CN117865941A

CN117865941A - 取代哌啶化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN117865941A
Application number: CN202410282730.9A
Authority: CN
Inventors: 梁贵柏
Original assignee: Shanghai Qiyi Pharmaceutical Technology Co ltd; Shanghai Front Health Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Qiyi Pharmaceutical Technology Co ltd; Shanghai Front Health Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2024-03-13
Filing date: 2024-03-13
Publication date: 2024-04-12
Anticipated expiration: 2044-03-13

Abstract

本发明涉及取代哌啶化合物及其制备方法和应用，所述取代哌啶化合物具有下式（I）的通式：其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、A、X、n如说明书所定义。本发明的化合物在预防和/或治疗与肾素/RAAS活性相关的疾病，如高血压、心血管疾病、糖尿病、肾病，慢性炎症以及心力衰竭中有作用。

Description

取代哌啶化合物及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及药物技术领域，具体涉及取代哌啶化合物及其制备方法和应用。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心血管和肾脏生理调节中发挥着关键作用。该系统的级联事件始于血浆肾素将血管紧张素原转化为血管紧张素I。肾素是一种在肾小球旁上皮样细胞中合成并以可控的颗粒形式释放的循环天冬氨酸蛋白酶，然后转化为由血管内皮细胞表面表达的血管紧张素转化酶（ACE）催化的血管紧张素II (Castrop Het al., (2010)Physiol. Rev. 90(2): 607–673)。血管紧张素II可与血管紧张素1型受体结合，诱导钠滞留、血管收缩和醛固酮分泌增加 (Ames MKet al., (2019)J Vet Intern Med. 33(2): 363-382)。醛固酮是RAAS的终末激素，是钠、钾和体液平衡的关键调节因子，其释放可能会引发肾小管对钠的重吸收，使得水重新吸收到血液中，并增加体内细胞外液体积(Seelinger E.et al., (2005)Clin Exp Pharmacol Physiol. 32(5–6): 394-399)。

在正常条件下，RAAS系统在应对危及血压稳定性的威胁时会被激活，其慢性激活可能会导致心血管和肾脏组织的病理重塑和功能障碍、心血管疾病、高血压、糖尿病肾病、心力衰竭和其他组织/器官病理状况 (Ames MKet al., (2019)supra)。

抑制RAAS是缓解这些情况的关键策略。RRAS或其成分的抑制剂包括血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）和肾素抑制剂。其中，阻断RAAS激活的第一步同时也是限速步骤的肾素抑制剂自20世纪70年代以来备受关注。然而，科学家们花了大约三十年的时间才发现第一个也是唯一一个口服生物利用度在可接受范围的有效药物——阿利吉仑。该药物于2007年被批准用于高血压的临床治疗 (Jensen C.et al.,(2008)Nat Rev Drug Discov7(5): 399-410)。服用阿利吉仑的患者曾出现血管水肿、高血钾水平、腹泻、头痛、头晕和咳嗽等不良反应。

目前，市场上需要更多口服生物利用度、特异性和有效性都有所改善，而且副作用更少的肾素抑制剂。

发明内容

本发明提供一种取代哌啶化合物，其对肾素活性具有优异的抑制作用，并可用于预防或治疗与肾素活性相关的疾病。

本发明的一个目的是，提供一种取代哌啶化合物。

本发明的另一个目的是，提供一种上述取代哌啶化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是，提供一种包含上述取代哌啶化合物的药物组合物。

本发明的又一个目的是，提供一种上述取代哌啶化合物或包含上述取代哌啶化合物的药物组合物的用途。

本发明的上述目的采用如下技术方案来实现。

一方面，本发明提供下式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药分子或溶剂合物，

其中，R₁和R₂可以独立地选自氢原子、氘原子、卤素原子、羟基、羧基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-3烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-3烷基C_1-6烷硫基、C_3-6环烷基、C_1-3烷基C_3-6环烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、巯基、氨基羰基、羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基或C_1-3烷氧基羰基，所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-3烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-3烷基C_1-6烷硫基、C_3-6环烷基、C_1-3烷基C_3-6环烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、巯基、氨基羰基、羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基和C_1-3烷氧基羰基可以任选被选自如下的取代基取代：卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代基羰基、C_1-3卤代烷氧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-6烷基氨基和C_1-6卤代烷基氨基；本发明的R₁和R₂可以连接到相同的碳原子或不同的碳原子；

n可以是0-6中的整数；

X可以是亚甲基、氧原子、胺基、亚磺酰基或磺酰基；当X是亚甲基、胺基时，可以被R₁和/或R₂取代；

环A可以是包含一个或多个选自N、O、S、SO和SO₂杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂芳环，所述5-或6-元饱和或不饱和杂芳环任选地可以被选自以下的取代基取代：氢原子、氘原子、卤素原子、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3卤代烷氧基羰基、C_1-6烷醇基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基C_1-6烷基；其中，所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3卤代烷氧基羰基、C_1-6烷醇基C_1-6烷基、C_1-6卤化烷氧基C_1-6烷基可以任选地被选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代基羰基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3卤代烷氧基C_1-3烷基、C_1-6烷基氨基和C_1-6卤代烷基氨基；

R₃可以是氢原子、氘原子、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、氨基、巯基、氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基或C_1-6烷氧基羰基，所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、氨基、巯基，氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基和C_1-6烷氧基羰基可以任选地被选自如下的取代基取代：卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基，C_1-6卤代烷基羰基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3卤代烷氧基_1-3烷基、C_1-6烷基氨基和C_1-6卤烷基氨基；

R₄可以是氢原子、卤素原子、氘原子、羟基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_2-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-6环烷基、氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3卤代烷氧基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基C_1-6烷基、3-6元杂环取代的甲酰基或酰胺基；其中所述氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_2-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-6环烷基、氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3卤代烷氧基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤素烷氧基C_1-6烷基和酰胺基可以任选地被选自如下的取代基取代：氘、卤素原子、羟基、氰基、氨基、卤代氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6卤代环烷基、C_1-3烷基C_3-6环烷基、羟基C_3-6环烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基羰基、C_3-6卤代环烷基羰基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6卤代烷基氨基和C_1-3卤代烷醇C_1-3烷基；所述3-6元杂环可包含一个或多个选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子，并且可任选地被选自以下的取代基取代：氢原子、卤素原子、氘原子、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_2-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基羰基；

和

R₅可以是氢原子、氘原子、卤素原子、羟基、氰基、巯基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3烷磺酰基、C_1-3卤代烷基磺酰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6卤代环烷基、C_1-3烷硫基、 C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰、氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基C_1-6烷基、C_1-3烷氧基羰基或C_1-3卤代烷氧基羰基，所述C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3烷磺酰基、C_1-3卤代烷基磺酰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6卤代环烷基、C_1-3烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰、氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基C_1-6烷基、C_1-3烷氧基羰基和C_1-3卤代烷氧基羰基可以任选被选自如下的取代基取代：氘原子、卤素原子、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-3烷氧基_1-6烷基、C_1-3卤代烷氧基C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基氨基。本发明的R₅可以连接到哌啶环中的任何碳原子上。

在某些实施方式中，R₁和R₂可以独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、氨基、氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-4卤代烷氧基C_1-4烷基、C_1-3烷氧羰基或C_1-4卤代烷氧羰基，所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、氨基、氨基羰基、C_1-6烷羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-4卤代烷氧基C_1-4烷基、C_1-3烷氧羰基或C_1-4卤代烷氧羰基可以任选地被如下取代基取代：卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代基羰基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3卤代烷氧基、C_1-6烷基氨基和C_1-6卤代烷基氨基。

优选地，R₁和R₂可以独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基；

更优选地，R₁和R₂可以独立地选自氢原子、C_1-6的烷氧基，例如R₁和R₂可以独立地为H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基等，再例如R₁和R₂可以取代至相邻的环上的X上。

在某些实施方式中，n可以是0至4中的整数；

优选地，n可以是0-3中的整数；

更优选地，n可以是0或1，当n是0时，为三元环。

在某些实施方式中，X可以是亚甲基或氧原子，当X是亚甲基时，其不被取代或被R₁和/或R₂取代，当X是氧原子时，其不被取代。

在某些实施方式中，环A可以是包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的6-元饱和或不饱和杂芳环。

优选地，环A可以是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、硫吡喃、恶嗪、噻嗪、二恶英、二噻嗪或三嗪，所述吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、硫吡喃、恶嗪、噻嗪、二恶英、二噻嗪或三嗪任选地可以被选自以下的取代基取代：氢原子、氘原子、卤素原子、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6卤代炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基亚磺酰、C_1-6烷磺酰基、C_1-6卤代烷磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基羰基、C_2-6卤代烷基羰基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3卤代烷基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤烷氧基C_1-6烷基；其中，所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6卤代炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基亚磺酰、C_1-6烷磺酰基、C_1-6卤代烷磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基羰基、C_2-6卤代烷基羰基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3卤代烷基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤烷氧基C_1-6烷基任选被选自如下的取代基取代：卤素原子、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。

优选地，环A可以是选自以下的任意一种：

其中R₁’、R₂’和R₃’可以独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6卤代炔基、C_3-6环烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基亚磺酰、C_1-6烷磺酰基、C_1-6卤代烷磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6卤代烷基氨基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基C_1-6烷基；所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6卤代炔基、C_3-6环烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基亚磺酰、C_1-6烷磺酰基、C_1-6卤代烷磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6卤代烷基氨基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基C_1-6烷基任选被选自如下的取代基取代：卤素原子、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。

优选地，R₁’、R₂’和R₃’可以独立地选自：卤素原子、羟基、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基，C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-3烷氧基C_1-2烷基、C_1-3卤代烷氧基，C_1-4烷基氨基和C_1-4卤代烷基氨基；所述C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基，C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-3烷氧基C_1-2烷基、C_1-3卤代烷氧基，C_1-4烷基氨基和C_1-4卤代烷基氨基任选被选自以下的取代基取代：卤素原子、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。

更优选地，R₁’、R₂’和R₃’可以独立地选自：氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环氧丙基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰基、乙酰氧基、丙酰基、丙酰氧基。

其中，R选自H、C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、卤代C_1-6的烷基；

优选地，R选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟代甲基。

优选地，环A可以是选自以下的任意一种：

其中，R选自H、C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、卤代C_1-6的烷基；优选地，R选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟代甲基。

在某些实施方式中，R₃可以是氢原子、氘原子、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、氨基、氨基羰基、C_1-6烃基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基或C_1-3烷氧基羰基；所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、氨基、氨基羰基、C_1-6烃基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基或C_1-3烷氧基羰基可以任选地被选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基和C_1-6烷基氨基。

优选地，R₃可以是氢原子、氘原子、卤素、C_1-6烷基，C_3-6环烷基、C_1-4烷氧基，氨基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或C_1-3烷氧基羰基；所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-4烷氧基、氨基可以不取代，或者被选以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。

优选地，R₃可以是H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6的烷基；

优选地，R₃可以是H、甲基、乙基、丙基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基。

在某些实施方式中，R₄可以是氢原子、氘原子、卤素原子、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6-卤代烷基羰基、C_2-3烷氧基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基C_1-6烷基、包含一个或多个选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子的3-至6-元杂环取代的甲酰基、包含一个或多个选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子的5-或6-元杂环取代的甲酰基或包含一个或多个选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子的4-至6-元杂环取代的甲酰基；其中，所述羟基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6-卤代烷基羰基、C_2-3烷氧基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基C_1-6烷基、包含一个或多个选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子的3-至6-元杂环取代的甲酰基、包含一个或多个选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子的5-或6-元杂环取代的甲酰基或包含一个或多个选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子的4-至6-元杂环取代的甲酰基被选自如下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6卤代环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基，羟基C_1-6烷基，羟基C_3-6环烷基，C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_3-6卤代环烷基羰基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6卤素烷基氨基和C_1-3卤代烷氧基C_1-3烷基。

优选地，R₄可以是氢原子、氘原子、卤素原子、羟基、氨基（其可以不被取代或被选自卤素原子、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基中的一个或多个取代）、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基（其可以不被取代或被选自卤素原子、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基中的一个或多个取代）、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基，氨基羰基（其可以不被取代或被选自卤素原子、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基中的一个或多个取代）、C_1-4烷基羰基、C_1-4卤代烷基羰基、C_2-3烷氧基羰基、C_1-3卤代烷氧基羰基、C_1-4烷氧基C_1-3烷基、3至6元环状烃基（其可以不被取代或被选自卤素原子、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基中的一个或多个取代），5或6元杂环，其中所述5或6元杂环可以包含一个或更多个，例如一个、两个或三个，N、O、S、SO和SO₂，所述5或6元杂环可以被选自下述的取代基取代：卤素原子、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6卤代环烷基、羟基C_1-4烷基，羟基C_3-6环烷基，C_1-4烷基羰基，C_1-4卤代烷基，C_3-6卤代环烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基和C_1-4烷基氨基，或4-至6-元杂环取代的甲酰基，其中所述4-至6-元杂环可以含有一个或多个，例如一个或两个，N、O、S、SO和SO₂，并且4-至6-元杂环可以被选自下述的取代基取代：卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6卤代环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基，羟基C_1-6烷基、羟基C_3-6环烃基、C_1-6-烷基羰基、C_1-6氟代烷基、C_3-6-卤代环烷基、C_1-6-卤代烷基羰基、C_3-6氟代环烷基羰基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基和C_1-6烷基氨基。

优选地，R₄可以是H、含有一至两个选自N和O的杂原子的4-至7-元杂环取代的甲酰基、含有一至三个选自N和O的杂原子的5元杂芳环、羟基C_1-6烷基，其中所述含有一至两个选自N和O的杂原子的4-至7-元杂环可以被卤素、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6的烷基、羟基C_1-6的烷基取代，所述含有一至三个选自N和O的杂原子的5元杂芳环可以被C_1-6的烷基（例如甲基）、C_3-6的环烷基（例如环丙基、环丁基、二氟取代环丁基）、C_3-6元杂环基（杂原子为N、O，例如环氧丙烷）取代。

优选地，R₄选自：

其中，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自H、C_1-4的烷基、C_3-4的环烷基、卤代C_3-4环烷基以及含有一至两个选自N和O杂原子的4-7元杂环基（例如含有一个O原子的4元杂环基），或者R₈、R₉、R₁₀、R₁₁两两形成4-7元环烷基或含有一至两个选自N和O杂原子的4-7元杂环基，所述含有一至两个选自N和O杂原子的4-7元杂环基被卤素、卤代C₁-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基取代；

优选地，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自H、C_1-4的烷基、C_3-4的环烷基、卤代C_3-4环烷基以及含有一至两个选自N和O杂原子的4-7元杂环基（例如含有一个O原子的4元杂环基）；

在某些实施方案中，R₅可以是氢原子、卤素原子、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基C_1-6烷基、C_1-3烷氧基羰基或C_1-3卤代烷基羰基；所述羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤素烷基、C_3-6环烷基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基_1-6烷基、C_1-3烷氧基羰基或C_1-3卤代烷基羰基任选被选自下述的取代基取代：卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基基团、C_1-3卤代烷氧基C_1-6烷基基团和氨基。

优选地，R₅可以是氢原子、卤素原子、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰、C_1-3烷磺酰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷氧基_1-4烷基、C_1-3烷氧基羰基或C_1-3卤代烷氧基羰基；其中所述氨基、C_3-6环烷基、氨基羰基可以不被取代或者被选自如下的取代基取代：卤素原子、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。

优选地，R₅选自H、C_1-6的烷基，优选R₅为H。

在一个具体技术方案中，本发明的式（I）所示的化合物具有式（II）所示的化合物的结构：

其中，R₁、R₂、R₃、R₅、X、n、环A如上定义，

其中，R₆和R₇可以独立地选自：氢原子、氘原子、卤素原子、氰基、羟基、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、或C_1-3烷氧基；所述氰基、羟基、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、或C_1-3烷氧基任选地被选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、羟基C_1-3烷基，C_1-3烷氧基、C_1-3卤素烷氧基和氨基；

优选地，R₆和R₇可以独立地选自：氢原子、氘原子、卤素原子、氰基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6卤代环烷基、C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。在本发明中，R₆和R₇可以连接到环中的相同原子上。

优选地，R₆、R₇独立地选自：氢、C_1-3的烷基、卤素、卤代C_1-3的烷基。

在一个具体实施方式中，本申请的化合物选自下表：

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另一方面，本发明提供前述的式（I）化合物的制备方法，该制备方法包括：（1）式（I-d）化合物与式（I-g）的化合物经过缩合反应形成式（I-h）的化合物；

（2）式（I-h）化合物脱去保护基后形成式（I）的化合物。

在步骤（1）中，式（I-d）化合物的制备如下：

（1-i）式（I-a）化合物经过重排反应形成式（I-b）的化合物；

（1-ii）式（I-b）的化合物经过还原脱去保护基形成式（I-c）的化合物；

（1-iii）式（I-c）的化合物经过取代反应形成式（I-d）的化合物。

在步骤（1）中，式（I-g）的化合物的制备如下：

（2-i）式（I-e）化合物经过置换反应形成式（I-f）的化合物；

（2-ii）式（I-f）化合物经过水解反应形成式（I-g）的化合物。

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、X、n、环A如上定义。式I-e中的Lv为常用的化学离去基团，选自卤素和磺酸基，卤素，如氯、溴和碘，或磺酸基，如甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基等。

再一方面，本发明提供包含上述化合物的药物组合物，该药物组合物包含上述化合物以及药学上可接受的辅料。

又一方面，本发明提供一种上述化合物或包含上述化合物的药物组合物在预防和/或治疗与肾素/RAAS活性相关的疾病，如高血压、心血管疾病、糖尿病、肾病，慢性炎症以及心力衰竭的药物中的用途。

值得注意的是，在本申请中，特别是在权利要求和/或申请文件中，诸如“包括”、“已包括”、“正包括”等术语可以具有专利法赋予的含义；例如，它们可以表示“包含”、“已包含”、“正包含”等；并且诸如“本质上由…组成”和“基本上由…构成”之类的术语具有专利法赋予它们的含义，例如，它们允许未明确列举的元素，但排除现有技术中发现的或影响本公开的基本或新颖特征的元素。

与现有技术相比较，本发明存在如下有益的技术效果：

1、本发明所包含的新颖化合物明显提高了成药性，具有活性高、特异性强、脱靶活性低、生物利用度高、低毒等特点，适合药物开发；

2、本发明所包含的新颖化合物明对肾素的抑制活性高，无论是酶学测试还是血浆肾素活性测试中都显示了很好的抑制力；

3、本发明所包含的新颖化合物在特异性反筛选和广谱反筛选中都显示了很好的特异性，脱靶活性低；

4、本发明所包含的新颖化合物具有良好的药代动力学性质，在啮齿类、犬类、和灵长类动物的动力学实验中都显示了良好的血浆浓度、半衰期、和生物利用度等重要的药代动力学参数；

5、本发明所包含的新颖化合物在初步的安全评估中显示了良好的安全性。

发明详述

根据以下详细描述，本发明的其他特征和优点将显而易见，所述描述不应被解释为限制性的。

本申请提供了新的3，5-取代哌啶化合物，其选择性好且能够有效地抑制肾素活性。该化合物可用于抑制RAAS活性并治疗或减轻与异常肾素/RAAS活性相关的疾病，包括但不限于高血压、心血管疾病、糖尿病肾病和心力衰竭。

第一方面，本发明的化合物具有如下所示的式（I）或式（II）的结构：

其中R₁、R₂、X、n、环A、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇如上所定义。

式（I）或式（II）的示例性化合物的结构列于下表中。

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本发明的说明书和权利要求书中使用的各种术语，除非在特定情况下另有限制，无论是单独使用还是组合使用，具有以下含义。

