TWI437000B - 平衡型核苷運載子ｅｎｔ１抑制劑 - Google Patents

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Description

平衡型核苷運載子ENT1抑制劑
本發明係關於具有平衡型核苷運載子ENT1抑制性質的式(I)之新穎化合物，含這些化合物之醫藥組成物，製備這些化合物之化學方法及其在動物特別是人類中治療與ENT1受體的抑制作用相關的疾病之用途。
核苷類滲透穿過細胞膜需要特定的運載子。在核苷運載子的家族中，平衡型核苷運載子(ENTs)是最廣泛表達且四種人類ENTs經在人體中被鑑定出來：hENT-1、hENT-2、hENT-3及hENT-4。最徹底被鑑定的是hENT-1及hENT-2，其係細胞表面蛋白質且廣泛地對嘌呤及嘧啶核苷類有選擇性。使用其經由硝基苄基巰基嘌呤核苷(NBMPR)對抑制作用之敏感性而可以彼此分辨。ENT1可以經由毫微莫耳濃度之NBMPR而被有效地抑制且因此也稱為NBMPR敏性平衡型核苷運載子蛋白質。ENT2對毫微莫耳濃度之NBMPR不敏感，但是可以經由較高濃度(微莫耳濃度)之NBMPR抑制且因此也稱為NBMPR不敏性平衡型核苷運載子蛋白質(iENTP)[見Griffithet al.,Biochim. Bioph. Acta 1286:153-181(1986)]。
腺嘌呤核苷是一種內生性嘌呤核苷，其特別是在病理生理情形釋出例如缺血、發炎及疼痛。在這些情形下，其扮演重要的神經-及免疫調節的角色。在人類多種造成傷痛的形態中，腺嘌呤核苷投藥是用於止痛。因為腺嘌呤核苷之短半衰期及經由其投藥所造成之副作用，尋找加強內生性腺嘌呤核苷的效應之方法存在相當大的興趣。ENT1之抑制作用阻止攝取腺嘌呤核苷至細胞內且可以增強其效益。
本發明係關於式(I)化合物
包括其任何立體化學異構物形式，其中-A-B-代表
其中n是0或1之整數；R13 代表羥基或鹵基；R14 代表氫或C1-6 烷基；在二價基(a-4)、(a-5)及(a-6)中，在相同或不同碳原子上的任何氫原子可經鹵基取代；R1 及R2 是各獨立地選自氫、鹵基或C1-6 烷基；R3 、R4 、R5 及R6 是各獨立地選自氫、鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C3-6 環烷基、NO2 、環1 、環2 或X-R8 其中X代表O或NR9 ，其中R9 是氫、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基C1-6 烷基，且其中R8 是氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-6 環烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基羰基、多鹵基C1-6 烷基羰基、環2 、-(C=O)-(CH2 )m -環2 、-(C=O)-(CH2 )m -CH2 -OH、-(C=O)-(CH2 )m -CH2 -O-C1-4 烷基或經鹵基、羥基、氰基、C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基、胺基羰基、苯基、環1 、或環2 取代之C1-6 烷基或NR11 R12 ，其中R11 及R12 是各獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、或C1-6 烷氧羰基；m是0、1或2之整數；環1 是選自
其中R10 是氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、或C1-6 烷氧羰基；且環2 是選自
其中R10 是氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基或經鹵基或羥基取代之C1-6 烷氧羰基；或其醫藥上可接受的酸加成鹽，或其溶劑化物，或其N-氧化物形式。
在上述定義中使用時，
-鹵基是通指氟、氯、溴及碘基；
-C1-4 烷基是定義含有從1至4個碳原子之直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；
-C1-6 烷基是係指包含C1-4 烷基及含有5或6個碳原子之更多碳同系基(homologues)，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；
-C3-6 烯基是定義為含有從3至6個碳原子之直鏈及支鏈不飽和烴基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；
-多鹵基C1-4 烷基是定義為經多鹵基取代之C1-4 烷基，特別是經2至6個鹵素原子取代之C1-4 烷基(根據上述之定義)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
-多鹵基C1-6 烷基是定義為經多鹵基取代之C1-6 烷基，特別是經2至6個鹵素原子取代之C1-6 烷基(根據上述之定義)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
