KR20100089088A - 평형화 뉴클레오시드 수송체 ｅｎｔ1 억제제 - Google Patents

평형화 뉴클레오시드 수송체 ｅｎｔ1 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1 억제 성능을 갖는 화학식 (I)의 신규 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 화합물의 화학적 제조 방법 및 동물, 특히 인간에서 ENT1 수용체의 억제와 관련된 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다:

Description

평형화 뉴클레오시드 수송체 ＥＮＴ1 억제제{EQUILIBRATIVE NUCLEOSIDE TRANSPORTER ENT1 INHIBITORS}
본 발명은 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1 억제 성능을 갖는 화학식 (I)의 신규 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 화합물의 화학적 제조 방법 및 동물, 특히 인간에서 ENT1 수용체의 억제와 관련된 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
특정 수송체는 세포막을 가로지르는 뉴클레오시드의 침투에 필요하다. 뉴클레오시드 수송체 패밀리 중에, 평형화 뉴클레오시드 수송체 (ENT)가 가장 광범위하게 발현되며, 4개의 인간 ENT가 인간에서 동정되었다: hENT-1, hENT-2, hENT-3 및 hENT-4. 가장 완전하게 특징화된 것은 hENT-1 및 hENT-2이며, 이는 세포 표면 단백질이고, 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오시드에 대해 광범위하게 선택적이다. 이들은 니트로벤질머캅토퓨린 리보시드 (NBMPR)에 의한 억제에 대한 이들의 감응성에 의해 서로 구별될 수 있다. ENT1은 나노 몰 농도의 NBMPR에 의해서 강력하게 억제되며, 이 때문에, NBMPR 감응성 평형화 뉴클레오시드 수송체 단백질로도 불리운다. ENT2는 나노 몰 농도의 NBMPR에 대하여 비감응성이나, 더 높은 (마이크로 몰) 농도의 NBMPR에 의해 억제될 수 있으며, 이 때문에 NBMPR 비감응성 평형화 뉴클레오시드 수송체 단백질 (iENTP)로도 불리운다 [Griffith et al., Biochim. Bioph. Acta 1286:153-181 (1986) 참고].
아데노신은 특히 허혈, 염증 및 통증과 같은 병리 생리학적 조건에서 방출되는 내인성 퓨린 뉴클레오시드이다. 이들 환경 하에서, 이는 중요한 신경- 및 면역조절 역할을 수행한다. 아데노신 투여는 인간의 다양한 통각 수용 양상의 진정제이다. 아데노신의 짧은 반감기와 이의 투여로 유발되는 부작용 때문에, 내인성 아데노신의 효과를 강화하는 방법을 찾는 것이 상당히 흥미롭다. ENT1의 억제는 세포에 대한 아데노신의 흡수를 차단하고, 이의 유익한 효과를 증진시킬 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 임의의 입체화학적 이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 용매화물 또는 N-산화물 형태에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
-A-B-는
Figure pct00002
를 나타내며;
여기에서, n은 정수 0 또는 1을 나타내고;
R13은 하이드록시 또는 할로를 나타내며;
R14는 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
2가의 라디칼 (a-4), (a-5) 및 (a-6)에서, 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 임의의 수소 원자가 할로에 의해 대체될 수 있으며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C3-6사이클로알킬, NO2, 사이클1, 사이클2, 또는 X-R8로부터 선택되며;
여기에서, X는 O 또는 NR9를 나타내고, 여기에서, R9은 수소, C1 - 6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1 - 6알킬을 나타내고;
R8은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6사이클로알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐, 폴리할로C1 - 6알킬카보닐, 사이클2, -(C=O)-(CH2)m-사이클2, -(C=O)-(CH2)m-CH2-OH, -(C=O)-(CH2)m-CH2-O-C1 - 4알킬 또는 할로, 하이드록시, 시아노, C3-6사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, 아미노카보닐, 페닐, 사이클1 또는 사이클2로 치환된 C1 - 6알킬 또는 NR11R12(여기에서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐로부터 선택된다)를 나타내며;
m은 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
사이클1은
Figure pct00003
로부터 선택되며(여기에서, R10은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐을 나타낸다);
사이클2는
Figure pct00004
로부터 선택된다(여기에서, R10은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, 또는 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1 - 6알킬옥시카보닐을 나타낸다).
상기 정의에서 사용되는 바와 같은:
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하며;
- C1 - 4알킬은 탄소 원자 수 1개 내지 4개의 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 이를 테면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등을 의미하고;
- C1 - 6알킬은 C1 - 4알킬 및 탄소 원자 수 5개 또는 6개의 이의 고급 동족체, 이를 테면 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하는 것을 의미하며;
- C3 - 6알케닐은 탄소 원자 수 3개 내지 6개의 직쇄 및 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼, 이를 테면 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 의미하고;
- 폴리할로C1 - 4알킬은 폴리할로치환된 C1 - 4알킬, 특히 2개 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1 - 4알킬 (상기에서 정의된 바와 같은), 이를 테면 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등으로 정의되며;
- 폴리할로C1 - 6알킬은 폴리할로치환된 C1 - 6알킬, 특히 2개 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1 - 6알킬 (상기에서 정의된 바와 같은), 이를 테면 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등으로 정의되고;
- C3 - 6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 총칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 모든 이성체를 의미한다. 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성체의 혼합물을 나타내고, 이들 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)를 포함한다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; (부분적으로) 포화된 2가 사이클릭 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배위를 가질 수 있다. 치환체 R1 및 R2가 상이한 의미를 가지는 경우, 아릴 그룹 및 카보닐 그룹 사이의 결합은 키랄 축을 형성한다. 축의 키랄 화합물의 에난티오머는 통상 입체화학적 표지 Ra 및 Sa (또는 aR 또는 aS)가 주어지며, 이들 에난티오머는 또한 용어 "입체화학적 이성체"에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백하게 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제조에 사용되는 중간체의 입체화학적 절대 배위는 당업자에 의해 공지된 방법, 예를 들면, X-선 회절을 이용하여 용이하게 결정할 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 일부 및 이들의 제조에 사용되는 중간체 일부는 다형태를 가질 수 있다. 본 발명은 상기 상술한 증상의 치료에 유용한 성질을 갖는 임의의 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 통상 염기 형태를 적당한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적당한 산은 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산을 포함한다.
반대로, 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 모두로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 명세서에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자, 예컨대 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 회합을 기술하기 위하여 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우 사용된다.
해당 분야에 공지의 방식으로 제조될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 N-산화물 형태는 하나 또는 복수의 질소 원자가 N-산화물에 대해 산화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 특히, 피페리딘-질소가 N-산화된 N-산화물이 포함된다.
화학식 (I)의 흥미로운 화합물은 하나 이상의 하기의 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물이다:
a) R1 및 R2는 둘 모두 할로, 특히 클로로이거나; 또는
b) R1 및 R2는 둘 모두 C1-4알킬, 특히 메틸이거나; 또는
c) 라디칼 -A-B-는 (a-1)을 나타내거나; 또는
d) 라디칼 -A-B-는 (a-2)를 나타내거나; 또는
e) R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 X-R8(여기에서 X는 O를 나타냄)으로부터 선택되거나; 또는
f) R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 X-R8(여기에서 X는 O를 나타내며, R8은 C1-6알킬 또는 Het2를 나타냄)으로부터 선택되거나; 또는
g) R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 X-R8(여기에서 X는 O를 나타내며, R8은 Het2를 나타내고, 여기에서 Het2는 라디칼 (c-2)를 나타냄)으로부터 선택되거나; 또는
h) R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 X-R8(여기에서 X는 NR9을 나타냄)으로부터 선택되거나; 또는
i) R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 X-R8(여기에서 R8은 수소이고, X는 NR9을 나타내며, 여기에서 R9은 수소를 나타냄)으로부터 선택되거나; 또는
j) R3는 수소이거나; 또는
k) R4는 수소, C1-6알킬 또는 할로이거나; 또는
l) R5는 X-R8이거나; 또는
m) R6는 할로이거나; 또는
n) n은 정수 0이다.
다른 흥미로운 화합물은 N-(2-{7-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일}에틸)-2,6-디클로로벤즈아미드, 또는 N-[2-(7-아미노-8-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-1'H-스피로[1,3-벤족사진-2,4'-피페리딘]-1'-일)에틸]-2,6-디클로로벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가 염이다.
다음 단락에, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 다른 방식을 기술하였다. 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제조에 관여하는 중간체의 구조식을 단순화하기 위하여, 벤즈아미드 부분은 하기에서 기호 T로 나타낼 것이다.
Figure pct00005
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 화학식 (III)의 중간체를 화학식 (II)의 중간체로 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매, 이를 테면 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중에서 및 임의로 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 교반하여 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 바람직하게 약 0 ℃의 온도에서 수행된다.
Figure pct00006
상기 식에서,
W는 적절한 이탈기, 예컨대 할로, 이를 테면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도이거나, 일부 경우에, W는 또한 설포닐옥시 그룹, 예컨대 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등의 반응성 이탈기일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 화학식 (IV)의 중간체를 화학식 (V)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매, 이를 테면 디클로로메탄 또는 디메틸 포름아미드 중에서 및 임의로 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.
Figure pct00007

-A-B-가 라디칼 (a-1)을 나타내며, n이 0인 화학식 (I)의 화합물로 정의된 화학식 (I-a)의 화합물은 화학식 (VI)의 중간체를 피롤리딘의 존재 하에서 메탄올과 같은 반응-불활성 용매 중에 화학식 (VII)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00008

-A-B-가 라디칼 (a-2)을 나타내며, n이 0인 화학식 (I)의 화합물로 정의된 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (VIII)의 중간체를 분자체 및 p-톨루엔설폰산의 존재 하에 톨루엔 또는 피롤리딘의 존재 하에 톨루엔과 같은 반응-불활성 용매 중에서 화학식 (IX)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00009

-A-B-가 라디칼 (a-4)을 나타내며, n이 0인 화학식 (I)의 화합물로 정의된 화학식 (I-c)의 화합물은 예를 들어, 메탄올과 같은 반응-불활성 용매 중에서 라네 니켈과 같은 촉매 및 수소 기체를 사용함으로써 촉매적 수소화 조건을 사용하여 화학식 (I-a)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00010
화학식 (I-a)의 화합물은 예를 들어, 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서의 소듐보로하이드라이드로의 처리와 같은 공지의 환원 과정을 통하여 -A-B-가 라디칼 (a-6)을 나타내며, R11이 하이드록시를 나타내고, n이 0인 화학식 (I)의 화합물로 정의된 화학식 (I-d-1)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00011

화학식 (I-d-1)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 반응-불활성 용매 중에서 트리플루오로아세트산의 존재 하에 트리에틸실릴하이드라이드로의 처리에 의하여 화학식 (I-c)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00012

화학식 (I-a)의 화합물은 염기성 조건 하에서 하이드록시아민으로의 처리에 의하여 -A-B-가 라디칼 (a-3)을 나타내며, n이 0인 화학식 (I)의 화합물로 정의된 화학식 (I-e)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00013

화학식 (I-d-1)의 화합물은 THF와 같은 반응-불활성 용매 중에서 염산으로의 처리에 의하여 -A-B-가 라디칼 (a-5)을 나타내며, n이 0인 화학식 (I)의 화합물로 정의된 화학식 (I-f)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00014

화학식 (I-f)의 화합물은 예를 들어, 메탄올과 같은 반응-불활성 용매 중에서 탄소 상 백금과 같은 촉매 및 수소 기체를 사용함으로써 촉매적 수소화 조건을 사용하여 화학식 (I-c)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00015

