BRPI0820642A2

BRPI0820642A2 - inibidores do transportador de nucleosídeo equilibrante ent1

Info

Publication number: BRPI0820642A2
Application number: BRPI0820642-2A
Authority: BR
Inventors: Jean-Paul René Marie André Bosmans; Didier Jean-Claude Berthelot; Serge Maria Aloysius Pieters; Bie Maria Pieter Verbist; Michel Anna Jozef de Cleyn
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 2007-11-14
Filing date: 2008-11-13
Publication date: 2020-08-11
Also published as: TWI437000B; AR069304A1; EA201070599A1; CN101855224A; CA2704423C; CA2704423A1; IL205710A; CN101855224B; JO3126B1; ES2569511T3; EP2209790B1; PA8803401A1; KR101598136B1; AU2008322960A1; WO2009062990A3; US20100280025A1; CL2008003383A1; JP5369108B2; EA017215B1; TW200936593A

Abstract

INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DE NUCLEOSÍDEO EQUILIBRANTE ENT1. A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula (I) (I) que têm propriedades de inibição do transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, processos químicos para a preparação destes compostos e o seu uso no tratamento de doenças ligadas à inibição de receptores de ENT1 em animais, em particular em seres humanos.

Description

- Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DE NUCLEOSÍDEO EQUILIBRANTE ENT1". í A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula (1) que têm propriedades de inibição do transportador de nucleosídeo equili- brante ENT1, composições farmacêuticas que compreendem estes compos- tos, processos químicos para a preparação destes compostos e o seu uso no tratamento de doenças ligadas à inibição de receptores de ENT1 em a- nimais, em particular os seres humanos.

Transportadores específicos são requeridos para a permeação de nucleosídeos através de membranas celulares. Dentre a família de trans- portadores de nucleosídeos, os transportadores de nucleosídeos equilibran- o“ tes (ENTs) são os mais amplamente expressos e quatro ENTs humanos fo- Ú ram identificados em seres humanos: hENT-1, hENT-2, hENT-3 e hENTA. Os mais completamente caracterizados são hENT-1 e hENT-2 que são pro- teínas de superfície celular e são amplamente seletivos em relação aos nu- cleosídeos tanto de purina quanto de pirimidina. Eles podem ser distinguidos um do outro por suas sensibilidades à inibição pelo ribosídeo de nitrobenzil- mercaptopurina (NBMPR). ENT1 é potentemente inibido por concentrações nanomolares de NBMPR e é, por conseguinte, também chamado uma prote- ína de transporte de nucleosídeo equilibrante sensível à NBEMPR. ENT2 é insensível a concentrações nanomolares de NBMPR, mas pode ser inibido por concentrações mais altas (micromolares) de NBEMPR e é, por conseguin- te, também referido como uma proteína de transporte de nucleosídeo equili- brante insensível à NBMPR (iENTP) [vida Griffith e outros, Biochim. Bioph.

Acta1286:153-181 (1986).

Adenosina é um nucleosídeo de purina endógeno que é particu- larmente liberado em condições fisiopatológicas tais como isquemia, infla- mação e dor. Sob estas circunstâncias, ela desempenha um importante pa- pel neuro- e imunomodulador. A administração de adenosina é analgésica em várias modalidades nociceptivas em seres humanos. Por causa da meia vida curta de adenosina e os efeitos colaterais causados por sua administra- ção, tem havido interesse considerável em descobrir maneiras de reforçar os

- efeitos da adenosina endógena. A inibição do ENT1 bloqueia a captação de adenosina dentro das células e pode realçar seus efeitos benéficos. " A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1)

A Y “ANS R o

A

RR KR incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que -A-B-representa ; rodo (a-1) CRECHE — (24) CE) N-C— (a-2) (CH) CH=CH— (a-5)

H CH); CH7-C— (23) (CH); CH CH— (a-6) & 'oR*º em que n é um número inteiro O ou 1; R*? representa hidróxi ou halo; R** representa hidrogênio ou C;.salquila; nos radicais bivalentes (a-4), (a-5) e (a-6) qualquer dos átomos de hidrogê- niono mesmo ou em um diferente átomo de carbono pode ser substituído por halo; R' e R? são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, halo ou C,.salquilta; R?, R$, Rº e Rº são cada qual independentemente selecionados de hidrogê- nio, halo, Ci.salquila, poli-haloC.salquila, Ca.ecicloalquila, NO, Ciclo, Ciclo?, ou X-Rº em que X representa O ou NRº, em que Rº é hidrogênio, C1.salquila ou C1.salquilóxiC, .salquila, e em que Rº é hidrogênio, Cisalquila, Cosalquenila, C3. ecicloalquila, poli-haloC,.salquila, Ci salquiloxicarbonila, Ci .salquilcarbonila, —poli-haloC,alquilcarbonila, Ciclo?, -(C=O)-(CH)m-Ciclo?, -(C=O)-(CH2)Mm- CH2-OH, -(C=0)-(CH2)Jn-CH2-0-C 1 4alquila ou

» Cisalquila substituída com halo, hidróxi, ciano, C3.ecicloalquila, C1.salquilóxi, aminocarbonila, fenila, Ciclo”, ou Ciclo?, ou NRUR'? em que R*º 7 e R'? são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, Cr. salquila, C1 salquilcarbonila, ou C; .salquiloxicarbonila; méumnúmero inteiro O, 1 ou 2; Ciclo é selecionado de X A À À NS kh O4OOLO O N o - E) 62) (d3) (64) (5) (b-6) em que R'º é hidrogênio, C,.salquila, C,1 salquilcarbonila, ou C;.salquiloxicar- - bonila; e Ciclo? é selecionado de

DRA

RÁ (1) 2) (3) (4) em que R"º é hidrogênio, C,i.salquila, Ci salquilcarbonila, C1 salquiloxicar- bonila ou C1 salquiloxicarbonila substituída com halo ou hidróxi; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, ou uma forma de N-óxido do mesmo. Tal como usado nas definições anteriores: -haloé genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; - Cialquila define radicais de hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada que têm de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, me- tila, etila, propila, butila, 1-metil-etila, 2-metilpropila e similares; - Ci ealquila é proposto para incluir Ci ,alquila e os homólogos superiores da mesma tendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2- metilbutila, pentila, hexila e similares; - Caealquenila define radicais de hidrocarboneto não saturados de cadeia linear e ramificada que têm de 3 a 6 átomos de carbono, tais como propeni-

- la, butenila, pentenila ou hexenila; - poli-haloCi4alquila é definida como Ci.4alquila poli-halossubstituída, em í particular C, ,2alquila (tal como aqui anteriormente definida) substituída com 2 a 6 átomos de halogênio tal como diflúor-metila, trifluorometila, trifluoroetila, esimilares;, - poli-haloC, salquila é definida como C;.salquila poli-halossubstituída, em particular C,.salquita (tal como aqui anteriormente definida) substituída com 2 a 6 átomos de halogênio tal como diflúor-metila, trifluorometila, trifluoroetila, e similares; - Cisgcicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo- - exila.

A expressão "formas estereoquimicamente isoméricas" tal como ' usada aqui anteriormente define todas as possíveis formas isoméricas que os compostos de fórmula (1) podem possuir. A menos que de outra forma mencionado ou indicado, a designação química de compostos denota a mis- tura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, as refe- ridas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutu- ra molecular básica. Mais particularmente, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter ou a configuração cis ou a trans.

Quando os substituintes R' e R? têm um significado diferente, a ligação entre o grupo arila e o grupo carbonila forma um eixo de quiralidade. Os enantiômeros de compostos axialmente quirais são normalmente repre- sentados pelos rótulos estereoquímicos R, e S,a (ou aR ou aS) e tais enanti- ômeros também são abrangidos sob a expressão "formas estereoquimica- mente isoméricas".

Subentende-se que as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estão obviamente abrangidas no escopo desta invenção.

A configuração estereoquímica absoluta dos compostos de fór- mula (1) e dos intermediários usados na sua preparação pode ser determina- da facilmente por aqueles versados na técnica quando usando-se métodos

- bem-conhecidos tais como, por exemplo, difração de raios X. Além disso, alguns compostos de fórmula (1) e alguns dos inter- " mediários usados na sua preparação podem exibir polimorfismo. Deve-se ser entendido que a presente invenção abrange quaisquer formas polimórfi- 5 cas possuindo propriedades úteis no tratamento das condições mencionadas aqui anteriormente.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis tais como aqui anteriormente mencionados são pretendidos para compreender as formas de sal de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Estes sais de adição de - ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma de base com ácido adequado similar. Ácidos ade- É quados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halídricos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídricos, ácidos sulfúricos, nítricos, fosfóricos e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acéticos, propanoicos, hidroxiacéticos, láticos, pirúvicos, oxálicos (isto é etanodioicos), malônicos, succínicos (isto é ácido butanodioico), ácidos maleicos, fumáricos, málicos, tartáricos, cítricos, metanossuifônicos, etanos- sulfônicos, benzenossulfônicos, p-toluenossulfônico, ciclâmicos, salicílicos, p-aminossalicílicos, pamoicos e similares.

Inversamente, as referidas formas de sal podem ser convertidas através de tratamento com uma base adequada na forma de base livre.

Os compostos de fórmula (1) podem existir em ambas as formas não-solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para descrever uma associação molecular que compreende um composto da invenção e uma ou mais moléculas de solventes farmaceuticamente aceitáveis, por e- xemplo, água ou etanol. O termo 'hidrato' é usado quando o referido solvente é água.

As formas de N-óxido dos compostos de fórmula (1) que podem ser preparadas em modos conhecidos na técnica estão significadas para compreender aqueles compostos de fórmula (1) em que um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para o N-óxido. Particularmente estes N-óxidos

- são considerados em que o piperidina-nitrogênio é N-oxidado.

Compostos de interesse de fórmula (1) são aqueles compostos Í de fórmula (1) em que uma ou mais das restrições seguintes aplicam-se: a) R' e R? são igualmente halo, em particular cloro; ou b) R'eR?são igualmente C;,4alquila, em particular metila; ou c) radical -A-B- representa (a-1); ou d) radical -A-B- representa (a-2); ou e) Rà, R$, Rº e Rº são cada qual independentemente selecionados de hi- drogênio, halo, C1.salquila, — ou XRº em que X representa O; ou - Nf Rà Ri, Rê e Rº são cada qual independentemente selecionados de hi- drogênio, halo, C1.salquila, — ou ' X-Rº em que X representa O e Rº representa C1.salquila ou Het?; ou g) Rà, R$, R& e Rº são cada qual independentemente selecionados de hi- drogênio, halo, C1.salquila, ou X-Rº em que X representa O e Rº representa Het? em que Het? represen- ta o radical (c-2); ou h) R?à, R$, Rº e Rº são cada qual independentemente selecionados de hi- drogênio, halo, C,1.salquila, ouX-Rºem que X representa NRº; ou i) Rà Ri, Rº e Rô são cada qual independentemente selecionados de hi- drogênio, halo, C1.salquila, ou X-Rº em que Rº é hidrogênio e X representa NRº em que Rº representa hidrogênio; ou j Ré hidrogênio; ou k) Rº é hidrogênio, C1.salquila ou halo; ou DD RºéXRô ou m) Rº é halo; ou n) né um número inteiro O.

Outros compostos interessantes são N-(2-(7-[(1-acetilpiperidin-4- iNóxil-6-cloro-4-0x0-3,4-di-hidro-1'H-espiro[cromeno-2 4'-piperidin]-1"-ilketil)- 2,6-diclorobenzamida, ou s ou N2-(7-amino-8-cloro-4-0x0-3,4-di-hidro-1'H-espiro[1,3-ben- zoxazina-2,4'-piperidin]-1"-il)etil]-2,6-diclorobenzamida, í ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Nos parágrafos seguintes existem diferentes modos de preparar os compostos de fórmula (1). A fim de simplificar as fórmulas estruturais dos compostos de fórmula (1) e os intermediários que intervêm na sua prepara- ção, a porção de benzamida será representada pelo símbolo T aqui a seguir.

o . Os compostos de fórmula (|) geralmente podem ser preparados por N-alquilação de um intermediário de fórmula (Ill) com um intermediário de fórmula (Il), em que W é um grupo de saída adequado tal como, por e- xemplo, halo, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, ou em alguns exemplos W pode ser também um grupo de sulfonilóxi, por exemplo, metanossulfoniló- xi, benzenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi e similares grupos de saí- da reativos. A reação pode ser executada em um solvente inerte para a rea- ção tal como, por exemplo, acetonitrila, diclorometano, ou dimetilformamida, e opcionalmente na presença de uma base adequada tal como, por exem- plo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou di- isopropiletilamina (DIPEA). A agitação pode aumentar a taxa da reação. À reaçãoé . preferência executada a uma temperatura de cerca de 0ºC.

o AB KR 4 NADA. R' PA É A O om qm E * Os compostos de fórmula (1) também podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (IV) com um intermediário de fórmula (V). A reação pode ser executada em um solvente de reação inerte tal como, por exemplo, diclorometano ou dimetilformamida e opcionalmente na pre- sença de uma base adequada tal como, por exemplo, di-isopropiletil-amina

: (DIPEA). R? o HN AB RR "AO halo RU —— (D R' Ró R av) VV) Os compostos de fórmula (I-a,) definidos como compostos de fórmula (I) em que -A-B- representa o radical (a-1) em que n é 0, podem ser preparados por reação intermediária de fórmula (VI) com os intermediários de fórmula (VII) em um solvente inerte para a reação tal como metanol na presença de pirrolidina. 7 o R o Rê 7 do + HO RÁ > TAN o Rº

RR KR

RÉ RR VD VD (Fa) Os compostos de fórmula (I-b,) definidos como compostos de fórmula (1) em que -A-B- representa o radical (a-2) em que n é 0, podem ser preparados por reação dos intermediários de fórmula (VII!) com os interme- diários de fórmula (IX) em um solvente inerte para a reação tal como tolueno na presença de pirrolidina,y ou tolueno na presença de ácido p- toluenossulfônico e peneiras moleculares.

o HJN R o EN- R 1X do + HO ROC AX o Rº

RR KR -| RR KR vm fox) E) Os compostos de fórmula (l-c,) definidos como compostos de fórmula (1) em que -A-B- representa o radical (a4) onde n é O, podem ser convertidos em compostos de fórmula (l-a) usando-se condições de hidro- genação catalíticas, por exemplo, usando-se gás de hidrogênio e um catali- sador tal como níquel de Raney em um solvente inerte para a reação tal co- mo, por exemplo, metanol.

o R Rô TAN hidrogenação TAN " o RU >= o Rº a RÉ R E) É R Os compostos de fórmula (I-a) podem ser convertidos em com- postos de fórmula (1I-d-1), definidos como compostos de fórmula (1) em que - A-B- representa o radical (a-6) em que R'* representa hidróxi e n é O, por meio de procedimentos de redução conhecidos na técnica tal como, por e- 5 xemplo, tratamento com boroidreto de sódio em um solvente adequado, por exemplo, metanol. o oH 7 Rº R TAN redução TAN - o RD o Rº Aa RR R ad) RR Os compostos de fórmula (I-d-1) podem ser convertidos em compostos de fórmula (I-c) por meio de tratamento com trietilsililidreto na presença de ácido trifluoroacético em um solvente inerte para a reação tal como diclorometano. — OH / Rº / S Rô

TAN TAN fo) RC ————— o Rº CF;COOH Adv) RR Á E) RR KR Os compostos de fórmula (I-a) podem ser convertidos em com- postos de fórmula (I-e), definidos como compostos de fórmula (|) em que -A- B- representa o radical (a-3) em que n é 0, por meio de tratamento com hi- droxilamina sob condições básicas.

HO o N Rê 4 Rê TAN redução TAN o: RC >= o Rº ta RR R He É XX Os compostos de fórmula (I-d-1) podem ser convertidos em

- compostos de fórmula (I-f), definidos como compostos de fórmula (1) em que -A-B- representa o radical (a-5) onde n é O, por meio de tratamento com áci- Ã do clorídrico em um solvente inerte para a reação como THF.

OH * E v TN HCl TAN ad) RR an RR XK Os compostos de fórmula (I-f,) definidos como os compostos de fórmula (l-c) usando-se condições de hidrogenação catalíticas, por exemplo, por uso de gás de hidrogênio e um catalisador tal como platina sobre carbo- - no em um solvente inerte para a reação tal como, por exemplo, metanol. - TAN — * hidrogenação TAN R — A - —s » <A =. an XX o É Os compostos de fórmula (1) também podem ser convertidos para as formas de N-óxido correspondente seguindo procedimentos conhe- cidos na técnica para a conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido.

A referida reação de N-oxidação geralmente pode ser realizada por meio de reação do material de partida de fórmula (1) com um peróxido orgânico ou inorgânico adequado.

Por exemplo, peróxidos inorgânicos ade- quados incluem peróxidos de hidrogênio, metal de álcali ou peróxidos de metal alcalinoterroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos adequados podem compreender ácidos de peróxi tais como, por exemplo, ácido de benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocar- boperoxoico, por exemplo, ácido 3-clorobenzeno-carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de ferc-butila.

Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis, por exemplo, etanol e similares, hidrocarboneto, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.

Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compos- tos conhecidos e estão comercialmente disponíveis ou podem ser prepara-

dos de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente co- nhecidos nos na técnica. Os compostos de fórmula (1) como preparados nos i processos descritos aqui anteriormente podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Estes compos- tos de fórmula (1) que são obtidos em forma racêmica podem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por meio de reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sal diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são liberados destas por álcali. Uma maneira - alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (1) envolve cromatografia líquida usando-se uma fase estacionária quiral. As Ú referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas pu- ras dos materiais de partida adequados, com a condição de que a reação ocorra estereoespecificamente. De preferência se um estereoisômero espe- cífico for desejado, o referido composto será sintetizado por métodos estere- oespecíficos de preparação. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

Os compostos de fórmula (1), os sais farmaceuticamente aceitá- veis e formas estereoisoméricas dos mesmos possuem propriedades de ini- bição do transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1 conforme demons- trado no Exemplo Farmacológico C.1.

Por conseguinte os compostos presentes de fórmula (1) são úteis como um medicamento no tratamento de uma condição ou doença mediada pelo transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1, em particular atividade inibidora do transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1. Subsequente- mente os compostos presentes podem ser usados para a produção de um medicamento para o tratamento de uma condição ou uma doença mediada pela atividade do transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1, em parti- cular atividade inibidora do transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1.

A presente invenção também estabelece o uso de um composto

: de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a pro- dução de um medicamento para o tratamento de condições ou doenças se- í lecionadas de condições ou doenças mediadas pelo transportador de nucle- osídeo equilibrante ENT1.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) para uso como um medicamento ou para uso no tratamento de condições ou doenças selecionadas de condições ou doenças mediadas pelo transportador de nucleosídeo equilibrante ENT1.

Além disso, a presente invenção também fornece um método de tratamento de uma condição mediada pela atividade do transportador de - nucleosídeo equilibrante ENT1, em um paciente mamífero, cujo método compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento ' uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Condições ou distúrbios mediados pelo transportador de nucleo- sídeo equilibrante ENT1 são, por exemplo, condições de dor aguda e crônica incluindo dor inflamatória, dor neuropática, dor de câncer, cardioproteção, cerebroproteção, lesão cerebral traumática (TBI), mieloproteção, neuropro- teção, úlceras de pele de pressão crônicas, cicatrização de ferimento, anti- — convulsivantes, transplante de órgão (preservação de órgão, como cardio- plegia), transtornos do sono, pancreatite, glomerulonefrite, e antitrombóticas (antiplaquetas).

Condições de dor crônicas estão relacionadas a hiperalgesia e alodinia. Estas condições podem incluir dor aguda, dor de músculo esquelé- tica, dor do dorso inferior e radiculopatia, dor de extremidade superior, sin- dromes de fibromialgia e dor miofascial, dor orofacial, dor abdominal, dor fantasma, tique doloroso e dor facial atípica, lesão de origem nervosa e a- racnoidite, dor geriátrica, dor central, dor inflamatória.

A dor neuropática resulta de lesões no sistema nervoso periféri- co ou central. Ela está frequentemente associada com déficits somatossen- sórios e a distribuição da dor está relacionada principalmente à área da dis- função somatossensória. O início da dor pode ser retardado após o evento

- causador, até mesmo meses ou anos. Há várias causas de dor neuropática com uma variabilidade considerável nos sintomas e déficits neurológicos.

: Exemplos são lesão nervosa periférica devido à compressão de lesão trau- mática, isquemia, toxinas, deficiências nutricionais, infecções virais e compli- caçõesdo fígado e rim.

Os termos "tratando" e "tratamento",tais como usados aqui, refe- rem-se a tratamento curativo, paliativo e profilático, incluindo reversão, alívio, inibição do progresso de, ou prevenção da doença, distúrbio ou condição à qual tais termos aplicam-se, ou um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio oucondição.

- Adicionalmente a presente invenção fornece composições far- macêuticas compreendendo pelo menos um veículo farmaceuticamente a- ' ceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula (1).

