JP2023501620A - 複素環式ｔｒｐｍｌ１アゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体、或いは前述のもののいずれかの塩、及びその調製のための方法に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、ＴＲＰＭＬ１媒介性障害又は疾患の処置に有用である。

Description

本明細書において、一過性レセプター電位カチオンチャネル、ムコリピンサブファミリー、メンバー１（ＴＲＰＭＬ１）アゴニスト特性を有する新規な複素環式化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を製造するための化学プロセス及び動物、特に、ヒトにおけるＴＲＰＭＬ１レセプター活性に関連する疾患の治療又は予防におけるそれらの使用が開示される。
ムコリピン－１とも呼ばれるＴＲＰＭＬ１は、多くのほ乳類細胞の細胞内小器官、例えば、後期エンドソーム及びリソソームにおいて大部分が発現されるリガンド開口型カチオンチャネルである。このチャネルは、一過性レセプター電位（ＴＲＰ）チャネルの大きなファミリーのメンバーであり、ＴＲＰＭＬ２及びＴＲＰＭＬ３と共に、２つの近接したアナログを有する。ヒト染色体１９ｐ１３に位置する１２’０００塩基対遺伝子ＭＣＯＬＮ－１であるＴＲＰＭＬ１をコードする遺伝子における機能喪失型突然変異は、常染色体劣性リソソーム蓄積症であるＩＶ型ムコリピドーシス（ＭＬＩＶ）の直接の原因である。
分子レベルでは、ＴＲＰＭＬ１は、それぞれ５８０個のアミノ酸の４つの６回膜貫通型タンパク質で形成されるＣａ２＋透過型非選択的カチオンチャネルである。このチャネルは、その内因性リガンドであるホスファチジルイノシトール－３，５－ビスリン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，５）Ｐ２）がその孔領域に結合すると開く。チャネル活性は、ｐＨ及びＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２レベルによりモデュレーションされる。ＴＲＰＭＬ１は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋及びＦｅ２＋を含む種々の一価及び二価のカチオンに対して透過的な内部修正チャンネルである。そのＮ末端ＡＰ１配列により、このチャネルは、リソソームをターゲットとし、一方、Ｃ末端ＡＰ２配列は、細胞内輸送及び細胞内移行を担う。加えて、ＴＲＰＭＬ１は、ＴＭ１と２の間のその管腔ループに４つの推定Ｎ結合グリコシル化部位を有する。ＴＲＰＭＬチャネルは、ホモ四量体（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３）として形成される場合があるが、場合によっては、１つのチャネルがＴＲＰＭＬファミリーの異なるメンバーで構成されるヘテロ四量体としても形成される場合があることが報告されている。
ＴＲＰＭＬ１は、全てのほ乳類組織に見出され、脳、脾臓、肝臓、腎臓及び心臓において発現レベルが最も高い。発現は、ニューロン、骨髄細胞、マクロファージ、ミクログリア、有足細胞及び筋肉細胞を含む多くの細胞種で見出される。ＴＲＰＭＬ１は、後期エンドソーム／リソソーム（ＬＥＬ）の機能に関与し、より具体的には、タンパク質輸送及び溶解並びにオートファジーに関与する。
リソソームは、加水分解酵素で満たされた小器官であり、約５の低い管腔ｐＨ、約０．５mMの高い管腔Ｃａ２＋濃度及び約＋６０mVの膜分極を特徴とする。
ＬＥＬ中のＴＲＰＭＬ１は、輸送小胞の生成を担い、ＬＥＬハイブリッドオルガネラ及びオートリソソームからのリソソームの再形成に必要であることが報告されており、これは、主に、そのＣａ２＋透過性に起因する。また、鉄結合タンパク質、例えば、チトクロームＣの分解後のリソソームからの鉄放出にも重要であるとも考えられる。加えて、ＴＲＰＭＬ１は、カルシニューリン活性化を介してＴＦＥＢの核への移行を促進することにより、おそらく、ｍＴＯＲ非依存的にオートファジーをレギュレーションすることが報告されている。
ＭＬＩＶでは、機能的ＴＲＰＭＬ１が欠損すると、重度の知的障害、運動障害、網膜変性及び余命の強力な短縮につながる全身症状が生じる。ＭＬＩＶ患者由来の細胞は、オートファゴソームの増加、リソフスチンの蓄積及びリソソームにおける脂質蓄積を示す。
ＴＲＰＭＬ１依存性オートファゴソーム－リソソーム融合の失敗も、マクロファージ及びミクログリア細胞によるアポトーシスニューロンの排除を損なうと考えられている。実験結果から、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）におけるＴＲＰＭＬ１の関与が示唆されている。例えば、プレセニリン１におけるアルツハイマー病関連機能喪失突然変異により、ＴＲＰＭＬ１モデュレーションを介するリソソームＣａ２＋ホメオスタシスのディスレギュレーションがもたらされる。他方、げっ歯類アルツハイマーモデルにおけるＴＲＰＭＬ１の過剰発現により、神経細胞のアポトーシスが減少し、記憶障害が救済された。ＴＲＰＭＬ１の薬理学的活性化は、同様の効果を示し、蓄積されたスフィンゴ脂質及びＡβペプチドをリソソームから除去した。別の研究では、ＴＲＰＭＬ１の活性化は、リソソームのエキソサイトーシスをアップレギュレートし、欠損したα－ｓｙｎ分泌を救済し、変異型ＰＡＲＫ９を発現している患者由来のｉＰＳＣ由来ドパミン作働性ニューロンにおけるα－ｓｙｎの蓄積を防止するのに十分であった。同様に、ＴＲＰＭＬ１の活性化は、ＡＬＳについてのモデルとして、ソテツ神経毒であるβ－メチルアミノ－Ｌ－アラニン（Ｌ－ＢＭＡＡ）により誘引される死亡及びＥＲストレスから運動ニューロンを救済した。
したがって、神経変性疾患におけるリソソーム機能及び細胞オートファジーの障害を救済するためのＴＲＰＭＬ１モジュレーターの開発が望まれる。
国際公開第２０１８／００５７１３号には、ＴＲＰＭＬ１アゴニスト分子が記載されている。残念ながら、製薬業界全体で数年間にわたって広く関心が寄せられているにもかかわらず、あらゆる種類のＴＲＰＭＬ１の薬剤様小分子アゴニスト又は正のアロステリックモデュレーターは存在しない。
その結果、ＴＲＰＭＬ１を効率的に刺激することができ、任意のＴＲＰＭＬ１媒介性病理の部位である種々のターゲット臓器に送達することができる化合物に対する未だ満たされていない必要性が存在する。このような化合物は、本明細書において提供される。
本明細書で提供される化合物の種々の実施態様が、以下に提示される。
標準的な活性化剤（第１列）：ＭＬ－ＳＡ１参照活性化剤 ｄ／ｒ曲線（２回の注入）：１００μM及び１：２希釈倍率。標準的なブロッカー（第２４列）：ＭＬ－ＳＩ３参照ブロッカー ＭＬ－ＳＡ１ ＥＣ８０に対するｄ／ｒ曲線：２０μM及び１：２希釈倍率。刺激物質対照（第２３列）：１回目の注入及び交互のウェル位置におけるＭＬ－ＳＡ１ ＥＣ１００（５０μM）。中性対照（第２列及び第２３列）：交互のウェル位置での１回目の注入における０mM Ｃａ２＋を含まないTyrodeバッファー、２回目の注入におけるＭＬ－ＳＡ１ ＥＣ８０。阻害剤対照（第２列）：２回目の注入におけるＭＬ－ＳＡ１ ＥＣ８０に対するＭＬ－ＳＩ３ ＩＣ１００（１０μM）。交互のウェル位置。化合物（第３列～第２２列）：２回目の注入におけるＭＬ－ＳＡ１ ＥＣ８０に対する０mM Ｃａ２＋を含まないTyrodeバッファー中の化合物。 QPatch実験におけるＴＲＰＭＬ１電流を誘発するのに使用される電圧プロトコール。 手作業でのパッチ実験におけるＴＲＰＭＬ１電流を誘発するのに使用される電圧プロトコール。
詳細な説明
本明細書において、下記式（Ｉ）
Figure 2023501620000002
［式中、
Ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されている６員の芳香環、ヘテロ芳香環又は脂肪族環であり、
Ｙは、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２はＹと一緒になって環状化合物を形成しており、該環状化合物は、少なくとも１つの窒素原子を含有し、場合により、６員の芳香環と融合され、場合により、
・ ハロゲン；
Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル（ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル基は、１つ以上のハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
・ フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピラジン－２－イル－オキシ及びピリジン－２－イル－オキシ、チオフェン－２－カルボニル、１，３ チアゾール－５－カルボニル、チオフェン－２－イル－アセチル（ここで、芳香環は、１つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
・ Ｃ１～Ｃ２アルキレン架橋；
・ Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれがＣ１～Ｃ４アルキルであるＲ１１Ｒ１２Ｎ－ＣＯ－
からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されている、４員、５員、６員又は７員のヘテロ脂肪族化合物であり、
Ｘは、－ＣＯ－又は－ＳＯ２－であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、独立して、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ｍ及びｎのそれぞれは、独立して、０又は１であり、
Ｒ８は、ハロゲン、ブロモ又はペンタフルオロスルファニル（ＳＦ５）若しくはトリフルオロメチルチオ（ＳＣＦ３）；シアノ基、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０若しくは－ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立して、水素若しくはＣ１～Ｃ４アルキルであるか又はＲ９及びＲ１０は一緒になって、１つ又は２つの酸素原子を場合により含有する５員又は６員のヘテロ脂肪族環を形成している）により場合により置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル若しくはＣ１～Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されている、５員若しくは６員の単環式又は９員若しくは１０員の二環式芳香族化合物であり、
ただし、
・ Ｘが、－ＣＯ－である場合には、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
・ Ｘが、－ＳＯ２－である場合には、Ｒ５は、水素であり、
・ Ａが、フェニルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、上記定義されたような場合により置換されているフェニルにより置換されているピペラジンを形成する場合には、Ｒ８は、上記定義されたような場合により置換されているフェニルではなく、
・ Ａが、フェニルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換のピペリジン、ピロリジン又はアゼパンを形成する場合には、Ｒ８は、上記定義されたような場合により置換されているチオフェンではなく、
・ Ａが、シクロヘキシルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換のモルホリンを形成する場合には、Ｒ８は、上記定義されたような場合により置換されているフェニルではない
という条件である］
で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩が開示される。
Ｃ１～Ｃ４アルキル基は、１～４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びtert－ブチルを意味し、好ましくは、メチル、エチル又はtert－ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
好ましくは、Ａは、フェニル又はシクロヘキシルである。
好ましくは、Ｙは、Ｎである。
好ましくは、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１及びＲ２は、メチルであるか、又はＲ１及びＲ２はＹと一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、アゼパン、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４－オキサゼパン、モルホリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、２，３－ジヒドロ（１Ｈ）インドール（ここで、前記部分はそれぞれ、ハロゲン、好ましくは、フッ素又は塩素；Ｃ１～Ｃ４アルキル、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はtert－ブチル；Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、好ましくは、メトキシ；Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニル（ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル基は、１つ以上のハロゲン、好ましくは、フッ素若しくは塩素又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシ、好ましくは、メトキシにより場合により置換されている）、好ましくは、メチルカルボニル、メトキシエチルカルボニル；Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル（ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル基は、１つ以上のハロゲン、好ましくは、フッ素若しくは塩素又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシ、好ましくは、メトキシにより場合により置換されている）、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert－ブトキシカルボニル、２，２，２－トリフルオロエトキシカルボニル；フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピラジン－２－イル－オキシ及びピリジン－２－イル－オキシから選択される芳香環（ここで、芳香環は、１つ以上のハロゲン、好ましくは、フッ素若しくは塩素又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）を含有する化合物及びＣ１～Ｃ２アルキレン架橋、好ましくは、メチレン架橋により場合により置換されている）を形成している。