화학식 (I)의 화합물은 또한 3가의 질소를 그의 N-산화물 형태로 전환하기 위한 본 분야에 공지의 과정에 따라 상응하는 N-산화물의 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 과산화 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 이를 테면 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예컨대 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥시드, 예컨대 t-부틸 하이드로퍼옥시드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예컨대 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 케톤, 예컨대 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물이다.
출발 물질 및 일부 중간체는 공지의 화합물이며, 상업적으로 입수할 수 있거나 해당 분야에 일반적으로 알려져 있는 통상의 반응 공정에 따라 제조될 수 있다. 상술된 제조 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 분할 방법에 의해 상호 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 수득된 화학식 (I)의 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염으로 전환될 수 있다. 이어서, 디아스테레오머 염 형태는 예를 들면, 선택성 또는 분별 결정에 의해 분리되고 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 상기 순수 입체 화학적 이성체는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게 특정 입체이성체를 원하는 경우, 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법에 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 것이 유리할 것이다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로허용되는 염 및 입체이성체는 약리학적 실시예 C.1에 기술된 바와 같이 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1 억제 성능을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 특히 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1, 특히 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1 억제 활성에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료에서의 약제로서 유용하다. 따라서, 이 화합물은 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1, 특히 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1 억제 활성에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1 증상 또는 질환으로부터 선택된 증상 또는 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1 증상 또는 질환으로부터 선택된 증상 또는 질환의 치료에서 사용하거나 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1 활성에 의해 매개되는 증상의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상에서 평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1 활성에 의해 매개되는 증상의 치료 방법을 제공한다.
평형화 뉴클레오시드 수송체 ENT1 활성에 의해 매개되는 증상 또는 장애는 예컨대 염증성 통증, 신경성 통증, 암 통증을 비롯한 급성 및 만성 통증 증상, 심장보호, 뇌보호, 외상성 뇌 손상 (TBI), 골수보호, 만성 압 피부 궤양, 상처 치유, 항경련, 기관 이식 (기관 보존, 심장마비), 수면 장애, 췌장염, 사구체신염 및 항혈전 (항혈소판)이다.
만성 통증 증상은 통각과민 및 무해자극통증과 관련된다. 이들 증상은 급성 통증, 골격근 통증, 요통 및 신경근병증, 상부 동통성 사지증, 섬유근육통 및 근막통증증후군, 구강 안면 동통 장애, 복통, 환상 통증, 삼차 신경통 및 비정형 안면통, 신경근 손상 및 거미막염, 노인 통증, 중추성 통증, 염증성 통증을 포함할 수 있다.
신경통은 말초 또는 중추 신경계에서의 병변에 기인한다. 이는 종종 몸감각 결함과 관련되며, 통증의 분포는 주로 몸감각 이상 부위와 관련되어 있다. 통증의 발생은 원인적인 사건 후에 심지어 수개월 내지 또는 수년간 지연될 수 있다. 신경 결함 및 징후의 상당한 변이성에 관하여 몇가지의 신경통 원인이 있다. 예로는 외상성 손상 압박, 허혈, 독소, 영양 결핍, 바이러스 감염 및 간과 신장의 합병증으로부터 기인한 말초 신경 손상이 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 이들 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 증상, 또는 질환, 장애 또는 증상의 하나 이상의 징후를 역행시키거나, 경감시키거나, 이의 진행을 억제하거나 또는 예방하는 것을 포함하는 치료적, 일시적 및 예방적 처치를 말한다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다.
예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제,시럽제, 엘릭시르제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등의 일반적인 액체 약제 담체; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형 약제학전 담체가 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위제형이며, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 주사의 경우에 약제학적 담체는 활성 성분의 용해를 향상시키기 위한 다른 성분을 포함할 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유할 것이다. 주사 용액은, 예를 들어 식염수, 글루코스 용액 또는 이둘의 혼합물을 포함하는 약제학적 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 약제학적 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부 투여를 촉진시키고/시키거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이들 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 산 부가염은 명백히 상응하는 염기 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 보다 적절하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에서 사용되는 "복용 단위 형태"는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이와 같은 복용 단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 복수형(segregated multiples)이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여용의 경우에, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체, 예를 들면, 결합제(예: 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등); 충전제(예: 락토스, 미세결정 셀룰로스, 인산칼슘 등); 활택제(마그네슘 스테아레이트, 활석, 실리카 등); 붕해제(예: 감자 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 등); 습윤제(예: 소듐 라우릴 설페이트) 등과 함께 통상의 방법으로 제조된 고형 제형, 예를 들면, 정제(삼킬 수 있는 형태 및 추정 형태), 캡슐제 또는 겔캅제(gelcaps) 형태를 취할 수 있다. 이러한 정제는 당업계에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액제는 예를 들면, 액제, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 사용전 물 및/또는 적절한 액체 담체와 함께 구성된 건조 생성물로서 제제화될 수 있다. 이러한 액제는 임의로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 현탁제(예: 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 또는 수소첨가된 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아카시아); 비수성 담체(예: 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 감미료, 향미제; 차폐제 및 방부제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 유용한 약제학적으로 허용되는 감미료는 바람직하게는 적어도 하나의 강력 감미료, 예컨대 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미료, 모넬린(monellin), 스테비오사이드(stevioside) 수크랄로스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로스), 또는 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 임의로 적어도 하나의 벌크(bulk) 감미료, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 수소첨가된 글루코스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 꿀을 포함한다. 강력 감미료는 통상적으로 저농도로 사용된다. 예를 들어 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제제에 대하여 0.04% 내지 0.1%(w/v)일 수 있다. 벌크 감미료는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게 약 10% 내지 15%(w/v)의 좀 더 넓은 범위로 효과적으로 사용될 수 있다.
저용량 제제에서 쓴맛 성분을 마스크할 수 있는 약제학적으로 허용되는 향미제는 바람직하게는 체리, 라즈베리, 까막까치밥나무(black currant) 또는 딸기 향미제와 같은 과일 향미제이다. 두가지의 향미제를 배합하는 것이 매우 우수한 결과를 제공할 수 있다. 고용량 제제에서는 예를 들면 카라멜 초콜릿 향미제, 민트 쿨 향미제(Mint Cool flavour), 환타지(Fantasy) 향미제 등의 좀 더 강력한 약제학적으로 허용되는 향미제가 요구된다. 각 향미제는 0.05% 내지 1%(w/v) 농도 범위로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 강력 향미제의 배합물이 유리하게 사용된다. 바람직하게, 제형 환경에서 맛 및/또는 색이 변화하거나 손실되지 않는 향미제가 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은, 주사, 통상적으로 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는, 예를 들어 첨가 보존제를 포함하는 앰플형 또는 다중-투여 용기내의 복용 단위 형태로 존재할 수 있다. 이들은 오일성 또는 수성 비히클중의 현탁제, 액제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 등장제, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 또한 활성 성분은 사용전 적절한 비히클, 예를 들어 발열물질이 없는 멸균수와 혼합되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 예를 들어 통상의 좌제 베이스, 예를 들면 코코아 버터 및/또는 다른 글리세리드를 포함하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
카나비노이드 수용체의 조정와 관련된 질환 치료의 숙련자는 이하 기술되는 시험 결과로부터 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 쉽게 결정할 것이다. 일반적으로, 치료적 유효량은 치료하고자 하는 환자의 체중 1 ㎏당 약 0.001 mg 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 체중 1 ㎏당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg이다. 치료적 유효량을 1일 적절한 간격으로 2회 이상의 서브-투여량으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 서브-투여량은 투여 단위형으로 제형화될 수 있고, 예를 들면, 각각 투여 단위형당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 화합물의 "치료적 유효량"은 개체 또는 동물에 투여되는 경우, 개체 또는 동물에서 ENT1 수송체의 식별가능한 억제를 유발하기에 충분히 높은 수준의 화합물이 유발되는 화합물의 양이다.
정학한 투여량과 투여 빈도는 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료하고자 하는 특정 증상, 치료하고자 하는 증상의 중증도, 특정 환자의 나이, 체중 및 일반적인 신체 조건 및 환자가 복용할 수 있는 다른 약제 따라 달라지고 이는 당업자들에게 익히 공지되었다. 추가로, 상기 "치료적 유효량"은 치료하는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증감될 수 있다. 따라서 앞서 언급한 1일 유효량은 단지 가이드 라인일 뿐이다.
실험부
이하 기술하는 방법에서 하기 약어가 사용되었다:
'CH3OH'는 메탄올을 의미하고, 'CH2Cl2'는 디클로로메탄을 의미하며, 'CH3CN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'DIPE'는 디이소프로필 에테르를 의미하며, 'DIPEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하고, 'MgSO4'는 황산 마그네슘을 의미하며, 'Na2SO4'는 황산 디소듐염을 의미하고, 'Na2CO3'는 탄산 디소듐염을 의미하며, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하며, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, 'CF3COOH'는 트리플루오로아세트산을 의미하며, 'H2SO4'는 황산을 의미하고, 'KOAc'는 아세트산 칼륨을 의미하며, 'NH3'는 암모니아를 의미하고, 'NaBH4'는 소듐 보로하이드라이드를 의미하며, 'NH4Cl'은 염화 암모늄을 의미하고, 'NaOH'는 수산화 나트륨을 의미하며, 'NaBH(OAc)3'는 소듐 트리아세테이토하이드로보레이트를 의미하고, 'Pd(OAc)2'는 아세트산 팔라듐을 의미하며, 'BINAP'는 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀]을 의미하고, 'Cs2CO3'는 탄산 세슘을 의미하며, 'BBr3'는 트리브로모보란을 의미하고, 'BF3'는 트리플루오로보란을 의미하며, 'K2CO3'는 탄산 칼륨을 의미하고, 'Et3N'은 트리에틸아민을 의미하며, 'NH2OH'는 하이드록실 아민을 의미하고, 'NaHCO3'는 탄산 모노소듐염을 의미하며, 'NaOAc'는 아세트산 나트륨을 의미하고, 'Et2O'는 디에틸 에테르를 의미하며, 'PTSA'는 p-톨루엔설폰산을 의미하고, 'DMS'는 디메틸설파이드를 의미하며, 'LiOH'는 수산화 리튬을 의미하고, 'HCl'은 염산을 의미하며, 'Pd2(dba)3'는 트리스[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온]]디팔라듐을 의미하고, 'HBTU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사플루오로포스페이트 (1-)3-옥사이드를 의미하며, 'NH4HCO3'는 탄산 모노암모늄염을 의미하고, 'CHCl3'는 트리클로로메탄을 의미하며, 'HNO3'는 질산을 의미하고, 'CH3NH2'는 메탄아민을 의미하며, 'NH4OH'는 수산화 암모늄을 의미하고, 'DMSO'는 디메틸설폭사이드를 의미하며, 'NaBH3CN'은 소듐 시아노보로하이드라이드를 의미한다.
고성능 액체 크로마토그래피 정제 방법:
- 정제 방법 A
산물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(샨돈 하이퍼프렙(Shandon Hyperprep)® C18 BDS (염기 비활성화 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 3개의 이동상을 갖는 구배를 적용하였다 (상 A: 수 중에 0.25 % NH4HCO3 용액; 상 B: CH3OH; 상 C: CH3CN). 원하는 분획을 수집하고 후작업하였다.
A. 중간체의 합성
실시예 A.1
Figure pct00016
중간체 (1)의 제조
메탄올 (150 ml) 중의 4'-카바모일-2'-클로로-5'-하이드록시아세타닐리드 (0.081 mol) 및 H2SO4 (15 ml)를 1 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 메탄올을 증발시켰다 (진공). 물 (100 ml)을 가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (진공), 15.0 g의 중간체 (1)을 얻었다.
실시예 A.2
a)
Figure pct00017
중간체 (2)의 제조
톨루엔 (200 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 에스테르 4-옥소-1-피페리딘카복실산 (0.067 mol), 중간체 (1) (0.08 mol) 및 피롤리딘 (0.0066 mol)을 밤새 교반하고 환류시켰다. 톨루엔을 증발시켰다. 침전물을 여과하고, DIPE (200 ml)로 3회 세정하고, 건조시켜, 23.3 g의 중간체 (2)를 얻었다.
b)
Figure pct00018
중간체 (3)의 제조
CH2Cl2 (50 ml)중의 중간체 (1) (0.0407 mol)의 교반 혼합물에 CF3COOH/CH2C12 (100 ml; 50/50)를 천천히 가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고 건조시켜, 11.84 g의 중간체 (3)을 얻었다.
c)
Figure pct00019
중간체 (4)의 제조
CH3CN (150 ml) 중의 중간체 (3) (0.031 mol), 2-클로로아세토니트릴 (0.046 mol) 및 DIPEA (0.155 mol)를 1 시간 동안 교반하고 환류시켰다. CH3CN을 증발시켰다 (진공). 잔류물을 수(150 ml) 중에서 교반시키고, 침전물을 여과하고 DIPE로 세정하고 건조시켜(진공), 9.3 g의 중간체 (4)를 얻었다.
d)
Figure pct00020
중간체 (5)의 제조
NH3/CH3OH (250 ml) 중의 중간체 (4) (0.03 mol)의 혼합물을 티오펜 용액 (1 ml)의 존재 하에서 촉매로서 라네 니켈 (촉매량)을 사용하여 14 ℃에서 수소화시켰다. 수소 (2 당량; 1500 ml 수소)를 취한 후에, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN로부터 재결정화하고, 침전물을 여과하여, 6.6 g의 중간체 (5)를 얻었다.
실시예 A.3
a)
Figure pct00021
중간체 (6)의 제조
톨루엔 (4200 ml) 중의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (2.1 mol)을 실온에서 교반하였다. DIPEA (2.3 mol)를 반응 혼합물에 가하였다. 2-클로로-아세토니트릴 (2.2 mol)을 반응 혼합물에 천천히 가한 다음 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 물로 2회 세정하였다 (2000 ml). 분리된 유기층의 용매를 증발시켜, 175.3 g의 잔류물을 얻었다. 2개의 분리된 수층을 합하고, CH2Cl2 (3000 ml)로 세정하였다. 이 분리된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 용매를 증발 (및 톨루엔과 공동 증발)시켜 또다른 100 g의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 합하고, CH3OH/NH3 중에 용해시킨 다음, 촉매로서 라네 니켈 (촉매량)을 사용하여 수소화시켰다. 수소 (2 당량)를 취한 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜, 242.1 g의 중간체 (6)을 얻었다.
b)
Figure pct00022
중간체 (7)의 제조
DIPEA (5.23 mol) 및 CH2Cl2 (2000 ml) 중의 중간체 (6) (1.04 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (1.25 mol)를 0 ℃에서 반응 혼합물에 50분 내에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 물 (2000 ml)을 반응 혼합물에 가하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE (1000 ml) 중에 취하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 (진공), 321 g의 중간체 (7)을 얻었다.
c)
Figure pct00023
중간체 (8)의 제조
중간체 (7) (0.180 mol)을 물 (861 ml) 및 HCl (430 ml, 12 M) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 1kg에 붓고, Na2CO3를 사용하여 염기화시켰다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 2 시간 동안 교반한 다음, 여과하고 진공 하에 건조시켜 중간체 (8)을 얻었다.
실시예 A.4
a)
Figure pct00024
중간체 (9)의 제조
메탄올 (250 ml) 중의 4-아미노-5-클로로-2-하이드록시-벤즈아미드 (8 g, 0.043 mol)의 혼합물을 KOAc (5 g)의 존재 하에서 촉매로서 탄소상 팔라듐 (10%) (1 g)을 사용하여 수소화시켰다. 수소 (1212 ml)를 취한 후에, 반응 혼합물을 그대로 4-아미노-2-하이드록시벤즈아미드 (0.0480 mol) 및 4-아미노-2-하이드록시벤즈아미드 (0.048 mol)와 함께 사용하고, 반응 혼합물을 75 ℃(100 대기 수소압)에서 티오펜 용액 (1 ml)의 존재 하에서 수소화시켰다. 수소를 취한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 하에 분쇄하고, 여과한 다음, 건조시켜, 4.8 g의 중간체 (9)를 얻었다.
b)
Figure pct00025
중간체 (10)의 제조
CH3CN 중의 중간체 (9) (0.0051 mol) 및 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.0051 mol)의 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물 (50 ml)을 가하고, 생성된 백색 침전물을 여과한 다음, 건조시켜 (진공, 50 ℃, 16 시간), 0.850 g의 중간체 (10) (2개의 위치-이성체의 1:1 혼합물)을 얻었다.
실시예 A.5
Figure pct00026
중간체 (11) 의 제조
메탄올 (100 ml) 및 THF (50 ml) 중의 4-아미노-2-하이드록시벤즈아미드 (0.039 mol) 및 사이클로펜타논 (0.039 mol)의 혼합물을 티오펜 용액 (0.5 ml)의 존재 하에서 촉매로서 탄소상 팔라듐 (10%) (1 g)을 사용하여 50 ℃에서 수소화시켰다. 수소 (1 당량)를 취한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 하에 분쇄하고, 여과한 다음, 건조시켜, 4.1 g의 중간체 (11)를 얻었다.
중간체 (12)는 사이클로펜타논을 포름알데히드로 바꾸어 동일한 방법을 따라 제조하였다.
Figure pct00027
중간체 (12)
실시예 A.6
Figure pct00028
중간체 (13)의 제조
H2SO4 (5 ml) 및 메탄올 (100 ml) 중의 4'-아세틸-2'-클로로-5'-하이드록시아세트아닐리드 (0.014 mol)를 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 NaOH 1N 수용액을 사용하여 pH = 7로 중화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 ml)로 추출하였다. 분리된 유기층을 물 (100 ml)로 세정한 다음, 염수 (100 ml)로 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켜 (진공), 1.6 g의 중간체 (13)을 얻었다.
실시예 A.7
Figure pct00029
중간체 (14)의 제조
메탄올 (100 ml) 및 THF (50 ml) 중의 4-아미노-2-하이드록시벤즈아미드 (0.0328 mol) 및 벤즈알데히드 (0.0328 mol)의 혼합물을 티오펜 용액 (0.5 ml)의 존재 하에서 촉매로서 탄소상 팔라듐 (10%) (1 g)을 사용하여 50 ℃에서 예비 수소화시켰다. 수소 (1 당량)를 취한 후에, 반응 혼합물을 추가로 반응시켰다. 포름알데히드 (1.5 g)를 조 반응 혼합물에 가하고, 전체를 추가로 75 ℃에서 수소화시켰다 (100 수소압 하에서). 수소 (1 당량)를 취한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 촉매로서 탄소상 팔라듐 (10%) (1 g)을 사용하는 메탄올 (150 ml) 중에서의 수소화에 의하여 환원적으로 탈벤질화시켰다. 수소 (1 당량)를 취한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 3.7 g의 중간체 (14)를 얻었다.
실시예 A.8
Figure pct00030
중간체 (15)의 제조
중간체 (11) (0.0122 mol)을 DMF (20 ml) 중에 용해시켰다. 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.0122 mol)을 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물을 잔류물에 가하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/헥산 50/50 v/v). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 2.5 g의 중간체 (15)를 얻었다.
중간체 (16)을 중간체 (12)로부터 시작하여 동일한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00031
중간체 (16)
실시예 A.9
Figure pct00032
중간체 (17)의 제조
5-클로로-2-하이드록시-4-(1-메틸에톡시)벤조산 메틸 에스테르 (0.0273 mol)를 디옥산 중의 NH3 (0.5N) (300 ml)에 용해시키고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반하였다 (오토클레이브(autoclave)). 용매를 증발시켰다. 잔류물을 7N NH3/CH3OH 중에 용해시키고, 이 용액을 오토클레이브에서 밤새 100 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2C12/CH3OH 99/1). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 5.14 g의 중간체 (17)을 얻었다 (용융점: 179.5 ℃).
중간체 (18)을 2-하이드록시-4-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르로부터 시작하여 동일한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00033
중간체 (18)
실시예 A.10
a)
Figure pct00034
중간체 (19) 의 제조
아르곤 대기 하에서 액체 질소로 냉각시킨 DMF (30 g) 중의 수소화 나트륨 (0.0970 mol)의 현탁액에 DMF (60 g) 중의 2,4-디하이드록시벤조산, 메틸 에스테르 (0.0974 mol)를 가하였다 (이 과정은 수소 분리에 의해 생성되는 강한 포밍(foaming) 때문에 500 ml 플라스크에서 수행하였다). 반응 혼합물을 자기적 교반기로 교반하면서 천천히 실온이 되도록 하였다. 수소의 발생이 중지된 후에, 혼합물을 또다른 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 브로모사이클로-펜탄 (0.1220 mol)을 가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. DMF를 증발시키고; CH2Cl2 (100 ml)를 잔류물에 가한 다음; 침전물을 여과하고, CH2Cl2 (2x10 ml)로 세정하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 진공 하에 증발시켰다. 원 생성물을 메탄올 (20 g) 중에 용해시키고, 수득된 용액을 -10 ℃(냉동고 내)에서 15 시간 동안 결정화되도록 하였다. 결정을 여과하고, 차가운 메탄올 (2 x 20 ml)로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜, 10.5 g의 중간체 (19)를 얻었다 (용융점: 42-43 ℃).
b)
Figure pct00035
중간체 (20)의 제조
중간체 (19) (0.0797 mol)를 CH3OH (7N) (300 ml) 중의 NH3에 용해시키고, 혼합물을 오토클레이브에서 125 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 메탄올과 함께 공동 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 순수 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 산물 분획 A를 얻었다. 덜 순수한 분획을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 산물 분획 B를 얻었다. 불순한 산물 분획 (혼합 분획)도 수집하고, 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 산물 분획 C를 얻었다. 산물 분획 A, B 및 C를 합하여, 8.05 g의 중간체 (20)을 얻었다 (용융점: 146 ℃).
실시예 A.11
Figure pct00036
중간체 (21) 의 제조
중간체 (19) (0.0866 mol)를 CH3CN (200 ml) 중에 용해시켰다. 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.0901 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 ± 16 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. CH2Cl2 (300 ml)를 가하였다. 혼합물을 물 (200 ml)로 세정하고, NaHCO3 포화 수용액 (200 ml)으로 세정한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 98/2로부터 97/3까지의 헵탄/에틸 아세테이트). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 공동 증발시킨 다음, CH2Cl2와 함께 공동 증발시켰다. 잔류물을 THF (110 ml) 및 메탄올 (11 ml) 중에 재용해시켰다. 1M NaOH (140 ml)를 이 용액에 가하고, 혼합물을 270 분 동안 환류 온도 (85 ℃)로 가열시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (150 ml)로 추출하였다. 반응 혼합물을 6N HCl (± 25 ml)를 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x 150 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 여액의 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 메틸 에스테르로 전환시켰다. 그 다음, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, H2SO4 (0.792 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 그 다음, H2SO4 (1 ml)를 더 가하고, 혼합물을 1 주 동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. NaHCO3 포화 수용액을 조심스레 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x 150 ml). 분리된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 용매를 증발시키고, CH2Cl2와 함께 공동 증발시켰다. 잔류물을 오토클레이브에서 100 ℃에서 메탄올 (300 ml) 중의 7N NH3 중에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 (90 ml)로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 밤새 실온에서 보관하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 밤새 실온에서 보관하였다. 새로운 침전물을 여과하고 (잔류물 (I)), 여액의 용매를 증발시켰다 (잔류물 (II)). 잔류물 (I) 및 (II)를 다시 합한 다음, 2-프로판올로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올로부터 재결정화한 다음, 여과하고, 건조시켜 3.69 g의 중간체 (21)을 얻었다 (용융점: 181 ℃).
실시예 A.12
Figure pct00037
중간체 (22)의 제조
중간체 (14) (0.0144 mol)를 DMF (20 ml) 중에 용해시켰다. 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.0144 mol)을 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매 (DMF)를 감압 하에 증발시켰다. 물을 잔류물에 가하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 여과하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/헥산 50/50 v/v). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 1.53 g의 중간체 (22)를 얻었다.
실시예 A.13
Figure pct00038
중간체 (23)의 제조
트리에틸아민 (14 ml)을 CH2Cl2 (300 ml) 중의 1,1-디메틸 에틸 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트 (0.0670 mol)의 용액에 가하였다. 4-메틸벤젠-설포닐 클로라이드 (0.0740 mol)를 질소 하에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 추출하고, 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 피리딘 중에 용해시켰다. 피리딘 중의 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 질소 하에서 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물(여액)을 CH2Cl2 중에 취하고, 물로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 톨루엔과 함께 공동 증발시킨 후에, 잔류물을 헵탄 중에 취하고, 침전물을 여과시켜, 중간체 (23)을 얻었다.
실시예 A.14
a)
Figure pct00039
중간체 (24)의 제조
질소 대기 하의 반응. 얼음 배쓰에서 냉각시키면서 염화 나트륨 (0.525 mol)을 CH2Cl2 (200 ml) 중의 사이클로펜탄카복실산 (0.105 mol)의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (150 ml) 중에 용해시키고, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (0.07 mol) 및 Et3N (19.6 ml, 0.140 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 ml) 중에 용해시켰다. 유기층을 물 (30 ml)로 세정하고, 포화 염수 (30 ml)로 세정한 다음, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다 (용리액: 석유 에테르/CH2Cl2 2/1로부터 0/1까지). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 8 g의 중간체 (24)를 얻었다.
b)
Figure pct00040
중간체 (25) 의 제조