A fim de preparar as composições farmacêuticas desta inven- ção, uma quantidade eficaz do composto particular, em forma de sal de adi- ção de base ou ácido, como o ingrediente ativo é combinada em mistura ín- tima com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode assumir uma ampla variedade de formas que dependem da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, de preferên- cia, para administração oral, administração retal, administração percutânea ou injeção parenteral.

Por exemplo, na preparação das composições na forma de do- sagem oral, qualquer dos veículos farmacêuticos líquidos usuais pode ser usado, tal como por exemplo água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e so- luções; ou veículos farmacêuticos sólidos tais como amidos, açúcares, cau- lim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua administração fácil, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamen-

' 14 " te usados. Para composições de injeção parenteral, o veículo farmacêutico compreenderá principalmente água estéril, embora outros ingredientes pos- í sam ser incluídos a fim de melhorar a solubilidade do ingrediente ativo. So- luções injetáveis podem ser preparadas, por exemplo, pelo uso de um veícu- lo farmacêutico que compreende uma solução salina, uma solução de glico- se ou uma mistura de ambos. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas pelo uso de veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e similares. Em composições adequadas para administração percutânea, o veículo farmacêutico pode opcionalmente compreender um agente de realce de penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente - combinado com proporções menores de aditivos adequados que não cau- sam um efeito deletério significante à pele. Os referidos aditivos podem ser : selecionados a fim de facilitar a administração do ingrediente ativo à pele e/ou ser útil para a preparação das composições desejadas. Estas composi- ções tópicas podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastra transdérmico, um manchamento ou um pomada. Os sais de adição dos compostos de fórmula (I), devido à sua solubilidade em água aumentada sobre a forma de base correspondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti- cas da invenção na forma unitária de dosagem para facilidade de adminis- tração e uniformidade de dosagem. "Forma unitária de dosagem" tal como usada aqui refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada deingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas unitárias de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, monocristais, soluções ou sus- pensões injetáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa cheias e simi- lares, emúltiplas segregadas das mesmas.

Para administração oral, as composições farmacêuticas da pre- sente invenção podem assumir a forma de formas de dose sólidas, por e-

. xemplo, comprimidos (ambas as formas ingeríveis e mastigáveis), cápsulas ou cápsulas de gel, preparados através de meios convencionais com excipi- 'Ú entes e veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinado, polivinilpirrolidona, hidroxipro- pilmetilcelulose e similares), cargas (por exemplo lactose, celulose microcris- talina, fosfato de cálcio e similares), lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, sílica e similares), agentes desintegrantes (por exemplo amido de batata, glicolato de amido de sódio e similares), agentes umectan- tes (por exemplo laurilsulfato de sódio) e similares. Tais comprimidos tam- bém podem ser revestidos por métodos conhecidos na técnica. - Preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ' ser formuladas como um produto seco para mistura com água e/ou outro veículo líquido adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas através de meios convencionais, opcionalmente com outros adi- tivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gor- duras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsificantes (por exemplo, leci- tina ou acácia), veículos não-aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, éste- res oleosos ou álcool de etila), adoçantes, aromatizantes, agentes de mas- caramento e conservantes (por exemplo p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico).

Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis úteis nas composições farmacêuticas da invenção compreendem de preferência pelo menos um adoçante intenso tal como aspartame, potássio de acessulfamo, ciclamato de sódio, alitamo, um adoçante de di-hidrocalcona, monelina, sucralose de esteviosídeo (4,1',6"-tricloro4,1',6'-tridesoxigalactosacarose) ou, de prefe- rência, sacarina, sacarina sódica ou de cálcio, e opcionalmente pelo menos um adoçante de carga tal como sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, isomalte, glicose, xarope de glicose hidrogenada, xilitol, caramelo ou mel. Adoçantes intensos são convenientemente usados em baixas concentra- ções. Por exemplo, no caso de sacarina sódica, a referida concentração po-

y de variar de aproximadamente 0,04% a 0,1% (peso/volume) da formulação final. O adoçante de carga pode eficazmente ser usado em concentrações 1 maiores que variam de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, de preferência de aproximadamente 10% a 15% (peso/volume).

Os aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis que podem mascarar os ingredientes de gosto amargo nas formulações de baixa dosa- gem são de preferência aromatizantes de frutas tais como aromatizante de cereja, framboesa, groselha preta ou morango. Uma combinação de dois aromatizantes pode produzir resultados muito bons. Nas formulações de alta dosagem, aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis mais fortes podem - ser requeridos tais como Caramel Chocolate caramelizado, (Menta Refres- cante), "Fantasy" e similares. Cada aromatizante pode estar presente na Ú composição final em uma concentração que varia de aproximadamente 0,05% a 1% (peso /volume). Combinações dos referidos aromatizantes for- tes são vantajosamente usadas. De preferência é usado um aromatizante que não sofra qualquer mudança ou perda de gosto e/ou cor sob as circuns- tâncias da formulação. Os compostos de fórmula (1) podem ser formulados para admi- nistração parenteral por injeção, convenientemente injeção intravenosa, in- tramuscular ou subcutânea, por exemplo, por injeção em bolo ou infusão intravenosa contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes de múl- tiplas doses, incluindo um conservante adicionado. Elas podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de iso- tonização, suspensão, estabilizantes e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar presente na forma de pó ou misturação com um veículo adequado, por exemplo, água sem pirogênio estéril, antes do uso. Os compostos de fórmula (1) também podem ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por e- xemplo, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau e/ou outros glicerídeos.

ç Aqueles versados no tratamento de doenças ligadas à mediação dos receptores de canabinoide facilmente determinarão a quantidade tera- ] peuticamente eficaz de um composto de fórmula (|) a partir dos resultados de testes apresentados em seguida. Em geral considera-se que uma dose terapeuticamente eficaz será de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproxima- damente 50 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de aproximada- mente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal do pacien- te a ser tratado. Pode ser adequado administrar a dose terapeuticamente eficaz na forma de duas ou mais subdoses a intervalos adequados ao longo dodia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosa- - gem unitárias, por exemplo, cada uma contendo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, mais particularmente de aproximadamente ] 1 a aproximadamente 500 mg, do ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

Tal como usada aqui, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é a quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo ou animal, resulta em um nível suficientemente alto daquele composto no indivíduo ou animal para causar uma inibição discernível dos transportadores de ENT1.

A dosagem e frequência exatas de administração dependem do composto particular de fórmula (1) usado, da condição particular sendo trata- da, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição físi- ca geral do paciente particular assim como do outro medicamento que o pa- ciente pode estar tomando, como é bem-conhecido para aqueles versados —natécnica. Além disso, a referida "quantidade terapeuticamente eficaz" pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas de quantidades diárias eficazes mencionadas aqui anteriormente são por conseguinte somente diretrizes.

Parte Experimental Nos procedimentos descritos aqui a seguir, as abreviações se- guintes foram usadas:

. 'CH;OH' significa metanol, 'CH2CI;' significa diclorometano, 'CH3;CN' significa acetonitrila, '/DIPE' significa éter de di-isopropila, 'DIPEA' significa di- í isopropiletilamina, 'MgASO,' significa sulfato de magnésio, 'Na-SO,' significa sal dissódico de ácido sulfúrico, 'Na;CO;3' significa sal dissódico de ácido carbônico, THF' significa tetra-hidrofurano, 'EtoH' significa etanol, "'DMF' significa N,N-dimetilfformamida, 'CF;COOH' significa ácido trifluoroacético, 'H2SO,' significa ácido sulfúrico, '<KOAc' significa acetato de potássio, 'NH;3' significa amônia, 'NaBH,' significa boroidreto de sódio, 'NH,CI' significa clore- to de amônio, 'NaOH' significa hidróxido de sódio, 'NaBH(OAc)3' significa triacetatoidroborato de sódio, 'Pd(OAc)2' significa acetato de paládio, 'BINAP' - significa 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-di-ilbis[1, 1-difenilfosfina], 'Cs-CO3' signifi- ca carbonato de césio, 'BBr3' significa tribromoborano, 'BF3' significa trifluo- ' roborano, 'KCO;' significa carbonato de potássio, 'Et;N' significa trietilamina, 'NH;OH' significa hidroxilamina, 'NaHCO;3' significa sal de monossódio de ácido carbônico, 'NaOAc' significa acetato de sódio, 'EtrO' significa éter de dietila, "PTSA' significa ácido p-toluenossulfônico, 'DMS' significa dimetilsul- feto, 'LiOH' significa hidróxido de lítio, 'HCI' significa ácido clorídrico, 'Pda(dba)3;' significa tris[u-[(1,2-n:4,5-n)-(1E6,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3- onalldipaládio, 'HBTU' significa (1-)3-óxido de 1-Ibis(dimetilamino)metileno]- 1H-benzotriazólio-hexafluorofosfato, 'NH.HCO;z' significa sal de monoamônio de ácido carbônico, 'CHCI;3' significa triciorometano, 'HNO;3' significa ácido nítrico, 'CH3NH72' significa metanamina, 'NH,OH' significa hidróxido de amô- nio, 'DMSO' significa dimetilsulfóxido, e 'NaBH3CN' significa cianoboroidreto de sódio. Métodos de purificação de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho: - Método de purificação A: O produto foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (Shandon Hyperprep? C18 BDS (Sílica Desati- vada por Base) 8 um, 250 g, 1.D. 5 cm).

Um gradiente com três fases móveis foi aplicado (fase A: uma solução de NH,HCO; a 0,25% em água; fase B: CH;OH; fase C: CH;CN). As frações desejadas foram coletadas e processadas.

, A.

Síntese dos intermediários Exemplo A.1 o” Preparação de x a intermediário (1) Não 4'-Carbamoil-2'-cloro-5'-hidroxiacetanilida (0,081 mol) e H2SO, (15 ml) em metanol (150 ml) foram agitados e refluxados durante 1 hora.

O —metanolfoievaporado (a vácuo). Água (100 ml) foi adicionada.

O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 15,0 g do intermediário (1). Exemplo A.2 7 a) Preparação de RO. intermediário (2) Não Ácido 4-o0x0-1-piperidinacarboxílico de éster de 1,1-dimetiletila (0,067 mol), intermediário (1) (0,08 mol) e pirrolidina (0,0066 mol) em tolueno (200 ml) foram agitados e refluxados durante a noite.

O tolueno foi evapora- do.

O precipitado foi filtrado, lavado 3 vezes com DIPE (200 ml) e seco, pro- duzindo 23,3 g do intermediário (2). b) Preparação de RO intermediário (3) Não CF:;COOH/CH2Ck (100 ml; 50/50) foi adicionado lentamente a uma mistura em agitação do intermediário (1) (0,0407 mol) em CH2Cb (50 ml) e agitado durante 3 horas.

O solvente foi evaporado.

O resíduo foi crista- lizado de CH3CN, o precipitado foi filtrado e seco, produzindo 11,84 g do in- termediário (3). c) Preparação de AOL intermediário (4) Não intermediário (3) (0,031 mol), 2-cloroacetonitrila (0,046 mol) e DIPEA (0,155 mol) em CH;CN (150 ml) foram agitados e refluxados durante 1 hora.

CH3;CN foi evaporado (a vácuo). O resíduo foi agitado em água (150

: ml), o precipitado foi filtrado, lavado com DIPE e seco (a vácuo), produzindo 9,3 g do intermediário (4). d) Preparação de mo Ly. intermediário (5) Nãz Uma mistura do intermediário (4) (0,03 mol) em NH3/CH;OH (250 ml) foi hidrogenada a 14ºC com Níquel de Raney (quantidade catalítica) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (1 ml). Após a captação de hidrogênio (2 equivalentes; 1500 ml de hidrogênio), o catalisa- dor foi filtrado e o filtrado foi evaporado.

O resíduo foi recristalizado de ' CH;3CN e o precipitado foi filtrado, produzindo 6,6 g do intermediário (5). - Exemplo A.3 a) Preparação de “MOO intermediário (6) 1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (21 mol) em tolueno (4200 ml) foi agitado à temperatura ambiente.

DIPEA (2,3 mol) foi adicionado à mistura reacional. 2-cloro-acetonitrila (2,2 mols) foi adicionado lentamente à mistura reacional e em seguida agitado durante 2 horas a 80ºC.

A mistura reacional foi resfriada.

Em seguida a mistura reacional foi lavada 2 vezes com água (2000 ml). O solvente da camada orgânica separada foi evapora- do, produzindo 175,3 g de resíduo.

As 2 camadas aquosas separadas foram combinadas e lavadas com CH2Cl> (3000 ml). Esta camada orgânica sepa- rada foi secada (Na2SO;), filtrada e o solvente foi evaporado (e coevaporado com tolueno), produzindo outros 100 g de resíduo.

Os resíduos foram com- binados e dissolvidos em CH;OH/NH;3 e em seguida hidrogenados com Ní- quel de Raney (quantidade catalítica) como um catalisador.

Após a captação de hidrogênio (2 equivalentes), a mistura foi filtrada e o filtrado foi evapora- do, produzindo 242,1 g do intermediário (6).

: 4 b) Preparação de o. intermediário (7) | a MOO Uma mistura do intermediário (6) (1,04 mol) em DIPEA (5,23 mois) e CHCl; (2000 ml) foi agitada a 0ºC. Cloreto de 2,6- diclorobenzoíla (1,25 mol) foi adicionado lentamente gota a gota em 50 mi- nutos a 0ºC à mistura reacional. A mistura reacional foi deixada aquecer até atemperatura ambiente. Água (2000 ml) foi adicionada à mistura reacional. A camada orgânica separada foi secada (Na2zSO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em DIPE (1000 ml). O precipitado foi - filtrado e seco (a vácuo), produzindo 321 g do intermediário (7). cl c) Preparação de o. intermediário (8) O intermediário (7) (0,180 mol) foi dissolvido em água (861 ml) e HCI(430ml,a12M). A mistura reacional foi agitada a 80ºC durante 3 horas. A mistura reacional foi vertida em 1kg de gelo e alcalinizada com Na2CO;3. À mistura aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado durante 2 horas em DIPE, em seguida filtrado e seco a vácuo, produzindo o intermediário (8).

Exemplo A.4 H7 a) Preparação de . intermediário (9) Uma mistura de 4-amino-S5-cloro-2-hidróxi-benzamida (8 g, 0,043 mol) em metanol (250 ml) foi hidrogenada com paládio sobre carbono (10%) (1 g) como um catalisador na presença de KOAc (5 g). Após a captação de hidrogênio (1212 ml), a mistura reacional foi usada como tal com 4-amino-2- hidroxibenzamida (0,0480 mol) e 4-amino-2-hidroxibenzamida (0,048 mol) e a mistura reacional foi hidrogenada novamente a 75ºC (pressão de hidrogê-

& nio de 100 atmosferas) na presença de uma solução de tiofeno (1 ml). Após a captação de hidrogênio, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. i O resíduo foi triturado sob DIPE, filtrado e seco, produzindo 4,8 g do inter- mediário (9). HJ Hy P - = + "o 12 b) Preparação de « e da Intermediário (10) Mistura de 50:50 de regioisômeros Uma mistura do intermediário (9) (0,0051 mol) e 1-cloro-2,5- BR pirrolidinadiona (0,0051 mol) em CH3CN foi agitada durante 3 horas a 50ºC. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (50 ml) foi adicionada - e o precipitado branco resultante foi filtrado e seco (a vácuo, 50ºC, 16 ho- ras), produzindo 0,850 g do intermediário (10) (1:1 mistura de dois regioisô- meros). Exemplo A.5 ny Preparação de . Intermediário (11)

O Uma mistura de 4-amino-2-hidroxibenzamida (0,039 mol) e ci- clopentanona (0,039 mol) em metanol (100 ml) e THF (50 ml) foi hidrogena- da a 50ºC com paládio sobre carbono (10%) (1 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (0,5 m!). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado sob DIPE, filtrado e seco, produzindo 4,1 g do intermediário (11). O intermediário (12) foi preparado seguindo o mesmo procedi- mento por substituição de ciclopentanona com formaldeído. na o . Intermediário (12)

E

. Exemplo A.6 ' Preparação de e Intermediário (13) Não Uma mistura de 4'-acetil-2'-cloro-5'-hidroxiacetanilida (0,014 mol) em H2SO, (5 ml!) e metanol (100 ml) foi refluxada durante 1 hora. O metanol foi evaporado. A mistura reacional foi neutralizada ao pH = 7 com solução de NaOHa1N aquosa. Esta mistura foi extraída com CH2Cl2 (100 ml). A cama- da orgânica separada foi lavada com água (100 ml) e lavada com salmoura (100 ml). A camada orgânica separada foi secada (MgSO;), filtrada e o sol- Ô vente foi evaporado (a vácuo), produzindo 1,6 g do intermediário (13). » Exemplo A.7 " Preparação de " Intermediário (14)

HAN Uma mistura de 4-amino-2-hidroxibenzamida (0,0328 mol) e benzaldeído (0,0328 mol) em metanol (100 ml) e THF (50 ml) foi pré- hidrogenada a 50ºC com paládio sobre carbono (10%) (1 g) como um catali- sador na presença de uma solução de tiofeno (0,5 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), a mistura reacional foi reagida novamente. For- —maldeído (1,5 g) foi adicionado à mistura reacional bruta e o total foi hidro- genado novamente (sob 100 atmosferas de hidrogênio) a 75ºC. Após a cap- tação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi redutivamente desbenzilado através de hidrogena- ção em metanol (150 ml) com paládio sobre carbono (10%) (1 g) como um catalisador. Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, produzindo 3,7 g do intermediário (14).

. Exemplo A.8 - E e Preparação de DO Intermediário (15)

AO O intermediário (11) (0,0122 mol) foi dissolvido em DMF (20 ml). 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,0122 mol) foi adicionado em uma porção. À mistura reacional foi agitada durante 16 horas a 40ºC. O solvente foi evapo- —rado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo. O precipitado foi filtrado e dissolvido em acetato de etila. A solução orgânica foi secada (Mg- py SO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano f 50/50 volume/volume). As frações do produto foram coletadas e o solvente foievaporado, produzindo 2,5 g do intermediário (15). O intermediário (16) foi preparado seguindo o mesmo procedimento mas a partir do intermediário (12). = " Intermediário (16) [Er Exemplo A.9 io Preparação de " Intermediário (17) Éster — de metila de ácido S-cloro-2-hidróxi-4-(1- metiletóxi)benzoico (0,0273 mol) foi dissolvido em NH3 em dioxano (a 0,5N) (300 ml) e a mistura reacional resultante foi agitada durante a noite a 100ºC (autoclave). O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em NH3/CH3OH a 7N e esta solução foi agitada durante a noite a 100ºC em uma autoclave. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CHxCIl/CH3OH 99/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzin-

F do 5,14 g do intermediário (17) (mp.: 179,5ºC).

O intermediário (17) foi preparado seguindo o mesmo procedi- í mento mas partindo de éster de metila de ácido hidróxid4-isopropóxi- benzoico.

.. n Intermediário (18)

A Exemplo A10 - a) Preparação de & Intermediário (19) 2 A uma suspensão de hidreto de sódio (0,0970 mol) em DMF (30 g), resfriada em atmosfera de argônio com nitrogênio líquido, foi adicionado ácido 2,4-di-hidroxibenzoico, éster de metila (0,0974 mol) em DMF (60 g) (o procedimento foi executado em frasco de 500 ml devido à espumação pesa- da gerada por isolamento de hidrogênio). A mistura reacional foi deixada atingir a temperatura ambiente lentamente com agitação através de agitador magnético. Depois que evolução de hidrogênio cessou, a mistura foi agitada durante outros 30 minutos. Em seguida bromociclo-pentano (0,1220 mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100ºC durante 2 horas. DMF foi eva- —porado; CHZClz (100 ml) foi adicionado a um resíduo; um precipitado foi fil- trado e lavado com CH2Clz (2 x 10 ml). A solução de CH2Cl7z combinada foi evaporada a vácuo. O produto produto bruto foi dissolvido em metano! (20 g) e a solução obtida foi deixada cristalizar a -10ºC (no congelador) durante 15 horas. Os cristais foram filtrados, lavados com metano! frio (2 x 20 ml) e se- cosa vácuo, produzindo 10,5 g do intermediário (19) (ponto de fusão : 42 a 43ºC). na o b) Preparação de O Intermediário (20)

O

E O intermediário (19) (0,0797 mol) foi dissolvido em NH3 em CH30H (7N) (300 ml) e a mistura foi agitada em uma autoclave a 125ºC du- í rante 18 horas. Em seguida a mistura foi resfriada até temperatura ambiente, concentrada e co-evaporada com metanol. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente: CHCI/CH;OH 97/3). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. As frações do produto puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo fração do pro- duto A. As frações menos puras foram também purificadas por cromatografia rápida (eluente: CH2CI/CH;OH 99/1). As frações do produto foram coletadas eo solvente foi evaporado, produzindo fração do produto B. As frações do - produto impuro (frações mistas) também foram coletadas e foram também purificadas por cromatografia de coluna (eluente: CHCI/CH3OH 99/1). As , frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo fração do produto C. As frações do Produto A, B e C foram combinadas, produzindo 8,05 g do intermediário (20) (ponto de fusão : 146ºC).