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素又はメチルであり、最も好ましくは、水素である。
好ましくは、ｍ及びｎは両方とも、０であるか又はｍ及びｎのうちの一方が、０であり、他方が、１であり、好ましくは、それらは両方とも、０である。
好ましくは、Ｒ８は、ハロゲン、好ましくは、フッ素若しくは塩素若しくはブロモ又はペンタフルオロスルファニル（ＳＦ５）若しくはトリフルオロメチルチオ（ＳＣＦ３）、シアノ基、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、tert－ブチル若しくはシアノメチル、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０若しくは－ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立して、水素若しくはＣ１～Ｃ４アルキル、好ましくは、メチル、エチル、最も好ましくはであり、Ｒ９及びＲ１０は両方とも、メチルであるか又はＲ９及びＲ１０は一緒になって、１つ又は２つの酸素原子を場合により含有する５員又は６員のヘテロ脂肪族環、好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、１，３ ジオキソランを形成している）により場合により置換されているＣ１～Ｃ４アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されている、フェニル、チオフェン、ベンゾチオフェンからなる群より選択される。
本発明の好ましい実施態様は、
Ａが、フェニル又は１，２ 二置換シクロヘキシルであり、
Ｙが、Ｎであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、アゼパン、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４－フェニルピペリジン、tert－ブチル ピペラジン－１－カルボキシラート、４－フェノキシピペリジン、４－（ベンジルオキシ）ピペリジン、４－メトキシピペリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ピロリジン、４，４－ジフルオロピペリジン、３－フェニルピペリジン、３－メトキシピペリジン、１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ピペラジン、３－フェニルピロリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、メチル ピペラジン－１－カルボキシラート、２，２，２－トリフルオロエチル ピペラジン－１－カルボキシラート、エチル ピペラジン－１－カルボキシラート、１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン、３－メトキシ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン、１－ベンゾイルピペラジン、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピラジン、tert－ブチル ピペリジン－４－カルボキシラート、tert－ブチル ピペリジン－１－カルボキシラート、４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン、４－（ピラジン－２－イル）ピペリジン、４－（チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン、４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）ピペラジン、４－（ピペラジン－１－イル）－２－（チオフェン－２－イル）エタン－１－オン、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルピペラジン－１－カルボキサミド、４－（チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン、４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）ピペラジン、４－（ピペラジン－１－イル）－２－（チオフェン－２－イル）エタン－１－オン、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルピペラジン－１－カルボキサミド、３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン、アゼパン－１－イル、４－メトキシアゼパン－４－イル、１，４－オキサゼパン－４－イル、Ｎ－プロピルピペリジン－４－カルボキサミド、Ｎ－（２－メチルプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリミジン、ピペリジン－４－イル ２，２－ジメチルプロパノアートから選択される環状化合物を形成しており、
ｍ及びｎが両方とも、０であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、水素であり、
Ｘが、－ＣＯ－又は－ＳＯ２－であり、
Ｒ５が、水素又はメチルであり、
Ｒ８が、ジメチルスルファモイル、メチル、エチル、プロピル、tert－ブチル、１，３－ジオキソラン－２－イル、シアノメチル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジン－１－スルホニル、ピロリジン－１－スルホニル、モルホリン－４－スルホニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＦ５、ＳＣＦ３、ニトロ及びＣ１～Ｃ４アルコキシにより場合により置換されている、フェニル、チオフェン又はベンゾチオフェンから選択され、
ただし、
・ Ｘが、－ＣＯ－である場合には、Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
・ Ｘが、－ＳＯ２－である場合には、Ｒ５が、水素であり、
・ Ａが、フェニルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、上記定義されたような場合により置換されているフェニルにより置換されているピペラジンを形成する場合には、Ｒ８が、上記定義されたような場合により置換されているフェニルではなく、
・ Ａが、フェニルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換のピペリジン、ピロリジン又はアゼパンを形成する場合には、Ｒ８が、上記定義されたような場合により置換されているチオフェンではなく、
・ Ａが、シクロヘキシルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換のモルホリンを形成する場合には、Ｒ８が、上記定義されたような場合により置換されているフェニルではない
という条件である、上記定義された式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体若しくは塩に関する。
本発明のさらに好ましい実施態様は、
Ａが、フェニルであり、
Ｙが、Ｎであり、
Ｒ１及びＲ２がＹと一緒になって、
・ ハロゲン；
・ Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル（ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル基が、１つ以上のハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
・ フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピラジン－２－イル－オキシ、ピリミジン－２－イル－オキシ及びピリジン－２－イル－オキシ、チオフェン－２－カルボニル、１，３ チアゾール－５－カルボニル、チオフェン－２－イル－アセチル（ここで、芳香環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
・ Ｃ１～Ｃ２アルキレン架橋；
・ Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれがＣ１～Ｃ４アルキルであるＲ１１Ｒ１２Ｎ－ＣＯ－
からなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されている、ピペリジン、アゼパン、１，４－オキサゼパン、ピロリジン、モルホリン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから選択される環状化合物を形成しているか、又は
Ｒ１及びＲ２がＹと一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれがＣ１～Ｃ４アルキルである－Ｒ１１Ｒ１２Ｎ－ＣＯ－により場合により置換されているピペラジンを形成しており、
ｎ及びｍ及びｎが両方とも、０であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、水素であり、
Ｘが、－ＳＯ２－であり、Ｒ５が、水素であるか、又は
Ｘが、－ＣＯ－であり、Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ８が、ジメチルスルファモイル、メチル、エチル、プロピル、tert－ブチル、１，３－ジオキソラン－２－イル、モノ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、メチルスルホニル及びＣ１～Ｃ４アルコキシから選択される１つ以上の基により場合により置換されている、フェニル、チオフェン又はベンゾチオフェン、チアゾール、フラン、ピリジン、イソキサゾール、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、キノロンから選択され、
ただし、
Ｘが、－ＳＯ２であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換のピペリジン、ピロリジン又はアゼパンを形成する場合には、Ｒ８が、上記定義されたような場合により置換されているチオフェンではない
という条件である、式（Ｉ）で示される化合物である。
本発明のさらに好ましい実施態様は、
Ａが、シクロヘキシルであり、
Ｙが、Ｎであり、
Ｒ１及びＲ２がＹと一緒になって、
・ ハロゲン；
・ Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル（ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル基が、１つ以上のハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
・ フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピラジン－２－イル－オキシ、ピリミジン－２－イル－オキシ及びピリジン－２－イル－オキシ、チオフェン－２－カルボニル、１，３ チアゾール－５－カルボニル、チオフェン－２－イル－アセチル（ここで、芳香環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
・ Ｃ１～Ｃ２アルキレン架橋；
・ Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれがＣ１～Ｃ４アルキルであるＲ１１Ｒ１２Ｎ－ＣＯ－
からなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されている、ピペリジン、アゼパン、１，４－オキサゼパン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから選択される環状化合物を形成しているか、又は
ｎ及びｍ及びｎが両方とも、０であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、水素であり、
Ｘが、－ＳＯ２－であり、Ｒ５が、水素であるか、又は
Ｘが、－ＣＯ－であり、Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ８が、ジメチルスルファモイル、メチル、エチル、プロピル、tert－ブチル、１，３－ジオキソラン－２－イル、モノ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、メチルスルホニル及びＣ１～Ｃ４アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されている、フェニル、チオフェン又はベンゾチオフェン、チアゾール、フラン、ピリジン、イソキサゾール、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、キノロンから選択され、
・ ただし、
・ Ｘが、－ＳＯ２であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換モルホリンを形成する場合には、Ｒ８が、上記定義されたような場合により置換されているフェニルではない
という条件である、式（Ｉ）で示される化合物である。
特定の実施態様では、本明細書に開示された式（Ｉ）で示される化合物は、表１に記載された化合物又はその立体異性体若しくは塩から選択される。
Figure 2023501620000003
Figure 2023501620000004