질소 대기 하의 반응. 중간체 (24) (0.026 mol)를 무수 THF (150 ml) 중에 용해시켰다. 보란/DMS (2.6 ml, 0.026 mol)를 이 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이후에 12 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (50 ml)을 가하였다. 유기상을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하고(100 ml), 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다 (용리액: 석유 에테르/CH2Cl2 4/1로부터 100%의 CH2Cl2까지). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 2.8 g의 중간체 (25)를 얻었다.
c)
Figure pct00041
중간체 (26)의 제조
중간체 (25) (0.0235 mol)를 무수 THF (147 ml) 중에 용해시켰다. LiOH/H2O (147 ml)를 이 용액에 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2를 가하였다. 혼합물을 침전물이 완전히 용해될 때까지 HCl(농축)로 산성화시켰다. 수층을 CH2Cl2 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정하여, 6.00 g의 중간체 (26)을 얻었다.
d)
Figure pct00042
중간체 (27)의 제조
질소 대기 하의 반응. 중간체 (26) (0.0194 mol)을 무수 CH2Cl2 (100 ml) 중에 용해시켰다. 4-메틸모르폴린 (0.0213 mol)을 용액에 가하고, 이 혼합물을 얼음 배쓰에서 0 ℃로 냉각시켰다. 그 다음, 2-메틸프로필 클로로-포르메이트 (0.0388 mol)를 천천히 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NH3를 혼합물에 0 ℃에서 30분에 걸쳐 도입시킨 다음, CH2Cl2를 증발시켜, 10.6 g의 중간체 (27)을 얻었다.
e)
Figure pct00043
중간체 (28)의 제조
중간체 (27) (0.0194 mol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (100 ml) 중에 용해시켰다. 피페라진 (0.194 mol)을 이 용액에 가하고, 반응 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 1-메틸-2-피롤리디논을 증발시키고, 물을 잔류물에 가하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이 용액을 건조시키고, 건조제를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 디이소프로필 에테르의 혼합물 (1/1 v/v)로 세정하여, 3.8 g의 중간체 (28)을 얻었다.
실시예 A.15
a)
Figure pct00044
중간체 (29)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (800 ml) 중의 4-브로모-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.1 mol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (0.3 mol)의 용액을 40 ℃에서 교반하였다. Cs2CO3 (0.2 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. Pd2(dba)3 (0.002 mol) 및 BINAP (0.003 mol)를 가하였다. 반응 용액을 교대로 질소 대기 및 진공으로 적용시킴으로써 탈기시켰다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 1-메틸-2-피롤리디논 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 13 g의 중간체 (29)를 얻었다.
b)
Figure pct00045
중간체 (30)의 제조
CH3CN (150 ml) 중의 중간체 (29) (0.049 mol) 및 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.044 mol)의 용액을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용리액; 용리: 100/0로부터 50/50까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 7 g의 중간체 (30)을 얻었다.
c)
Figure pct00046
중간체 (31)의 제조
중간체 (30) (0.0233 mol)을 THF (100 ml) 중에 용해시켰다. LiOH/H2O (2N) (300 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 용매 (THF)를 증발시켰다. pH를 pH 8로 변화시켰다. CH2Cl2 (250 ml)가 가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고 (2 x), 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켜, 6.58 g의 중간체 (31)을 얻었다.
d)
Figure pct00047
중간체 (32)의 제조
중간체 (31) (0.0227 mol)을 CH2Cl2 (200 ml) 중에 용해시키고, 질소 기체 하에 보호하였다. 4-메틸모르폴린 (0.02497 mol)을 가하였다. 용액을 수 분 동안 교반하였다. 2-메틸프로필 클로로포르메이트 (0.02497 mol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 ± 30 분 동안 교반하였다. 모든 출발 물질이 사라질 때까지 NH3를 용액에 도입시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 7 g의 중간체 (32)를 얻었다.
e)
Figure pct00048
중간체 (33)의 제조
중간체 (32) (0.021 mol)를 1-메틸-2-피롤리디논 (120 ml) 중에 용해시켰다. 피페라진 (0.21 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 100/0로부터 50/50까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 4.5 g의 중간체 (33)을 얻었다.
실시예 A.16
a)
Figure pct00049
중간체 (34)의 제조
HBTU (0.012 mol)를 DIPEA (2 ml) 중의 5-클로로-4-(디메틸-아미노)-2-메톡시벤조산 (0.010 mol) 및 DMF (20 ml)의 혼합물에 조금씩 가한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/EtOH 배쓰에서 -10 ℃로 냉각시켰다. 디옥산 중의 NH3 (0.5M) (40 ml)를 가하고, 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수 (100 ml) 중에 취하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 잔류물을 CH3CN 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜(진공), 1.7 g의 중간체 (34)를 얻었다.
b)
Figure pct00050
중간체 (35)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (7 ml) 중의 중간체 (34) (0.0074 mol) 및 피페라진 (0.0223 mol)을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물 (100 ml)에 부었다. 반응 혼합물을 HCl 1N 수용액을 사용하여 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (진공), 1.1 g의 중간체 (35)를 얻었다.
실시예 A.17
a)
Figure pct00051
중간체 (36)의 제조
DMF (100 ml) 중의 5-클로로-2-메톡시-4-(메틸아미노)벤조산 (0.010 mol), HBTU (0.010 mol) 및 DIPEA (0.100 mol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-에탄올 배쓰에서 냉각시키고, NH4HCO3 (0.050 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (± 500 ml) 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.760 g의 중간체 (36)을 얻었다.
b)
Figure pct00052
중간체 (37)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (10 ml) 중의 중간체 (36) (0.010 mol) 및 피페라진 (0.030 mol)의 혼합물을 폐 반응 바이얼에서 140 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물에 부은 다음 1N HCl을 사용하여 중화시켰다. 이 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.413 g의 중간체 (37)을 얻었다.
실시예 A.18
a)
Figure pct00053
중간체 (38)의 제조
메탄올 (300 ml) 중의 4-아미노-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.138 mol) 및 1-아세틸-4-피페리디논 (0.14 mol)의 혼합물을 티오펜 용액 (1 ml)의 존재 하에서 촉매로서 탄소상 팔라듐 (10%) (3 g)을 사용하여 100 ℃ (100 bar)에서 32 시간 동안 수소화시켰다. 수소 (1 당량)을 취한 후에, 촉매를 디칼라이트(dicalite)에 대하여 여과하고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 먼저 에틸 아세테이트 100% 및 그 다음, CH2Cl2/CH3OH 95/5). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 41.5 g의 중간체 (38)을 얻었다.
b)
Figure pct00054
중간체 (39)의 제조
DMF (500 ml) 중의 중간체 (38) (0.13 mol) 60 ℃로 가온시켰다. 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.13 mol)을 조금씩 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수 중에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 분리된 유기층의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 침전물을 여과하고 건조시켜 (진공), 16.5 g의 중간체 (39)를 얻었다.
c)
Figure pct00055
중간체 (40)의 제조
1N NaOH (수용액) (0.094 mol)를 THF (188 ml) 중의 중간체 (39) (0.047 mol) 및 물 (94 ml)의 혼합물에 가한 다음, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH = 7까지 산성화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수 중에 취하였다. 침전물을 여과한 다음, CH3CN로부터 재결정화하였다. 이 침전물을 여과한 다음, 건조시켜 (진공), 7.3 g의 중간체 (40)을 얻었다.
d)
Figure pct00056
중간체 (41)의 제조
HBTU (0.0106 mol)를 DIPEA (0.0106 mol) 중의 중간체 (40) (0.00887 mol) 및 DMF (20 ml)의 혼합물에 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 0 내지 50 ℃로 냉각시켰다. 디옥산 중의 NH3 (0.5M) (35 ml)를 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물이 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수 (100 ml) 중에 취하였다. 침전물을 여과하여 분획 A를 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 이 분리된 유기층 및 분획 A를 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 100/0으로부터 97/3까지의 CH2C12/(CH3OH/NH3)). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN로부터 재결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 (진공), 1.9 g의 중간체 (41)을 얻었다.
e)
Figure pct00057
중간체 (42)의 제조
중간체 (41) (0.0058 mol), 피페라진 (0.018 mol) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (6 ml)을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (100 ml)에 부었다. 이 혼합물을 HCl 1N 수용액으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 (진공), 1.5 g 중간체 (42)를 얻었다.
실시예 A.19
a)
Figure pct00058
중간체 (43)의 제조
질소 흐름 하의 반응. 1-메틸-2-피롤리디논 (40 ml)을 4-브로모-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.040 mol) 및 1-(t-부틸옥시카보닐)피페라진 (0.048 mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, Cs2CO3 (0.06 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하였다. 그 다음, Pd2(dba)3 (0.0004 mol) 및 98% BINAP (0.0012 mol)를 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (200 ml)에 부었다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 사이클). 분리된 유기층의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 취하였다. 그 다음, 혼합물을 건조시키고, 여과하고, CH2Cl2를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 100/0으로부터 98/2까지의 CH2C12/CH3OH). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (진공), 8 g의 중간체 (43)을 얻었다.
b)
Figure pct00059
중간체 (44)의 제조
CH3CN (50 ml) 중의 중간체 (43) (0.0078 mol) 및 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.0078 mol)의 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세정하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중에 취하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 (진공), 1.8 g의 중간체 (44)를 얻었다.
c)
Figure pct00060
중간체 (45)의 제조
1N NaOH (수용액) (0.00935 mol)을 수 (9 ml) 중의 중간체 (44) (0.00468 mol) 및 THF (18 ml)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수 (10 ml) 중에서 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (수용액) (9 ml)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 DIPE 중에 다시 취하였다. 그 다음, 재결정화된 침전물을 여과하고 건조시켜 (진공), 1.5 g의 중간체 (45)를 얻었다.
d)
Figure pct00061
중간체 (46)의 제조
DIPEA (0.020 mol)를 DMF (50 ml) 중의 중간체 (45) (0.0088 mol) 및 HBTU (0.010 mol)의 혼합물에 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 에탄올 배쓰에서 냉각시키고, 디옥산 중의 NH3 (0.5M) (0.020 mol)를 가하였다. 얼음-에탄올 배쓰에서 냉각시키면서 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 밤새 물/CH3CN 중에서 교반한 다음, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜, 3.27 g의 중간체 (46)을 얻었다.
e)
Figure pct00062
중간체 (47)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (3 ml) 중의 중간체 (46) (0.003 mol) 및 피페라진 (0.009 mol)의 혼합물을 폐 반응 바이얼 내에서 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ml)에 부은 다음, 아세트산으로 중화시켰다. 이 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.825 g의 중간체 (47)을 얻었다.
실시예 A.20
Figure pct00063
중간체 (48)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (21 ml) 중의 4-[[4-(아미노카보닐)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노]-1-피페리딘-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.021 mol) 및 피페라진 (0.063 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음-물 (300 ml)에 부었다. 혼합물을 아세트산으로 사용하여 pH = ± 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 다음, CH2Cl2에 취하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 7.3 g의 중간체 (48)을 얻었다.
실시예 A.21
a)
Figure pct00064
중간체 (49)의 제조
톨루엔 (400 ml) 중의 4-아미노-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.29 mol) 및 사이클로펜타논 (52 ml)의 혼합물을 4% 티오펜 용액 (2 ml)의 존재 하에서 촉매로서 탄소상 팔라듐 (10%) (3 g)을 사용하여 130 ℃ (50 kg 수소압)에서 20 시간 동안 수소화시켰다. 수소 (1 당량)을 취한 후에, 촉매를 디칼라이트에 대하여 여과하고 여액을 증발시켜 72 g의 중간체 (49)를 얻었다.
b)
Figure pct00065
중간체 (50)의 제조
수 (1000 ml) 중의 중간체 (49) (0.29 mol) 및 NaOH (1.5 mol)의 용액을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 2-프로판올로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 51.7 g의 중간체 (50)을 얻었다.
c)
Figure pct00066
중간체 (51)의 제조
1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.00935 mol)을 DMF (40 ml) 중의 중간체 (50) (0.00850 mol)의 혼합물에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 ml)로 붓고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, DIPE 중에 교반하고, 여과하고, 건조시켰다 (진공). 수득된 분획을 DIPE/CH3CN로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (진공), 1.0 g의 중간체 (51)을 얻었다.
d)
Figure pct00067
중간체 (52)의 제조
DIPEA (0.050 mol)를 DMF (p.a.) (150 ml) 중의 중간체 (51) (0.035 mol)의 혼합물에 가하였다. HBTU (0.035 mol)를 반응 혼합물에 조금씩 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/EtOH 배쓰에서 냉각시켰다. 디옥산 중의 NH3 (0.5M) (100 ml)를 가하고, 얼음/EtOH 배쓰에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다시 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 얼음물/약간의 CH3CN 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 11.56 g의 중간체 (52)를 얻었다.
e)
Figure pct00068
중간체 (53)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (10 ml) 중의 중간체 (52) (0.010 mol) 및 피페라진 (0.030 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 아세트산을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 1.960 g의 중간체 (53)을 얻었다.
실시예 A.22
a)
Figure pct00069
중간체 (54)의 제조
질소 흐름 하의 반응. 1-메틸-2-피롤리디논 (32 ml)을 4-브로모-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (98%) (0.032 mol) 및 모르폴린 (0.038 mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, Cs2CO3 (0.048 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하였다. 그 다음, Pd2(dba)3 (0.00032 mol) 및 BINAP (98%) (0.00096 mol)를 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (200ml)에 부었다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 사이클). 분리된 유기층의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 취하고, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 100/0으로부터 98/2까지의 CH2C12/CH3OH). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (진공), 3.8 g의 중간체 (54)를 얻었다.
b)
Figure pct00070
중간체 (55)의 제조
1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.014 mol)을 CH3CN (100 ml) 중의 중간체 (54) (0.014 mol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 2.6 g의 중간체 (55)를 얻었다.
c)
Figure pct00071
중간체 (56)의 제조
1N NaOH (수용액) (0.0182 mol)를 물 (18 ml) 및 THF (36 ml) 중의 중간체 (55) (0.0091 mol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수 (40 ml) 중에서 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (수용액) (9 ml)을 사용하여 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하였다. 그 다음, 침전물을 건조시켜 (진공), 2.3 g의 중간체 (56)을 얻었다.
d)
Figure pct00072
중간체 (57)의 제조
질소 흐름 하의 반응. HBTU (0.024 mol)를 DMF (100 ml) 중의 중간체 (56) (0.020 mol) 및 DIPEA (0.026 mol)의 혼합물에 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 5 ℃로 냉각시켰다. 디옥산 중의 NH3 (0.5M) (0.040 mol)를 반응 혼합물에 적가한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하였다. 혼합물을 물로 세정하였다. 분리된 유기층의 용매를 증발시켰다. 이 잔류물을 CH3CN 중에서 교반하고, 침전물을 여과하고 건조시켜 5.4 g의 중간체 (57)을 얻었다.
e)
Figure pct00073
중간체 (58)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (10 ml) 중의 중간체 (57) (0.01 mol) 및 피페라진 (0.03 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (100 ml)에 부었다. 반응 혼합물은 1N HCl (수용액)을 사용하여 pH 6까지 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 필터 잔여물을 DIPE 중에서 교반하였다. 이 침전물을 여과하고, 건조시켜 (진공), 1.4 g의 중간체 (58)을 얻었다.
실시예 A.23
a)
Figure pct00074
중간체 (59)의 제조
4-아미노-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.3 mol)를 가열하면서 교반 중인 CHCl3 (1000 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 ± 35 ℃로 냉각시켰다. 티오포스젠 (0.39 mol)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 온도로 천천히 가열한 다음, 밤새 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 얼음 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물로 3회 세정하고, 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 진공 증류에 의해 정제하여 (0.2 mm Hg에서의 용융점: 138 ℃), 56.5 g의 중간체 (59)을 얻었다.
b)
Figure pct00075
중간체 (60)의 제조
2,2-디에톡시에탄아민 (0.24 mol)을 EtOH (250 ml) 중에 용해시켰다. 중간체 (59) (0.24 mol)를 가하였다 (발열 온도가 ± 6O ℃로 상승). 침전이 시작되었다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하면서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜, ± 80 g의 중간체 (60)을 얻었다.
c)
Figure pct00076
중간체 (61)의 제조
10% HCl (480 ml)을 중간체 (60) (0.24 mol)에 가하였다. 반응 혼합물을 가온시켰다 (최대 ± 9O ℃). 고체가 형성되었다. 물 (300 ml)을 ± 9O ℃에서 가하였다. 혼합물이 실온으로 천천히 냉각되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 석유 에테르로 세정한 다음, 건조시켰다. 분획 (I)의 일 부분을 10% HCl (480 ml) 중에서 다시 반응시켰다. 반응 혼합물을 45 분 동안 환류 하에 교반한 다음, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 물로 세정한 다음, 석유 에테르로 세정하고, 건조시켜, 분획 (Ia)를 얻었다. 분획 (I)의 다른 부분을 10% HCl (480 ml) 중에서 다시 반응시켰다. 반응 혼합물을 45 분 동안 환류 하에 교반한 다음, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 물로 세정한 다음, 석유 에테르로 세정하고, 건조시켜, 분획 (Ib)를 얻었다. 두 산물 분획 (Ia) 및 (Ib)를 합하여, 50.7 g의 중간체 (61)을 얻었다.
d)
Figure pct00077
중간체 (62)의 제조
HNO3 (53.13 ml)를 물 (127.8 ml)에 가하였다. NaNO2 (0.42 g)를 가하였다 (발열 온도가 ± 35 ℃로 상승). 30 내지 35 ℃에서, 온도를 30 내지 35 ℃로 유지시키면서 중간체 (61) (0.106 mol)를 조금씩 가하였다 (발열; 증기, 침전 개시). 중간체 (61)을 완전히 가하면, 반응 혼합물을 45 ℃로 천천히 가열하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 물로 세정한 다음, 소량의 물에 취하였다. 완전히 용해될 때까지 혼합물을 알칼리화하였다. 물을 가하였다 (필요에 따라). 혼합무을 HCl을 사용하여 산성화하고 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜, 18.5 g의 중간체 (62)를 얻었다.
e)
Figure pct00078
중간체 (63)의 제조
DMF (70 ml) 중의 중간체 (62) (0.014 mol) 및 DIPEA (0.031 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. HBTU (0.016 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 얼음 배쓰에서 ± 5 ℃로 냉각시키고, 디옥산 중의 NH3 (0.5M) (56 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 ± 5 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물이 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 취하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, CH3CN 중에서 교반한 다음, 여과하고 건조시켜 (진공), 2.9 g의 중간체 (63)을 얻었다.
f)
Figure pct00079
중간체 (64)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (13 ml) 중의 중간체 (63) (0.013 mol) 및 피페라진 (0.040 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml)에 부은 후, 1N HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 (진공), 1.6 g의 중간체 (64)를 얻었다.
실시예 A.24
a)
Figure pct00080
중간체 (65)의 제조
1,3-디브로모프로판 (40 ml) 및 DIPEA (6.6 ml) 중의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.020 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 다음, 물로 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 100/0으로부터 99/1까지의 CH2C12/CH3OH). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 3.770 g의 중간체 (65)를 얻었다.
b)
Figure pct00081
중간체 (66)의 제조
메탄올 (2M) (60 ml) 중의 CH3NH2 중의 중간체 (65) (0.020 mol)의 혼합물을 밀봉된 바이얼 내에서 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (NH4HCO3 완충액을 사용한 표준 구배 용리). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 5 g의 중간체 (66)을 얻었다.
c)
Figure pct00082
중간체 (67)의 제조
CH2Cl2 (p.a.) (20 ml) 중의 디-t-부틸 디카보네이트 (0.020 mol)를 CH2Cl2 (80 ml) 중의 중간체 (66) (0.0175 mol) 및 DIPEA (0.020 mol)의 혼합물에 적가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물로 2회 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 7.2 g의 중간체 (67)을 얻었다.
d)
Figure pct00083
중간체 (68)의 제조
물 (50 ml) 및 디옥산 (150 ml) 중의 중간체 (67) (0.0175 mol) 및 LiOH.H2O (0.035 mol)의 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 추가로 4 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 얼음 물에 취한 다음, 1N HCl (수용액) (135 ml)를 사용하여 중화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 5.53 g의 중간체 (68)을 얻었다.
e)
Figure pct00084
중간체 (69)의 제조
HBTU (0.015 mol)를 DMF (100 ml) 중의 중간체 (68) (0.0147 mol) 및 DIPEA (0.030 ml)의 혼합물에 조금씩 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOH/얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 디옥산 중의 NH3 (0.5M) (0.030 mol) 10 ml를 반응 혼합물에 가하고 얼음 배쓰에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 약간의 CH3CN를 사용하여 얼음 물에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 5.3 g의 중간체 (69)를 얻었다.
f)
Figure pct00085
중간체 (70)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (3 ml) 중에서 중간체 (69) (0.003 mol) 및 피페라진 (0.009 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 1N HCl 수용액 및 아세트산을 사용하여 중화시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 수성 상의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 90/10으로부터 50/50까지의 헥산/에틸 아세테이트). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.8 g의 중간체 (70)을 얻었다.
실시예 A.25
a)
Figure pct00086
중간체 (71)의 제조
DIPEA (16.5 ml) 중의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.1 mol), 2-(3-브로모프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.1 mol) 및 요오드화 칼륨 (촉매량)의 혼합물을 130 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2-(3-브로모프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.056 mol) 및 DIPEA (10 ml)를 반응 혼합물에 다시 가하고, 130 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 물 (200 ml) 및 CH3CN (200 ml) 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 26.1 g의 중간체 (71)을 얻었다.
b)
Figure pct00087
중간체 (72)의 제조
NH4OH (110 ml) 중의 중간체 (71) (0.027 mol)의 혼합물을 마이크로파에서 125 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 끓고 있는 CH3OH/CH3CN 중에서 교반한 다음, 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 8.17 g의 중간체 (72)를 얻었다.
c)
Figure pct00088
중간체 (73)의 제조
아세틸 아세테이트 (40 ml) 및 CH2Cl2 (6.6 ml) 중의 중간체 (72) (0.020 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음 물로 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 100/0으로부터 99/1까지의 CH2C12/CH3OH). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 3.76 g의 중간체 (73)을 얻었다.
d)
Figure pct00089
중간체 (74)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (13 ml) 중의 중간체 (73) (0.013 mol) 및 피페라진 (0.039 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피페라진 (0.0395 mol)를 조금 더 가하고, 140 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 얼음 물 (200 ml)에 부었다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 폐기하였다. 여액을 아세트산으로 중화시켰다. 이 침전물을 여과하고 건조시켜, 2.42 g의 중간체 (74)를 얻었다.
