JP5369173B2 - キノリン若しくはイソキノリン置換p2x7アンタゴニスト - Google Patents
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Description
P)の放出および巨細胞形成(マクロファージ/ミクログリア細胞)、脱顆粒(肥満細胞)ならびにL−セレクチン遊離(リンパ球)につながる。P2X7受容体は、抗原提示細胞(APQ、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロンおよび腎メサンギウム細胞上にもまた位置している。
本発明は、そのいかなる立体化学異性体も包含する、式(I)
nは整数1、2若しくは3であり;
mは整数1、2若しくは3であり;
pは整数1若しくは2であり;
R3は水素、ハロ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルキルオキシであり;
XはO、S、SO2、CR4R5若しくはNR6を表し;
ここでR4およびR5はもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはアリールから選択され;
ここでR6は水素、フェニル、−CO−R7若しくは−CO−O−R7であり、ここでR
7はC1−6アルキル若しくはアミノであり;
R1はピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環は、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、C3−6シクロアルキルC1−4アルキルオキシ若しくはNR8R9から選択される1若しくは2置換基で置換されており;
ここでR8およびR9は、もう一方から独立に水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルから選択され、ならびに
ここでR8およびR9は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ若しくはC1−4アルキルカルボニルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成することができ;
R2はキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環は、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル、NR10R11およびOR12から選択される1若しくは2置換基で置換されており;
ここでR10およびR11は、もう一方から独立に水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ポリハロC1−4アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、N−(1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデス−9−イル)、N−(1,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−7−イル)、N−(2,6−ジアザ−スピロ[4.5]デス−2−イル)、および、ヒドロキシ、ハロ、アリール1、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジニル、モルホリニル、アミノ、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシで置換されているC1−4アルキルで置換されているアミノから選択される1若しくは2置換基で置換されているC1−6アルキルから選択され;ならびに
ここでR10およびR11は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、N−[1,4]−オキサゼパニル、モルホリニル、N−(2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプト−2−イル)、6−アセチル−2,6−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、2−(テトラヒドロ−フロ[3,4−c]ピロル−5−イル)、2−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、2−(2,6−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)、1−(1−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)、N−(3−アセチルアミノ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)、N−[1,4]−ジアゼパニル、2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロル−2−イル)、2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル)、2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル)、2−(オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)、若しくは2−(3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル)、1−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル環を形成することができ;それらは、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシで置換されているC1−6アルキル;トリフルオロメチル、アミノ、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、N−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)、2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロン−5−イル、C1−
4アルキルカルボニルアミノ、2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロン−4−イル、(C1−4アルキルカルボニル)(C1−4アルキル)アミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができ;
ここでR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアミノで置換されているC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラヒドロフラニル、N−(1−メチルピロリジニル)、N−(5−オキソ−ピロリジン−2−イル)若しくはピリジニルであり;