术语“任选取代的”是指一个基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。

术语“氘”，也称为重氢，是指氢的一种同位素，其原子核包含一个质子和一个中子。氘在海洋中含量丰富。

术语“卤素”或“卤素”包含元素周期表第17族中的六种元素，包括氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）、碘（I）、astatine（At）和tennessine（Ts）。在本申请中优选的卤素是氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）和碘（I），特别是氟（F）、氯气（Cl）和溴（Br）。

“羧基”是指含有羰基（C=O）和连接在同一原子上的羟基（O-H）的所组成得官能团（-COOH）。

本文中的术语“氰基”是指含有与氮原子具有三键的碳原子的官能团(-C≡N)。

术语“烷基”包括具有1至约20个碳原子或优选1至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是具有1至约10个碳原子的“低级烷基”。最优选的是具有1至约8个，例如1至约6个，1至约3个碳原子的低级烷基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。

术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团，该双键为2至约20个碳原子，或优选2至约12个碳原子。更优选的烯基是具有2至约10个碳原子的“低级烯基”，更优选约2至约8个，例如2至约6个、2至5个、2到4个碳原子。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向的基团，或者具有“E”和“Z”取向的自由基。

术语“烷硫基”包括含有与二价硫原子相连的一个至约十个碳原子的直链或支链烷基的基团。更优选的烷硫基是具有1至约8个，例如1至6个、1至3个碳原子的烷基的低级烷硫基。这种低级烷硫基的实例是甲硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基和己基硫基。

术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的直链或支链基团，所述碳-碳三键为2至约20个碳原子，或优选2至约12个碳原子。更优选的炔基是具有2至约10个碳原子的“低级炔基”，更优选约2至约8个，例如2至约6个、2至5个、2到4个碳原子。炔基的实例包括炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基，1-丁基、2-丁基和1-戊炔基。

术语“酰胺”是指−C（=O）N=自由基。

术语“亚磺酰基”是指-S（=O）-基团，而术语“烷基亚磺酰基“包括含有一个直链或支链烷基的基团，该烷基具有一到大约十个碳原子，连接到二价-S（=O）-基团上。更优选的烷基亚磺酰基是具有1至约8个，例如1至6个、1至3个碳原子的烷基的低级烷基亚磺酰。这种低级烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。

术语“磺酰基”，无论是单独使用还是与烷基磺酰基等其他术语连接使用，都表示二价基团-SO2-，而术语“烷基磺酰基”包括与磺酰基连接的烷基，其中烷基的定义如上所述。更优选的烷基磺酰基是具有1至约6个，例如1至3个碳原子的“低级烷基磺酰基”。这种低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”可以进一步被一个或多个卤原子取代，例如氟、氯或溴，以提供卤代烷基磺酰基。

术语“烷氧基”包括直链或支链含氧基团，每个基团的烷基部分为1至约20个碳原子，或优选1至约12个碳原子。更优选的烷氧基是具有1至约10个碳原子的“低级烷氧基”，更优选具有1至8个，例如1至6个、1或3个碳原子。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

术语“环烷基”包括具有3至约12个碳原子的饱和碳环基团。术语“环烷基”包括具有3至约12个碳原子的饱和碳环基团。更优选的环烷基是具有三至约八个，例如三至六个、三至四个碳原子的“低级环烷基”。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“羟基环烷基”包括如上定义的环烷基，每个被一个或多个羟基取代，例如羟基C3-6环烷基和羟基C3-4环烷基。

术语“巯基”是指含有与氢原子键合的硫原子的官能团（-SH）。

术语“羰基”，无论是单独使用还是与“烷基羰基”等其他术语一起使用，都表示-（C=O）-。术语“烷基羰基”包括具有如上定义的烷基的基团，该烷基连接到羰基中的碳原子上。此类基团的实例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基和己基羰基。术语“氨基羰基”包括具有氨基的基团，连接到羰基中的碳原子上。术语“烷氧基羰基”是指含有如上定义的烷氧基的基团，连接到羰基中的碳原子上。此类“烷氧羰基”基团的实例包括取代或未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己基氧羰基。

术语“杂环”或“杂环基”包括饱和、部分不饱和和不饱和的含有环状基团的杂原子，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基团（例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等）；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团（例如吗啉基等）；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团（例如噻唑烷基等）。部分不饱和杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。不饱和杂环基的实例包括吡啶和二嗪（包括哒嗪、嘧啶和吡嗪）。部分不饱和或不饱和的6元杂环基还包括吡喃、硫吡喃、恶嗪、噻嗪、二恶英、二噻嗪和三嗪。杂环基可以包括五价氮，例如在四唑鎓和吡啶鎓基团中。术语“杂环”也包括杂环基与芳基或环烷基稠合的基团。这种稠合双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。

术语“环状碳氢基团”是指环结构中的饱和、部分不饱和或不饱和碳链。

术语“甲酰基”是指含有与氢原子键合的羰基或由羰基组成的官能团。

术语“羟基烷基”包括如上定义的烷基，每个烷基被一个或多个，例如一个或两个羟基取代。

术语“烷基氨基”包括各自被一个或两个如上定义的烷基取代的氨基。优选的烷基氨基具有具有约1至约20个碳原子或优选1至约12个、1至6个或1至3个碳原子的烷基。这样的基团的实例可以是单取代的N-烷基氨基或二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N、N-二乙基氨基等。

术语“卤代烷基”、“卤代环烷基”、“卤素烷氧基”、”卤素取代的氨基“、”卤代烷基羰基“、”卤素环烷基羰基“等分别包括如上定义的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基羰基、环烷基羰基和其他基团，每个基团被一个或多个，例如一个、两个、三个或四个如上定义的卤素取代。

术语“烷氧基烷基”包括如上定义的烷基，具有一个或多个如上定义的烷氧基，连接到烷基，即形成单烷氧基和二烷氧基的烷基。

术语“吡喃”或“oxine”是一个六元杂环，非芳香环，由五个碳原子和一个具有两个双键的氧原子组成，包括2H吡喃和4H吡喃。

术语“硫吡喃”是一种杂环化合物，含有五个碳原子和一个硫原子，具有两个双键，包括2H硫吡喃和4H硫吡喃。

术语“恶嗪”包括在双不饱和六元环中含有一个氧和一个氮原子的杂环基，包括1,2-恶嗪、1,3-恶嗪和1,4-恶嗪。

术语“噻嗪”包括含有四个碳原子、一个氮原子和一个硫原子的环的基团，包括1,2-噻嗪、1,3-噻嗪和1,4-噻嗪。

术语“二硫杂环己烯”包括含有两个硫和四个碳原子的基团，具有两个双键，包括1,2-二硫杂环戊烯和1,4-二硫环戊烯。

术语“三嗪”包括各自具有具有三个碳原子和三个氮原子的六元类苯环的基团，包括1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪。

术语“芳基”，单独或组合，通常指含有一个或多个环的碳环芳族体系，其中这些环可以以下垂的方式连接在一起或可以稠合。术语“芳基”包括苯基、萘基、四氢萘基、茚和联苯等芳香族基团。

术语“取代的”是指用特定取代基的基团取代给定结构中的一个或多个氢原子，所述特定取代基包括但不限于卤素原子、氰基、巯基、羟基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、氨基、烷硫基，羟烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、烷基氨基、环烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基羰基，烷氧基羰基、杂环基、羟基环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代烷基羰基，卤代环烷基羰基、烷硫烷基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基环烷基、氨基羰基杂环基、烷基氨基羰基、三氟甲基、烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、吡啶、哒嗪，嘧啶、吡嗪、吡喃、硫吡喃、恶嗪、噻嗪、二恶英、二噻嗪和三嗪。并且认同，取代基可以被进一步取代。

在本领域技术人员清楚的适当结构条件下，化学部分可以是单价化学部分（例如，烷基、芳基等）或多价部分。例如，“烷基”部分可以指单价自由基（例如，CH3-CH2-），或在其他情况下，二价连接部分可以是“烷基”，在这种情况下，本领域技术人员将理解烷基是二价基团（例如-CH2-CH2-），其等同于术语“亚烷基”。类似地，在其中需要二价部分并且被陈述为“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳氧基”，“烷硫基”、”芳基“、”杂芳基“，”烷基“、”烯基“、“炔基”或“环烷基”的情况下，本领域技术人员将理解术语“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳氧基”，“烷硫基”、”芳基“、”杂芳基“，”烷基“、”烯基“、“炔基”或“环烷基”是指相应的二价部分。

术语“化合物”在本文中定义为包括具有本文所述式的化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、对映体、非对映异构体、外消旋体等。

术语“治疗”是指任何过程、作用、应用、治疗等，其中包括人类在内的哺乳动物接受医疗援助，以直接或间接改善哺乳动物的状况。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和低等动物的组织接触使用，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，66:1-19（1977）中详细描述了药学上可接收的盐。盐可以在本公开的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸或无机酸反应单独制备。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例包括但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸形成的氨基的盐，琥珀酸-乳仿生酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其他方法如离子交换。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸酯、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸酯、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括，在适当的情况下，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸酯、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1-6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐。

术语“几何异构体”包括含有相同类型和数量的原子和键，但原子的空间排列不同的化学物质。

术语“同位素异构体”，也称为“同位素单体”，包括具有同位素原子的异构体，每个元素的每个同位素的数量相同，但位置不同。

本文使用的术语“药学上可接受的前药”是指在合理的医学判断范围内，适用于与具有过度毒性、刺激性、过敏反应等的人类和低等动物的组织接触的本公开化合物的前药，其与合理的利益/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效，以及在可能的情况下，本公开的化合物的两性离子形式。本文所用的“前药”是指可通过代谢手段（如水解）在体内转化为本公开化合物的化合物。本领域已知各种形式的前药，例如，在下述文献中有所提及Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs,Elsevier (1985); Widder,et al. (ed.),Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen,et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design andDevelopment”, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard,et al., Journal of DrugDeliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa&Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry AndEnzymology,” John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

本文中使用的术语“受试者”是指动物。动物最好是哺乳动物。更优选地，哺乳动物是人类。例如，主题还指狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。

本公开的化合物可以通过附加适当的官能团来修饰，以增强选择性生物特性。这种修饰是本领域已知的，并且可以包括那些增加对给定生物系统（例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统）的生物渗透、增加口服可用性、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变排泄率的修饰。

合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并通过柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法进一步纯化。本领域技术人员可以理解，合成本文通式化合物的进一步方法对本领域普通技术人员来说是显而易见的。此外，各种合成步骤可以按交替的顺序或顺序进行，以得到所需的化合物。用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基方法（保护和脱保护）是本领域已知的，如下述文献中所提及的：R. Larock, Comprehensive OrganicTransformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991);L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 及其后续版本。

本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映体、非对映体和其他立体异构体形式，这些形式在绝对立体化学方面可以定义为（R）-或（S）-，或氨基酸的（D）/或（L）-。本公开旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以由它们各自的光学活性前体通过上述程序或通过拆分外消旋混合物来制备。可以在有拆分剂的情况下，通过色谱法或重复结晶法，或通过本领域技术人员已知的这些技术的某些组合进行拆分。有关拆分的更多细节可以在Jacques等人的《对映异构体、消旋体和拆分》（John Wiley&Sons，1981）中找到。当本文所述的化合物含有烯属双键、其他不饱和度或其他几何不对称中心时，除非另有规定，否则该化合物包括E和Z几何异构体和/或顺式和反式异构体。同样地，所有互变异构体形式也被包括在内。本文中出现的任何碳-碳双键的构型只是为了方便而选择的，并且不打算指定特定的构型，除非文本如此说明；因此，本文中任意描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或两者的任何比例的混合物。

本公开的药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物，其与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、封装材料或制剂助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；环糊精，如alpha-（α）、beta-（β）和gamma-（γ）环糊精；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄花茶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油等油；二醇，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；根据配方师的判断，组合物中还可以含有乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容的润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药物组合物可以口服、非肠道、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或通过植入的储存器给药，优选通过口服或注射给药。本公开的药物组合物可以包含任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或载体。在某些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节制剂的pH，以增强制剂化合物或其递送形式的稳定性。本文所用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、，病灶内和颅内注射或输注技术。

口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、，油（特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口腔组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和调香剂。

可注射制剂，例如无菌可注射含水或含油悬浮液，可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格溶液、美国药典和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何未调制的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸被用于制备注射剂。可注射制剂可以灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤，或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，该灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌注射介质中。

为了延长药物的效果，通常需要通过皮下或肌肉注射来减缓药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和晶体形式。或者，非肠道给药的药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现的。可注射的贮库形式是通过在可生物降解的聚合物（如聚乳酸-聚乙交酯）中形成药物的微胶囊基质来制备的。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚（原酸酯）和聚（酸酐）。储备注射制剂还可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

口服固体剂型包括胶囊、片剂、药丸、粉末和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a）填料或填充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b）粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、，和阿拉伯胶，c）保湿剂如甘油，d）崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e）溶液阻滞剂如石蜡，f）吸收促进剂如季铵化合物，g）润湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h）吸收剂，如高岭土和膨润土，和i）润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和药丸的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。

类似类型的固体组合物也可以用作软胶囊和硬胶囊的填料，使用乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。

片剂、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳制备，如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅释放或优先释放活性成分的组合物，在肠道的某个部分，可选地，以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。

本公开的化合物的“有效治疗量”是指在适用于任何医疗的合理收益/风险比下，对治疗对象具有治疗效果（例如，降低异常肾素/RAAS活性）的化合物的量。治疗效果可以是客观的（即通过某种测试或标记物测量）或主观的（即受试者给出效果的指示或感觉到效果）。上述化合物的有效量可以在约0.1mg/Kg至约500mg/Kg的范围内。有效剂量也会因给药途径以及与其他药物共同使用的可能性而异。然而，应当理解，本公开的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所采用的具体成分；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及在医学领域中众所周知的类似因素。

以单剂量或分剂量给予人类或其他动物的本公开化合物的总日剂量可以是例如0.01至50mg/kg体重或更通常0.1至25mg/kg体重。

可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、疾病的严重程度和病程、状况或症状、患者对疾病的倾向，状况或症状以及治疗医生的判断。

在患者病情改善后，如有必要，可给予维持剂量的本公开的化合物、组合物或组合。随后，作为症状的函数，给药的剂量或频率，或两者都可以降低到当症状已经减轻到所需水平时保持改善的状态的水平。然而，一旦疾病症状复发，患者可能需要长期间歇性治疗。

式I化合物或其药学上可接受的盐可通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法制备，包括制备某些中间体的合适方法。必要的原料可以通过有机化学的标准程序获得。在所附的非限制性实施例中描述了这种原料的制备。必要的原料还可通过化学家在普通技术范围内所运用的程序获得。

本公开进一步提供了用于预防或治疗涉及异常肾素活性或RAAS活性的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，本公开进一步提供了本公开的药物组合物在制备用于停止或减少涉及异常肾素/RAAS活性的疾病的药物中的用途。这种疾病可能是高血压、心血管疾病、糖尿病肾病或心力衰竭。在某些实施方案中，该疾病是高血压。在一个实施方案中，本公开涉及治疗有需要的受试者的高血压的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一个实施方案中，本公开涉及在有需要的受试者中抑制肾素或RAAS活性的方法，包括给受试者施用本公开的药物组合物。

以单位剂量形式配制口服组合物有利于给药的便利和剂量的统一。本文所用的单位剂量形式是指适合作为待治疗对象的单一剂量的物理离散单位；每剂量通过计算预期的治疗效果以预先设置在关联药物载体中活性成分的数量。本公开的单位剂量形式的说明书取决于活性化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果以及利用这种活性化合物用于治疗个体的技术中固有的局限性。

药物组合物可以与给药说明书一起包含在容器、包装或分配器中。

含有活性成分的药物组合物的制备在本领域中是众所周知的，例如通过混合、制粒或片剂形成过程。活性治疗成分通常与药学上可接受且与活性成分相容的赋形剂混合。对于口服给药，将活性剂与用于此目的的常规添加剂，如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化为合适的给药形式，如片剂、包衣片剂、硬明胶或软明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液等。

给予患者的化合物的量会小于对患者造成毒性的量。在某些实施例中，给予患者的化合物的量会小于导致患者血浆中化合物浓度等于或超过化合物毒性水平的量。在本发明的实践中，应向患者施用的化合物的最佳量将取决于所使用的特定化合物和正在治疗的疾病类型。

具体实施方式

结合以下代表性合成方案将更好地理解本文所述的化合物，这些合成方案说明了制备本公开的化合物的方法，其仅用于说明而非限制本公开的范围。对所公开的实施例的各种改变和修改对本领域技术人员来说是显而易见的，并且在不脱离本公开的核心和所附权利要求的范围的情况下，可以进行这种改变和修改，包括但不限于与本公开的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的改变和修改。

如无特殊说明，以下实施例中Burgess试剂是指以下物质：

(甲氧基羰基)(三乙基氨磺酰基)偶氮酰胺)

其可以商购获得。

实施例1. 中间体的合成

中间体A的合成

步骤A: 化合物1的合成

将原料SM-1（34.1 g，174.7 mmol，1.0 eq）和PtO₂（0.8 g，3.5 mmol，0.02 eq）溶液在AcOH中和氢气环境以及室温下搅拌24h。过滤得到混合物后用AcOH（3x10mL）清洗滤饼。滤液在减压下浓缩后获得黄色油状的化合物1（35.1g，粗品）。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 202.

步骤B: 化合物2的合成

将3化合物1（31克，154.1毫摩尔，1.0当量）、Et₃N（78.0克，770.3毫摩尔，5.0当量）和Boc₂O（50.4克，231.1毫摩尔，1.5当量）溶液在二氯甲烷溶液中和室温下搅拌15h。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA（2∶1）洗脱，得到黄色油状的化合物2（32g，68.9%）。LCMS(ESI) [M+H]⁺: 302.

步骤C：化合物3的合成

将化合物2（31 g，102.9 mmol，1.0 eq）和碳酸钾（43.0 g，308.6 mmol，3.0 eq）溶液在MeOH和H₂O在70℃下搅拌15 h。用HCl（水溶液）将混合物酸化至pH 3。用EtOAc（3 x200mL）提取所得混合物。将混合的有机层在无水Na₂SO₄中干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。以此获得化合物3（25.1克，89.3%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 274.

步骤D：化合物4的合成

将化合物3（25 g，91.5 mmol，1.0当量）溶液在乙酸酐（300 mL，2938.6 mmol，32.1当量）和140℃下搅拌15h。将得到的混合物在真空下浓缩。以此获得化合物4（21.4克，粗品）灰白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 256.

步骤E：化合物5的合成

将化合物4和（10 g，39.2mmol）和（DHQD）2AQN（3.3 g，3.9mmol）的THF（250 mL）和Et₂O（700 mL）的混合溶液在-78℃下搅拌，并向其滴加MeOH（16 mL，395.2mol）和Et₂O（50mL）的混合液。4将该反应混合物在-78℃下搅拌10小时并升至室温。用1N HCl（pH=3）酸化反应混合物，然后用EtOAc（100 x 3 mL）萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥、过滤、并真空浓缩，得到单酯。在80℃下将粗单酯溶解在EtOH（60 mL）中，并向混合物加入（R）-1-苯基乙胺（4.6 mL，38.0mmol），然后在室温下搅拌过夜。滤出所得晶体并用乙腈洗涤，得到单酯。然后通过加入1N HCl（pH＝3-4）将CH₂Cl₂中的中间盐酸化。所得混合物用CH₂Cl₂（100 x 3 mL）萃取、用MgSO₄干燥有机提取物、过滤并真空浓缩。残留物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度，UV 254 nm。以此获得化合物5（2.2克，19.6%）灰白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 288.