Exemplo A.11 Es Preparação de o Intermediário (21) mo O intermediário (19) (0,0866 mol) foi dissolvido em CH;CN (200 ml). 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,0901 mol) foi adicionado. A mistura rea- cional foi agitada e refluxada durante + 16 horas. O solvente foi evaporado. CH2Clz (300 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (200 ml), com uma solução de NaHCO;3 aquosa saturada (200 ml), em seguida secada (Na2SO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: acetato de etila/heptano de 98/2 a 97/3). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi eva- —porado. O resíduo foi coevaporado com acetato de etila, em seguida com CH2Chb. O resíduo foi dissolvido novamente em THF (110 ml) e metanol (11 ml). NaOH a 1M (140 ml) foi adicionado a esta solução e a mistura foi aque- cida à temperatura de refluxo (85ºC) durante 270 minutos. Em seguida a

, mistura reacional foi resfriada até temperatura ambiente e extraída com EtçO (150 ml). A mistura reacional foi acidificada com HCI a 6N (+ 25 ml) e foi ex- í traída com acetato de etila (2x 150 ml). A camada de acetato de etila foi la- vada com salmoura e foi secada (Na7SO,). O solvente do filtrado foi evapo- rado. O resíduo obtido foi convertido no éster de metila. Em seguida, o resí- duo foi dissolvido em metanol e H2SO, (0,792 ml) foi adicionado gota a gota.

A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 3 horas. Em seguida mais H2SO, (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada e refluxada durante 1 se- mana. O solvente foi evaporado. Uma solução de NaHCO; aquosa saturada foi adicionada cuidadosamente. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 - x 150 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO3), filtrada e o solvente foi evaporado e coevaporado com CH2Cbk. O " resíduo foi agitado em NH3 a 7N em metanol (300 ml) durante a noite a 100ºC em uma autoclave. Em seguida o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (eluente: CH2CI/CH3OH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi eva- porado. O resíduo foi cristalizado de 2-propanol (90 ml). O precipitado foi filtrado e o filtrado foi armazenado durante a noite à temperatura ambiente. Um novo precipitado foi filtrado (Resíduo (1)) e o solvente do filtrado foi eva- —porado (Resíduo (II)). Os resíduos (1) e (Il) foram recombinados, em seguida recristalizados de 2-propanol. O precipitado foi filtrado e foi recristalizado de 2-propanol, em seguida filtrado e seco, produzindo 3,69 g do intermediário (21) (ponto de fusão: 181ºC).

Exemplo A.12 = Preparação de HH Intermediário (22) dd HEN— O intermediário (14) (0,0144 mol) foi dissolvido em DMF (20 ml). 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,0144 mol) foi adicionada em uma porção. À mistura reacional foi agitada durante 16 horas a 40ºC. O solvente (DMF) foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo. O precipi- tado foi filtrado e dissolvido em acetato de etila. A solução orgânica foi seca-

- da (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de eti- 7 la/hexano 50/50 volume/volume). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,53 g do intermediário (22).

Exemplo A.13 z 2 2 1 Preparação de ZA IDAS Intermediário (23) Trietilamina (14 ml!) foi adicionada a uma solução de 4-hidróxi- piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila (0,0670 mol) em CH2Cl> (300 ml). Cloreto de 4-metilbenzeno-sulfonila (0,0740 mol) foi adicionado lentamente f sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente du- rante 2 horas. Água foi adicionada e a mistura foi, secada, filtrada e o sol- í vente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em piridina. Cloreto de 4- metilbenzenossulfonila em piridina foi adicionado a 0ºC. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob nitrogênio. O precipi- tado foi filtrado e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo (filtrado) foi absorvido em CHzChb e extraído com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado. Após co-evaporação com tolueno o resí- duo foi absorvido em heptano e o precipitado foi filtrado, produzindo o inter- mediário (23).

Exemplo A.14 ; a) Preparação de / x Intermediário (24) Reação sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de sódio (0,525 mol) foi adicionado a uma solução de ácido ciclopentanocarboxílico (0,105 mol) em CHzCk, (200 ml) enquanto esfriado em um banho de gelo. Esta mis- tura foi refluxada durante 2 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Clz (150 ml) e éster de metila de ácido 4-amino-5-cloro-2- metóxi-benzoico (0,07 mol) e Et;N (19,6 ml, 0,140 mol) foram adicionados. À

- mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sol- vente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl> (100 ml). A camada 7 orgânica foi lavada com água (30 ml), salmoura saturada (30 ml) e em se- guida a camada orgânica foi secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evapo- rado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre síli- ca-gel (eluente: éter de petróleo/CH2CI, de 2/1 até 0/1). As frações do produ- to foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 8 g do intermediá- rio (24). bp b) Preparação de e Intermediário (25) Reação sob atmosfera de nitrogênio. O intermediário (24) (0,026 mol) foidissolvido em THF seco (150 ml). Borano/DMS (2,6 ml, 0,026 mol) foi adicionado a esta solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi subsequentemente refluxada durante 12 horas. A mistu- ra foi resfriada para a temperatura ambiente e HCl a 1N (50 ml) foi adiciona- do. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CHCl(2x100ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), secada e evaporada. O resíduo foi purificado através de cro- matografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: de 4/1 de éter de petró- leo/CH2Ch até 100% de CH2Ch). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,8 g do intermediário (25).

; c) Preparação de / x Intermediário (26) O intermediário (25) (0,0235 mol) foi dissolvido em THF seco (147 ml). LIOH/H2O (147 ml) foi adicionado a esta solução e a mistura rea- cional foi agitada durante 24 horas a 50ºC. Em seguida a mistura foi resfria- da para a temperatura ambiente e o solvente orgânico foi evaporado. O pre-

- cipitado foi filtrado e CH2Ch2 foi adicionado. A mistura foi acidificada com HCI (concentrada) até que o precipitado fosse completamente dissolvido. A ca- 7 mada aquosa foi extraída com CH2Cl, (2 x 50 ml!). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo —foilavado com di-isopropiléter, produzindo 6,00 g do intermediário (26). ” d) Preparação de / o, Intermediário (27) Reação sob atmosfera de nitrogênio. O intermediário (26) Ú (0,0194 mol) foi dissolvido em CH2Cl; seco (100 ml). 4-Metilmorfolina A (0,0213 mol) foi adicionada à solução e esta mistura foi resfriada a 0ºC em um banho de gelo. Em seguida cloro-formato de 2-metilpropila (0,0388 mol) foi adicionado lentamente e a mistura reacional foi agitada durante 30 minu- tos a 0ºC e em seguida agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. NH; foi introduzido à mistura a 0ºC durante 30 minutos e em seguida o CHz2Cl, foi evaporado, produzindo 10,6 g do intermediário (27).

HJ e) Preparação de . x Intermediário (28) O intermediário (27) (0,0194 mol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (100 ml). Piperazina (0,194 mol) foi adicionada a esta solução e a mistura reacional foi agitada durante 16 horas a 140ºC. Em seguida 1- metil-2-pirrolidinona foi evaporada e foi adicionada água ao resíduo. O preci- pitado foi filtrado e foi dissolvido em acetato de etila. Esta solução foi seca- da, o agente secante foi filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com uma mistura de éter de petróleo e éter de di-isopropila (1/1 vo- lume/volume), produzindo 3,8 g do intermediário (28).

F Exemplo A.15 a) Preparação de . Intermediário (29) A» Uma solução de éster de metila de ácido 4-bromo-2- metoxibenzoico (0,1 mol) e tetra-hidro-2H-piran-4-amina (0,3 mol) em 1- metil-2-pirrolidinona (800 ml) foi agitada a 40ºC. Cs2CO; (0,2 mol) foi adicio- nado A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos. Pd2(dba)z (0,002 mol) e BINAP (0,003 mol) foi adicionado. A solução de reação foi desgaseifi- : cada aplicando-se atmosfera de nitrogênio e vácuo alternados. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 110ºC. O solvente 1-metil-2- 7 pirrolidinona foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o sol- vente foi evaporado, produzindo 13 g do intermediário (29).

b) Preparação de o Intermediário (30) Uma solução do intermediário (29) (0,049 mol) e 1-cloro-2,5- pirrolidinadiona (0,044 mol) em CH3;CN (150 ml) foi agitada e refluxada a 100ºC durante 3 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluição de gradiente; eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 7 g do in- termediário (30).

HC c) Preparação de / cl Intermediário (31) O intermediário (30) (0,0233 mol) foi dissolvido em THF (100 ml). LiOH/H7O (a 2N) (300 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada du- rante a noite a 50ºC. O solvente (THF) foi evaporado. O pH foi alterado para

. pH = 8. CHxClz (250 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x), secada (Na2SO;), filtrada e o solvente foi evaporado NM sob pressão reduzida, produzindo 6,58 g do intermediário (31). Hy d) Preparação de O Intermediário (32) O intermediário (31) (0,0227 mol) foi dissolvido em CH2Cl> (200 ml), protegido sob gás de nitrogênio. 4-Metilmorfolina (0,02497 mol) foi adi- cionada. A solução foi agitada durante várias minutos. Cloroformiato de 2- . metilpropila (0,02497 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional resultante foi agitada durante + 30 minutos à temperatura ambiente. NH;3 foi 7 introduzido à solução até que todo material de partida desaparecesse. À mistura reacional foi agitada durante uma hora e meia. O solvente foi evapo- rado. O resíduo foi seco a vácuo, produzindo 7 g do intermediário (32). a e) Preparação de o Intermediário (33) <> O intermediário (32) (0,021 mol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (120 ml). Piperazina (0,21 mol) foi adicionada. A mistura reacio- nal foi agitada durante a noite a 140ºC. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila gradiente de 100/0 a 50/50). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 4,5 g do in- termediário (33). Exemplo A.16 Ha a) Preparação de ss Intermediário (34)

E HBTU (0,012 mol) foi adicionado em porções a uma mistura de ácido 5-cloro-4-(dimetil-amino)-2-metoxibenzoico (0,010 mol) em DIPEA (2

: ml) e DMF (20 ml) e em seguida agitada durante 1 hora à temperatura ambi- ente.

A mistura reacional foi resfriada a 10ºC em um banho de gelo/EtoH. " NH;3 em dioxano (a 0,5M) (40 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi dei- xada aquecer até a temperatura ambiente.

A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos.

O solvente foi evaporado.

O resí- duo foi absorvido em água (100 ml) e agitado durante 30 minutos à tempera- tura ambiente.

O precipitado foi filtrado.

O resíduo foi agitado em CH3CN.

O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,7 g do intermediário (34). " o ' b) Preparação de OQ Intermediário (35) - E O intermediário (34) (0,0074 mol) e piperazina (0,0223 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (7 ml!) foram agitados durante 16 horas a 140ºC.

A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida despejada em água (100 ml). A mistura reacional foi acidificada com Solução aquosa de HCl a IN.

O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,1gdo intermediário (35). Exemplo A.17 . a) Preparação de a Intermediário (36) Í HN— Uma mistura de ácido 5-cloro-2-metóxi-4-(metilamino)benzoico (0,010 mol), HBTU (0,010 mol) e DIPEA (0,100 mol) em DMF (100 ml) foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente.

A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo-etanol e NH.HCO; (0,050 mol) foi adiciona- do.

A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.

À mistura foi despejada em água gelada (+ 500 ml). O precipitado resultante foi filtrado e seco, produzindo 1,760 g do intermediário (36).

- ” b) Preparação de " a Intermediário (37) m Hr Uma mistura do intermediário (36) (0,010 mol) e piperazina (0,030 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) foi agitada durante 20 horas a 140ºC em um frasco de reação fechado.

A mistura foi despejada em água gelada (180 m!), em seguida neutralizada com HCI a 1N.

Esta mistura foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente.

O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1,413 g do intermediário (37). Exemplo A.18 ss : a) Preparação de LO Intermediário (38) Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-2- metoxibenzoico (0,138 mol) e 1-acetil-4-piperidinona (0,14 mol) em metanol (300 ml) foi hidrogenada a 100ºC 10 MPa (100 bar) durante 32 horas com paládio sobre carbono (10%) (3 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (1 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado sobre dicalito e o solvente do filtrado foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: primeiro 100% de acetato de etila e em seguida CHCI/CH;OH 95/5). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 41,5 g do intermediário (38). b) Preparação de o, Intermediário (39) O intermediário (38) (0,13 mol) em DMF (500 ml) foi aquecido até 60ºC. 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,13 mol) foi adicionada em porções e a mistura reacional foi agitada a 60ºC durante 3 horas.

A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida o solvente foi evapo- rado.

O resíduo foi agitado em água.

Esta mistura foi extraída 2 vezes com

- acetato de etila.

O solvente da camada orgânica separado foi evaporado.

O resíduo foi recristalizado de acetato de etila, o precipitado foi filtrado e seco 7 (a vácuo), produzindo 16,5 g do intermediário (39). He c) Preparação de o, Intermediário (40) NaOH a 1N (solução aquosa) (0,094 mol) foi adicionado a uma misturado intermediário (39) (0,047 mol) em THF (188 ml) e água (94 ml) e foi agitada então durante 16 horas à temperatura ambiente.

A mistura rea- p cional foi acidificada até o pH = 7. O solvente foi evaporado e o resíduo foi absorvido em água.

O precipitado foi filtrado e em seguida recristalizado de ] CH;3CN.

Este precipitado foi filtrado e em seguida seco (a vácuo), produzindo 7,3gdo intermediário (40). 7 d) Preparação de Ao, Intermediário (41)

HBTU (0,0106 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediá- rio (40) (0,00887 mol) em DIPEA (0,0106 mol) e DMF (20 ml) e agitado du- rante 1 hora à temperatura ambiente.

A mistura reacional foi resfriada a 0 a 5ºC em um banho de gelo.

NH3 em dioxano (a 0,5M) (35 ml) foi adicionado à mistura reacional e a mistura reacional foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente.

Esta mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente.

O solvente foi evaporado.

O resíduo foi absorvido em água (100 m!). O precipitado foi filtrado para obter fração A.

O filtrado foi reextraí- do com acetato de etila.

Esta camada orgânica separada e a fração A foram combinadas e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH;3) de 100/0 a 97/3). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evapo- rado.

O resíduo foi recristalizado de CH3CN, o precipitado foi filtrado e seco

(a vácuo), produzindo 1,9 g do intermediário (41).

- a e) Preparação de “>. A Intermediário (42)

O intermediário (41) (0,0058 mol), piperazina (0,018 mol) e 1- metil-2-pirrolidinona (6 ml) foram agitados durante 16 horas a 140ºC.

A mis- tura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida verti- da em água (100 ml). Esta mistura foi acidificada com Solução aquosa de

HCla1N.O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,5 g de intermediário (42). Exemplo A.19 a) Preparação de IODO Intermediário (43) É —o Reação sob fluxo de nitrogênio. 1-Metil-2-pirrolidinona (40 ml) foi adicionada a uma mistura de éster de metila de ácido 4-bromo-2- —metoxibenzoico (0,040 mol) e 1-(ferc-butiloxicarbonil)piperazina (0,048 mol). A mistura foi agitada até dissolução concluída.

Em seguida Cs,CO; (0,06 mol) foi adicionado.

A mistura reacional foi aquecida a 40ºC.

Em se- guida Pd2(dba)3 (0,0004 mol) e 98% de BINAP (0,0012 mol) foram adiciona- dos.

Em seguida a mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 16 horasa110ºC.A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida vertida em água (200 ml). Em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 ciclos). O solvente da camada orgânica se- parada foi evaporado.

O resíduo foi absorvido em CH2Cl.

Em seguida a mistura foi secada, filtrada e o CH2Cb foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CHCI/CH3zOH de 100/0 a 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi e- vaporado.

O resíduo foi recristalizado de DIPE.

O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 8 g do intermediário (43). je b) Preparação de ISOS Intermediário (44)

- Uma mistura do intermediário (43) (0,0078 mol) e 1-cloro-2,5- pirrolidinadiona (0,0078 mol) em CH3;CN (50 ml) foi agitada durante 16 horas 7 ao refluxo.

Em seguida a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi lavado com água e extra- ídocomCHCkb.O solvente da camada orgânica separada foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho.

As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi absorvido em hexano.

O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produ- zindo 1,8 g do intermediário (44). cl p c) Preparação de IODO Intermediário (45) —o No) NaOH a 1N (solução aquosa) (0,00935 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (44) (0,00468 mol) em água (9 ml) e THF (18 ml). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambien- te.

Em seguida o solvente foi evaporado.

O resíduo foi agitado em água (10 ml). A mistura foi acidificada com HCI a 1N (solução aquosa) (9 ml). O preci- pitado foi filtrado e absorvido novamente para sobre DIPE.

Em seguida o recristalisado precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,5 g do intermediário (45). cl d) Preparação de ( a.

Intermediário (46. |) Preparaçã FOOL (46) DIPEA (0,020 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (45) (0,0088 mol) e HBTU (0,010 mol) em DMF (50 ml), agitado à temperatu- raambiente.

A mistura reacional foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente.

A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo-etanol e NH;3 em dioxano (a 0,5M) (0,020 mol) foi adicionado.

A mistura reacional foi agitada durante 1 hora resfriando no banho de gelo-etanol, em seguida du- rante 3 horas à temperatura ambiente.

O solvente foi evaporado.

O resíduo foi agitado durante a noite em água/CH;CN, em seguida os precipitados re- sultantes foram filtrados e secos, produzindo 3,27 g do intermediário (46).

cl e) Preparação de ISO Intermediário (47) Uma mistura do intermediário (46) (0,003 mol) e piperazina (0,009 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) foi agitada durante 16 horas a 140ºC em um frasco de reação fechado. A mistura foi despejada em água (10 m!), em seguida neutralizda com ácido acético. Esta mistura foi agitada duranteofimde semana à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 0,825 g do intermediário (47). Exemplo A.20

E HJ Preparação de “ : ? o Intermediário (48) Uma mistura de éster de 1,1-dimetiletila de ácido 4-[4- (aminocarbonil)-2-cloro-5-metoxifenilJamino]-1-piperidina-carboxílico — (0,021 mol) e piperazina (0,063 mol) em 1 metil-2-pirrolidinona (21 ml!) foi agitada durante 16 horas a 140ºC. A mistura reacional foi resfriada para a tempera- tura ambiente, em seguida vertida em água gelada (300 ml). A mistura foi acidificada para pH = + 4 com ácido acético. O precipitado resultante foi fil- trado, lavado com água, em seguida apreendido em CH2Clz. A camada or- gânica separada foi secada (MgSO;,), filtrada e o solvente evaporado. O re- síduo foi agitado em DIPE, filtrado e seco a vácuo, produzindo 7,3 g do in- termediário (48). Exemplo A.21 a) Preparação de x; Intermediário (49)

O Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-2- metoxibenzoico (0,29 mol) e ciclopentanona (52 ml) em tolueno (400 ml) foi hidrogenada durante 20 horas a 130ºC (pressão de hidrogênio 50 kg) com paládio sobre carbono (10%) (3 g) como um catalisador na presença de uma

: solução de tiofeno a 4% (2 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalen- te), o catalisador foi filtrado sobre dicalito e o filtrado foi evaporado, produ- q zindo 72 g do intermediário (49).

H b) Preparação de Intermediário (50) Uma solução do intermediário (49) (0,29 mol) e NaOH (1,5 mol) emágua (1000 ml) foi agitada e refluxada durante 2 horas. A solução de re- ação foi resfriada e o precipitado resultante foi filtrado e recristalizado de 2- propanol. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 51,7 g do intermediário (50). c) Preparação de .. Intermediário (51) 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,00935 mol) foi adicionada a uma mistura do intermediário (50) (0,00850 mol) em DMF (40 ml) e esta mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi despejada em água (300 ml) e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com água, agitado em DIPE, filtrado e seco (a vácuo). A fração obtida foi recristalizada de DIPE/CH3;CN. O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 1,0 g do intermediário (51).

HJ d) Preparação de / a Intermediário (52) DIPEA (0,050 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (51) (0,035 mol) em DMF (p.a.) (150 ml). HBTU (0,035 mol) foi adicionado em porções à mistura reacional e foi agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo/EtoH. NH; em dioxano (a 0,5M) (100 ml) foi adicionado e agitado durante 1 hora no ba-

. nho de gelo/EtOH.

A mistura reacional foi agitada outras 12 horas à tempe- ratura ambiente.

O solvente foi evaporado.

O resíduo foi agitado em água gelada/algum CH;CN.

O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 11,56 g do intermediário (52). .” o e) Preparação de "o.

Intermediário (53) O) 5 Uma mistura do intermediário (52) (0,010 mol) e piperazina (0,030 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) foi agitada durante 16 horas a : 140ºC.

A mistura reacional foi despejada em água e em seguida neutraliza- da ao pH = 7 com ácido acético.

A mistura foi agitada durante o fim de se- - mana à temperatura ambiente.