アリールは、フェニル、またはハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される1置換基で置換されているフェニルであり;
アリール1は、フェニル、またはハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される1置換基で置換されているフェニルである]
の化合物;
またはその製薬学的に許容できる酸付加塩若しくはその溶媒和物
に関する。
前述の定義で使用されるところの:
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものであり;
−C1−4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピルなどのような1から4個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖飽和炭化水素基を定義し;
−C1−6アルキルは、C1−4アルキル、および例えば2−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような5若しくは6個の炭素原子を有するその高級な相同物を包含することを意味しており;
−ポリハロC1−4アルキルは、ポリハロ置換C1−4アルキル、とりわけ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのような2ないし6個のハロゲン原子で置換されている(上で定義されたところの)C1−4アルキルと定義され;
−ポリハロC1−6アルキルは、ポリハロ置換C1−6アルキル、とりわけジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのような2ないし6個のハロゲン原子で置換されている(上で定義されたところの)C1−6アルキルと定義され;
−C3−6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに包括的なものである。
ることが可能である治療上活性の非毒性の酸付加塩の形態を含んでなることを意味している。これらの製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸;若しくは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。
nが整数1、2若しくは3であり;
mが整数1、2若しくは3であり;
pが整数1若しくは2であり;
R3が水素、ハロ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルキルオキシであり;
XがO、S、SO2、CR4R5若しくはNR6を表し;
ここでR4およびR5がもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはアリールから選択され;
ここでR6が水素、フェニル、−CO−R7若しくは−CO−O−R7であり、ここでR7がC1−6アルキル若しくはアミノであり;
R1がピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環が、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、C3−6シクロアルキルC1−4アルキルオキシ若しくはNR8R9から選択される1若しくは2置換基で置換されており;
ここでR8およびR9が、もう一方から独立に水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルから選択され、ならびに
ここでR8およびR9が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ若しくはC1−4アルキルカルボニルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成することができ;
R2がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環が、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルおよびNR10R11から選択される1若しくは2置換基で置換されており;ここでR10およびR11が、もう一方から独立に水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ポリハロC1−4アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはモルホリニルで置換されているC1−6アルキルから選択され;ならびに
ここでR10およびR11が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、
C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、若しくはヒドロキシで置換されているC1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、N−[1,4]−オキサゼパニル若しくはモルホリニル環を形成することができ;
アリールが、フェニル、またはハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される1置換基で置換されているフェニルである、
式(I)の化合物に関する。
a)R1がピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環が水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル若しくはフェニルから選択される1置換基で置換されているか;あるいは
b)R1がピリジン−3−イル若しくはピリミジン−5−イルから選択される複素環であり、前記複素環が水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ若しくはポリハロC1−4アルキルから選択される1置換基で置換されているか;あるいは
c)R1がピリジン−3−イル若しくはピリミジン−5−イルから選択される複素環であり、前記複素環が水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ若しくはトリフルオロメチルから選択される1置換基で置換されているか;あるいは
d)R2がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環がもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシから選択される1若しくは2置換基で置換されているか;あるいは
