取决于所用反应物变化。除非另有指定，否则溶剂、温度、压力及其他反应条件可由一般技术者容易选择。于实验部分中提供特定程序。通常，若所需，则反应进程可通过薄层色谱法(TLC)、液相色谱法–质谱法(LC-MS)监测，及中间体及产物可通过色谱法和/或通过再晶体纯化。
以下实施例为说明性及如由本领域技术人员所知晓，可在无不当实验下针对个别化合物视需要修改特定试剂或条件。于以下方法中所用的起始物质及中间体为市售或由本领域技术人员自市售材料容易制备。
方案1
方案1说明作为化合物(I)的合成的中间体的胺(V)的合成。于第一步骤中，使用适宜溶剂，如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、乙腈、DMSO、二氯甲烷、甲苯或类似者及适宜碱，如碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、N-乙基-二异丙胺、吡啶或类似者使经适宜保护(PG为保护基，例如，CO2tBu(BOC)、CO2Bn)及适宜活化(磺酰基酯，取代基R，例如，甲基、CF3或甲苯基)的氮杂环丁烷(II)与苯酚(III)反应，以形成3-苯氧基氮杂环丁烷(IV)。将这些中间体于第二步骤中脱去保护基，以得到胺(V)。脱去保护基可通过在经BOC保护的中间体(IV)上使用矿物酸(如盐酸)或通过在氢气氛围下在经苄氧羰基保护的中间体(IV)上使用催化剂(如炭载钯)催化氢化来达成。另外脱去保护基反应述于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3'版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。取决于反应条件及处理，胺(V)可呈盐获得。
方案2
如方案2中所示，于亲核芳族取代反应(步骤1)中使式(V)的胺与卤代酯(VI)(X＝卤化物，Rx＝烷基)于适宜溶剂(诸如二噁烷、THF、DMA或DMF)中及在存在适宜碱(诸如叔丁醇钾或NaH)下反应，得到式(VII)的酯化合物。另外，可使用布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)型交联偶合条件以形成化合物(VII)。例如，可使化合物(IV)(X＝Cl、Br、I；Rx＝烷基)与胺(V)于适宜溶剂(诸如甲苯)中在存在适宜触媒(诸如乙酸钯(II))及适宜配位体(诸如丁基-二-1-金刚烷基-膦)及适宜碱(诸如碳酸铯)下反应，以得到通式(VII)的化合物。
或者，可于亲核芳族取代反应中使卤代酯(VI)与羟基氮杂环丁烷于适宜溶剂(诸如DMA或类似者)中及在存在适宜碱(诸如三乙胺)下反应，以得到通式(VIII)的醇。于随后步骤中，可使用“光延(Mitsunobu)”方法(参见例如，Tet.Lett.1994,35,2819或Synlett2005,18,2808)将醇(VIII)转化成式(VII)的苯基醚化合物：在存在适宜苯酚(III)下于适宜溶剂(例如，THF或甲苯)中将三烷基或三芳基膦(诸如三丁基膦或三苯基膦)或固载类似物(诸如聚合物结合三苯基膦)及适宜氮杂二甲酸二烷酯(例如，DIAD、DEAD)添加至通式(VIII)的化合物中，以得到通式(VII)的芳基醚。
方案3
于方案3中说明通式(I)的化合物的制备。于第一步骤中，可将羧酸酯(VII)利用适宜氢氧化碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或类似者)于溶剂/水混合物(诸如丙酮/水、1,4-二噁烷/水、THF/水)中水解，以在酸化后形成对应羧酸(IX)。
可应用为本领域技术人员已知的肽偶合反应(参见例如，M.Bodanszky,1984,ThePractice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag)以使式(X)的胺与羧酸(IX)反应，以得到通式(I)的化合物。例如，胺(X)及羧酸(IX)于适宜溶剂(诸如乙腈、NMP、DMA或DMF)中在存在适宜碱(诸如DIPEA或1-甲基-咪唑)下在利用偶合剂2-氯-4,5-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑鎓六氟磷酸盐(CIP)、向山试剂(Mukaiyama’s reagent)、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(TCFH)或1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)处理后形成式(I)化合物。
或者，将含于适宜溶剂(诸如DCM、DMF或甲苯)中的羧酸(IX)在用1-氯-N,N-2-三甲基丙烯胺、亚硫酰氯或草酰氯处理后得到中间体酰基氯，然后将其于适宜溶剂(诸如DCM、THF或DMF)中在存在适宜碱(诸如TEA)下用式(X)的胺处理，以得到式(I)化合物。
或者，可使经三甲基铝预先活化的胺(X)与羧酸酯(VII)于适宜溶剂(诸如DCM、二氯乙烷、THF或甲苯)中直接反应，以得到通式(I)的酰胺。
方案4
或者，可如方案4中所说明合成通式(I)的化合物：可于第一步骤中应用为本领域技术人员已知的肽偶合反应(参见例如，M.Bodanszky,1984,The Practice of PeptideSynthesis,Springer-Verlag)以使式(X)的胺与羧酸(XI)(X＝卤化物，Y＝OH)反应，以得到通式(XII)(X＝卤化物)的卤代酰胺。例如，胺(X)及羧酸(XI)(X＝卤化物，Y＝OH)于适宜溶剂(诸如乙腈、NMP、DMA或DMF)中在存在适宜碱(诸如DIPEA或1-甲基-咪唑)下在利用偶合剂2-氯-4,5-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑鎓六氟磷酸盐(CIP)、向山试剂、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(TCFH)或1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)处理后形成通式(XII)(X＝卤化物)的卤代酰胺。或者，将含于适宜溶剂(诸如DCM、DMF或甲苯)中的羧酸(XI)(X＝卤化物，Y＝OH)在用1-氯-N,N-2-三甲基丙烯胺、亚硫酰氯或草酰氯处理后得到中间体酰基氯(XI)(Y＝Cl)，然后将其于适宜溶剂(诸如DCM、THF或DMF)中在存在适宜碱(诸如TEA)下用式(X)的胺处理，以得到通式(XII)(X＝卤化物)的卤代酰胺。或者，可使经三甲基铝预先活化的胺(X)与羧酸酯(XI)(X＝卤化物，Y＝烷氧基)于适宜溶剂(诸如DCM、二氯乙烷、THF或甲苯)中直接反应，以得到通式(XII)(X＝卤化物)的卤代酰胺。
于第二步骤中，于亲核芳族取代反应中使式(V)的胺与卤代酰胺(XII)(X＝卤化物)于适宜溶剂(诸如2-丙醇、二噁烷、THF、NMP、DMA、DMF或甲苯/水混合物)中及在存在适宜碱(诸如叔丁醇钾、NaH、碳酸钾、吡啶、三乙胺或N-乙基-二异丙胺)下反应，以得到通式(I)的化合物。另外，可使用布赫瓦尔德-哈特维希型交联偶合条件以形成最终化合物(I)。例如，可使化合物(XII)(X＝Cl、Br、I)与胺(V)于适宜溶剂(诸如甲苯)中在存在适宜触媒(诸如乙酸钯(II))及适宜配位体(诸如丁基-二-1-金刚烷基-膦)及适宜碱(诸如碳酸铯)下反应，以得到通式(I)的化合物。
或者，可于亲核芳族取代反应中使卤代酰胺(XII)与羟基氮杂环丁烷于适宜溶剂(诸如DMA或类似者)中及在存在适宜碱(诸如三乙胺)下反应，以得到通式(XIII)的醇。于随后步骤中，可使用“光延”方法(参见例如，Tet.Lett.1994,35,2819或Synlett 2005,18,2808)将醇(XIII)转化成通式(I)的化合物：在存在适宜苯酚(III)下于适宜溶剂(例如，THF或甲苯)中将三烷基或三芳基膦(诸如三丁基膦或三苯基膦)或固载类似物(诸如聚合物结合三苯基膦)及适宜氮杂二甲酸二烷酯(例如，DIAD、DEAD)添加至通式(XIII)的化合物中，以得到通式(I)的化合物。
方案5及6说明作为通式(I)的化合物的合成的中间体的通式(X)的胺的合成。
方案5
通式(XVII)或(XXI)的经单氟化的氨基吡咯烷可如方案5中所说明制备。使经适宜保护的6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(XIV)(PG＝保护基，例如，CO2tBu或乙酰基)与叠氮化物来源(诸如叠氮化钠或叠氮化四丁基铵)于适宜溶剂(如DMF或DMA)中反应，以得到外消旋反式经取代的叠氮醇(XV)。于第二步骤中，将醇(XV)用氟化剂，诸如(二乙氨基)三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)于如二氯甲烷的溶剂中氟化，以得到对应反式经取代的叠氮基氟化物。于第三步骤中，叠氮化物(XVI)的还原可通过催化氢化(例如，利用氢气使用炭载钯于甲醇或乙醇中氢化)或通过添加三苯基膦(施陶丁格(Staudinger)反应)达成及随后将含于THF中的中间体亚氨基膦烷与水加热，以得到外消旋反式经取代的单氟氨基吡咯烷(XVII)。
对应顺式经取代的单氟氨基吡咯烷(XXI)可通过类似顺序(步骤6及7)自外消旋顺式经取代的叠氮醇(XVIII)开始合成，该叠氮醇(XVIII)可通过将化合物(XV)中的羟基的立体化学使用常规技术(例如，活化为磺酸酯及随后用乙酸钾亲核置换(例如，R＝CH3)，接着皂化；参见，例如：Tet.Asymm.2001,12,1793-1799)反转来制备。
6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(XIV)利用手性金属柳醛乙二亚胺(salen)错合物及三甲基硅基叠氮化物的对映选择性环氧化物开环(J.Am.Chem.Soc.1995,117,5897)可提供得到通式(XV)的反式对映异构体浓化之前驱体的途径，可将其转化成各自手性经氟化的氨基吡咯烷(XVII)及(XXI)(参见，例如，Synlett 2019,30,1228-1230)。
方案6
通式(XXX)的二氟化的氨基吡咯烷可如方案6中所说明制备。可将6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(XIV)(PG＝保护基，例如，CO2tBu(BOC)或乙酰基)可于一步或两步程序中去对称化，得到经单保护的通式(XXII)的吡咯烷二醇。例如，利用苄醇钠的亲核环氧化物打开可于一步工艺(参见，例如，WO199964399，第20页)中得到通式(XXII)(例如，PG1＝苄基)之外消旋化合物。或者，利用氢氧化物来源(如氢氧化钠)的环氧化物打开将导致中间体吡咯烷二醇，可使用常见保护基策略将其选择性单保护(例如，在存在如咪唑的碱下于如DMF的溶剂中与化学计量量的叔丁基二甲基硅基氯化物反应可得到外消旋化合物(XXII)(PG1＝叔丁基二甲基硅基))。可将通式(XXII)的醇转化成通式(XXIII)的酮。例如，可将化合物(XXII)用戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷或通过使用草酰氯及DMSO的组合(斯文(Swern)氧化，参见，例如，WO2010111057，第28页)于惰性溶剂(如二氯甲烷)中氧化。于第三步骤中，可使酮(XXIII)与脱氧代氟化剂，如(二乙氨基)三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor，参见，例如，W2014075392，第72页)于如二氯甲烷的溶剂中反应，以得到对应二氟化物(XXIV)。将这些中间体于第四步骤中脱去保护基，以得到醇(XXVII)。脱去保护基可通过在经硅基保护的中间体(XXIV)上使用四丁基氟化铵或通过在氢气氛围下在经苄基保护的中间体(XXIV)上使用催化剂(如炭载钯)催化氢化来达成。另外的脱去保护基反应述于“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3'版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。