-C3-6 環烷基是通指環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「立體化學異構物形式」一詞在上文中使用時，是定義式(I)化合物具有之全部可能的異構物形式。除非另外說明或指出，化合物之化學稱呼係指全部可能的立體化學異構物形式之混合物，該混合物包含基本分子結構之全部非對掌異構物及對掌異構物。更確定地說，立體異構物中心可以有R-或S-組態；在二價環狀(部份)飽和的基上之取代基可以有順-或反-組態。當取代基R1 及R2 有不同意義時，芳基及羰基之間的鍵形成對掌性之軸。軸對掌性化合物之對掌異構物通常給與立體化學標示Ra 及Sa (或aR或aS)且此對掌異構物也包括在「立體化學異構物形式」一詞內。
式(I)化合物之立體化學異構物形式，明顯地是包括在本發明之範圍內。
式(I)化合物及在其製備中使用的中間物之絕對立體化學組態，可以經由此項技藝中具有通常知識者使用熟知的方法例如X-光繞射法輕易地測定。
而且，部份式(I)化合物及部份在其製備中使用的中間物可以顯現多晶型性(polymorphism)。本發明當然包括具有可用於處理上述情形的性質之多晶型物形式(POLYMORPHIC FORM)。
上面提到的醫藥上可接受的酸加成鹽係指包括式(I)化合物可以形成的醫療活性無毒的酸加成鹽形式。這些醫藥上可接受的酸加成鹽可以方便地得自經由用合適的酸處理鹼形式。合適的酸包括例如無機酸例如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類。
相反地，該鹽類形式可以經由用合適的鹼處理而轉化成自由態鹼形式。
式(I)化合物可以存在為未經溶劑化及溶劑化的形式。「溶劑化物」一詞在本文使用時，是描述含有一個本發明的化合物及一或多個醫藥上可接受的溶劑分子例如水或乙醇之分子結合。「水合物」一詞是當該溶劑是水時使用。
式(I)化合物之N-氧化物形式，其可以在此項技藝中已知的方法製備，係指包括彼等式(I)化合物其中一或數個氮原子是氧化成N-氧化物。構想的特定彼等N-氧化物是其中六氫吡啶-氮是經N-氧化。
令人關注的式(I)化合物是彼等式(I)化合物其中適用一或多個下面的限制：
a)R1 及R2 都是鹵基，特別是氯基；或
b)R1 及R2 都是C1-4 烷基，特別是甲基；或
c)-A-B-基圍代表(a-1)；或
d)-A-B-基團代表(a-2)；或
e)R3 、R4 、R5 及R6 是個獨立地選自氫、鹵基、C1-6 烷基、或X-R8 其中X代表O；或
f)R3 、R4 、R5 及R6 是個獨立地選自氫、鹵基、C1-6 烷基、或X-R8 其中X代表O且R8 代表C1-6 烷基或Het2 ；或
g)R3 、R4 、R5 及R6 是個獨立地選自氫、鹵基、C1-6 烷基、或X-R8 其中X代表O且R8 代表Het2 其中Het2 代表(c-2)基；或
h)R3 、R4 、R5 及R6 是個獨立地選自氫、鹵基、C1-6 烷基、或X-R8 其中X代表NR9 ；或
i)R3 、R4 、R5 及R6 是個獨立地選自氫、鹵基、C1-6 烷基、或X-R8 其中R8 是氫且X代表NR9 其中R9 代表氫；或
j)R3 是氫；或
k)R4 是氫、C1-6 烷基或鹵基；或
l)R5 是X-R8 ；或
m)R6 是鹵基；或
n)n是整數0。
其他令人關注的化合物是N -(2-{7-[(1-乙醯基六氫吡定-4-基)氧基]-6-氯-4-酮基-3,4-二氫-1’H -螺[烯-2,4’-六氫吡啶]-1’-基}乙基)-2,6-二氯苄醯胺，或N -[2-(7-胺基-8-氯-4-酮基-3,4-二氫-1’H -螺[1,3-苯並 -2,4’-六氫吡啶]-1’-基}乙基)-2,6-二氯苄醯胺,或其醫藥上可接受的酸加成鹽。
在下面段落中敘述式(I)化合物之不同製備方法。為了簡化式(I)化合物及其製備中的中間物之結構式，下文中的苄醯胺基團將由符號T代表。
製備式(I)化合物通常可以經由將式(III)中間物用式(II)中間物進行N-烷基化，其中W是合適的釋離基例如鹵基(例如氟、氯、溴、碘)，或在部份情形中，W也可以是磺醯氧基例如甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基等反應性釋離基。此反應可以在反應惰性溶劑例如乙腈、二氯甲烷或二甲基甲醯胺中，且隨意地在合適的鹼例如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙基胺(DIPEA)存在下進行。攪拌可以促進反應速率。此反應較宜在約0℃之溫度進行。
製備式(I)化合物也可以經由使式(IV)中間物與式(V)中間物反應。此反應可以在反應惰性溶劑例如二氯甲烷或二甲基甲醯胺中，且隨意地在合適的鹼例如二異丙基乙基胺(DIPEA)存在下進行。
式(I-a)化合物定義成式(I)化合物其中-A-B-代表(a-1)基其中n是0，式(I-a)化合物可以經由使式(VI)中間物與式(VII)中間物在反應惰性溶劑例如甲醇中，在吡咯啶存在下反應而製備。
式(I-b)化合物定義成式(I)化合物其中-A-B-代表(a-2)基其中n是0，式(I-b)化合物可以經由使式(VIII)中間物與式(IX)中間物在反應惰性溶劑例如甲苯中在吡咯啶存在下，或在甲苯中在對甲苯磺酸及分子篩存在下反應而製備。