Figure 2023501620000005

Figure 2023501620000006

Figure 2023501620000007
また、本明細書において、医薬として使用するための、本明細書に開示された化合物も提供される。
また、本明細書において、ＴＲＰＭＬ１媒介性疾患の処置に使用するための、本明細書に開示された化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩も提供される。
また、本明細書において、ＴＲＰＭＬ１のモデュレーションにより緩和される疾患又は状態の予防又は治療のための医薬の製造における使用のための、本明細書に開示された化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩も提供される。
また、本明細書において、薬学的に許容し得る担体と共に、本明細書に開示された化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩を含む、医薬組成物も提供される。
また、本明細書において、ＴＲＰＭＬ１媒介性疾患の処置方法であって、治療上有効量の、本明細書に開示された化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法も提供される。
特定の実施態様では、該疾患は、ガン、炎症性障害、疼痛、神経変性障害、認知障害及び精神障害から選択される。
特定の実施態様では、該疾患は、アルツハイマー病である。
また、本明細書において、ＴＲＰＭＬ１のモデュレーション方法であって、ＴＲＰＭＬ１を本明細書に開示された化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩と接触させることを含む、方法も提供される。
また、本明細書において、以下に記載される手法およびその変形例を含む、本明細書に開示された化合物を製造する方法も提供される。
式（Ｉ）で示される化合物を式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）：
Figure 2023501620000008
［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記定義されたとおりである］
で示される化合物を式（ＩＶ）又は式（Ｖ）
Figure 2023501620000009
［式中、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＲ８は、上記定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（ＩＶ）で示される化合物との反応を反応不活性溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＴＨＦ中において、適切な塩基、例えば、ＴＥＡ又はピリジンの存在下で行うことができる。この反応を、室温と反応混合物の還流温度との間の温度で都合よく行うことができ、場合により、得られた式（Ｉ）で示される化合物をその付加塩に変換しかつ／又はその立体化学的異性体を調製することができる。
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物との反応を反応不活性溶媒、例えば、ＤＣＭ中において、活性化剤、例えば、ＨＡＴＵの存在下、室温で行うことができる。
式（ＩＶ）及び式（Ｖ）で示される試薬は、当技術分野において公知である。
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される試薬は市販されているか又は下記スキーム：
１）
Figure 2023501620000010
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義されたとおりである］
に従って調製することができるかのいずれかである。
また、式（Ｉ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
Figure 2023501620000011
［式中、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＲ８は、上記定義されたとおりである］
で示される化合物を場合により置換されている適切なアミンと反応させることによっても調製することができる。この反応を反応不活性溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＴＨＦ中において、適切な塩基、例えば、ＴＥＡの存在下、室温で行うことができる。
式（ＶＩ）で示される化合物を下記スキーム：
Figure 2023501620000012
に従って調製することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物を式（ＶＩＩ）で示される化合物又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物：
Figure 2023501620000013
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＲ８は、上記定義されたとおりである］
とＣＨ３Ｉ又はＣＨ３ＣＨ２Ｉ又は（ＣＨ３）２ＣＨＩとの反応によっても調製することができる。この反応を反応不活性溶媒、例えば、ＤＭＦ中において、適切な塩基、例えば、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３の存在下、室温で又は１００℃に加熱して行うことができる。
式（ＶＩＩ）で示される化合物を先の合成スキームに従って調製することができる。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を下記合成スキーム：
Figure 2023501620000014
に従って調製することができる。
式（ＩＩ）で示される化合物は市販されているか又は先のスキームに従って調製することができる。
式（Ｃ）で示される化合物は、当技術分野において公知である。
また、式（Ｉ）で示される化合物を式（ＩＸ）
Figure 2023501620000015
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＲ８は、上記定義されたとおりである］
で示される化合物と式（Ｘ）
Figure 2023501620000016
［式中、Ｒ１は、上記定義されたとおりである］
で示される適切な化合物との反応によっても調製することができる。この反応を反応不活性溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＴＨＦ中において、適切な塩基、例えば、ＴＥＡの存在下、室温で行うことができる。
式（Ｘ）で示される化合物は、当技術分野において公知である。
式（ＩＸ）で示される化合物を下記スキーム：
Figure 2023501620000017
に従って調製することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物を式（ＸＩＩ）
Figure 2023501620000018
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＲ８は、上記定義されたとおりである］
で示される化合物と式（ＸＩＩＩ）
Figure 2023501620000019
［式中、Ｒ１は、上記定義されたとおりである］
で示される適切な化合物との反応によっても調製することができる。この反応を反応不活性溶媒、例えば、ＤＣＭ中において、活性化剤、例えば、ＨＡＴＵの存在下、室温で行うことができる。
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、先のスキームに従って調製することができる。
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、当技術分野において公知である。
本明細書に開示された化合物をエナンチオマーとして又は当技術分野において公知の分割手法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができる。ラセミ形態で得られるような式（Ｉ）で示される化合物を適切なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。前記ジアステレオマー塩形態は、続けて、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによりそこから遊離される。式（１）で示される化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。また、前記純粋な立体化学的異性体を、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。ただし、反応が、立体特異的に起こるという条件である。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的調製方法により合成されるであろう。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に利用するであろう。
式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容し得る塩及び立体異性体は、薬理学実施例において実証されるように、ＴＲＰＭＬ１レセプターアゴニズムを有する。上記された方法で調製された式（Ｉ）で示される化合物を当技術分野において公知の分割手法に従って、互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができる。ラセミ形態で得られるような式（Ｉ）で示される化合物を適切なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。前記ジアステレオマー塩形態は、続けて、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによりそこから遊離される。式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。また、前記純粋な立体化学的異性体を適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。ただし、反応が、立体特異的に起こるという条件である。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的調製方法により合成されるであろう。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に利用するであろう。式Ｉで示される化合物及び本明細書に記載された出発物質及び／又は中間体の調製において、反応条件に感受性である特定の基を保護することが有用である場合がある。本明細書で提供された化合物の調製において行われる反応による、任意の保護の有用性の評価並びに適切な保護剤及び保護される官能基の選択は、当業者の一般的な知識の範囲内である。任意の保護基の除去は、従来の技術に従って行われる。
式Ｉで示される化合物の塩の調製は、公知の方法に従って行われる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＴＲＰＭＬ１レセプターの機能、特に、ＴＲＰＭＬ１レセプターアゴニスト活性のモデュレーション又は陽性アロステリックモデュレーションにより媒介される状態又は疾患の処置において有用である。さらに、本発明の化合物をＴＲＰＭＬ１レセプター活性、特に、ＴＲＰＭＬ１レセプターアゴニスト活性により媒介される状態又は疾患の処置のための医薬の製造に使用することができる。
また、本開示は、ＴＲＰＭＬ１レセプター媒介性状態又は疾患から選択される状態又は疾患の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用も提供する。
定義
前述の定義で使用する場合、上記で使用された「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）で示される化合物が有することができる全ての可能な異性体を定義する。特に断りない限り、化合物の化学名は、全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、前記混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。とりわけ、立体中心は、Ｒ又はＳ配置を有することができ、二価の環状（部分）飽和基上の置換基は、ｃｉｓ又はtrans配置のいずれかを有する場合がある。
式（Ｉ）で示される化合物の立体化学的異性体は明らかに、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの調製に使用される中間体の絶対立体化学配置を例えば、周知の方法、例えば、Ｘ線回折等を使用しながら、当業者により容易に決定することができる。
さらに、一部の式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの調製に使用される一部の中間体は、多型を示す場合がある。本発明は、本明細書において上記された状態の処置に有用な特性を有する任意の多型を包含すると理解されたい。
上記言及された薬学的に許容し得る塩は、式（Ｉ）で示される化合物が形成可能な治療上活性な非毒性の酸付加塩形態を含むことを意味する。これらの薬学的に許容し得る酸付加塩を、塩基形態をこのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、硝酸、リン酸等又は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸等を含む。
逆に、前記塩形態を適切な塩基での処理により遊離塩基形態に変換することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方で存在する場合がある。本明細書において、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容し得る溶媒分子、例えば、水又はエタノール）を含む、分子会合を記載するのに使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、それが修飾する数値がそのような値を範囲内の変数であると示すことを限定することを意図している。チャート又はデータの表に与えられた平均値に対する誤差の限界又は標準偏差等の範囲が列記されていない場合、「約」という用語は、列記された値を包含するであろう範囲及び有効数字を考慮して、同様にその数値に切り上げるか又は切り下げることにより含まれるであろう範囲及び列記された値のプラス又はマイナス２０％を包含するであろう範囲のより大きい範囲を意味すると理解されたい。
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」という用語は、レセプターと相互作用し、レセプターを活性化し、それにより、そのレセプターに特徴的な生理学的応答又は薬理学的応答を開始する部分を指す。
本明細書で使用する場合、「疾病」という用語は、全てが正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその一部の異常な状態を反映し、典型的には、徴候及び症状を区別することにより示され、ヒト又は動物の生活の期間又は質を低下させる点で、「障害」、「症候群」及び「状態」（医学的状態の場合のように）という用語と概ね同義であることを意図しており、これらと互換的に使用される。
「患者」という用語は、「対象」という用語と概ね同義であり、ヒトを含む全てのほ乳類を含む。患者の例は、ヒト、家畜、例えば、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギ並びにコンパニオン動物、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ及びウマを含む。好ましくは、患者は、ヒトである。
「治療上有効」という語句は、疾患若しくは障害の処置において又は臨床エンドポイントを果たすのに使用される有効成分の量を限定することを意図している。
「治療的に許容し得る」という用語は、過度の毒性、刺激及びアレルギー応答なしに患者の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に相応し、それらの意図される使用に有効である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を指す。
本明細書で使用する場合、「処置すること」、「処置」等は、疾患を改善して、その原因、その進行、その重症度又はその症状の１つ以上を減少させ、改善し又は排除し又は対象における疾患を何等かの方法で有益に改変することを意味する。特定の実施態様では、疾患を発症するリスクがあるか又は疾患がより悪い状態に進行するリスクがある対象を「処置すること」又は同対象の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。疾患の予防は、例えば、病原体による感染の予防の場合のように、疾患からの完全な保護を含むことができ又は例えば、糖尿病前症から糖尿病への疾患進行の予防が含むことができる。例えば、疾病の予防は、いかなるレベルにおいても、疾病に関連するいかなる効果の完全な前閉鎖を意味しない場合があるが、代わりに、臨床的に有意な又は検出可能なレベルまでの疾病の症状の予防を意味する場合がある。また、疾患の予防は、疾患の後期への疾患の進行の予防も意味することができる。
医薬組成物
さらに、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体と、治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物とを含む、医薬組成物／製剤が、本明細書に提供される。
本明細書で提供された化合物の医薬組成物を調製するために、有効成分として、場合により塩基又は酸付加塩形態にある特定の化合物の有効量が、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体と組み合わせられる。この担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、各種の形態をとることができる。これらの医薬組成物は、経口投与、直腸投与、経皮投与又は非経口注射に適した単一投薬形態であることができる。
例えば、経口投与形態で組成物を調製する際に、経口液体調製物、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤の場合には、通常の液体医薬担体、例えば、水、グリコール、油、アルコール等又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、固体医薬担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等のいずれかを利用することができる。それらの容易な投与のため、錠剤及びカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形態を表わし、この場合、固体医薬担体が明らかに利用される。非経口注射組成物について、医薬担体は、滅菌水を主に含むであろうが、有効成分の溶解性を改善するために、他の成分を含ませることができる。
注射溶液を例えば、生理食塩水、グルコース溶液又は両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製することができる。また、注射懸濁液を、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用することにより調製することもできる。経皮投与に適した組成物において、医薬担体は、場合により、浸透増強剤及び／又は適切な湿潤剤を、場合により、皮膚に対して明らかに有害な効果を引き起こさない少量の適切な添加剤と組み合わせて含むことができる。前記添加剤を皮膚への有効成分の投与を容易にするためにかつ／又は所望の組成物を調製するのに有用であるように選択することができる。これらの局所組成物を種々の方法で、例えば、経皮パッチ、スポットオン又は軟膏剤として投与することができる。式（１）で示される化合物の付加塩は、対応する塩基形態より水溶性が高いため、水性組成物の調製において明らかにより適している。
投与の容易さ及び用量の均一性のために、本明細書に開示された化合物の医薬組成物を投与単位形態で処方するのが特に有利である。
本明細書で使用する場合、「投与単位形態」は、単位用量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。このような投与単位形態の例は、錠剤（刻み目付き錠剤又は被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤、パケット剤、ウエハース剤、注射用液剤又は懸濁剤、ティースプーンフル、テーブルスポーンフル等及びそれらの分離された倍数である。
経口投与のために、本明細書に開示された化合物の医薬組成物は、薬学的に許容し得る賦形剤及び担体、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース島）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウム等）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク（ｔａｌｅ）、シリカ等）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）等を使用する従来の手段により調製される、固体投与形態、例えば、錠剤（嚥下可能形態及び咀嚼可能形態の両方）、カプセル剤又はゲルカプセル剤をとることができる。また、このような錠剤を当技術分野において周知の方法により被覆することもできる。