可于第五步骤中通过在存在碱(如三乙胺或吡啶)下于溶剂(如二氯甲烷、THF或类似者)中与适宜磺酸衍生物(例如，甲基磺酰氯、三氟甲基磺酸酐、对甲苯磺酰氯或类似者)反应将吡咯烷(XXVII)的羟基转化成经适宜活化的离去基团(例如，LG＝甲磺酸酯、三氟甲磺酰酯、对甲苯磺酸酯)，以得到通式(XXVIII)的对应磺酸酯。
于第六步骤中，可使经适宜活化的吡咯烷(XXVIII)于亲核取代中与叠氮化物来源(诸如叠氮化钠或叠氮化四丁基铵)于适宜溶剂(如DMF或DMA)中反应，以得到叠氮基吡咯烷(XXIX)，可将其于随后步骤中通过催化氢化(例如，利用氢气使用炭载钯于甲醇或乙醇中氢化)或通过添加三苯基膦(施陶丁格反应)还原及随后将含于THF中的中间体亚氨基膦烷与水加热，以得到通式(XXX)的二氟氨基吡咯烷。
用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括自适宜光学纯前驱体的手性合成。例如，可自酒石酸获得适宜光学纯前驱体，可将其转化成通式(XXII)的手性经单保护的吡咯烷二醇(参见，例如：Tet.Asymm.2001,12,1793-1799或Org.Process Res.Dev.2019,23,1970-1978)及按照先前所述的反应顺序可获致通式(XXX)或(XVII)的手性经氟化的氨基吡咯烷。
合成手性氨基吡咯烷(XXX)的替代方法可涉及通式(XXVI)的酮水合物通过不对称转移氢化使用铱催化条件利用N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺作为配位体及甲酸钠作为还原剂的手性还原(参见，例如，J.Org.Chem.2016,81,4359-4363)，其可得到通式(XXVII)的光学活性醇。酮水合物前驱体(XXVI)可通过在存在2-碘氧基苯磺酸下将醇(XXV)用过氧单硫酸钾(例如，OxoneTM)氧化(参见，例如，J.Am.Chem.Soc.2009,131,251)，通过使用含于二氯甲烷中的戴斯-马丁高碘烷(参见，例如，J.Org.Chem.2010,75,929-932)或通过使用次氯酸钠与TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)作为催化剂(参见，例如，Org.Process Res.Dev.2015,19,270-283)获得。可按照如方案6中所述的反应步骤的类似顺序将手性醇(XXVII)转化成对应手性胺(XXX)。
合成手性氨基吡咯烷(XXX)的另一替代方法可涉及通式(XXVI)的酮/水合物形式通过使用(例如)转氨酶的不对称酶反应的手性转化(参见，例如，Green Chem.2019,21,75-86)。
或者，可使该(等)外消旋胺(或其外消旋前驱体)与适宜光学活性化合物(例如，酸，诸如苯基琥珀酸或二苯甲酰基酒石酸)于异丙醇或乙醇/水混合物中反应。可将所得非对映异构体混合物通过色谱法和/或分级晶体分离及通过本领域技术人员熟知的方法将一种或两种非对映异构体转化成该(等)对应纯对映异构体(参加，例如，通式(XVII)的氨基吡咯烷的解析：US2015/141402，第48页)。
通式(I)的本发明的手性化合物(及其手性前驱体)可以对映异构体浓化形式使用色谱法，通常超临界流体色谱法(SFC)在具有不对称固定相及由超临界CO2组成的含有(例如)15％至35％甲醇(％v/v)及20mM浓氨水的流动相的树脂上获得。洗脱液的浓缩得到浓化混合物。可将立体异构体的混合物通过本领域技术人员已知的常规技术[参加，例如，E LEliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley,New York,1994)]分离。
生物学分析及数据
表3至7中的数字是指以下实验部分中所公开的本发明的化合物(即，实施例或中间体)。
用于直接cAMP测量的均相时差式荧光(HTRF)分析。
HTRF cAMP分析使用市售分析试剂盒根据制造商的说明(cAMP动态2分析试剂盒；#62AM4PEJ,Cisbio Bioassays,Bedford,MA)进行。将稳定表达重组人类GPR52的CHO-K1细胞的等分试样解冻及以4x105个细胞/mL的密度再悬浮于细胞缓冲液(1 x PBS(w/o Ca2+/Mg2 +))中。将测试化合物溶解于DMSO中至10mM储备溶液及于DMSO中使用6倍稀释液连续稀释，以生成8点剂量反应曲线。然后将这些经连续稀释的样品于化合物稀释缓冲液(含有0.5mMIBMX，0.1％ BSA的1 x PBS(w/o Ca2+/Mg2+))中1:50稀释，以达成4x储备溶液。将经稀释的化合物一式两份转移(5μL/孔)至384孔分析板(Optiplate#6007290,PerkinElmer,Waltham,MA)中。阳性(参考化合物)及阴性(未经刺激的媒剂)对照均包含于第23行的各分析运行中。随后将细胞悬浮液以15μL/孔(6000个细胞)分配至384孔分析板中使得化合物被稀释至1x。板上第24行不接受细胞及针对cAMP标准曲线保留。于室温下一小时培育后，将10μL cAMP D2试剂，接着10μL穴状物试剂(于Cisbio试剂盒中提供)添加至各孔。然后将板在室温下培育一小时，之后读取。在HTRF板阅读器(PerkinElmer,Waltham,MA)上收集时差式荧光测量。将来自板阅读器的计数拟合至在各板上包含的cAMP标准曲线，以测定各测试孔中的cAMP的量。基于设置在200％的阳性对照及设置在100％的阴性对照计算％对照。自cAMP数据生成及使用非线性最小二乘方曲线拟合程序分析剂量-反应曲线以获得EC50值。表3中提供平均EC50值。
表3：基于上述HTRF分析，于实验部分中编译的例子(Ex.)及中间体(Int.)的活性
体外代谢特性分析
评价除了CYP介导的路径的非CYP酶介导的代谢路径(诸如水解)的体外代谢物谱系基于与肝微粒体(具有及不具有β-烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH)、原发性人类肝细胞(具有及不具有泛CYP抑制剂普罗地芬(proadifen))及重组CYP酶培育中的原型代谢物的形成的半定量分析。
若自通式(I)(其中R6为乙酰基)的本发明化合物的酰胺水解产生的代谢物(即，其脱乙酰化化合物)在存在相关药物代谢人类重组CYP酶下不形成，但是于人类肝微粒体中在不存在NADPH下形成，则假设涉及水解酶(诸如羧酸酯酶或芳基乙酰胺脱乙酰酶)。水解酶于肝微粒体中为丰富的；然而，与CYP相关的代谢过程相比，水解酶的催化活性独立于NADPH。因而，脱乙酰化代谢物将于缺少NADPH的人类肝微粒体的培育中形成。
进行表达型分析以识别负责化合物的代谢转化的CYP酶。测试化合物的代谢降解及代谢物的形成的评估各自使用超粒体(Supersome)(于经杆状病毒感染的昆虫细胞中表达的人类CYP)及人类肝微粒体进行。特定测试化合物通过CYP同功酶1A1、1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4及3A5的转化率。
于TRIS缓冲液(0.1M，pH 7.6，补充有5mM氯化镁)中的培育由200pmol/ml的来自超粒体的各自蛋白质或4mg/ml的人类肝微粒体制剂及10μM测试化合物组成。
于37℃下短的预培育期15分钟后，通过添加NADPH(还原形式，1mM)开始反应。在不存在NADPH下进行利用人类肝微粒体的另外培育。于37℃下60分钟后，通过将样品的等分试样转移至乙腈中终止培育。借助液相色谱法-高分辨率质谱法分析样品的假定代谢物的形成。
识别CYP独立性代谢路径的另一措施为于测试化合物与人类肝细胞的培育中使用泛CYP抑制剂普罗地芬。在存在普罗地芬下，CYP相关路径经抑制及代谢物主要经由非CYP路径生成。
使用原发性人类肝细胞于悬浮液中在存在或不存在泛CYP抑制剂普罗地芬(50μM最终培育浓度)下进一步研究非CYP酶于测试化合物的代谢转化中的涉及。于自低温保存恢复后，将人类肝细胞于补充有3.5μg胰高血糖素/500ml、2.5mg胰岛素/500ml及3.75mg氢化可的松(hydrocortisone)/500ml的含有5％(v/v)人类血清的杜贝克氏(Dulbecco′s)改性伊格尔培养基中培育。
于细胞培养培育箱(37℃，10％ CO2)中利用或不利用50μM普罗地芬的30分钟预培育后，将测试化合物溶液掺入肝细胞悬浮液中，以获得1.0*106至4.0*106个细胞/ml的最终细胞密度(取决于利用原发性人类肝细胞观察到的化合物的代谢周转率)，1μM的最终测试化合物浓度及0.05％(v/v)的最终DMSO浓度。
将细胞培育6小时(培育箱，水平振荡器)及取决于代谢周转率，于0、0.5、1、2、4或6小时后自培育移除样品。将样品用乙腈淬灭及通过离心制成小球。将上清液转移至96深孔板中，在氮气下蒸发，及再悬浮，之后通过液相色谱法-高分辨率质谱法生物分析用于假定代谢物的识别。
基于本发明的化合物的该(等)各自脱乙酰化代谢物相对于利用人类肝细胞的培育中观察到的所有代谢物的丰度计算水解的贡献。
表4：本发明的例子(Ex.)的体外代谢特性分析。
1基于原发性人类肝细胞中的培育。
2针对其酰胺水解发生所示的唯一代谢物。
3“是”：作为非CYP依赖性路径的指示，在存在人类肝微粒体下在不存在共因子下形成代谢物；“否”：于微粒体培育中未检测到代谢物。
4“是”：在存在人类重组CYP酶下形成代谢物；“否”：作为非CYP依赖性路径的指示，在存在人类重组CYP酶下未检测到代谢物。
5m425及m405为m411的二级代谢物；其形成涉及另外CYP依赖性代谢组分。
6m443为m429的二级代谢物；其形成涉及另外CYP依赖性代谢组分。
hERG(人类Ether-a-go-go-相关基因)-信道分析
如下研究本发明的化合物的hERG通道抑制：
细胞：
将HEK(人类胚胎肾)293细胞用hERG cDNA稳定转染。在无抗生素下培育用于膜片钳实验测定的细胞。
吸量管及溶液：
将细胞用含有(mM)：NaCl(137)、KCl(4.0)、MgCl2(1.0)、CaCl2(1.8)、葡萄糖(10)、HEPES(10)，pH 7.4的具有NaOH的浴液灌流。膜片吸量管为自硼硅酸盐玻璃管使用吸量管制备及用含有(mM)：K-天冬氨酸盐(130)、MgCl2(5.0)、EGTA(5.0)、K2ATP(4.0)、HEPES(10.0)、pH 7.2的具有KOH的吸量管溶液填充。微电极的电阻通常于2MΩ与5MΩ之间的范围内。
刺激及记录：
使用EPC-10膜片钳扩增器(HEKA Electronics,Lambrecht,FRG)及PatchMaster软件(HEKA)记录膜电流。通常在28℃下使用膜片钳技术的全细胞模式记录hERG介导的膜电流。将经转染的HEK293细胞在-60mV的保持电位下夹紧及使用以15秒间隔重复的具有固定幅度的脉冲模式(活化/失活：40mV持续2000ms；恢复：120mV持续2ms；于2ms内斜升至40mV；失活尾电流：40mV持续50ms)引出hERG介导的失活尾电流。在各脉冲间间隔期间，针对P/n漏减程序记录按0.2的因子缩小的4个脉冲。采用Rs补偿上至安全允许记录没有铃声的程度。记录剩余未经补偿的Rs以及实际温度及保持电流。
化合物制备及应用：
在所研究的不同细胞各者上依序应用测试条项的浓度。测量基线电流的稳态水平持续至少5次扫描，之后应用第一测试物品浓度。将测试条项溶解于DMSO中，以得到1000倍最高最终浓度的储备溶液。将此储备溶液于DMSO中进一步稀释至1000倍剩余最终浓度的储备溶液。在开始实验之前，自这些储备溶液通过1:1000稀释步骤各者新鲜制备细胞外缓冲液的最终稀释液。
数据分析：
于斜升至+40mV后3ms测量峰电流幅度。针对基线及各浓度，将在应用下个浓度之前的三个最后扫描的峰电流平均。针对各细胞作为实际平均峰电流及平均基线峰电流的分数计算剩余电流(I/I0)。将电流抑制表示为(1-I/I0)*100％。将所有细胞的电流抑制报告为平均值±SD。若可能，则基于Hill方程式使用最小二乘方程式自平均电流抑制数据评估IC50。
表5：本发明的例子的hERG信道抑制。
人类血浆蛋白结合分析