e)R2がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環がNR10R11で置換されており、ここでR10およびR11がもう一方から独立に水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ポリハロC1−4アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはモルホリニルで置換されているC1−6アルキルから選択されるか;あるいはf)R2がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環がNR10R11で置換されており、ここでR10およびR11がそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、若しくはヒドロキシで置換されているC1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、N−[1,4]−オキサゼパニル若しくはモルホリニル環を形成するか;あるいは
g)pが整数1であるか;あるいは
h)R3が水素であり、nが整数2であり、mが整数2であり、およびXがOを表すか;あるいは
i)R3が水素であり、nが整数2であり、mが整数2であり、およびXがCR4R5を表し、ここでR4およびR5がもう一方からそれぞれ独立に水素若しくはハロから選択されるか;あるいは
j)R3が水素であり、nが整数2であり、mが整数2であり、およびXがNR6を表し、ここでR6が水素、フェニル若しくは−CO−O−R7であり、ここでR7がC1−6アルキルであるか;あるいは
k)R1が2−トリフルオロメチルピリジン−5−イルであるか;あるいは
l)R1が2−トリフルオロメチルピリミジン−5−イルであるか;あるいは
m)nが整数2であり、mが整数2であり、およびXがCR4R5を表し、ここでR4およびR5がそれぞれフルオロであるか;あるいは
n)nが整数1であり、mが整数3であり、およびXがCR4R5を表し、ここでR4およびR5がそれぞれフルオロであるか;あるいは
o)R3が水素であり、nが整数2であり、mが整数3であり、およびXがOを表すか;あるいは
p)R2が、2位の付加的な置換基を伴う若しくは伴わない、6位でCl、F、OCH3、CH3、CF3で置換されている若しくは未置換のキノリン−5−イルである、
の1種若しくはそれ以上が当てはまる、式(I)の化合物である。
Raは、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、C3−6シクロアルキルC1−4アルキルオキシ、若しくはNR8R9であり;
ここでR8およびR9は、もう一方から独立に水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルから選択され、ならびに
ここでR8およびR9は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ若しくはC1−4アルキルカルボニルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成することができ;
R2はキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環は、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルおよびNR10R11から選択される1若しくは2置換基で置換されており;ここでR10およびR11は、もう一方から独立に、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ポリハロC1−4アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはモルホリニルで置換されているC1−6アルキルから選択され;ならびに
ここでR10およびR11は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、若しくはヒドロキシで置換されているC1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、N−[1,4]−オキサゼパニル若しくはモル
ホリニル環を形成することができ;
R3は水素、ハロ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルキルオキシであり;
XはO若しくはCR4R5を表し;
ここでR4およびR5はもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはアリールから選択され;
アリールは、フェニル、またはハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される1置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、
またはそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩若しくはそれらの溶媒和物
として定義される、式(I)の化合物の1サブセットに関する。
・複素環R2がハロで置換されている式(I)の化合物を、H−NR10R11でN−アルキル化して、複素環R2が技術既知のN−アルキル化手順を使用してNR10R11で置換されている式(I)の化合物を得ることができ;
・複素環R2がハロで置換されている式(I)の化合物を、強塩基およびアルコールでの処理により前記ハロがC1−6アルキルオキシ若しくはC3−6シクロアルキルオキシにより置換されている式(I)の対応する化合物に転化することができ;
・複素環R2がC1−4アルキルオキシカルボニル基を持つNR10R11置換基で置換されている式(I)の化合物を、前記C1−4アルキルオキシカルボニル基が酸条件下での加水分解により除去されている式(I)のそれらの対応する化合物に転化することができる。
体拮抗活性により媒介される状態若しくは疾患の処置において、医薬品として有用である。その後、本化合物は、P2X7受容体活性、とりわけP2X7受容体拮抗活性により媒介される状態若しくは疾患の処置のための医薬品の製造に使用しうる。
響を引き起こさない適する添加物の小部分と場合によっては組合せた浸透増強剤および/若しくは適する湿潤剤を場合によっては含みうる。前記添加物は、皮膚への有効成分の投与を容易にしかつ/若しくは所望の組成物を製造するのに有用であるために選択しうる。これらの局所組成物は、多様な方法で、例えば経皮貼付剤、スポットオン若しくは軟膏剤として投与しうる。式(I)の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により、水性組成物の製造で明らかにより適する。
ョコレート(Caramel Chocolate)、ミントクール(Mint Cool)、ファンタジー(Fantasy)などのようなより強力な製薬学的に許容できる香料が必要とされうる。各香料は約0.05%から1%(重量/容量)までの範囲にわたる濃度で最終組成物中に存在しうる。前記強力な香料の組合せが有利に使用される。好ましくは、製剤の環境下で味および/若しくは色のいかなる変化若しくは喪失も受けない香料を使用する。