経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができ又はそれらを使用前に水及び／又は別の適切な液体担体と混合するための乾燥製品として製剤化することができる。このような液体調製物を場合により、他の薬学的に許容し得る添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味料、香味料、マスキング剤及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピル ｐ－ヒドロキシベンゾアート又はソルビン酸）を使用する従来の手段により調製することができる。
本開示の医薬組成物に有用な薬学的に許容し得る甘味料は、好ましくは、少なくとも１種の高味覚度甘味料（ｉｎｔｅｎｓｅ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム（ａｌｉｔａｒｎｅ）、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’－トリクロロ－４，１’，６’－トリデオキシガラクトスクロース）又は好ましくは、サッカリン、サッカリンナトリウム又はカルシウム及び場合により、少なくとも１種のバルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えば、ソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又は蜂蜜を含む。高味覚度甘味料は、低濃度で都合よく使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０．０４％～０．１％（重量/体積）の範囲であることができる。バルク甘味料は、約１０％～約３５％、好ましくは、約１０％～１５％（重量/体積）の範囲のより高い濃度で有効に使用することができる。低用量製剤中の苦味成分をマスクすることができる薬学的に許容し得る香味料は、好ましくは、フルーツ香味料、例えば、チェリー、ラズベリー、ブラックカラント又はストロベリー香味料を含む。２つの香味料の組み合わせは、非常に良好な結果をもたらす場合がある。高用量製剤において、より強力な薬学的に許容し得る香味料、例えば、キャラメルチョコレート、ミントクール、ファンタジー等が必要とされる場合がある。
各香味料は、約０．０５％～１％（重量/体積）の範囲の濃度で、最終組成物中に存在することができる。前記強い香味料の組み合わせが有利に使用される。好ましくは、製剤の環境下で味及び／又は色の変化又は損失を何ら受けない香味料が使用される。
式（Ｉ）で示される化合物を注射、都合よくは静脈内、筋肉内又は皮下注射による、例えば、ボーラス注射又は連続静脈内注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤を単位投与形態、例えば、添加された保存剤を含むアンプル又は複数用量容器で提供することができる。それらは、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとることができ、製剤化剤、例えば、等張化剤、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤を含有することができる。代替的には、有効成分は、使用前に、適切な媒体、例えば、無菌の発熱物質を含まない水と混合するための粉末形態で存在する場合がある。
また、式（Ｉ）で示される化合物を例えば、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター及び／又は他のグリセリドを含有する、直腸組成物、例えば、坐剤又は保持注腸剤にも製剤化することができる。
リガンド開口型イオンチャネルの媒介に関連する疾患の処置における当業者であれば、以下に提示される試験結果から、式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を容易に決定するであろう。一般的には、治療上有効用量は、処置される患者の体重１kg当たりに約０．００１mg/kg～約５０mg/kg、より好ましくは、約０．０１mg/kg～約１０mg/kgであろうことが企図される。治療上有効用量を、１日を通して適切な間隔で、２つ以上のサブ用量の形態で投与するのが適切な場合がある。前記サブ用量を単位投与形態として製剤化することができ、例えば、それぞれ、単位投与形態当たりに約０．１mg～約１０００mg、とりわけ、約１～約５００mg 有効成分を含有する。
本明細書で使用する場合、化合物の「治療上有効量」は、個体又は動物に投与される場合、個体又は動物において識別可能なＴＲＰＭＬ１モデュレーション応答を引き起こすのに十分に高いレベルの化合物をもたらす化合物の量である。
投与の正確な用量及び頻度は、当業者に周知なように、使用される式（Ｉ）で示される特定の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重及び全身の身体状態並びに患者が服用している場合がある他の医薬により決まる。さらに、前記「治療上有効量」を処置される患者の応答に応じてかつ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少させ又は増加させることができる。したがって、上記言及された有効な１日量範囲は、単なるガイドラインである。
処置の適応症及び方法
また、本明細書において、ＴＲＰＭＬ１媒介性障害の処置を、このような処置を必要とするヒト又は動物対象に行う方法であって、当技術分野において公知の前記障害の処置のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて、対象における前記障害を低減し又は予防するのに有効な量の本明細書に開示された化合物を前記対象に投与することを含む、方法も提供される。特定の実施態様は、ＴＲＰＭＬ１媒介性障害の処置のための１つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて、本明細書に開示された少なくとも１つの化合物を含む、治療組成物を提供する。
また、本明細書において、医薬としての式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用、ＴＲＰＭＬ１媒介性疾患における又は同疾患の処置における式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用、ＴＲＰＭＬ１媒介性疾患の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用及び式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、ＴＲＰＭＬ１媒介性疾患の処置方法も提供される。さらに、本明細書において、ほ乳類対象におけるＴＲＰＭＬ１活性により媒介される疾患の処置方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法も提供される。
ＴＲＰＭＬ１媒介性疾患は、増殖性障害、例えば、ガン、炎症性障害、疼痛、神経変性障害、認知及び精神障害並びに以下に開示されるような他の疾患を含む。
本明細書に開示された化合物は、種々の起源の神経変性障害、例えば、アルツハイマー病並びに他の認知症状態、例えば、レビー小体認知症、前頭－側頭部認知症及び他のタウパシー；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病及び他のパーキンソン症候群；ハンチントン病；ＨＩＶ誘引神経炎症；本態性振戦；他の脊髄小脳変性症、神経障害、例えば、シャルコー－マリー－トゥース神経障害並びに他のＴＲＰＭＬ１媒介性疾患、例えば、ＩＶ型ムコリピドーシス（ＭＬＶ）の処置に有用である。本明細書に開示された化合物は、神経学的状態、例えば、単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般化発作を含み、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作及び脱力発作をさらに含むてんかんの処置並びにてんかん重積（ＳＥ）の予防及び治療にも有用である。
また、本明細書に開示された化合物は、認知障害及び精神障害の処置にも有用である。精神障害は、大うつ病、気分変調、躁病、双極性障害（例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害）、気分循環障害、急速交代、日内交代、躁病、軽躁病、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、パーソナリティ障害、多動行動を伴う又は伴わない注意障害、妄想性障害、短時間精神病性障害、共有精神病性障害、全身状態による精神病性障害、物質誘引性精神病性障害又は特定不能の精神病性障害、不安障害、例えば、全般性不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、衝動制御障害、恐怖性障害、解離状態及びさらに喫煙、薬物乱用及びアルコール中毒、特に、双極性障害、精神病、不安及び乱用を含むが、これらに限定されない。
本明細書に開示された化合物は、ＨＩＶ感染により誘引される神経炎症及びＣＮＳ損傷並びにＨＩＶ関連神経認知障害の予防又は治療に有用である。本明細書に開示された化合物は、神経障害性疼痛の予防又は治療に有用である。神経障害性疼痛症候群は、化学療法誘引性末梢神経障害、糖尿病性ニューロパチー；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパチー；神経痛、例えば、帯状疱疹後神経痛及び三叉神経痛、モートン神経痛、カウザルギー並びに身体的外傷、切断、幻肢、ガン、毒素又は慢性炎症状態に起因する疼痛；中枢性疼痛、例えば、視床症候群で観察されるもの、中枢性及び末梢性の混合型の疼痛、例えば、反射性交感神経性ジストロフィーとも呼ばれる複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）を含むが、これらに限定されない。
また、本明細書に開示された化合物は、慢性疼痛を含む疼痛の処置にも有用である。慢性疼痛は、炎症又は炎症関連状態、骨関節炎、関節リウマチ、急性損傷又は外傷、上背部痛又は下背部痛（全身性、局所性又は原発性脊椎疾患、例えば、神経根症に起因する）、骨痛（骨関節炎、骨粗鬆症、骨転移によるか又は原因不明）、骨盤痛、脊髄損傷関連痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、中枢性脳卒中後痛、筋膜痛、鎌状赤血球痛、ガン性疼痛、ファブリー病、ＡＩＤＳ痛、老人性疼痛又は頭痛により生じる疼痛、顎関節症候群、痛風、線維症又は胸郭出口症候群、特に、関節リウマチ及び骨関節炎により生じる慢性疼痛を含むが、これらに限定されない。
また、本明細書に開示された化合物は、急性損傷、疾患、スポーツ医学的損傷、手根管症候群、熱傷、筋骨格捻挫及び挫傷、筋腱挫傷、頸腕痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症、子宮内膜症又は外科手術（例えば、開心術又はバイパス手術）、術後疼痛、腎臓結石痛、胆嚢痛、胆石痛、産科的疼痛又は歯痛により生じる急性疼痛の処置にも有用である。
また、本明細書に開示された化合物は、頭痛、例えば、片頭痛、緊張型頭痛、変容性片頭痛又は進展性頭痛、群発頭痛並びに二次性頭痛障害、例えば、上記言及された原発性及び二次性頭痛の悪化に起因する、感染症、代謝性障害又は他の全身性疾患及び他の急性頭痛、発作性片頭痛等に由来するものの処置にも有用である。
また、本明細書に開示された化合物は、回転性めまい、耳鳴、筋痙攣等の疾患及び心血管疾患（例えば、心不整脈、心梗塞又は狭心症、高血圧、心虚血、脳虚血）、内分泌障害（例えば、先端巨大症又は尿崩症）、障害の病態生理が内因性物質（例えば、カテコールアミン、ホルモン又は成長因子）の過剰若しくは過剰分泌又は何等かの不適切な細胞分泌を伴う疾患の処置にも有用である。
本明細書に開示された化合物は、肝疾患、例えば、炎症性肝疾患、例えば、慢性ウイルス性Ｂ型肝炎、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎、アルコール性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝移植拒絶の選択的処置にも有用である。
本明細書に開示された化合物は、全ての身体系に影響を及ぼす炎症プロセスを阻害する。したがって、これらは、筋骨格系の炎症プロセスの処置に有用である。以下は、全てのターゲット疾患の例をリストであるが、網羅的ではない。関節炎状態、例えば、強直性脊椎炎、頸部関節炎、線維筋痛症、痛風、若年性関節リウマチ、腰仙部関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬性関節炎、リウマチ性疾患；皮膚及び関連組織に影響を及ぼす障害：湿疹、乾癬、皮膚炎及び炎症状態、例えば、日焼け；呼吸系の障害：喘息、アレルギー性鼻炎及び呼吸窮迫症候群、炎症が関与する肺障害、例えば、喘息及び気管支炎；慢性閉塞性肺疾患；免疫及び内分泌系の障害：結節性関節周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症及び他の脱髄性障害、脳脊髄炎、サルコイドーシス、腎炎症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎。
また、本明細書に開示された化合物は、消化管（ＧＩ）障害、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、腸疾患、顕微鏡的又はコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎又は直腸結腸切除術及び回腸後吻合術後に生じる嚢炎を含むが、これらに限定されない炎症性腸疾患（ＩＢＤ）並びに腹痛及び／又は腹部不快感に関連する任意の障害、例えば、幽門痙攣、神経性消化不良、痙攣性結腸、痙攣性大腸炎、痙攣性腸、腸神経症、機能性大腸炎、粘液性大腸炎、緩下剤性大腸炎及び機能性消化不良を含む過敏性腸症候群の処置にも有用であり、萎縮性胃炎、痘瘡様胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ピローシス及び例えば、Helicobactor pyloriによる消化管への他の損傷、胃食道逆流症、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺及び他の機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）；膵炎、嘔吐、下痢及び内臓の炎症の処置にも有用である。
また、本明細書に開示された化合物は、尿生殖器管の障害、例えば、過活動膀胱、前立腺炎（慢性細菌性及び慢性非細菌性前立腺炎）、前立腺痛、間質性膀胱炎、尿失禁及び良性前立腺過形成、不安（ａｎｎｅｘｉｔｉｅｓ）、骨盤内炎症、バルトリン腺炎及び膣炎、特に、過活動膀胱及び尿失禁の処置にも有用である。
また、本明細書に開示された化合物は、糖尿病性腎症、腎同種移植片拒絶、感染性腎疾患、ＩｇＡ腎症、線維性腎疾患、ループス腎炎及び糸球体腎炎、急性腎損傷及び腎ガンを含む腎障害の治療にも有用である。
また、本明細書に開示された化合物は、眼科疾患、例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎及び眼組織への急性損傷、加齢性黄斑変性又は緑内障、結膜炎の処置にも有用である。
また、本明細書に開示された化合物は、摂食障害、例えば、制限型及び過食／パージング型のサブタイプ；パージング型及び非パージング型のサブタイプを含む神経性過食症；肥満；強迫性摂食障害；過食障害及び他に特定されない摂食障害の処置にも有用である。
また、本明細書に開示された化合物は、アレルギー性皮膚炎、気道の過敏性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血症性ショック、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖及び転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、髄膜炎、骨粗鬆症、熱傷損傷、虚血性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、静脈瘤、緑内障の処置にも有用である。
一部の実施態様では、本開示の化合物及び医薬組成物は、ガンの治療又はガンの進行の予防に有用である場合がある。ガンは、血液系悪性腫瘍又は固形腫瘍である場合がある。血液系悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫及びそれらのサブタイプを含む。リンパ腫を多くの場合、ホジキンリンパ腫（多くの場合、リード－シュテルンベルク細胞のガンであるが、場合により、Ｂ細胞にも由来する；他の全てのリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び本明細書で定義され、当技術分野において公知である他のものを含む悪性細胞の基礎タイプに基づいて、種々の方法で分類することができる。
Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）及び本明細書で定義され、当技術分野において公知の他のものを含むが、これらに限定されない。
Ｔ細胞リンパ腫は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病（Ｔ－ＣＬＬ）、セザリー症候群及び本明細書で定義され、当技術分野において公知の他のものを含む。
白血病は、急性骨髄性（又は骨髄性）白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性（又は骨髄性）白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性（又はリンパ芽球性）白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（リンパ腫として分類される場合もある）及び本明細書で定義され、当技術分野において公知の他のものを含む。
形質細胞性悪性腫瘍は、リンパ形質細胞性リンパ腫、形質細胞腫及び多発性骨髄腫を含む。
固形腫瘍は、メラノーマ、神経芽細胞腫、神経膠腫又は５つのガン腫、例えば、脳、頭頸部、乳房、肺の腫瘍（例えば、非小細胞肺ガン、ＮＳＣＬＣ）、生殖器系（例えば、卵巣）、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓系（例えば、腎臓）、膀胱、前立腺及び結腸直腸の腫瘍を含む。
ヒト処置に有用であるのに加えて、本明細書に開示された特定の化合物及び製剤は、コンパニオン動物、外来動物及びほ乳類、げっ歯類等を含む家畜の獣医学的処置にも有用である場合がある。より好ましい動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。
一般的な合成方法の命名法及び構造
一般的には、この出願で使用される命名法は、ChemSketch（商標）（ACDLabs）に基づいており、ＩＵＰＡＣの体系的な命名法に従って生成される。本明細書に示された化学構造を、ISIS（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。特定の化合物を、CambridgeSoftのChemDraw 18.0を使用して描いた。本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の開放原子価は、特に断りない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上に開放原子価で示され、変数、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等がヘテロアリール環上に示される場合、このような変数は、開放原子価の窒素に結合され又は連結される場合がある。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心について特定の立体化学が示されていない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーは、この構造に包含される。本明細書に示された構造が、複数の互変異性体で存在し得る場合、このような互変異性体は全て、その構造に包含される。本明細書における構造において表わされる原子は、このような原子の全ての天然に存在する同位体を包含することが意図される。このため、例えば、本明細書で表わされる水素原子は、重水素及びトリチウムを含むことを意味し、炭素原子は、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ同位体を含むことを意味し、フッ素原子は、１８Ｆを含む。
略語
スキーム及び実施例の説明で使用される略語は、下記のとおりである。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＣＨ３Ｉ：ヨードメタン
ＣＨ３ＣＨ２Ｉ：ヨードエタン
（ＣＨ３）２ＣＨＩ：２－ヨードプロパン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシド ヘキサフルオロホスファート
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｍ：モル濃度
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｉｎ：分
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ｏｎ：一晩
ｒｔ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＵＰＬＣ－ＭＳ：超高速液体クロマトグラフィー－質量分光法
ｙ：収率
実験部
下記実施例により、本発明が例証される。特に断りない限り、全ての測定値（特に、％及び量）は重量に関する。
中間体の合成
アミン誘導体（ＩＩ又はＩＩＩ）
出発物質として使用されるアミン誘導体の大部分（式ＩＩ又は式ＩＩＩで示される化合物）を化学物質供給元から購入した。
Figure 2023501620000020
Figure 2023501620000021