使用平衡透析(ED)技术测定测试化合物与血浆蛋白的近似体外结合分数。使用Dianorm Teflon透析细胞(micro 0.2)。各透析细胞由供体及受体腔组成，由具有5kDa截留分子量的超薄半渗透膜分离。于DMSO中以1mM制备各测试化合物的储备溶液及连续稀释以获得1μM的最终测试浓度。于血浆(补充有NaEDTA作为抗凝剂)中制备随后透析溶液，及将含于血浆中的200μL测试化合物透析溶液的等分试样分配至供体(血浆)腔。将200μL透析缓冲液(100mM磷酸钾，pH 7.4)的等分试样分配至(受体)腔。在旋转下在37℃下进行培育2小时用于建立平衡。
在透析期结束时，将获自供体及受体腔的等分试样各自转移至反应管中，掺入内部标准溶液及处理用于HPLC-MS/MS分析。于样品的等分试样中通过HPLC-MS/MS针对外部校准曲线定量分析物浓度。
使用下式计算结合％：
结合％＝(血浆浓度-缓冲液浓度/血浆浓度)X 100
表6：本发明的例子(Ex.)及中间体(Int.)的人类血浆蛋白结合。
于人类肝细胞中的代谢稳定性
于人类肝细胞悬浮液中分析测试化合物的代谢降解。于自低温保存恢复后，将人类肝细胞于杜贝克氏改性伊格尔培养基(补充有3.5μg胰高血糖素/500ml、2.5mg胰岛素/500ml、3.75mg氢化可的松/500ml、5％(v/v)人类血清)中稀释，以获得1.0x106个细胞/mL或4.0x 106个细胞/mL的最终细胞密度，取决于测试化合物的代谢周转率。
于细胞培养培育箱(37℃，10％CO2)中预培育30分钟后，将测试化合物溶液掺入肝细胞悬浮液中，导致1μM的最终测试化合物浓度及0.05％(v/v)的最终DMSO浓度。
将细胞悬浮液在37℃下培育(细胞培养培育箱，水平振荡器)及于0、0.5、1、2、4及6小时后自培育移除样品。将样品用乙腈(含有内部标准物)淬灭及通过离心制成小球。将上清液转移至96深孔板中，及准备通过HPLC-MS/MS分析母体化合物的减少。
使用各培育时间点的峰面积比率(测试化合物/内部标准物)相对于时间点0峰面积比率计算剩余测试化合物的百分比。将对数转化数据相对于培育时间作图，及使用通过线性回归分析获得的斜率的绝对值评估体外半衰期(T1/2)。
自体外T1/2计算体外固有清除率(CLint)及使用120x 106个细胞/g肝的肝细胞性、25.7g肝/kg的人类肝/体重以及体外培育参数，应用下列方程式按比例放大至整个肝：
体内固有清除率[mL/min/kg]＝(固有清除率[μL/min/106个细胞]x肝细胞性[106个细胞/g肝]x肝因子[g/kg体重])/1000
根据充分搅拌的肝模型考虑20.7mL/min/kg的平均肝血流(QH)预测肝体内血液清除率(CL)：
CL[mL/min/kg]＝体内固有清除率[mL/min/kg]x肝血流[mL/min/kg]/(体内固有清除率[mL/min/kg]+肝血流[mL/min/kg])
将结果表示为肝血流的百分比：
QH[％]＝CL[mL/min/kg]/肝血流[mL/min/kg])
表7：本发明的例子(Ex.)及中间体(Int.)的人类肝细胞稳定性。
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溶解度评估
如下通过高通量溶解度分析研究本发明的化合物的溶解度。
将测试化合物溶解于DMSO中至10mM储备溶液及于96孔板形式中于乙腈/水(1:1v/v)溶液、McIlvaine缓冲溶液pH 2.2、McIlvaine缓冲溶液pH 4.5及McIlvaine缓冲溶液pH6.8中使用40倍稀释进一步稀释(McIlvaine缓冲液为柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液)。将具有经稀释样品的孔板密封及在室温下颠倒振荡24小时。
通过离心过滤移除未溶解的粒子及通过在HPLC上的自动UV-吸收(默认波长：254nm)分析所得样品溶液。若吸收太低，则使用280nm或230nm的替代波长用于改善的检测。
通过HPLC-UV定量分析物浓度。经由一点校准使用溶解于乙腈/水中的样品作为校准点进行定量。
亦如下通过固态溶解度分析测定本发明的一些化合物的溶解度。
于孔板(形式取决于机器)中通过添加适宜体积的选定水性介质(通常于0.25ml至1.5ml的范围内)至含有已知数量的固体原料药(通常于0.5mg至5.0mg的范围内)的各孔中来制备饱和溶液。将孔振荡或搅拌预定时间段(通常于2小时至24小时的范围内)及然后使用适宜过滤膜(通常具有0.45μm孔径的PTFE过滤器)过滤。通过遗弃前几滴滤液避免过滤器吸附。通过UV光谱法测定溶解的原料药的量。此外，使用玻璃电极pH计测量水性饱和溶液的pH。
鉴于其活化GPR52的能力，其低人类蛋白结合及其高人类肝细胞稳定性(其潜在翻译成用于疾病治疗的化合物的合理低的有效剂量及因此副作用的潜在最小化)，其低/中等hERG通道抑制，其多样化代谢(包含水解酶介导的路径(在适用的情况下)与随后CYP介导的药物-药物相互作用的降低的风险)，根据本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗和/或预防性治疗可由GPR52的活化影响的所有那些疾病或病状，优选地中枢神经系统疾病或本文中所公开的病状。
治疗用途/使用方法
因此，根据本发明的化合物或包含至少一种本发明的化合物(包含其药学上可接受的盐)的组合物特别适用于预防和/或治疗可由GPR52的活化影响的疾病，诸如精神失常、精神病、认知障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症(OCD)、冲动控制障碍、物质相关病症及运动及移动障碍。
于另一方面中，本发明涉及根据通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含根据通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗于由以下组成的组中选择的疾病或病状：精神分裂症；与精神分裂症、精神分裂感情型障碍、类精神分裂症、分裂型障碍、难治性精神分裂症、衰减精神病综合征及自闭症谱系障碍相关联的阳性症状；加成治疗抗精神病药物以治疗与精神分裂症、精神分裂感情型障碍、类精神分裂症、分裂型障碍、难治性精神分裂症、衰减精神病综合征及自闭症谱系障碍相关联的阳性症状，或降低抗精神病药物的剂量(及从而副作用)；与精神分裂症、精神分裂感情型障碍、类精神分裂症、分裂型障碍、难治性精神分裂症、衰减精神病综合征及自闭症谱系障碍相关联的阴性症状；与精神分裂症相关联的认知损害(CIAS)、与精神分裂感情型障碍、类精神分裂症、分裂型障碍、难治性精神分裂症、衰减精神病综合征及自闭症谱系障碍相关联的认知损害；难治性精神分裂症；精神分裂感情型障碍；类精神分裂症；分裂型(人格)障碍；药物诱导的精神病；双相I及II障碍；衰减精神病综合征；与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、血管性痴呆及额颞叶痴呆相关联的神经精神病学症状；自闭症谱系障碍(ASD)；强迫症(OCD)；冲动控制障碍(例如，由D2受体激动剂诱导的冲动控制障碍)；赌博障碍(例如，由D2受体激动剂诱导的赌博障碍)；妥瑞氏综合征；与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、血管性痴呆及额颞叶痴呆相关联的认知缺陷；抑郁症；注意力缺陷过动症(ADHD)；重度抑郁症(MDD)；药物成瘾；焦虑；双相障碍中的躁狂症；急性躁狂症；精神激动；疏离感；下丘脑病症；催乳素相关病症(诸如高泌乳素血症)；与额叶功能低下(例如，与药物滥用相关联的额叶功能低下)相关联的症状及过动症状。
优选地，根据本发明的化合物适用于预防或治疗精神分裂症；与精神分裂症相关联的阳性症状；抗精神病药物的加成治疗以治疗与精神分裂症相关联的阳性症状或降低抗精神病药物的剂量及从而副作用；与精神分裂症相关联的阴性症状；与精神分裂症相关联的认知损害(CIAS)；难治性精神分裂症；精神分裂感情型障碍；类精神分裂症；分裂型障碍；药物诱导的精神病；双相I及II障碍；衰减精神病综合征；与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、血管性痴呆及额颞叶痴呆相关联的神经精神病学症状；自闭症谱系障碍(ASD)；冲动控制障碍(例如，由D2受体激动剂诱导的冲动控制障碍)；赌博障碍(例如，由D2受体激动剂诱导的赌博障碍)；及催乳素相关病症(诸如高泌乳素血症)。
于另一方面中，本发明涉及通式(I)的化合物的用途，其用于制备用于治疗和/或预防以上提及的疾病及病状的药物。
于本发明的另一方面中，本发明涉及治疗和/或预防以上提及的疾病及病状的方法，该方法包括向人类施用有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
每天可应用的通式(I)的化合物的剂量范围通常为通过口服途径0.1mg至1000mg，优选地1mg至500mg，于各情况下每天施用1至4次。各剂量单位可方便地含有0.1mg至500mg，优选地1mg至100mg。
实际药物上有效量或治疗剂量当然将取决于由本领域技术人员已知的因素，诸如患者的年龄及体重、施用途径及疾病的严重度。于任何情况下，组合将以剂量及以允许基于患者的独特状况递送药物上有效量的方式施用。
用于施用通式(I)的化合物(包含其药学上可接受的盐)的适宜制剂将对本领域技术人员显然及包括(例如)片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、口含片、糖片、溶液、糖浆、酏剂、扁囊剂、可注射物、可吸入物、粉末等。该(等)药物上活性化合物的含量应于作为整体至组合物的0.1至95重量％，优选地5.0至90重量％的范围内。
可(例如)通过将根据式I的一种或多种化合物与已知赋形剂(例如，惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、黏合剂和/或润滑剂)混合来获得适宜片剂。片剂亦可由若干层组成。
出于此目的，根据本发明制备的通式(I)的化合物可任选与其他活性物质一起，与一种或多种惰性常规载剂和/或稀释剂，例如，与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、柠檬酸、酒石酸、水、聚乙烯吡咯烷酮、水/乙醇、水/甘醇、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(诸如硬脂肪或其适宜混合物)一起调配。
组合疗法
另外，根据本发明的化合物特别适合作为与目前规定的抗精神病药物联合用药(即，组合辅助疗法)以亦治疗除了与精神分裂症相关联的阳性症状外的认知和/或阴性症状。关于阳性症状的治疗，与抗精神病药物联合用药可不仅导致改善的抗精神病功效(例如，治疗与精神分裂症相关联的阳性症状的改善)，而且可与抗精神病药物的减少的剂量组合，以降低其相关副作用，诸如体重增加、代谢综合征、糖尿病、锥体束外症状、高泌乳素血症、抗胰岛素素、高脂血症、高血糖和/或迟发性运动障碍。特别是，增加的血清催乳素含量为抗精神病药物的显著副作用特性，然而已证实GPR52的活化剂降低血清催乳素含量。因此，GPR52激动剂与抗精神病药物的联合应用可使血清催乳素含量正常，从而降低与抗精神病药物相关联的副作用。