式(I-c)化合物定義成式(I)化合物其中-A-B-代表(a-4)基其中n是0，式(I-c)化合物可用觸媒氫化條件而轉化成式(I-a)化合物，例如使用氫氣及觸媒例如雷氏鎳(Raney Nickel)在反應惰性溶劑例如甲醇中。
經由此項技藝中已知的還原方法(例如在合適的如甲醇之溶劑中用硼氫化鈉處理)，可以將式(I-a)化合物轉化成式(I-d-1)化合物，式(I-d-1)化合物定義成式(I)化合物其中-A-B-代表(a-6)基其中R11 代表羥基且n是0。
在反應惰性溶劑例如二氯甲烷中，在三氟醋酸存在下，經由用三乙矽烷基氫化物處理，可以將式(I-d-1)化合物轉化成式(I-c)化合物。
在鹼性條件下經由用羥基胺處理，可以將式(I-a)化合物轉化成式(I-e)化合物，式(I-e)化合物定義成式(I)化合物其中-A-B-代表(a-3)基其中n是0。
在反應惰性溶劑例如THF中，經由用氫氯酸處理，可以將式(I-d-1)化合物轉化成式(I-f)化合物，式(I-f)化合物定義成式(I)化合物其中-A-B-代表(a-5)基其中n是0。
經由使用觸媒氫化條件(例如在反應惰性溶劑例如甲醇中經由用氫氣及觸媒例如Pd/C(palladium-on-carbon))，可以將式(I-f)化合物轉化成式(I-c)化合物。
根據此項技藝中用於將三價氮轉化成其N-氧化物形式之已知方法，也可以將式(I)化合物轉化成對應的N-氧化物形式。進行該N-氧化反應通常是經由使式(I)之起始物質與合適的有機或無機過氧化物反應。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物(earth alkaline metal peroxide)(例如過氧化鈉、過氧化鉀)；合適的有機過氧化物可包括過氧酸類例如苯羰過氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵基取代之苯羰過氧酸例如3-氯苯過氧酸、過氧烷酸類例如過氧醋酸、烷基過氧化氫類例如第三丁基過氧化氫。合適的溶劑是例如水、低碳烷醇類例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、鹵化烴類例如二氯甲烷及這些溶劑之混合物。
起始物質及部份中間物是已知的化合物且是商業化供應或可根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。根據上述方法製備的式(I)化合物，可以合成為對掌異構物之外消旋性混合物，其可以根據此項技藝中已知的解離方法將其彼此分離。在外消旋性形式得到的這些式(I)化合物，可以經由與合適的對掌性酸反應而轉化成對應的非對掌異構物之鹽形式。該非對掌異構物之鹽形式可以隨後例如經由選擇性或分段結晶法分離並經由鹼從其釋出對掌異構物。分離式(I)化合物的對掌異構物形式之替代方法牽涉使用對掌性固相之液相層析法。該純的立體化學異構物形式也可以得自合適的起始物質之純的立體化學異構物形式，先決條件是該反應是立體專一性進行。如果需要特定的立體異構物，較宜該化合物是經由立體專一性之製備方法合成。這些方法將有利於使用對掌異構性純的起始物質。
式(I)化合物、其醫藥上可接受的鹽及立體異構物形式，根據藥理實例C.1證明，具有平衡型核苷運載子ENT1抑制性質。
因此，本發明之式(I)化合物可作為藥劑使用，特別是用於處理經由平衡型核苷運載子ENT1，特別是平衡型核苷運載子ENT1抑制活性居間影響的情形或疾病。隨後，本發明化合物可以用於生產藥劑，供處理經由平衡型核苷運載子ENT1活性，特別是平衡型核苷運載子ENT1抑制活性居間影響的情形或疾病。
本發明也提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽製造藥劑供處理選自平衡型核苷運載子ENT1的情形或疾病之用途。
在一個具體實施例中，本發明提供式(I)化合物作為藥劑使用或用於處理選自平衡型核苷運載子ENT1的情形或疾病。
而且，本發明也提供在哺乳動物受治療者中處理經由平衡型核苷運載子ENT1活性居間影響的情形之方法，該方法包括將醫療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽投藥至對此處理有需要之哺乳動物。
平衡型核苷運載子ENT1居間影響的情形或疾病是例如急性及慢性疼痛情形，包括發炎性疼痛、神經性疼痛、癌症疼痛、心臟保護、大腦保護、創傷性腦部受傷(TBI)、脊髓保護、神經保護、慢性壓力皮膚潰瘍、傷口癒合、抗痙攣、器官移植(器官防腐，例如心臟痲痹)、睡眠障礙、胰臟炎、腎小球性腎炎、及抗血栓(抗血小板)。
慢性疼痛情形是與痛覺過敏症及觸摸痛(allodynia)相關。這些情形可包括急性疼痛、骨骼肌肉疼痛、下背痛及神經根病變、上肢疼痛、纖維肌痛及肌筋膜疼痛徵候群、口頜面痛、腹痛、幻覺痛、三叉神經痛及非典型面痛、神經根傷害及蛛網膜炎、老年痛、中樞神經痛、發炎疼痛。
神經變性痛源自末梢或中樞神經系統的病變。其通常與體覺缺乏相關且疼痛的分布大都與體覺功能障礙之區域相關。疼痛的開始可以在起因事件後延遲，甚至達到數月或數年。神經變性痛有許多起因，並有多種不同的症狀及神經缺陷。實例是因為創傷性受傷壓迫、缺血、毒素、營養缺乏、肝臟及腎臟的病毒感染及併發症之末梢神經傷害。