步骤F：化合物6的合成

将化合物5（300 mg，1.044 mmol，1.0当量）、二苯基叠氮磷酰（324.7 mg，1.180mmol，1.1当量）和三乙胺（169.1 mg，1.670 mmol，1.6当量）的甲苯溶液在室温的氮气环境下搅拌3小时。向上述混合物中加入苄醇（225.8毫克，2.1毫摩尔，2.0当量）。将所得混合物在100℃下再搅拌4h。将得到的混合物在真空下浓缩。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液）在水中，20分钟内0%至50%的梯度；UV 254 nm。以此获得化合物6（280 mg，68.3%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 393.

步骤G：化合物7的合成

将化合物6（1g，2.5mmol，1eq）和Pd/C（0.1g，0.26mmol，0.1eq）的甲醇溶液（20 mL）在室温的氢气环境下搅拌1h。通过过滤收集沉淀的固体，并用MeOH（3x3mL）洗涤。将得到的混合物在真空下浓缩。以此获得化合物7（600mg，91.2%）黄色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺:259.

步骤H：中间体A的合成

将化合物7（215 mg，0.75 mmol，1.0 eq）、异丁醛（64.9 mg，0.9 mmol、1.2 eq）和三乙酰氧基硼氢化钠（477.4 mg，2.25 mmol，3.0 eq）的MeOH溶液在室温下搅拌15h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度；UV 254 nm。以此获得化合物A（170 mg，72.0%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺:315.

中间体B的合成

步骤A：化合物8的合成

将原料SM-2（3.3 g，14.1 mmol，1.0 eq）、环丙基三氟环丁-4-硼烷钾（6.26 g，42.3 mmol，3.0 eq），Pd（dppf）Cl₂（1.25 g，1.41mmol，0.1 eq）和K₂CO₃（5.85 g，42.3mmol，3eq）1，4-二恶烷和H₂O的混合溶液在85℃的氮气环境下搅拌2h。用EtOAc（3 x 100 mL）提取所得混合物。将混合的有机层在无水Na₂SO₄中干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。以此获得化合物8（1.2克，43.6%）灰白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 196.

步骤B：化合物9的合成

将化合物8（300 mg，1.54 mmol，1.0 eq）、（1r，3r）-3-甲氧基环丁烷-1-胺（155.5mg，1.54mmol，1.0eq）和DIEA（595.9 mg，4.6 mmol，3.0 eq）的NMP溶液在140℃的氮气环境下搅拌2h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度，UV 254 nm。以此获得化合物9（196 mg，46.15%）黄色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 277.

步骤C：化合物B的合成

将化合物9（196 mg，0.71 mmol，1.0 eq）和氢氧化锂一水合物（148.8 mg，3.5mmol，5.0 eq）的THF和H₂O溶液在室温下搅拌2h。用AcOH将混合物酸化至pH 5。残留物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度，UV 254 nm。以此获得5化合物B（170mg，91.4%）黄色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 263.

实施例2. 终产物1的合成

化合物10a的合成

将化合物A（220 mg，0.700 mmol，1.0当量）、化合物B（183.5 mg，0.70 mmol），N-二异丙基乙胺（271.3 mg，2100 mmol，3.0当量）和HATU（319.3 mg，0.840 mmol，1.2当量）的DMF溶液在室温下搅拌2h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度；UV 254 nm。以此获得化合物C（230 mg，58.8%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 559.

化合物D的合成

将化合物C（578 mg，1.035 mmol，1.0 eq）和氢氧化锂一水合物（217.1 mg，5.175mmol，5.175 mol，5.0 eq）的THF/H₂O混合溶液在室温下搅拌过夜。用AcOH将混合物酸化至pH 5。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度；UV 254 nm。以此获得化合物D（480 mg，85.2%）黄色固体。LCMS(ESI) [M+H]⁺: 545.

化合物10a的合成

将化合物D（100 mg，0.18 mmol，1.0当量）、3-氟氮杂环丁烷（15.2 mg，0.2mmol，1.1当量）、N，N-二异丙基乙胺（71.2 mg，0.55 mmol、1 3.0当量）和HATU（53.1 mg，0.22mmol，1.2当量）的DMF溶液在室温下搅拌2h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度；UV 254 nm。以此获得化合物10a（95 mg，86.0%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 602.

终产物1的合成

将化合物10a（100 mg，0.17 mmol，1.0当量）的DCM和TFA混合液在室温下搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和NaHCO₃（水溶液）将混合物中和至pH 9。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度，UV 254 nm。以此获得终产物1（18.4mg，18.4%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺:502.30.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.74 – 5.23 (m, 2H), 4.62 – 3.58 (m, 7H), 3.20 – 3.24 (m, 2H),3.14 (s, 3H), 3.01 – 2.64 (m, 2H), 2.42 – 1.46 (m, 11H), 0.94 (m, 6H), 0.76(d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.60 (s, 2H).

实施例3. 终产物2的合成

将化合物D（100 mg，0.18 mmol，1.0 eq）、3，3-二氟吡咯烷（23.6 mg，0.22 mmol，1.2 eq），N，N-二异丙基乙胺（71.2 mg，0.56 mmol，3.0 eq）和HATU（83.8 mg，0.22 mmol，1.2eq）的DMF溶液在室温下搅拌2 h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度；UV 254 nm。以此获得化合物11a（98mg，84.2%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 634.

终产物2的合成

将化合物11a（96 mg，0.15 mmol，1.0 eq）的DCM/TFA混合液在室温下搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和NaHCO₃（水溶液）将混合物中和至pH 9。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度；UV 254 nm。以此获得终产物2（50mg，61.9%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 534.30.¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.58 – 6.37 (m, 1H), 5.69 –5.46 (m, 1H), 4.17 – 3.79 (m, 4H), 3.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.53 – 3.42 (m,1H), 3.29 – 3.18 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.03 – 2.67 (m, 3H), 2.56 (d, J =17.4 Hz, 2H), 2.40 – 2.21 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.94 – 1.84 (m, 2H), 1.82 –1.49 (m, 1H), 1.07 – 0.84 (m, 6H), 0.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 0.65 – 0.50 (m,2H).

实施例4. 终产物3的合成

将化合物D（100 mg，0.18 mmol，1.0 eq）、4，4-二氟丙哌啶（26.7 mg，0.22 mmol，1.2 eq）的DMF溶液在室温下搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度；UV 254 nm。以此获得化合物12a（96mg，80.7%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 648.

化合物12的合成

将化合物12a（98 mg，0.15 mmol，1.0 eq）的DCM/TFA混合溶液在室温下搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和NaHCO₃（水溶液）将混合物中和至pH 9。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度；UV 254 nm。以此获得终产物3（50mg，60.4%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 548.35.¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H),5.55 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.77 – 3.46 (m, 5H), 3.23 (m, 2H), 3.14 (s, 3H),3.01 – 2.53 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.16 – 1.69 (m, 10H), 1.05 – 0.85 (m, 6H),0.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 0.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H).

实施例5. 终产物4的合成

将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（2 g, 9.9 mmol, 1 eq)、氧代（三氟甲磺酰基）银(10.2 g, 39.7 mmol, 4 eq)、氟化钾(2.3 g, 39.7 mmol, 4 eq)、2-氟吡啶 (2.89 g,29.8 mmol, 3 eq)、三氟甲基三甲基硅烷(4.24 g, 29.8 mmol, 3 eq) 和Selectfluor试剂(15.84 g, 44.7 mmol, 4.5 eq) 的EtOAc溶液在室温的氮气环境下搅拌15h。用EtOAc（3x 50 mL）提取所得混合物。将混合的有机层在无水Na₂SO₄中干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚/乙醚（4:1）洗脱，得到黄色油状的4-（三氟甲氧基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（1.6g，59.8%）。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 270.¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ 4.43 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m,2H), 1.48 (s, 9H).¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -57.94(s, 3F).

4-（三氟甲氧基）哌啶的合成

将4-（三氟甲氧基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（100 mg，0.37mmol，1 eq）的HCl/1,4-二恶烷溶液在中室温下搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩。得到4-（三氟甲氧基）哌啶（70mg，粗品）黄色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 170.

化合物13a的合成

将化合物D（100 mg，0.18 mmol，1 eq）、4-（三氟甲氧基）哌啶（70mg，粗品）、N，N-二异丙基丙基乙胺（118.6 mg，0.92 mmol，5 eq）和HATU（83.8 mg，0.22 mmol，1.2 eq）的DMF溶液在室温下搅拌2h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度，UV 254 nm。以此获得化合物13a（110 mg，86.1%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 696.

终产物4的合成

将化合物13a（100 mg，0.14 mmol，1当量）和HCl（气体）的1,4-二恶烷（4 mL）溶液在室温下搅拌1小时。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和NaHCO₃（水溶液）将混合物中和至pH 9。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度，UV 254 nm。以此获得终产物4（30mg，35.0%）白色固体。LCMS(ESI) [M+H]⁺: 596.3.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 6.48 (s, 1H),5.55 (d, J = 34.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.18 – 3.58 (m, 5H), 3.14 (m, 7H),2.99 – 2.68 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 2.15 – 1.85 (m, 8H), 1.56(m, 2H), 0.95 (m, 6H), 0.76 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H).

实施例6. 终产物5的合成

将化合物D（120 mg，0.22 mmol，1.0 eq）、（3r）-3-甲基吗啉（26.7 mg，0.26 mmol，1.2 eq）、DIEA（85.4mg，0.66mmol，3.0eq）的DMF（2mL）溶液在室温和氮气环境下搅拌，加入HATU（100.5mg，0.26mmol，1.2eq）。将所得混合物在室温下再搅拌1h。残留物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内10%至60%的梯度，UV254 nm。以此获得化合物14a（110 mg，79.5%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 629.

终产物5的合成

将化合物14a（100 mg，0.16 mmol，1 eq）的二恶烷（1 mL）溶液在室温和氮气环境下搅拌，加入HCl二恶烷。将所得混合物在室温下继续搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和Na₂CO₃（水溶液）将混合物中和至pH 8。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内10%至70%的梯度；检测器，UV 254 nm。以此获得终产物5（26.0mg，30.9%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 528.40.¹H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.54 (d, J = 34.1 Hz, 1H), 4.33 (s,1H), 4.17 – 3.90 (m, 3H), 3.90 – 3.75 (m, 1H), 3.76 – 3.55 (m, 2H), 3.53 –3.37 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.02 – 2.64 (m, 4H), 2.56 (s, 1H), 2.38 – 2.20(m, 3H), 2.17 – 1.65 (m, 6H), 1.36 – 0.49 (m, 14H).

实施例7.终产物6的合成

化合物15a的合成

将化合物D（120 mg，0.22 mmol，1当量）、（3S）-3-甲基吗啉（26.7 mg，0.26 mmol，1.2当量）、DIEA（85.4mg，0.66mmol，3.0eq）在DMF（2mL）中的混合物在室温和氮气环境下搅拌，加入HATU（100.5mg，0.26mmol，1.2eq）。将所得混合物在室温下再搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV 254 nm。以此获得化合物15a（100mg，72.3%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 629.

终产物6的合成

将化合物15a（100 mg，0.16 mmol，1.0 eq）的二恶烷（1 mL）溶液在室温和氮气环境下搅拌，加入HCl二恶烷。将所得混合物在室温下继续搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和Na₂CO₃（水溶液）将混合物中和至pH 8。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV 254 nm。以此获得终产物6（48.5 mg，57.7%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 528.40.¹H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.55 (d, J = 32.6 Hz, 1H), 4.15 – 3.88(m, 3H), 3.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 6H),3.03 – 2.63 (m, 3H), 2.61 – 2.54 (m, 2H), 2.40 – 2.16 (m, 4H), 2.03 (s, 3H),1.96 – 1.73 (m, 3H), 1.35 – 0.51 (m, 14H).

实施例8. 终产物7的合成

将化合物D (120 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq)、2,2-二甲基吗啉（26.7 mg，0.26mmol，1.2 eq）和DIEA（85.4 mg，0.66 mmol，3.0 eq）在DMF（2 mL）中的混合物在室温和氮气环境下搅拌，加入HATU（100.5 mg，0.26mmol，1.2eq）。将所得混合物在室温下再搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至70%的梯度，UV 254 nm。以此获得化合物16a（110 mg，79.5%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 643.

终产物7的合成

在室温、氮气保护和搅拌条件下，向化合物16a（100 mg，0.16 mmol，1.0 eq）和二恶烷（1 mL）的混合物中加入HCl的二恶烷溶液1ml。将所得混合物在室温下继续搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和Na₂CO₃（水溶液）将混合物中和至pH 8。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至70%的梯度，UV 254 nm。以此获得终产物7（54.8mg，64.9%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 542.4.¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.55 (d, J = 39.0 Hz,1H), 4.04 – 3.85 (m, 2H), 3.73 – 3.37 (m, 4H), 3.04 – 2.55 (s, 3H), 3.04 –2.55 (m, 4H), 2.38 – 2.19 (m, 4H), 2.17 – 1.68 (m, 7H), 1.21 – 1.04 (m, 6H),1.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 4H) 0.75 (s, 2H), 0.61 (d,2H).

实施例9. 终产物8的合成

将2,2-二甲基丙酰亚胺（200 mg，2.0 mmol，1.0 eq）、1,3-二乙基2-（乙氧基亚乙基）丙二酸酯（518.1 mg，2.4 mmol，1.2 eq）和EtONa（135.8 mg，2.0 mol，1.0 eq）的EtOH（3mL）溶液在室温和氮气环境下搅拌1小时。残留物用浓硫酸酸化至pH 6。残留物用乙酸乙酯（3x10mL）洗涤。将得到的混合物在真空下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚/EtOAc（1∶1）洗脱，得到黄色固体2-叔丁基-4-氧代-5H-嘧啶-5-羧酸乙酯（185mg，41.3%）。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 225.

2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯的合成

将2-叔丁基-4-氧代-5H-嘧啶-5-羧酸乙酯（100 mg，0.45 mmol，1.0 eq）和氯氧化磷（341.8 mg，2.23 mmol，5.0 eq）在三乙胺（2 mL）中的混合物在100℃、氮气环境下搅拌30min。残留物用水（3 x 3 mL）洗涤。将得到的混合物在真空下浓缩。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV254 nm。得到无色油状的2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（70 mg，64.7%）。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 244.

化合物E的合成

将2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（400 mg，1.65 mmol，1.0 eq）和（1r，3r）-3-甲氧基环丁烷-1-胺（183.4 mg，1.81 mmol，1.1 eq）在NMP（4 mL）中的混合物在氮气环境下搅拌，加入DIEA（639.1 mg，4.9 mmol，3.0 eq）。将混合物在140℃、氮气环境下继续搅拌2h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV 254 nm。得到化合物17a（280 mg，55.3%）红色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺:308.

化合物17b的合成

在25℃、氮气环境下，将化合物17a（270 mg，0.88 mmol，1.0 eq）和LiOH水合物（184.3 mg，4.4 mmol，5.0 eq）在THF（2 mL）中的混合物在室温下搅拌，加入H₂O（2.0 mL）。将混合物在室温下继续搅拌1h。用柠檬酸将混合物酸化至pH 6。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至70%的梯度，UV 254nm。得到化合物17b（220 mg，89.7%）黄色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 280.

化合物17c的合成

将化合物17b（200 mg，0.64 mmol，1.0 eq）、2-叔丁基-4-{[（1r，3r）-3-甲氧基环丁基]氨基}嘧啶-5-羧酸（213.2 mg，0.76 mmol，1.2 eq）和DIEA（246.6 mg，1.9 mmol，3.0eq）的DMF（3 mL）溶液在室温和氮气环境下搅拌，加入HATU（290.2 mg，0.76 mmol、1.2 eq）。将所得混合物在室温下继续搅拌2h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV 254 nm。得到化合物17c（240 mg，65.5%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 577.

化合物17d的合成

在室温下，将化合物17c（160 mg，0.28 mmol，1.0 eq）和LiOH水合物（58.3 mg，1.4 mmol，5.0 eq）的THF（2 mL）溶液在室温下搅拌，加入H₂O（2 mL）。将所得混合物在室温下继续搅拌1h。用柠檬酸将混合物酸化至pH 6。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度，UV 254 nm。得到化合物17d（150 mg，96.1%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 563.

化合物17e的合成

将化合物17d（130 mg，0.23 mmol，1.0 eq）、吗啉（24.2 mg，0.28 mmol，1.2 eq）和DIEA（89.7 mg，0.69 mmol，3.0 eq）在DMF（3 mL）中的混合物在室温和氮气环境下搅拌，加入HATU（105.6 mg，0.28mmol，1.2eq）。将所得混合物在室温下再搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV 254 nm。得到化合物17e（140 mg，95.9%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 632.

终产物8的合成

在25℃下，将化合物17e（80 mg，0.127 mmol，1.0 eq）在DCM（1 mL）中的混合物25℃下搅拌，加入TFA（1 mL）。将所得混合物继续搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和Na₂CO₃（水溶液）将混合物中和至pH 8。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV 254 nm。得到终产物8（36.3mg，53.9%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 531.70.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.65 – 4.43 (m, 1H), 3.93 (d, J = 5.3, 4.8 Hz, 1H),3.70 (s, 1H), 3.48 (d, J = 29.8 Hz, 8H), 3.15 (s, 5H), 2.93 (d, J = 7.5 Hz,1H), 2.84 – 2.55 (m, 3H), 2.39 – 2.15 (m, 6H), 2.03 – 1.75 (m, 3H), 1.29 (s,9H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

实施例10. 终产物9的合成

化合物18a的合成

将化合物D（100 mg，0.18 mmol，1.0当量）、吗啉（19.2 mg，0.22 mmol，1.2当量）、N，N-二异丙基乙胺（71.2 mg，0.55 mmol，3.0当量）和HATU（83.8 mg，0.22 mmol，1.2eq）的DMF溶液在室温下搅拌2h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内梯度为0%至50%；UV 254 nm。得到化合物18a（98mg，87.0%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 614.

终产物9的合成

将化合物18a（100 mg，0.163 mmol，1.0 eq）的DCM和TFA混合溶液在室温下搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和NaHCO₃（水溶液）将混合物中和至pH 9。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度，UV 254 nm。得到终产物9（37.2 mg，44.5%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺:514.3.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.4Hz, 1H), 5.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.32 (s, 3H),3.21 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.02 – 2.66 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.41 – 1.68(m, 9H), 0.94 (m, 6H), 0.75 (m, 2H), 0.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H).

实施例11. 终产物10的合成

5-环丙基-3-{[（1s，3s）-3-甲氧基环丁基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯的合成

将5-环丙基-3-氟吡啶-2-羧酸甲酯（100 mg，0.51 mmol，1 eq）和（1s，3s）-3-甲氧基环丁烷-1-胺（62.1 mg，0.61 mmol，1.2 eq）的NMP溶液在室温下搅拌，加入DIEA（198.6mg，1.5mmol，3 eq）。将所得混合物在140℃、氮气环境下搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV 254nm。得到5-环丙基-3-{[（1s，3s）-3-甲氧基环丁基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯（110 mg，77.7%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 277.

5-环丙基-3-{[（1s，3s）-3-甲氧基环丁基]氨基}吡啶-2-羧酸的合成

将5-环丙基-3-{[（1s，3s）-3-甲氧基环丁基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯（100 mg，0.36 mmol，1 eq）的THF/H2O溶液在室温下中搅拌，加入LiOH（43.3 mg，1.81 mmol，5 eq）。将所得混合物在室温下继续搅拌1h。用柠檬酸将残留物酸化至pH 6。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV254 nm。得到5-环丙基-3-{[（1s，3s）-3-甲氧基环丁基]氨基}吡啶-2-羧酸（89 mg，93.8%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 263.