因此，根据本发明的通式(I)的化合物可与其他活性物质(即，组合搭档)结合(例如，作为辅助疗法)使用，特别是用于治疗和/或预防以上提及的疾病及病状(即，段落治疗用途/使用方法)。适用于此组合物的其他活性物质可于由以下组成的组中选择：BACE抑制剂；淀粉样聚集抑制剂(例如，ELND-005)；直接或间接作用神经保护性和/或疾病改性物质；抗氧化剂(例如，维生素E或银杏内酯)；抗发炎物质(例如，COX抑制剂、另外或排外地具有Abeta下降性质的NSAID)；HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀(statin))；乙酰胆碱脂酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)、利瓦司他明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine))；NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚(memantine)、氯胺酮(ketamine)、艾氯胺酮(esketamine)、NR2b拮抗剂)；AMPA受体激动剂；AMPA受体阳性调节剂、AMPAkine、单胺受体再摄取抑制剂、调节神经传递质的浓度或释放的物质；诱导生长激素的分泌的物质(例如，甲磺酸伊布他莫林(ibutamoren mesylate)及卡普瑞林(capromorelin))；CB-1受体拮抗剂或反向激动剂；抗生素(例如，米诺环素(minocycline)或利福平(rifampicin))；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10抑制剂、GABAA受体激动剂或阳性调节剂、GABAA受体反向激动剂、GABAA受体拮抗剂、烟碱受体激动剂或部分激动剂或阳性调节剂、α4β2烟碱受体激动剂或部分激动剂或阳性调节剂、α7烟碱受体激动剂或部分激动剂或阳性调节剂；生长抑素(Somatostatin)受体4激动剂或部分激动剂或阳性调节剂、组胺H3拮抗剂、5HT-4激动剂或部分激动剂、5HT-6拮抗剂、α2-肾上腺素能受体拮抗剂、钙拮抗剂、毒蕈碱受体M1激动剂或部分激动剂或阳性调节剂、毒蕈碱受体M2拮抗剂、毒蕈碱受体M4激动剂或部分激动剂或阳性调节剂、毒蕈碱受体M4拮抗剂、代谢型谷氨酸盐受体1阳性调节剂、代谢型谷氨酸盐受体2阳性调节剂、代谢型谷氨酸盐受体3阳性调节剂、代谢型谷氨酸盐受体5阳性调节剂、甘氨酸转运蛋白1抑制剂、抗抑郁剂(诸如西酞普兰(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)及曲唑酮(trazodone))；抗焦虑药，诸如劳拉西泮(lorazepam)及氧西泮(oxazepam)；抗精神病药，诸如阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、氯氮平(clozapine)、伊洛哌啶酮(iloperidone)、氟哌啶醇(haloperidol)、奥氮平(olanzapine)、帕立哌酮(paliperidone)、奎硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、鲁拉西酮(lurasidone)、芦美哌隆(lumateperone)、布瑞哌唑(brexpiprazole)及卡利拉嗪(cariprazine)；情感稳定剂，诸如锂及丙戊酸盐，及以使得根据本发明的化合物的功效和/或安全性增加和/或非所需副作用降低的方式调节受体或酶的其他物质。根据本发明的化合物亦可与免疫疗法(例如，利用Abeta或Tau或其部分主动免疫或利用人源化抗Abeta或抗Tau抗体或纳米抗体被动免疫)组合使用用于治疗以上提及的疾病及病状。
以上提及的组合搭档的剂量有用地为通常建议的最低剂量的1/5上至通常建议的剂量的1/1(例如，1/4、1/3或1/2)。
根据本发明的化合物与另一活性物质组合使用可同时或在交错时间发生，但是特别是于短的时间间隔内。若将其同时施用，则向患者一起提供两种活性物质；而若将其以交错时间使用，则于小于或等于12小时(例如，1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时或11小时)，但是特别是小于或等于6小时的时间内向患者提供两种活性物质。
于另一方面中，本发明涉及根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐与以上描述为组合搭档的活性物质中的至少一者组合的用途，其用于制备适用于治疗和/或预防可受GPR52的激动剂影响的疾病或病状的药物组合物。这些优选地为与不足够GPR52活性相关的病理学，特别是以上所列的疾病或病状中之一者。
于另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，及以上描述为组合搭档的活性物质中的至少一者，任选连同至少一种惰性佐剂、稀释剂和/或载剂。
根据本发明的通式(I)的化合物及上述活性物质中的至少一者均可一起存在于一种调配物(例如，片剂或胶囊)中，或分开存在于两种相同或不同调配物中，例如作为所谓的多剂式试剂盒。
实验部分
缩略语列表
Bn 苄基
tBu叔丁基
RT室温
ESI-MS电喷雾电离质谱法
CIP 2-氯-4,5-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑鎓六氟磷酸盐
aq.水溶液
dppf 1,1'-双(二苯基膦烷基)二茂铁
MS 质谱法
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
EA 乙酸乙酯
DMA N,N-二甲基乙酰胺
4-DMAP 4-二甲氨基-吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DCM 二氯甲烷
TCFH氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺鎓六氟磷酸盐
THF 四氢呋喃
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
Rt 保留时间
RT 室温
d 天
RuPhos 2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯
h 小时
min 分钟
sat.饱和
ACN 乙腈
TFA 三氟乙酸
TBAF 四丁基氟化铵
M 摩尔浓度
MPLC 中压液相色谱法
N 正常
n.d.未测定
NH3氨水
NMP N-甲基吡咯烷酮
HPLC高效液相色谱法
HPLC-MS高效液相色谱法-质谱法
LC-MS 液相色谱法质谱法
SFC 超临界流体色谱法
TLC 薄层色谱法
TEA 三乙胺
PPA丙基磷酸酐，环状三聚物
HPLC-方法：
流动相制备：
流动相“H2O 0.1％ TFA”通过将1ml市售TFA溶液添加至999ml水中来制备。流动相“H2O 0.1％ NH3”通过将4ml市售浓缩氢氧化铵溶液(25重量％)添加至996ml水中来制备。
方法名称：A
装置描述：具有DA-及MS-检测器的Waters Acquity
柱：XBridge，BEH C18，2.1x 30mm，2.5μm
柱供应商：Waters
方法名称：B
装置描述：具有DA-及MS-检测器的Waters Acquity
柱：XBridge，BEH C18，2.1x 30mm，2.5μm
柱供应商：Waters
方法名称：C
装置描述：具有DA-及MS-检测器的Agilent 1200
柱：XBridge C18，3.0x 30mm，2.5μm
柱供应商：Waters
方法名称：D
装置描述：具有DA-及MS-检测器的Waters Acquity
柱：Sunfire，C18，3.0x30mm，2.5μm
柱供应商：Waters
方法名称：E
装置描述：具有DA-及MS-检测器的Agilent 1200
柱：Sunfire C18，3.0x50mm，2.5μm
柱供应商：Waters
方法名称：F
装置描述：具有DA-及MS-检测器的Waters Acquity
柱：XBridge BEH C18，2.1x30mm，1.7μm
柱供应商：Waters
方法名称：G
装置描述：具有DA-及MS-检测器的Agilent 1260 SFC，背压2175psi
柱：手性纤维素-SB，4.6x250mm，5μm
柱供应商：YMC
方法名称：H
装置描述：具有DA-检测器的Agilent 1260 Infinity II SFC，背压2175psi
柱：Cellulose-4，3x100mm，3μm
柱供应商：Phenomenex
方法名称：I
装置描述：具有DA-及MS-检测器的Agilent 1260SFC，背压2175psi
柱：手性纤维素-SB，4.6x 250mm，5μm
柱供应商：YMC
方法名称：J
装置描述：具有DA-检测器的Agilent 1260 Infinity II SFC，背压2175psi
柱：Cellulose-3，3x100mm，3μm
柱供应商：Phenomenex
方法名称：K
装置描述：具有DA-检测器的Agilent 1260 Infinity II SFC，背压2175psi柱：手性直链淀粉-SA，3x 100mm，3μm
柱供应商：YMC
方法名称：L
装置描述：具有DA-检测器的Agilent 1260Infinity II SFC，背压2175psi
柱：Cellulose-2，4.6x 250mm，5μm
柱供应商：Phenomenex
方法名称：M
装置描述：具有DA-检测器的Agilent 1260Infinity II SFC，背压2175psi
柱：Cellulose-2，3x 100mm，3μm
柱供应商：Phenomenex
关于结构的呈现的一般说明：
具有立体中心的化合物：于实验部分中所述的结构将不一定显示化合物的所有立体化学可能性。
实验部分中的化合物的结构呈现将显示仅于已知绝对立体化学的情况下的立体化学键合。
具有未知绝对立体化学的实验部分的化合物的结构呈现将显示平面键合加上指示所述化合物是否为外消旋混合物、单一立体异构体及在适用的情况下相对立体化学的另外说明。
以下提供两个例子。
例子I：如下描述呈现的化学结构
外消旋混合物
增加的术语“外消旋混合物”(于图中或于实验描述中)指向两个立体化学选项及因此所制造的化合物为以下的混合物：
及/>
当将以上描述的结构之外消旋混合物分离时，若已知绝对立体化学，则相应描述单一立体异构体的绝对立体化学；或者，将单一立体异构体描述为：
增加的术语“单一立体异构体”及平面键合指示绝对构型为未知。将术语“单一立体异构体a”分配至手性HPLC中的第一洗脱异构体，及将“单一立体异构体b”分配至手性HPLC中的第二洗脱异构体。
例子II：如下描述呈现的化学结构
反式-外消旋混合物
增加的术语“反式-外消旋混合物”(于图中或于实验描述中)指向两个立体化学选项及因此所制造的化合物为以下的混合物：
及/>
当将以上描述的结构之外消旋混合物分离时，将单一立体异构体描述为：
增加的术语“反式-单一立体异构体”指示已知相对构型(反式)及平面键合指示未知绝对构型。将“反式-单一立体异构体a”分配至手性HPLC中的第一洗脱异构体，及将“反式-单一立体异构体b”分配至手性HPLC中的第二洗脱异构体。
相同规则适用于术语“顺式-外消旋混合物”、“顺式-单一立体异构体a”及“顺式-单一立体异构体b”。
实施例8a、8b、10a、10b、11a、11b、13a、13b、15a及15b的绝对构型通过实施例8b、10a、11b、13b及15a自光学纯前驱体开始的不对称合成及经由通过以上提及的不对称合成获得的单一对映异构体与通过经由其外消旋物的手性色谱法分离获得的两种单一对映异构体之间的各对对映异构体的手性色谱法的下列比较分配(参见实验部分)。
本领域技术人员应了解，本发明的化合物的绝对构型可通过X-射线晶体学，例如，通过其晶体产物或其晶体中间体(若必要，则将其衍化)的单晶X-射线衍射测定或进一步证实。
中间体及实施例的制备：
下列实施例及中间体意欲说明本发明，而不限制其范围。
中间体A-1：
将含于DMA(558mL)中的3,4-二氟-苯酚(10.0g，76.9mmol)及碳酸铯(37.6g，115.3mmol)的混合物在RT下搅拌5分钟，然后添加3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(19.3g，76.9mmol)。于100℃下搅拌5小时后，将混合物冷却至RT及在减压下浓缩。添加水及乙酸乙酯。分离相。将水相用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机相经Na2SO4干燥及在减压下浓缩。将剩余物通过MPLC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯9:1)纯化，以得到产物A-1。