「處理(treat)」及「處理(treating)」一詞在本文使用時，係指治病、緩和及預防性處理，包括逆轉、減輕、抑制或防止此詞適用的疾病、障礙或情形或一或多種此疾病、障礙或情形的症狀之進展。
另外，本發明提供含有至少一種醫藥上可接受的載劑及一醫療有效量的式(I)化合物之醫藥組成物。
為了製備本發明之醫藥組成物，將作為活性成份的有效量之特定化合物，在鹼或酸加成鹽之形式，與至少一種醫藥上可接受的載劑以密切混合而結合，取決於所要的製劑之投藥形式，該載劑可以有多種形式。這些醫藥組成物適合在單位劑量形式，較宜供口服投藥、直腸投藥、皮下投藥或不經腸道注射。
例如在製備口服給藥形式之組成物，例如在口服液體製劑例如懸浮液、漿劑、酏劑及溶液之情形下，可以使用任何常用的液體醫藥載劑例如水、甘醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊劑及錠劑之情形下，可以使用固體醫藥載劑例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏著劑、崩解劑(disintegrating agent)等。因為其投藥容易，錠劑及膠囊劑代表最有利的口服單位劑量形式，在此情形下，明顯是使用固體醫藥載劑。對於不經腸道的注射組成物，醫藥載劑主要包括無菌的水，雖然可以包含其他成份以增加活性成份之溶解度。可注射的溶液可以例如經由使用含有鹽水溶液、葡萄糖溶液或兩者的混合物之醫藥載劑製備。可注射的懸浮液也可以經由使用合適的液體載劑、懸浮劑等製備。在合適用於皮下投藥之組成物中，醫藥載劑可以隨意地含有滲透促進劑及/或合適的潤濕劑，隨意地與對皮膚不會造成明顯的有害效應之少量合適的添加劑結合。可以選擇該添加劑以便促進活性成份投藥至皮膚及/或有助於所要組成物之製備。這些局部組成物可以在不同的方式下投藥，例如作為經皮貼劑、點劑或軟膏。式(I)化合物之加成鹽，因為其增加的水溶解度超越對應的鹼形式，明顯更合適於製備水性組成物。
特別有利於將本發明之醫藥組成物調配成單位劑量形式，供方便投藥及統一劑量。「單位劑量形式」在本文使用時，係指適合作為單位劑量之物理上分割的單位，各單位含有計算以產生所要的醫療效應之預先決定量的活性成份以及所要的醫藥載劑。此單位劑量形式之實例是錠劑(包括經刻痕或包衣的錠劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包裝、糯米劑、可注射的溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等，及其分離的多重物。
對於口服投藥，本發明之醫藥組成物可以是固體劑量形式，例如經由傳統方法使用醫藥上可接受的賦形劑及載劑例如黏著劑(例如預凝膠化(pregelatinised)的玉米澱粉、聚乙烯吡咯酮、羥基丙基甲基纖維素等)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽等)、崩解劑(例如馬鈴薯澱粉、甘醇酸澱粉鈉(sodium starch glycollate)等)、潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)等製備之錠劑(可吞服或咀嚼的形式)、膠囊劑或軟膠囊(gelcap)。此錠劑也可以經由此項技藝中熟知的方法包衣。
口服投藥的液體製劑之形式可以是例如溶液、漿劑或懸浮液，或其可以調配成乾燥產物供使用前與水及/或其他合適的液體載劑混合。此液體製劑可以經由傳統的方法製備，隨意地使用其他醫藥上可接受的添加劑例如懸浮劑(例如山梨糖醇漿、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠(acacia))、非水性的載劑(例如杏仁油、油性酯類或乙醇)、甜味劑、調味劑、遮蔽劑(masking agent)及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯類或對羥基苯甲酸丙酯類或山梨酸)。
可以在本發明醫藥組成物中使用之醫藥上可接受的甜味劑較宜包括至少一種強烈的甜味劑例如阿斯巴甜、醋磺內酯鉀、賽克拉美鈉(sodium cyclamate)、阿力甜(alitame)、二氫查耳酮甜味劑、莫內林(monellin)、史提賽蔗醛糖(stevioside sucralose)(4,1’,6’-三氯-4,1’,6’-三脫氧半乳蔗糖)，或較宜是糖精、糖精鈉或鈣，及隨意地至少一種大量(bulk)的甜味劑例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖(isomalt)、葡萄糖、氫化的葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強烈的甜味劑方便地在低濃度下使用。例如，在糖精鈉之情形下，該濃度範圍是從約0.04%至0.1%(重量/體積)的最終調配物。大量的(bulk)甜味劑可以有效地在較高濃度使用，範圍從約10%至約35%，較宜從約10%至15%(重量/體積)。