下述される手順において、以下の略語を使用した。すなわち、「MeOH」はメタノールを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DIPEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「Na2SO4」は硫酸二ナトリウム塩を意味し、「Na2CO3」は炭酸二ナトリウム塩を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「CF3COOH」はトリフルオロ酢酸を意味し、「H2SO4」は硫酸を意味し、「KOAc」は酢酸カリウムを意味し、「NH3」はアンモニアを意味し、「NaBH4」はホウ水素化ナトリウムを意味し、「NH4Cl」は塩化アンモニウムを意味し、「NaOH」は水酸化ナトリウムを意味し、および「NaHCO3」は炭酸ナトリウム塩(1:1)を意味している。
実施例A.1
し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル管で精製した。不純物をDCM/MeOH(98/2)で溶離し、そして生成物をDCM/(MeOH/NH3)(90/10)で溶離した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて12.2gの中間体(2)を生じた。
で濃縮しかつ真空下オーブン中で乾燥することにより固化して0.8gの中間体(42)を生じた。
で2回抽出した。合わせた有機層を水で1回洗浄し、その後MgSO4で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。2%アセトニトリルを含むイソプロピルエーテル中で残渣を結晶化した。結晶を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して、2.97gの中間体(47)を生じた。
l)および酢酸ナトリウム(0.1144mol)の混合物を室温で攪拌した。該反応混合物を減圧下に蒸発させた。残渣は水(20ml)を添加された。水層をNaHCO3でpH=8に酸性化し、DCM(30ml−3回)で抽出し、分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ蒸発させて、2.4gの中間体(74)を生じた。
、溶離液:MeOH/DCM=1/30 v/v)で精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、2gの中間体(77)を生じた。
−グアニジン硫酸塩(2:1)(0.0337mol)および中間体(83)(0.0674mol)を添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を減圧下に蒸発させた。残渣を水(50ml)に溶解しかつDCM(50ml、3回)で抽出した。有機層を収集しかつ減圧下に蒸発させた。粗生成物をカラム(シリカゲル、溶離液:石油エーテル/酢酸エチル 3/1)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、3.6gの中間体(80)を生じた。
メタノールに溶解し、そして1,4−ジオキサンの使用においてHCl(150ml)により塩酸塩に転化して、2.5gの中間体(94)を生じた。
浄した。分離した有機画分をNa2SO4で乾燥しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1、v/v)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を真空中で乾燥して、15.0gの中間体(99)を生じた。
発させた。生じる残渣に水(30ml)を添加した。水層をpHが8になるまでNaHCO3で塩基性化し、DCM(40ml、3回)で抽出した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、3.3gの中間体(102)を生じた。
ル(10g)、およびアンモニアで飽和させたメタノール(7N、10ml)の混合物を室温で一夜水素化した。水素(2等量)の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させて、4.4gの中間体(105)を生じた。
10g)を用い水素雰囲気下周囲温度で一夜水素化した。水素(2等量)の取り込み後に触媒を濾過分離した。濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を提供し、3.0gの粗中間体(108)を生じた。
中間体(203):1H NMR(500MHz、DMSO)δ14.24(s、1H)、9.01(dd、J=4.2、1.5、1H)、8.24(dd、J=7.9、0.7、1H)、8.13(d、J=9.0、1H)、7.87(d、J=9.0、1H)、7.69(dd、J=8.6、4.2、1H)。
実施例B.1
洗浄した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH 100〜97.5%)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を除去した。残渣をDIPE下で摩砕し、そしてその後真空オーブン中60℃で乾燥して、0.26gの化合物(7)を生じた。
r;負荷:76mg/4mlで実施した。2個のピークを得かつ収集した。第一の合わせた画分を蒸発させ、そして残渣をイソプロピルエーテル/アセトニトリル 10/1から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、1.099gの化合物(46)を生じた。第二の合わせた画分を蒸発させ、そして残渣をイソプロピルエーテル/アセトニトリル 10/1中で結晶化した。沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、1.082gの化合物(47)を生じた。
98/2を用いる順相使い捨てフラッシュカラムで精製した。対応する画分を蒸発させて、0.081gの化合物(41)を生じた。
媒を減圧下に蒸発させた。残渣を調製的HPLC(溶離液:25/75から0.1%CF3COOHを含む55/45までのCH3CN/H2O)により精製した。生成物画分を収集し、そしてその後凍結乾燥により乾燥して、4.0g(88%)の化合物(156)を生じた。
磁気攪拌子を含有する5mLマイクロ波バイアル中のTHF(0.9mL)中の中間体(28)(0.17g、0.62mmol)の溶液に、5−ブロモ−6−フルオロ−キノリン(0.10g、0.44mmol)、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデス−7−エン(0.05g、0.30mmol)、trans−ジ−u−アセトビス[2−(ジ−o−トリル−ホスフィン)−ベンジル]二パラジウム(II)(0.005g、0.005mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.004g、0.02mmol)およびモリブデンヘキサカルボニル(0.12mg、0.44mmol)を順次添加した。バイアルを封止しそしてマイクロ波反応器中で150℃に加熱した。生じる混合物をDCMで希釈しかつ水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして真空中で蒸発させかつ高速液体クロマトグラフィー(溶離液:CH3CN/H2O 10/95ないし0.1%CF3COOHを含むCH3CN/H2O 95/5)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を凍結乾燥により除去して(0.05mg、25%)、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として生じた。