ESI-MS:286[M+H]+；HPLC(Rt):0.72min(方法A)
中间体A-2：
将含于DMA(5mL)中的3,5-二氟-苯酚(1.0g，8.0mmol)及碳酸铯(5.2g，15.9mmol)的混合物在RT下搅拌10分钟，然后添加3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，8.0mmol)。于90℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至RT及添加水及乙酸乙酯。分离相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到产物A-2。
ESI-MS:286[M+H]+；HPLC(Rt):1.02min(方法D)
中间体A-3：
将含于DMA(465mL)中的3,4,5-三氟-苯酚(10.0g，64.2mmol)及碳酸铯(31.4g，96.2mmol)的混合物在RT下搅拌10分钟，然后添加3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(16.1g，64.2mmol)。于100℃下搅拌6小时后，将混合物冷却至RT及在减压下浓缩。添加水及乙酸乙酯。分离相。将水相用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机相经Na2SO4干燥及在减压下浓缩。将剩余物通过MPLC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯9:1)纯化，以得到产物A-3。
ESI-MS:304[M+H]+；HPLC(Rt):0.75min(方法A)
中间体A-4：
将含于DMA(10mL)中的3-氯-4-氟-苯酚(1.5g，10.2mmol)及碳酸铯(6.7g，20.5mmol)的混合物在RT下搅拌10分钟，然后添加3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.6g，10.2mmol)。于100℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至RT。添加水及DCM。分离相。将有机相经Na2SO4干燥及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到产物A-4。
ESI-MS:302/304[M+H]+；HPLC(Rt):0.78min(方法A)
中间体A-5：
将含于DMF(20mL)中的3-氯-5-氟-苯酚(4.8g，33.0mmol)及碳酸铯(21.5g，66.1mmol)的混合物在RT下搅拌10分钟，然后添加3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，10.1mmol)。于90℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至RT及添加水及乙酸乙酯。分离相及将水相用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机相经Na2SO4干燥及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到产物A-5。
ESI-MS:302/304[M+H]+；HPLC(Rt):0.77min(方法A)
中间体A-6：
将含于DMA(10mL)中的3-氟-5-(二氟甲基)-苯酚(2.5g，10.0mmol)及碳酸铯(6.5g，20.0mmol)的混合物在RT下搅拌10分钟，然后添加3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，10.0mmol)。于90℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至RT及添加水及乙酸乙酯。分离相。将水相用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到产物A-6。
ESI-MS:318[M+H]+,262[M+H-异丁烯]+；HPLC(Rt):1.03min(方法D)
中间体A-7：
将含于DMA(2.5mL)中的3-(二氟甲氧基)-5-氟-苯酚(0.4g，2.2mmol)及碳酸铯(1.4g，4.4mmol)的混合物在RT下搅拌10分钟，然后添加3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g，2.2mmol)。于90℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至RT及添加水及乙酸乙酯。分离相。将水相用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到产物A-7。
ESI-MS:334[M+H]+,278[M+H-异丁烯]+；HPLC(Rt):1.05min(方法D)
中间体B-1：
向含于二异丙醚(200mL)中的中间体A-1(19.0g，66.6mmol)的混合物中添加含于二噁烷中的HCl的溶液(4N，83.3mL，333.0mmol)。于RT下搅拌16小时后，将混合物在减压下浓缩。将沉淀用乙醚洗涤及干燥，以得到呈HCl盐的产物B-1。
ESI-MS:186[M+H]+；HPLC(Rt):0.38min(方法A)
中间体B-2：
向中间体A-2(1.85g，6.49mmol)中添加含于二噁烷中的HCl的溶液(4N，15.0mL，60.0mmol)。于RT下搅拌1小时后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈HCl盐的产物B-2。
ESI-MS:186[M+H]+；HPLC(Rt):0.38min(方法D)
中间体B-3：
向中间体A-3(3.24g，10.68mmol)中添加含于二噁烷中的HCl的溶液(4N，25.0mL，100.0mmol)。于RT下搅拌1小时后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈HCl盐的产物B-3。
ESI-MS:204[M+H]+；HPLC(Rt):0.45min(方法A)
中间体B-4：
/>
向中间体A-4(2.3g，7.6mmol)中添加含于二噁烷中的HCl的溶液(4N，9.5mL，37.9mmol)。于RT下搅拌45分钟后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈HCl盐的产物B-4。
ESI-MS:202/204[M+H]+；HPLC(Rt):0.51min(方法B)
中间体B-5：
向中间体A-5(8.3g，27.5mmol)中添加含于二噁烷中的HCl的溶液(4N，34.4mL，137.5mmol)。于RT下搅拌1小时后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈HCl盐的产物B-5。
ESI-MS:202/204[M+H]+；HPLC(Rt):0.52min(方法A)
中间体B-6：
向中间体A-6(2.6g，8.0mmol)中添加含于二噁烷中的HCl的溶液(4N，12.1mL，48.2mmol)。于RT下搅拌1小时后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈HCl盐的产物B-6。
ESI-MS:218[M+H]+；HPLC(Rt):0.45min(方法D)
中间体B-7：
向中间体A-7(625.0mg，1.9mmol)中添加含于二噁烷中的HCl的溶液(4N，5.0mL，20.0mmol)。于RT下搅拌1小时后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈HCl盐的产物B-7。
ESI-MS:234[M+H]+；HPLC(Rt):0.45min(方法D)
中间体C-1.1：
向含于乙腈(2mL)中的反式-(3-叔丁氧羰基-氨基)-4-氟吡咯烷(500.0mg，244.8μmol)及DIPEA(2.12mL，12.24mmol)的混合物中添加乙酰氯(261.1μL，367.2μmol)。于RT下搅拌10分钟后，将反应混合物在减压下浓缩及将剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈反式-外消旋混合物的中间体C-1.1。
ESI-MS:247[M+H]+；HPLC(Rt):0.44min(方法B)
中间体C-1：
向含于1,4-二噁烷(2.2mL)中的中间体C-1.1(550.0mg，223.3μmol，反式-外消旋混合物)的混合物中添加盐酸溶液(4N含于1,4-二噁烷中，4.47mL，17.87mmol)。于RT下搅拌16小时后，将反应混合物用乙醚稀释。通过过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，溶解于乙腈/水混合物中及冻干，以得到呈反式-外消旋混合物的呈HCl盐的中间体C-1。
ESI-MS:147[M+H]+；HPLC(Rt):0.13min(方法B)
中间体C-2.1：
向含于乙腈(1.6mL)及DMF(0.8mL)的混合物中的N-(2-氮杂双环[2.1.1]己-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，1.0mmol)及DIPEA(0.87mL，5.04mmol)的混合物中添加乙酰氯(107.59μL，1.51mmol)。于RT下搅拌15分钟后，向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液，及将混合物用乙酸乙酯萃取。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥及在减压下浓缩，以得到中间体C-2.1。
ESI-MS:241[M+H]+；HPLC(Rt):0.54min(方法D)
中间体C-2：
向中间体C-2.1(211.4mg，880.0μmol)中添加盐酸溶液(4N含于1,4-二噁烷中，0.88mL，3.52mmol)及几滴甲醇。于RT下搅拌1.5小时后，添加另外0.45mL盐酸溶液(4N含于1,4-二噁烷中，0.45mL，1.80mmol)及继续搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将剩余物用乙醚研磨及干燥，以得到呈HCl盐的中间体C-2。
ESI-MS:141[M+H]+；HPLC(Rt):0.12min(方法D)
中间体D-1：
将含于DMF(9.2mL)中的3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.5g，8.7mmol)、中间体B-3(HCl盐，2.5g，10.4mmol)及TEA(2.93mL，20.86mmol)的混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释。通过抽吸过滤收集沉淀物及在50℃下干燥，以得到中间体D-1。
ESI-MS:340[M+H]+；HPLC(Rt):0.63min(方法A)
中间体D-2：
将含于DMA(10mL)中的3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0g，5.8mmol)、中间体B-1(HCl盐，1.5g，7.0mmol)及TEA(1.95mL，13.91mmol)的混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释。通过抽吸过滤收集沉淀物及在50℃下干燥，以得到中间体D-2。
ESI-MS:322[M+H]+；HPLC(Rt):0.60min(方法A)
中间体D-3：