실시예 A.26
a)
Figure pct00090
중간체 (75)의 제조
BBr3 (50 ml)를 CH2Cl2 (600 ml) 중의 2-브로모-1-클로로-4-메톡시벤젠 (0.448 mol)의 용액에 15분에 걸쳐 천천히 적가하고, -20 ℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 -20 ℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하여, 85 g의 중간체 (75)를 얻었다.
b)
Figure pct00091
중간체 (76)의 제조
염화 아세틸 (0.036 mol)을 무수 CH2Cl2 (60 ml) 중의 중간체 (75) (0.024 mol) 및 Et3N (0.024 mol)의 용액에 천천히 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 2.5M NaOH 수용액으로 세정한 다음, 2.5M HCl 수용액으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 4.9 g의 중간체 (76)을 얻었다.
c)
Figure pct00092
중간체 (77)의 제조
플라스크에 중간체 (76) (0.24 mol) 및 아세트산-보론 트리플루오라이드 복합체 (2:1) (320 ml)를 넣었다. 반응 용액을 교반하고, 3 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. (침전물을 함유하는) 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세정한 다음, 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 33 g의 중간체 (77)을 얻었다.
d)
Figure pct00093
중간체 (78)의 제조
플라스크에 중간체 (77) (0.008 mol), Pd2(dba)3 (0.366 g), BINAP (0.398 g) 및 Cs2CO3 (0.012 mol)를 넣었다. 그 다음, 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (0.012 mol)을 가하였다. 혼합물을 DMF 중에서 용해시켰다. 반응 용액을 120 ℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다 (3 x). 유기상을 염수로 세정하였다 (2 x). 합한 유기층을 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 고체 NaHCO3를 가함으로써 알칼리화(pH 8-9)되게 하였다. 염화 나트륨을 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세정하였다 (2 x). 합한 유기층을 물로 세정하고 (2 x), 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜, 2.16 g의 중간체 (78)을 얻었다.
실시예 A.27
Figure pct00094
중간체 (79)의 제조
플라스크에 중간체 (77) (0.012 mol), Pd2(dba)3 (0.549 g), BINAP (0.597 g) 및 Cs2CO3 (0.018 mol)를 넣었다. 그 다음, 1-메틸피페라진 (0.018 mol)을 가하였다. 혼합물을 DMF 중에서 용해시켰다. 반응 용액을 120 ℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다 (3 x). 유기상을 염수로 세정하였다 (3 x). 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 세정하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제 유기 혼합물을 염화 나트륨으로 포화시켰다. 수성 상을 1N NaOH로 세정하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다 (2 x). 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜, 1 g의 중간체 (79)를 얻었다.
실시예 A.28
Figure pct00095
중간체 (80)의 제조
플라스크에 중간체 (77) (0.012 mol), Pd2(dba)3 (0.549 g), BINAP (0.597 g) 및 Cs2CO3 (0.018 mol)를 넣었다. 그 다음, 2-메톡시에탄아민 (0.018 mol)을 가하였다. 혼합물을 DMF 중에서 용해시켰다. 반응 용액을 120 ℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다 (3 x). 유기상을 염수로 세정하였다 (3 x). 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 세정하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제 유기 혼합물을 염화 나트륨으로 포화시켰다. 수성 상을 1N NaOH로 세정하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다 (2 x). 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜, 0.600 g의 중간체 (80)을 얻었다.
실시예 A.29
a)
Figure pct00096
중간체 (81)의 제조
2,6-디메틸벤조산 (0.0666 mol)을 무수 CH2Cl2 (150 ml) 중에서 용해시켰다. 한 방울의 DMF를 가하였다. 염화 티오닐 (0.33 mol)을 실온에서 질소 대기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (오일 펌프 진공 하에서), 중간체 산 염화물을 제공하였고, 이를 무수 CH2Cl2 (30 ml) 중에 용해시켜 용액 (I)을 제공하였다. 용액 (I)을 무수 CH2Cl2 (150 ml) 중의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-에탄아민 (0.0733 mol) 및 Et3N (0.0666 mol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액 (30 ml)으로 세정하고, 물 (30 ml)로 세정하고, 건조시킨 다음 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 용매를 증발시켜, 23 g의 중간체 (81)을 얻었다.
b)
Figure pct00097
중간체 (82)의 제조
수 (160 ml) 중에 중간체 (81) (0.066 mol) 및 HCl (80 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 이 혼합물을 Na2CO3를 사용하여 pH 9로 알칼리화한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 여과하고, 감압 하에 처리하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜, 17.20 g의 중간체 (82)를 얻었다.
실시예 A.30
Figure pct00098
중간체 (83)의 제조
DMF (60 ml) 중의 1-(5-클로로-2,4-디하이드록시페닐)에탄온 (0.0320 mol), K2CO3 (8.87 g) 및 요오드화 나트륨 (0.24 g)의 용액을 교반하였다. 2-브로모프로판 (0.0320 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액; CH2Cl2/헵탄 98/2). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.55 g의 중간체 (83)을 얻었다.
실시예 A.31
Figure pct00099
중간체 (84)의 제조
1-(5-클로로-2,4-디하이드록시페닐)에탄온 (0.054 mol), 중간체 (23) (0.067 mol) 및 NaHCO3 (9 g)를 무수 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 8 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 로 희석하였다. 유기 혼합물을 물로 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켜, 14.6 g의 중간체 (84)를 얻었다.
실시예 A.32
a)
Figure pct00100
중간체 (85)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.069 mol), 1-브로모-3-메톡시프로판 (0.088 mol) 및 DIPEA (0.069 mol)의 혼합물을 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2를 가하였다. 용액을 물로 세정한 다음, 포화 염수로 세정하고, 다시 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 1/1 부터 0/1까지의 석유 에테르/CH2Cl2). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜, 1O g의 중간체 (85)를 얻었다.
b)
Figure pct00101
중간체 (86)의 제조
수 중의 LiOH (1M) (80 ml)를 THF (120 ml) 중의 중간체 (85) (0.0279 mol)의 용액에 가한 다음, 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 농축물을 pH 7로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (진공), 4.5 g의 중간체 (86)을 얻었다.
c)
Figure pct00102
중간체 (87)의 제조
질소 흐름 하의 반응. 4-메틸모르폴린 (0.0370 mol)을 무수 CH2Cl2 (100 ml) 중의 중간체 (86) (0.0340 mol) 용액에 가하였다. 그 다음, 2-메틸-프로필 클로로포르메이트를 반응 혼합물에 천천히 가하고, 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0 ℃에서 NH3를 반응 혼합물에 30분 동안 가하였다. 용매를 증발시켜, 1O g의 중간체 (87)을 얻었다.
d)
Figure pct00103
중간체 (88)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (200 ml) 중의 중간체 (87) (0.0370 mol) 및 피페라진 (0.370 mol)의 용액을 140 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물을 조물질에 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 50/50으로부터 0/100까지의 석유 에테르/CH2Cl2). 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 7 g의 중간체 (88)을 얻었다.
실시예 A.33
a)
Figure pct00104
중간체 (89)의 제조
사이클로펜탄올 (0.2400 mol), 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (0.1400 mol) 및 수산화 칼륨 (0.9600 mol)을 CH2Cl2 (200 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세정하였다. 유기층을 수집하고, 용매를 증발시켜, 21.5 g의 중간체 (89)를 얻었다.
b)
Figure pct00105
중간체 (90)의 제조
1-(5-클로로-2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온 (0.0550 mol)을 DMSO (150 ml) 중에 용해시키고, 중간체 (89) (0.0660 mol) 및 NaHCO3 (11 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세정하여, 중간체 (90)을 얻었다.
실시예 A.34
Figure pct00106
중간체 (91)의 제조
N-[5-(아세틸옥시)-2-메틸페닐]-아세트아미드 (0.087 mol), 알루미늄-트리클로라이드 (0.27 mol) 및 염화 나트륨 (4 g)을 160 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 얼음을 가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 다음, 여액의 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜, 9 g의 중간체 (91)을 얻었다.
실시예 A.35
a)
Figure pct00107
중간체 (92)의 제조
DMSO (200 ml) 중의 5-클로로-4-하이드록시-2-메톡시벤조산 (0.0420 mol), 중간체 (23) (0.0730 mol) 및 K2CO3 (10.1 g)의 혼합물을 125 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2로 세정하였다. 분리된 유기층의 용매를 증발시켜, 15 g의 중간체 (92)를 얻었다.
b)
Figure pct00108
중간체 (93)의 제조
2N LiOH (500 ml) 및 THF (150 ml) 중의 중간체 (92) (0.0375 mol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. pH가 6 내지 7이 될 때까지 HCl을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 분리된 유기층의 용매를 증발시켜, 10 g의 중간체 (93)을 얻었다.
c)
Figure pct00109
중간체 (94)의 제조
디-1H-이미다졸-1-일-메타논 (0.0143 mol)을 무수 CH2Cl2 중의 중간체 (93) (0.0119 mol)의 교반 용액에 조금씩 가한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 30분 내에 메탄올 중의 NH3 (7N) (200 ml)에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 중간체 (94)를 얻었다.
d)
Figure pct00110
중간체 (95)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (50 ml) 중의 중간체 (94) (0.0130 mol) 및 피페라진 (0.1 169 mol)의 혼합물을 140 1에서 16 시간 동안 교반하였다. 피페라진 및 1-메틸-2-피롤리디논을 증발시켰다 (진공). 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 석유 에테르/CH2Cl2 50/50으로부터 CH2Cl2 및 그 다음, CH2Cl2/에틸 아세테이트 4/1). 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 4.1 g의 중간체 (95)를 얻었다.
실시예 A.36
Figure pct00111
중간체 (96)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (21 ml) 중의 4-[[4-(아미노카보닐)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.021 mol) 및 피페라진 (0.063 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음 물 (300 ml)에 부었다. 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 다음, CH2Cl2에 취하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하고, 여과하고 진공 하에 건조시켜 7.3 g의 중간체 (48)을 얻었다.
실시예 A.37
a)
Figure pct00112
중간체 (97)의 제조
DMF 중의 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.2270 mol)의 용액을 DMF 중의 4-아미노-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 (0.2510 mol)의 용액에 적가하고, 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, pH 8 내지 9에 도달할 때까지 Na2CO3 수용액으로 세정하였다. CH2Cl2 (1000 ml)를 가하였다. 분리된 유기층을 물로 2회 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켜, 14 g의 중간체 (97)을 얻었다.
b)
Figure pct00113
중간체 (98)의 제조
NH3로 포화된 CH3OH (600 ml) 중의 중간체 (97) (0.0496 mol)의 용액을 오토클레이브에서 125 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 세정하여, 8.5 g의 중간체 (98)을 얻었다.
실시예 A.38
Figure pct00114
중간체 (99)의 제조
1-(2,4-디하이드록시-5-메틸페닐)에탄온 (0.0120 mol) 및 2-브로모프로판 (0.0120 mol)을 2-부탄온 (8 ml) 중에 용해시켰다. K2CO3 (0.0210 mol), 요오드화 칼륨 (촉매량) 및 DMSO (1.5 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 40 ℃로 냉각시키고, 물 (22 ml)로 희석하였다. 산물을 톨루엔으로 추출하였다 (2 회 30 ml). 톨루엔 용액을 0.5N NaOH로 세정하고 (2 회 20 ml), 1N HCl (20 ml)로 1회 및 물 (20 ml)로 2회 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켜, 1.3 g의 중간체 (99)를 얻었다.
실시예 A.39
Figure pct00115
중간체 (100)의 제조
+5 ℃에서 20% NaOH (수용액) (500 ml) 및 벤젠 (200 ml)의 잘 교반된 혼합물에 2-브로모에탄아민 하이드로브로마이드 (0.3300 mol)를 가하였다. 혼합물을 +3 ℃(얼음-염 배쓰)에서 10 분 동안 교반한 다음; 벤젠 (50 ml) 중의 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (0.3320 mol)의 용액을, 온도를 +7 ℃ 미만으로 유지시키는 20분의 코스로 가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 침전된 산물을 여과하고, 약 pH 7이 될 때까지 물 (5x200 ml)로 세정하고, 건조시킨 다음, CH3CN (200 ml) 중에 용해시키고; 용액을 활성탄으로 처리하고, 135 g으로 농축하고 +25 ℃에서 15 시간 동안 결정화되도록 한 다음, -10 ℃에서 2 시간 동안 결정화되도록 하였다. 결정을 버리고, 진공 하에 건조시킨 다음 미세한 분말 정도로 분쇄하고 100 ℃ 및 0.05 mm Hg에서 1 시간 동안 건조시켜, 82 g의 중간체 (100)을 얻었다 (용융점: 110-111°C).
실시예 A.40
a)
Figure pct00116
중간체 (101)의 제조
메탄올 (150 ml) 중의 중간체 (91) (0.0220 mol), 1,1-디메틸 에틸 에스테르 4-옥소-1-피페리딘카복실산 (0.0250 mol) 및 피롤리딘 (0.0480 mol)을 80 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2와 1N NaOH 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 및 CH3CN 중에 현탁시키고, 여과한 다음, 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜 3.5 g의 중간체 (101)을 얻었다.
b)
Figure pct00117
중간체 (102)의 제조
THF (100 ml) 중의 중간체 (101) (0.0130 mol)을 질소 대기 하에서 교반하였다. 수소화 나트륨 (0.0170 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-메톡시프로판 (0.0250 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 환류 하에 교반하였다. 여분의 1-브로모-3-메톡시-프로판을 가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 4.5 g의 중간체 (102)를 얻었다.
c)
Figure pct00118
중간체 (103)의 제조
6N HCl (17 ml) 중의 중간체 (102) (0.0100 mol) 및 및 EtOH (50 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 교반한 다음, 냉각시키고, EtOH를 증류시켰다. 수성 층을 NaOH 50 %를 사용하여 알칼리화시켰다 (냉각시키면서!). 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켜, 1.8 g의 중간체 (103)을 얻었다.
실시예 A.41
a)
Figure pct00119
중간체 (104)의 제조
질소 대기 하에 THF 중의 중간체 (101) (0.0103 mol). 수소화 나트륨 (0.0120 mol)을 가한 다음 40 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 요오도메탄 (0.0200 mol)을 가하고, 20 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/수 중에 취하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카, 용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 3 g의 중간체 (104)를 얻었다.
Figure pct00120
중간체 (105)의 제조
6N HCl (15 ml) 중의 중간체 (104) (0.0075 mol) 및 EtOH (50 ml)의 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOH를 증발시킨 다음, 잔류물을 냉각시키면서 NaOH 50%를 사용하여 알칼리화시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시키고, 여과한 다음, 진공 하에 건조시켜, 1.9 g의 중간체 (105)를 얻었다.
실시예 A.42
a)
Figure pct00121
중간체 (106)의 제조
EtOH (25 ml) 중의 중간체 (101) (0.0050 mol)의 혼합물. 6N HCl (7 ml)을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOH 용매를 증발시켰다. 산성인 수성 농축액을 얼음 배쓰에서 냉각시키면서 NaOH 50 %로 알칼리화하였다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 1 g의 중간체 (106)을 얻었다.
b)
Figure pct00122
중간체 (107)의 제조
CHCl3 (5 ml) 중의 디-t-부틸 디카보네이트의 혼합물을 0 ℃에서 CHCl3 (10 ml) 중의 중간체 (106) (0.0040 mol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 물로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시키고, 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 1 g의 중간체 (107)을 얻었다.
c)
Figure pct00123
중간체 (108)의 제조
사이클로펜탄카복스알데히드 (0.0080 mol)를 CH2Cl2 (120 ml) 및 아세트산 (1.2 ml) 중의 중간체 (107) (0.0060 mol)의 혼합물에 가한 다음, 티타늄 이소프로폭사이드 (과량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.5 g)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH 용액으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시켜, 2.5 g의 중간체 (108)을 얻었다.
d)
Figure pct00124
중간체 (109)의 제조
트리플루오로아세트산 (20 ml)을 얼음 배쓰 상에서 CHCl3 (25 ml) 중의 중간체 (108) (0.0060 mol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/1N NaOH로 세정한 다음, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켜, 1.8 g의 중간체 (109)를 얻었다.
실시예 A.43
Figure pct00125
중간체 (110)의 제조
1-(2,4-디하이드록시-5-메틸페닐)에탄온 (0.024 mol) 및 브로모사이클로펜탄 (2.7 ml)을 2-부탄온 (16 ml) 중에 용해시켰다. K2CO3 (5.8 g), 요오드화 칼륨 (촉매량) 및 DMSO (3 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 40 ℃로 냉각시키고, 물 (50 ml)로 희석하였다. 산물을 톨루엔으로 추출하였다 (2회 30 ml). 톨루엔 용액을 0.5N NaOH로 세정하고 (2 회 20 ml), 1N HCl (1회 20 ml) 및 물 (2회 20 ml)로 세정하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켜, 3.5 g의 중간체 (110)을 얻었다.
실시예 A.44
Figure pct00126
중간체 (111)의 제조
1-(2,4-디하이드록시-5-메틸페닐)에탄온 (0.018 mol) 및 중간체 (23) (0.019 mol)을 2-부탄온 (12 ml) 중에 용해시켰다. K2CO3 (4.4 g), 요오드화 칼륨 (촉매량) 및 DMSO (2.2 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 40 ℃로 냉각시키고, 물 (50 ml)로 희석하였다. 산물을 톨루엔으로 추출하였다 (2회 30 ml). 톨루엔 용액을 0.5N NaOH로 세정하고 (2 회 20 ml), 1N HCl (1회 20 ml) 및 물 (2회 20 ml)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켜, 4.9 g의 중간체 (111)을 얻었다.
실시예 A.45
a)
Figure pct00127
중간체 (112)의 제조
THF (150 ml) 중의 중간체 (101) (0.013 mol)를 질소 흐름 하에 교반하였다. 수소화 나트륨 (0.017 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 3-브로모-1-프로판올 (0.025 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류 하에 교반한 다음, 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 1.8 g의 중간체 (112)를 얻었다.
b)
Figure pct00128
중간체 (113)의 제조
EtOH (20 ml) 중의 중간체 (112) (0.004 mol) 및 6N HCl (5.4 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올 용매를 증발시켰다. 수성 농축물을 50% NaOH로 알칼리화시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (+CH3OH) / 약간의 물 + 염화 나트륨 중에서 교반하였다. 혼합물을 교반하고 여과하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 0.7 g의 중간체 (113)을 얻었다.
실시예 A.46
a)
Figure pct00129
중간체 (114)의 제조
1-(2,4-디하이드록시-5-메틸페닐)-에테논 (12.035 mmol) 및 4-[[(4-메틸페닐)설포닐]옥시]-사이클로헥산카복실산의 혼합물에, 2-부탄온 (8 ml) 중의 에틸 에스테르 (12.035 mmol), 요오드화 칼륨 (촉매량), 탄산 칼륨 (3 g) 및 DMSO (2 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시키고, 냉각시켰다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화 나트륨으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켜 1.7 g의 중간체 (114)를 얻었다.
실시예 A.47
a)
Figure pct00130
중간체 (115)의 제조
2-하이드록시-5-메틸-벤조산 (328.6 mmol)을 황산 (농축된 175 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 질산 (농축된 15.2 ml) 및 황산 (농축된 15.2 ml)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 추가로 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 (100ml*3), 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 증발시켰다. 산물을 60 ℃에서 진공 하에 8 시간 동안 건조시켜 30 g의 중간체 (115)를 얻었다.
b)
Figure pct00131
중간체 (116)의 제조
중간체 (115) (152.17 mmol)를 CH3OH (150 ml) 중에 용해시켰다. 황산 (농축, 30 ml)을 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 60 ℃에서 진공 하에 12 시간 동안 건조시켜 13 g의 중간체 (116)을 얻었다.
c)
Figure pct00132
중간체 (117)의 제조
중간체 (116)을 THF (165 ml) 중에 용해시켰다. NaHCO3 (260.5 mmol)를 가한 다음, 물 (165 ml)을 가하였다. Na2S2O4 (156.3 mmol)를 조금씩 가한 다음, CH3OH (165 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HCl (2 N) 용액 중에 용해시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다 (2*50 ml). 수층을 pH 8이 될 때까지 고체 NaHCO3를 사용하여 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 (50ml*3), 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 증발시켜 6.6 g의 중간체 (117)을 얻었다.
d)
Figure pct00133
중간체 (118)의 제조
암모니아 기체를 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 CH3OH에 도입하여 NH3/CH3OH를 제공하고, 이 반응에 즉시 사용하였다. 중간체 (117)을 NH3/CH3OH 중에 용해시켰다. 혼합물을 오토클레이브 내에서 125 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 50 ℃에서 증발시켰다. 조물질을 컬럼으로 정제하였다 (구배 용리: 15/0으로부터 4/1까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 산물을 60 ℃에서 12 시간 동안 진공 하에 건조시켜, 4 g의 중간체 (1 18)을 얻었다.
실시예 A.48
a)
Figure pct00134
중간체 (119)의 제조
2-하이드록시-3-메톡시-벤조산, 메틸 에스테르 (137.2 mmol)를 톨루엔 (600 ml) 중에 용해시켰다. 염화 설푸릴 (22.2 ml)을 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반한 다음, 6 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 물 (100 ml)을 가하고, 혼합물을 Na2CO3를 사용하여 pH 7로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 및 물로 세정하고, Na2SO4에 대하여 건조시키고, 여과한 다음 증발시켰다. 잔류물을 디옥산으로부터 재결정화하여, 7.6 g의 순수 산물을 제공하였다. 그 다음, 모액이 건조될 때까지 증발시키고, RP-18에 대하여 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 0.1% CF3COOH와 함께 45/55로부터 85/15 v/v까지의 CH3CN/물). 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 9.6g의 순수 산물을 제공하였다. 순수 산물의 2개의 뱃취를 합하여 17.2 g의 중간체 (119)를 얻고, 다음 단계에서 사용하였다.
b)
Figure pct00135
중간체 (120)의 제조
중간체 (119) (35.09 mmol)를 CH3OH (400 ml) 중의 포화 암모니아 중에 용해시켰다. 반응을 밀봉된 튜브 내에서 125 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (20 ml) 및 이소프로필 에테르 (20 ml)의 혼합물로 세정하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 6.2 g의 중간체 (120)을 얻었다.
실시예 A.49
a)
Figure pct00136
중간체 (121)의 제조
2,4-디하이드록시-벤조산, 메틸 에스테르 (892.9 mmol)를 DMF (1200 ml) 중에 용해시켰다. 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (892.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 : 0.1% CF3COOH와 함께 30/70으로부터 60/30까지의 CH3CN/H2O). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 산물을 50 ℃에서 진공 하에 12 시간 동안 건조시켜, 45 g의 중간체 (121)을 얻었다.
b)
Figure pct00137
중간체 (122)의 제조
중간체 (121) (148.08 mmol)을 DMF (350 ml) 중에 용해시켰다. 요오드화 나트륨 (7.40 mmol) 및 Na2CO3 (296.15 mmol)를 가하였다. DMF (100 ml) 중의 브로모-사이클로-펜탄 (296.15 mmol) 용액을 25 ℃에서 30분 동안 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, Na2CO3를 여과하였다. 여액을 2N NaOH 용액 (200 ml)으로 세정하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세정하고, 건조시킨 다음 (Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 21.5 g의 중간체 (122)를 얻었다.
c)
Figure pct00138
중간체 (123)의 제조
암모니아 기체를 드라이 아이스/아세톤 배쓰 중에서 30 분 동안 CH3OH에 흡수시켜, NH3/CH3OH를 제공하였다. 중간체 (122) (70.1832 mmol)를 NH3/CH3OH (1000 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 오토클레이브에서 125 ℃ 및 3 MPa에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 박막 크로마토그래피를 수행하였다 (석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1, v/v). 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 침전물을 여과하고 50 ℃에서 24 시간 동안 진공 하에 건조시켜 16.4 g의 중간체 (123)을 얻었다.
실시예 A.50
a)
Figure pct00139
중간체 (124)의 제조
중간체 (121) (98.7 mmol)을 DMF (200 ml) 중에 용해시켰다. 2-브로모-프로판 (197 mmol), 요오드화 나트륨 (4.9 mmol) 및 K2CO3 (197 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. K2CO3를 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (200ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 물 (30ml)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 99/1로부터 30/1까지의 석유 에테르/CH2Cl2). 산물 분획을 수집하고, 건조시켜 6.1 g의 중간체 (124)를 얻었다.
b)
Figure pct00140
중간체 (125)의 제조
중간체 (124) (24.9 mmol)를 CH3OH (180 ml) 중의 포화 암모니아 중에 용해시켰다. 반응을 125 ℃에서 밀봉된 튜브 내에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (20 ml) 및 이소프로필 에테르 (20 ml)의 혼합물로 세정하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 5.4 g의 중간체 (125)를 얻었다.
실시예 A.51
a)
Figure pct00141
중간체 (126)의 제조
CH3OH (600 ml) 중의 1-(2-하이드록시-5-메틸-3-니트로페닐)-에테논 (92 mmol), 4-옥소-1-피페리딘카복실산, 1,1-디메틸 에틸 에스테르 (110 mmol) 및 피롤리딘 (220 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁시키고, 여과하고, 50 ℃에서 감압 하에 건조시켜 17 g의 중간체 (126)을 얻었다.
b)
Figure pct00142
중간체 (127)의 제조