Figure 2023501620000022
他の場合には、アミン誘導体（式ＩＩで示される化合物）を、下記合成スキームに従って合成した。
Figure 2023501620000023
工程１．０℃に冷却されたＡＣＮ（１０mL）中の市販のｃｍｐｄ１（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）を加え、続けて、適切な化合物２（１．１当量）を加えた。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ついで、無機塩をろ過し、ＴＨＦで数回洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、純粋な所望の生成物３を得た。
工程２．ＴＨＦ（４mL）中のｃｍｐｄ３（１．０当量）の溶液に、水（１mL）中の塩化アンモニウム（１６．０当量）の溶液及び亜鉛（８．０当量）を連続的に加え、この混合物をｒｔで一晩撹拌した。無機塩をろ過し、ＴＨＦで数回洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機層をＨ２Ｏ（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
これらの手法を使用して、下記化合物ＩＩを合成した。
Figure 2023501620000024
塩化スルホニル（ＩＶ）
出発物質として使用された全ての塩化スルホニル（式ＩＶで示される化合物）を化学物質供給元から購入した。
Figure 2023501620000025
Figure 2023501620000026

Figure 2023501620000027
カルボン酸（Ｖ）
出発物質として使用された全てのカルボン酸（式Ｖで示される化合物）を化学物質供給元から購入した。
Figure 2023501620000028
式（ＶＩ）で示される中間体の調製
式ＶＩで示される中間体を全て下記合成スキームに従って調製した。
Figure 2023501620000029
工程１．ＤＣＭ（１５mL）中の適切な市販のｃｍｐｄ４（１．０当量）の溶液に、ｃｍｐｄ式ＩＶ（１．１当量）、ついで、ＴＥＡ（３．０当量）を滴加した。この反応物をｒｔで一晩撹拌した。ついで、この反応物をＤＣＭと水とで分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、純粋な所望の生成物５を得た。
工程２．ＤＣＭ（１５．０mL）中の中間体５（１．０mL）の冷（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２当量）、ついで、ＴＥＡ（３．０当量）を加えた。この反応物をｒｔで２時間撹拌した。ついで、この反応物をＤＣＭと水とで分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を精製せずに次の工程に使用した。このようにして、所望の生成物ＶＩを得た。
上記手法を使用して、化合物ＶＩａを合成した。
Figure 2023501620000030
式（ＶＩＩＩ）で示される中間体の調製
式ＶＩＩＩで示される中間体は全て下記合成スキームに従って調製した。
Figure 2023501620000031
工程１．ＤＣＭ（２mL）中の式ＩＩで示される適切な市販のｃｍｐｄ（１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、適切な塩化アシルＣ（１．１当量）及びピリジン又はＴＥＡ（３．０当量）を滴加した。この反応物をｒｔで一晩撹拌した。ついで、この反応物をＤＣＭと水とで分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
このようにして、所望の生成物ＶＩＩＩを得た。
上記手法を使用して、化合物ＶＩＩＩを合成した。
Figure 2023501620000032
塩化アシル（Ｃ）
出発物質として使用された全ての塩化アシル（式Ｃで示される化合物）を化学物質供給元から購入した。
Figure 2023501620000033
式（ＩＸ）で示される中間体の調製
式ＩＸで示される中間体を全て下記合成スキームに従って調製した。
Figure 2023501620000034
ＤＣＭ（５．０mL）中の式ＸＩで示される適切な化合物（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ml）を加え、この反応物をｒｔで２時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに入れた。粗製物を精製せずに次の工程で使用した。
これらの手法を使用して、化合物ＩＸａを合成した。
Figure 2023501620000035
式（ＸＩＩ）で示される中間体の調製
式ＸＩＩで示される中間体を全て下記合成スキームに従って調製した。
Figure 2023501620000036
ＤＣＭ（５．０mL）中の式６で示される適切な化合物（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ml）を加え、この反応物をｒｔで２時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに入れた。粗製物を精製せずに次の工程で使用した。
これらの手法を使用して、化合物ＸＩＩａを合成した。
Figure 2023501620000037
最終化合物（式Ｉで示される化合物）の合成のための一般的な手法
方法Ａ
ＤＣＭ中の式ＩＩ又は式ＩＩＩで示される適切な化合物（１．０当量）の冷（０℃）溶液に、温度を０℃に維持しながら、市販の塩化スルホニル（１．２当量）を加えた。ついで、ＴＥＡ（２．０当量）又はピリジン（２．０当量）を加えた。この反応物をｒｔで２時間～一晩磁気撹拌した。この反応混合物を分液ロートに移し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物を特定の実施例で報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
方法Ｂ
ＤＣＭ中の式ＶＩで示される化合物（１．０当量）の冷（０℃）溶液に、市販のアミン（１．２当量）、ついで、ＴＥＡ又はピリジン（３．０当量）を滴加した。この反応物をｒｔで一晩撹拌した。ついで、この反応物をＤＣＭと水とで分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物を特定の実施例で報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
方法Ｃ
ＤＭＦ（５ml）中のＮａＨ（２．０当量）の冷懸濁液に、式ＶＩＩＩで示される化合物（１当量）を加え、この反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。ついで、この反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ３Ｉ又はＣＨ３ＣＨ２Ｉ又は（ＣＨ３）２ＣＨＩ（１．５当量）を加えた。この反応混合物をｒｔに温め、２時間～一晩撹拌し又は１００℃に加熱し一晩撹拌した。ついで、これを０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物を特定の実施例で報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
方法Ｄ
ＤＣＭ中の式ＩＸで示される化合物（１．０当量）の冷（０℃）溶液に、市販の塩化アシル（１．１当量）及びピリジン（１．５当量）を滴加した。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ついで、水を加え、この反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物を特定の実施例で報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
方法Ｅ
ＤＣＭ中の式Ｖ又は式ＸＩＩで示される化合物（１．０当量）とＨＡＴＵ（１．２当量）との混合物をｒｔで１０分間撹拌した。ついで、適切な市販のアミン（１．２当量）及びＴＥＡ（３．０当量）を加え、得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を特定の実施例で報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
方法Ｆ
ＤＭＦ（１０ml）中の式ＶＩＩで示される化合物（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を加え、続けて、ＣＨ３Ｉ（３．０当量）を加えた。この反応物をｒｔで一晩磁気撹拌した。ついで、溶媒を除去し、水を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物を特定の実施例で報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
実施例
本発明を下記実施例によりさらに例証する。
実施例１
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：３９６４３－３１－７及び塩化スルホニルＣＡＳ：９０００１－６４－２から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～１０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６３％）。
実施例２
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：３９６４３－３１－７及び塩化スルホニルＣＡＳ：１９７１５－４９－２から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～１０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８９％）。
実施例３
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：２８３６－０３－５及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝２３％）。
実施例４
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１２５０６９５－３７－４及び塩化スルホニル（ＣＡＳ：６７７７８２－３９－７）から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～２０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝１１％）。
実施例５
表記化合物を中間体ＶＩＩＩａ及びヨードメタン（ＣＡＳ：７４－８８－４）からｒｔで２時間、一般的な方法Ｃにより調製し、ヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６０％）。
実施例６
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：３９６４３－３１－７及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～３０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６９％）。
実施例７
表記化合物を市販のカルボン酸ＣＡＳ：９１０１３－４４－４及びアミンＣＡＳ：２１６２７－５８－７から出発して、一般的な方法Ｅにより調製した。それをヘキサン中の０％～４５％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。
実施例８
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１８０６２９－７０－３及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝４１％）。
実施例９
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：２４６２４７－９１－６及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝４７％）。
実施例１０
表記化合物を中間体ＶＩＩＩｂ及びヨードメタン（ＣＡＳ：７４－８８－４）からｒｔで２時間、一般的な方法Ｃにより調製し、ヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７５％）。
実施例１１
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：３９６４３－３１－７及び塩化スルホニルＣＡＳ：１０３０１１－３８－７から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～２０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝４６％）。
実施例１２
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：２５２７５８－９５－５及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６０％）。
実施例１３
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９６％）。
実施例１４
表記化合物を中間体ＸＩＩａ及び市販のアミンＣＡＳ：６２７－３５－０から出発して、一般的な方法Ｅにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８８％）。
実施例１５
表記化合物を中間体ＶＩＩＩｅ及びヨードメタン（ＣＡＳ：７４－８８－４）からｒｔで２時間、一般的な方法Ｃにより調製し、ヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５４％）。
実施例１６
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１２５０６９５－３７－４及び塩化スルホニルＣＡＳ：１７９４００－１７－０から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～１０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７２％）。
実施例１７
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１２５０６９５－３７－４及び塩化スルホニルＣＡＳ：５６９２１－００－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～１０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６２％）。
実施例１８
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：１６７１２－６９－９から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９５％）。
実施例１９
表記化合物を中間体ＩＩｄ及び塩化スルホニルＣＡＳ：１６７１２－６９－９から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～２０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。
実施例２０
表記化合物を中間体ＶＩＩＩａ及びヨードエタン（ＣＡＳ：７５－０３－６）からｒｔで２時間、一般的な方法Ｃにより調製し、ヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６７％）。
実施例２１
表記化合物を実施例１７から出発して、一般的な方法Ｆにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５６％）。
実施例２２
表記化合物を中間体ＶＩａ及び市販のアミンＣＡＳ：１１０－８９－４から出発して、一般的な方法Ｂにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。
実施例２３
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：３９６４３－３１－７及び塩化スルホニルＣＡＳ：１８９９－９３－０から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～１０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７５％）。
実施例２４
表記化合物を中間体ＩＩａ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９％）。
実施例２５
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１０１８６３６－１４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝１３％）。
実施例２６
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１０１８６２４－４８－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～８０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９０％）。
実施例２７
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：５５８５－３３－１及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３９％）。
実施例２８
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：５４９９７－９０－９から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。
実施例２９
表記化合物を中間体ＩＩｄ及び塩化スルホニルＣＡＳ：５４９９７－９０－９から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～２０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９６％）。
実施例３０
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１９５７７－８３－４及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の２０％～１００％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９６％）。
実施例３１
表記化合物を中間体ＩＩｄ及び塩化スルホニルＣＡＳ：９８９９５－４０－５から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～２５％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６６％）。
実施例３２
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：２１６２７－５８－７及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてＴＥＡを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝１５％）。
実施例３３
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：８５４０４４－３９－６及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６５％）。
実施例３５
表記化合物を中間体ＩＩｂ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～６０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９０％）。
実施例３６
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１６０２３１８－０１－３及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９１％）。
実施例３７
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１２７２７８５－７８－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７４％）。
実施例３８
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：２５２７５８－９６－６及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の３０％～１００％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９８％）。
実施例３９
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：３９６４３－３１－７及び塩化スルホニルＣＡＳ：９８９９５－４０－５から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～２５％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６０％）。
実施例４０
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１９９６１３３－９７－１及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５５％）。
実施例４１及び実施例４２
表記化合物を実施例４０のラセミ体のエナンチオマー分離により得た。分離手法については、分析方法を参照のこと。
実施例４３
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：９５５４２８－４４－１及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをジクロロメタン中の０％～５％ メタノールの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６８％）。
実施例４４
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１５５４０４４－５８－４及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５７％）。
実施例４５
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１０１８６２４－５１－５及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５０％）。
実施例４６
表記化合物を中間体ＶＩＩＩａ及び２－ヨードプロパン（ＣＡＳ：７５－３０－９）からｒｔで一晩、一般的な方法Ｃにより調製し、ヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝２２％）。
実施例４７
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：１３３－５９－５から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８５％）。
実施例４９
表記化合物を中間体ＶＩＩＩｆ及びヨードメタン（ＣＡＳ：７４－８８－４）からｒｔで２時間、一般的な方法Ｃにより調製し、ヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。
実施例５０
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：６０９－６０－９から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９４％）。
実施例５１
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：２９０５－３０－８から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８６％）。
実施例５２
表記化合物を中間体ＩＸａ及び市販の塩化アシルＣＡＳ：７９－２２－１から出発して、一般的な方法Ｄにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３３％）。
実施例５３
表記化合物を中間体ＩＸａ及び市販の塩化アシルＣＡＳ：２７７４６－９９－２から出発して、一般的な方法Ｄにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝４０％）。
実施例５４
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：２９０５－２７－３から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８２％）。
実施例５５
表記化合物を中間体ＶＩａ及び市販のアミンＣＡＳ：７７１－９９－３から出発して、一般的な方法Ｂにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３３％）。
実施例５６
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：８０４６６－８０－４から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～６０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５９％）。
実施例５７
表記化合物を中間体ＶＩａ及び市販のアミンＣＡＳ：３２０２－３３－３から出発して、一般的な方法Ｂにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝４９％）。
実施例５８
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：１６６９６４－２６－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９５％）。
実施例５９
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：９７２７２－０４－３から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９６％）。
実施例６０
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：１６６３３７－５７－１から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５０％）。
実施例６１
表記化合物を中間体ＶＩａ及び市販のアミンＣＡＳ：１１０－９１－８から出発して、一般的な方法Ｂにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６５％）。
実施例６２及び実施例６３
表記化合物を実施例５７のラセミ体のエナンチオマー分離により得た。分離手法については、分析方法を参照のこと。
実施例６４
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：８０４６６－７９－１から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～３５％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９３％）。
実施例６５
表記化合物を中間体ＩＩｃ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６０９－６０－９から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９５％）。
実施例６６
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１０１８６２４－５１－５及び塩化スルホニルＣＡＳ：６０９－６０－９から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～３５％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９９％）。
実施例６７
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１０１８６２４－５１－５及び塩化スルホニルＣＡＳ：１６６９６４－２６－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～３５％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９８％）。
実施例６８
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１０１８６２４－５１－５及び塩化スルホニルＣＡＳ：９７２７２－０４－３から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～３５％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９９％）。
実施例７０
表記化合物を中間体ＩＸａ及び市販の塩化アシルＣＡＳ：５４１－４１－３から出発して、一般的な方法Ｄにより調製した。それをヘキサン中の０％～６０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６８％）。
実施例７１
表記化合物を中間体ＩＸａ及び市販の塩化アシルＣＡＳ：７９－０３－８から出発して、一般的な方法Ｄにより調製した。それをヘキサン中の０％～１００％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７５％）。
実施例７２
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：１７３６６９－６１－９から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９９％）。
実施例７３
表記化合物を中間体ＩＸａ及び市販の塩化アシルＣＡＳ：９８－８８－４から出発して、一般的な方法Ｄにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９２％）。
実施例７４
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：７２７５２－５４－６及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８３％）。
実施例７５
表記化合物を中間体ＩＩｃ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９８％）。
実施例７６
表記化合物を中間体ＩＩｄ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。
実施例７７
表記化合物を中間体ＩＩｅ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９６％）。
実施例７８
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１９９１０５－０３－８及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～８０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。
実施例７９
表記化合物を中間体ＩＸａ及び市販の塩化アシルＣＡＳ：５２７１－６７－０から出発して、一般的な方法Ｄにより調製した。それをヘキサン中の０％～８０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６６％）。
実施例８０
表記化合物を中間体ＩＸａ及び市販の塩化アシルＣＡＳ：５４２３７－０９－１から出発して、一般的な方法Ｄにより調製した。それをヘキサン中の２０％～１００％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５９％）。
実施例８１
表記化合物を中間体ＩＸａ及び市販の塩化アシルＣＡＳ：３９０９８－９７－０から出発して、一般的な方法Ｄにより調製した（ｙ＝５５％）。それをヘキサン中の２０％～１００％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５５％）。
実施例８２
表記化合物を中間体ＩＸａ及び市販の塩化アシルＣＡＳ：５１４９３－０２－８から出発して、一般的な方法Ｄにより調製した。それをヘキサン中の２０％～１００％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝４５％）。
実施例８３
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：９８－５９－９から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５５％）。
実施例８４
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：９８－６８－０から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６１％）。
実施例８５
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：５１６２７－４６－４及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～２０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝４０％）。
実施例８６
表記化合物を中間体ＩＩｆ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の２０％～１００％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝４４％）。
実施例８７
表記化合物を中間体ＸＩＩａ及び市販のアミンＣＡＳ：１０７－１０－８から出発して、一般的な方法Ｅにより調製した。それをヘキサン中の２０％～１００％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９８％）。
実施例８８
表記化合物を中間体ＸＩＩａ及び市販のアミンＣＡＳ：７８－８１－９から出発して、一般的な方法Ｅにより調製した。それをヘキサン中の２０％～１００％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９８％）。
実施例８９
表記化合物を中間体ＩＩｇ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の２０％～１００％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９７％）。
実施例９０
表記化合物を中間体ＩＩｄ及び塩化スルホニルＣＡＳ：９８－５９－９から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９８％）。
実施例９１
表記化合物を中間体ＩＩｄ及び塩化スルホニルＣＡＳ：９８－６８－０から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９８％）。
実施例９２
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：３６９６３８－６６－４から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９４％）。
実施例９３及び実施例９４
表記化合物を実施例９２のラセミ体のエナンチオマー分離により得た。分離手法については、分析方法を参照のこと。
実施例９５
表記化合物を市販のアミンＣＡＳ：１７００１７－７４－０及び塩化スルホニルＣＡＳ：１２０１６４－０５－８から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９０％）。
実施例９６
表記化合物を中間体ＶＩＩＩｃ及び２－ヨードプロパン（ＣＡＳ：７５－３０－９）から１００℃で一晩、一般的な方法Ｃにより調製し、ヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝１３％）。
実施例９７
表記化合物を中間体ＩＩｃ及び塩化スルホニルＣＡＳ：９７２７２－０４－３から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～４０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９５％）。
実施例９８
表記化合物を中間体ＩＩｃ及び塩化スルホニルＣＡＳ：４７８２６４－００－５から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７０％）。
実施例９９
表記化合物を中間体ＩＩｃ及び塩化スルホニルＣＡＳ：９５５０８５－１６－２から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７８％）。
実施例１００
表記化合物を中間体ＩＩｈ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の１０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３２％）。
実施例１０１
表記化合物を中間体ＩＩｉ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の１０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３４％）。
実施例１０３
表記化合物を中間体ＶＩＩＩｄ及び２－ヨードプロパン（ＣＡＳ：７５－３０－９）から１００℃で一晩、一般的な方法Ｃにより調製し、ヘキサン中の０％～５０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５３％）。
実施例１０５
表記化合物を中間体ＩＩｊ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９２％）。
実施例１０６
表記化合物を中間体ＩＩｋ及び塩化スルホニルＣＡＳ：６７７７８２－３９－７から出発し、塩基としてピリジンを使用して、一般的な方法Ａにより調製した。それをヘキサン中の０％～７０％ 酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７６％）。
表２に、先に記載された実験手法に従って調製された最終化合物を列記する。
Figure 2023501620000038
Figure 2023501620000039