化合物19a的合成

将5-环丙基-3-{[（1s，3s）-3-甲氧基环丁基]氨基}吡啶-2-羧酸（100 mg，0.38mmol，1当量）、1-叔丁氧基羰基3-甲基（3R，5S）-5-[（2-甲基丙基）氨基]哌啶-1,3-二羧酸酯（143.8 mg，0.46 mmol，1.2当量）和DIEA（147.8 mg，1.14 mmol，3当量）的DMF溶液在室温下搅拌，加入HATU（173.9 mg，0.46mmol，1.2eq）。将得到的混合物在室温和氮气环境下搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV 254 nm。得到化合物19a（110 mg，51.6%）黄色油状物。LCMS (ESI)[M+H]⁺: 559.

化合物19b的合成

将化合物19a（100 mg，0.18 mmol，1 eq）的THF/H2O溶液在室温下搅拌，入LiOH（21.4 mg，0.90 mmol，5 eq）。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。用柠檬酸将残留物酸化至pH 6。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV 254 nm。得到化合物19b（89 mg，91.3%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 545.

化合物19c的合成

将化合物19b（100 mg，0.18 mmol，1 eq）、吗啉（19.1 mg，0.22 mmol，1.2 eq）和DIEA（28.4 mg，0.22mmol，1.2 eq）的DMF溶液在室温下搅拌，加入HATU（209.42 mg，0.55mmol，3 eq）。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV254 nm。得到化合物19c（102 mg，90.5%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 614.

终产物10的合成

将化合物19c（60 mg，0.10 mmol，1 eq）的二恶烷（1 mL）溶液在室温下搅拌，加入HCl/二恶烷。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。用饱和Na₂CO₃（水溶液）将残留物中和至pH 8。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内0%至60%的梯度，UV 254 nm。得到终产物10（39.0mg，77.7%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 514.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 6.57 (s, 1H),5.46 (d, J = 24.3, 7.0 Hz, 1H), 3.60 (m, 12H), 3.21 (m, 2H), 3.13 (s, 3H),3.00 – 2.80 (m, 2H), 2.73 (d, J = 6.7, 3.2 Hz, 3H), 2.60 – 2.53 (m, 1H), 2.45– 2.21 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.4,4.1 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.81 – 0.71 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.4Hz, 2H).

实施例12. 终产物11的合成

在室温和搅拌条件下，向5-环丙基-3-氟吡啶-2-羧酸甲酯（300 mg，1.5 mmol，1eq）和环丁胺（327.9 mg，4.6 mmol，3 eq）和NMP（5 mL）的混合物中，加入DIEA（595.9 mg，4.6mmol，3eq）。将混合物在140℃下继续搅拌2h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内10%至60%的梯度；检测器，UV 254 nm。得到3-（环丁基氨基）-5-环丙基吡啶-2-羧酸甲酯（110 mg，29.1%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 247.

3-（环丁基氨基）-5-环丙基吡啶-2-羧酸的合成

在室温和搅拌条件下，向3-（环丁基氨基）-5-环丙基吡啶-2-羧酸甲酯（110 mg，0.44 mmol，1 eq）和LiOH（53.4 mg，2.235 mmol，5 eq）和THF (1 mL)的混合物中，加入H₂O（1 mL）。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。用柠檬酸将混合物酸化至pH 6。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内10%至60%的梯度；检测器，UV 254 nm。得到3-（环丁基氨基）-5-环丙基吡啶-2-羧酸（100mg，96.4%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 233.

化合物20a的合成

在室温和搅拌条件下，向3-（环丁基氨基）-5-环丙基吡啶-2-羧酸(110 mg, 0.47mmol, 1 eq)、1-叔丁氧基羰基3-甲基（3R，5S）-5-[（2-甲基丙基）氨基]哌啶-1,3-二羧酸酯(178.68 mg, 0.57 mmol, 1.2 eq)和HATU(216.1 mg, 0.57 mmol, 1.2 eq) 的DMF（3 mL）溶液中，加入DIEA (183.6 mg, 1.42 mmol, 3 eq)。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内10%至60%的梯度；检测器，UV 254 nm。得到1-叔丁氧基羰基3-甲基5-[N-（2-甲基丙基）3-（环丁基氨基）-5-环丙基吡啶-2-酰胺基]哌啶-1,3-二羧酸酯（120 mg，47.9%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 529.

化合物20b的合成

在室温和搅拌条件下，向化合物20a(110 mg, 0.21 mmol, 1 eq)、LiOH（24.9 mg,1.04 mmol, 5 eq）和THF（1 mL）的混合物中，加入H₂O (1 mL)。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。用柠檬酸将混合物酸化至pH 6。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内10%至60%的梯度；检测器，UV 254nm。得到化合物20b（98 mg，91.52%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 515.

化合物20c的合成

在室温和搅拌条件下，向化合物20b(95 mg, 0.18 mmol, 1 eq)、吗啉(19.3 mg,0.22 mmol, 1.2 eq)和HATU(84.2 mg, 0.22 mmol, 1.2 eq) 的DMF（3 mL）溶液中，加入DIEA (71.5 mg, 0.55 mmol, 3 eq)。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相， MeCN（水溶液），20分钟内10%至60%的梯度；检测器，UV 254 nm。得到化合物20c（100 mg，92.8%）黄色油状物。LCMS(ESI) [M+H]⁺: 584.

终产物11的合成

在室温和搅拌条件下，向化合物20c（100 mg，0.17 mmol，1 eq）的二恶烷（1 mL）溶液中，分批加入HCl（气体）的1，4-二恶烷溶液（1 mL，32.91 mmol，192.13 eq）。将得到的混合物在室温和氮气环境下搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和Na₂CO₃（水溶液）将混合物中和至pH 8。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内10%至60%的梯度；检测器，UV 254 nm。得到终产物11（63.7 mg，76.9%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 484.40.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H),6.55 (s, 1H), 5.65 – 5.39 (m, 1H), 4.16 – 3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 8H), 3.20(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 46.4 Hz, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.33 (d, J =6.1 Hz, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.96 – 1.47 (m, 7H), 0.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H),0.89 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.81 – 0.70 (m, 2H), 0.69 – 0.51 (m, 2H).

在室温和搅拌条件下，向5-环丙基-3-氟吡啶-2-羧酸甲酯(300 mg, 1.54 mmol,1 eq)和氨基环丙烷(263.2 mg, 4.61 mmol, 3 eq) 的NMP（5 mL）中的溶液中，加入DIEA(595.9 mg, 4.61 mmol, 3 equiv)。将混合物在140℃下继续搅拌2h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内10%至60%的梯度；检测器，UV 254 nm。得到5-环丙基-3-（环丙基氨基）吡啶-2-羧酸甲酯（120mg，33.6%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 233.

5-环丙基-3-（环丙基氨基）吡啶-2-羧酸的合成

在室温和搅拌条件下，向5-环丙基-3-（环丙基氨基）吡啶-2-羧酸酯（120 mg，0.52mmol，1 eq）和LiOH（61.8 mg，2.58 mmol，5 eq）和THF（1 mL）的混合物中，加入H₂O（1 mL）。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。用柠檬酸将混合物酸化至pH 6。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内10%至60%的梯度；检测器，UV 254 nm。得到5-环丙基-3-（环丙基氨基）吡啶-2-羧酸（102mg，90.5%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 219.

化合物21a的合成

在室温和搅拌条件下，向5-环丙基-3-（环丙基氨基）吡啶-2-羧酸（105 mg，0.48mmol，1 eq）、1-叔丁氧基羰基3-甲基（3R，5S）-5-[（2-甲基丙基）氨基]哌啶-1,3-二羧酸酯（181.5 mg，0.57 mmol，1.2 eq）和HATU（219.5 mg，0.5 7mmol，1.2 eq）的DMF（3 mL）溶液中，加入DIEA（186.5 mg，1.44 mmol，3 eq）。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内梯度为10%至70%；检测器，UV 254 nm。得到化合物21a（120 mg，48.5%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 515.

化合物21b的合成

在室温和搅拌条件下，向化合物21a酯(110 mg, 0.21 mmol, 1 eq)、LiOH(25.5mg, 1.07 mmol, 5 eq) 和THF（1 mL）的混合物中，加入H₂O (1 mL)。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。用柠檬酸将混合物酸化至pH 6。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内10%至60%的梯度；检测器，UV254 nm。得到化合物21b（90mg，84.1%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 501.

化合物21c的合成

在室温和搅拌条件下，向化合物21b（385 mg，0.77 mmol，1当量）和HATU（350.8mg，0.92 mmol，1.2 eq）的DMF（7 mL）溶液中，加入（3S）-3-甲基吗啉（93.3 mg，0.92mmol，1.2 eq），并在室温和氮气环境下继续搅拌1h。反应完成后，残留物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液（0.1%TFA），20分钟内梯度为0%至60%；UV254nm。得到化合物21c（433mg，96.5%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 584.

终产物12的合成

在室温和搅拌条件下，向化合物21c（430 mg，0.74 mmol，1 eq）的DCM（5 mL）的溶液中，加入TFA（1 mL）。将得到的混合物在室温和氮气环境下继续搅拌1h。用饱和NaHCO₃（水溶液）将混合物碱化至pH 8。用CH₂Cl₂（3x10mL）提取水层，用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。粗产物（375mg）通过制备HPLC在以下条件下纯化（柱：XBridge Shield RP18OBD柱，19*150mm，5μm；流动相A：水（10mmol/L NH₄HCO₃），流动相B：MeOH-HPLC；流速：25 mL/min；梯度：45%B至67%B，7分钟，67%B；波长：220nm；RT1（min）：6.06；运行次数：0），得到5-环丙基-3-（环丙基氨基）-N-[（5R）-5-[（3S）-3-甲基吗啉-4-羰基]哌啶-3-基]-N-（2-甲基丙基）吡啶-2-甲酰胺（308.1 mg，86.5%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 484.2.¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.02 – 6.92 (m, 1H), 5.73 (d, J = 55.2 Hz, 1H),4.17 (d, J = 127.1 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 – 3.56 (m, 2H),3.54 – 3.37 (m, 2H), 3.27 – 3.09 (m, 3H), 2.99 – 2.65 (m, 3H), 2.46 – 1.98(m, 4H), 1.98 – 1.72 (m, 3H), 1.33 – 0.28 (m, 17H).

实施例14. 终产物13的合成

将化合物D（100 mg，0.18 mmol，1.0 eq）、铀硼烷（70.2 mg，0.28 mmol，1.5 eq）和N，N-二异丙基乙胺（118.6 mg，0.92 mmol, 5.0 eq）的DMF溶液在室温下搅拌10min。向上述混合物中加入乙酰酰肼(27.2 mg, 0.37 mmol, 2.0 eq)。将所得混合物在室温下继续搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内梯度为0%至50%；UV 254nm。得到化合物22a（107 mg，97.0%）黄色油状物。LCMS (ESI)[M+H]⁺: 601.

化合物22b的合成

将化合物22a（100 mg，0.17 mmol，1.0 eq）和Burgess试剂（158.7 mg，0.66 mmol，4.0 eq）的DCE溶液在120℃和氮气环境下搅拌30min。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH（10∶1）洗脱，得到化合物22b（44mg，45.4%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺:583.

化合物22的合成

将化合物22b（40 mg，0.07 mmol，1.0 eq）的HCl/1,4-二恶烷溶液在室温下搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和NaHCO₃（水溶液）将混合物中和至pH 9。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内梯度为0%至50%；UV 254 nm。得到终产物13（20mg，60.4%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 483.25.¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.9 Hz,1H), 5.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.19 – 3.88 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.28 – 3.19(m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.04 – 2.75 (m, 4H), 2.71 – 2.59 (m, 2H), 2.45 (d, J =5.3 Hz, 3H), 2.37 – 2.18 (m, 4H), 2.03 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.91 (m, 1H),1.03 – 0.85 (m, 6H), 0.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H).

实施例15. 终产物14的合成

将化合物D（150 mg，0.28 mmol，1 eq）、TBTU（132.6 mg，0.41 mmol，1.5 eq），N，N-二异丙基乙胺（71.2 mg，0.55 mmol，2 eq）和环丙烷酰肼（55.1 mg，0.55mmol，2 eq）的DMF溶液在室温下搅拌2 h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶;流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至50%的梯度，UV 254 nm。得到化合物23a（160 mg，92.7%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 627.

化合物23b的合成

将化合物23a（160 mg，0.26 mmol，1 eq）和Burgess试剂（243.3 mg，1.02 mmol，4eq）的DCE溶液在120℃下搅拌20min。残留物通过制备TLC（CH2Cl2/MeOH 20:1）纯化，得到黄色油状的化合物23b（56mg，36.0%）。 LCMS (ESI) [M+H]⁺: 609.

终产物14的合成

将化合物23b（50 mg，0.082 mmol，1 eq）和HCl（气体）在1,4-二恶烷（2 mL）的1,4-二恶烷（2 mL）溶液在室温下搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和NaHCO₃（水溶液）将混合物中和至pH 9。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至70%的梯度，UV 254 nm。得到终产物14（25mg，59.8%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 509.3.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 12.2Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.79 – 5.35 (m, 1H), 4.20 – 3.66 (m, 3H), 3.23 (m,2H), 3.14 (m, 4H), 3.06 – 2.71 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.36 –1.50 (m, 9H), 1.16 – 0.81 (m, 10H), 0.76 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).

实施例16. 终产物15的合成

在室温和搅拌条件下，向3，3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯（500 mg，3.33 mmol，1 eq）的MeOH溶液中，加入N₂H₄.H₂O（1667.2 mg，33.31 mmol，10 eq），将所得混合物在80℃下搅拌15h。将得到的混合物在减压下浓缩。得到3,3-二氟环丁烷-1-酰肼（450 mg，90.0%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 151.

化合物24a的合成

将化合物D（150 mg，0.28 mmol，1eq）、3.3-二氟环丁烷-1-卡酰肼（82.6 mg，0.55mmol，2eq）和DIEA（177.9 mg，1.38 mmol，5eq）的DMF溶液在室温搅拌10分钟后加入TBTU（132.6 mg，0.41 mmol，1.5eq），将所得混合物在室温下搅拌1h。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），20分钟内0%至70%的梯度，UV254 nm。得到化合物24a（170 mg，91.2%）黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 677.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.74 (d, J =96.0 Hz, 1H), 3.89 (m, 6H), 3.16 (m, 5H), 2.92 (m, 1H), 2.84 – 2.59 (m, 5H),2.30 (m, 3H), 2.13 – 1.77 (m, 6H), 1.34 (d, J = 53.2 Hz, 9H), 1.06 – 0.82 (m,6H), 0.69 (d, J = 31.5 Hz, 4H).¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -80.56 (d, J =189.7 Hz, 1F), -95.02 (d, J = 189.4 Hz, 1F).

化合物24b的合成

在室温和搅拌条件下，向化合物24a（150 mg，0.222 mmol，1 eq）的DCE（2mL）溶液中，加入Burgess试剂（211.2 mg，0.89 mmol，4 eq）。将所得混合物在120℃下搅拌20min。残留物通过制备TLC（CH₂Cl₂/MeOH 20:1）纯化，得到化合物24b黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 659.

终产物15的合成

将化合物24b（45mg，0.068mmol，1equiv）的DCM/TFA溶液在室温下搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩。用饱和NaHCO₃（水溶液）将混合物中和至pH 9。残留物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱、硅胶；流动相，MeCN（水溶液），在20分钟内00%至60%的梯度，UV 254 nm。得到终产物15（16.7 mg，43.76%）白色固体。LCMS (ESI) [M+H]⁺: 559.3.¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.84 – 5.39(m, 1H), 4.16 – 3.59 (m, 4H), 2.84 – 3.24 (m, 12H), 2.63 (m, 1H), 2.39 – 2.18(m, 4H), 2.15 – 1.80 (m, 5H), 1.07 – 0.85 (m, 6H), 0.76 (s, 2H), 0.63 (d, J =6.2 Hz, 2H).

实施例17. 终产物16的合成

将化合物SM-16-1 (300 mg, 1.54 mmol, 1当量)和氨基环丙烷(263.2 mg, 4.61mmol, 3当量)在NMP (5 mL)中搅拌后，在室温下加入DIEA (595.9 mg, 4.61 mmol, 3当量)。在140℃下搅拌2 h，用反快速色谱法纯化残渣，条件为:柱、硅胶;流动相， MeCN（水溶液），在20 min内梯度为10% ~ 60%;紫外检测器，254 nm。这导致甲基5-环丙基-3-(环丙基氨基)吡啶-2-羧酸酯(120毫克，33.61%)为黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 233.

化合物16-2的合成

将化合物16-1 (120 mg, 0.52 mmol, 1 eq)和LiOH (61.8 mg, 2.58 mmol, 5eq)在THF (1 mL)中搅拌后，在室温下加入H₂O (1 mL, 55.50 mmol, 107.45 eq)。将所得混合物在氮气气氛下室温搅拌1h。用柠檬酸将混合物酸化至pH 6。用反闪色谱法纯化，条件为:柱、硅胶;流动相，MeCN（水溶液），在20 min内梯度为10% ~ 60%;紫外检测器，254 nm。结果得到化合物16-2 (102mg, 90.46%)，黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 219.

化合物16-3的合成

在搅拌条件下，在化合物16-2 (105 mg, 0.48 mmol, 1 eq)溶液中，在DMF (3mL)中加入1-叔丁基-3-甲基(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸(181.5 mg,0.57 mmol, 1.2 eq)和HATU (219.5 mg, 0.57 mmol, 1.2 eq) (186.5 mg, 1.44 mmol,3 eq)。将所得混合物在氮气气氛下室温搅拌1h。用反闪色谱法纯化，条件为:柱、硅胶;流动相，MeCN（水溶液），在20 min内梯度为10% ~ 70%;紫外检测器，254 nm。结果得到化合物16-3 (120毫克，48.47%)，黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 515.

化合物16-4的合成

在搅拌条件下，将化合物16-3 (110 mg, 0.21 mmol, 1 eq)和LiOH (25.5 mg,1.07 mmol, 5 eq)在THF (1 mL)中搅拌后，在室温下加入H2O (1 mL, 55.51 mmol,259.71 eq)。将所得混合物在氮气气氛下室温搅拌1h。用柠檬酸将混合物酸化至pH 6。用反闪色谱法纯化，条件为:柱、硅胶;流动相，MeCN（水溶液），在20 min内梯度为10% ~ 60%;紫外检测器，254 nm。得到化合物16-(90 mg, 84.11%)4黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+:501.

化合物16-5的合成

在搅拌条件下，在化合物16-4的DMF (2 mL)溶液中，加入吗啉(20.4 mg, 0.23mmol, 1.2 eq)和HATU (89.3 mg, 0.23 mmol, 1.2 eq) (75.9 mg, 0.58 mmol, 3 eq)。将所得混合物在氮气气氛下室温搅拌1h。用反闪色谱法纯化，条件为:柱、硅胶;流动相，MeCN（水溶液），在20 min内梯度为10% ~ 70%;紫外检测器，254 nm。结果得到化合物16-5(105 mg, 94.15%)黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 570.

终产物16的合成

在搅拌条件下，在化合物16-5(100 mg, 0.17 mmol, 1 eq)溶液中，分批加入HCl(气体)在1,4-二氧六环(1ml, 32.91 mmol, 187.51 eq)中的溶液。将所得混合物在氮气气氛下室温搅拌1h。所得混合物在真空下浓缩。用饱和Na₂CO₃(aq.)将混合物碱化至pH 8。用反闪色谱法纯化，条件为:柱、硅胶;流动相，MeCN（水溶液），在20 min内梯度为10% ~ 60%;紫外检测器，254 nm。结果得到化合物16(77.5 mg, 94.02%)为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 470.35. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.73 (d, J= 41.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 –2.63 (m, 3H), 2.39 (s, 2H), 2.33 – 2.19 (m, 1H), 2.15 – 1.67 (m, 4H), 1.02(d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.80 – 0.68 (m, 4H), 0.57 (s,2H), 0.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H).