O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1,960gdo intermediário (53). Exemplo A.22 a) Preparação de LIQOO Intermediário (54) —o Reação sob fluxo de nitrogênio. 1-Metil-2-pirrolidinona (32 ml) foi adicionada a uma mistura de éster de metila de ácido 4-bromo-2- metoxibenzoico (98%) (0,032 mol) e morfolina (0,038 mol). A mistura foi agi- tada até concluir a dissolução.

Em seguida CsxCO;3 (0,048 mol) foi adiciona- do.

A mistura reacional foi aquecida a 40ºC.

Em seguida Pd2(dba);3 (0,00032 mol) e BINAP (98%) (0,00096 mol) foi adicionado.

Em seguida a mistura re- acional foi agitada durante 16 horas a 110ºC.

A mistura reacional foi resfria- da para a temperatura ambiente e em seguida vertida em água (200 ml). Entãoa mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 ciclos). O sol- vente da camada orgânica separada foi evaporado.

O resíduo foi absorvido em CH72Cb, seco, filtrado e evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI/CH3OH de 100/0 a 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi cristalizado de DIPE.

O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 3,8 g do intermediário (54).

cl " b) Preparação de x Intermediário (55) Ad CT —o 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,014 mol) foi adicionado a uma mis- tura do intermediário (54) (0,014 mol) em CH3CN (100 ml). A mistura reacio- nal foi agitada durante 16 horas a 40ºC.

Em seguida o solvente foi evapora- do.

O resíduo foi cristalizado de DIPE.

O precipitado foi filtrado e seco, pro- duzindo2,69gdo intermediário (55). je o) Preparação de X >» Intermediário (56) ne 7 —o : NaOH a 1N (aq. soln.) (0,0182 mol) foi adicionado a uma mistura - do intermediário (55) (0,0091 mol) em água (18 ml) e THF (36 ml). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente.

Em seguida o solvente foi evaporado.

O resíduo foi agitado em água (40 ml). A mistura foineutralizada com HCI a 1N (solução aquosa) (9 ml). O precipitado foi fil- trado e lavado com água.

Em seguida o precipitado foi seco (a vácuo), pro- duzindo 2,3 g do intermediário (56). jeil d) Preparação de (> Intermediário (57) Pparaç: " N/ —o Reação sob fluxo de nitrogênio.

HBTU (0,024 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (56) (0,020 mol) e DIPEA (0,026 mol) em DMF (100 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora.

A mistura reacional foi então resfriada em um banho de gelo a 5ºC.

NH;3 em dioxano (a 0,5M) (0,040 mol) foi adicionado gota a gota à mistura reacional e em segui- da agitado durante 2 horas à temperatura ambiente.

O solvente foi evapora- do e o resíduo foi absorvido em acetato de etila.

A mistura foi lavada com água.

O solvente da camada orgânica separada foi evaporado.

Este resíduo foi agitado em CH;3CN, o precipitado foi filtrado e seco, produzindo 5,4 2g do intermediário (57).

" e) Preparação de ISO Intermediário (58)

HO Uma mistura do intermediário (57) (0,01 mol) e piperazina (0,03 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml!) foi agitada durante 16 horas a 140ºC. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida vertida em água (100 ml). A mistura reacional foi acidificada com HCI a 1N (solução aquosa) até um pH =6. O precipitado foi filtrado e o resíduo do filtro foi agitado em DIPE. Este precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzin- do 1,4 g do intermediário (58). Exemplo A.23 : a) Preparação de FODA Intermediário (59) —o Éster de metila de ácido de 4-amino-2-metoxibenzoico (0,3 mol) foi dissolvido em CHCI;3 agitado (1000 ml), enquanto aquecendo. A mistura foi resfriada a + 35ºC. Tiofosgêneo (0,39 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional resultante foi lentamente aquecida à temperatura de refluxo, em seguida agitada e refluxada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada, em seguida vertida em água gelada. A camada orgânica foi se- parada, lavada três vezes com água, secada, filtrada e o solvente evapora- do. O resíduo foi purificado através de destilação a vácuo (bp a 0,2 mm Hg: 138ºC), produzindo 56,5 g do intermediário (59). b) Preparação de IOF Intermediário (60) '2,2-Dietoxietanamina (0,24 mol) foi dissolvido em EtoH (250 ml). O intermediário (59) (0,24 moi) foi adicionado (temperatura exotérmica elevada a+60ºC). Precipitação iniciada. A mistura reacional foi agitada du- rante a noite permitindo resfriar à temperatura ambiente. O solvente foi eva- porado, produzindo + 80 g do intermediário (60). c) Preparação de FO Intermediário (61) —o

: HCI a 10% (480 ml) foi adicionado para o intermediário (60) (0,24 mol). A mistura reacional foi aquecida (até + 90ºC). Um sólido foi for- á mada. Água (300 ml) foi adicionada a + 90ºC. A mistura foi deixada resfriar lentamente para a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, com éter de petróleo, e seco. Uma parte desta fração (1) foi reagida novamente em HCl a 10% (480 ml). A mistura reacional foi agita- da e refluxada durante 45 minutos, em seguida resfriada em um banho de gelo e os precipitado resultante foi filtrado, lavado com uma quantidade pe- quena de água em seguida com éter de petróleo e seco, produção de fração (la)Jº A outra parte da fração (1) foi reagida novamente em HCl a 10% (480 - ml). A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 45 minutos, em se- guida resfriada em um banho de gelo e o precipitado resultante foi filtrado, ] lavado com uma quantidade pequena de água em seguida com éter de pe- tróleo, e seco, produzindo a fração (Ib). Ambas frações do produto (la) e (Ib) foram combinadas, produzindo 50,7 g do intermediário (61).

d) Preparação de QI mo Intermediário (62) —o HNO; (53,13 ml) foi adicionado à água (127,8 ml). NaNO, (0,42 g) foi adicionado (temperatura exotérmica elevada a + 35ºC). Em 30 a 35ºC, o intermediário (61) (0,106 mol) foi adicionado em porções deixando manter a temperatura entre 30ºC e 35ºC (exotérmico; vapores, início de precipita- ção). Na conclusão de adição do intermediário (61), a mistura reacional foi aquecida a 45ºC. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos a 45ºC, em seguida foi resfriada para a temperatura ambiente e o precipitado resul- tante foi filtrado, lavado com uma quantidade pequena de água, em seguida absorvido em uma quantidade pequena de água. A mistura foi alcalinizada até o resultado da dissolução ser concluído. Água foi adicionada (quando necessário). A mistura foi acidificada com HCI e o precipitado resultante foi filtrado e seco, produzindo 18,5 g do intermediário (62).

AN e) Preparação de DO Intermediário (63) —o

Uma mistura do intermediário (62) (0,014 mol) e DIPEA (0,031 mol) em DMF (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente. HBTU ' (0,016 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente, em seguida resfriada a + 5ºC em um banho de ge- 5 lo eNH; em dioxano (a 0,5M) (56 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a + 5ºC. A mistura foi deixada a- quecer à temperatura ambiente, em seguida foi agitada à temperatura ambi- ente durante 2 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, agitada em CH;3CN, filtrado e seco (a vácuo), produzindo 2,9 g do intermediário (63). i f) Preparação de ad DO Intermediário (64)

HO Uma mistura do intermediário (63) (0,013 mol) e piperazina (0,040 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (13 ml) foi agitada durante 16 horas a 140ºC, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água (100 ml), em seguida acidificada com HCI a 1N ao pH de cerca de 4. O pre- cipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco (a vácuo), produzindo 1,6 g do intermediário (64). Exemplo A.24 cl a) Preparação de x Intermediário (65 |) Preparaçã Ps 2a (65) Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoico (0,020 mol) em 1,3-dibromopropano (40 ml) e DIPEA (6,6 ml) foiagitada durante 2 horas a 140ºC. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl; e em seguida lavada com água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CHCI/CH;OH de 100/0 a 99/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi e- vaporado. O resíduo foi agitado em DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 3,770 g do intermediário (65).

fl ' b) Preparação de x Intermediário (66 | ) Preparaç FOR (68) Uma mistura do intermediário (65) (0,020 mol) em CH;NH7; em metanol (a 2M) (60 ml) foi agitada durante 24 horas a 50ºC em um frasco lacrado. O solvente da mistura reacional foi evaporado. O resíduo foi purifi- cado através de cromatografia líquida alto desempenho (eluição de gradien- tepadrão com tampão de NHHCO;). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 5 g do intermediário (66). e

H : c) Preparação de HOR. Intermediário (67) >» 4 i Dicarbonato de di-ferc-butila (0,020 mol) em CH2Cl> (p.a.) (20 ml) foi adicionado gota por gota a uma mistura do intermediário (66) (0,0175 mol) e DIPEA (0,020 mol) em CH2Cl> (80 ml) e agitado à temperatura ambi- ente. A mistura reacional foi lavada duas vezes com água com gelo. A ca- mada orgânica separada foi secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evapo- rado, produzindo 7,2 g do intermediário (67). ec

H d) Preparação de FO. e Intermediário (68) Uma mistura do intermediário (67) (0,0175 mol) e LIOH. HO (0,035 mol) em água (50 ml) e dioxano (150 ml) foram agitados durante 2 horasa50ºC e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. A mistu- ra reacional foi agitada outras 4 horas a 50ºC e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água com gelo e em seguida neutralizado com HCI a IN (solução aquosa) (135 ml). O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 5,53 g do intermediário (68).

- ÇÓ - e) Preparação de EN Me XÁ Intermediário (69) - = FÃ HBTU (0,015 mol) foi adicionado em porções a uma mistura em agitação do intermediário (68) (0,0147 mol) e DIPEA (0,030 ml!) em DMF (100 ml!) e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacio- nal foi resfriada em um EtoH/banho de gelo. NH3; em dioxano (a 0,5M) (0,030 mol) foi adicionado em porções de 10 ml à mistura reacional e agitado durante 2 horas em um banho de gelo. Em seguida a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O ' resíduo foi agitado em água com gelo com algum CH3CN. O precipitado foi : filtrado e seco, produzindo 5,3 g do intermediário (69). cl

H f) Preparação de FO, A. Intermediário (70) Uma mistura do intermediário (69) (0,003 mol) e piperazina (0,009 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) foi agitada durante 16 horas a 140ºC. A mistura reacional foi despejada em água e em seguida neutraliza- da com solução aquosa de HCl a IN e ácido acético. Esta mistura foi extraí- da com CH2Ck. O solvente da camada aquosa separada foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano de 90/10 a 50/50). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,8 g do intermediá- rio (70).

Exemplo A.25 ci % S $ H a) Preparação de = —o X Intermediário (71) o Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoico (0,1 mol), 2-(3-bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,1

R mol) e iodeto de potássio (quantidade catalítica) em DIPEA (16,5 ml) foi agi- - tada durante 2 horas a 130ºC. A mistura reacional foi agitada durante a noite fr à temperatura ambiente. 2-(3-Bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,056 mol) e DIPEA (10 ml) foram adicionados novamente à mistura reacional e agitados durante 4 horas a 130ºC. A mistura reacional foi despejada em á- gua e em seguida agitada em água (200 ml) e CH;CN (200 ml). O precipita- do foi filtrado e seco, produzindo 26,1 g do intermediário (71). je b) Preparação de * Intermediário (72 ) Preparaç: FERN (72) - Uma mistura do intermediário (71) (0,027 mol) em NH,OH (110 ml) foi agitada durante 2 horas a 125ºC em um micro-ondas. O solvente “10 foievaporado. O resíduo foi agitado em CH;OH/CH3;CN fervente e em se- guida agitado durante a noite. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 8,17 g do intermediário (72). c) Preparação de O a nl Intermediário (73) Uma mistura do intermediário (72) (0,020 mol) em acetato de acetila (40 ml) e CH>Cl> (6,6 ml) foi agitada durante 2 horas a 140ºC. A mis- tura reacional foi diluída com CH2Cl; e em seguida lavada com água. A ca- mada orgânica separada foi secada (MgSO3), filtrada e o solvente foi evapo- rado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre síli- ca-gel (eluente: CH2CI/CH3OH de 100/0 a 99/1). As frações do produto fo- ram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 3,76 g do intermediário (73). el

H d) Preparação de PEN, Intermediário (74) Uma mistura do intermediário (73) (0,013 mol) e piperazina (0,039 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (13 ml) foi agitada durante 20 horas a 140ºC. Um pouco mais de piperazina (0,0395 mol) foi adicionado à mistura

. reacional e agitada durante 24 horas a 140ºC. A mistura reacional foi resfria- - da e em seguida vertida em água com gelo (200 ml). A mistura reacional foi F filtrada e o resíduo foi descartado. O filtrado foi neutralizado com ácido acéti- co. Este precipitado foi filtrado e seco, produzindo 2,42 g do intermediário (714). Exemplo A.26 a) Preparação de el Intermediário (75) BBr3 (50 ml) foi adicionado lentamente gota a gota durante 15 minutos a uma solução de 2 bromo-1-cloro4-metoxibenzeno (0,448 mol) em , CH2Cl2 (600 ml), agitado a -20ºC. A mistura reacional resultante foi agitada -— 10 durante 20 minutos a -20ºC, em seguida ela foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante uma hora à temperatura ambiente, produzindo 85 g do intermediário (75). o sr b) Preparação de Ás Intermediário (76) Cloreto de Acetila (0,036 mol) foi adicionado lentamente a uma solução do intermediário (75) (0,024 mol) e EtsN (0,024 mol) em CH,Cl; seco (60ml) A mistura reacional resultante foi agitada e refluxada durante 12 ho- ras, em seguida resfriada para temperatura ambiente, lavada com uma solu- ção de NaOH a 2,5M aquosa, em seguida com uma solução de HCI a 2,5SM aquosa. A camada orgânica foi separada, secada (Na7>SO;), filtrada e o sol- vente foi evaporado, produzindo 4,9 g do intermediário (76). a c) Preparação de OD Intermediário (77)

HO Um frasco foi carregado com o intermediário (76) (0,24 mol) e complexo de ácido acético-trifluoreto de boro (2:1) (320 m!). A solução de reação foi agitada e refluxada durante 3 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura (contendo um precipitado) foi dividida entre CH72Ck e água. A camada aquosa foi separada duas vezes com CHCb. As

. camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, em seguida puri- - ficadas por cromatografia de camada fina preparativa. As frações do produto F foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 33 g do intermediá- rio (77). e d) Preparação de FOTO Intermediário (78)

HO Um frasco foi carregado com o intermediário (77) (0,008 mol), Pd>(dba);3 (0,366 g), BINAP (0,398 g) e Cs2CO;z (0,012 mol). Em seguida, tetra-hidro-2H-piran-4-amina (0,012 mol) foi adicionado. A mistura foi dissol- - vida em DMF. A solução de reação foi agitada durante 13 horas a 120ºC. À mistura foi diluída com acetato de etila (3 x). A fase orgânica foi lavada com “10 salmoura(2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e o solvente evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparatória. As frações do produto foram alcali- nizadas (pH 8-9) por adição de NaHCO; sólido. Cloreto de sódio foi adicio- nado. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com água (2 x), secadas (Na2SO;), filtra- das e o solvente foi evaporado. O resíduo foi seco sob vácuo elevado, pro- duzindo 2,16 g do intermediário (78). Exemplo A.27 a Preparação de HÓTO- Intermediário (79)

HO Um frasco foi carregado com o intermediário (77) (0,012 mol), Pd2(dba);s (0,549 g), BINAP (0,597 g) e CsxCO; (0,018 mo!). Em seguida, 1- metilpiperazina (0,018 mol) foi adicionada. A mistura foi dissolvida em DMF. A solução de reação foi agitada durante 13 horas a 120ºC. A mistura foi dilu- ída com acetato de etila (3 x). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x). A fase aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila. As camadas or- —gânicas combinadas foram secadas, filtradas e o solvente evaporado a vá- cuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna, em seguida

" por cromatografia líquida de alto desempenho preparatória. A mistura orgã- = nica da purificação foi saturada com cloreto de sódio. A fase aquosa foi la- K vada com NaOH a 1N e com acetato de etila (2 x). A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada, filtrada e o solvente evaporado a vá- cuo. O resíduo foi seco sob vácuo elevado, produzindo 1 g do intermediário (79). Exemplo A.28 + Preparação de E S/ Intermediário (80)

HO BR Um frasco foi carregado com intermediário (77) (0,012 mol), Pd2(dba)3 (0,549 g), BINAP (0,597 g) e Cs2CO; (0,018 mol). Em seguida, 2- “10 metoxietanamina (0,018 mol) foi adicionada. A mistura foi dissolvida em DMF. A solução de reação foi agitada durante 13 horas a 120ºC. A mistura foi diluída com acetato de etila (3 x). A fase orgânica foi lavada com salmou- ra (3 x). A fase aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e o solvente evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna, em seguida através de cromatografia líquida de alto desempenho preparatória. A mistura orgânica da purificação foi saturada com cloreto de sódio. A fase aquosa foi lavada com NaOH a 1N e com acetato de etila (2 x). A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada, filtrada e o solvente evapo- radoa vácuo. O resíduo foi seco sob vácuo elevado, produzindo 0,600 g do intermediário (80). Exemplo A.29 a) Preparação de RH OS Intermediário (81) Ácido 2,6-dimetilbenzoico (0,0666 mol) foi dissolvido em CHxCl seco (150 ml). Uma gota de DMF foi adicionada. Cloreto de Tionila (0,33 mol) foiadicionado gota a gota sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante uma hora. O

' solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco (sob bomba “ de óleo a vácuo), para produzir o cloreto ácido intermediário que foi dissolvi- " do em CH2Clz seco (30 ml), para produzir a solução (1). A solução (1) foi adi- cionada a uma solução de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-etanamina (0,0733 mol) e Et;N (0,0666 mol) em CH2Cl; seco (150 ml). A mistura rea- cional foi agitada e refluxada durante 90 minutos. A mistura reacional foi res- friada, lavada com uma solução de NaHCO; aquosa saturada (30 ml), lava- da com água (30 ml), secada (NazSO;), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, produzindo 23 g do intermediário (81).

- b) Preparação de HS O Intermediário (82) i 10 Uma mistura do intermediário (81) (0,066 mol) e HCI (80 ml) em água (160 ml) foi agitada e refluxada durante 3 horas. A mistura foi despeja- da em gelo. Esta mistura foi alcalinizada ao pH = 9 com NaxCO;, em seguida extraída com CH2Ck. A camada orgânica foi filtrada e tratada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco a vácuo, produzindo 17,20 g do intermediário (82). Exemplo A.30 Preparação de tee Intermediário (83) HO” Uma solução — de 1-(5-cloro-2,4-di-hidroxifenil)etanona (0,0320 mol), KCO; (8,87 g) e iodeto de sódio (0,24 g) em DMF (60 ml!) foi agitada. 2-Bromopropano (0,0320 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 60ºC durante 12 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Ch, lavado com água. A camada orgânica foi evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente; CH2CI7/heptano 98/2). As frações do produto foram coletadas, o solvente foi evaporado, produzindo 0,55 g do intermediário (83).