Figure 2023501620000040

Figure 2023501620000041

Figure 2023501620000042

Figure 2023501620000043

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分析手法及びデータ
精製システム
フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）
ＦＣ分離を、ＵＶ検出器を備えたBiotage Isolera F ourで行った。シリカカラムの種類：Claricep Screw-on, Irregular、４０～６０μｍ、１２～８０ｇ。
システム精製
調製用ＨＰＬＣ
WATERS ＵＶ／可視検出器２４８９を備えたＨＰＬＣシステムWATERS Quaternary Gradient Mobile 2535を二重波長ＵＶ検出に設定した。２つの移動相、移動相Ａ：水（MilliQ） ０．０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル（Chromasolv Sigma－Aldrich） ０．０５％ ＴＦＡを使用し、ラン勾配条件を各化合物に特別に設定した。精製を、LUNA ５μｍ Ｃ１８ １５０×２１．２カラムで達成した。１００～５００μlの注入量を適用し、流量を１５ml/分とした。
ラセミ体分離
２つのエナンチオマー実施例６２及び６３を、２４５及び２７５nmでの二重波長ＵＶ検出に設定されたWATERS ＵＶ／可視検出器２４８９を備えたWATERS Quaternary Gradient Mobile 2535を使用して、ラセミ混合物（実施例５７）の分離により得た。キラル分離を、ヘキサン－イソプロパノール ６８：３２（v/v）を無勾配移動相として使用して、Lux Amylose-1カラム（２５０mm×２１．６mm）で達成した。サンプルを室温で１．０ml／分の流速（圧力：≒８００psi）でカラムから溶出させた。ラセミ混合物をエタノールに溶解させ、１．０％（w/v）の濃度で加熱し、注入量を１００μLとした。
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳ－手法１
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置を備えたクォータナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（２９℃に設定）、ダイオードアレイ検出器ＤＡＤ及び以下の各方法で特定されるカラムを備えるDionex 3000モジュールを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器（LCQ Fleet Thermo Scientific）を、エレクトロスプレーイオン化源と共に構成した。質量スペクトルを、０．４８秒で５０～８００を走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧を正及び負イオン化モードで５kVとし、供給源温度を２７５℃に維持した。窒素をネブライザガスとして使用し、流量を８l/分とした。データ取得を、Thermo Xcalibur Qual Browserを使用して行った。逆相ＨＰＬＣをKinetex XB-C18 column Phenomenex（１．７μm、５０×２．１mm）で、０．３００ml/分の流量で行った。２つの移動相、移動相Ａ：ｐＨ３．５のギ酸アンモニウム緩衝液；移動相Ｂ：アセトニトリル（Chromasolv Sigma－Aldrich）を使用し、それらを利用して、１５％ Ｂを０．５分間、１５％から９８％までを４．０分、９８％ Ｂを１．３５分の勾配条件及び１５％ Ｂを０．１０分ランし、これらの条件を２．７５分間保持して、カラムを再平衡化させた（合計ラン時間８．７分）。１μlの注入量を使用した。
ＬＣＭＳ－手法２
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置を備えたクォータナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（２９℃に設定）、ダイオードアレイ検出器ＤＡＤ及び以下の各方法で特定されるカラムを備えるVanquishモジュールを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器（ISQEC）を、エレクトロスプレーイオン化源と共に構成した。質量スペクトルを、０．２秒で５０～６００を走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧を正イオン化モードで３kV及び負イオン化モードで２kVとし、供給源温度を２５０℃に維持した。窒素をネブライザガスとして使用した。データ取得を、Chromeleon 7を使用して行った。逆相ＨＰＬＣをLuna Omega Polar Ｃ１８カラム（５０×２．１mm １．６μm）で、０．５mL/分の流量で行った。２つの移動相、移動相Ａ：ｐＨ３．５のギ酸アンモニウム緩衝液；移動相Ｂ：アセトニトリル（Chromasolv Sigma-Aldrich）を使用し、それらを利用して、１５％ Ｂを２分間、１５％から９５％までを１．６分、９８％ Ｂを０．６５分の勾配条件及び１５％ Ｂを０．１５分ランし、これらの条件を１．９分間保持して、カラムを再平衡化させた（合計ラン時間４．５分）。０．８μlの注入量を使用した。
表３に、保持時間（Ｒｔ）（分）、［Ｍ＋Ｈ］＋及び／又は［Ｍ－Ｈ］－ピーク並びにＬＣＭＳ手法を示す。
Figure 2023501620000055
Figure 2023501620000056

Figure 2023501620000057
ＮＭＲ特徴決定
１Ｈ NMＲスペクトルを、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６又はＣＤ３ＯＤを使用するVarian Mercury ＮＭＲ ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）をＣＨＣｌ３について７．２６ppm、ＣＨＤ２ＯＤについて３．３１ppm及びＤＭＳＯ－ｄ５について２．５０ppmと割り当てられた１Ｈ NMＲについての非完全重水素化溶媒ピックの残留シグナルに対する百万分率（ppm）で報告する。
Figure 2023501620000058
Figure 2023501620000059