C.1 融点
(a)多数の化合物について、融点(m.p.)をDSC823e(Mettler−Toledo)を用いて測定した。融点は30℃/分の温度勾配を用いて測定した。報告される値はピーク値である。
(b)多数の化合物について、融点(m.p.)をShanghai Precision and Scientific Instrument Co.Ltdから購入したWRS−2A融点装置を用いて測定した。融点は0.2〜5.0℃/分の直線的加熱速度を用いて測定した。報告される値は融解範囲である。最高温度は300℃であった。
(c)多数の化合物について、直線的温度勾配を伴う加熱プレート、スライド式ポインター、および℃の温度目盛りよりなるKoflerホットベンチを用いて融点を得た。
LCMS一般的手順A
HPLC測定は、脱気装置付き四連ポンプ(quarternary pump)、オートサンプラー、カラムオーブン(別の方法で示されない限り40℃に設定される)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を使用し1秒に100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであり、そしてイオン化源温度は140℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
LC測定は、二連ポンプ(binary pump)、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定される)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を使用して0.18秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3.5kVであり、そしてイオン化源温度は140℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
HPLC測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(使用された波長220nm)、カラムヒーターおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAgilent 1100モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをAgilent MSDシリーズG1946CおよびG1956Aに分割した。MS検出器はAPI−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)を伴い構成された。質量スペクトルは100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードについて2500Vおよび陰イオン化モードについて3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10l/分の流速で350℃で維持した。
一般的手順Aに加え:逆相HPLCは、1.6ml/分の流速を用いXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。3種の移動相(移動相A:95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を使用して、100%Aから6.5分で1%A、49%Bおよび50%Cへ、1分で1%Aおよび99%Bまでの勾配条件を運転し、ならびに1分間これらの条件を保持し、そして1.5分間100%Aで再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Aに加え:逆相HPLCは、1.6ml/分の流速を用いAtlantis
C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。2種の移動相(移動相A:70%メタノール+30%H2O;移動相B:H2O/メタノール 95/5中0.1%ギ酸)を使用して、100%Bから12分で5%B+95%Aまでの勾配条件を運転した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Aに加え:カラムヒーターを60℃に設定した。逆相HPLCを、1.6ml/分の流速を用いXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100m
m)で実施した。3種の移動相(移動相A:95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を使用して、100%Aから6.5分で50%Bおよび50%Cへ、0.5分で100%Bまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を1分間保持し、そして1.5分間100%Aで再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Cに加え:逆相HPLCを、0.8ml/分の流速を用いYMC−Pack
ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで実施した。2種の移動相(移動相A:0.1%TFAを含む水;移動相B:0.05%TFAを含むアセトニトリル)を使用した。最初に、90%Aおよび10%Bを0.8分間保持した。その後、勾配を3.7分で20%Aおよび80%Bまで適用しかつ3分間保持した。2μlの典型的注入容量を使用した。オーブン温度は50℃であった(MS極性:正)
一般的手順Bに加え:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を、0.8ml/分の流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(移動相A:H2O/メタノール 95/5中0.1%ギ酸;移動相B:メタノール)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3分で5%Aおよび95%Bまで勾配条件を運転しかつ0.2分間保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Cに加え:逆相HPLCを、0.8ml/分の流速を用いYMC−Pack
ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで実施した。2種の移動相(移動相A:0.1%TFAを含む水;移動相B:0.05%TFAを含むアセトニトリル)を使用した。最初に100%Aを1分間保持した。その後、勾配を4.5分で70%Aおよび30%Bまで適用しかつ2分間保持した。2μlの典型的注入容量を使用した。オーブン温度は50℃であった。(MS極性:正)。
一般的手順Cに加え:逆相HPLCを、0.8ml/分の流速を用いYMC−Pack
ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで実施した。2種の移動相(移動相A:0.1%TFAを含む水;移動相B:0.05%TFAを含むアセトニトリル)を使用した。最初に100%Aを1分間保持した。その後、勾配を4分で40%Aおよび60%Bまで適用しかつ2.5分間保持した。2μlの典型的注入容量を使用した。オーブン温度は50℃であった。(MS極性:正)。
一般的手順Aに加え:逆相HPLCを、0.8ml/分の流速を用いUltimate
XB−C18、50×2.1mm 5μmカラムで実施した。2種の移動相(移動相C:10mmol/L NH4HCO3;移動相D:アセトニトリル)を使用した。最初に100%Cを1分間保持した。その後、勾配を4分で40%Cおよび60%Dまで適用しかつ2.5分間保持した。2μlの典型的注入容量を使用した。オーブン温度は50℃であった。(MS極性:正)。
旋光度はPerkin Elmer 341旋光計を使用して測定した。[α]D 20は20℃の温度でナトリウムD線(589nm)の波長の光で測定される旋光度を示す*。光路長は10cmである。実際の値の後ろに、旋光度を測定するのに使用した溶液の濃度および溶媒を挙げる。
*化合物(10)の旋光度は23℃で測定した(温度制御装置なしで測定した)。
数種の化合物について、SFC−MS(超臨界流体クロマトグラフィー−質量分析)を、二酸化炭素(CO2)および修飾物質の送達のための二連ポンプ制御モジュール(FCM−1200)、1〜150℃の範囲の温度制御を伴うカラム加熱のための温度制御モジュール(TCM2100)、および6個の異なるカラムのためのカラム選択バルブ(Valco、VICI、米国テキサス州ヒューストン)を含んでなる、Berger Instruments(米国デラウェア州ニューアーク)からの分析用SFC装置を用いて測定した。フォトダイオードアレイ検出器(Agilent 1100、独国ヴァルトブロン)は、高圧フローセル(400barまで)を装備され、また、CTC LC Mini PALオートサンプラー(Leap Technologies、米国ノースカロライナ州カーボロ)を伴い構成されている。直交Z−エレクトロスプレーインターフェースをもつZQ質量分析計(Waters、米国マサチューセッツ州ミルフォード)をSFC装置と接続する。装置制御、データ収集および処理は、SFC ProNToソフトウェアおよびMasslynxソフトウェアよりなる統合プラットフォームで実施した。
れた。2種の移動相(移動相A:CO2;移動相B:0.2%2−プロピルアミンを含有するメタノール)を使用した。最初に30%B(および70%A)を18.5分間保持した。その後、勾配を2分で30%Bから50%Bまで適用しかつ4.1分間保持した。カラム温度は50℃に設定した。この測定をラセミ混合物に対し比較した。
、Chiralpak AD−H、Chiralccel OD−H、Chiralpak AS−H;500×4.6mm;Daicel Chemical Industries Ltd)および3種の異なる溶媒(MeOH、EtOH、2−プロパノール;該溶媒は0.2%2−プロピルアミンを含有している)でスクリーニング(比較するためのラセミ混合物が利用可能でない)を実施した場合に、100%の鏡像異性体過剰が見出された。SFC−MSは、上で挙げられたカラムの1種を用いて3ml/分の流速で実施した。2種の移動相(移動相A:CO2;移動相B:0.2%2−プロピルアミンを含有する上で挙げられた溶媒の1種)を使用して、18.75分で10%Bから40%Bまでの条件を運転した。その後、勾配を2分で40%Bから50%Bまで適用しかつ3.6分間保持した。カラム温度は50℃に設定した。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−d若しくはDMSO−d6を使用して、それぞれ360MHz、400MHzおよび500MHzで作動する標準的パルスシーケンスを伴うBruker DPX−360、Bruker DPX−400若しくはBruker Avance 500分光計で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で報告する。
D.1 P2X7拮抗作用
細胞膜中で発現されるP2X7へのATPの細胞外結合は、リガンド依存性陽イオンチャンネルを開放しかつ細胞へのCa2+進入を可能にする。このリガンド誘発性Ca2+流入を、本発明の化合物について、hP2X7を過剰発現する1321N1星状細胞腫細胞で測定した。
ヒト単球細胞株THP−1を、10%ウシ胎児血清、ペニシリン/ストレプトマイシン(50単位/mL)、2mM L−グルタミンおよび20μM 2−メルカプトエタノールを補充したRPMI培地中で懸濁培養物として増殖させた。細胞は1mLあたり50万より下の密度で維持した。アッセイの日に細胞をアッセイ緩衝液で2回洗浄し、そしてその後2μM Yo−Pro−1(Invitrogen)を含有するアッセイ緩衝液に1mLあたり2百万で再懸濁した。アッセイ緩衝液は、280ショ糖、5KCl、10ブドウ糖、10HEPES、5N−メチル−D−グルカミンを(mMで)含有した。細胞をポリ−D−リシン被覆した黒色壁96ウェルプレート(Biocoat、Becton−Dickinson)中にウェルあたり200kで添加した。試験化合物をDMSOに溶解し、そしてその後96ウェルプレートの各ウェルに試験濃度で添加した。阻害の濃度依存性を、96ウェルプレートの二列の細胞の各ウェルを試験化合物の連続希釈に曝露することにより決定した。一連の濃度は通常10μMで開始し、濃度を1/3に減少させた。細胞により捕らえられる最終DMSO濃度は0.5%未満であった。細胞を試験化合物と37℃で30分間インキュベートした。バックグラウンド示度を、490nmの励起および530nmの測定を用いGemini SpectraMaxを使用して測定した。その後、2μMのYo−Pro−1および200μMのBzATPを含有する50μL/ウェルの色素/刺激緩衝液を添加した(細胞により捕らえられる最終濃度は2μMのYo−Pro−1および50μMのBzATPであった)。37℃で60分間のインキュベーション後に、終点示度をSpectraMaxプレートリーダーで測定した。応答の阻害の量を、各ウェル中の蛍光強度を各プレートの対照ウェルの平均と比較することにより決定した。対照ウェルは、P2X7の既知のアンタゴニスト(陽性対照)若しくは試験ウェル中のものに等しいDMSOの濃度いずれかを含有した。データは非線形回帰プログラム(Origin、OriginLab、マサチューセッツ州)を使用して解析した。結果はIC50の−log(pIC50)として報告する。