将含于DMF(8mL)中的4-溴-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲酯(300.0mg，1.3mmol)、中间体B-3(HCl盐，322.3mg，1.3mmol)、碳酸铯(525.9mg，1.6mmol)及碘化钠(302.4mg，2.0mmol)的混合物在80℃下搅拌2.5小时。于冷却至RT后，将反应混合物用水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水及盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型MPLC(梯度石油醚/乙酸乙酯95:5至65:35)纯化，以得到中间体D-3。
ESI-MS:346[M+H]+；HPLC(Rt):1.11min(方法C)
中间体D-4：
将含于DMF(45mL)中的4-溴-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲酯(2.0g，9.0mmol)、中间体B-1(HCl盐，2.0g，9.0mmol)、碳酸铯(3.5g，10.8mmol)及碘化钠(2.0g，13.5mmol)的混合物在80℃下搅拌1.5小时。于冷却至RT后，将反应混合物用水稀释。过滤掉沉淀及在减压下干燥，以得到粗制中间体D-4。
ESI-MS:328[M+H]+；HPLC(Rt):1.01min(方法D)
中间体D-5：
将含于DMF(45mL)中的4-溴-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲酯(2.0g，9.0mmol)、中间体B-2(HCl盐，2.0g，9.0mmol)、碳酸铯(3.5g，10.8mmol)及碘化钠(2.0g，13.5mmol)的混合物在80℃下搅拌1.5小时。于冷却至RT后，将反应混合物用水稀释。过滤掉沉淀及在减压下干燥，以得到粗制中间体D-5。
ESI-MS:328[M+H]+；HPLC(Rt):1.00min(方法D)
中间体E-1：
向含于丙酮(40mL)中的中间体D-1(4.15g，12.23mmol)的混合物中添加氢氧化锂水溶液(585.9mg，24.5mmol，于40mL水中)。将反应混合物搅拌2小时，然后用水稀释及用盐酸(4N)酸化至pH 4。通过抽吸过滤收集沉淀物及在50℃下干燥，以得到中间体E-1。
ESI-MS:326[M+H]+；HPLC(Rt):0.31min(方法A)
中间体E-2：
向含于丙酮(15mL)中的中间体D-2(1.6g，4.9mmol)的混合物中添加氢氧化锂水溶液(230.0mg，9.8mmol，于15mL水中)。将反应混合物在RT下搅拌1.5小时，然后用水稀释及用盐酸(4N)酸化至pH 4。通过抽吸过滤收集沉淀物及在50℃下干燥，以得到中间体E-2。
ESI-MS:308[M+H]+；HPLC(Rt):0.27min(方法A)
中间体E-3：
向含于THF(10mL)中的中间体D-3(438.0mg，1.3mmol)的混合物中添加含于水(5mL)中的氢氧化锂(135.0mg，5.6mmol)的溶液。将混合物在RT下搅拌2小时，然后用4N盐酸酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取及将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥及在减压下浓缩，以得到粗制中间体E-3。
ESI-MS:332[M+H]+；HPLC(Rt):1.03min(方法E)
中间体E-4：
向含于THF(60mL)及水(35mL)中的中间体D-4(2.2g，6.7mmol)的混合物中添加氢氧化锂(858.9mg，35.9mmol)。将混合物在RT下搅拌16小时，然后在减压下浓缩以移除THF。将水性剩余物用4N盐酸酸化。形成沉淀，通过过滤收集及在减压下在40℃下干燥，以得到粗制中间体E-4。
ESI-MS:314[M+H]+；HPLC(Rt):0.85min(方法D)
中间体E-5：
向含于THF(60mL)及水(35mL)中的中间体D-5(2.3g，6.9mmol)的混合物中添加氢氧化锂(858.9mg，35.9mmol)。将混合物在RT下搅拌16小时，然后在减压下浓缩以移除THF。将水性剩余物用4N盐酸酸化。形成沉淀，通过过滤收集及在减压下在40℃下干燥，以得到粗制中间体E-5。
ESI-MS:314[M+H]+；HPLC(Rt):0.84min(方法D)
中间体F-1.1：
向含于乙腈(3mL)中的3-氯吡嗪-2-甲酸(380.0mg，2.4mmol)、4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(532.7mg，2.4mmol)及1-甲基咪唑(386.0μL，4.8mmol)的混合物中添加TCFH(739.8mg，2.6mmol)。将混合物在RT下搅拌15分钟。将混合物浓缩至其体积一半及通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的中间体F-1.1。
ESI-MS:307/309[M+H-叔丁基]+；HPLC(Rt):0.81min(方法D)
中间体(S)-F-1.1：
向含于乙腈(5mL)中的3-氯吡嗪-2-甲酸(300.0mg，1.9mmol)、(S)-4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS号2381400-91-3，420.5mg，1.9mmol)及1-甲基咪唑(304.7μL，3.8mmol)的混合物中添加TCFH(584.0mg，2.1mmol)。于RT下搅拌3天后，添加水及氨水溶液。将混合物过滤及通过制备型HPLC直接纯化，以得到中间体(S)-F-1.1。
ESI-MS:307/309[M+H-叔丁基]+；HPLC(Rt):0.80min(方法D)
中间体F-1.2：
向含于1,4-二噁烷(2.9mL)中的中间体F-1.1(736.0mg，2.0mmol)的混合物中添加盐酸(4N含于1,4-二噁烷中，8.0mL，32.0mmol)。于RT下搅拌16小时后，将混合物用乙醚稀释。通过过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤及干燥，以得到呈外消旋混合物的中间体F-1.2。
ESI-MS:263/265[M+H]+；HPLC(Rt):0.28min(方法D)
中间体(S)-F-1.2：
向含于1,4-二噁烷(1.5mL)中的中间体(S)-F-1.1(570.0mg，1.6mmol)的混合物中添加盐酸(4N含于1,4-二噁烷中，1.6mL，6.3mmol)。于RT下搅拌16小时后，添加甲醇(3mL)及在RT下继续搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，及将剩余物用叔丁基甲基醚研磨，通过过滤收集及干燥，以得到中间体(S)-F-1.2。
ESI-MS:263/265[M+H]+；HPLC(Rt):0.28min(方法D)
中间体F-1：
在RT下，向含于二氯甲烷(30mL)中的中间体F-1.1(1.3g，3.6mmol)及甲醇(287.3μL，7.2mmol)的混合物中逐滴添加含于二氯甲烷(7mL)中的乙酰溴(1.06mL，14.34mmol)的溶液。于搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至0至5℃。逐滴添加含于二氯甲烷(5mL)中的三乙胺(1.51mL，10.75mmol)的溶液。于搅拌5分钟后，将反应混合物在减压下浓缩。将剩余物溶于水/甲醇(v/v 5/5mL)的混合物中，然后用TFA酸化及通过制备型HPLC纯化，以得到呈外消旋混合物的中间体F-1。
ESI-MS:305/307[M+H]+；HPLC(Rt):0.43min(方法D)
中间体(S)-F-1
向含于乙腈(4mL)中的中间体(S)-F-1.2(455.0mg，1.5mmol)及三乙胺(640.7μL，4.6mmol)的混合物中添加乙酰氯(162.2μL，2.3mmol)。于RT下搅拌16小时后，添加水。将混合物过滤及通过制备型HPLC纯化，以得到中间体(S)-F-1。
ESI-MS:305/307[M+H]+；HPLC(Rt):0.44min(方法D)
中间体F-2：
在RT下，向含于DMF(2mL)中的中间体F-1.2(50.0mg，167.0μmol)、D4-乙酸(10.5μL，184.0μmol)、HATU(66.7mg，176.0μmol)的混合物中添加DIPEA(57.5μL，334.0μmol)。于RT下搅拌1小时后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的中间体F-2。
ESI-MS:308/310[M+H]+；HPLC(Rt):0.28min(方法B)
中间体G-1：
向含于乙腈(5mL)中的中间体E-2(300.0mg，976.0μmol)、4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(227.8mg，1.0mmol)及DIPEA(663.9μL，3.9mmol)的混合物中添加CIP(299.2mg，1.1mmol)。于RT下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释。分离有机相及通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的中间体G-1。
ESI-MS:512[M+H]+；HPLC(Rt):1.05min(方法D)
中间体G-2：
向含于乙腈(4mL)中的中间体E-2(250.0mg，814.0μmol)、顺式-4-氨基-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(174.5mg，854.0μmol)及DIPEA(553.3μL，3.3mmol)的混合物中添加CIP(249.3mg，895.0μmol)。于RT下搅拌2小时后，将反应混合物用水稀释。分离有机相及通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈顺式-外消旋混合物的中间体G-2。
ESI-MS:494[M+H]+；HPLC(Rt):1.01min(方法D)
中间体G-3：
向含于乙腈(4mL)中的中间体E-1(250.0mg，715.0μmol)、4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(166.8mg，751.0μmol)及DIPEA(481.6μL，2.9mmol)的混合物中添加CIP(219.0mg，786.0μmol)。于RT下搅拌2小时后，将反应混合物用水稀释。分离有机相及通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的中间体G-3。
ESI-MS:530[M+H]+；HPLC(Rt):1.11min(方法D)
中间体G-4：
向含于乙腈(5mL)中的中间体E-4(150.0mg，479.0μmol)、4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(117.1mg，527.0μmol)及DIPEA(248.5μL，1.4mmol)的混合物中添加CIP(146.7mg，1.4mmol)。于RT下搅拌16小时后，添加1N氢氧化钠水溶液，及将混合物用DCM萃取2x。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈外消旋混合物的中间体G-4。
ESI-MS:518[M+H]+；HPLC(Rt):0.88min(方法B)
中间体(S)-G-4：
向含于乙腈(2mL)中的中间体E-4(150.0mg，479.0μmol)、(S)-4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS号2381400-91-3，123.2mg，527.0μmol)及DIPEA(331.3μL，1.9mmol)的混合物中添加CIP(146.7mg，527.0μmol)。于RT下搅拌16小时后，添加水，及将混合物用DCM萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈手性中间体(S)-G-4。