可以遮蔽在低劑量調配物中的苦味成份之醫藥上可接受的調味劑較宜是水果味例如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓味。兩種調味劑之組合可產生非常好的結果。在高劑量調配物中，可能需要更強烈的醫藥上可接受的調味劑例如焦糖巧克力、薄荷、幻想(Fantasy)等。各種調味劑在最終組成物中存在的濃度範圍是從約0.05%至1%(重量/體積)。該強烈調味劑之組合有利於使用。較宜使用的調味劑是在調配的過程中，味覺及/或顏色不會進行任何變化或損失。
式(I)化合物可以調配經由注射供不經腸道投藥，方便是靜脈內、肌肉內或皮下注射，例如經由大丸劑注射或連續靜脈內灌注。用於注射的調配物可以存在是單位劑量形式，例如在安瓿或多重劑量容器內，包含添加的防腐劑。其等可為在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液，且可以含有調製劑例如等滲劑、懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或者是，活性成份可以存在為粉末形式供使用前用合適的媒劑(例如無菌不含致熱原的水)混合。
式(I)化合物也可以調配成直腸用的組成物例如栓劑或滯留灌腸劑，例如含有傳統的栓劑基質例如可可脂及/或其他甘油酯類。
具有處理與大麻素受體之居間影響作用相關的疾病之技藝者，從本文呈現之測試結果，將容易決定式(I)化合物之醫療有效量。通常認為的醫療有效量是從約0.001毫克/公斤至約50毫克/公斤之體重，更加從約0.01毫克/公斤至約10毫克/公斤之被處理的病人的體重。合適將二或多個次劑量形式之醫療有效量在一天內的適當間隔下投藥。該次劑量可以調配成單位劑量形式，例如每單位劑量形式各含有從約0.1毫克至約1000毫克，更特別從約1至約500毫克的活性成份。
在本文使用時，化合物之「醫療有效量」是化合物的量，當投藥至個人或動物時，在個人或動物中產生足夠高量的該化合物而造成ENT1載運子之可識別的抑制作用。
確實劑量及投藥頻率取決於使用的特定式(I)化合物、被處理的特定情形、被處理的情形之嚴重度、特定病人之年齡、體重及一般身體情形以及病人可服用的其他藥物，且為此技藝中具有通常知識者所熟知。而且，取決於被治療的病人之反應及/或取決於開立本發明化合物處方的醫生之評估，可以下降或增加該「醫療有效量」。上述提到的有效每日量因此只是指引。
 實驗部份
在下面敘述的方法中使用下面的縮寫：「CH3 OH」係指甲醇，「CH2 Cl2 」係指二氯甲烷，「CH3 CN」係指乙腈，「DIPE」係指二異丙醚，「DIPEA」係指二異丙基乙基胺，「MgSO4 」係指硫酸鎂，「Na2 SO4 」係指硫酸二鈉鹽，「Na2 CO3 」係指碳酸二鈉鹽，「THF」係指四氫呋喃，「EtOH」係指乙醇，「DMF」係指N,N -二甲基甲醯胺，「CF3 COOH」係指三氟醋酸，「H2 SO4 」係指硫酸，「KOAc」係指醋酸鉀，「NH3 」係指氨，「NaBH4 」係指硼氫化鈉，「NH4 Cl」係指氯化銨，「NaOH」係指氫氧化鈉，「NaBH(OAc)3 」係指三乙醯基氫硼化鈉(sodium triacetatohydroborate)，「Pd(OAc)2 」係指醋酸鈀，「BINAP」係指「1,1’-[1,1’-二萘]-2,2’-二基雙[1,1-二苯基膦]」，「CS2 CO3 」係指碳酸銫，「BBr3 」係指三溴硼烷，「BF3 」係指三氟硼烷，「K2 CO3 」係指碳酸鉀，「Et3 N」係指三乙胺，「NH2 OH」係指羥基胺，「NaHCO3 」係指碳酸單鈉鹽，「NaOAc」係指醋酸鈉，「Et2 O」係指二乙醚，「PTSA」係指對甲苯磺酸，「DMS」係指二甲基硫(dimethylsulfide)，「LiOH」係指氫氧化鋰，「HCl」係指氫氯酸，「Pd2 (dba)3 」係指參[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮]]二鈀，「HBTU」係指1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -苯並三唑鎓六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物，「NH4 HCO3 」係指碳酸一銨鹽，「CHC13 」係指三氯甲烷，「HNO3 」係指硝酸，「CH3 NH2 」係指甲胺，「NH4 OH」係指氫氧化銨，「DMSO」係指二甲亞碸，且「NaBH3 CN」係指氰基硼氫化鈉。
高效能液相層析法純化方法： -純化方法A：
產物是經由逆相高效能液相層析法(ShandonCI8BDS(Base Deactivated Silica)8微米，250克,I.D.5公分)純化。使用三種移動相之梯度(相A：在水中的0.25%NH4 HCO3 溶液；相B：CH3 OH;相C：CH3 CN)。收集所要的部份並處理。
A.中間物之合成 實例A.1
將4’-胺基甲醯基-2’-氯-5’-羥基乙醯胺苯(0.081莫耳)及H2 SO4 (15毫升)在甲醇(150毫升)中攪拌並回流1小時。將甲醇蒸發(真空)。加入水(100毫升)。將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到15.0克的中間物(1)。
實例A.2