实施例18. 终产物17的合成

在室温搅拌条件下，在化合物SM-17-1(100 mg, 0.499 mmol, 1 eq)的甲醇溶液中，加入异丁醛(43.2 mg, 0.599 mmol, 1.2 eq);室温下加入醋酸二硼酰钠(317.4 mg,1.497 mmol, 3 eq)。所得混合物在氮气气氛下室温搅拌2小时。所得混合物在真空下浓缩。用反闪色谱法纯化，条件为:柱、硅胶;流动相，MeCN（水溶液），在20 min内梯度为0% ~ 60%;UV 254 nm。得到化合物17-1 (120 mg, 93.74%)，白色固体。LCMS (ESI) [M+H]+: 257.

化合物17-2的合成

在室温搅拌条件下，将HATU (142.3 mg, 0.374 mmol, 1.2 eq)加入到化合物17-1 (98.22 mg, 0.374 mmol, 1.2 eq)、化合物B（81.8mg，0.312mmol，1.0eq）和DIEA (120.9mg, 0.936 mmol, 3 eq)的DMF溶液中。将所得混合物在氮气气氛下室温搅拌1h。用反闪色谱法纯化，条件为:柱、硅胶;流动相，MeCN（水溶液），在20 min内梯度为0% ~ 70%;UV 254nm。结果得到化合物17-2(110 mg, 70.41%)，黄色油状物. LCMS (ESI) [M+H]+: 501.

终产物17的合成

在室温搅拌条件下，在化合物17-2 (100 mg, 0.200 mmol, 1 eq)的二氧六环溶液(1ml)中，加入HCl-二氧六环溶液中。将所得混合物在氮气气氛下室温搅拌1h。用饱和Na₂CO₃碱化至pH 8。用反闪色谱法纯化，条件为:柱、硅胶;流动相，MeCN（水溶液），在10 min内梯度为0% ~ 70%;UV 254 nm。结果得到化合物(43.9 mg, 54.87%)为灰白色油。LCMS(ESI) [M+H]+: 401.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 13.8 Hz, 1H),6.46 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.11 – 3.85 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.25 – 3.07(m, 6H), 3.04 – 2.61 (m, 3H), 2.40 – 2.15 (m, 3H), 2.12 – 1.76 (m, 5H), 1.71– 1.46 (m, 2H), 1.24 – 1.08 (m, 1H), 1.03 – 0.95 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.7Hz, 4H), 0.75 (s, 2H), 0.60 (s, 2H).

实施例19. 终产物18的合成

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在室温搅拌条件下，在化合物SM-18-1 (90 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq)、(S)-3-乙基吗啉（23.5mg，0.204mmol，1.2eq）的DMF溶液中加入HATU (22.8 mg, 0.19 mmol, 1.2eq)和DIEA (64.0 mg, 0.49 mmol, 3.0 eq)。将所得混合物在氮气气氛下室温搅拌1h。反应完成后，用反相快速色谱法纯化残渣，条件为:色谱柱为C18硅胶;流动相，水(0.1% TFA)溶液中的MeCN，梯度为0% ~ 60%，20 min;紫外254 nm结果得到化合物18-1(95 mg,89.58%)为黄色固体。LCMS (ESI) [M+H]+: 642. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.62 (s, 1H), 6.63 – 6.35 (m, 1H), 5.95 (d, J = 178.4 Hz, 1H), 4.51 – 4.12(m, 3H), 4.09 – 3.78 (m, 5H), 3.78 – 3.31 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 3.17 – 2.55(m, 4H), 2.46 – 2.33 (m, 3H), 2.28 – 2.09 (m, 4H), 1.94 – 1.68 (m, 4H), 1.41(d, J = 41.9 Hz, 9H), 1.17 – 0.83 (m, 8H), 0.82 – 0.61 (m, 4H).

终产物18的合成

在室温搅拌条件下，在化合物18-1(95 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq)的DCM (2ml)溶液中加入TFA (0.5 mL)，室温氮气气氛下搅拌20 min。反应完成后，用饱和Na₂CO₃(aq.)将混合物碱化至pH 9。水层用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取。结合的有机层在无水Na₂SO₄上干燥。过滤后的滤液在减压下浓缩。粗产物经预处理高效液相色谱纯化，得到终产物18 (36.8 mg,46.07%)白色固体 LCMS (ESI) [M+H]+: 542.35. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.63 – 5.44 (m, 1H), 4.30 – 4.01 (m, 1H),4.00 – 3.89 (m, 2H), 3.86 – 3.50 (m, 4H), 3.48 – 3.35 (m, 1H), 3.30 – 3.18(m, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.00 – 2.65 (m, 3H), 2.63 – 2.53 (m, 1H), 2.42 – 2.16(m, 4H), 2.13 – 1.95 (m, 3H), 1.96 – 1.69 (m, 3H), 1.68 – 1.47 (m, 2H), 1.07– 0.95 (m, 2H), 0.94 – 0.83 (m, 4H), 0.83 – 0.68 (m, 5H), 0.67 – 0.52 (m,2H).

实施例20. 终产物19的合成

在室温搅拌条件下，在化合物SM-19-1(200 mg, 0.367 mmol, 1当量)、NH4Cl(98.20 mg, 1.835 mmol, 5当量)和DIEA (142.37 mg, 1.101 mmol, 3当量)的DMF搅拌溶液中加入HATU (167.54 mg, 0.440 mmol, 1.2当量)。将所得混合物在氮气气氛下室温搅拌1h。用反闪色谱法纯化，条件为:柱、硅胶;流动相， MeCN（水溶液），在20 min内梯度为0%~ 70%;UV 254 nm。得到化合物19-1 (196 mg, 98.18%)，黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 544.

化合物19-2的合成

在0℃搅拌条件下，在化合物19-1（280mg，0.515mmol，1当量）的吡啶（3ml）溶液中加入三氯氧磷（78.96mg，0.515mmol，1当量）。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌1小时。残余物在以下条件下通过反向快速色谱纯化：柱，硅胶;流动相，MeCN（水溶液），10分钟内梯度为0%至50%;紫外 254 纳米。结果得到化合物19-2（208mg，76.83%），黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 526.

化合物19-3的合成

在室温搅拌条件下，在化合物19-2（200mg，0. 380 mmol, 1 Equiv）和盐酸羟胺（12.19 mg, 0.760 mmol, 2 Equiv）的 EtOH 溶液中，在氮气下加入 DIEA（98.34 mg,0.760 mmol, 2 Equiv）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 2 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254纳米。最终得到到化合物19-3（110 mg，51.75%），黄色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 559.

化合物19-4的合成

在室温搅拌环境下，向化合物19-3（105 mg，0. 188 mmol，1 Equiv）和乙酸酐（57.56 mg，0.564 mmol，3 Equiv）的 ACN 溶液，加入 Et3N（95.09 mg，0.940 mmol，5Equiv）。所得混合物在 100 ℃ 的氮气环境下搅拌 2 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物19-4（61 mg，55.70%），为黄色固体。LCMS (ESI) [M+H]+: 583.

终产物19的合成

在室温搅拌环境下，向化合物19-4（55 mg，0.094 mmol，1 equiv）的 1,4-二氧六环溶液中加入盐酸-二氧六环。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物用饱和 Na2CO3（aq.）残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到终产物19（26.5 mg，58.18%），白色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 483.30. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J =13.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.57 (d, J = 35.6 Hz, 1H), 4.19 – 3.68 (m, 3H),3.29 – 3.18 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.06 – 2.81 (m, 2H), 2.78 – 2.53 (m, 5H),2.48 – 1.78 (m, 9H), 1.74 – 1.11 (m, 1H), 1.09 – 0.95 (m, 2H), 0.95 – 0.83(m, 4H), 0.81 – 0.71 (m, 2H), 0.70 – 0.56 (m, 2H).

实施例21. 终产物20的合成

将在室温搅拌环境下，向化合物SM-20-2（150 mg，0. 275 mmol，1.0 eq）和羰基二咪唑（66.9 mg，0.413 mmol，1.5 eq）在 DMF 中的混合物在室温下搅拌 10 h。在室温下向上述混合物中加入乙酰胺肟（30.6 mg，0.413 mmol，1.5 eq）。所得混合物在室温下再搅拌 15 小时，然后升温至 100℃搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN（水溶液），0%-70% 梯度，20 分钟，紫外波长 254 nm。得到化合物20-1（80 mg，49.85%），黄色油状物。. LCMS (ESI) [M+H]+: 583.

终产物20的合成

在室温搅拌环境下，向化合物20-1（80 mg，0. 137 mmol, 1.0 eq），加入的 HCl(gas)的 1,4- 二氧六环溶液（2 mL）。所得混合物在室温下搅拌 1 小时。所得混合物在真空下浓缩。用饱和 NaHCO₃（aq.）将混合物酸化至 pH 9。残留物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-50% 梯度，20 分钟，紫外波长 254 纳米。结果终产物20（15.5 mg，23.39%），为白色固体. LCMS (ESI) [M+H]+: 483.30. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.68 (m, 1H),4.14 – 3.67 (m, 3H), 3.23 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.97 (m, 3H), 2.65 (m, 1H),2.28 (m, 7H), 2.16 – 1.95 (m, 3H), 1.91 – 1.82 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 0.89(d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.76 (s, 2H), 0.62 (s, 2H).

实施例22. 终产物21的合成

在室温氮气搅拌环境下，向化合物SM-21-1（300 mg，1.53 mmol，1 eq）和氧杂环丁烷-3-胺（134.8 mg，1.84 mmol，1.2 eq）在 NMP 中的溶液中加入 DIEA（238.3 mg，1.84mmol，1.2 eq）。所得混合物在 120 ℃ 的氮气环境下搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到 5-环丙基-3-（氧杂环丁烷-3-氨基）吡啶-2-甲酸甲酯（90 mg，23.59 %），为黄色油状物。在氮气气氛下，将DIEA (238.3 mg, 1.84 mmol, 1.2 eq)加入到NMP中。得到化合物521-1 (300 mg, 1.53 mmol, 1 eq) LCMS (ESI) [M+H]+: 249.

化合物21-2的合成

在室温搅拌环境下，向向化合物21-1（85 mg，0.34 mmol，1 eq）和 LiOH（41.0 mg，1.71 mmol，5 eq）在 THF 中的搅拌溶液中加入 H2O（0.5 mL，27.75 mmol，81 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物用柠檬酸酸化至 pH 6。残留物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。最终得到黄色油状化合物21-2（65 mg，81.05%）。LCMS (ESI) [M+H]+:235.

化合物21-3的合成

在室温搅拌环境下向化合物21-2（60 mg，0.25 mmol，1 eq）、3-甲基 (3R，5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1，3-二甲酸 1-叔丁酯（96. 6 mg，0.31 mmol，1.2 eq）和DIEA（99.3 mg，0.76 mmol，3 eq）的DMF溶液中加入 HATU（116.8 mg，0.31 mmol，1.2 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-70% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。最终得到化合物21-3（103 mg，75.78 %），黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 531.

化合物21-4的合成

在室温搅拌环境下，向化合物21-3（98 mg，0.18 mmol，1 eq）和 LiOH（22.1 mg，0.92 mmol，5 eq）在 THF 中的搅拌溶液中加入 H2O（1 mL，55.51 mmol，300 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物用柠檬酸酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长254 纳米。结果得到化合物21-4（80 mg，83.85 %），黄色油状物LCMS (ESI) [M+H]+: 517.

化合物21-5的合成

在室温搅拌环境下向化合物21-4（75 mg，0. 145 mmol，1 eq）、吗啉（15.1 mg，0.17 mmol，1.2 eq）和 DIEA（56.2 mg，0.435 mmol，3 eq）在 DMF 中的混合物，在室温下加入 HATU（66.2 mg，0.17 mmol，1.2 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-70% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。得到化合物21-5（70 mg，82.32 %），黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 586.

终产物21的合成

在室温氮气环境下，向搅拌中的化合物21-5（60 mg，0.10 mmol，1 eq）的 DCM 溶液中加入 TFA（0.3 mL，4.04 mmol，39.43 eq）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 1 小时。所得混合物在真空下浓缩，并用饱和 Na₂CO₃（aq.）将 pH 值调节至 8。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长254 纳米。由此得到终产物21（26.2 mg，52.67 %），为白色固体。LCMS (ESI) [M+H]+:486.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.09 – 5.82(m, 1H), 4.90 – 4.75 (m, 2H), 4.71 – 4.54 (m, 1H), 4.44 – 4.30 (m, 2H), 3.71– 3.38 (m, 8H), 3.28 – 3.16 (m, 2H), 3.05 – 2.52 (m, 4H), 2.42 – 2.20 (m,2H), 2.18 – 1.49 (m, 5H), 1.06 – 0.82 (m, 6H), 0.76 (d, 2H), 0.61 (d, J = 6.4Hz, 2H).

实施例23. 终产物22的合成

在化合物SM-22-1（300 mg，1.389 mmol，1 Equiv）、(1r,3r)-3-甲氧基环丁烷-1-胺（154.5 mg，1.528 mmol，1.1 Equiv）、XantPhos（160. 9 mg，0.278 mmol，0.2 Equiv）和Cs₂CO₃（1357.3 mg，4.167 mmol，3 Equiv）的二噁烷溶液中，于室温下加入 Pd₂dba₃（127.2mg，0.139 mmol，0.1 Equiv）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。过滤收集沉淀的固体，并用 CH₂Cl₂（3x10 mL）洗涤。所得混合物减压浓缩后溶于二甲基亚砜。残留物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-50% 梯度，10 分钟；紫外波长 254 nm。由此得到化合物22-1（115 mg，35.05%），为黄色油状物。LCMS (ESI)[M+H]+: 237.

化合物22-2的合成

室温搅拌下，向化合物22-1（110 mg，0.466 mmol，1 eq）和 LiOH（55.7 mg，2.330mmol，5 eq）的THF 溶液中加入 H₂O（1 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。用柠檬酸将混合物酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-40% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。由此得到化合物22-2（98 mg，94.71%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 223.

化合物22-3的合成

向化合物22-2（130 mg，0.585 mmol，1 Equiv）、1-(叔丁基) 3-甲基 (3R，5S)-5-(异丁氨基)哌啶-1，3-二甲酸酯（183. 8 mg，0.585 mmol，1 Equiv）和 DIEA（226.7 mg，1.755 mmol，3 Equiv）的 DMF（2 mL）溶液中，加入 HATU（266.9 mg，0.702 mmol，1.2Equiv）。混合物在室温下搅拌 1 小时。混合物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，40%-80% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物22-3（150 mg，49.50%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 519.

化合物22-4的合成

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室温搅拌下，向化合物22-3（120 mg，0.231 mmol，1 Equiv）和 LiOH（27.71 mg，1.155 mmol，5 Equiv）在的THF溶液中加入 H₂O（1 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。用柠檬酸将混合物酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-40% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。由此得到化合物22-4（105 mg，89.93%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 505.

化合物22-5的合成

室温搅拌下，向化合物22-4（115 mg，0.228 mmol，1 Equiv）、DIEA（88. 3 mg，0.684 mmol，3 Equiv）和 TBTU（87.8 mg，0.274 mmol，1.2 Equiv）在 DMF 中的混合物加入环丙甲酰肼（27.3 mg，0.274 mmol，1.2 Equiv）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。化合物22-5（121 mg，90.49%），为黄色油状物。 LCMS(ESI) [M+H]+: 587.

化合物22-6的合成

向 I2（103.8 mg，0.410 mmol，2 Equiv）和 PPh3（107.2 mg，0.410 mmol，2Equiv）在 DCE 中的搅拌溶液中加入 TEA（82.7 mg，0. 820 mmol，4 eq）和化合物22-5（120 mg，0.205 mmol，1 eq），在室温下。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物22-6（100 mg，85.97%），为黄色油状物。 LCMS(ESI) [M+H]+: 569.

终产物22的合成

室温搅拌下，向的化合物22-6（100 mg，0.176 mmol，1 equiv）的 DCM（0.5 mL）溶液中加入TFA（0.5 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。用饱和 Na₂CO₃（aq.）将混合物碱化至 pH 8。过滤收集沉淀的固体，用 DMSO（2x2 mL）洗涤。粗产物（100 毫克）经制备液相色谱纯化，条件如下（色谱柱：XBridge Shield RP18）：XBridge Shield RP18 OBD色谱柱，19*150 mm，5μm；流动相 A：水（10 mmol/L NH4HCO3），流动相 B：乙腈；流速：25 mL/min；梯度：7 分钟内从 17% B 到 47% B，47% B；波长：220 nm；RT1(min)： 6.07；运行次数：0），得到终产物22（42.8 mg，51.94%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 469.30. 1NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.73 (m, 1H), 7.33 – 7.13 (m, 1H), 7.00 – 6.82(m, 1H), 5.68 – 5.37 (m, 1H), 4.28 – 3.61 (m, 3H), 3.29 – 3.09 (m, 7H), 3.09– 2.87 (m, 2H), 2.85 – 2.57 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.38 – 1.99 (m, 7H), 1.99– 1.47 (m, 1H), 1.21 – 1.04 (m, 2H), 1.04 – 0.77 (m, 6H), 0.62 (d, J = 6.6Hz, 2H).

实施例24. 终产物23的合成

在室温氮气环境下，向搅拌中的化合物SM-23-1（600 mg，3.06 mmol，1 eq）和氧杂环丁-3-胺（269.6 mg，3.68 mmol，1.2 eq）在 NMP 中的搅拌溶液中加入 DIEA（476.6 mg，3.68 mmol，1.2 eq）。所得混合物在氮气环境下于 120 ℃ 搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长254 纳米。由此得到化合物23-1（180 mg，23.59 %），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+:249.

化合物23-2的合成

在室温环境下，向搅拌中的化合物23-1（170 mg，0.68 mmol，1 eq）和 LiOH（82.0mg，3.42 mmol，5 eq）在 THF（1 mL）中的溶液中加入 H2O（1 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物用柠檬酸酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物23-2（130 mg，81.05 %），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 235.

化合物23-3的合成

向搅拌中的化合物23-2（120 mg，0.50 mmol，1 eq）、3-甲基 (3R，5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1，3-二甲酸 1-叔丁酯（193. 2 mg，0.62 mmol，1.2 eq）和 DIEA（198.6mg，1.52 mmol，3 eq）的DMF 溶液中，在室温下加入 HATU（233.6 mg，0.62 mmol，1.2 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-70% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。得到化合物23-3（206 mg，75.78 %），为黄色油状物。. LCMS (ESI) [M+H]+: 531.

化合物23-4的合成

在室温环境下，向搅拌中的化合物23-3（196 mg，0.36 mmol，1 eq）和 LiOH（44.2mg，1.84 mmol，5 eq）在 THF 中的溶液中加入 H2O（2 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物用柠檬酸酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。结果化合物23-4（160 mg，83.85 %），为黄色油状物. LCMS (ESI) [M+H]+: 517.

化合物23-5的合成

在室温下向搅拌中的化合物23-4（160 mg，0. 310 mmol，1 Equiv）、环丙甲酰肼（62.0 mg，0.620 mmol，2 Equiv）和 DIEA（120.0 mg，0.930 mmol，3 Equiv）的DMF的溶液中，加入 TBTU（119.3 mg，0.372 mmol，1.2 Equiv）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌2 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60%梯度，10 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物23-5（150 mg，80.89%），为黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 599.