Claims (15)
- 式(I)
nは整数1、2若しくは3であり;
mは整数1、2若しくは3であり;
pは整数1若しくは2であり;
R3は水素、ハロ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルキルオキシであり;
XはO、S、SO2、CR4R5若しくはNR6を表し;
ここでR4およびR5はもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはアリールから選択され;
ここでR6は水素、フェニル、−CO−R7若しくは−CO−O−R7であり、ここでR7はC1−6アルキル若しくはアミノであり;
R1はピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環は、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、C3−6シクロアルキルC1−4アルキルオキシ若しくはNR8R9から選択される1若しくは2置換基で置換されており;
ここでR8およびR9は、もう一方から独立に水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルから選択され、ならびに
ここでR8およびR9は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ若しくはC1−4アルキルカルボニルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成することができ;
R2はキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環は、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル、NR10R11およびOR12から選択される1若しくは2置換基で置換されており;
ここでR10およびR11は、もう一方から独立に水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ポリハロC1−4アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、N−(1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデス−9−イル)、N−(1,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−7−イル)、N−(2,6−ジアザ−スピロ[4.5]デス−2−イル)、および、ヒドロキシ、ハロ、アリール1、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジニル、モルホリニル、アミノ、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシで置換されているC1−4アルキルで置換されているアミノから選択される1若しくは2置換基で置換されているC1−6アルキルから選択され;ならびに
ここでR10およびR11は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチ
ジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、N−[1,4]−オキサゼパニル、モルホリニル、N−(2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプト−2−イル)、6−アセチル−2,6−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、2−(テトラヒドロ−フロ[3,4−c]ピロル−5−イル)、2−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、2−(2,6−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)、1−(1−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)、N−(3−アセチルアミノ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)、N−[1,4]−ジアゼパニル、2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロル−2−イル)、2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル)、2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル)、2−(オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)、若しくは2−(3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル)、1−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル環を形成することができ;それらは、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシで置換されているC1−6アルキル;トリフルオロメチル、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、N−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)、2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロン−5−イル、C1−4アルキルカルボニルアミノ、2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロン−4−イル、(C1−4アルキルカルボニル)(C1−4アルキル)アミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができ;
ここでR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアミノで置換されているC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラヒドロフラニル、N−(1−メチルピロリジニル)、N−(5−オキソ−ピロリジン−2−イル)若しくはピリジニルであり;
アリールは、フェニル、またはハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される1置換基で置換されているフェニルであり;
アリール1は、フェニル、またはハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される1置換基で置換されているフェニルである]
の化合物であって、そのいかなる立体化学異性体も包含する化合物