將4-酮基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.067莫耳)、中間物(1)(0.08莫耳)及吡咯啶(0.0066莫耳)在甲苯(200毫升)中攪拌並回流過夜。將甲苯蒸發。將沈澱物過濾，用DIPE(200毫升)清洗3次並乾燥，得到23.3克的中間物(2)。
將CF3 COOH/CH2 Cl2 (100毫升；50/50)緩慢添加至中間物(1)(0.0407莫耳)在CH2 Cl2 (50毫升)的攪拌混合物中並攪拌3小時。將溶劑蒸發。將殘留物從CH3 CN結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到11.84克的中間物(3)。
將中間物(3)(0.031莫耳)、2-氯乙腈(0.046莫耳)及DIPEA(0.155莫耳)在CH3 CN(150毫升)中攪拌並回流1小時。將CH3 CN蒸發(真空)。將殘留物在水(100毫升)中攪拌，將沈澱物過濾，用DIPE清洗並乾燥(真空)，得到9.3克的中間物(4)。
將中間物(4)(0.03莫耳)在NH3 /CH3 OH(250毫升)中的混合物在14℃用雷氏鎳(Raney Nickel)(觸媒量)作為觸媒在噻吩溶液(1毫升)存在下氫化。消耗氫氣(2當量；1500毫升氫氣)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。將殘留物從CH3 CN再結晶並將沈澱物過濾，得到6.6克的中間物(5)。
實例A.3
將1,4-二氧雜(dioxa)-8-氮雜(aza)螺[4.5]癸烷(2.1莫耳)在甲苯(4200毫升)中在室溫攪拌。將DlPEA(2.3莫耳)添加至反應混合物中。將2-氯-乙腈(2.2莫耳)緩慢添加至反應混合物中且隨後在80℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻。然後將反應混合物用水(2000毫升)清洗兩次。將分離的有機層之溶劑蒸發，得到175.3克的殘留物。將2個分離的水層合併並用CH2 Cl2 (3000毫升)清洗。將此分離的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將溶劑蒸發(並與甲苯共同蒸發)，得到另100克的殘留物。將殘留物合併並溶解在CH3 OH/NH3 中且隨後用雷氏鎳(Raney Nickel)作為觸媒氫化。消耗氫氣(2當量)後，將混合物過濾並將過濾液蒸發，得到242.1克的中間物(6)。
將中間物(6)(1.04莫耳)在DIPEA(5.23莫耳)及CH2 Cl2 (2000毫升)中的混合物在0℃攪拌，在0℃將2，6-二氯苯甲醯氯(dichlorobenzoyl chloride)(1.25莫耳)逐滴緩慢添加至反應混合物歷經50分鐘。使反應混合物溫熱至室溫。將水(2000毫升)添加至反應混合物。將此分離的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物溶解在DIPE(1000毫升)中。將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到321克的中間物(7)。
將中間物(7)(0.180莫耳)溶解在水(861毫升)及HCl(430毫升，12M)中。將反應混合物在80℃攪拌3小時。將反應混合物倒入1公斤冰中並用Na2 CO3 鹼化。將水性混合物用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE中攪拌2小時，然後過濾並在真空乾燥，得到中間物(8)。
實例A.4
將4-胺基-5-氯-2-羥基-苄醯胺(8克，0.043莫耳)在甲醇(250毫升)中的混合物用Pd/C(10%)(1克)作為觸媒在KOAc(5克)存在下氫化。消耗氫氣(1212毫升)後，使用此反應混合物與4-胺基-2-羥基苄醯胺(0.0480莫耳)及4-胺基-2-羥基苄醯胺(0.048莫耳)並將反應混合物進一步地在75℃(100大氣氫氣壓)在噻吩溶液(1毫升)存在下氫化。消耗氫氣後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。將殘留物在DIPE中濕磨(triturate)，過濾並乾燥，得到4.8克的中間物(9)。
配向異構物之50:50混合物
將中間物(9)(0.0051莫耳)及1-氯-2,5-吡咯啶二酮(0.0051莫耳)在CH3 CN中的混合物在50℃攪拌3小時。在減壓下將溶劑蒸發。加入水(50毫升)並將所得的白色沈澱物過濾並乾燥(真空，50℃，16小時)，得到0.850克的中間物(10)(兩種配向異構物之1:1混合物)。
實例A.5
將4-胺基-2-羥基苄醯胺(0.039莫耳)及環戊酮(0.039莫耳)在甲醇(100毫升)及THF(50毫升)中的混合物在50℃用Pd/C(10%)(1克)作為觸媒在噻吩溶液(0.5毫升)存在下氫化。消耗氫氣(1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。將殘留物在DIPE中濕磨(triturate)，過濾並乾燥，得到4.1克的中間物(11)。