중간체 (126) (44 mmol)을 메탄올 (300 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 25 ℃에서 티오펜 용액 (1 ml)의 존재 하에서 촉매로서 Pd/C (10%) (3 g)를 사용하여 수소화시켰다. 수소 (3 당량)을 취한 후에, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고, DIPE 중에 현탁화하고, 여과하고, 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 14 g의 중간체 (127)을 얻었다.
c)
Figure pct00143
중간체 (128)의 제조
티타늄이소프로폭사이드 (10 ml)를 CH2Cl2 (120 ml) 및 CH3COOH (1.2 ml) 중의 중간체 (127) (5.7 mmol)의 혼합물에 가하였다. 사이클로펜탄카복스알데하이드 (7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.5 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2C12/CH3OH 98/2). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 1.7 g의 중간체 (128)을 얻었다.
d)
Figure pct00144
중간체 (129)의 제조
CF3COOH (13 ml)를 얼음 배쓰 상에서 CHCl3 (20 ml) 중의 중간체 (128) (4 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/ NaOH 1N로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시키고, 여과하고 진공 하에 건조시켜 0.66 g의 중간체 (129)를 얻었다.
실시예 A.52
a)
Figure pct00145
중간체 (130)의 제조
티타늄이소프로폭시드 (10 ml)를 CH2Cl2 (120 ml) 및 CH3COOH (1.2 ml) 중의 중간체 (127) (7.2 mmol)의 혼합물에 가하였다. 사이클로펜탄온 (7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.6 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 물로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/CH3OH 98/2). 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 2.8 g의 중간체 (130)을 얻었다.
b)
Figure pct00146
중간체 (131)의 제조
CF3COOH (20 ml)를 얼음 배쓰 상에서 CHCl3 (40 ml) 중의 중간체 (130) (6.7 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 포화 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시켜 1.5 g의 중간체 (131)을 얻었다.
실시예 A.53
a)
Figure pct00147
중간체 (132)의 제조
테트라하이드로-4H-피란-4-온 (10 mmol)을 CH2Cl2 (120 ml) 및 아세트산 (1.2 ml) 중의 중간체 (127) (5.7 mmol)의 혼합물에 가하였다. 티타늄이소프로폭시드 (12 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.7 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 물로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/CH3OH 99/1). 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 2.2 g의 중간체 (132)를 얻었다.
b)
Figure pct00148
중간체 (133)의 제조
CF3COOH (17 ml)를 얼음 배쓰 상에서 CHCl3 (30 ml) 중의 중간체 (132) (5.3 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시켜 1 g의 중간체 (133)을 얻었다.
실시예 A.54
a)
Figure pct00149
중간체 (134)의 제조
CH3OH 중의 중간체 (127) (8.7 mmol) 및 파라포름 (0.26 g)의 혼합물을 티오펜 용액 (0.5 ml)의 존재 하에서 촉매로서 Pd/C 10% (0.5 g)을 사용하여 수소화시켰다. 수소 (1 당량)를 취한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 2 g의 중간체 (134)를 얻었다.
b)
Figure pct00150
중간체 (135)의 제조
중간체 (134) (5.5 mmol)를 CHCl3 (30 ml) 중에서 교반하였다. CF3COOH (18 ml)를 얼음 배쓰 상에서 가하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켜, 1.55 g의 중간체 (135)를 얻었다. 이 산물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 A.55
a)
Figure pct00151
중간체 (136)의 제조
N2 하에서 1 ,2-di클로로- ethane (26 ml) 중의 중간체 (127) (8.7 mmol)의 교반 용액에 2-메톡시-1-프로펜 (13 mmol), 아세트산 (0.5 ml) 및 NaBH(OAc)3 (2.8 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1). 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 1.8 g의 중간체 (136)을 얻었다.
b)
Figure pct00152
중간체 (137)의 제조
CHCl3 (25 ml) 중의 중간체 (136) (4.7 mmol)를 교반하였다. CF3COOH (14 ml)를 얼음 배쓰 상에서 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각 시키면서 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켜, 1.3 g의 중간체 (137)을 얻었다.
실시예 A.56
Figure pct00153
중간체 (138) 및
Figure pct00154
중간체 (139)의 제조
4-클로로-2-메톡시-페놀 (63.058 mmol)을 BF3-HOAc (72 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 24 시간 동안 135 ℃로 가열하였다. 40 ℃로 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음에 부었다. 혼합물을 추출하였다 (CH2Cl2). 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (10 g)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/헵탄 70/30), 중간체 (138) 및 4.9g의 중간체 (139)를 얻었다.
실시예 A.57
a)
Figure pct00155
중간체 (140)의 제조
중간체 (107) (8.66 mmol)를 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (9.526 mmol) 및 사이클로펜탄아세틸 클로라이드 (9.526 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 물을 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 추출하고 (CH2Cl2) 유기층을 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 그대로 사용하여 4.5 g의 중간체 (140)을 얻었다.
b)
Figure pct00156
중간체 (141)의 제조
중간체 (140) (4.38 mmol)을 EtOH (30 ml) 중에 용해시켰다. HCl (6M, 43.804 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세정하고 건조시켰다. 잔류물을 정제하지 않은 채로 사용하여, 1.66 g의 중간체 (141)을 얻었다.
최종 화합물의 제조에 사용되는 기타 중간체 화합물은 2-하이드록시-4-메톡시-벤즈아미드, 2-아세틸-4-클로로-5-메틸페닐, 2-하이드록시-4-아세트아미도-5-클로로벤즈아미드, 5-클로로-2,4-디하이드록시-벤즈아미드, 2-아세틸-5-아미노페놀, 2-아세틸페놀, 2-아세틸-4,5-디메틸페놀, 2-아세틸-4-메틸페놀, 2-아세틸벤젠-1,3-디올, 2-아세틸-5-에톡시페놀, 2-아세틸-4-메톡시페놀, 1-(2-에틸-6-메톡시-페닐)-에탄온, 1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에탄온, 1-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-에탄온, 1-(4-에톡시-2-하이드록시-3-메틸페닐)-에탄온, 1-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-에탄온, 1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-에탄온, 1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-에탄온, 4-아미노-1-메틸피페리딘, 1-(3,5-디클로로-2-하이드록시-페닐)-에탄온, 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-에탄온, 1-(5-에톡시-2-하이드록시-페닐)-에탄온, 1-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-에탄온, 1-(2,6-디하이드록시-4-메톡시페닐)-에탄온, 1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-에탄온, 1-[2-하이드록시-6-(2-프로페닐옥시)-페닐]-에탄온, 1-(2-하이드록시-4-메틸페닐)-에탄온, 1-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-에탄온, 1-(3,5-디브로모-2-하이드록시페닐)-에탄온, 1-(3-아미노-2-하이드록시-5-메틸페닐)-에탄온, 1-[2-하이드록시-3-메틸-4-(페닐-메톡시)페닐]-에탄온, 1-(3,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)-에탄온, 1-(5-에틸-2-하이드록시페닐)-에탄온, 1-[2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-에탄온, 1-(2-하이드록시-3,6-디메톡시페닐)-에탄온, 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-에탄온, 1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)-에탄온, 1-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-에탄온, 1-(t-부톡시-카보닐)-4-아미노피페리딘, 1,1-디메틸 에틸 에스테르 N-(3-아세틸-2-하이드록시-5-메틸페닐)-카밤산, 1-(3-클로로-2-하이드록시페닐)-에탄온, 3-메톡시-1-프로판아민, N-(4-아세틸-3-하이드록시페닐)-아세트아미드, 테트라하이드로-2H-피란-4-아민, 트리플루오로아세트산 무수물, 사이클로펜탄메탄아민 하이드로클로라이드, 2'-하이드록시-3'-메톡시-5'-메틸-아세토페논, 2',3'-디하이드록시-5'-메틸-아세토페논 및 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시-벤즈아미드와 같은 공지의 화합물이다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
Figure pct00157
화합물 (1)의 제조
2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (0.00723 mol)를 실온에서 CH2Cl2 (20 ml) 및 DMF (20 ml) 중의 중간체 (5) (0.00482 mol) 및 DIPEA (0.024 mol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 침전시키고, 침전물을 여과하여, 0.710 g의 화합물 (I)을 얻었다.
실시예 B.2
Figure pct00158
화합물 (2)의 제조
THF (50 ml) 및 메탄올 (100 ml) 중의 화합물 (1) (0.0021 mol) 및 포름알데히드 (0.124 g)의 혼합물을 티오펜 용액 (0.3 ml)의 존재 하에서 촉매로서 탄소상 백금 (5%; 0.3 g)을 사용하여 수소화하였다. 수소 (1 당량)를 취한 후에, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN로부터 재결정화시키고, 침전물을 여과하여, 0.143 g의 화합물 (2)을 얻었다.
실시예 B.3
Figure pct00159
화합물 (3)의 제조
피롤리딘 (0.0009 mol)을 톨루엔 중의 중간체 (8) (0.009 mol) 및 중간체 (9) (0.009 mol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 딘 스타크(Dean Stark) 수 분리기를 사용하여 16 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 물로 세정하고, 염수로 세정한 다음, 물로 다시 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 하에서 분쇄하고, 침전물을 여과하고 건조시켜 0.151 g의 화합물 (3)을 얻었다.
실시예 B.4
Figure pct00160
화합물 (17)의 제조
NaBH4 (0.00055 mol)를 EtOH (5 ml) 중의 화합물 (7) (0.00046 mol)의 용액에 가하고, 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켜, 0.19O g의 화합물 (17)을 얻었다.
실시예 B.5
Figure pct00161
화합물 (10)의 제조
트리플루오로아세트산 (0.00235 mol) 및 CH2Cl2 (5 ml) 중의 화합물 (17) (0.00039 mol) 및 트리에틸실란 (0.0039 mol)을 밀봉된 튜브 내에서 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 NH3 수용액으로 세정하고, 물로 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.089 g의 화합물 (10)을 얻었다.
실시예 B.6
Figure pct00162
화합물 (22)의 제조
CH3CN 중의 화합물 (21) (0.0167 mol), 4-[[(4-메틸페닐)설포닐]옥시]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸 에틸 에스테르 (0.0283 mol) 및 K2CO3 (6.9 g)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물 (200 ml)을 가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 150 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 감압 하에 용매를 증발시켰다. CH3CN (50 ml)을 가하였다. 미정제 유성 용액을 놔두고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, DIPE로 세정하고 건조시켜 6.16 g의 화합물 (22)를 얻었다.
실시예 B.7
Figure pct00163
화합물 (23)의 제조
화합물 (22) (0.0092 mol)를 CH2Cl2 (100 ml) 중에 용해시켰다. CH2Cl2 (50%) (40 ml) 중의 트리플루오로아세트산의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 ml) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1N NaOH로 세정한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 침전시키고, 여과하고 건조시켜 (진공, 50 ℃), 3.28 g의 화합물 (23)을 얻었다.
이 반응은 또한 이소프로판올 또는 디옥산에 용해된 HCl을 사용하여 수행될 수도 있다.
화합물 (99)는 디옥상에 용해된 HCl을 사용하여 화합물 (103)으로부터 시작하여 유사하게 제조하였다.
실시예 B.8
Figure pct00164
화합물 (26)의 제조
화합물 (23) (0.00264 mol)을 메탄올 (20 ml) 중에 용해시켰다. 포름알데히드 (0.00792 mol)를 한번에 가한 다음, NaBH(OAc)3 (95%) (0.0792 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 여분의 NaBH(OAc)3 (95%) (1 g)을 가하였다 (10분에 걸쳐 기체 발생). 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물 (100 ml)을 가하고, 1N NaOH (최대 50 ml)를 가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 200 ml). 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 침전시키고, 여과하고 건조시켜 (50 ℃, 밤새, 감압 하에), 0.984 g의 화합물 (26)을 얻었다.
실시예 B.9
화합물 (27)의 제조
화합물 (23) (0.00176 mol) 및 DIPEA (0.00880 mol)를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 염화 아세틸 (0.00352 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세정하고, 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물 (조 오일)을 CH3CN으로부터 결정화시켰다. 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.825 g의 화합물 (27)을 얻었다.
실시예 B.10
Figure pct00166
화합물 (43)의 제조
CH2Cl2 (11 ml) 중의 화합물 (42) (0.00173 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (4 ml) 및 CH2Cl2 (p.a.) (5 ml)의 혼합물을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/CH3CN 중으로 취하고, 1N NaOH를 사용하여 알칼리화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.501 g의 화합물 (43)을 얻었다.
실시예 B.11
Figure pct00167
화합물 (45)의 제조
1-(2-하이드록시페닐)에탄온 (0.021 mol)을 메탄올 (40 ml) 중의 중간체 (8) (0.013 mol) 및 피롤리딘 (0.043 mol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반한 다음, 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (200 ml) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세정한 다음, 염수로 세정하고, 그 후 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 200/1). 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 2.6 g의 화합물 (45)를 얻었다.
화합물 (103)을 중간체 (8) 및 (84)를 사용하여 유사하게 제조하였다.
실시예 B.12
Figure pct00168
화합물 (88)의 제조
마이크로파 오븐 내에서의 반응. 화합물 (87) (0.00549 mol), Pd(OAc)2 (0.24 g), BINAP (0.27 g) 및 Cs2CO3 (0.01097 mol)를 1-메틸-2피롤리디논 (60 ml) 중에 용해시켰다. 그 다음, 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (0.01097 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 50분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석한 다음, 물로 세정하고 (2 x), 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HCl/1,4-디옥산으로 산성화시켰다. 염을 여과하고 건조시켜, 0.48 g의 화합물 (88)을 얻었다.
실시예 B.13
Figure pct00169
화합물 (91)의 제조
화합물 (74) (0.0107 mol)를 메탄올 (150 ml) 중에 용해시켰다. 라네 니켈(Raney Nickel) (촉매량)을 가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 수소화시켰다. 수소 (1 당량)를 취한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 에틸 아세테이트). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 중에 용해시키고, HCl/2-프로판올을 사용하여 염산 염 (1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (진공), 0.75 g의 화합물 (91)을 얻었다.
실시예 B.14
Figure pct00170
화합물 (93)의 제조
질소 대기 하의 반응. 화합물 (58) (0.0065 mol)을 CH2Cl2 중에 용해시키고 -20 ℃로 냉각시켰다. -20 ℃에서 BBr3 (30 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 가하였다 (BBr3를 퀀칭). K2CO3를 가함으로써 pH를 pH 7로 조정하였다. CH2Cl2를 가하였다. 혼합물을 물로 세정하였다 (2 x). 유기층을 분리하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고, 염화 나트륨을 포화될 때까지 가하였다. K2CO3를 가하여 pH 9가 되게 하였다. CH2Cl2를 가하였다. 유기층을 분리하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (진공 오븐), 0.350 g의 화합물 (93)을 얻었다.
실시예 B.15
Figure pct00171
화합물 (96)의 제조
화합물 (83) (0.0110 mol)을 CH2Cl2 중에 용해시키고 Et3N (6.8 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정한 다음, Na2CO3 포화 수용액으로 세정하고, 물로 다시 세정하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과한 다음, 용매를 증발시켜 화합물 (96)을 얻었다.
화합물 (100)은 화합물 (99)로부터 시작하여 유사하게 제조하였다.
실시예 B.16
Figure pct00172
화합물 (97)의 제조
K2CO3 (0.0056 mol) 및 1-브로모부탄 (0.0022 mol)을 DMF (20 ml) 중의 화합물 (121) (0.0022 mol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 부었다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 세정하였다. 분리된 유기층의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 0.6 g의 화합물 (97)을 얻었다.
실시예 B.17
Figure pct00173
화합물 (151)의 제조
톨루엔 (30 ml) 중의 중간체 (17) (0.0132 mol) 및 중간체 (82) (0.0158 mol)의 용액에 분자체 4Å (15 g)를 가한 다음, PTSA (0.0013 mol)를 가하였다. 톨루엔을 증발시켰다 (진공). 잔류물을 CH2Cl2 중에서 용해하였다. 혼합물을 NaOH (2N)로 세정한 다음, 염수로 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 석유 에테르/EtOAc/(메탄올 중 7N NH3) 100/100/1 및 0/50/1). 산물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOH로부터 결정화하고, 침전물을 여과하여, 2.2 g의 화합물 (151)을 얻었다.
화합물 (135)를 중간체 (8) 및 (98)을 사용하여 유사하게 제조하였다.
실시예 B.18
Figure pct00174
화합물 (106)의 제조
EtOH 중의 화합물 (87) (0.0005 mol), NH2OH.HCl (0.0009 mol) 및 NaOAc (0.075 g)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 메탄올로부터 결정화하여 화합물 (106)을 얻었다.
실시예 B.19
Figure pct00175
화합물 (108)의 제조
화합물 (104) (0.0003 mol)를 THF (10 ml) 중에 용해시킨 다음, 1N HCl (0.8 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 NaHCO3를 사용하여 알칼리화시키고, 추출하고, 물로 세정하였다. 혼합물을 이소루트(isolute)에 대하여 건조시키고, 용매를 증발시켜 화합물 (108)을 얻었다.
실시예 B.20
Figure pct00176
화합물 (117)의 제조
화합물 (108) (0.0015 mol)을 메탄올 (40 ml) 중의 탄소상 백금 (5%) (0.3 g)을 사용하여 수소화시켰다. 수소 (1 당량)를 취한 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 산물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추출하고 (CH2Cl2/H2O), 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켜, 화합물 (117)을 얻었다.
실시예 B.21
Figure pct00177
화합물 (121)의 제조
메탄올 중의 화합물 (81)의 혼합물을 촉매로서 라네 니켈을 사용하여 12 시간 동안 수소화시켰다. 수소 (3 당량)를 취한 후에, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜, 0.92 g의 화합물 (121)을 얻었다.
실시예 B.22
Figure pct00178
화합물 (127)의 제조
화합물 (120) (0.0012 mol) 및 요오도사이클로펜탄 (0.0050 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 180 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 잔류 조 반응 혼합물을 CH2Cl2 (+ 메탄올)와 암모니아 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 반응을 4회 수행하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고, 용매 부분을 증발시켰다. 농축물을 CH2Cl2와 물(한 방울의 암모니아와 함께) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시키고, 여과하고, 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 0.09 g의 화합물 (127)을 얻었다.
실시예 B.23
Figure pct00179
화합물 (130)의 제조
2-프로판온 (150 ml) 중의 화합물 (41) (0.0020 mol), 염화 나트륨 (0.482 g) 및 옥손 (0.0020 mol)의 혼합물에 물 (150 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 산물을 CH2Cl2, 소량의 메탄올 및 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2로부터 90/10 CH2Cl2/CH3OH(NH3)). 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 (130)을 얻었다.
실시예 B.24
Figure pct00180
화합물 (141)의 제조
DMF (25 ml) 중의 중간체 (113) (0.0043 mol), 중간체 (100) (0.0050 mol) 및 DIPEA (0.0055 mol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시키고, 여과하고 건조시켜 (진공, 4O ℃), 0.4 g의 화합물 (141)을 얻었다.
실시예 B.25
Figure pct00181
화합물 (180)의 제조
아세톤 (50 ml) 중의 화합물 (40), 염화 나트륨 (0.157 g) 및 옥손 (0.0007 mol)의 혼합물에 물 (50 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 산물을 CH2Cl2, 소량의 메탄올 및 NaHCO3로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2로부터 90/10 CH2Cl2/CH3OH(NH3)). 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 (180)을 얻었다.
실시예 B.26
Figure pct00182
화합물 (181)의 제조
DMF (5 ml) 중의 화합물 (123) (0.0016 mol)의 용액을 질소 대기 하에서 교반하였다. 수소화 나트륨 (0.0016 mol)을 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-메톡시프로판 (0.0027 mol)을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켜, 0.8 g의 화합물 (181)을 얻었다.
실시예 B.27
Figure pct00183
화합물 (133)의 제조
화합물 (120) (0.0011 mol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판 (0.5 g)을 180 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (+ 메탄올)와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (+ NH3 방울)/CH2Cl2 중에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시키고, 여과하였다. 분획을 고성능 액체 크로마토그래피로 다시 처리하였다. 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 옥살레이트로서 결정화한 다음, 여과하고 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 0.035 g의 화합물 (133)을 얻었다.
실시예 B.28
Figure pct00184
화합물 (208)의 제조
화합물 (129) (0.4 mmol)를 CH3CN (5 ml) 중에 용해시켰다. N-클로로 숙신이미드 (0.051 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 8 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 추출하였다 (CH2Cl2/H2O, NaHCO3). 유기상을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 혼합물을 역상 HPLC, 방법 A를 통해 정제하여 39 mg의 화합물 (208)을 얻었다.
실시예 B.29
Figure pct00185
화합물 (189)의 제조
브로모-사이클로펜탄 (4.856 mmol)을 DMF (40 ml) 중의 화합물 (235) (3.237 mmol), K2CO3 (4.208 mmol) 및 요오드화 칼륨 (촉매)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 브로모-사이클로펜탄 (0.1 ml)을 더 가하고, 반응 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물을 가하였다. 반응 혼합물을 추출하였다 (CH2Cl2/H2O). 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/CH3OH(NH3) 96/4). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다 (1g). 잔류물을 DIPE로부터 결정화시켜, 530 mg의 화합물 (189)를 얻었다.
실시예 B.30
Figure pct00186
화합물 (239)의 제조
CH3OH (40 ml) 중의 화합물 (233) (1.4 g) 및 파라포름 (0.090 g)의 혼합물을 티오펜 용액 (0.1 ml)의 존재 하에서 촉매로서 Pt/C 5% (0.05 g)를 사용하여 수소화하였다. 수소 (1 당량)를 취한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 고성능 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시켰다. 두번째 분획은 방법 A를 사용하여 고성능 컬럼 크로마토그래피로 다시 정제하는 것을 필요로 한다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁화시키고, 여과하고, 건조시켜, 77 mg의 화합물 (239)을 얻었다.
실시예 B.31
Figure pct00187
화합물 (222) (시스) 및
Figure pct00188
화합물 (199) (트랜스)의 제조
CH3OH (300 ml) 중의 2,6-디클로로-N-[2-(4-옥소-1-피페리디닐)에틸]-벤즈아미드 (9 mmol), 중간체 (114) (12.485 mmol) 및 피롤리딘 (18 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 교반하고 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/H2O 중에서 추출하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 방법 A를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 두 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 분획 1은 에틸 아세테이트 중에서 옥살레이트로서 결정화하고, 여과하고, 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 305 mg의 화합물 (222)를 얻었다. 분획 2는 에틸 아세테이트 중에서 옥살레이트로서 결정화하고, 여과하고, 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 147 mg의 화합물 (199)를 얻었다.
실시예 B.32
Figure pct00189
화합물 (223)의 제조
N2 대기 하에서 반응을 수행하였다. 화합물 (226) (5.58 mmol)을 아세트산 (무수 빙초산, 30 ml) 중에 용해시키고 사이클로펜탄온 (39.06 mmol)을 가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (33.5 mmol)를 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가로 500 mg의 사이클로펜탄온을 가하고, 반응을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 물 (30 ml) 및 CH2Cl2 (100 ml)를 가하고, 이 용액을 고체 Na2CO3에 의해 pH 8로 조정하였다. 그 다음, 이 혼합묾을 여과하여 무기 염을 제거하였다. 수상을 CH2Cl2로 다시 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 및 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 RP-18에 대하여 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 0.1% CF3COOH와 함께 CH3CN/H2O 45/55로부터 85/15 v/v까지). 목적 분획을 수집하고, NaHCO3를 사용하여 pH 8로 염기화시키고, 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 2회 세정하고, Na2SO4에 대하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 순수 산물을 얻었다. 산물을 진공 오븐 내에서 60 ℃에서 12 시간 동안 추가로 건조시켜 1.16 g의 화합물 (223)을 얻었다.
실시예 B.33
Figure pct00190
화합물 (205)의 제조
반응을 마이크로파 오븐 내에서 수행하였다. DMF (30 ml) 중의 화합물 (226) (6.20103 mmol), 1,1'-옥시비스[2-브로모-에탄 (31.0051 mmol), 탄산 칼륨 (12.4021 mmol) 및 요오드화 나트륨 (0.6201 mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 40분 동안 교반하였다. 탄산 칼륨을 여과하였다. 여액을 농축하고 CH3OH 중에 용해시키고, 활성 탄소로 탈색시켰다. 혼합물을 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (0.1% CF3COOH와 함께 CH3CN/H2O 15/85로부터 40/60). 산물을 고체 Na2CO3를 사용하여 pH 9까지 염기화시켰고, CH3CN을 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 (2회 10 ml), 여과한 다음, CH3CN로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 80 ℃에서 1시간 동안 건조시켜, 563.36 mg의 화합물 (205)를 얻었다.
표 F-1, F-2, F-3, F-4 및 F-5는 상기 실시예 중 하나 에 따른 화합물을 기재한 것이다.
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199