化合物23-6的合成

在室温环境下，向搅拌中的化合物23-5（150 mg，0.251 mmol，1 Equiv）的二氯乙烷溶液中加入 Burgess 试剂（238.8 mg，1.004 mmol，4 Equiv）。所得混合物在 120 ℃、氮气环境下搅拌 20 分钟。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，10 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物23-6（98 mg，67.36%），为黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 581.

终产物23的合成

在室温氮气环境下，向搅拌中的化合物23-6（75 mg，0.129 mmol，1 equiv）的DCM（0.5 mL）溶液中加入TFA（0.5 mL）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 1 小时。所得混合物在真空下浓缩，并用饱和 Na₂CO₃（aq.）将 pH 值调节至 8。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。结果得到终产物23（35.2 mg，56.71%），为白色固体. LCMS (ESI) [M+H]+: 481.25. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.20 – 5.87 (m, 1H), 4.95 – 4.73 (m, 2H), 4.73 – 4.54 (m, 1H), 4.46 – 4.32(m, 2H), 4.27 – 3.70 (m, 1H), 3.24 (d, 3H), 3.12 – 2.59 (m, 4H), 2.38 – 2.02(m, 3H), 2.00 – 1.76 (m, 2H), 1.17 – 1.06 (m, 2H), 1.04 – 0.84 (m, 8H), 0.82– 0.71 (m, 2H), 0.70 – 0.57 (m, 2H).

实施例25. 终产物24的合成

在室温氮气环境下，向搅拌中的化合物SM-24-1（3 g，14.49 mmol，1.0 eq）、Pd(PPh3)4（0.79 g，0.68 mmol，0.1 eq）、环丙基三氟-lambda4-硼烷钾（2. 14 g，14.49mmol，1.0 eq）和 H₂O（10 mL）的二噁烷（30 mL）溶液中，加入 K₂CO₃（6.01 g，43.47 mmol，3.0 eq）。所得混合物在氮气环境下于 85 ℃ 搅拌 2 小时。所得混合物用乙酸乙酯（100mL）萃取。合并的有机层用水（3x100 mL）洗涤，用无水 Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化，用 PE / EA（1:1）洗脱，得到化合物24-1（310 mg，10.06%），为黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 212. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.01 (s, 1H),4.06 (s, 3H), 2.61 – 2.45 (m, 1H), 1.41 – 1.20 (m, 2H), 0.98 – 0.81 (m, 2H).

化合物24-2的合成

在室温氮气环境下，向搅拌中的化合物24-1（300 mg，1.41 mmol，1.0 eq）在无水NMP（5 mL）中的溶液中加入 DIEA（547.0 mg，4.23 mmol，3.0 eq）和 (1r,3r)-3-甲氧基环丁烷-1-胺盐酸盐（232.9 mg，1.69 mmol，1.2 eq）。反应混合物在 140 ℃ 下搅拌 2 小时。反应完成后，残留物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，MeCN水溶液（0. 1% TFA），0% 至 50% 梯度，20 分钟；紫外 254 nm，得到化合物24-2（140 mg，35.78%），为黄色油状物. LCMS (ESI) [M+H]+: 278.

化合物24-3的合成

在室温氮气环境下，向搅拌中的化合物24-2（120 mg，0.43 mmol，1.0 eq）和 H₂O（1 mL）在 THF（2 mL）中的溶液中加入氢氧化锂（51.8 mg，2.16 mmol，5.0 eq）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 2 小时。反应完成后，用柠檬酸将混合物酸化至 pH 6。残留物经反相闪速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，MeCN水溶液（0.1% TFA），0%-60% 梯度，20 分钟；紫外 254 纳米，得到化合物24-3（100 mg，87.77%），为黄色油状物。 LCMS(ESI) [M+H]+: 264. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 6.59 (s, 1H),4.23 – 4.10 (m, 1H), 4.08 – 3.96 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.48 – 2.38 (m, 2H),2.24 – 2.09 (m, 3H), 1.16 – 1.07 (m, 4H).

化合物24-4的合成

在室温氮气环境下，向搅拌中的化合物24-3（100 mg，0.38 mmol，1.0 eq）、DIEA（147.2 mg，1.14 mmol，3.0 eq）和 HATU（173.3 mg，0. 45 mmol，1.2 eq）在 DMF（2 mL）溶液中加入 3-甲基 (3R，5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1，3-二甲酸 1-叔丁酯（119.4mg，0.38 mmol，1.0 eq）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 1 小时。反应完成后，残留物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，MeCN水溶液（0. 1%TFA），0%-60% 梯度，10 分钟；紫外 254 nm，得到化合物24-4（110 mg，51.75%），为黄色油状物LCMS (ESI) [M+H]+: 560.

化合物24-5的合成

在室温氮气环境下，向搅拌着的化合物24-4（110 mg，0. 19 mmol，1.0 eq）和 H₂O（1 mL）的 THF（2 mL）中，加入LiOH（23.3 mg，0.98 mmol，5.0 eq）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 2 小时。反应完成后，用柠檬酸将混合物酸化至 pH 6。残留物经反相闪速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，MeCN水溶液（0.1% TFA），0%-60% 梯度，20 分钟；紫外 254 纳米，得到化合物24-5（95 mg，88.58%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 546.

化合物24-6的合成

向搅拌着的化合物24-5（95 mg，0.17 mmol，1. 0 eq）、DIEA（67.5 mg，0.52 mmol，3.0 eq）和 HATU（79.4 mg，0.21 mmol，1.2 eq）于 DMF（2 mL）中，在室温氮气环境下加入（3S）-3-甲基吗啉（21.1 mg，0.21 mmol，1.2 eq）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 1 小时。反应完成后，残留物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，MeCN水溶液（0. 1%TFA），0%-60% 梯度，20 分钟；紫外 254 nm，得到化合物24-6（90 mg，82.21%），为黄色油状物 LCMS (ESI) [M+H]+: 629.

终产物24的合成

向搅拌着的化合物24-6（90 mg，0. 14 mmol, 1.0 eq）的 DCM溶液（2 mL）中，加入TFA（0.5 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 20 分钟。用饱和 Na₂CO₃（aq.）将混合物碱化至 pH 9。水层用 EtOAc（3x10 mL）萃取。所得混合物减压浓缩。粗产物经 Prep-HPLC纯化，得到终产物24（33.3 mg，44.01%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 529.30. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.47 – 6.41 (m, 1H), 6.39 – 6.10 (m, 1H), 4.42 –4.13 (m, 1H), 4.08 – 3.99 (m, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 1H), 3.89 – 3.72 (m, 1H),3.66 – 3.38 (m, 3H), 3.29 – 3.17 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.04 – 2.78 (m, 2H),2.77 – 2.65 (m, 1H), 2.63 – 2.54 (m, 1H), 2.48 – 2.41 (m, 1H), 2.40 – 2.28(m, 3H), 2.27 – 2.02 (m, 5H), 1.99 – 1.52 (m, 2H), 1.33 – 0.87 (m, 12H), 0.62(d, J = 6.5 Hz, 2H).

实施例26. 终产物25的合成

将化合物SM-25-1（1 g，8.612 mmol，1.0 eq）和水合肼（3.38 g，68.896 mmol，8.0eq）在 MeOH 中的溶液在室温下搅拌 48 小时。所得混合物在真空中浓缩。残留物经 EtOAc（10 mL）三效纯化。得到化合物25-3（800 mg，粗品）为黄色固体. LCMS (ESI) [M+H]+:117.

化合物25-1的合成

将化合物SM-25-2（530 mg，0. 973 mmol, 1.0 eq)、DIEA (377.1 mg, 2.920mmol, 3.0 eq) 和 TBTU (468.6 mg, 1.460 mmol, 1.5 eq) 在 DMF 中的混合物在室温下搅拌 10 分钟。在室温下向上述混合物中加入化合物25-3（451.9 mg，3.892 mmol，4.0eq）。所得混合物在室温下再搅拌 4 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟，紫外 254 纳米。得到化合物25-1（310 mg，49.56%），为类白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 643. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.75 –4.48 (m, 3H), 4.10 – 3.66 (m, 7H), 3.15 (s, 3H), 2.82 (m, 3H), 2.31 (m, 4H),2.16 – 1.84 (m, 6H), 1.55 – 1.13 (m, 9H), 1.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.90 (d,J = 6.4 Hz, 4H), 0.75 (s, 2H), 0.64 (s, 2H).

化合物25-2的合成

化合物25-1（160 mg，0. 249 mmol, 1.0 eq)和Burgess试剂((甲氧基羰基)(三乙基氨磺酰基)偶氮酰胺)(237.3 mg, 0.996 mmol, 4.0 eq)在 DCE 溶液中，在氮气环境下于 120 ℃ 搅拌 20 分钟。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟，紫外波长 254 纳米。由此得到化合物25-2（45 mg，28.94%），为类白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 625.

终产物25-3的合成

将化合物25-2（130 mg，0.208 mmol，1.0 eq）在 DCM/TFA 中的溶液在室温下搅拌30 分钟。用饱和 NaHCO3（aq.）将混合物酸化至 pH 9。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-50% 梯度，20 分钟，紫外波长 254 纳米。由此得到终产物25（49.2 mg，45.07%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 525.30. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.82 – 5.45 (m, 1H),4.90 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 – 3.66 (m, 3H),3.24 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.10 – 2.79 (m, 3H), 2.72 – 2.57 (m, 1H), 2.29(m, 4H), 1.98 (m, 5H), 1.06 – 0.97 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.76(s, 2H), 0.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H).

实施例27. 终产物26的合成

将化合物SM-26-1（70 mg，0.132 mmol，1.0 eq）在 DCM/TFA 中的溶液在室温下搅拌 30 分钟。用饱和 NaHCO₃（aq.）将混合物酸化至 pH 9。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-50% 梯度，20 分钟，紫外波长 254 nm。由此得到终产物26（32.3 mg，56.87%），为白色固体。LCMS (ESI) [M+H]+: 431.25. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.52 (d, J = 5.9Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.79 (d, J = 97.8 Hz, 3H), 3.15 (m, 7H), 3.03 – 2.64(m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.15 – 1.74 (m, 6H), 1.53 (m, 1H), 1.42– 1.16 (m, 1H), 1.05 – 0.95 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.76 (s, 2H),0.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H).

实施例28. 终产物27的合成

在室温环境下，向搅拌中的化合物SM-27-1（100 mg，0.499 mmol，1 eq）和异丁醛（43.2 mg，0.599 mmol，1.2 eq）在 MeOH（1 mL）中的溶液中加入NaBH(AcO)₃（317.46 mg，1.497 mmol，3 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 2 小时。所得混合物在真空中浓缩。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。结果得到化合物27-1（120 mg，93.74%），为白色固体. LCMS(ESI) [M+H]+: 257.

化合物27-2的合成

在室温下向搅拌着的化合物27-1（80 mg，0.312 mmol，1 eq）、5-环丙基-3-(氧杂环丁烷-3-氨基)吡啶-2-甲酸（87. 7 mg，0.374 mmol，1.2 eq）和 DIEA（120.98 mg，0.936mmol，3 eq）的DMF（1 mL）溶液加入 HATU（142.3 mg，0.374 mmol，1.2 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-70% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物27-2（100 mg，67.81%），为黄色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 473.

终产物27的合成

在室温环境下，向搅拌中的化合物27-2（100 mg，0.212 mmol，1 eq）在 DCM（0.5mL）中的溶液中加入 TFA（0.5 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。用饱和NaHCO₃（aq.）将混合物的 pH 值调节至 8。粗产物（100 mg）经预液相色谱纯化，条件如下（色谱柱：XBridge Shield RP18）： XBridge Shield RP18 OBD 色谱柱，19*150 mm，5μm；流动相 A：水（10 mmol/L NH₄HCO₃），流动相 B：乙腈；流速：25 mL/min；梯度：7 分钟内从 19%B 到 45% B，45% B；波长：220 nm；RT1(min)：5.57；运行次数：0），得到终产物27（32.7 mg，41.49%），为类白色油状物. LCMS (ESI) [M+H]+: 373.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.2 Hz,1H), 4.91 – 4.77 (m, 2H), 4.72 – 4.57 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 3.61 –3.47 (m, 1H), 3.21 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.04 – 2.54 (m, 3H), 2.44 – 1.95 (m,2H), 1.94 – 1.36 (m, 5H), 1.03 – 0.85 (m, 6H), 0.81 – 0.72 (m, 2H), 0.61 (d,J = 6.5 Hz, 2H)

实施例29. 终产物28的合成

在向搅拌中的化合物SM-28-1（200 mg，0.854 mmol，1 eq）、HATU（389.5 mg，1.025 mmol，1.2 eq）、DIEA（331.0 mg，2. 562 mmol，3 eq）的 DMF 溶液中，在室温下加入1-（叔丁基）3-甲基 (3R，5S)-5-（异丁基氨基）哌啶-1，3-二甲酸酯（322.1 mg，1.025 mmol，1.2 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1%TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长254 纳米。结果得到化合物28-1（278 mg，61.36%），为黄色固体. LCMS (ESI) [M+H]+:531.

化合物28-2的合成

向搅拌着化合物28-1（278 mg，0. 524 mmol，1 eq）和 H2O（2 mL）的 THF 溶液中，在室温下加入 LiOH（62.7 mg，2.620 mmol，5 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 2小时。用柠檬酸将混合物酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-50% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。结果得到化合物28-2（210 mg，77.59%），为黄色油状物. LCMS (ESI) [M+H]+: 517.

化合物28-3的合成

向搅拌中的化合物28-2（210 mg，0. 406 mmol，1 eq）、TBTU（156.62 mg，0.487mmol，1.2 eq）和 DMF 中的 DIEA（157.6 mg，1.218 mmol，3 eq），在室温下加入乙酰肼（36.1 mg，0.487 mmol，1.2 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% FA）中的 MeCN，0%-70%梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。得到化合物28-3（200 mg，85.91%），为黄色油状物。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 – 9.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.46 (d, J = 21.2Hz, 1H), 6.11 (d, J = 95.6 Hz, 1H), 4.88 – 4.75 (m, 2H), 4.70 – 4.56 (m, 1H),4.47 – 4.32 (m, 2H), 4.20 – 3.56 (m, 4H), 3.25 – 3.08 (m, 1H), 3.06 – 2.58(m, 2H), 2.41 – 2.04 (m, 2H), 2.03 – 1.78 (m, 6H), 1.49 – 1.20 (m, 9H), 1.04– 0.57 (m, 10H). LCMS (ESI) [M+H]+: 573.

化合物28-4的合成

在室温氮气环境下，将 PPh₃（164.8 mg，0.628 mmol，2 eq）在 DCM 中的溶液用I2（159.5 mg，0.628 mmol，2 eq）处理 10 分钟，然后加入 TEA（127. 2 mg，1.256 mmol，4eq）和化合物28-3（180 mg，0.314 mmol，1 eq）。所得混合物在室温下再搅拌 1 小时。室温下用 NaSO₃ 淬灭反应。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物28-4（80 mg，45.89%），为黄色油状物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 – 7.60 (m,1H), 6.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 111.4 Hz, 1H), 4.89 – 4.78 (m,2H), 4.70 – 4.57 (m, 1H), 4.46 – 4.33 (m, 2H), 4.31 – 3.47 (m, 4H), 3.26 –3.12 (m, 2H), 3.11 – 2.75 (m, 2H), 2.49 – 2.41 (m, 3H), 2.36 – 2.21 (m, 1H),2.19 – 2.02 (m, 1H), 1.95 – 1.62 (m, 2H), 1.51 – 1.21 (m, 9H), 1.03 – 0.60(m, 10H). LCMS (ESI) [M+H]+: 555.

终产物28的合成

在室温搅拌下，向化合物28-4（65 mg，0.117 mmol，1 eq）在 CH₂Cl₂中的溶液中加入 TFA（0.3 mL，4.039 mmol，34.47 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 30 分钟。用饱和 NaHCO3（aq.）将混合物碱化至 pH 8。粗产物（65 mg）通过制备型高效液相色谱法纯化，条件如下（色谱柱：XBridge Prep OBD C 柱）： XBridge Prep OBD C18 色谱柱，30*150毫米，5 微米；流动相 A：水（10 毫摩尔/升 NH₄HCO₃），流动相 B：乙腈；流速：60 毫升/分钟；梯度：1.0-2.0 毫升/分钟： 60 mL/min；梯度：21% B 至 45% B，7 分钟，45% B；波长：220nm；RT1(min)： 5.65；运行次数：0），得到终产物28（24.3 mg，45.62%），为白色固体. LCMS(ESI) [M+H]+: 455.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H),6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 – 5.88 (m, 1H), 4.92 – 4.76 (m, 2H), 4.72 –4.54 (m, 1H), 4.46 – 4.32 (m, 2H), 3.92 (d, J = 104.8 Hz, 1H), 3.28 – 3.20(m, 2H), 3.19 – 3.08 (m, 1H), 3.07 – 2.73 (m, 3H), 2.71 – 2.53 (m, 1H), 2.48– 2.36 (m, 4H), 2.33 – 2.17 (m, 2H), 1.99 – 1.50 (m, 2H), 1.04 – 0.55 (m,10H).

实施例30. 终产物29的合成

在氮气环境下，将化合物SM-29-1（150.0 mg，0.29 mmol，1.0 eq）和羰基二咪唑（141.2 mg，0.87 mmol，3.0 eq）在 DMF 中的溶液在室温下搅拌 5 小时。在室温下向上述混合物中加入乙酰胺肟（64.5 mg，0.87 mmol，3.0 eq）。所得混合物在室温下再搅拌 15 小时，然后在 100 oC 下搅拌 1 小时。残留物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，水溶液中的 MeCN，0%-60%梯度，20 分钟，紫外波长 254 nm。得到化合物29-1（80.0 mg，49.67%），为黄色油状物。. LCMS (ESI) [M+H]+: 555.

终产物29的合成

室温搅拌条件下，化合物29-1（60.0 mg，0.11 mmol，1.0 eq）在 DCM/TFA（1.5:0.5mL）中的溶液 0.5 小时。用饱和 NaHCO₃（aq.）将混合物酸化至 pH 9。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-50% 梯度，20 分钟；紫外波长 254nm。由此得到终产物29（21.6 mg，43.93%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 455.30. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 13.0 Hz,1H), 6.01 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.76 (d, J =11.6 Hz, 1H), 3.75 – 3.71 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 3.07 – 2.88 (m, 3H), 2.73 –2.57 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.31 (d, 4H), 2.18 – 1.85 (m, 2H), 1.14 – 0.50(m, 10H).

实施例31. 终产物30的合成

搅拌下，向化合物SM-30-1（280 mg，0. 515 mmol, 1 eq）的吡啶（3 mL）溶液中，于0 ℃ 加入TFAA（78.9 mg, 0.515 mmol, 1 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-50% 梯度，10 分钟；紫外波长 254 纳米。得到30-1（208 mg，76.83%），为黄色油状物。. LCMS(ESI) [M+H]+: 526.

化合物30-2的合成

向化合物30-1（200 mg，0. 380 mmol, 1 eq)和盐酸羟胺(12.1 mg, 0.760 mmol,2 eq)在 EtOH 中的混合物，在室温下加入 DIEA(98.34 mg, 0.760 mmol, 2 eq)。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 2 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到30-2（110mg，51.75%），为黄色固体. LCMS (ESI) [M+H]+: 559.

化合物30-3的合成

向搅拌着的化合物30-2（110 mg，0. 197 mmol，1 eq）的原甲酸三乙酯（1 mL）中，在室温氮气环境下加入 BF₃.Et₂O（2.7 mg，0.020 mmol，0.1 eq）。所得混合物在 100 ℃、氮气环境下搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。得到化合物30-3（95 mg，84.85%），为黄色油状物。. LCMS (ESI) [M+H]+: 569.