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Figure 2023501620000074

Figure 2023501620000075

Figure 2023501620000076
薬理学
細胞性ＴＲＰＭＬ１アッセイ
バッファー及び試薬
・ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを含まないＤ－ＰＢＳ、EuroClone）
・トリプシン（ＰＢＳ中の０．０５％ トリプシン、０．０２％ ＥＤＴＡ、EuroClone）
・ＤＭＳＯ（Sigma）
・Ｃａ２＋を含まないTyrodeバッファー：自社内溶液（水中の１３０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＭｇＣｌ２、５mM ＮａＨＣＯ３、２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；滅菌ろ過）
・Opti-MEM（Gibco）
・アゴニスト：ML-SA1（Sigma）；ストック：ＤＭＳＯ中の６０mM、－２０℃で保存
・ブロッカー：ML-SI3（自社合成）；ストック：ＤＭＳＯ中の２０mM、－２０℃で保存
細胞系統
ＴＲＰＭＬ１アッセイのための最終クローンをＨＥＫ Ｔ－ＲＥｘ／ＧＣａＭＰ６ｆ／ＴＲＰＭＬ１とする。
ＧＣａＭＰ６ｆは、この細胞系統において安定に発現され、蛍光読み取りとして使用される、遺伝的にコードされたカルシウムインジケータである。
アッセイプロトコール
実験を３８４ ＭＴＰフォーマットで行う。細胞を、２５μl/ウェル 増殖培地又は選択抗生物質を含まない２０μl/ウェル Optimem＋０．５％ ＦＢＳのいずれかに１５０００個/ウェルで播種する。２４時間後、細胞を読み取りとして細胞中で安定に発現されるＣａ２＋感受性ＧＣａＭＰ６ｆタンパク質を使用して、種々の化合物に対する応答についてアッセイする。
実験を、Ｃａ２＋を含まない条件又はOptimem条件のいずれかで、下記手法に従って３８４ウェルフォーマットで行う。
・Ｃａ２＋を含まない条件（細胞外Ｃａ２＋の不存在下）
－播種２４時間後、細胞を室温で約１０’予めインキュベーションする。
－ついで、培養培地を除去し、それをＣａ２＋を含まないTyrodeバッファー ２０μLで置き換える。
－１０μL/w ３×濃縮試験化合物及び対照をＣａ２＋を含まないTyrodeバッファー中に注射することにより、FLIPRTETRAで実験を開始する。３００秒にわたる動態応答をモニターする。
－最終ＤＭＳＯ濃度：０．５％。
・Optimem条件（細胞外Ｃａ２＋の存在下）
－播種２４時間後、細胞を室温で約１０’予めインキュベーションする。
－１０μL/w ３×濃縮試験化合物及び対照をＣａ２＋を含まないTyrodeバッファー中に注射することにより、FLIPRTETRAで実験を開始する。３００秒にわたる動態応答をモニターする。
－最終ＤＭＳＯ濃度：０．５％。
FLIPRTETRA測定からのデータを、Genedata Screener（著作権）ソフトウェアで分析する。
図１に、実施例のプレートレイアウトを示す
刺激物質対照（第２列）：ＭＬ－ＳＡ１ ＥＣ１００（５０μM）を交互のウェル位置に注入する。
中性対照（第２列）：０mM Ｃａ２＋を含まないTyrodeバッファーを交互のウェル位置に注入する。
試験ウェル（第３列～第２２列）：１：２希釈工程を伴う１００μM又は１：３．１６希釈工程を伴う５０μMのいずれかからの試験化合物用量応答曲線。
データ分析
Figure 2023501620000077
Figure 2023501620000078
Figure 2023501620000079

Figure 2023501620000080
ＴＲＰＭＬ１－自動パッチ－クランプ
細胞培養条件
ＨＥＫ Ｔ－ＲＥｘ／ＧｃａＭＰ６ｆ／ＴＲＰＭＬ１細胞を、ウシ胎仔血清TET-FREE（Euroclone ｃａｔ．ＥＣ Ｓ０１８２Ｌ、５０mL）、ペニシリン－ストレプトマイシン（BioWhittaker、ｃａｔ．ＤＥ１７－６０２Ｅ.１００×溶液 ５mL）、Ｇ４１８（Sigma、ｃａｔ．Ｇ８１６８、０．２５mg/ml）及びZeocyn（InvivoGen、ｃａｔ．ａｎｔ－ｚｎ－１、５０μg/ml）を補充したDMEM High Glucose（Lonza BioWhittaker ｃａｔ．ＢＥ１２－６０４Ｆ／Ｕ１、５００mL）中で培養した。
実験プロトコール
ＨＥＫ Ｔ－ＲＥｘ／ＧｃａＭＰ６ｆ／ＴＲＰＭＬ１細胞をＴ２２５フラスコに８×１０６／４×１０６個の濃度で、実験前４８時間又は７２時間に播種した。実験の直前に、細胞を、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含まないＤ－ＰＢＳ（Euroclone ｃａｔ．ＥＣＢ４００４Ｌ）で２回洗浄し、トリプシン－ＥＤＴＡ（Sigma ｃａｔ．Ｔ４１７４、１／１０希釈）でフラスコから剥離させた。ついで、細胞を懸濁溶液：EX-CELL ACF ＣＨＯ培地（Sigma ｃａｔ．Ｃ５４６７） ２５mL、ＨＥＰＥＳ（Sigma ｃａｔ．Ｈ０８８７）１００×ペニシリン／ストレプトマイシン（Euroclone ｃａｔ．ＥＣＢ３００１Ｄ） ０．２５mL、１０mg/mL 大豆トリプシン阻害剤（Sigma ｃａｔ．Ｔ６５２２） ０．１mL中に再懸濁させ、QPatch 16Xに載せた。
リガンド及びバッファー
化合物
１００％ ＤＭＳＯを可溶化した２つ（２つ）のアゴニスト（２０mM）を３つの濃度（０．５、５、５０μM）で試験した。ストックからの希釈物を実験の直前に、細胞外溶液（０．２５％ 最終ＤＭＳＯ濃度）中で調製した。ＤＭＳＯ溶液をAppliChem（ｃａｔ．Ａ３６７２）から得た。
パッチクランプ溶液
・細胞内溶液（mM）：１２０ ＣｓＭｅＳＯ３、４ ＮａＣｌ、２ ＭｇＣｌ２、１０ ＥＧＴＡ、２０ ＨＥＰＥＳ、２ Ｍｇ－ＡＴＰ（ＣｓＯＨによりｐＨ７．２）
・細胞外溶液（mM）：１４０ Ｎａグルコナート、５ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、２ ＣａＣｌ２、１０ グルコース、１０ ＭＥＳ（ＨＣｌによりｐＨ４．６）
パッチクランプ分析－QPatch 16X
ＴＲＰＭＬ１上での電圧クランプ実験のために、データを５KHzでサンプリングした。全細胞配置における密封及び通過の確立後、細胞を－２０mVに保持し、調査対象の化合物の不存在下（媒体期間、すなわち、０．２５％ ＤＭＳＯ）及び濃度上昇（３段階）の存在下で、ＴＲＰＭＬ１電流を５秒ごとに印加される、図２に示された電圧プロトコールを使用して誘発した（－２０mVで５０ms、－１２０mVで２０ms、－１２０から＋２０mVへ１０００ms、＋４０mVで２０ms及び－２０mVに戻す）。
データ分析
アゴニスト：データ収集のために、Sophion独自のソフトウェアを使用し、分析を、Excel及びGraphPad Prism（Ｖ８．００）を使用してオフラインで行った。結果を調査対象の化合物により誘発されたＴＲＰＭＬ１電流倍増加（すなわち、化合物の存在下での電流／媒体中での電流）として表わし、表６に報告する。
表６．ＴＲＰＭＬ１アゴニストのQPatch活性
Figure 2023501620000081
Figure 2023501620000082
ＴＲＰＭＬ１－手作業でのパッチクランプ
エンドリソソーム電気生理学を、改変パッチクランプ法（Dong et al., 2010）を使用して、単離された拡大エンドリソソームにおいて行った。ＨＥＫ Ｔ－ＲＥｘ／ＧｃａＭＰ６ｆ／ＴＲＰＭＬ１細胞を、０．８mM ＰＩＫ５阻害剤で一晩処理した。全エンドリソソーム記録を、手作業で単離された拡大エンドリソソームについて行った（Dong et al., 2010）。簡潔に、パッチピペットを細胞に押し付け、迅速に引き離して、細胞膜をスライスした。拡大エンドリソソームをディッシュに放出し、パッチピペットと拡大エンドリソソームとの間にギガシールを得た。ついで、負圧又はミリ秒の持続時間での数百ミリボルトの電圧工程を適用して、液胞膜を破壊した。
浴（内部／細胞質）液は、１４０mM Ｋ－グルコナート、４mM ＮａＣｌ、１mM ＥＧＴＡ、２mM ＭｇＣｌ２、０．３９mM ＣａＣｌ２、２０mM ＨＥＰＥＳを含有した（ｐＨをＫＯＨで７．２に調整した）。ピペット（管腔）溶液は、標準的な細胞外溶液（改変Tyrode：１４５mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、１０mM ＨＥＰＥＳ、１０mM ＭＥＳ、１０mM グルコース、ｐＨをＮａＯＨでｐＨ４．６に調整した）とした。
１００％ ＤＭＳＯで可溶化したアゴニスト（２０mM）を単一濃度（２μM）で試験した。ストックからの希釈物を、細胞外溶液（０．１％ 最終ＤＭＳＯ濃度）中での実験の直前に調製した。ＤＭＳＯ溶液をAppliChem（ｃａｔ．Ａ３６７２）から得た。
全ての浴溶液を、数秒以内に完全な溶液交換を達成することを可能にする潅流システムを介して適用した。
データを、HEKA EPC 10パッチクランプ増幅器及びPatchMaster v2x73.5ソフトウェア（HEKA Elektronik）を使用して収集した。全エンドリソソーム電流を２０kHzデジタル化した。全ての実験を室温で行い、全ての記録をpClamp 10.7（Molecular Devices）及びGraphPad Prism（Ｖ８．００）で分析した。
調査対象の化合物（アゴニスト）の不存在下（媒体期間、すなわち０．１％ ＤＭＳＯ）及びの存在下で、ＴＲＰＭＬ１電流を５秒毎に印加される、図３に示された電圧プロトコールを使用して誘発した（－８０mVで１０ms、－１２０から＋４０mVへの５００msの傾斜、－８０mVでの１０ms）。
Figure 2023501620000083
オートファジーアッセイ
バッファー及び試薬
・２mM Ｃａ２＋を含むTyrodeバッファー自社溶液（水中の１３０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、５mM ＮａＨＣＯ３、２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；滅菌ろ過）
・ＤＭＳＯ（Sigma）
・ビス－ベンズイミドＨ３３３４２三塩酸塩（Hoechst 33342、Sigma-Aldrich）
・参照分子（アゴニスト）：ＤＭＳＯ中の１．２mM Torin-1（＃４２４７、Tocris）ストック、－２０℃で保存
オートファジーのレポーター及び細胞系統
レポーターRosella：蛍光系キメラは、ｐＨの二峰性インジケーターとして作用する２つの蛍光タンパク質である緑色及び赤色変異体により構成される。構築物の緑色蛍光変異体は、ｐＨ感受性（ｐＫａ＝６．９）であるが、赤色変異体は、ｐＨ感受性ではなく、参照として使用される。リポーターをオートファゴソーム局在化のための配列（ＬＣ３タグ）に融合させる。
レポーターRosellaは、ＨｅＫ２９３細胞系統において安定に発現され、読み取りとして使用した。
アッセイプロトコール
実験を、３８４ ＭＴＰポリリシン被覆ウェルフォーマットで行った。細胞を、２５μl/ウェル 抗生物質を含まない完全増殖培地中において、６０００個/ウェルの密度で３８４ｗに播種した。２４時間後、細胞を化合物で処理し、さらに１８時間インキュベーションした。ついで、細胞を画像化し、読み取りとして細胞中で発現されるオートファジーについてのレポーターを使用して、種々の化合物に対する応答についてアッセイした。
実験を下記手法に従って、３８４ウェルフォーマットで行った。
－播種の２４時間後、細胞を、所望の濃度での化合物及び１μMの最高濃度（最大シグナル）での参照分子（アゴニスト）であるTorin-1と共に、３７℃及び５％ ＣＯ２で１８時間インキュベーションした。ＤＭＳＯの最終パーセンテージを全ての条件において０．３％とした。
－ついで、培養培地を注意深く除去して、細胞の剥離を回避し、培地中の赤色フェノールを廃棄し、これは、測定を妨害する場合がある。
－核の染色を、細胞を８μM/ウェル Hoechst 3342と共に、標準的なTyrodeバッファー中において、室温で２０分間インキュベーションすることにより得た。
－ついで、細胞を標準的なTyrodeバッファーで２回注意深く洗浄した。
－最後に、サンプルを、Operetta CLS顕微鏡（PerkinElmer）において、１ウェル当たりに少なくとも３～４の視野で、２０倍の倍率で３つの蛍光発光チャネル（緑色、赤色及び青色）を記録することにより取得した。
－画像分析を、Harmonyソフトウェア（PerkinElmer）を使用することにより行った。画像分析は下記工程：フラットフィールド照明補正、核分断、細胞分断及びサイトゾル区画内のオートファジー小胞を表わす小胞／顆粒の特定を含んだ。シグナル強度比（緑色対赤色）及び細胞当たりのオートファジー小胞の数の測定を使用して、オートファジーフラックスに対する化合物の効果に関する情報を得た。
－画像分析測定からのデータを最終的にロードし、Genedata Screener（著作権）ソフトウェアにおける正規化及び当てはめ手法について分析した。
Figure 2023501620000084