.: Exemplo A.31 * Preparação de O Intermediário (84) O o 1-(5-cloro-2,4-di-hidroxifenil)etanona (0,054 mol), intermediário (23) (0,067 mol) e NaHCO; (9 g) foi dissolvido em CH2Cl7 seco. O solvente foi evaporado. A mistura reacional foi aquecida durante 8 horas a 120ºC, em seguidaresfriada para a temperatura ambiente e diluída com CH2Cb. A mis- tura orgânica foi lavada com água. A camada orgânica separada foi secada), ' filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 14,6 g do intermediário (84). Exemplo A.32 a) Preparação de ss or Intermediário (85)

A Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-5-cloro-2- metoxibenzoico (0,069 mol), 1 bromo-3-metoxipropano (0,088 mol) e DIPEA (0,069 mol) foi agitada durante 2 horas a 150ºC. Em seguida a solução foi resfriada para a temperatura ambiente e CH2Cl7 foi adicionado. A solução foi lavada com água, em seguida com salmoura saturada e em seguida com água novamente. A camada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi e- vaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (elu- ente: éter/CH2Cl, de petróleo de 1/1 até 0/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi seco, produzindo 10 g do intermediário (85). Pa b) Preparação de CS o Intermediário (86) LiOH em água (a 1M) (80 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário (85) (0,0279 mol) em THF (120 ml) e em seguida agitado du- rante a noite a 40ºC. O solvente foi evaporado. O concentrado foi neutraliza- do ao pH = 7. O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produzindo 4,5 g do intermediário (86). ne o c) Preparação de FO Intermediário (87) Reação sob fluxo de nitrogênio. 4-Metilmorfolina (0,0370 mol) foi adicionada a uma solução do intermediário (86) (0,0340 mol) em CH2Cl; se- co (100 ml). Em seguida cloroformiato de 2-metil-propila foi adicionada len- tamente à mistura reacional e agitada a 0ºC durante 30 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. NH; foi adicionado à mistura reacional a 0ºC durante 30 minutos. O solvente foi e- " vaporado, produzindo 10 g do intermediário (87). - HJ Pp d) Preparação de Os Intermediário (88) Uma solução do intermediário (87) (0,0370 mol) e piperazina (0,370 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (200 ml) foi agitada a 140ºC durante 14 horas. O solvente foi evaporado. Água foi adicionada ao produto bruto e esta mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica (eluente: éter de petróleo/CH2Cl,; de 50/50 a 0/100). As frações do produto desejado foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 7 g do intermediário (88). Exemplo A.33

SI a) Preparação de & Intermediário (89) Ciclopentanol (0,2400 mol), cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (0,1400 mol) e hidróxido de potássio (0,9600 mol) foram dissolvidos em CHCl;(200 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatu- ra ambiente. A mistura foi lavada com água. As camadas orgânicas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 21,5 g do intermediário

(89). o b) Preparação de OQ Intermediário (90) 1-(5-cloro-2,4-di-hidróxi-fenil)-etanona (0,0550 mol) foi dissolvida em DMSO (150 ml), intermediário (89) (0,0660 mol) e NaHCO; (11 g) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 100ºC durante 3 horas. Água foi adicionada. O precipitado foi filtrado e lavado com água, produzindo o intermediário (90). Exemplo A.34 o Preparação de Dae Intermediário (91) '

NH Uma mistura de N-[5-(acetilóxi)-2-metilfenil]-acetamida (0,087 mol), tricioreto de alumínio (0,27 mol) e cloreto de sódio (4 g) foi agitada a 160ºC durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada. Gelo foi adicionado. A mistura reacional foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e o solvente do filtrado foi removido por evapora- ção. O resíduo foi seco a vácuo, produzindo 9 g do intermediário (91). Exemplo A.35 o a) Preparação de o d Intermediário (92) S o Uma mistura de ácido S-cloro-4-hidróxi-2-metoxibenzoico (0,0420 mol), intermediário (23) (0,0730 mol) e K2CO;3 (10,1 gd) em DMSO (200 ml) foi agitada a 125ºC. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com água e CH2Ck. O solvente da camada orgânica separada foi evapora- do, produzindo 15 g do intermediário (92).

n o b) Preparação de nO a Intermediário (93) AA, Uma mistura do intermediário (92) (0,0375 mol) em LiOH a 2N (500 ml) e THF (150 ml) foi agitada durante 12 horas à temperatura ambien- te. HCI foi adicionado à mistura reacional até o pH no intervalo de 6a 7. À mistura reacional foi extraída com éter. O solvente da camada orgânica se- paradafoievaporado, produzindo 10 g do intermediário (93). is : c) Preparação de ... Intermediário (94) Di-1H-imidazol-1-il-mnetanona (0,0143 mol) foi adicionado em porções a uma solução em agitação do intermediário (93) (0,0119 mol) em CH2Clz seco (150 ml) e em seguida agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. Esta mistura reacional foi adicionada gota a gota a NH; em meta- —nol(a7N) (200 ml) no período de 30 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0ºC e em seguida 2 horas à temperatura ambiente. O sol- vente foi evaporado, produzindo o intermediário (94). .. o d) Preparação de H a Intermediário (95)

O Uma mistura do intermediário (94) (0,0130 mol) e piperazina (0,1169 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (50 ml) foi agitada durante 16 horas a 140ºC. Piperazina e 1-metil-2-pirrolidinona foram evaporadas (a vácuo). O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente: de éter de petróleo/CHzCl; 50/50 a CH;Cl; e em seguida CH2Cl7/acetato de etila 4/1). As frações de produto desejadas foram coletadas e o solvente foi evapora- do, produzindo 4,1 g do intermediário (95).

Exemplo A.36 ns o Preparação de "” o Intermediário (96)

OLE Uma mistura de éster de 1,1-dimetiletla de ácido 4/[4- (aminocarbonil)-2-cloro-5-metoxifenilJamino]-1-piperidinacarboxílico — (0,021 mol) e piperazina (0,063 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (21 ml) foi agitada durante 16 horas a 140ºC. A mistura reacional foi resfriada para a tempera- tura ambiente, em seguida vertida em água gelada (300 ml). A mistura foi : acidificada para pH = + 4 com ácido acético. O precipitado resultante foi fit- trado, lavado com água, em seguida apreendido em CH2Clh. A camada or- 7 gânica separada foi secada (MgSO;), filtrada e o solvente evaporado. O re- síduo foi agitado em DIPE, filtrado e seco a vácuo, produzindo 7,3 g do in- termediário (48). Exemplo A.37 o a) Preparação de & Intermediário (97) ci NA, Uma solução de 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,2270 mol) em DMF foi adicionada gota a gota a uma solução de éster de metila de ácido 4-

15. amino-2-hidroxibenzoico (0,2510 mol) em DMF e agitada durante a noite a 40ºC. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia líquida de alto desempenho. As frações de produto desejadas foram coletadas e lavadas com solução aquosa de NazCO; até que o pH alcanças- se 8 - 9. CHCl> (1000 ml) foi adicionado. A camada orgânica separada foi lavada duas vezes com água, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi eva- porado, produzindo 14 g do intermediário (97). = b) Preparação de HO Intermediário (98) ci NH,

Uma solução do intermediário (97) (0,0496 mol) em CH;yOH (600 ml!) saturada com NH; foi agitada em uma autoclave a 125ºC durante 14 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com DIPE, produzindo 8,5 g do intermediário (98). Exemplo A.38 Preparação de O Intermediário (99)

OH 1-(2,4-di-hidróxi-5-metilfenil)etanona — (0,0120 mol) e 2 - bromopropano (0,0120 mol) foram dissolvidos em 2-butanona (8 ml). KCO;z (0,0210 mol), iodeto de potássio (quantidade catalítica) e DMSO (1,5 ml) foi “10 adicionado. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 5 horas. À mistura foi resfriada a 40ºC e diluída com água (22 ml). O produto foi extraí- do com tolueno (2 vezes 30 ml). A solução de tolueno foi lavada com NaOH a 0,5 N (2 vezes 20 ml), 1 vez com HCl a 1 N (20 ml) e 2 vezes com água (20 ml). A camada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 1,3g do intermediário (99). Exemplo A.39 1 Preparação de EA Intermediário (100) a A uma mistura bem-agitada de NaOH a 20% (solução aquosa) (500 ml) e benzeno (200 ml) a +5ºC foi adicionado bromidrato de 2- bromoetanamina (0,3300 mol). A mistura foi agitada durante 10 minutos a +3ºC (banho de gelo-sal); em seguida uma solução de cloreto de 2,6- diclorobenzoíla (0,3320 mol) em benzeno (50 ml) foi adicionado no curso de 20 minutos mantendo a temperatura abaixo de +7ºC. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos a 20ºC. O produto precipitado foi filtrado, lavado com água (5 x 200 ml) até pH de cerca de 7, seco e em seguida dissolvido em CH;CN (200 ml); a solução foi tratada com carvão ativo, concentrado para 135 g e deixada para cristalizar durante 15 horas a +25ºC e em seguida durante 2 horas a -10ºC.

Os cristais foram decantados, secos a vácuo, em seguida triturados ao grau de pó fino e seco a 100ºC e 0,05 mm de Hg du- rante 1 hora, produzindo 82 g do intermediário (100) (ponto de fusão: 110 a 111ºC). ExemploA40 o a) Preparação de O, Intermediário (101) Uma mistura do intermediário (91) (0,0220 mol), ácido 4-0x0-1- piperidinacarboxílico de éster de 1,1-dimetiletila (0,0250 mol) e pirrolidina (0,0480 mol) em metano! (150 ml) foi agitada a 80ºC durante 20 horas.

À - mistura reacional foi resfriada, filtrada, e o solvente foi evaporado.

O resíduo foidividido entre CH;Cl; e NaOH a 1N.

A camada orgânica foi separada, se- cada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi suspenso em DIPE e CH;CN, filtrado, e em seguida seco a vácuo a 50ºC, produzindo 3,5 g do intermediário (101). b) Preparação de Nise Intermediário (102) x Ea O intermediário (101) (0,0130 mol) em THF (100 ml) foi agitado sob atmosfera de nitrogênio.

Hidreto de sódio (0,0170 mol) foi adicionado.

À mistura reacional foi agitada a 50ºC durante 15 minutos. 1-bromo-3- metoxipropano (0,0250 mol) foi adicionado.

A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 20 horas. 1-bromo-3-metóxi-propano extra foi adicionado.

O solvente foi evaporado.

O resíduo foi dividido entre CH2Cl; e água.

A ca- mada orgânica foi separada, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evapo- rado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre síli- ca-gel (eluente: CHCI/CH3zOH 98/2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 4,5 g do intermediário (102).

o c) Preparação de ; O sl Intermediário (103) Na Uma mistura do intermediário (102) (0,0100 mol) em HCl a 6N (17 ml) e EtOH (50 ml) foi agitada e refluxada durante 3 horas, em seguida resfriada, e o EtOH foi evaporado. A camada aquosa foi alcalinizada com NaOH a 50% (enquanto esfriando). A mistura foi extraída com CH2Ckb. A camada orgânica separada foi secada (MgSO;), filtrada e o solvente evapo- rado, produzindo 1,8 g do intermediário (103). . Exemplo A.41 - > x a) Preparação de > O Intermediário (104) O intermediário (101) (0,0103 mol) em THF sob atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (0,0120 mol) foi adicionado e em seguida agita- doad40ºC durante 15 minutos. Em seguida iodometano (0,0200 mol) foi adi- cionado e agitado ao refluxo durante 20 horas. A mistura reacional foi resfri- ada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em CH2Cl7/água. À camada orgânica foi separada, secada (MgSO,), filtrada e o solvente foi e- vaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica, eluente: CHCI/CH;OH 98/2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 3 g do intermediário (104). o Preparação de OR Intermediário (105)

A Uma mistura do intermediário (104) (0,0075 mol) em HCl a 6N (15 ml) e EtOH (50 ml) foi refluxada durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada, EtOH foi evaporado, o resíduo foi alcalinizado com NaOH a 50% sob resfriamento. Esta mistura foi extraída com CH2Cl7, a camada orgânica foi separada, secada (MgS0O;,), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo, produzindo 1,9 g do interme- diário (105). Exemplo A.42 o a) Preparação de OR Intermediário (106) Não Uma mistura do intermediário (101) (0,0050 mol) em EtoOH (25 ml). HCla6N(7 ml) foi adicionado e a mistura reacional resultante foi agita- da e refluxada durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e o solvente de EtOH foi evaporado. O concentrado acídico aquoso foi alcalinizado com ' NaOH a 50%, enquanto resfriando em um banho gelado. O sólido foi filtrado, : lavado com água e seco a vácuo a 50ºC, produzindo 1 g do intermediário (106). b) Preparação de od Intermediário (107)

NH Uma mistura de dicarbonato de diterc-butila em CHCI3 (5 ml) foi adicionada a uma mistura do intermediário (106) (0,0040 mol) em CHCI3 (10 ml) a 0ºC. A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO;,), filtrada e o solven- te foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE e seco a vácuo a 50ºC, produzindo 1 g do intermediário (107). FA X n c) Preparação de > >, Intermediário (108) Ciclopentanocarboxaldeído (0,0080 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário (107) (0,0060 mol) em CH2Cl> (120 ml) e ácido acé- tico (1,2 ml), em seguida isopropóxido de titânio (excessivo) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. NaBH3CN (0,5 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente.

A mistura foi lavada com uma solução de NaOH a 1N.

A camada orgânica foi separada, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi suspenso em DIPE, produzindo 2,5 g do intermediário (108). o d) Preparação de " Intermediário (109) Ácido trifluoroacético (20 ml) foi adicionado em banho de gelo a uma mistura do intermediário (108) (0,0060 mol) em CHCI3 (25 ml). A mistu- , ra reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente - foi evaporado.

O resíduo foi lavado com CH2CI/NaOH a 1N, em seguida a camada orgânica foi separada, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi e- vaporado, produzindo 1,8 g do intermediário (109). Exemplo A.43 Preparação de S+O Intermediário (110) He 1-(2,4-di-hidróxi-5-metilfenil)etanona (0,024 mol) e bromociclo- pentano (2,7 ml) foi dissolvido em 2-butanona (16 m!). KCO; (5,8 g), iodeto de potássio (quantidade catalítica) e DMSO (3 ml) foi adicionado.

A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 5 horas.

A mistura foi resfriada a 40ºC e diluída com água (50 ml). O produto foi extraído com tolueno (duas vezes 30 ml). A solução de tolueno foi lavada com NaOH a 0,5 N (duas ve- zes 20 ml), com HCl a 1 N (uma vez 20 ml!) e com água (duas vezes 20 ml). A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 3,5 g do intermediário (110). Exemplo A.44 Preparação de IÓFOL« Intermediário (111) He 1-(2,4-di-hidróxi-S-metilfenil)etanona (0,018 mol) e intermediário

(23) (0,019 mol) foi dissolvido em 2-butanona (12 ml). K2CO; (4,4 g), iodeto de potássio (quantidade catalítica) e DMSO (2,2 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante a noite. A mistura foi resfriada a 40ºC e diluída com água (50 ml). O produto foi extraído com tolueno (2 ve- zes30ml). A solução de tolueno foi lavada com NaOH a 0,5 N (duas vezes 20 ml), com HCl a 1 N (uma vez 20 ml) e água (duas vezes 20 ml). A cama- da orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 4,9 g do intermediário (111). Exemplo A.45 ' a) Preparação de o, Intermediário (112) i mol O intermediário (101) (0,013 mol) em THF (150 ml) foi agitado sob fluxo de nitrogênio. Hidreto de sódio (0,017 mol) foi adicionado. A mistu- ra reacional foi agitada a 50ºC durante 15 minutos. 3-bromo-1-propanol (0,025 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada e refluxada duran- te 20 horas, em seguida resfriada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre CHCI; e água. A camada orgânica foi separada, secada (Mg- SO), filtrada e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI/CH;OH 98/2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,8 g do intermediário (112).

o

S b) Preparação de . O Intermediário (113) el Uma mistura do intermediário (112) (0,004 mol) e HCl a 6 N (5,4 ml) em EtOH (20 ml) foi agitada e refluxada durante 2 horas. A mistura rea- cional foi resfriada e o solvente de etanol foi evaporado. O concentrado a- quoso foi alcalinizado com NaOH a 50%. O solvente foi evaporado. O resí- duo foi agitado em CH2Clz (+ CH3OH)/um pouco de água + cloreto de sódio.

A mistura foi agitada e foi filtrada. A camada orgânica separada foi secada (MgSO;), filtrada e o solvente evaporado, produzindo 0,7 g do intermediário (113). Exemplo A.46 a) Preparação de ses SO Intermediário (114)

H A uma mistura de 1-(24-di-hidróxi-S-metilfenil)-etenona (12,035 mmols) e ácido 4-[[(4-metilfenil)sulifonilJlóxil-ciclo-hexanocarboxílico, éster de etila (12,035 mmols) em 2-butanona (8 ml), iodeto de potássio (quantidade catalítica), carbonato de potássio (3 g) e DMSO (2 ml) foram i adicionados. A mistura reacional foi refluxada durante 20 horas e resfriada. - 10 Água foiadicionada, a mistura reacional foi extraída com tolueno. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1 N, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 1,7 g do intermediário (114). Exemplo A.47 O: OH a) Preparação de E Intermediário (115) NO, Ácido 2-hidróxi-5-metil-benzoico (328,6 mmolis) foi dissolvido em ácido sulfúrico (175 ml concentrado). A mistura foi resfriada a 0ºC. Uma mis- tura de ácido nítrico (15,2 ml concentrado) e ácido sulfúrico (15,2 ml concen- trado) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 20ºC durante outras 7 horas. A mistura foi filtrada e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (100 ml*3), secada (Na72SO;), filtrada eevaporada. O produto foi seco a vácuo a 60ºC durante 8 horas, produzindo g do intermediário (115).

OR b) Preparação de E Intermediário (116)

NO O intermediário (115) (152,17 mmolis) foi dissolvido em CH;OH (150 ml). Ácido sulfúrico (30 m! concentrado) foi adicionado a 0ºC. A mistura foi agitada a 85ºC durante 16 horas. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo a 60ºC durante 12 horas, produzindo 13 g do intermediário (116).

O c) Preparação de nn Intermediário (117) Noz O intermediário (116) foi dissolvido em THF (165 ml). NaHCO;3 (260,5 mmois) foi adicionado, seguido por água (165 ml). NasS2O,. (156,3mmols) foi adicionado em porções, seguido por CH;OH (165 ml). À mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em solução de HCI (2 N). O resíduo foi extra- . ído com CH2Clz (2*50 ml). A camada de água foi basificada com NaHCO; sólido até pH 8, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lava- “10 dacomágua(50 ml*3)e secada (Na2SO;), filtrada e evaporada, produzindo 6,6 g do intermediário (117). Não d) Preparação de é Intermediário (118) NA, Gás de amônia foi introduzido à CH;OH a -78ºC durante 1,5 ho- ras para produzir NH3/CH3OH e foi imediatamente usado nesta reação. O intermediário (117) foi dissolvido em NH3/CH3OH. A mistura foi agitada a 125ºC em uma autoclave durante 24 horas. O solvente foi evaporado à pressão reduzida a 50ºC. O produto bruto foi purificado através de coluna (eluição gradiente: éter de petróleo/acetato de etila de 15/0 a 4/1). As fra- ções desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O produto foi seco a vácuo a 60ºC durante 12 horas, produzindo 4 g do intermediário (118). Exemplo A.48 do a) Preparação de ” Intermediário (119) Ácido 2-hidróxi-3-metóxi-benzoico éster de metila (137,2 mmols) foi dissolvido em tolueno (600 ml). Cloreto de sulfurila (22,2 ml) foi adiciona-

do gota a gota. A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas e em seguida aquecida a 60ºC durante 6 horas. Água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi ajustada para pH 7 com NazCO;. A camada orgânica foi separada e a fase de água foi extraída através de acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e água, secadas so- bre Na>sSO;, filtradas e evaporadas. O resíduo foi recristalizado de dioxano para produzir 7,6 g de produto puro. Em seguida o líquido-mãe foi evaporado até a secura e purificado através de cromatografia líquida de alto desempe- nho preparativa sobre RP-18 (eluente: CH;CN/água de 45/55 a 85/15 volu- —me/volume com CF;COOH a 0,1%). As frações desejadas foram coletadas e ' o solvente foi evaporado para produzir 9,6 g de produto puro. Duas batela- das de produto puro foram combinadas e usadas na próxima etapa, produ- : zindo 17,2 g do intermediário (119). b) Preparação de O Intermediário (120)

NA O intermediário (119) (35,09 mmols) foi dissolvido em amônia saturada em CH;OH (400 ml). A reação foi agitada a 125ºC em um tubo la- crado durante 24 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com a mistura de éter de petróleo (20 ml) e éter de isopropila (20 ml). O precipi- tado foi filtrado e seco, produzindo 6,2 g do intermediário (120).

Exemplo A.49 a) Preparação de A Intermediário (121)

H É OH Ácido 2,4-di-hidróxi-benzoico, éster de metila (892,9 mmols) foi dissolvido em DMF (1200 ml). 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (892,9 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 50ºC durante 4 horas. O sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho (eluente: CH;CN/H2O de 30/70 a60/30 com CF;COOH a 0,1%). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O produto foi seco a vácuo a 50ºC durante 12 horas,

produzindo 45 g do intermediário (121). b) Preparação de “O, D Intermediário (122)

HO a O intermediário (121) (148,08 mmolis) foi dissolvido em DMF (350 ml). lodeto de sódio (7,40 mmolis) e NaCO; (296,15 mmols) foi adicio- nado. Uma solução de bromo-ciclo-pentano (296,15 mmoils) em DMF (100 ml) foi adicionada a 25ºC durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 60ºC durante 3 horas. A mistura foi resfriada a 25ºC, o NazCO; foi filtrado. O filtrado foi lavado com solução de NaOH a 2N (200 ml). A mistura foi extraída " com CH2Cb. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secadas (Na7SO3,), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristali- “10 zadode acetatode etila, produzindo 21,5 g do intermediário (122). = HN eos c) Preparação de sol AD Intermediário (123) Gás de amônia foi assimilado em CH;OH na batelada de ge- lo/acetona seco durante 30 minutos para produzir NH3/CH3OH. O intermedi- ário (122) (70,1832 mmois) foi dissolvido em NH37/CH3OH (1000 ml). A mistu- ra foi agitada a 125ºC e 3 MPa na autoclave durante 24 horas. A reação foi seguida através de Cromatografia de Camada Fina (éter de petróleo /acetato de etila a 1:1, v/v). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resí- duo foi lavado com éter de di-isopropila. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo a 50ºC durante 24 horas, produzindo 16,4 g do intermediário (123). Exemplo A.50 a) Preparação de A Intermediário (124) HO” O intermediário (121) (98,7 mmols) foi dissolvido em DMF (200 ml). 2-bromo-propano (197 mmols), iodeto de sódio (4,9 mmois) e KXCO;z (197 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 80ºC du- rante 15 horas. K2CO; foi filtrado. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl7 (200 ml). A mistura foi lavada com água (30 m!). O or- gânico foi separado, seco (Na2SO;), filtrado e evaporado. O resíduo foi puri- ficado através de coluna sobre sílica-gel (eluente: éter de petróleo /CH2Cl de 99/1 a 30/1). As frações de produto foram coletadas e secadas, produzin- do6,1gdointermediário (124). o b) Preparação de "AA Intermediário (125)

HO Í O intermediário (124) (24,9 mmols) foi dissolvido em amônia sa- turada em CH;OH (180 ml). A reação foi agitada a 125ºC em um tubo lacra- - do durante 24 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com uma mistura de éter de petróleo (20 ml) e éter de isopropila (20 ml). O preci- pitado foi filtrado e seco, produzindo 5,4 g do intermediário (125). Exemplo A.51 ; OG s a) Preparação de Intermediário (126)

ON Uma mistira de 1-(2-hidróxi-5-metil-3-nitrofenil)-etenona (92 mmols), ácido 4-o0x0-1-piperidinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (110 mmois) e pirrolidina (220 mmols) em CHzOH (600 mi) foi agitada duran- te3 horas a 80ºC. A mistura reacional foi resfriada. O solvente foi evapora- do. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo a 50ºC, produ- zindo 17 g do intermediário (126). : OG a b) Preparação de Intermediário (127)

HN O intermediário (126) (44 mmols) foi dissolvido em metanol (300 ml) e a mistura foi hidrogenada a 25ºC com paládio/carbono (10%) (3 9) como um catalisador e na presença de uma solução de tiofeno (1 ml). Após a captação de hidrogênio (3 equivalentes), a mistura reacional foi filtrada para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado até a secura, suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo a 50ºC, produzindo 14 g do intermediário (127).