终产物30的合成

室温搅拌下下，向化合物30-3（80 mg，0.141 mmol，1 eq）在 DCM（0.4 mL）中的溶液中加入 TFA（0.4 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。用饱和 NaHCO₃（aq.）将混合物碱化至 pH 8。粗产物（80 毫克）通过制备型高效液相色谱法纯化，条件如下（色谱柱：XBridge Prep C18 OBP柱）： XBridge Prep C18 OBD 色谱柱，30*50 mm，5μm13nm；流动相 A：水（10 mmol/L NH₄HCO₃），流动相 B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度：1.5 mL/min；柱温：25 ℃： 60 mL/min；梯度：8 分钟内从 22%B 升至 45%B，45%B；波长：220 nm；RT1(min)： 8.4；运行次数：0），得到终产物30（32.6 mg，49.46%），为白色固体. LCMS (ESI) [M+H]+: 469.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 19.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.73 – 5.46 (m, 1H), 4.20 – 3.71(m, 3H), 3.31 – 3.19 (m, 2H), 3.19 – 3.05 (m, 4H), 3.04 – 2.93 (m, 1H), 2.91– 2.83 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.70 – 2.54 (m, 1H), 2.47 – 2.36 (m, 1H), 2.36– 2.25 (m, 2H), 2.25 – 2.16 (m, 1H), 2.13 – 1.96 (m, 3H), 1.96 – 1.79 (m,2H), 1.05 – 0.95 (m, 2H), 0.95 – 0.81 (m, 4H), 0.81 – 0.70 (m, 2H), 0.70 –0.56 (m, 2H).

实施例32. 终产物31的合成

向搅拌着的化合物SM-31-1（200 mg，0. 367 mmol，1 eq）、HATU（167.5 mg，0.440mmol，1.2 eq）和 DIEA（142.3 mg，1.101 mmol，3 eq）于的DMF（3 mL）溶液中，在室温下加入水合肼（90.0 mg，1.835 mmol，5 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-70% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。得到化合物31-1（175 mg，85.30%），为黄色油状物。. LCMS (ESI)[M+H]+: 559.

化合物31-2的合成

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室温下，向搅拌着的化合物31-1（150 mg，0. 268 mmol, 1 eq)的原甲酸三乙酯(2mL)溶液中，加入三氟化硼乙醚(0.4 mg, 0.003 mmol, 0.01 eq)。所得混合物在氮气环境下于 90 ℃ 搅拌 1 小时。所得混合物在减压下浓缩。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-50% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到终产物31-2（80 mg，52.40%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 569.

终产物31-2的合成

在室温搅拌下，向化合物31-2（60 mg，0.106 mmol，1 eq）在 DCM（0.5 mL）中的溶液中加入 TFA（0.5 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。用饱和 NaHCO₃（aq.）将混合物碱化至 pH 8。所得混合物在减压下浓缩。粗产物（60 mg）经预液相色谱纯化，条件如下（色谱柱：XBridge Shield RP18）： XBridge Shield RP18 OBD 色谱柱，19*150 mm，5μm；流动相 A：水（10 mmol/L NH4HCO3），流动相 B：乙腈；流速：25 mL/min；梯度：7分钟内从 26% B 到 47% B，47% B；波长：220 nm；RT1(min)： 6.11；运行次数：0），得到终产物31（25.3 mg，51.18%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 469.35. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.64 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.59 (d, J= 64.8 Hz, 1H), 4.17 – 3.87 (m, 3H), 3.86 – 3.71 (m, 1H), 3.27 – 3.17 (m,3H), 3.14 (s, 3H), 3.11 – 2.84 (m, 3H), 2.67 – 2.59 (m, 1H), 2.36 – 2.18 (m,4H), 2.12 – 1.86 (m, 4H), 1.03 – 0.81 (m, 6H), 0.79 – 0.70 (m, 2H), 0.67 –0.57 (m, 2H).

实施例33. 终产物32的合成

将化合物SM-32-1（600.0 mg，2.32 mmol，1.0 eq）、环丙烷甲醛（195. 4 mg，2.79mmol，1.2 eq）和NaBH(OAc)₃（1476.8 mg，6.97 mmol，3.0 eq）的MeOH溶液在室温下搅拌 2h。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-70% 梯度，20 分钟，紫外波长 254 纳米。得到化合物32-1（560.0 mg，77.17%），为黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 313.

化合物32-2的合成

将化合物32-1（180 mg，0.57 mmol，1.0eq）、化合物B（150 mg，0.57 mmol，1.0eq）、N,N-二异丙基乙胺（221.7 mg，1.72 mmol，3.0 eq）和 HATU（260.9 mg，0.69 mmol，1.2 eq）在 DMF 中的溶液在室温下搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟，紫外波长 254 纳米。结果得到化合物32-2（260.0 mg，81.67%），为黄色油状物 LCMS (ESI) [M+H]+: 557. 1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.90 (d, J = 81.7 Hz,1H), 4.28 (s, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.66 (m, 3H),2.40 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.14 –0.93 (m, 3H), 0.72 (m, 2H), 0.49 (m, 4H).

化合物32-3的合成

将化合物32-2（260. 0 mg，0.47 mmol，1.0 eq）和水合氢氧化锂（97.9 mg，2.34mmol，5.0 eq）在 THF/H₂O (8:4 mL)中的溶液在室温下搅拌 2 h。用柠檬酸将混合物酸化至 pH 4。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-50% 梯度，20 分钟，紫外波长 254 nm。由此得到化合物32-3（240 mg，94.69%），为黄色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 543. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67 (d, J = 54.9 Hz, 1H), 4.37 – 3.63 (m, 5H), 3.31(s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.03 – 2.58 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.89(m, 2H), 1.33 (d, J = 71.6 Hz, 9H), 0.98 (m, 2H), 0.74 (d, J = 5.8 Hz, 2H),0.56 – 0.17 (m, 4H).

化合物32-4的合成

将化合物32-3（150. 0 mg，0.28 mmol，1.0 eq）、N，N-二异丙基乙胺（178.6 mg，1.38 mmol，5.0 eq）和 TBTU（133.1 mg，0.41 mmol，1.5 eq）在 DMF 中的混合物在室温下搅拌 10 分钟。在室温下向上述混合物中加入乙酰肼（30.7 mg，0.41 mmol，1.5 eq）。所得混合物在室温下再搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-50% 梯度，20 分钟，紫外波长 254 纳米。由此得到化合物32-4（130.0 mg，78.55%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 599. 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 9.89 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 9.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.50 (s,1H), 5.71 (d, J = 50.5 Hz, 1H), 4.15 – 3.65 (m, 5H), 3.34 (s, 2H), 3.15 (s,3H), 3.08 – 2.59 (m, 2H), 2.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.03 – 1.89 (m, 3H), 1.84(s, 3H), 1.35 (d, J = 50.8 Hz, 9H), 1.15 – 0.93 (m, 3H), 0.75 (m, 3H), 0.59 –0.21 (m, 4H).

化合物32-5的合成

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在室温氮气环境下，搅拌碘单质（110.2 mg，0.43 mmol，2.0 eq）和三苯基膦（113.9 mg，0.43 mmol，2.0 eq）在 DCM 中的溶液 10 分钟。向上述混合物中加入三乙胺（87.9 mg，0.87 mmol，4.0 eq）和化合物32-4（130.0 mg，0.22 mmol，1.0 eq）。所得混合物在室温下再搅拌 2 小时。所得混合物在真空中浓缩。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-60% 梯度，20 分钟，紫外波长 254 纳米。得到化合物32-5（70 mg，55.52%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 581.

终产物32的合成

将化合物32-5（70. 0 mg，0.12 mmol，1.0 eq）在 DCM/TFA（1.5:0.5 mL）中的混合物在室温下搅拌 30 分钟。用饱和 NaHCO₃（aq.）将混合物调节至 pH 9。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：柱子，硅胶；流动相，MeCN 水溶液，0%-50% 梯度，20 分钟，紫外波长254 nm。得到终产物32（42 mg，72.53%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 481.30. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.85 – 5.53(m, 1H), 4.37 – 3.78 (m, 3H), 3.43 – 3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.16 – 2.87(m, 3H), 2.80 – 2.63 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.46 – 2.28 (m, 4H), 2.21 – 2.09(m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.26 – 0.77 (m, 5H), 0.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 0.41(d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.00 (s, 1H).

实施例34. 终产物33的合成

向搅拌中的化合物SM-33-1（870 mg，1. 684 mmol，1 eq）和 DIEA（652.9 mg，5.052 mmol，3 eq）的 DMF（10 mL）溶液中，加入 NH4Cl（180.1 mg，3.368 mmol，2 eq）和HATU（960 mg，2.526 mmol，1.5 eq）。混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60%梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。最终得到化合物33-1（850 mg，97.89%），为黄色固体。LCMS (ESI) [M+H]+: 516.

化合物33-2的合成

在氮气环境下，将化合物33-1（850 mg，1.648 mmol，1 eq）和三氯氧磷（252.7mg，1.648 mmol，1 eq）在吡啶（8 mL）中的溶液在室温下搅拌 45 分钟。反应在室温下用水淬灭。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。最终得到化合物33-2（405 mg，49.37%），为黄色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 498.

化合物33-3的合成

在氮气环境下，将化合物33-2（405 mg，0. 814 mmol, 1 eq)、盐酸羟胺(113.1mg, 1.628 mmol, 2 eq)和 DIEA(210.3 mg, 1.628 mmol, 2 eq)的EtOH(5 mL)溶液于 70℃ 搅拌 30 分钟。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。由此得到化合物33-3（220 mg，50.94%），为黄色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 531.

化合物33-4的合成

化合物33-3（220 mg，0. 415 mmol, 1 eq) 和 4-甲基苯-1-磺酸 (7.1 mg,0.042 mmol, 0.1 eq)的原甲酸三乙酯(2.5 mL)溶液，在氮气环境下于 125 ℃ 搅拌 30分钟。所得混合物在减压下浓缩。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。得到化合物33-4（132 mg，58.89%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 541.

终产物33的合成

向化合物33-4（125 mg，0.231 mmol，1 eq）的DCM（1 mL）溶液中加入TFA（1 mL），并在氮气环境下于室温搅拌 15 分钟。用饱和 Na₂CO₃（aq.）将混合物碱化至 pH 8。粗产物（125 毫克）通过制备型高效液相色谱法纯化，条件如下（色谱柱：XBridge Prep OBD C柱）： XBridge Prep OBD C18 色谱柱，30*150 毫米，5 微米；流动相 A：水（10 毫摩尔/升NH₄HCO₃），流动相 B：乙腈；流速：60 毫升/分钟；梯度：10 毫摩尔/升 NH₄HCO₃，10 毫摩尔/升乙腈： 60 mL/min；梯度：7.5 分钟内从 18% B 到 50% B，50% B；波长：220 nm；RT1(min)： 6.23；运行次数：0），得到终产物33（63.3 mg，62.15%），为白色固体。 LCMS (ESI)[M+H]+: 441.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68(d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.16 – 5.83 (m, 1H), 4.90 –4.78 (m, 2H), 4.74 – 4.56 (m, 1H), 4.45 – 4.33 (m, 2H), 4.24 – 3.67 (m, 1H),3.29 – 3.18 (m, 2H), 3.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.06 – 2.85 (m, 2H), 2.84 –2.71 (m, 1H), 2.70 – 2.54 (m, 1H), 2.49 – 2.32 (m, 1H), 2.30 – 2.00 (m, 2H),1.97 – 1.50 (m, 2H), 1.03 – 0.95 (m, 2H), 0.95 – 0.83 (m, 4H), 0.82 – 0.71(m, 2H), 0.69 – 0.58 (m, 2H).

实施例35. 终产物34的合成

将化合物SM-34-1（950 mg，3.345 mmol，1 eq）、氧杂丁环-3-胺（293.3 mg，4.014mmol，1.2 eq）、Pd2(dba)3（306. 2 mg，0.335 mmol，0.1 eq）、Xantphos（387.0 mg，0.669mmol，0.2 eq）在 1，4-二氧六环中的混合物，在室温下加入 Cs₂CO₃（3269.2 mg，10.035mmol，3 eq）。所得混合物在氮气环境下于 85 ℃ 搅拌 2 小时。所得混合物用 CH₂Cl₂（3 x20 mL）萃取。合并的有机层用 CH₂Cl₂（3 x 300 mL）洗涤，并用无水 Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱色谱纯化，用 PE / EA (5:1) 洗脱，得到化合物34-1（330mg，35.72%），为黄色固体。LCMS (ESI) [M+H]+: 277.

化合物34-2的合成

在室温搅拌下，向化合物34-1（330 mg，1.195 mmol，1 eq）在H₂O（3 mL）、THF（3mL）中的溶液中加入 LiOH（143.0 mg，5.975 mmol，5 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物用柠檬酸酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-40% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物34-2（305 mg，97.37%），为黄色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 263.

化合物34-3的合成

室温氮气环境下，向搅拌着的化合物34-2（100 mg，0.381 mmol，1 eq）和 DIEA（147.8 mg，1.143 mmol，3 eq）的DMF（1. 5 mL）溶液中，加入 3-甲基 (3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二甲酸 1-叔丁酯（143.9 mg，0.457 mmol，1.2 eq）和 HATU（217 mg，0.572 mmol，1.5 eq）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。最终得到化合物34-3（130 mg，61.02%），为黄色油状物 LCMS(ESI) [M+H]+: 559.

化合物34-4的合成

/>

向搅拌中的化合物34-3（120 mg，0. 215 mmol，1 eq）和 H2O（1 mL）的 THF（1 mL）溶液中加入 LiOH（25.73 mg，1.075 mmol，5 eq），在氮气环境下于室温搅拌 1 h。残留物用柠檬酸酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1%TFA）中的 MeCN，0%-40% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。由此得到化合物34-4（105mg，89.75%），为黄色油状物。LCMS (ESI) [M+H]+: 545.

化合物34-5的合成

向搅拌中的化合物34-4（120 mg，0.220 mmol，1 eq）和 DIEA（85. 4 mg，0.660mmol，3 eq）在的DMF（1.5 mL）溶液中，加入吗啉（23.0 mg，0.264 mmol，1.2 eq）和 HATU（100.4 mg，0.264 mmol，1.2 eq），在氮气环境下于室温搅拌 1 h。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% FA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，10 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物34-5（110 mg，81.34%），为黄色油状物。 LCMS(ESI) [M+H]+: 614.

终产物34的合成

在氮气环境下，将化合物34-5（120 mg，0.196 mmol，1 eq）和 TFA（1 mL）在 DCM（1 mL）中的溶液在室温下搅拌 15 分钟。用饱和 Na2CO3（aq.）将混合物的 pH 值调节至8。粗产物（120 mg）经制备液相色谱纯化，条件如下（色谱柱：XBridge Prep OBD C 柱XBridge Prep OBD C18 色谱柱，30*150 毫米，5μm；流动相 A：水（10 毫摩尔/升 NH₄HCO₃），流动相 B：乙腈；流速：60 毫升/分钟；梯度：10 毫摩尔/升 NH₄HCO₃，10 毫摩尔/升NH4HCO3： 60 mL/min；梯度：7.5 分钟内从 18% B 到 50% B，50% B；波长：220 nm；RT1(min)： 6.23；运行次数：0），得到终产物34（63.1 mg，62.83%），为白色固体。 LCMS (ESI)[M+H]+: 514.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 – 8.11 (m, 1H), 7.12 (d, J =1.8 Hz, 1H), 6.52 – 6.25 (m, 1H), 4.88 – 4.80 (m, 2H), 4.80 – 4.66 (m, 1H),4.52 – 4.42 (m, 2H), 3.66 – 3.36 (m, 9H), 3.30 – 2.65 (m, 5H), 2.63 – 2.54(m, 1H), 2.47 – 1.99 (m, 3H), 1.97 – 1.55 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 4H),0.65 (d, J = 6.5 Hz, 2H).

实施例36. 终产物35的合成

向搅拌中的化合物35-1（300 mg，0.960 mmol，1 eq）、HATU（438.1 mg，1.152mmol，1. 2 eq）和 DIEA（372.3 mg，2.880 mmol，3 eq）的 DMF 中，加入 5-环丙基-3-{[(1r,3r)-3-甲氧基环丁基]氨基}吡啶-2-羧酸（302.2 mg，1.152 mmol，1.2 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。得到化合物35-2（420 mg，78.56%），为白色固体。. LCMS (ESI) [M+H]+: 557.

化合物35-3的合成

向搅拌中的化合物35-2（400 mg，0. 719 mmol，1 eq）和 H2O（3 mL）的 THF 溶液中加入 LiOH（86.0 mg，3.595 mmol，5 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 2 小时。用柠檬酸将混合物酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-30% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。由此得到化合物35-3（380 mg，97.46%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 543.

化合物35-4的合成

向搅拌中的化合物35-3（370 mg，0. 682 mmol，1 eq）、DIEA（264.3 mg，2.045mmol，3.00 eq）和 HATU（311.1 mg，0.818 mmol，1.2 eq）的 DMF（4 mL）溶液中，加入水合肼（66.8 mg，1.364 mmol，2 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 2 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% FA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。结果得到化合物35-4（140 mg，36.88%），为白色固体。LCMS (ESI) [M+H]+: 557.

化合物35-5的合成

向搅拌中的化合物35-4（130 mg，0. 234 mmol, 1 eq）加入 4-甲基苯-1-磺酸（4.0 mg, 0.023 mmol, 0.1 eq）。所得混合物在 125 ℃、氮气环境下搅拌 15 分钟。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% FA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。由此得到化合物35-5（60 mg，45.34%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 567.

终产物35的合成

搅拌下，向化合物35-5（50 mg，0.088 mmol，1 eq）的DCM（0.5 mL）溶液中加入TFA（0.5 mL）。所得混合物在室温、氮气环境下搅拌 15 分钟。用饱和 NaHCO3（aq.）将混合物碱化至 pH 8。粗产物（50 mg）通过制备型高效液相色谱法纯化，条件如下（色谱柱：XBridgeShield RP18）： XBridge Shield RP18 OBD 色谱柱，19*150 mm，5μm；流动相 A：水（10mmol/L NH4HCO3），流动相 B：MeOH--HPLC；流速：25 mL/min；梯度：7 分钟内从 43% B 到66% B，66% B；波长：220 nm；RT1(min)： 5.78；运行次数：0），得到终产物35（18.7 mg，45.43%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 467.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13 (s, 1H), 7.63 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.57 (d, J = 20.9 Hz,1H), 4.31 – 3.69 (m, 3H), 3.26 – 3.18 (m, 2H),3.17 – 3.10 (m, 3H), 3.00 (d, J= 54.2 Hz, 3H), 2.75 – 2.53 (m, 2H), 2.35 – 2.20 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.95– 1.86 (m, 1H), 1.18 – 0.92 (m, 3H), 0.80 (d, J = 40.0 Hz, 3H), 0.47 (d, J =7.7 Hz, 1H), 0.33 (s, 2H), -0.09 (s, 1H).

实施例37. 终产物36的合成

在氮气环境下，于0℃ 向化合物SM-36-1（1 g，5.341 mmol，1 eq）和氘代碘甲烷（2322.5 mg，16.023 mmol，3 eq）在 THF 中的搅拌溶液中加入 NaH（384.5 mg，16.023mmol，3 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 2 小时。所得混合物在减压下浓缩。残留物溶于二甲基亚砜（5 mL）。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。由此得到化合物36-1（520 mg，47.66%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 205. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 7.15 (d, 1H), 4.02 – 3.91 (m, 1H), 3.91 – 3.83 (m, 1H), 2.17 –2.00 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).