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023501620000085
    ［式中、
    Ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されている６員の芳香環、ヘテロ芳香環又は脂肪族環であり、
    Ｙは、ＣＨ又はＮから選択され、
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２はＹと一緒になって環状化合物を形成しており、該環状化合物は、少なくとも１つの窒素原子を含有し、場合により、６員の芳香環と融合され、場合により、
    ・ ハロゲン；
    ・ Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル（ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル基は、１つ以上のハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
    ・ フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピラジン－２－イル－オキシ及びピリジン－２－イル－オキシ、チオフェン－２－カルボニル、１，３ チアゾール－５－カルボニル、チオフェン－２－イル－アセチル（ここで、芳香環は、１つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
    ・ Ｃ１～Ｃ２アルキレン架橋；
    ・ Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれがＣ１～Ｃ４アルキルであるＲ１１Ｒ１２Ｎ－ＣＯ－
    からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されている、４員、５員、６員又は７員のヘテロ脂肪族化合物であり、
    Ｘは、－ＣＯ－又は－ＳＯ２－であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、独立して、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    ｍ及びｎのそれぞれは、独立して、０又は１であり、
    Ｒ８は、ハロゲン、ブロモ又はペンタフルオロスルファニル（ＳＦ５）若しくはトリフルオロメチルチオ（ＳＣＦ３）；シアノ基、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０若しくは－ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立して、水素若しくはＣ１～Ｃ４アルキルであるか又はＲ９及びＲ１０は一緒になって、１つ又は２つの酸素原子を場合により含有する５員又は６員のヘテロ脂肪族環を形成している）により場合により置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル若しくはＣ１～Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されている、５員若しくは６員の単環式又は９員若しくは１０員の二環式芳香族化合物であり、
    ただし、
    ・ Ｘが、－ＣＯ－である場合には、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    ・ Ｘが、－ＳＯ２－である場合には、Ｒ５は、水素であり、
    ・ Ａが、フェニルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、上記定義されたような場合により置換されているフェニルにより置換されているピペラジンを形成する場合には、Ｒ８は、上記定義されたような場合により置換されているフェニルではなく、
    ・ Ａが、フェニルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換のピペリジン、ピロリジン又はアゼパンを形成する場合には、Ｒ８は、上記定義されたような場合により置換されているチオフェンではなく、
    ・ Ａが、シクロヘキシルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換のモルホリンを形成する場合には、Ｒ８は、上記定義されたような場合により置換されているフェニルではない
    という条件である］
    で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩。
  2. ｍ及びｎが両方とも、０である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  3. Ａが、フェニル又は１，２ 二置換シクロヘキシルであり、
    Ｙが、Ｎであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼト、アゼパン、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４－フェニルピペリジン、tert－ブチル ピペラジン－１－カルボキシラート、４－フェノキシピペリジン、４－（ベンジルオキシ）ピペリジン、４－メトキシピペリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ピロリジン、４，４－ジフルオロピペリジン、３－フェニルピペリジン、３－メトキシピペリジン、１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ピペラジン、３－フェニルピロリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、メチル ピペラジン－１－カルボキシラート、２，２，２－トリフルオロエチル ピペラジン－１－カルボキシラート、エチル ピペラジン－１－カルボキシラート、１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン、３－メトキシ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン、１－ベンゾイルピペラジン、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピラジン、tert－ブチル ピペリジン－４－カルボキシラート、tert－ブチル ピペリジン－１－カルボキシラート、４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン、４－（ピラジン－２－イル）ピペリジン、４－（チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン、４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）ピペラジン、４－（ピペラジン－１－イル）－２－（チオフェン－２－イル）エタン－１－オン、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルピペラジン－１－カルボキサミド、４－（チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン、４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）ピペラジン、４－（ピペラジン－１－イル）－２－（チオフェン－２－イル）エタン－１－オン、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルピペラジン－１－カルボキサミド、３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン、アゼパン－１－イル、４－メトキシアゼパン－４－イル、１，４－オキサゼパン－４－イル、Ｎ－プロピルピペリジン－４－カルボキサミド、Ｎ－（２－メチルプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリミジン、ピペリジン－４－イル ２，２－ジメチルプロパノアートから選択される環状化合物を形成しており、
    ｍ及びｎが両方とも、０であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、水素であり、
    Ｘが、－ＣＯ－又は－ＳＯ２－であり、
    Ｒ５が、水素又はメチルであり、
    Ｒ８が、ジメチルスルファモイル、メチル、エチル、プロピル、tert－ブチル、１，３－ジオキソラン－２－イル、シアノメチル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジン－１－スルホニル、ピロリジン－１－スルホニル、モルホリン－４－スルホニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＦ５、ＳＣＦ３、ニトロ及びＣ１～Ｃ４アルコキシにより場合により置換されている、フェニル、チオフェン又はベンゾチオフェンから選択され、
    ただし、
    ただし、
    ・ Ｘが、－ＣＯ－である場合には、Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    ・ Ｘが、－ＳＯ２－である場合には、Ｒ５が、水素であり、
    ・ Ａが、フェニルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、上記定義されたような場合により置換されているフェニルにより置換されているピペラジンを形成する場合には、Ｒ８が、上記定義されたような場合により置換されているフェニルではなく、
    ・ Ａが、フェニルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換のピペリジン、ピロリジン又はアゼパンを形成する場合には、Ｒ８が、上記定義されたような場合により置換されているチオフェンではなく、
    ・ Ａが、シクロヘキシルであり、Ｘが、－ＳＯ２であり、ｍ及びｎが両方とも、０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換のモルホリンを形成する場合には、Ｒ８が、上記定義されたような場合により置換されているフェニルではない
    という条件である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体若しくは塩。
  4. Ａが、フェニルであり、
    Ｙが、Ｎであり、
    Ｒ１及びＲ２がＹと一緒になって、
    ・ ハロゲン；
    ・ Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル（ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル基が、１つ以上のハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
    ・ フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピラジン－２－イル－オキシ及びピリジン－２－イル－オキシ、チオフェン－２－カルボニル、１，３ チアゾール－５－カルボニル、チオフェン－２－イル－アセチル（ここで、芳香環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
    ・ Ｃ１～Ｃ２アルキレン架橋；
    ・ Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれがＣ１～Ｃ４アルキルであるＲ１１Ｒ１２Ｎ－ＣＯ－
    からなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されている、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ホモモルホリン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから選択される環状化合物を形成しているか、又は
    Ｒ１及びＲ２がＹと一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれがＣ１～Ｃ４アルキルである－Ｒ１１Ｒ１２Ｎ－ＣＯ－により場合により置換されているピペラジンを形成しており、
    ｎ及びｍが両方とも、０であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、水素であり、
    Ｘが、－ＳＯ２－であり、Ｒ５が、水素であるか、又は
    Ｘが、－ＣＯ－であり、Ｒ５が、メチルであり、
    Ｒ８が、ジメチルスルファモイル、メチル、エチル、プロピル、tert－ブチル、１，３－ジオキソラン－２－イル、モノ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、メチルスルホニル及びＣ１～Ｃ４アルコキシから選択される１つ以上の基により場合により置換されている、フェニル、チオフェン又はベンゾチオフェン、チアゾール、フラン、ピリジン、イソキサゾール、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、キノロンから選択され、
    ただし、
    Ｘが、－ＳＯ２であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換のピペリジン、ピロリジン又はアゼパンを形成する場合には、Ｒ８が、上記定義されたような場合により置換されているチオフェンではない
    という条件である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体若しくは塩。
  5. Ａが、シクロヘキシルであり、
    Ｙが、Ｎであり、
    Ｒ１及びＲ２がＹと一緒になって、
    ・ ハロゲン；
    ・ Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル（ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル基が、１つ以上のハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
    ・ フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピラジン－２－イル－オキシ及びピリジン－２－イル－オキシ、チオフェン－２－カルボニル、１，３ チアゾール－５－カルボニル、チオフェン－２－イル－アセチル（ここで、芳香環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシにより場合により置換されている）；
    ・ Ｃ１～Ｃ２アルキレン架橋；
    ・ Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれがＣ１～Ｃ４アルキルであるＲ１１Ｒ１２Ｎ－ＣＯ－
    からなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されている、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ホモモルホリン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから選択される環状化合物を形成しているか、又は
    ｎ及びｍ及びｎが両方とも、０であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、水素であり、
    Ｘが、－ＳＯ２－であり、Ｒ５が、水素であるか、又は
    Ｘが、－ＣＯ－であり、Ｒ５が、メチルであり、
    Ｒ８が、ジメチルスルファモイル、メチル、エチル、プロピル、tert－ブチル、１，３－ジオキソラン－２－イル、モノ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、メチルスルホニル及びＣ１～Ｃ４アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されている、フェニル、チオフェン又はベンゾチオフェン、チアゾール、フラン、ピリジン、イソキサゾール、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、キノロンから選択され、
    ・ Ｘが、－ＳＯ２であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、非置換モルホリンを形成する場合には、Ｒ８が、上記定義されたような場合により置換されているフェニルではない、
    請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体若しくは塩。
  6. 以下：
    Figure 2023501620000086
    Figure 2023501620000087

    Figure 2023501620000088

    Figure 2023501620000089

    Figure 2023501620000090

    からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩。
  7. 式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023501620000091
    ［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、請求項１で定義されたとおりである］
    で示される化合物を式（ＩＶ）又は式（Ｖ）
    Figure 2023501620000092
    ［式中、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＲ８は、請求項１で定義されたとおりである］
    で示される化合物と反応させる工程を含む、
    請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩を調製するための方法。
  8. 式（ＶＩ）：
    Figure 2023501620000093
    ［式中、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＲ８は、上記定義されたとおりである］
    で示される化合物を適切に置換されているアミンと反応させる工程を含む、
    請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩を調製するための方法。
  9. 式（ＶＩＩ）で示される化合物又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物
    Figure 2023501620000094
    ［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＲ８は、請求項１で定義されたとおりである］
    をＣＨ３Ｉ又はＣＨ３ＣＨ２Ｉ又は（ＣＨ３）２ＣＨＩと反応させる工程を含む、
    請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩を調製するための方法。
  10. 式（ＩＸ）
    Figure 2023501620000095
    ［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＲ８は、上記定義されたとおりである］
    で示される化合物を式（Ｘ）
    Figure 2023501620000096
    ［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、上記定義されたとおりである］
    で示される化合物と反応させる工程を含む、
    請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩を調製するための方法。
  11. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
  12. 医薬として使用するための、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩。
  13. ＴＲＰＭＬ１媒介性障害又は疾患の処置に使用するための、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩。
  14. ＴＲＰＭＬ１媒介性障害又は疾患が、加齢の疾患、骨疾患、心血管疾患、先天性発達障害、眼疾患、血液系悪性腫瘍及び固形悪性腫瘍、感染性疾患、炎症性疾患、肝疾患、代謝性疾患、神経疾患又は神経変性疾患、膵炎、腎疾患、骨格筋障害、肥満、リソソーム蓄積疾患及び肺疾患から選択される、請求項１３記載の使用ための式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩。
  15. ＴＲＰＭＬ１媒介性障害又は疾患が、アイカルディ－グティエール症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、自閉症スペクトラム障害、バッテン病、双極性障害、脳性運動失調、シャルコー－マリー－トゥース変異疾患、慢性消耗疾患、皮質基底核変性症、皮質基底核症候群、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト－ヤコブ病、ダノン病、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、外来有蹄類脳症、ファブリー病（Ｆａｂｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ失調症、ネコ海綿状脳症、脆弱Ｘ、前頭側頭型認知症、ゴーシェ病、ゲルストマン－シュトロイスラー－シャインカー病、巨大軸索ニューロパチー、ＧＭ１及びＧＭ２ガングリオシドーシス、ハンチントン病、乳児レフサム病、ＪＵＮＱ及びＩＰＯＤ、クールー病、白質脳症、レビー小体認知症、運動失調、ライム病、マシャド－ジョセフ病、大うつ障害、ＭＰＳ－ＩＩＩ、ムコリピドーシス、多重スルファターゼ欠損症、多系統萎縮症、筋原線維性ミオパシー、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン－ピック病、パーキンソン病、パーキンソニズム、ピック病、ポリグルタミン病、ポンペ病、橋小脳低形成症、プリオン病、進行性核麻痺、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、サンドホフ病、統合失調症、スクレイピー、シャイ－ドレーガー症候群、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、散発性家族性不眠症、脊髄の亜急性変性、亜急性硬化性全脳炎、テイザックス病、トランスニューロン変性症及び血管性認知症から選択される、請求項１３記載の使用ための式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体或いは前述のもののいずれかの塩。
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