HOC c) Preparação de Intermediário (128)

HAN

O Titanioisopropóxido (10 ml) foi adicionado a uma mistura do in- termediário (127) (5,7 mmols) em CH2Cl; (120 ml!) e CH;COOH (1,2 ml). Ci- clopentanocarboxaldeído (7 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. NaBH3;CN (0,5 g) foi - adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, lavada com água, secada com MgSO;, filtrada e o solvente foi evaporado. O ' resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (CHXCI/CH;OH 98/2). As frações puras foram coletadas e o solvente foi e- vaporado, produzindo 1,7 g do intermediário (128).

HEN d) Preparação de . > Intermediário (129) “Oo CF;COOH (13 ml) foi adicionado em um banho de gelo a uma mistura do intermediário (128) (4 mmois) em CHCl3 (20 ml). A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi e- vaporado. O resíduo foi extraído em CH2CI/NaOH a 1N. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO3,), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo, produzindo 0,66 g do inter- mediário (129). Exemplo A.52

HOC a) Preparação de R Intermediário (130)

O

Titanioisopropóxido (10 ml) foi adicionado a uma mistura do in- termediário (127) (7,2 mmols) em CH2Ch (120 ml) e CH;COOH (1,2 ml). Ci- clopentanona (7 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. NaBH;CN (0,6 g) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, lavada com água, secada com MgSO;, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado — através de cromatografa de coluna sobre sílica-gel (CH2CI2/CH3OH 98/2). As frações puras foram coletadas e o solvente foi e- vaporado, produzindo 2,8 g do intermediário (130).

EN i b) Preparação de “> Intermediário (131) CF3COOH (20 ml!) foi adicionado em um banho de gelo a uma mistura do intermediário (130) (6,7 mmols) em CHCI3 (40 ml). A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida neu- tralizada com uma solução saturada de NaHCO;. A camada orgânica foi se- parada, secada com MgSO,, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foisuspenso em DIPE, produzindo 1,5 g do intermediário (131).

Exemplo A.53 Str a) Preparação de - Intermediário (132)

Q Tetra-hidro-4H-piran-4-ona (10 mmols) foi adicionado a uma mis- tura do intermediário (127) (5,7 mmols) em CH2Cl> (120 ml) e ácido acético (1,2 ml). Titanioisopropóxido (12 mmois) foi adicionado. A mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. NaBH;CN (0,7 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, lavada com água, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evapo- rado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna

(CH2CIl/CH3OH 99/1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi e- vaporado, produzindo 2,2 g do intermediário (132).

HEN b) Preparação de 7 Intermediário (133)

OQ CF3COOH (17 ml) foi adicionado em um banho de gelo a uma mistura do intermediário (132) (5,3 mmols) em CHCl3 (30 ml). A mistura rea- cionalfoi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacio- nal foi neutralizada com uma solução saturada de NAHCO;. A camada orgâ- Ú nica foi separada, secada com MgSO:,, filtrada e o solvente foi evaporado. O - resíduo foi suspenso em DIPE, produzindo 1 g do intermediário (133). Exemplo A.54 a) Preparação de OG. Intermediário (134)

A Uma mistura do intermediário (127) (8,7 mmol) e parafórmio (0,26 g) em CH3OH foi hidrogenada com paládio/carbono a 10% (0,5 g) co- mo um catalisador na presença da solução de tiofeno (0,5 ml). Após a cap- tação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo, produ- zindo2gdo intermediário (134). b) Preparação de “OG. Intermediário (135)

PV O intermediário (134) (5,5 mmols) foi agitado em CHCI3 (30 ml). CFz;COOH (18 ml) foi adicionado em um banho de gelo. A mistura reacional foi agitada em um banho de gelo durante uma hora. A mistura foi neutraliza- da com uma solução de NaHCO; aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO;,), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo

1,55 g do intermediário (135). Este produto foi usado sem purificação adicio- nal. Exemplo A.55

EOGS a) Preparação de Intermediário (136)

HN rr A uma solução agitada do intermediário (127) (8,7 mmols) em 1,2-dicloro-etano (26 ml) sob N7 foi adicionado 2-metóxi-1-propeno (13 mmols), ácido acético (0,5 ml) e NaBH(OAc)3 (2,8 g). A mistura reacional - foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi lavada com NaOH a 1 N. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO;), filtrada : e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CHCI/CH3OH a 99/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,8 g do in- termediário (136).

HN b) Preparação de : > Intermediário (137) “- O intermediário (136) (4,7 mmols) em CHCI;3 (25 ml) foi agitado. CF3COOH (14 ml) foi adicionado em um banho de gelo. A mistura reacional foiagitada durante uma hora. A mistura foi neutralizada com uma solução de NaHCO; aquosa saturada, sob resfriamento. A camada orgânica foi separa- da, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 1,3 g do intermediário (137). Exemplo A.56 ... Preparação de n Intermediário (138) [E e dr Intermediário (139) í OH 4-cloro-2-metóxi-fenol (63,058 mmolis) foi dissolvido em BF3.HOAc (72 ml). A mistura foi aquecida a 135ºC durante 24 horas. Depois de resfriar a 40ºC a mistura foi vertida em gelo. A mistura foi extraída (CH2Cl2). As camadas orgânicas foram lavadas com água. A camada orgã- nicafoisecada, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (10 g) foi puri- ficado com cromatografia de coluna (CH,Cly/Heptano 70/30), produzindo o intermediário (138) e 4,9 g do intermediário (139). Exemplo A.57 a) Preparação de D É Intermediário (140) O intermediário (107) (8,66 mmois) foi dissolvido em CH2Clb.

Trietilamina (9,526 mmols) e cloreto de ciclopentanoacetila (9,526 mmols) foi adicionado. Depois de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, foi adi- cionada água à mistura reacional. A mistura foi extraída (CH2Cl)) e a cama- da orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi u- sado como tal, produzindo 4,5 g do intermediário (140).

o

É Ç b) Preparação de . | ? Intermediário (141) O intermediário (140) (4,38 mmolis) foi dissolvido em EtoH (30 m!). HCI (6M, 43,804 mmolis) foi adicionado. A mistura reacional foi reflu- xada durante 1 hora e resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com DIPE e seco. O resíduo foi usado na forma bruta, produzindo 1,66 g do intermediário (141).

Outros compostos de intermediário que foram usados na prepa- ração dos compostos finais são compostos conhecidos na técnica tais como,

2-hidróxi4-metóxi-benzamida, — 2-acetil-4-cloro-5-metilfenila, — 2-hidróxia- acetamido-5-clorobenzamida, 5-cloro-2,4-di-hidróxi-benzamida, 2-acetil-5- aminofenol, 2-acetilfenol, 2-acetil4,5-dimetilfenol, 2-acetil-4-metilfenol, 2- acetilbenzeno-1,3-diol, 2-acetil-5-etoxifenol, 2-acetil-4-metoxifenol, 1-(2-etil- G6-metóxi-fenil)-etanona, 1-(2-hidróxi-3,4-dimetóxi-fenil)-etanona, 1-(2-hidróxi- 4,5-dimetoxifenil)-etanona, 1-(4-etóxi-2-hidróxi-3-metilfenil)-etanona, 1-(2- hidróxi-4,6-dimetoxifenil)-etanona, 1-(2-hidróxi4-metoxifenil)-etanona, 1-(4- flúor-2-hidroxifenil)-etanona, — 4-amino-1-metilpiperidina, — 1-(3,5-dicloro-2- hidróxi-fenil)-etanona, 1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-etanona, 1-(5-etóxi-2-hidróxi- fenil--etanona, 1-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)-etanona, 1-(2,6-di-hidróxi-4- ' metoxifenil)-etanona, — 1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-etanona, — 1-[2-hidróxi-6-(2- propenilóxi)-fenil]--etanona, — 1-(2-hidróxi4-metilfenil)-etanona, — 1-(4-flúor-2- ' hidróxi-fenil)-etanona, 1-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)-etanona, 1-(3-amino-2- hidróxi-5-metilfenil)-etanona, 1-[2-hidróxi-3-metil-4-(fenil-metóxi)fenil]- etanona, 1-(3,5-diflúor-2-hidroxifenil)-etanona, 1-(5-etil-2-hidroxifenil)- etanona, 1-[2-hidróxi-S-(trifluorometóxi)fenil]-etanona, 1-(2-hidróxi-3,6- dimetoxifenil)-etanona, — 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-etanona, — 1-(2-hidróxi-5- nitrofenil)-etanona, 1-(2-flúor-S-hidroxifenil)-etanona, 1-(terc-butóxi-carbonil)- 4-aminopiperidina, ácido N-(3-acetil-2-hidróxi-5-metilfenil)-carbâmico de és- ter de 1,1-dimetiletila, 1-(3-cloro-2-hidroxifenil)-etanona, —3-metóxi-1- propanamina, N-(4-acetil-3-hidroxifenil)-acetamida, tetra-hidro-2H-piran-4- amina, anidrido de ácido trifluoroacético, cloridrato de ciclopentanometana- mina, 2'-hidróxi-3'-metóxi-5'-metil-acetofenona, 2',3'-di-hidróxi-5'-metil-aceto- fenona, e 3-amino-5-cloro-2-hidróxi-benzamida. B.Preparação dos Compostos Finais Exemplo B.1 cl QE tl Preparação de 1 O Composto (1)

N Cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (0,00723 mol) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente em 5 minutos para uma mistura do interme-

diário (5) (0,00482 mol) e DIPEA (0,024 mol) em CH2Cl; (20 ml) e DMF (20 ml). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente.

O solvente foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(CH;OH/NH3) 95/5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi precipi- tado em DIPE e o precipitado foi filtrado, produzindo 0,710 g do composto (1). Exemplo B.2 ho : Preparação de fe "MAX a Composto (2) - PN Uma mistura do composto (1) (0,0021 mol) e formaldeído (0,124 g)em THF (50 ml) e metanol (100 ml) foi hidrogenada com platina sobre carbono (5%; 0,3 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (0,3 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cro- matografia líquida de alto desempenho.

As frações de produto foram coleta- daseo solvente foi evaporado.

O resíduo foi recristalizado de CHICN e o precipitado foi filtrado, produzindo 0,143 g do composto (2). Exemplo B.3 e Preparação de Ex, Composto (3) dA Pirrolidina (0,0009 mol) foi adicionada a uma mistura do inter- mediário (8) (0,009 mol) e intermediário (9) (0,009 mol) em tolueno.

A mistu- ra reacional foi agitada e refluxada durante 16 horas usando um separador de água Decan Stark.

O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida.

O re- síduo foi dissolvido em CH2Cl7. Esta mistura foi lavada com água, lavada com salmoura e em seguida foi lavada novamente com água.

A camada or-

gânica separada foi secada (MgSO3,), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho. As frações de produto foram coletadas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado sob DIPE e o precipitado foi filtrado eseco, produzindo 0,151 g do composto (3). Exemplo B.4 el O. Preparação de 1 PA. a Composto (17) Não - NaBHa, (0,00055 mol) foi adicionado a uma solução do composto : (7) (0,00046 mol) em EtOH (5 ml) e agitado durante a noite a 50ºC. A mistu- ra reacional foi extinguida com NH,CI. Esta mistura foi extraída 2 vezes com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, se- cada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,190 g do composto (17).

Exemplo B.5 Preparação de ron, Composto (10)

CI No O composto (17) (0,00039 mol) e trietilsilano (0,0039 mol) em ácido trifluoroacético (0,00235 mol) e CH2Clz (5 ml) foi aquecido durante a noite a 60ºC em um tubo lacrado. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Ch. Esta mistura foi lavada com solução aquosa de NH; e lavada com água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI/CH3O0H a 97/3). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,089 g do composto (10).

Exemplo B.6 ho Preparação de a “MAX a Composto (22)

OCL Uma mistura do composto (21) (0,0167 mol), éster de 1,1- dimetiletia “de ácido 4[(4-metilfenil)sulfonilJóxil-1I-piperidinacarboxílico (0,0283 mol) e KCO; (6,9 g) em CH3CN foi agitada e refluxada durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (200 ml) foi a- - dicionada. Esta mistura foi extraída com CH2Cl; (3 x 150 ml). A camada or- gânica foi separada, secada (MgSOa,), filtrada e o solvente foi evaporado sob : pressão reduzida. CH;CN (50 ml) foi adicionado. A solução oleosa bruta foi deixada repousar e o precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com DIPEe seco, produzindo 6,16 g do composto (22). Exemplo B.7 cl Preparação de E " Composto (23) Cl A) O composto (22) (0,0092 mol) foi dissolvido em CH2Cl2 (100 ml). Uma solução de ácido trifluoroacético em CH2Cl> (50%) (40 ml) foi adiciona- do gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante uma hora à tempera- tura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cla (100 ml). A solução orgânica foi lavada com NaOH a 1N, em seguida secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi precipitado em DIPE, filtrado e seco (vácuo, 50ºC), produzindo 3,28 g do composto (23). Esta reação também pode ser realizada usando HCI dissolvido em isopropanol ou dioxano. O composto (99) foi analogamente preparado a partir do com- posto (103) usando HCI dissolvido em dioxano.

Exemplo B.8 e Preparação de " "Oo. Composto (26)

A O composto (23) (0,00264 mol) foi dissolvido em metanol (20 ml). Formaldeído (0,00792 mol) foi adicionado em uma porção, seguida pela adição de NaBH(OAc)3 (95%) (0,0792 mol). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas a 55ºC. NaBH(OAc)3 extra (95%) (1 g) foi adicionado (evo- lução de gás durante 10 minutos). O solvente foi evaporado sob pressão : reduzida. Água (100 ml) foi adicionada e NaOH a 1N (até 50 ml) foi adicio- nado. Esta mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). As cama- " das orgânicas combinadas foram secadas (MgSO;), filtradas e o solvente foi —evaporado. O resíduo foi precipitado em DIPE, em seguida foi filtrado e seco (50ºC, durante a noite, sob pressão reduzida), produzindo 0,984 g do com- posto (26). Exemplo B.9 Se e Preparação de a "OX a Composto (27) O o O composto (23) (0,00176 mol) e DIPEA (0,00880 mol) foi dis- solvido em CH2Ch e resfriado a 0ºC. Cloreto de acetila (0,00352 mol) foi adi- cionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante uma hora a 0ºC. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Ch, lavado com água, seco, filtrado e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo (óleo bruto) foi cristalizado de CH;CN. As frações de produto foram coleta- daseo solvente foi evaporado. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 0,825 g do composto (27).

Exemplo B.10 ae Preparação de E "Oo. Composto (43)

E Uma mistura do composto (42) (0,00173 mol) em CH2Cl> (11 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Uma mistura de ácido trifluoroacético (4 ml) e CH2Cb (p.a.) (5 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. - O resíduo foi absorvido em água/CH3CN e alcalinizado com NaOH a 1N. O precipitado resultante foi filtrado e seco, produzindo 0,501 g do composto : (43). Exemplo B.11 fel Preparação de A Ás Composto (45) 1-(2-hidroxifenil)etanona (0,021 moi) foi adicionado a uma mistu- ra do intermediário (8) (0,013 mol) e pirrolidina (0,043 mol) em metanol (40 ml). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas a 80ºC, em seguida resfriada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl> (200 ml). A solução orgânica foi lavada com água, em seguida com salmoura, em seguida secada (Na-SO;), filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. O re- síduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (elu- ente: CHCI/CH;OH a 200/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 2,6 g do composto (45). O composto (103) foi analogamente preparado usando os inter- mediários (8) e (84).

Exemplo B.12 a Preparação de SE X ã Composto (88) > Reação em forno de micro-ondas.

O composto (87) (0,00549 mol), Pd(OAc)2 (0,24 g), BINAP (0,27 g) e Cs2CO;3 (0,01097 mol) foram dis- solvidos em 1-metil-2-pirrolidinona (60 ml). Em seguida, tetra-hidro-2H-piran- 4-amina(0,01097 mol) foi adicionado.

A mistura reacional foi agitada durante 50 minutos a 110ºC.

O solvente foi evaporado.

O resíduo foi diluído com ' CH2Cl2, em seguida lavado com água (2 x), seco (MgSO;), filtrado e o sol- - vente foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho preparativa.

As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi acidificado com HClI/1,4-dioxano.

O sal foi filtrado e seco, produzindo 0,48 g do composto (88). Exemplo B.13 de Preparação de " "OG Composto (91) oH O composto (74) (0,0107 mol) foi dissolvido em metanol (150 ml). Níquel de Raney (quantidade catalítica) foi adicionado.

A mistura foi hi- drogenada durante 12 horas.

Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de eti- la). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado.

O re- síduo foi dissolvido em 1,4-dioxano e convertido no sal de ácido clorídrico (1:1) com HCI/2-propanol.

O precipitado foi filtrado e seco (a vácuo), produ- zindo 0,75 g do composto (91).

Exemplo B.14 E e 4 Preparação de NA Composto (93) oH Reação sob atmosfera de nitrogênio. O composto (58) (0,0065 mol) foi dissolvido em CH2Cl7 e resfriado para -20ºC. BBr3 (30 ml) foi adicio- nado a 20ºC. A mistura reacional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada (extinguindo BBr3). O pH foi ajustado para pH 7 por adição de K2CO3. CH2CI> foi adicionado. A mistura foi lavada com água - (2x). A camada orgânica foi separada, e o solvente foi evaporado sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho. As frações de produto foram coletadas e cloreto de sódio foi adicionado até saturação. K2CO; foi adicionado para deixar pH para valor

9. CH2Ck foi adicionado. A camada orgânica foi separada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco (forno a vácuo), produ- zindo 0,350 g do composto (93). Exemplo B.15 ci ho Preparação de q "Al Composto (96)

O O composto (83) (0,0110 mol) foi dissolvido em CH2Cl> (400 mi). Acetato de acetila (0,0100 mol) e Et3N (6,8 ml!) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi lavada com água, em seguida com uma solução de Na;CO;3 aquo- sa saturada e novamente com água. A camada orgânica foi separada, seca- da, filtradae o solvente foi evaporado, produzindo o composto (96). O composto (100) foi analogamente preparado a partir do com- posto (99).

Exemplo B.16 cl Preparação de OA O É Composto (97) Cc “AX Co K2CO; (0,0056 moi) e 1-bromobutano (0,0022 mol) foram adicio- nados a uma solução do composto (121) (0,0022 mol) em DMF (2O mi) e a mistura reacional foi agitada durante 12 horas a 80ºC. A mistura reacional foi vertida em água (30 ml). Esta mistura foi extraída com CH2Ckb. A camada orgânica separada foi lavada com água. O solvente da camada orgânica se- parada foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia lí- : quida de alto desempenho. As frações de produto foram coletadas e o sol- - vente foi evaporado, produzindo 0,6 g do composto (97). ExemploB.17 e Preparação de Oo Composto (151)

A Peneiras moleculares 4À (15 g) e em seguida PTSA (0,0013 mol) foram adicionadas a uma solução do intermediário (17) (0,0132 mol) e intermediário (82) (0,0158 mo!) em tolueno (30 ml) e foram agitadas e reflu- xadas durante 12 horas a 50ºC. O tolueno foi evaporado (a vácuo). O resí- duofoi dissolvido em CH2Ch. A mistura foi lavada com NaOH (2N) e em se- guida lavada com salmoura. A camada orgânica separada foi secada (Na2SO;), filtrada e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purifi- cado através de cromatografia de coluna sobre sílica (eluente: éter de petró- leo/EtOAc/(NH;3 a 7N em metanol) 100/100/1 e 0/50/1). As frações de produ- to foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de EtOH e o precipitado foi filtrado, produzindo 2,2 g do composto (151). O composto (135) foi analogamente preparado usando os inter- mediários (8) e (98).