化合物36-2的合成

向搅拌中的化合物36-1（510 mg，2.497 mmol，1 eq）在二噁烷（5 mL）中的溶液中加入 HCl(gas)在 1,4-二噁烷（5 mL）中的溶液。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1小时。所得混合物在减压下浓缩。过滤所得混合物，滤饼用二乙醚（3 x 30 mL）洗涤。滤液在减压下浓缩。由此得到化合物36-2（270 mg，粗品），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+:105.

化合物36-3的合成

向搅拌的化合物36-2（260 mg，2.496 mmol，1 eq）和 DIEA（967.8 mg，7.488mmol，3 eq）在 NMP 中的溶液中加入 5-环丙基-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯（584.6 mg，2.995mmol，1.2 eq）。所得混合物在 140 ℃、氮气环境下搅拌 4 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。由此得到化合物36-3（150 mg，21.51%），为黄色油状物。 LCMS (ESI)[M+H]+: 280.

化合物36-4的合成

室温下，向化合物36-3（140 mg，0.501 mmol，1 eq）和 H2O（0.5 mL）在 THF（0.5mL）中的搅拌溶液中加入 LiOH（60.0 mg，2.505 mmol，5 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。用柠檬酸将混合物酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-40% 梯度，10 分钟；紫外波长254 纳米。由此得到化合物36-4（110 mg，82.73%），为黄色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+:266.

化合物36-5的合成

向搅拌中的化合物36-4（110 mg，0.415 mmol，1 eq）、HATU（189.1 mg，0.498mmol，1.2 eq）和 DIEA（160. 7 mg，1.245 mmol，3 eq）在 DMF（1.5 mL）中的溶液，在室温下加入 1-（叔丁基）3-甲基（3R，5S）-5-（异丁基氨基）哌啶-1，3-二甲酸酯（156.4 mg，0.498mmol，1.2 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。最终得到化合物36-6（180 mg，77.29%），为黄色油状物。 LCMS (ESI)[M+H]+: 562.

化合物36-6的合成

向搅拌着的化合物36-5（170 mg，0. 303 mmol，1 eq）和 H2O（1 mL）的 THF（1mL）溶液中，在室温下加入 LiOH（36.2 mg，1.515 mmol，5 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物用柠檬酸酸化至 pH 6。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-40% 梯度，200 分钟；紫外波长254 纳米。结果得到化合物36-6（150 mg，90.50%），为白色固体 LCMS (ESI) [M+H]+:548.

化合物36-7的合成

向搅拌着的化合物36-6（140 mg，0. 256 mmol，1 eq）、DIEA（39.6 mg，0.307mmol，1.2 eq）和 HATU（116.6 mg，0.307 mmol，1.2 eq）的 DMF（1.5 mL）溶液中，在室温下加入水合肼（25.08 mg，0.512 mmol，2 eq）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 1 小时。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物36-7（115 mg，80.09%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 562.

化合物36-8的合成

向搅拌着的化合物36-7（150 mg，0. 267 mmol，1 eq）在原甲酸三乙酯（1.5 mL）溶液中，室温下加入对甲苯磺酸（4.6 mg，0.027 mmol，0.1 eq）。所得混合物在 125 ℃、氮气环境下搅拌 20 分钟。残留物经反向快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-50% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米。由此得到化合物36-8（70 mg，45.85%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 572.

终产物36的合成

在室温下，向化合物36-8（65 mg，0.114 mmol，1 eq）的 DCM（0.5 mL）溶液中加入TFA（0.5 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 30 分钟。用饱和 Na₂CO₃（aq.）将混合物的 pH 值调节至 8。粗产物（65 mg）通过制备型高效液相色谱法纯化，条件如下（色谱柱：XBridge Shield RP18）： XBridge Shield RP18 OBD 色谱柱，19*150 mm，5μm；流动相 A：水（10 mmol/L NH₄HCO₃），流动相 B：MeOH-HPLC；流速：25 mL/min；梯度：7 分钟内 45% B 至67% B，67% B；波长：220 nm；RT1(min)： 6.06；运行次数：0），得到化合物终产物36（28.7mg，53.53%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 472.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13 (s, 1H), 7.65 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.60 (d, J = 64.0 Hz,1H), 4.16 – 3.73 (m, 3H), 3.28 – 3.15 (m, 3H), 3.10 – 2.80 (m, 3H), 2.71 –2.55 (m, 1H), 2.36 – 2.19 (m, 4H), 2.17 – 1.97 (m, 3H), 1.97 – 1.53 (m, 2H),1.07 – 0.95 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.76 (s, 2H), 0.69 – 0.56 (m,2H).

实施例38. 终产物37的合成

在氮气室温环境下于向搅拌的化合物SM-37-1（1 g，11.88 mmol，1.0 eq）乙醇（20mL）溶液中加入 2-(乙氧基亚甲基)丙二酸 1,3-二乙酯（3.08 g，14.26 mmol，1.2 eq）。然后在室温、氮气环境下将所得混合物搅拌过夜。用盐酸（2M）将混合物酸化至 pH 6。水层用乙酸乙酯（3x30 mL）萃取。合并的有机层在无水 Na₂SO₄上干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱色谱纯化，用 PE / EA（1:1）洗脱，得到化合物37-1（750 mg，30.30%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 209.

化合物37-2的合成

在室温搅拌下，向化合物37-1（750 mg，3.60 mmol，1.0 eq）和三乙胺（10 mL）的溶液中加入三氯氧磷（2761.3 mg，18.01 mmol，5.0 eq）。所得混合物在 100 ℃、氮气环境下搅拌过夜。所得混合物用 EtOAc（30 mL）萃取。合并的有机层用水（3x30 mL）洗涤，用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液，采用反相快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 nm。由此得到化合物37-2（300 mg，36.75%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 227.

化合物37-3的合成

搅拌下，向化合物37-2（300 mg，1.32 mmol，1.0 eq）和 DIEA（513.2 mg，3.97mmol，3.0 eq）在 NMP（5 mL）中溶液中加入 (1r,3r)-3-甲氧基环丁烷-1-胺盐酸盐（218.5mg，1.59 mmol，1.2 eq）。所得混合物在 140 ℃、氮气环境下搅拌 4 小时。反应完成后，残留物经反相快速色谱纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外 254 纳米，得到化合物37-3（150 mg，38.90%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 292.

化合物37-4的合成

在室温氮气环境下，向化合物37-3（150 mg，0.51 mmol，1.0 eq）和 H2O（1 mL）在THF（2 mL）中的搅拌溶液中加入水合氢氧化锂（108 mg，2.57 mmol，5.0 eq）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 2 小时。反应完成后，用柠檬酸将混合物酸化至 pH 6，并用反相快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的 MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外波长 254 纳米，得到化合物37-4（120 mg，88.52%），为黄色油状物。 LCMS(ESI) [M+H]+: 264. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H),8.44 (s, 1H), 4.66 – 4.47 (m, 1H), 4.06 – 3.92 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.41 –2.27 (m, 2H), 2.28 – 2.11 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.08 – 0.93 (m, 4H).

化合物37-5的合成

向搅拌的化合物37-4（120 mg，0.45 mmol，1.0 eq）、DIEA（17.6 mg，0.14 mmol，3.0 eq）和 HATU（207.9 mg，0. 55 mmol，1.2 eq）在 DMF（4 mL）中，在室温氮气环境下加入3-甲基 (3R，5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1，3-二甲酸 1-叔丁酯（143.3 mg，0.45mmol，1.0 eq）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 1 小时。反应完成后，残留物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的MeCN，0%-60% 梯度，10 分钟；紫外 254 nm，得到化合物37-5（130 mg，50.96%），为黄色固体。 LCMS (ESI)[M+H]+: 560.

化合物37-6的合成

向搅拌着的化合物37-5（130 mg，0. 23 mmol，1.0 eq）和 H₂O（1 mL）的 THF（2mL）中，在室温氮气环境下加入水合氢氧化锂（48.7 mg，1.16 mmol，5.0 eq）。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 2 小时。反应完成后，用柠檬酸将混合物酸化至 pH 6，并用反相快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的MeCN，0%-60% 梯度，20 分钟；紫外 254 nm，得到化合物37-6（100 mg，78.90%），为黄色油状物。 LCMS (ESI) [M+H]+: 545. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.98 (s,1H), 4.59 – 4.45 (m, 1H), 4.13 – 3.89 (m, 3H), 3.87 – 3.46 (m, 2H), 3.23 –3.09 (m, 5H), 2.80 – 2.57 (m, 1H), 2.39 – 2.12 (m, 6H), 2.01 – 1.88 (m, 3H),1.45 – 1.21 (m, 9H), 1.00 – 0.73 (m, 10H).

化合物37-7的合成

/>

向搅拌中的化合物37-6（100 mg，0.18 mmol，1. 0 eq)、DIEA(71 mg，0.55 mmol，3.0 eq)和 HATU(83.6 mg，0.22 mmol，1.2 eq)的 DMF 溶液中，在室温氮气环境下加入(3S)-3-甲基吗啉(22.2 mg，0.22 mmol，1.2 eq)。所得混合物在室温氮气环境下搅拌 1 小时。反应完成后，残留物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，C18 硅胶；流动相，水（0.1% TFA）中的MeCN，0%～60%梯度，10 分钟；紫外 254 nm，得到化合物37-7（95 mg，82.44%），为黄色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 629. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.00 (s, 1H), 6.81 (d, J = 37.0 Hz, 1H), 4.66 – 4.50 (m, 1H), 4.07 – 3.98 (m,2H), 3.98 – 3.84 (m, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 1H), 3.68 – 3.46 (m, 3H), 3.26 (s,3H), 3.21 – 2.89 (m, 3H), 2.85 – 2.52 (m, 3H), 2.51 – 2.25 (m, 6H), 2.24 –2.12 (m, 2H), 2.02 – 1.84 (m, 2H), 1.51 – 1.34 (m, 9H), 1.30-1.21 (m, 3H)1.18 – 0.83 (m, 10H).

终产物37的合成

向搅拌中化合物37-7（95 mg，0. 11 mmol, 1.0 eq）在 DCM（2 mL）中，加入 TFA（0.5 mL）。所得混合物在氮气环境下于室温搅拌 20 分钟。用饱和 Na₂CO₃（aq.）将混合物碱化至 pH 9。水层用 EtOAc（3x10 mL）萃取。合并的有机层用无水 Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物经 Prep-HPLC 以下列条件纯化，得到终产物37（36.8 mg，46.07%），为白色固体。 LCMS (ESI) [M+H]+: 529.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H),6.91 (s, 1H), 4.58 – 4.43 (m, 1H), 4.41 – 4.28 (m, 1H), 4.05 – 3.87 (m, 2H),3.85 – 3.74 (m, 1H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.48 – 3.37 (m, 1H), 3.28 –3.18 (m, 1H), 3.17 – 3.05 (m, 5H), 2.92 – 2.53 (m, 5H), 2.39 – 2.13 (m, 6H),2.07 – 1.86 (m, 3H), 1.87 – 1.72 (m, 1H), 1.24 – 1.03 (m, 3H), 0.98 – 0.89(m, 4H), 0.88 – 0.70 (m, 6H).

实施例39.本发明的示例性化合物的抑制作用

根据制造商手册，使用市售肾素检测试剂盒（SensoLyte®520肾素测定试剂盒荧光法）测试本发明的示例性化合物对人类肾素活性的抑制作用。

简言之，在添加底物之前，将人重组肾素（来自试剂盒）与本发明的化合物或缓冲液在37℃下孵育30min。在37℃下孵育15min后，在530nm处测量荧光强度。数据通过Prism进行分析，并拟合到用于IC₅₀计算的sigmodal曲线中。

表1中对结果进行了总结。

表1：本发明的化合物对人肾素活性的抑制作用

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本发明已通过上述描述和实例进行了说明。这些示例不旨在以任何方式进行限制。通篇使用的范围是用作描述在所述范围内的每个值的简写。范围内的任何值都可以被选为范围终点。

Claims

1.式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，

其中，R₁和R₂独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氘代烷氧基；

n是0-6中的整数；

X是亚甲基、氧原子、胺基、亚磺酰基或磺酰基；当X是亚甲基、胺基时，其不被取代或被R₁和/或R₂取代；

环A是选自以下的任意一种：

R₁’、R₂’和R₃’独立地选自：卤素原子、羟基、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基，C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-3烷氧基C_1-2烷基、C_1-3卤代烷氧基，C_1-4烷基氨基和C_1-4卤代烷基氨基；所述C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基，C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-3烷氧基C_1-2烷基、C_1-3卤代烷氧基，C_1-4烷基氨基和C_1-4卤代烷基氨基任选被选自以下的取代基取代：卤素原子、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；R选自H、C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、卤代C_1-6的烷基；

R₃是H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6的烷基；

R₄是H、含有一至两个选自N和O的杂原子的4-至7-元杂环取代的甲酰基、含有一至三个选自N和O的杂原子的5元杂芳环、羟基C_1-6烷基，其中所述含有一至两个选自N和O的杂原子的4-至7-元杂环被卤素、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6的烷基、羟基C_1-6的烷基取代，所述含有一至三个选自N和O的杂原子的5元杂芳环被C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、C_3-6元杂环基取代；

和

R₅选自H、C_1-6的烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，R₁和R₂独立地选自氢原子、C_1-6的烷氧基。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，n是0至4中的整数。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，n是0至3中的整数。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，n是0或1。

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，X是亚甲基或氧原子，当X是亚甲基时，其不被取代或被R₁和/或R₂取代，当X是氧原子时，其不被取代。

7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，R₁’、R₂’和R₃’独立地选自：氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环氧丙基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰基、乙酰氧基、丙酰基、丙酰氧基。

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，R选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟代甲基。

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，环A选自以下的任意一种：

10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，R₃是H、甲基、乙基、丙基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基。

11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，R₄选自：

其中，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自H、C_1-4的烷基、C_3-4的环烷基、卤代C_3-4环烷基以及含有一至两个选自N和O杂原子的4-7元杂环基，或者R₈、R₉、R₁₀、R₁₁两两形成4-7元环烷基或含有一至两个选自N和O杂原子的4-7元杂环基，所述含有一至两个选自N和O杂原子的4-7元杂环基被卤素、卤代C₁-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基取代。

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自H、C_1-4的烷基、C_3-4的环烷基、卤代C_3-4环烷基以及含有一至两个选自N和O杂原子的4-7元杂环基。

13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，R₅为H。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，式（I）所示的化合物具有式（II）所示的化合物的结构：

其中，R₁、R₂、R₃、R₅、X、n、环A如权利要求1至13中任一项所定义，

其中，R₆和R₇独立地选自：氢原子、氘原子、卤素原子、氰基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6卤代环烷基、C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷氧基。

15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，R₆、R₇独立地选自：氢、C_1-3的烷基、卤素、卤代C_1-3的烷基。

16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体，其中，所述化合物选自：

终产物1：

5-环丙基-N-((3S,5R)-5-(3-氟单杂环丁烷-1-羰基)哌啶-3-基)-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)吡啶甲酰胺；

终产物2：

5-环丙基-N-((3S,5R)-5- (3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-3-基)-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)吡啶甲酰胺；

终产物3：

5-环丙基-N-((3S,5R)-5- (4,4-二氟哌啶-1-羰基)哌啶-3-基)-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)吡啶甲酰胺；

终产物4：

5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-(4-(三氟甲氧基)哌啶-1-羰基)哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物5：

5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-((R)-3-甲基吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物6：

5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物7：

5-环丙基-N-((3S,5R)-5-(2,2-二甲基吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)吡啶甲酰胺；

终产物8：

2-(叔丁基)-N-异丁基-4-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-(吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；

终产物9：

5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-(吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)吡啶甲酰；胺

终产物10：

5-环丙基-N-异丁基-3-(((1s,3R)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-(吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物11：

3-(环丁基氨基)-5-环丙基-N-异丁基-N-((3S,5R)-5-(吗啉-4-羰基) 哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物12：

5-环丙基-3-(环丙基氨基)-N-异丁基-N-((3S,5R)-5-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物13：

5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基) 哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物14：

5-环丙基-N-((3S,5R)-5-(5-环丙基-1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶-3-基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基) 吡啶甲酰胺；

终产物15：

5-环丙基-N-((3S,5R)-5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶-3-基)-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)吡啶甲酰胺；

终产物16：

5-环丙基-3-(环丙基氨基)-N-异丁基-N-((3S,5R)-5-(吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物17：

5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((S)-哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物18：

5-环丙基-N-((3S,5R)-5-((S)-3-乙基吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)吡啶甲酰胺；

终产物19：

5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物20：

5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物21：

5-环丙基-N-异丁基-N-((3S,5R)-5-(吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶甲酰胺；

终产物22：

N-((3S)-5-(5-环丙基-1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶-3-基)-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)吡啶甲酰胺；

终产物23：

5-环丙基-N-((3S)-5-(5-环丙基-1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶-3-基)-N-异丁基-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶甲酰胺；

终产物24：

6-环丙基-N-异丁基-4-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)哒嗪-3-甲酰胺；

终产物25：

5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物26：

5-环丙基-N-((3S,5R)-5-(羟甲基)哌啶-3-基)-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)吡啶甲酰胺；

终产物27：

(S)-5-环丙基-N-异丁基-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-N-(哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物28：

5-环丙基-N-异丁基-N-((3S)-5-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶-3-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶甲酰胺；

终产物29：

5-环丙基-N-异丁基-N-((3S)-5-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶-3-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶甲酰胺；

终产物30：

N-((3S,5R)-5-(1,2,4-恶二唑-3-基)哌啶-3-基)-5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基) 氨基)吡啶甲酰胺；

终产物31：

N-((3S,5R)-5-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶-3-基)-5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基) 氨基)吡啶甲酰胺；

终产物32：

5-环丙基-N-(环丙基甲基)-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶-3-基)吡啶甲酰胺；

终产物33：

N-((3S,5R)-5-(1,2,4-恶二唑-3-基)哌啶-3-基)-5-环丙基-N-异丁基-3-(氧代环丁烷-3-基氨基) 吡啶甲酰胺；

终产物34：

N-异丁基-N-((3S,5R)-5-(吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；

终产物35：

N-((3S)-5-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶-3-基)-5-环丙基-N-(环丙基甲基)-3-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)吡啶甲酰胺；

终产物36：

N-((3S,5R)-5-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶-3-基)-5-环丙基-N-异丁基-3-(((1r,3S)-3-(甲氧基-d3)环丁基) 氨基)吡啶甲酰胺；

终产物37：

2-环丙基-N-异丁基-4-(((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)氨基)-N-((3S,5R)-5-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)哌啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺。

17.一种权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体的制备方法，该制备方法包括：

（1）式（I-d）化合物与式（I-g）的化合物经过缩合反应形成式（I-h）的化合物；

（2）式（I-h）化合物脱去保护基后形成式（I）的化合物；

在步骤（1）中，式（I-d）化合物的制备如下：

（1-iii）式（I-c）的化合物经过取代反应形成式（I-d）的化合物；

在步骤（1）中，式（I-g）的化合物的制备如下：

（2-ii）式（I-f）化合物经过水解反应形成式（I-g）的化合物；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、X、n、环A如权利要求1至15中任一项所定义，式I-e中的Lv选自卤素和磺酸基。

18.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体以及药学上可接受的辅料。

19.权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素异构体或权利要求18的药物组合物在制备预防和/或治疗与肾素/RAAS活性相关的疾病的药物中的用途。

20.根据权利要求19所述的用途，其中，所述疾病选自高血压、心血管疾病、糖尿病、肾病，慢性炎症以及心力衰竭。