표 F-2
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
Figure pct00210
Figure pct00211

C. 분석 파트
C.1 용융점
많은 화합물에 대하여, 용융점 (m.p.)을 결정하였다. 값은 피크 값 또는 용융 범위이며, 통상적으로 분석 방법과 연관된 실험적 불확실성과 함께 얻어진다. 표 F-6에 기재된 용융점은 DSC823e (Mettler-Toledo; 30 ℃/분의 온도 구배, 최대 온도 400 ℃), 다이아몬드 DSC (퍼킨엘머(PerkinElmer); 10 ℃/분의 온도 구배, 최대 온도 300 ℃), WRS-2A 용융점 장치 (샹하이 프레시젼 앤드 사이언티픽 인스트루먼트 컴파니 리미티드(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.); 0.2-5.0 ℃/분의 선형 가열 속도, 최대 온도 300 ℃) 또는 코플러 핫 벤치(Kofler hot bench) (선형 온도 구배를 가지는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도로 나타낸 온도계로 구성)로 수득한 것이다.
Figure pct00212
Figure pct00213
(*) : WRS-2A 용융점 장치로 측정
(**) : 10 ℃/분의 온도 구배를 사용하여 퍼킨엘머로부터의 다이아몬드 DSC로 측정
C.2 LCMS 방법
일반적 방법 A
HPLC 측정은 탈기장치(degasser)를 가지는 4차 펌프, 오토 샘플러(autosampler), 컬럼 오븐(column oven) (달리 나타내지 않는 한 40 ℃로 세팅), 다이오드 어레이 검출기(diode-array detector; DAD) 및 하기의 각각의 방법에서 특정된 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름(flow)은 MS 검출기로 분리하였다. 상기 MS 검출기는 전자 분사 이온화 소스(electrospray ionization source)으로 구성된다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 휴지 시간을 사용하여 1초에 100 내지 1000회 스캐닝하여 얻었다. 캐필러리 니들 (capillary needle) 전압은 3 kV였고, 소스 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네블라이저 가스(nebulizer gas)로서 질소를 사용하였다. 데이터 획득은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 사용하여 수행하였다.
LCMS 일반적 방법 B
HPLC 측정은 펌프, 다이오드 어레이 검출기(DAD) (사용된 파장: 220 nm), 컬럼 히터 및 하기의 각각의 방법에서 특정된 컬럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름은 Agilent MSD 시리즈 G1946C 및 G1956A로 분리하였다. MS 검출기는 API-ES (대기압 전자 분사 이온화)로 구성된다. 질량 스펙트럼은 100 내지 1000회 스캐닝에 의해 얻었다. 캐필러리 니들 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 2500 V이었고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 3000 V였다. 분해 전압 (Fragmentation voltage)은 50 V였다. 건조 기체 온도를 10 l/분의 유속에서 350 ℃로 유지하였다.
LCMS 일반적 방법 C
LC 측정을 2중 펌프, 샘플 오거나이저(sample organizer), 컬럼 히터 (55 ℃로 세팅), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각각의 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 cquity UPLC (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광계로 분리하였다. MS 검출기는 전자 분사 이온화 소스로 구성된다. 질량 스펙트럼은 0.02초의 휴지 시간을 사용하여 0.18초에 100 내지 1000회 스캐닝하여 얻었다. 캐필러리 니들 전압은 3.5 kV였고, 소스 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네블라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이터 획득은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 사용하여 수행하였다.
LCMS - 방법 1
일반적 방법 A 외에: 1.6 ml/분의 유속으로 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100 % A로부터 6.5분에 1 % A, 49 % B 및 50 % C로, 1분에 1 % A 및 99 % B로의 구배 조건을 구동하고, 1분 동안 이 조건을 유지시키고, 1.5분 동안 100 % A로 재평형화시켰다. 10 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 10 V였고, 네가티브 이온화 모드에 대하여 20 V였다.
LCMS - 방법 2
일반적 방법 A 외에: 컬럼 히터를 60 ℃로 세팅하였다. 1.6 ml/분의 유속으로 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100 % A로부터 6.5분에 50 % B 및 50 % C로, 0.5분에 100 % B로의 구배 조건을 구동하고, 1분 동안 이 조건을 유지시키고, 1.5분 동안 100 % A로 재평형화시켰다. 10 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 10 V였고, 네가티브 이온화 모드에 대하여 20 V였다.
LCMS - 방법 3
일반적 방법 A 외에: 1.6 ml/분의 유속으로 Atlantis C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 70 % 메탄올 + 30 % H2O; 이동상 B: H2O/메탄올 95/5 중에 0.1 % 포름산)을 사용하여, 100 % B로부터 12분에 5 % B + 95 % A로의 구배 조건을 구동하였다. 10 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 10 V였고, 네가티브 이온화 모드에 대하여 20 V였다.
LCMS - 방법 4
일반적 방법 B 외에: 0.8 ml/분의 유속으로 YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5μm 컬럼에서 역상 HPLC를 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 0.1 % TFA를 갖는 물; 이동상 B: 0.05 % TFA를 갖는 아세토니트릴)을 사용하였다. 먼저, 1분 동안 100 % A를 유지하였다. 그 다음, 4분에 40 % A 및 60 % B로 구배를 적용하고, 2.5분 동안 정지시켰다. 2 ㎕의 전형적인 주입 부피를 사용하였다. 오븐 온도는 50 ℃였다 (MS 극성: 포지티브).
LCMS - 방법 5
일반적 방법 B 외에: 0.8 ml/분의 유속으로 YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5μm 컬럼에서 역상 HPLC를 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 0.1 % TFA를 갖는 물; 이동상 B: 0.05 % TFA를 갖는 아세토니트릴)을 사용하였다. 먼저, 0.8분 동안 90 % A 및 10 % B를 유지하였다. 그 다음, 3.7분에 20 % A 및 80 % B로 구배를 적용하고, 3분 동안 정지시켰다. 2 ㎕의 전형적인 주입 부피를 사용하였다. 오븐 온도는 50 ℃였다 (MS 극성: 포지티브).
LCMS - 방법 6
일반적 방법 C 외에: 0.8 ml/분의 유속으로 가교 에틸 실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 컬럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity)에서 역상 UPLC (초성능 액체 크로마토그래피)를 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: H2O/메탄올 95/5 중의 0.1 % 포름산; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여, 95 % A 및 5 % B로부터 1.3분에 5 % A 및 95 % B로의 구배 조건을 구동하고 0.2 초 동안 정지시켰다. 0.5 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 10 V였고, 네가티브 이온화 모드에 대하여 20 V였다.
LCMS - 방법 9
일반적 방법 B 외에: 0.8 ml/분의 유속으로 Ultimate XB-C18, 50x2.1 mm 5μm 컬럼에서 역상 HPLC를 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 C: 10 mmol/L NH4HCO3; 이동상 D: 아세토니트릴)을 사용하였다. 먼저, 0.8분 동안 90 % C 및 10 % D를 유지하였다. 그 다음, 3.7분에 20 % C 및 80 % D로 구배를 적용하고, 3분 동안 정지시켰다. 2 ㎕의 전형적인 주입 부피를 사용하였다. 오븐 온도는 50 ℃였다 (MS 극성: 포지티브).
LCMS - 방법 10
일반적 방법 A 외에: 컬럼 히터는 45 ℃로 세팅하였다. 1.6 ml/분의 유속으로 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: H2O/메탄올 95/5 중의 0.1 % 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100 % A로부터 7분에 1 % A, 49 % B 및 50 % C로의 구배 조건을 구동하고, 1분 동안 이 조건을 유지시켰다. 10 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 10 V였다.
Figure pct00214