中間物(12)是根據相同的方法用甲醛替代環戊酮而製備。
實例A.6
將4’-乙醯基-2’-氯-5’-羥基乙醯胺苯(0.014莫耳)在H2 SO4 (5毫升)及甲醇(100毫升)中的混合物回流1小時。將甲醇蒸發。將反應混合物用NaOH 1N水溶液中和至pH=7。將此混合物用CH2 Cl2 (100毫升)萃取。將分離的有機層用水(100毫升)清洗並用鹽水(100毫升)清洗。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發(真空)，得到1.6克的中間物(13)。
實例A.7
將4-胺基-2-羥基苄醯胺(0.0328莫耳)及苯甲醛(0.0328莫耳)在甲醇(100毫升)及THF(50毫升)中的混合物在50℃用Pd/C(10%)(1克)作為觸媒在噻吩溶液(0.5毫升)存在下預先氫化。消耗氫氣(1當量)後，將反應混合物進一步反應。將甲醛(1.5克)添加至粗反應混合物並將整體在75℃進一步氫化(在100大氣壓力之氫氣)。消耗氫氣(1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。將殘留物在甲醇(150毫升)中用Pd/C(10%)(1克)作為觸媒經由氫化而還原性脫苄基化。消耗氫氣(1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，得到3.7克的中間物(14)。
實例A.8
將中間物(11)(0.0122莫耳)溶解在DMF(20毫升)中。一次性加入1-氯-2,5-吡咯啶二酮(0.0122莫耳)。將反應混合物在40℃攪拌16小時。在減壓下將溶劑蒸發。將水加入殘留物中。將沈澱物過濾並溶解在醋酸乙酯中。將有機溶液乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：醋酸乙酯/己烷50/50v/v)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到2.5克的中間物(15)。
中間物(16)是根據相同的方法但是從中間物(12)開始製備。
實例A.9
將5-氯-2-羥基-4-(1-甲基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.0273莫耳)溶解在二烷中的NH3 (0.5N)(300毫升)中並將所得的反應混合物在100℃(高壓釜)攪拌過夜。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在7N NH3 /CH3 OH中並將此溶液在高壓釜中在100℃攪拌過夜。將溶劑蒸發並將所得的殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到5.14克的中間物(17)(熔點：179.5℃)。
中間物(18)是根據相同的方法但是從2-羥基-4-異丙氧基-苯甲酸甲酯開始製備。
實例A.10
在氫化鈉(0.0970莫耳)於DMF(30克)中在氬氣氛圍下用液態氮冷卻的懸浮液中加入在DMF(60克)中的2,4-二羥基苯甲酸甲酯(0.0974莫耳)(因為經由氫氣分離產生激烈冒泡，此步驟是在500毫升燒瓶中進行)。使反應混合物緩慢達到室溫並用磁攪拌器攪拌。停止冒出氫氣後，將混合物再攪拌30分鐘。然後加入溴環戊烷(0.1220莫耳)並將混合物在100℃加熱2小時。將DMF蒸發，將CH2 Cl2 (100毫升)添加至殘留物中，將沈澱物過濾並用CH2 Cl2 (2x10毫升)清洗。將合併的CH2 Cl2 溶液在真空蒸發。將粗產物溶解在甲醇(20克)並使所得的溶液在-10℃(冰箱中)結晶15小時。將結晶過濾，用冷甲醇(2x20毫升)清洗並在真空乾燥，得到10.5克的中間物(19)(熔點：42-43℃)。
將中間物(19)(0.0797莫耳)溶解在CH3 OH中的NH3 (7N)(300毫升)中並將混合物在125℃的高壓釜中攪拌18小時。然後使混合物冷卻至室溫，濃縮並與甲醇共同蒸發。將殘留物經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 97/3)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。收集純的產物部份並將溶劑蒸發，得到產物部份A。將較不純的部份經由快速層析法(flaSh chromatography)(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1)再純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到產物部份B。也收集不純的產物部份(混合的部份)並經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1)再純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發，得到產物部份C。將產物部份A、B及C合併，得到8.05克的中間物(20)(熔點：146℃)。
實例A.11