ESI-MS:518[M+H]+；HPLC(Rt):1.14min(方法D)
中间体H-1：
向含于二氯甲烷(4mL)中的中间体G-1(358.0mg，700.0μmol)的混合物中添加TFA(1.0mL，13.0mmol)。于RT下搅拌2小时后，将反应混合物在减压下浓缩。向剩余物中添加乙腈及水的混合物。混合物的冻干得到呈外消旋混合物的呈TFA盐的粗制中间体H-1。
ESI-MS:412[M+H]+；HPLC(Rt):0.57min(方法D)
中间体H-2：
向含于二氯甲烷(3.5mL)中的中间体G-2(283.0mg，573.0μmol，顺式外消旋混合物)的混合物中添加TFA(0.8mL，10.3mmol)。于RT下搅拌2.5小时后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈顺式外消旋混合物的呈TFA盐的粗制中间体H-2。
ESI-MS:394[M+H]+；HPLC(Rt):0.54min(方法D)
中间体H-3：
/>
向含于二氯甲烷(4mL)中的中间体G-3(161.0mg，304.0μmol)的混合物中添加TFA(0.45mL，5.78mmol)。于RT下搅拌1.5小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷/甲醇(9:1v/v)的混合物中及用饱和NaHCO3水溶液洗涤。经由相分离滤筒分离有机相及在减压下浓缩。将一部分此物质通过HPLC(碱性条件)纯化，以得到呈外消旋混合物的中间体H-3。
ESI-MS:430[M+H]+；HPLC(Rt):0.59min(方法B)
中间体H-4：
将含于乙腈(4mL)中的中间体G-4(200.0mg，386.0μmol)及对甲苯磺酸单水合物(257.3mg，1.4mmol)的混合物搅拌3小时。添加水及氨水溶液，过滤及通过制备型HPLC纯化，以得到呈外消旋混合物的中间体H-4。
ESI-MS:418[M+H]+；HPLC(Rt):0.64min(方法D)
中间体(S)-H-4：
将含于乙腈(3mL)中的中间体(S)-G-4(155.0mg，300.0μmol)及对甲苯磺酸单水合物(199.4mg，1.1mmol)的混合物在RT下搅拌16小时。添加水及氨水溶液，将混合物过滤及通过制备型HPLC纯化，以得到中间体(S)-H-4。
ESI-MS:418[M+H]+；HPLC(Rt):0.64min(方法D)
实施例1：
将含于DMA(2mL)中的中间体F-1(50.0mg，164.0μmol)、中间体B-4(46.9mg，197.0μmol)及三乙胺(49.8mg，492.0μmol)的混合物在85℃下搅拌1小时。于冷却至RT后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的例子1。
ESI-MS:470/472[M+H]+；HPLC(Rt):0.65min(方法B)
实施例2：
向含于乙腈(1mL)中的中间体H-1(粗制TFA盐，100.0mg，129.0μmol)及DIPEA(56.0μL，324.0μmol)的混合物中添加丙酰氯(13.6μL，155.0μmol)。于RT下搅拌30分钟后，通过添加氨水及水将混合物制成碱性。将混合物过滤及通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的例子2。
ESI-MS:468[M+H]+；HPLC(Rt):0.86min(方法D)
实施例3：
在0℃下，向含于乙腈(3mL)中的中间体H-2(粗制TFA盐，548.0mg，573.0μmol，顺式-外消旋混合物)及DIPEA(0.4mL，2.3mmol)的混合物中添加乙酰氯(44.8μL，155.0μmol)。于0℃下搅拌30分钟后，通过添加氨水及水将混合物制成碱性。将混合物过滤及通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈顺式-外消旋混合物的例子3。
ESI-MS:436[M+H]+；HPLC(Rt):0.75min(方法D)
实施例4：
将含于DMA(2mL)中的中间体F-1(50.0mg，164.0μmol)、中间体B-1(46.9mg，197.0μmol)及三乙胺(49.8mg，492.0μmol)的混合物在85℃下搅拌1小时。于冷却至RT后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的例子4。
ESI-MS:457[M+H]+；HPLC(Rt):0.80min(方法D)
实施例5：
将含于DMA(0.5mL)中的中间体F-1(23.0mg，75.0μmol)、中间体B-5(19.8mg，83.0μmol)及三乙胺(21.2μL，151.0μmol)的混合物在80℃下搅拌30分钟。于冷却至RT后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的例子5。
ESI-MS:470/472[M+H]+；HPLC(Rt):0.91min(方法D)
实施例6：
将含于DMA(1.5mL)中的中间体F-1(85.0mg，179.0μmol)、中间体B-6(58.4mg，214.0μmol)及三乙胺(50.1μL，357.0μmol)的混合物在100℃下搅拌1.5小时。于冷却至RT后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的例子6。
ESI-MS:486[M+H]+；HPLC(Rt):0.63min(方法B)
实施例7：
将含于DMA(0.5mL)中的中间体F-1(23.0mg，75.0μmol)、中间体B-7(22.4mg，83.0μmol)及三乙胺(21.2μL，151.0μmol)的混合物在80℃下搅拌30分钟。于冷却至RT后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的例子7。
ESI-MS:502[M+H]+；HPLC(Rt):0.87min(方法D)
实施例8、8a及8b：
将含于DMA(1.5mL)中的中间体F-1(80.0mg，263.0μmol)、中间体B-1(69.8mg，315.0μmol)及三乙胺(73.7μL，525.0μmol)的混合物在100℃下搅拌1.5小时。于冷却至RT后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的例子8。
ESI-MS:454[M+H]+；HPLC(Rt):0.58min(方法B)
制备型手性分离：将外消旋酰胺8(90.0mg，199.0μmol)提交至制备型手性SFC分离(Sepiatec碱性，Chiralpak纤维素-SB，10x 250mm，5μm，流动相：洗脱剂A：超临界CO2，洗脱剂B：含有20mM浓氨水的甲醇，梯度A:B 75:25，流率10mL/min，温度40℃，波长220nm，系统背压150巴，样品浓度25mg/mL，注射体积200μL)，以得到：
实施例8a(单一立体异构体a):Rt＝2.72min(方法G)。对映异构体纯度：99.1％ee。
实施例8b(单一立体异构体b):Rt＝3.42min(方法G)。对映异构体纯度：96.8％ee。
自手性中间体(S)-F-1合成实施例8b
将含于DMA(0.5mL)中的中间体(S)-F-1(70.0mg，230.0μmol)、中间体B-1(61.1mg，276.0μmol)及三乙胺(80.6μL，574.0μmol)的混合物在100℃下搅拌1.5小时。于冷却至RT后，将反应混合物用乙腈/水混合物及氨水溶液稀释。将混合物过滤及通过制备型HPLC直接纯化，以得到实施例8b。
ESI-MS:454[M+H]+；HPLC(Rt):0.81min(方法D)
手性HPLC:Rt＝3.48min(方法G)。对映异构体纯度>98％ee。
实施例9：
在0℃下，向含于THF(2mL)中的中间体H-3(粗制TFA盐，100.0mg，114.0μmol)及三乙胺(96.8μL，685.0μmol)的混合物中添加甲磺酰氯(8.8μL，114.0μmol)。于0℃下搅拌2小时后，添加水及将反应混合物用二氯甲烷萃取。分离有机相及在减压下浓缩。将剩余物溶解于乙腈/水/浓氨水溶液的混合物中及通过制备型HPLC纯化，以得到呈外消旋混合物的例子9。
ESI-MS:508[M+H]+；HPLC(Rt):0.93min(方法D)
实施例10、10a及10b：
将含于DMA(1.5mL)中的中间体F-1(100.0mg，210.0μmol)、中间体B-2(60.1mg，252.0μmol)及三乙胺(59.0μL，420.0μmol)的混合物在100℃下搅拌1.5小时。于冷却至RT后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的例子10。
ESI-MS:454[M+H]+；HPLC(Rt):0.63min(方法B)
制备型手性分离：将外消旋酰胺10(30.0mg，66.0μmol)提交至制备型手性SFC分离(Sepiatec basic，Cellulose-4，10x 250mm，5μm，流动相：洗脱剂A：超临界CO2，洗脱剂B：含有20mM浓氨水的甲醇，梯度A:B 80:20，流率10mL/min，温度40℃，波长220nm，系统背压150巴，样品浓度10mg/mL，注射体积100μL)，以得到：
实施例10a(单一立体异构体a):Rt＝1.42min(方法H)。对映异构体纯度：100.0％ee。
实施例10b(单一立体异构体b):Rt＝1.62min(方法H)。对映异构体纯度：96.0％ee。
自手性中间体(S)-F-1合成实施例10a
将含于DMA(0.5mL)中的中间体(S)-F-1(70.0mg，230.0μmol)、中间体B-2(61.1mg，276.0μmol)及三乙胺(80.6μL，574.0μmol)的混合物在100℃下搅拌1.5小时。于冷却至RT后，将反应混合物用乙腈/水混合物及氨水溶液稀释。将混合物过滤及通过制备型HPLC直接纯化，以得到实施例10a。
ESI-MS:454[M+H]+；HPLC(Rt):0.83min(方法D)
手性HPLC:Rt＝1.39min(方法H)。对映异构体纯度：>98％ee。
实施例11、11a及11b：
将含于DMA(1.5mL)中的中间体F-1(85.0mg，179.0μmol)、中间体B-3(55.2mg，214.0μmol)及三乙胺(50.1μL，357.0μmol)的混合物在100℃下搅拌1.5小时。于冷却至RT后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的例子11。
ESI-MS:472[M+H]+；HPLC(Rt):0.65min(方法B)
制备型手性分离：将外消旋酰胺11(207.0mg，439.0μmol)提交至制备型手性SFC分离(Sepiatec碱性，Chiralpak纤维素-SB，10x 250mm，5μm，流动相：洗脱剂A：超临界CO2，洗脱剂B：含有20mM浓氨水的甲醇，梯度A:B 80:20，流率10mL/min，温度40℃，波长220nm，系统背压150巴，样品浓度25mg/mL，注射体积100μL)，以得到：
实施例11a(单一立体异构体a):Rt＝3.33min(方法I)。对映异构体纯度：>98％ee。
实施例11b(单一立体异构体b):Rt＝4.32min(方法I)。对映异构体纯度：n.d。
自手性中间体(S)-F-1合成实施例11b
将含于DMA(0.5mL)中的中间体(S)-F-1(70.0mg，230.0μmol)、中间体B-3(66.1mg，276.0μmol)及三乙胺(80.6μL，574.0μmol)的混合物在100℃下搅拌1.5小时。于冷却至RT后，将反应混合物用乙腈/水混合物及氨水溶液稀释。将混合物过滤及通过制备型HPLC直接纯化，以得到实施例10b。