Exemplo B.18 1 4 NOH Preparação de “AA X | Composto (106) Cl Br Uma mistura do composto (87) (0,0005 mol), NH2OH. HCI (0,0009 mol) e NaOAc (0,075 g) em EtOH foram agitados e refluxados du- rante 4 horas. Depois que a reação foi completada, a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e cristaliza- do de metanol, produzindo o composto (106). - Exemplo B.19 - cl Preparação de SE. W a a Composto (108)

AO O composto (104) (0,0003 mol) foi dissolvido em THF (10 ml) e em seguida HCl a 1N (0,8 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 70ºC. A reação foi alcalinizada com NaHCO;, extraída e lavada com água. A mistura foi secada sobre isolute e o solvente foi evapo- rado, produzindo o composto (108). Exemplo B.20 Qu Preparação de - “SOR: Composto (117)

OX O composto (108) (0,0015 mol) foi hidrogenado usando-se plati- na sobre carbono (5%) (0,3 g) em metanol (40 ml). Após a captação de hi- drogênio (1 equivalente), a mistura reacional foi filtrada. O solvente foi eva- porado. O produto foi purificado através de cromatografia líquida de alto de- sempenho de fase reversa. O resíduo foi extraído (CH2ClI2/H2O), seco e fil-

trado e o solvente foi evaporado, produzindo o composto (117). Exemplo B.21 a Preparação de Composto (121) paraç $ O Uma mistura do composto (81) em metanol foi hidrogenada du- rante 12 horas com Níquel de Raney como catalisador. Após a captação de hidrogênio (3 equivalentes) o catalisador foi filtrado e o solvente foi evapora- do, produzindo 0,92 g do composto (121). Exemplo B.22 a Preparação de QE Composto (127) o Uma mistura do composto (120) (0,0012 mol) e iodociclopentano (0,0050 mol) foi aquecida em um forno de micro-ondas durante 40 minutos a 180ºC.A mistura reacional residual bruta foi dividida entre CH2Cl> (+ meta- nol) e uma solução de amônia aquosa. A camada orgânica foi separada, se- cada (MgSO;), filtrada e o solvente evaporado. A reação foi 4 vezes termi- nada. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto de- sempenho. As frações de produto foram coletadas e parte do solvente foi —evaporado. O concentrado foi dividido entre CH,Cl; e água (com uma gota de amônia). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco a vácuo a 50ºC, produzindo 0,09 g do composto (127). Exemplo B.23 et

QE A Preparação de y “OS Composto (130) cl No

A uma mistura do composto (41) (0,0020 mol), cloreto de sódio (0,482 g) e oxona (0,0020 mol) em 2-propanona (150 ml), água (150 ml) foi adicionada.

A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana.

O solvente foi evaporado.

O produto foi extraído com CH2Cl2, pou- casgotasde metanole uma solução de NaHCO; aquosa.

A camada orgâni- ca foi separada, secada, filtrada e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (CH.Cly para 90/10 CH2CI/CH;OH(NH3)). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo o composto (130). ExemploB.24 e - Preparação de &. X : Composto (141) e Uma mistura do intermediário (113) (0,0043 mol), intermediário (100) (0,0050 mol) e DIPEA (0,0055 mol) em DMF (25 ml) foi agitada duran- te 24 horas à temperatura ambiente.

O solvente foi evaporado.

O resíduo foi dividido entre CH2Cl,7 e água.

A camada orgânica foi separada, secada (Mg- SO;), filtrada e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI/(CH;OH/NHs) 97/3). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco (vácuo, 40ºC), produzindo 0,4 g do composto (141). ExemploB.25 cr Eta 4 Preparação de a NÃ Composto (180) cl NH A uma mistura do composto (40), cloreto de sódio (0,157 g) e oxona (0,0007 mol) em acetona (50 ml), água (50 ml) foi adicionada.

A mis- tura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.

O solvente foi eva-

porado. O produto foi extraído com CH2Clz, poucas gotas de metanol e NaHCO;. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna (eluente: CH2CL para 90/10 CHXCI/CH3OH(NH3)) As frações desejadas foram coleta- daseo solvente foievaporado, produzindo o composto (180). Exemplo B.26 Preparação de ob, o Composto (181) Uma solução do composto (123) (0,0016 mol) em DMF (5 ml) foi ' agitada sob atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (0,0016 mol) foi adi- cionado e a mistura reacional foi agitada a 50ºC durante 10 minutos. 1- bromo-3-metoxipropano (0,0027 mol) foi adicionado e a mistura reacional resultante foi agitada durante uma hora a 70ºC. A mistura reacional foi res- friada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre CH2Clz e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO;,), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,8 g do composto (181). ExemploB.27 ae Preparação de "O. Composto (133)

TM O composto (120) (0,0011 mol) e 1-bromo-3-metoxipropano (0,5 g) foram agitados a 180ºC durante 30 minutos. A mistura foi resfriada. A mis- tura foi dividida entre CH2Cl> (+ metanol) e água. A camada orgânica foi se- parada, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purifcado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI/(CH;OH/NH3) 98/2). As frações de produto foram coletadas e o sol- vente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa. As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em água (+ gota de NH3)/CH2Cb. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, e filtrado. A fração foi ressubmetida a cromatografia líquida de alto desempenho. As frações de — produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristaliza- do como um oxalato de acetato de etila, em seguida filtrado e seco a vácuo a 50ºC, produzindo 0,035 g do composto (133). Exemplo B.28 a Preparação de od, Composto (208) ca dx) O composto (129) (0,4 mmol) foi dissolvido em CH3CN (5 ml). N- —clorossuccinimida (0,051 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 65ºC durante 8 horas e também agitada durante a noite à temperatura am- biente. O solvente foi evaporado, a mistura foi extraída (CH2>Cl/H2O, NaH- CO;). A fase orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado. A mis- tura foi purificada através de HPLC de fase reversa, método A, produzindo 39mgdo composto (208). Exemplo B.29 cl dE 4 Preparação de a “AA Composto (189)

OD Bromo-ciclopentano (4,856 mmolis) foi adicionado a uma mistura do composto (235) (3,237 mmols), KCO;z (4,208 mmolis) e iodeto de potás- sio (catalisador) em DMF (40 ml). A mistura reacional foi agitada durante 22 horasa60ºC. Mais bromo-ciclopentano (0,1 m!) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante outras 3 horas. Depois de resfriar para a tempe- ratura ambiente, foi adicionada água. A mistura reacional foi extraída (CH2CIl2/H2O0). As camadas orgânicas foram secadas, filtradas e o solvente foi evaporado. A mistura foi purificada com cromatografia de coluna (CH2CI/CH;OH(NH3) 96/4). As frações desejadas foram coletadas, o solven- te foi evaporado (1g). O resíduo foi cristalizado de DIPE, produzindo 530 mg do composto (189). ExemploB.30 cl Preparação de S&. X Composto (239) o Cl HEN— Uma mistura do composto (233) (1,4 g) e parafórmio (0,090 g) . em CHzOH (40 ml) foi hidrogenada com paládio/carbono a 5% (0,05 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,1 ml). Após a captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evapo- rado. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de alto desem- penho. O solvente foi evaporado. A segunda fração precisou ser purificada novamente com cromatografia de coluna de alto desempenho usando o mé- todo A. O solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e seco, produzindo 77 mg do composto (239). Exemplo B.31 && - : o Preparação de No S Composto (222)

OR Fl Ee 4 e À PN / Composto (199)

TRANS be Ye Uma mistura de 2,6-dicloro-N-[2-(4-0x0-1-piperidinil)etil]-benza- mida (9 mmolis), intermediário (114) (12,485 mmols) e pirrolidina (18 mmolis) em CH;OH (300 ml) foi agitada a 80ºC durante 48 horas e resfriada. O sol- vente foi evaporado. O resíduo foi extraído em CH2Cl3/H2O. A camada orgâ-

nica foi separada, secada (MgSO;), filtrada e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi purificado através de cromatografia usando o método A.

Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado.

A fração 1 foi cristaliza- da como um oxalato em acetato de etila, filtrada e secada a vácuo a 50ºC, produzindo 305 mg do composto (222). A fração 2 foi cristalizada como um oxalato em acetato de etila, filtrada e secada a vácuo a 50ºC, produzindo 147 mg do composto (199). Exemplo B.32 e - Preparação de xo.

Composto (223) A reação foi executada sob atmosfera de N2. O composto (226) (5,58 mmols) foi dissolvido em ácido acético (glacial seco, 30 ml) e ciclopen- tanona (39,06 mmolis) foi adicionado.

A mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas.

NaBH;CN (33,5 mmols) foi adicionado em porções.

A mistura reacio- nal foi agitada a 25º C durante 2 horas.

Outros 500 mg de ciclopentanona foram adicionados e a reação foi continuada em agitação durante 1 hora a 25ºC.

Água (30 ml) e CH2Cl; (100 ml) foram adicionados e esta solução foi ajustada para pH 8 por NazCO; sólido.

Em seguida esta mistura foi filtrada para remover sal inorgânico.

A fase de água foi novamente extraída com CH2Cb.

As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas através de sal- moura e água, secadas sobre NazSO;, filtradas e evaporadas.

O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho preparativa sobre RP-18 (eluente: CH;CN/H2O de 45/55 a 85/15 volume/volume com CF3COOH a 0,1%). As frações desejadas foram coletadas, basificadas para pH 8 com NaHCO; e extraídas duas vezes através de acetato de etila.

As camadas orgânicas foram combinadas, foram lavadas duas vezes com á- gua,secadas sobre Na7-SO;,, filtradas e foram evaporadas para produzir o produto puro.

O produto também foi seco em forno a vácuo a 60ºC durante 12 horas, produzindo 1,16 g do composto (223).

Exemplo B.33 e Preparação de xo. Composto (205)

O A reação foi executada em um forno de micro-ondas. Uma mis- tura do composto (226) (6,20103 mmols), 1,1'-oxibis[2-bromo-etano (31,0051 mmols), carbonato de potássio (12,4021 mmols) e iodeto de sódio (0,6201 mmois)em DMF (30 ml) foi agitada a 140ºC durante 40 minutos. O carbona- . to de potássio foi filtrado. O filtrado foi concentrado e dissolvido em CH;OH e descolorido por carbono ativo. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo ' foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho prepara- tiva (CH;CN/H7O de 15/85 a 40/60 com CF;COOH a 0,1%). O produto foi Dbasificado com Na,CO; sólido até o pH 9, e o CH3CN foi evaporado. O pre- cipitado resultante foi filtrado e lavado com água (2 vezes 10 ml), filtrado e em seguida recristalização de CH;CN. O precipitado foi filtrado e seco a vá- cuo a 80ºC durante 1 hora, produzindo 563,36 mg do composto (205). As tabelas F-1, F-2, F-3, F4 e F-5 listam os compostos que fo- ram preparados de acordo com um dos Exemplos acima referidos.

Tabela F-1 cl

OA EN AB R

[6] ON o: Rº

RÉ R

AB R A R AH R Abr + +

RR KR RR KR R RR o o É op

À - Cl 2: e ' Co.No.1; Ex. B.1 Co.No.51; Ex. B.11 Co.No.101; Ex. B.15; .2C2H20, o É Sa iam —o o AX Co.No.2; Ex. B.2 Co.No.52; Ex. B.11 Co.No.102; Ex. B.8 cl E. or AA d Co.No.3; Ex. B.3 Co.No.53; Ex. B.11 Co.No.103; Ex. B.11 o o oH S Col Cl nR. to tor Co.No.4; Ex. B.3 Co.No.54; Ex. B.11 Co.No.104; Ex. B.4 o o oH & Ro: Q&- AT) mx» ASA Co.No.5; Ex. B.3 Co.No.55; Ex B.11;|CoNo.105; Ex BA; .HCI .1,5C2H2O,

o o NOH E AN Br Co.No.6; Ex. B.3 Co.No.56; Ex. B.11 Co.No.106; Ex. B.18 o o Xe - Co.No.7; Ex. B.11 Co.No.57; Ex. B.11 Co.No.107; Ex. B.11 o : o o Co.No.8; Ex. B.3 Co.No.58; Ex. B.11 Co.No.108; Ex. B.19 - o H

Í Cl "" O « Co.No.9; Ex. B.3 Co.No.59; Ex. B.11 Co.No.109; Ex. B.4 o À po Na Cl > à É 2 Co.No.10; Ex. B.5 Co.No.60; Ex. B.11 Co.No.110; Ex. B.11 o H a dO) A Br Co.No.11; Ex. B.3 Co.No61; Ex. B.11;|/CoNo111;Ex BA .HCI o = GC à ( ã S a o Ci Cl No cl <

Í Co.No.12; Ex. B.3 Co.No.62; Ex B.11;|Co.No.112; Ex. B.19 HCl

Co.No.13; Ex. B.3 Co.No.63; Ex. B.11 Co.No.113; Ex. B.12 ; y oH Co.No.14; Ex. B.3 Co.No.64; Ex. B.11 Co.No.114; Ex. BA4 or to &- o | mo “ ADA Co.No.15; Ex. B.11 Co.No.65; Ex. B.11 Co.No.115; Ex. B.4 - - — q ã " A: Cl Cc Ja A mms q Co.No.16; Ex. B.3 Co.No.66; Ex. B.12;|Co.No.116; Ex. B.19; .HCI .CaH2O0,4

H R. Cl o a: <S OA Co.No.17; Ex. B4 Co.No.67; Ex B.11;|Co.No.117; Ex. B.20 .HCI o o o Cl Cl Br Co.No.18; Ex. B.11 Co.No.68; Ex. B.11;|Co.No.118; Ex. B.5 .HCI o SL $ o Cl Pas O) Co.No.19; Ex. B.3 Co.No.69; Ex B.11;|Co.No.119; Ex. B.11 .HCI o o ú = cl so 4 = - on" NH, Co.No.20; Ex. B.3 Co.No.70; Ex B11.;|Co.No.120; Ex. B.7 .HCI o "E So Es. oH F Co.No.21; Ex. B.3 Co.No.71; Ex B.11;|Co.No.121; Ex. B.21 .HCI O, . Co.No.22; Ex. B.6 Co.No.72; Ex B.11;)Co.No.122; Ex. B.19 .HCI A da HN NH

A

E EF Co.No.23; Ex. B.7 Co.No.73; Ex. B.11;]|Co.No.123; Ex. B.15 2He! o Ç a ( ã Aa 1 o > Ô Co.No.24; Ex. B.3 Co.No.74; Ex. B.11 Co.No.124; Ex. B.20 o H

AX DO O Co.No.25; Ex. B.3 Co.No.75; Ex. B.11;|Co.No.125; Ex. B4 HC!

S R- CI F AA

A F Co.No.26; Ex. B.8 Co.No.76; Ex. B.11;|Co.No.126; Ex. B.19 .HCI o to & | &

OA O Co.No.27; Ex. B.9 Co.No.77; Ex B.11;|Co.No.127; Ex. B.22 .HCI o OH

F ' o A SE o : - AA Co.No.28; Ex. B.3 Co.No.78; Ex B.11;|Co.No.128;Ex.B.18 .HCI o o T | | o y : Cl Co.No.29; Ex. B.3 Co.No.79; Ex B11;|CoNo.129; Ex B.22 .HCI o o o É. Ss A Cl NH, Co.No.30; Ex. B.3 Co.No.80; Ex. B.11;]|Co.No.130; Ex. B.23 .HCl o = < P ( >" S o Cl NO, A NA x Co.No.31; Ex. B.3 Co.No.81; Ex. B.11 Co.No.131; Ex. B.19

H S * Oo- Cl Cl Qd" Co.No.32; Ex. B.7 Co.No.82; Ex. B.11 Co.No.132; Ex. B.4 o ! ) E o Cr Co.No.33; Ex. B.3 Co.No.83; Ex. B.7 Co.No.133; Ex. B.27; .CoH2O,4 o o Co.No.34; Ex. B.7 Co.No.84; Ex B.7;|Co.No.134;Ex.B.16 .2HCI Pp

F "a 4 & dA e fe NH Co.No.35; Ex. B.8 Co.No.85; Ex. B.11 Co.No.135; Ex. B.17 o Ç " ( ” Ss o A) EN o Co.No.36; Ex. B.11 Co.No.86; Ex. B.11 Co.No.136; Ex. B.20 o o E & O Br A Co.No.37; Ex. B.3 Co.No.87; Ex. B.11 Co.No.137; Ex. B.11 o T y o Cl O AX, O Co.No.38; Ex. B.3 Co.No.88; Ex. B.12 Co.No.138; Ex. B.11 o O a AA &

N Co.No.39; Ex. B.8 Co.No.89; Ex. B.11 Co.No.139; Ex. B.11 o o A Q

SK fe Cl a & OA“ - NH, "A bo Co.No.40; Ex. B.11 Co.No.90; Ex. B.12 Co.No.140; Ex. B.20 o : | NE oH e RI) Co.No41; Ex B3;|CoNo91; Ex B.13;|CoNo.141;Ex B.24 .HCI .HCI o o o 4 Cl "AN Am PA GD Co.No.42; Ex. B.3 Co.No.92; Ex. B.12 Co.No.142; Ex. B.7 oH ”* Y— cl C d - PA OH o) Hdv Co.No.43; Ex. B.10 Co.No.93; Ex. B.14 Co.No.143; Ex. B.4

; o ;

ESRIEZS Co.No.44; Ex. B.3 Co.No.94; Ex. B.11 Co.No. 144; Ex. B.24 o ; ; í Pv. cl . Co.No.45; Ex. B.11 Co.No.95; Ex. B.12 Co.No.145; Ex. B.23 7 ANA AR ANSA Co.No.46; Ex. B.11 Co.No.96; Ex. B.15 Co.No.146; Ex. B.15 o HN— Co.No.47; Ex. B.11 Co.No.97; Ex. B.16 Co.No.147; Ex. B.24

H UP P o NA

S Co.No.48; Ex. B.11 Co.No.98; Ex. B.15 Co.No.148; Ex. B.24 o ; C ) Cl & = Co.No.49; Ex. B.11 Co.No.99; Ex. B.7 Co.No.149; Ex. B.24 o ds. Ro QD

AA Co.No.50; Ex. B.11 Co.No.100; Ex. B.15 Co.No.150; Ex. B.20

Tabela F-2 : HN- AB R | AX o Rº

RR RR An R AH R AH R + 44 Pa

RR KR R KR RR KR o : < “" sa Co.No. 151; Ex. B.17 Co.No.161; Ex. B.12 Co.No.171; Ex. B.12 o o “as o

O AX O Co.No.152; Ex. B17 — | CoNo163; Ex B15;| coNno172; Ex. B.7 o o : S o a (e) O o. O Co.No.153; Ex. B.17 Co.No.163; Ex. B.11 Co.No.173; Ex. B.17 o E. o Pa - "A A Da

OH Co.No.154; Ex. B.11 Co.No.164; Ex. B.14 Co.No.174; Ex. B.7

S n Ç O a a Cl o ( S ( Ada GDA << Co.No.155, Ex. Biz — | CaNoI65; Ex BT) coNo175;Ex B11 o o A Q e, “.

Co.No.156; Ex. B.12 Co.No.166; Ex. B.14 Co.No.176; Ex. B.17 dA) x» "o Co.No.157; Ex. B.17 Co.No.167; Ex. B.12 Co.No.177; Ex. B.12 o O A mo Co.No.158; Ex. B.12 Co.No.168; Ex. B.7 Co.No.178; Ex. B.17 o e ; ú Cl a Cl : Ox | S Co.No.159; Ex. B.11 Co.No.169; Ex. B.15 Co.No.179; Ex. B.17 S W : ( " a “A AA Co.No.160; Ex. B.17 Co.No.170; Ex. B.15

Tabela F-3 a Xs. ( A ;

A VEAANE o cl NH r SO Cc x Co.No.180; Ex. B.25 Co.No.181; Ex. B.26 ec .