またはその製薬学的に許容できる酸付加塩若しくはその溶媒和物。 - nが整数1、2若しくは3であり;
mが整数1、2若しくは3であり;
pが整数1若しくは2であり;
R3が水素、ハロ、C1−4アルキル若しくはC1−4アルキルオキシであり;
XがO、S、SO2、CR4R5若しくはNR6を表し;
ここでR4およびR5がもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはアリールから選択され;
ここでR6が水素、フェニル、−CO−R7若しくは−CO−O−R7であり、ここでR7がC1−6アルキル若しくはアミノであり;
R1がピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環が、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、C3−6シクロアルキルC1−4アルキルオキシ若しくはNR8R9から選択される1若しくは2置換基で置換されており;
ここでR8およびR9が、もう一方から独立に水素、C1−6アルキル、C3−6シクロ
アルキルから選択され、ならびに
ここでR8およびR9が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ若しくはC1−4アルキルカルボニルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成することができ;
R2がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環が、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルおよびNR10R11から選択される1若しくは2置換基で置換されており;ここでR10およびR11が、もう一方から独立に水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ポリハロC1−4アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはモルホリニルで置換されているC1−6アルキルから選択され;ならびに
ここでR10およびR11が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、若しくはヒドロキシで置換されているC1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、N−[1,4]−オキサゼパニル若しくはモルホリニル環を形成することができ;
アリールが、フェニル、またはハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される1置換基で置換されているフェニルである、
請求項1に記載の化合物、
またはその製薬学的に許容できる酸付加塩若しくはその溶媒和物。 - R1がピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環が、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル若しくはフェニルから選択される1置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R2がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環が、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシから選択される1若しくは2置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R2がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環がNR10R11で置換されており、R10およびR11が、もう一方から独立に水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ポリハロC1−4アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはモルホリニルで置換されているC1−6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環がNR10R11で置換されており、R10およびR11が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C3−6シクロ
アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、若しくはヒドロキシで置換されているC1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、N−[1,4]−オキサゼパニル若しくはモルホリニル環を形成する、請求項1に記載の化合物。 - R3が水素であり、nが整数2であり、mが整数3であり、およびXがOを表す、請求項1に記載の化合物。
- nが整数2であり、mが整数2であり、およびXがCR4R5を表し、R4およびR5がそれぞれフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- nが整数1であり、mが整数3であり、およびXがCR4R5を表し、R4およびR5がそれぞれフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R1が2−トリフルオロ−メチルピリジン−5−イルであるか、若しくはR1が2−トリフルオロメチルピリミジン−5−イルである、請求項8若しくは請求項9に記載の化合物。
- 製薬学的に許容できる担体、および治療上有効な量の請求項1ないし10のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 治療上有効な量の請求項1ないし10のいずれかに記載の化合物が製薬学的に許容できる担体と緊密に混合される、請求項11に記載の製薬学的組成物の製造方法。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし10のいずれかに記載の化合物。
- P2X7受容体媒介性の状態若しくは疾患から選択される状態若しくは疾患の処置での使用のための請求項1ないし10のいずれかに記載の化合物。
- a)式(II)の中間体を、最低1種の反応不活性溶媒中、ならびに場合によっては最低1種の適するカップリング試薬および/若しくは適する塩基の存在下に式(III)の中間体と反応させるか;
c)式(I)の化合物を技術既知の変換反応に従って相互に転化するか;若しくは、所望の場合は;式(I)の化合物を製薬学的に許容できる酸付加塩に転化するか;若しくは、逆に、式(I)の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基の形態に転化し;ならびに、所望の場合はその立体化学異性体を製造する、
式(I)の化合物の製造方法。
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