ESI-MS:472[M+H]+；HPLC(Rt):0.86min(方法D)
手性HPLC:Rt＝4.33min(方法I)。对映异构体纯度：>98％ee。
实施例12：
向含于乙腈(0.7mL)中的中间体E-3(50.0mg，151.0μmol)、DIPEA(104.4μL，604.0μmol)及中间体C-2(HCl盐，30.9mg，166.0μmol)的混合物中添加CIP(46.3mg，166.0μmol)。于RT下搅拌2小时后，将混合物用氨水溶液及水稀释。于过滤后，将混合物通过制备型HPLC直接纯化，以得到实施例12。
ESI-MS:454[M+H]+；HPLC(Rt):0.66min(方法B)
实施例13、13a及13b：
向含于乙腈(2mL)中的中间体H-4(75.0mg，180.0μmol)及DIPEA(123.1μL，719.0μmol)的混合物中添加乙酰氯(18.4μL，270.0μmol)。于搅拌1小时后，添加另外量的乙酰氯(9.0μL)及DIPEA(30.8μL)及继续搅拌30分钟。添加水及将反应混合物过滤及通过HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的产物13。
ESI-MS:460[M+H]+；HPLC(Rt):0.90min(方法D)
制备型手性分离：将外消旋酰胺13(60.0mg，131.0μmol)提交至制备型手性SFC分离(Sepiatec basic，Cellulose-3，10x 250mm，5μm，流动相：洗脱剂A：超临界CO2，洗脱剂B：含有20mM浓氨水的甲醇，梯度A:B 85:15，流率10mL/min，温度40℃，波长220nm，系统背压150巴，样品浓度11mg/mL，注射体积200μL)，以得到：
实施例13a(单一立体异构体a):Rt＝0.86min(方法J)。对映异构体纯度：>99％ee。
实施例13b(单一立体异构体b):Rt＝1.07min(方法J)。对映异构体纯度：99.2％ee。
自手性中间体(S)-H-4合成实施例13b
向含于乙腈(0.75mL)中的中间体(S)-H-4(30.0mg，68.0μmol)及DIPEA(46.8μL，273.0μmol)的混合物中添加乙酰氯(7.0μL，102.0μmol)。于RT下搅拌2.5小时后，添加水，及将反应混合物过滤及通过HPLC直接纯化，以得到实施例13b。
ESI-MS:460[M+H]+；HPLC(Rt):0.90min(方法D)
手性HPLC:Rt＝1.10min(方法J)。对映异构体纯度：>98％ee。
实施例14、14a及14b：
向含于乙腈(5mL)中的中间体E-4(150.0mg，479.0μmol)、DIPEA(248.5μL，1.4mmol)及中间体C-1(HCl盐，96.2mg，527.0μmol，反式-外消旋混合物)的混合物中添加CIP(146.7mg，527.0μmol)。于RT下搅拌16小时后，将混合物用1N氢氧化钠水溶液稀释及用DCM萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，然后干燥及在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈反式-外消旋混合物的例子14。
ESI-MS:442[M+H]+；HPLC(Rt):0.65min(方法B)
制备型手性分离：将反式-外消旋酰胺14(135.0mg，306.0μmol)提交至制备型手性SFC分离(Sepiatec 2Prep SFC 100，手性直链淀粉-SA，20x 250mm，5μm，流动相：洗脱剂A：超临界CO2，洗脱剂B：含有20mM浓氨水的甲醇，梯度A:B 75:25，流率40mL/min，温度40℃，波长220nm，系统背压150巴，样品浓度23mg/mL，注射体积100μL)，以得到：
实施例14a(反式-单一立体异构体a):Rt＝0.93min(方法K)。对映异构体纯度：>98％ee。
实施例14b(反式-单一立体异构体b):Rt＝1.24min(方法K)。对映异构体纯度：>98％ee。
实施例15、15a及15b：
向含于乙腈(3mL)中的中间体E-5(200.0mg，575.0μmol)、DIPEA(248.5μL，1.4mmol)及N-乙酰基-吡咯烷-3-基胺(83.5mg，632.0μmol)的混合物中添加CIP(176.1mg，632.0μmol)。于RT下搅拌16小时后，将混合物用水稀释及用乙酸乙酯萃取两次。将水相过滤及通过制备型HPLC纯化，以得到呈外消旋混合物的例子15。
ESI-MS:424[M+H]+；HPLC(Rt):0.84min(方法D)
制备型手性分离：将外消旋酰胺15(128.6mg，304.0μmol)提交至制备型手性SFC分离(Sepiatec 1Prep SFC 100，Cellulose-2，21.2x 250mm，5μm，流动相：洗脱剂A：超临界CO2，洗脱剂B：含有20mM浓氨水的乙醇，梯度A:B 70:30，流率60mL/min，温度40℃，波长220nm，系统背压150巴，样品浓度20mg/mL，注射体积200μL)，以得到：
实施例15a(单一立体异构体a):Rt＝3.74min(方法L)。对映异构体纯度：>98％ee。
实施例15b(单一立体异构体b):Rt＝4.27min(方法L)。对映异构体纯度：96.8％ee。
自手性起始物质合成实施例15a
向含于乙腈(60mL)中的中间体E-5(2.5g，8.0mmol)、DIPEA(248.5μL，1.4mmol)及(R)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基胺盐酸盐(CAS号1286208-55-6，1.3g，8.0mmol)的混合物中添加CIP(2.2g，8.0mmol)。于RT下搅拌45分钟后，将混合物过滤及通过制备型HPLC直接纯化，以得到实施例15a。
ESI-MS:424[M+H]+；HPLC(Rt):0.99min(方法C)
手性HPLC:Rt＝3.73min(方法L)。对映异构体纯度：>98％ee。
实施例16、16a及16b：
向含于乙腈(3mL)中的中间体E-4(220.0mg，702.0μmol)、DIPEA(303.7μL，1.8mmol)及N-乙酰基-吡咯烷-3-基胺(102.1mg，772.0μmol)的混合物中添加CIP(215.2mg，772.0μmol)。于RT下搅拌2小时后，将混合物用水稀释，过滤及通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈外消旋混合物的例子16。
ESI-MS:424[M+H]+；HPLC(Rt):0.83min(方法D)
制备型手性分离：将外消旋酰胺16(128.6mg，304.0μmol)提交至制备型手性SFC分离(Sepiatec 2Prep SFC 100，Cellulose-2，21.2x 250mm，5μm，流动相：洗脱剂A：超临界CO2，洗脱剂B：含有20mM浓氨水的乙醇，梯度A:B 65:35，流率60mL/min，温度40℃，波长220nm，系统背压150巴，样品浓度20mg/mL，注射体积250μL)，以得到：
实施例16a(单一立体异构体a):Rt＝1.46min(方法M)。对映异构体纯度：>98％ee。
实施例16b(单一立体异构体b):Rt＝1.65min(方法M)。对映异构体纯度：96％ee。

Claims (13)

1.一种式(I)化合物
其中
A选自由-CH＝CH-及-S-组成的组Aa；
B选自由及/>组成的组Ba；
R1选自由H-及F-组成的组R1a；
R2选自由H-及F-组成的组R2a；
R3选自由F-、Cl-、F2HCO-、F3CO-、F2HC-及F3C-组成的组R3a；
R4选自由H-及F-组成的组R4a；
R5选自由H-及F-组成的组R5a；
R6选自由H-、C1-3-烷羰基-及C1-3-烷基磺酰基组成的组R6a，
其中该C1-3-烷羰基基团选自由乙酰基、乙烷羰基、丙烷羰基、异丙烷羰基及环丙烷羰基组成的组，
其中该C1-3-烷基磺酰基基团选自由甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基及环丙磺酰基组成的组，且
其中该C1-3-烷羰基基团及C1-3-烷基磺酰基基团任选经1至5个独立地选自由氟及氘组成的组的取代基取代；
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
A选自由-CH＝CH-组成的组Ab。
3.根据权利要求1的化合物，其中
A选自由-S-组成的组Ac。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
B选自由组成的组Bb。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中
R3选自由F-、Cl-及F2HC-组成的组R3b。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中
R3选自由F-组成的组R3c。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中
R6选自由C1-3-烷羰基-组成的组R6b，
其中该C1-3-烷羰基基团选自由乙酰基、乙烷羰基、丙烷羰基、异丙烷羰基及环丙烷羰基组成的组，
其中该C1-3-烷羰基基团任选经1、2或3个氘取代。
8.根据权利要求1的化合物，其选自由以下组成的组：
9.一种根据权利要求1至8中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载剂。
11.根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求10的药物组合物，其用作药物。
12.根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、或根据权利要求10的药物组合物，其用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的病症：
精神分裂症；与精神分裂症、精神分裂感情型障碍、类精神分裂症、分裂型障碍、难治性精神分裂症、衰减精神病综合征及自闭症谱系障碍相关联的阳性症状；用以治疗与精神分裂症、精神分裂感情型障碍、类精神分裂症、分裂型障碍、难治性精神分裂症、衰减精神病综合征及自闭症谱系障碍相关联的阳性症状的抗精神病药物的加成治疗；与精神分裂症、精神分裂感情型障碍、类精神分裂症、分裂型障碍、难治性精神分裂症、衰减精神病综合征及自闭症谱系障碍相关联的阴性症状；与精神分裂症相关联的认知损害(CIAS)、与精神分裂感情型障碍、类精神分裂症、分裂型障碍、难治性精神分裂症、衰减精神病综合征及自闭症谱系障碍相关联的认知损害；难治性精神分裂症；精神分裂感情型障碍；类精神分裂症；分裂型障碍；药物诱导的精神病；双相障碍I及II；衰减精神病综合征；与阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、血管性痴呆及额颞叶痴呆相关联的神经精神病学症状；自闭症谱系障碍(ASD)；强迫症(OCD)；冲动控制障碍；赌博障碍；妥瑞氏(Tourette’s)综合征；与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、血管性痴呆及额颞叶痴呆相关联的认知缺陷；抑郁症；注意力缺陷过动症；重度抑郁症；药物成瘾；焦虑；双相障碍中的躁狂症；急性躁狂症；精神激动；疏离感(detachment)；下丘脑病症；催乳素相关病症、高泌乳素血症；与额叶功能低下及与药物滥用相关联的额叶功能低下相关联的症状；及过动症状。
13.根据权利要求12所用的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药物在至少一种抗精神病药物的治疗基础上施用。
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