Ç E H e PA Ao ' Tabela F-4 cl o

AN AB R cl N X o Rº

RR R

AB R AH R AB RR Ad Ab Das

RR RR RR XR & & - DX A) ÁS Co.No.184; Ex. B.15; . Co.No.231; Ex. B.24; 2 E KR

EN O OD Cc AA o Co.No.185; Ex. B.24; Co.No.209; Ex. B.25; | Co.No.232; Ex. B.15;

“O [REGRA REINO LEE

A O + Co.No.186; Ex. B. 24; . - 1,4 CaHoO, Co.No.210; Ex. B.24 Co.No.233; Ex. B.19 o : 1 SS AD < - Co.No.187; Ex. B.24 Co.No.211; Ex. B.24 Co.No.234; Ex. B.11 o — ci A A HH Co.No.188; Ex. B.4 Co.No.212; Ex. B.24 Co.No.235; Ex. B.11 o P = SS & no Co.No.189; Ex. B.29 Co.No.213; Ex. B.29 Co.No.236; Ex. B.19 o

E ER Co.No.190; Ex. B. 24; . . 1,8 CoHãO, Co.No.214; Ex. B.24 Co.No.237; Ex. B.6

»” o O ' : NA Fr Co.No.191; Ex. B.7 Co.No.215; Ex. B.11 Co.No.238; Ex. B.15 o ) 9 Sc o O + O me &

NE e. Co.No.192; Ex. B.6 Co.No.216; Ex. B.7 Co.No.239; Ex. B.30 o o o Cl Cl Cl

BN EN D Co.No.193; Ex. B.24 | CoNo217; EX B24 | co.No.240; Ex. B.29 o o & d-a S < >

E A O Co.No.194; Ex. B29 — | Co.No.218; Ex. B.3 Co.No 241; Ex. B.24; .CoHoOs ) < ]) a 4 º a. d Co.No195; Ex. B24; |cono219:ExB3 — | CoNo242;: Ex B14 .CaHoO,

" o í ú 7 O '

N O rr Co.No.196; Ex. B.15 Co.No.220; Ex. B.24 Co.No.243; Ex. B.1 o Q LV ú ” ú 7 ot cl x» cl AA Co.No.197; Ex. B.24 Co.No.221; Ex. B.1 Co.No.244; Ex. B.1 . o o ns AA, CoNo.198; Ex. 3 — | CoNo222;: Ex B31; | 5 No245;Ex.B.24 .CoH2O,s o ( " &o- o.

HN HEN

A O > O 2 Co.No199;Ex. B.31; |c59Nno223:Ex.B.32 | Co.No.246; Ex. B.32 .CaH204 o o Co Pp “o “o | Co.No.200; Ex. B.24 Co.No.224; Ex. B.24 Co.No.247; Ex. B.32 o S > ú >

EN O O " o Co.No.201; Ex. B.32 Co.No.225; Ex. B.32 Co.No.248; Ex. B.3

' o Cl o: 1%. D x o O So Co.No.202; Ex. B.30 Co.No.226; Ex. B.3 Co.No.249; Ex. B.30 o o ú N O a a a a EN Í r O Co.No.203; Ex. B.30 Co.No.227; Ex. B.30 Co.No.250; Ex. B.29 o " o Ç O o”

NH + 1 PA o Co.No.204; Ex. B.15 Co.No.228; Ex. B.29 Co.No.251; Ex. B.32 o o Ç cl ( : > Do

N NM NA CP À Fa Co.No.205; Ex. B. 33 Co.No.229; Ex. B.32 Co.No.252; Ex. B.14 o < o Ç a ú 8 “ Õ Co.No.206; Ex. B.32 Co.No.230; Ex. B.32 Co.No.253; Ex. B.33 À | > Co.No.207; Ex. B.32

- .C2H2O, representa o sal de etanodioato Tabela F-5 : HN- AB RR

AX o Rº

RR KR

A R AB KR AH R Pa Ds 2a

R KR RR RW RR Pp o V & ” f a cl $ ci O $ P oH Co.No.254; Ex. B.1 Co.No.260; Ex. B.1 Co.No.266; Ex. B.14 Pp o < ” ú " Ç O Cl cd ANA cf <> uN Co.No.255; Ex. B.1 Co.No.261; Ex. B.1 Co.No.267; Ex. B.31 Í ( Co. a 4 O Co.No.256; Ex. B.31 Co.No.262; Ex. B.29 Co.No.268; Ex. B.33 P Ç > Ç o ú

S EN

A O PP Va Co.No.257; Ex. B.32 Co.No.263; Ex. B.32 Co.No.269; Ex. B.32

7 < | ” fo)

EN

Q O o S Cl ão o . O & : Co.No.259; Ex. B.29 BR C. Parte Analítica C.1 Pontos de Fusão Para vários compostos, os pontos de fusão (p.f.) foram determi- nados. Os valores ou são valores de pico ou faixas de fusão, e foram obtidos com incertezas experimentais que estão geralmente associadas com este método analítico. Os pontos de fusão que estão informados na Tabela F-6 foram obtidos com um DSC823e (Mettler-Toledo; gradiente térmico de 30º C/minuto, temperatura máxima de 400ºC), um Diamond DSC (PerkinEl- mer; gradiente térmico de 10º C/minuto, temperatura máxima 300ºC), um aparelho de ponto de fusão WRS-2A (Shanghai Precision and Scientific Ins- trument Co. Ltd.; taxa de aquecimento linear 0,2 a 5,0ºC/minuto, temperatura máxima de 300ºC) ou uma bancada quente de Kofler (consistindo em uma placa aquecida com gradiente térmico linear, um ponteiro corrediço e uma escala de temperatura em graus Celsius). Tabela F-6: pontos de fusão (p.f. está definido como ponto de fusão). Nº fusão Nº fusão Nº fusão po beso bs bones por —boese- |

- Composto | Ponto de |Composto| Pontode |Composto| Ponto de Nº fusão Nº fusão Nº fusão Fo e Eeem| passo o o 153,71 - o 146,1 - 35,72 - o, o o 134,0 - 165,0 - 194,91ºC - 167,05 - o 50,55ºC - o o 1205,39ºC - o 31,72- 10,81ºC - o o 177,12ºC - o, 70,26 - 1239,40ºC - " 237,34 - 1243,75ºC - o o, 197,7 - o o 169,4 - o 227,82 - 199,8 - o o 169,05 - o, 190,6 -

Composto | Ponto de |Composto| Pontode |Composto| Ponto de ' Nº fusão Nº fusão Nº fusão Bm eo fe ds ra 162,89 - 1201,61 - " 159,5 - e o 187,20 - o o, 192,6 - o o 115,1 - .o o 38,72 - e, o 175,14 - o 180,26 - 165,52 - o o o o 00,78 - h o 185,6 - o o 158,93 - e o 128,9 - 192,63 - o 19,92 - 235,14 - " 238,4 - 197,51 - " 135,5 - o

- Composto | Ponto de |Composto| Pontode |Composto| Ponto de Nº fusão Nº fusão Nº fusão b 39,97 - " o, 08,5 - 223,71 - PP a p E O mo E fe) a e 143,60 - o o pramo Cc 187 152,84ºC ea | 35,72ºC B1 f7999C js 180,36º0c bes ——bas54ºc 186,84 - o o EB js ee bra : SS REM í ' [176,18 - o 15,62- : 86 180.97ºC ee — pesso Cc per 18,06ºC (**) 89 i7z6377c isa —hessoc bes ——baan51c a 150ºC de- e o 143,0 - (O): medido com mecanismo de ponto de fusão WRS-2A (**): medido com Diamond DSC de PerkinElmer usando-se um gradiente térmico de 10º C/minuto C.2 Procedimentos de LCMS Procedimento Geral A A medição de HPLC foi executada usando-se um sistema Allian- ce HT 2790 (Waters) que compreende uma bomba quaternária com desga- seificador, um coletor de amostras automático, um forno de coluna (ajustado em 40ºC, a menos que de outra forma indicado), um detector de arranjo de diodo (DAD) e uma coluna tal como especificada nos respectivos métodos abaixo.

O fluxo da coluna foi dividido para um espectrômetro de MS.

O de- tector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovaporiza- ção.

Os espectros de massa foram obtidos por varredura de 100 a 1000 em 1 segundo usando-se um tempo de permanência de 0,1 segundo.

A volta-

- gem da agulha capilar foi 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140ºC.

O nitrogênio foi usado como o gás nebulizador.

A obtenção dos dados foi executada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx- Openlynx.

Procedimento Geral B de LCMS A medição de HPLC foi executada usando-se um módulo Agilent 1100 que compreende uma bomba, um detector de arranjo de diodo (DAD) (comprimento de onda usado de 220 nm), um aquecedor de coluna e uma coluna tal como especificada nos respectivos métodos abaixo.

O fluxo da coluna foi dividido para uma MSD Agilent Séries G1946C e G1956A.

O de- tector de MS foi configurado com API-ES (ionização de eletrovaporização Í por pressão atmosférica). Os espectros de massa foram obtidos por varredu- f ra de 100 a 1000. A voltagem da agulha capilar foi 2500 V para o modo de ionização positiva e 3000 V para o modo de ionização negativa.

A voltagem de fragmentação foi de 50 V.

A temperatura de gás de secagem foi mantida a 350ºC a um fluxo de 10 minuto.

Procedimento Geral C de LCMS A medição de LC foi executada usando-se um sistema de UPLC Acquity (Waters) que compreende uma bomba binária, um organizador de amostra, um aquecedor de coluna (ajustado em 55ºC), um detector de arran- jo de diodo (DAD) e uma coluna tal como especificada nos respectivos mé- todos abaixo.

O fluxo da coluna foi dividido para um espectrômetro de MS.

O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovapori- zação.

Os espectros de massa foram obtidos por varredura de 100 a 1000 em 0,18 segundo usando um tempo de permanência de 0,02 segundo.

À voltagem da agulha capilar foi 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140ºC.

O nitrogênio foi usado como o gás nebulizador.

A obtenção dos da- dos foi executada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx- Opentlynx.

LCMS- Procedimento 1 Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi execu- tada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 um, 4,6 x 100 mm) com uma taxa

A de fluxo de 1,6 mi/minuto.

Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio a 25 mM + 5% de acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram usadas para executar uma condição gradiente de 100% de A a 1% de A, 49% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 1% de A e 99% deBem1 minuto ese manteve estas condições durante 1 minuto e reequilibradas com 100% de A durante 1,5 minutos.

Um volume de injeção de 10 ul foi usado.

A voltagem de cone foi 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.

LCMS - Procedimento 2 Além do procedimento geral A: o aquecedor de coluna foi ajus- tado em 60ºC.

HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Xterra ' MS C18 (3,5 um, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 mi/minuto. 7 Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio a 25 mM + 5% de acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram usa- daspara executar uma condição gradiente de 100% de A a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B em 0,5 minuto e manteve estas condi- ções durante 1 minuto e reequilibradas com 100% de A durante 1,5 minutos.

Um volume de injeção de 10 ul foi usado.

A voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negati- va LCMS - Procedimento 3 Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi execu- tada em uma coluna Atlantis C18 (3,5 um, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 mi/minuto.

Duas fases móveis (fase móvel A: 70% de metano! + 30%de HO; fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em 95/5 de HzO/metanol) foram usadas para executar uma condição gradiente de 100% de B a 5% de B + 95% de A em 12 minutos.

Um volume de injeção de 10 ul foi usado.

À voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.

LCMS- Procedimento 4 Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi execu- tada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2,0 mm, 5 um com uma taxa

P de fluxo de 0,8 ml/minuto.

Duas fases móveis (fase móvel A: água com TFA a 0,1%; fase móvel B: acetonitrila com TFA a 0,05%) foram usadas.

Primei- ro, 100% de A foi mantido durante 1 minuto.

Em seguida um gradiente foi aplicado para 40% de A e 60% de B em 4 minutos e mantido durante 2,5 minutos.

Volumes de injeção típicos de 2 ul foram usados.

A temperatura do forno foi de 50ºC. (Polaridade de MS: positiva). LCMS - Procedimento 5 Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi execu- tada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2,0 mm, 5 um com uma taxa de fluxo de 0,8 mi/minuto.

Primei- ' ro, 90% de A e 10% de B foi mantido durante 0,8 minutos.

Em seguida um - gradiente foi aplicado para 20% de A e 80% de B em 3,7 minutos e mantido durante 3 minutos.

Volumes de injeção típicos de 2 ul foram usados.

A tem- —peratura do forno foi 50ºC. (Polaridade de MS: positiva). LCMS - Procedimento 6 Além do procedimento geral C: UPLC de fase reversa (Cromato- grafia Líquida de Ultradesempenho) foi executada em uma coluna C18 de etilsiloxano em ponte/híbrido de sílica (BEH) (1,7 um de 2,1 x 50 mm; Wa- ters Acquity) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/íminuto.

Duas fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em H>O/metanol a 95/5; fase móvel B: metanol) foram usadas para executar uma condição gradiente de 95% de A e 5% de B a 5% de A e 95% de B em 1,3 minutos e mantida durante 0,2 mi- nutos.

Um volume de injeção de 0,5 ul foi usado.

A voltagem de cone foi 10 Vparaomodo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização nega- tiva.

LCMS - Procedimento 9 Além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi execu- tada em uma coluna Ultimate XB-C18, 50 x 2,1 mm, 5 um com uma taxa de fluxo de 0,8 miíminuto.

Duas fases móveis (fase móvel C: 10 mmol/L de NHaHCO;; fase móvel D: acetonitrila) foram usadas.

Primeiro, 90% de C e 10% de D foi mantida durante 0,8 minutos.

Em seguida um gradiente foi a-

. plicado para 20% de C e 80% de D em 3,7 minutos e mantido durante 3 mi- nutos. Volumes de injeção típicos de 2 ul foram usados. A temperatura do forno foi 50ºC. (Polaridade de MS: positiva). LCMS - Procedimento 10 Além do procedimento geral A: o aquecedor de coluna foi ajus- tado em 45ºC. HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 um, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Três fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em H.O/metanol a 95/5; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram usadas para executar uma condição gradiente de 100% de A a 1% de A, 49% de B e 50% de C em 7 minutos e manteve estas condições durante 1 minuto. Um volume á de injeção de 10 ul foi usado. A voltagem de cone foi de 10 V para o modo e: de ionização positiva. Tabela F-7: Dados de LC/MS - Tempo de retenção (tg em minutos do com- —ponente principal), pico de (MH)* (da base livre), procedimento de LCMS La Pre Te TT e [x o TB TO [LA as TRT Ls os Tr TO [Ls os TE Te [a ana TOR TO [e [ss TR TT [a os TO TO as ag | ssa CT" Lts | ros sas [q "" | 23 | os | sã "A

NE RC O

[composto | [mm | Prossameno setovs | [5 Bs Ts A [Bs [os TA [Es TE A [5 [as TA TE BT o Te [Ds Br [En Ds E TE TO Ts [e [OG Tm os | [6 5 [5 — ER Bs Res [Bs [sa TO Os [TG TR a [x [ar [A a [aa TO DA [Tm [Os [O [mM [as TO OR [Ts TT O TO E [Te TT | [5 [as TO A i [1 TO ss [Oss TOA [a Oss Tr : o a Ts TT D.

Dados Farmacológicos

D.1 Ensaio de hpENTI-NBMPR-ERYTH A afinidade de compostos com relação ao transportador de ENT1 humano foi determinada em um ensaio de ligação usando-se — PHINBMPR (19,9 Cimmol) de Moravek Biochemicals (Brea, CA). Os eritróci- tos foram isolados de sangue de ser humano anticoagulado com EDTA re- centemente isolado. 4 ml de sangue total humano foram diluídos em 11 ml! de tampão de lavagem (MOPS a 20 mM, NaCl! a 130 mM, pH 7,4) e centrifu- gados a 800 g durante 5 minutos.

Os eritrócitos foram lavados duas vezes com tampão de lavagem por centrifugação a 800 g durante 5 minutos e em seguida re-suspensos em tampão de lavagem para o volume de sangue total original e armazenados a -80ºC.

Experimentos de ligação foram executados em equilíbrio de ligação aparente (incubação em 30 minutos à temperatura ambiente) com células vermelhas do sangue lavadas diluídas a 1:200 em tampão de ensaio (Tris a 20 MM, NaCl a 140 mM, NaCl a 5 mM, MgCk a 2

' MM, EDTA a 0,1 mM, Glicose a 5 mM, pH 7,4) e 1 nM de radioligante. Os compostos de teste foram pré-incubados com as células vermelhas do san- gue durante 30 minutos à temperatura ambiente. A ligação não-específica foi estimada na presença de 1 uM de Draflazina. A incubação foi interrompida — porfiltragem rápida usando-se placas de filtragem Unifilter-96 GF/C em uma colhetora PerkinElmer Filtermate de 96 poços seguida por três lavagens com tampão de ensaio gelado. A radioatividade ligada foi determinada por conta- gem de cintilação líquida (Topcount, (PerkinElmer)). Os valores de plCso = - log(ICso) foram listados na Tabela F-8 abaixo.

TabelaF-8: Valores de plCso para inibição do transportador ENT1 | EEE a LA za | es | a as | zag a CB a Bj

: LB EE aa E EE e E E sa

A O RN

E EE E as EEE aa Ls as E as

O EN ELE aa

O EN PE aa Lo ea

EEE an Ls ss EE ass Fa as : EA a [Ls so

: Es a LL a

Ls a E as Fo as LL as O

:

: Foo OI : Ls Es La ss

: |

F REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (1) R2

A W "AXO R O Y =

RR KR incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que -A-B- representa arado (2-1) (CH); CH CH (a-4) : r CE) N-C— (2-2) (CH), -CH=CH— (8-5) . H CH) -CH6— (a-3) TECH) eH— (a-6) N Rº OR! emque n é um número inteiro O ou 1; R** representa hidróxi ou halo; R'** representa hidrogênio ou C1.salquila; nos radicais bivalentes (a-4), (a-5) e (a-6) qualquer dos átomos de hidrogê- niono mesmo ou em um diferente átomo de carbono pode ser substituído por halo; R' e R? são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, halo ou Ci .salquila; R?, R$, Rº e Rº são cada qual independentemente selecionados de hidrogê- nio, halo, Ci.salquila, poli-haloC,.salquita, Ca.ecicloalquila, NO, Ciclo”, Ciclo?, ou X-Rº em que X representa O ou NRº, em que Rº é hidrogênio, C1.salquila ou C;.salquilóxiC, .salquila, e em que Ré hidrogênio, C1.salquila, Ca.ealquenila, Ca ecicloalquila, poli- haloC1-.salguila, — Ci.salquiloxicarbonila, — Ci salquilcarbonitla, — poli-haloC1.

. salquilcarbonita, Ciclo?, -(C=O)-(CHa)»m-Ciclo?, -(C=0)-(CH2)J-CH3-OH, - (C=O0)-(CH2)Jn-CH2-O-C,alquita ou C1.salquila substituída com halo, hidróxi, ciano, C3.ecicloalquila, C1.salquilóxi, aminocarbonila, fenila, Ciclo”, ou Ciclo?, ou NRUR!? em que R'* eR? são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, Cx. salquila, C, .salquilcarbonila, ou C1-.salquiloxicarbonila; m é um número inteiro O, 1 ou 2; Ciclo' é fe çãs de | | | | N. N. N. N N. N. 0OOOO N o Rº o . b-D) 62) (63) (4) (5) (6-6) em que Rº é hidrogênio, Ci salquila, Ci salquilcarbonila, ou C; calquiloxicarbonila; e Ciclo? é selecionado de

POA qo ã RO (e-D) (0-2) (0-3) (4) em que R* é hidrogênio, Cisalquila, Ciçsalquilcarbonitay Cx — esalquiloxicarbonila ou C, salquiloxicarbonila substituída com halo ou hidróxi; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, ou uma forma de N-óxido do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R' e R? são igualmente halo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R' e R? são igualmente C,; ,2alquila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o radical -

. A-B- representa (a-1).

5. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o radical - A-B- representa (a-2).

6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Rº é hi- drogêniceRº é X-R?.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o compos- to é N(247-(1-acetilpiperidin-4-il)Óxi]l-6-cloro-4-0x0-3,4-di-hidro-1'H-espi- rofcromeno-2,4'-piperidin]-1"-iletil)-2,6-diclorobenzamida ou um sal de adi- ção de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o compos- to é N[2-(7-amino-8-cloro-4-0x0-3,4-di-hidro-1'H-espiro[1,3-benzoxazina- í 2 ,4'-piperidin]-1"-iN)etil]-2,6-diclorobenzamida ou um sal de adição de ácido ' farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composição farmacêutica que compreende um veículo farma- ceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

10. Processo para a preparação de uma composição farmacêu- tica como definido na reivindicação 9 em que uma quantidade terapeutica- mente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações1 a;8 é intimamente misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para uso como um medicamento.

12. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) emque a) um composto de fórmula (Ill) é N-alguilado com um composto de fórmula (Il) em um solvente inerte para a reação e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, * o AB KR

A CX NA Da E Ró R TD Tm)

- ou b) um composto de fórmula (IV) é reagido com um composto de fórmula (V) em um solvente inerte para a reação e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, R? — 3 o R PAX B R C halo Y = —— (0 " RR KR av) VV ou c) compostos de fórmula (1) são convertidos um no outro seguindo rea- — çõesde transformação conhecidas na técnica; ou, se desejado, um compos- to de fórmula (1) é convertido em um sal de adição de ácido farmaceutica- R mente aceitável, ou inversamente, um sal de adição de ácido de um com- . posto de fórmula (1) é convertido em uma forma de base livre com álcali; e, se desejado, preparação de formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo.

. RESUMO Patente de Invenção: "INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DE NUCLEO- SÍDEO EQUILIBRANTE ENT1”. A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula (1) R2?

OA Wo “MAX R O + -

RR KR que têm propriedades de inibição do transportador de nucleosídeo equili- ' brante ENT1, composições farmacêuticas que compreendem estes compos- ' tos, processos químicos para a preparação destes compostos e o seu uso no tratamento de doenças ligadas à inibição de receptores de ENT1 em a- nimais, em particular em seres humanos.