D. 약리학적 데이터
D.1 hENT1-NBMPR-ERYTH 어세이
인간 ENT1 수송체에 대한 화합물의 친화성을 모라베크 바이오케미컬즈(Moravek Biochemicals (Brea, CA)) 사로부터의 [3H]NBMPR (19.9 Ci/mmol)를 사용한 결합 어세이에서 결정하였다. 적혈구를 신선하게 분리된 EDTA 항-응고 인간 혈액으로부터 분리하였다. 4 ml의 인간 전체 혈액을 11 ml의 세척 완충액(20 mM MOPS, 130 mM NaCl, pH 7.4)으로 희석하고, 800 g에서 5 분 동안 원심분리하였다. 800 g에서 5분 동안 원심분리한 다음 원래 총 혈액 부피로 세척 완충액 중에서 재현탁시킴으로써 적혈구를 세척 완충액으로 2회 세척하고, -80 ℃에서 보관하였다. 결합 실험은 어세이 완충액 (20 mM Tris, 140 mM NaCl, 5 mM NaCl, 2 mM MgC12, 0.1 mM EDTA, 5 mM 글루코오스, pH 7.4) 중에 1:200으로 희석된 세척된 적혈구 및 1 nM의 방사선리간드를 가지고 명백한 결합 평형화(실온에서 30분 인큐베이션)에서 수행하였다. 시험 화합물을 적혈구와 함께 실온에서 30분 동안 예비 인큐베이션하였다. 1 μM 드라플라진(Draflazine)의 존재 하에서 비특이적 결합으로 평가되었다. 96-웰 퍼킨엘머 필터메이트 수집기(PerkinElmer Filtermate harvester) 상의 Unifilter-96 GF/C 필터 플레이트를 사용하여 급속 여과 이후에 얼음처럼 차가운 어세이 완충액으로 3회 세정함으로써 인큐베이션을 중단시켰다. 결합 방사능을 액체 신틸레이션 카운팅(liquid scintillation counting, Topcount, (PerkinElmer))에 의해 결정하였다. pIC50 = -log(IC50) 값을 하기 표 F-8에 나타내었다.
Figure pct00215
Figure pct00216

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 임의의 입체화학적 이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 용매화물 또는 N-산화물 형태:
    Figure pct00217

    상기 식에서,
    -A-B-는
    Figure pct00218

    를 나타내며;
    여기에서, n은 정수 0 또는 1을 나타내고;
    R13은 하이드록시 또는 할로를 나타내며;
    R14는 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    2가의 라디칼 (a-4), (a-5) 및 (a-6)에서, 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 임의의 수소 원자는 할로에 의해 대체될 수 있으며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C3-6사이클로알킬, NO2, 사이클1, 사이클2, 또는 X-R8로부터 선택되며;
    여기에서, X는 O 또는 NR9를 나타내고, 여기에서, R9은 수소, C1 - 6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1 - 6알킬을 나타내고;
    R8은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6사이클로알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐, 폴리할로C1 - 6알킬카보닐, 사이클2, -(C=O)-(CH2)m-사이클2, -(C=O)-(CH2)m-CH2-OH, -(C=O)-(CH2)m-CH2-O-C1 - 4알킬 또는 할로, 하이드록시, 시아노, C3-6사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, 아미노카보닐, 페닐, 사이클1 또는 사이클2로 치환된 C1 - 6알킬 또는 NR11R12를 나타내고, 여기에서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되며;
    m은 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
    사이클1은
    Figure pct00219

    로부터 선택되며, 여기에서, R10은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐을 나타내고;
    사이클2는
    Figure pct00220

    로부터 선택되며, 여기에서, R10은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, 또는 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1 - 6알킬옥시카보닐을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 할로인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 C1 - 4알킬인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 라디칼 -A-B-가 (a-1)을 나타내는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 라디칼 -A-B-가 (a-2)를 나타내는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R3가 수소이고 R5가 X-R8인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, N-(2-{7-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일}에틸)-2,6-디클로로벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가 염인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, N-[2-(7-아미노-8-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-1'H-스피로[1,3-벤족사진-2,4'-피페리딘]-1'-일)에틸]-2,6-디클로로벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가 염인 화합물.
  9. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀히 혼합하는, 제 9항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  12. a) 하기 화학식 (III)의 화합물을 임의로 적합한 염기의 존재 하에, 반응 불활성 용매 중에서 하기 화학식 (II)의 화합물로 N-알킬화시키거나; 또는
    b) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 임의로 적합한 염기의 존재 하에, 반응 불활성 용매 중에서 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키거나; 또는
    c) 화학식 (I)의 화합물을 공지의 변환 반응에 따라 서로 전환시키거나; 또는 필요에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키거나, 또는 반대로, 화학식 (I)의 화합물의 산부가 염을 알칼리를 사용하여 유리 염기 형태로 전환시키는, 화학식 (I)의 화합물 및 필요에 따라 이의 입체화학적 이성체 형태를 제조하는 방법:
    Figure pct00221

    Figure pct00222
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