將中間物(19)(0.0866莫耳)溶解在CH3 CN(200毫升)中。加入1-氯-2,5-吡咯啶二酮(0.0901莫耳)。將反應混合物攪拌並回流±16小時。將溶劑蒸發。加入CH2 Cl2 (300毫升)。將混合物用水(200毫升)、飽和的NaHCO3 水溶液(200毫升)清洗後乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：庚烷/醋酸乙酯從98/2至97/3)純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發。將殘留物與醋酸乙酯共同蒸發，然後與CH2 Cl2 共同蒸發。將殘留物再度溶解在THF(110毫升)及甲醇(11毫升)中。在此溶液中加入1M NaOH(140毫升)並將混合物加熱至回流溫度(85℃)經270分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫並用Et2 O(150毫升)萃取。將反應混合物用6N HCl(±25毫升)酸化並用醋酸乙酯(2x150毫升)萃取。將醋酸乙酯層用鹽水清洗並乾燥(Na2 SO4 )。將過濾液的溶劑蒸發。所得的殘留物轉化成甲酯。因此，將殘留物溶解在甲醇中並逐滴加入H2 SO4 (0.792毫升)。將反應混合物攪拌並回流3小時。然後加入更多的H2 SO4 (1毫升)並將混合物攪拌並回流1星期。將溶劑蒸發。小心加入飽和的NaHCO3 水溶液。將混合物用醋酸乙酯(2x 150毫升)萃取。將分離的有機層用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將溶劑蒸發並與CH2 Cl2 共同蒸發。將殘留物在甲醇中的7N NH3 (300毫升)中在高壓釜內在100℃攪拌過夜。然後將溶劑蒸發並將殘留物經由快速管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH)純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發。使殘留物從2-丙醇(90毫升)結晶。將沈澱物過濾並將過濾液在室溫放置過夜。將新的沈澱物過濾(殘留物(I))並將過濾液的溶劑蒸發(殘留物(II))。將殘留物(I)及(II)合併，然後從2-丙醇再結晶。將沈澱物過濾並從2-丙醇再結晶，然後過濾並乾燥，得到3.69克的中間物(21)(熔點：181℃)。
實例A.12
將中間物(14)(0.0144莫耳)溶解在DMF(20毫升)中。一次性加入1-氯-2,5-吡咯啶二酮(0.0144莫耳)。將反應混合物在40℃攪拌16小時。在減壓下將溶劑(DMF)蒸發。將水加入殘留物中。將沈澱物過濾並溶解在醋酸乙酯中。將有機溶液乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：醋酸乙酯/己烷50/50v/v)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到1.53克的中間物(22)。
實例A.13
將三乙胺(14毫升)添加至4-羥基-六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(0.0670莫耳)在CH2 Cl2 (300毫升)的溶液中。在氮氣下緩慢加入4-甲基苯磺醯氯(0.0740莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。加入水並萃取混合物，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物溶解在吡啶中。在0℃加入在吡啶中的4-甲基苯磺醯氯。將反應混合物在室溫及氮氣下攪拌過夜。將沈澱物過濾並將過濾液的溶劑蒸發。將殘留物(過濾液)溶解在CH2 Cl2 中並用水萃取。將有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。與甲苯共同蒸發後，將殘留物溶解在庚烷並將沈澱物過濾，得到中間物(23)。
實例A.14
在氮氣氛圍下反應。將氯化鈉(0.525莫耳)添加至環戊羧酸(0.105莫耳)在CH2 Cl2 (200毫升)在冰浴冷卻的溶液中。將此混合物回流2小時並將溶劑蒸發。將殘留物溶解在CH2 Cl2 (150毫升)並加入4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.07莫耳)及Et3 N(19.6毫升，0.140莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在CH2 Cl2 (100毫升)中。將有機層用水(30毫升)、飽和的鹽水(30毫升)清洗後將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：石油醚/CH2 Cl2 從2/1至0/1)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到8克的中間物(24)。
在氮氣氛圍下反應。將中間物(24)(0.026莫耳)溶解在無水THF(150毫升)中。將硼烷/DMS(2.6毫升，0.026莫耳)添加至此溶液中並將混合物在室溫攪拌1小時後回流12小時。使混合物冷卻至室溫並加入1N HCl(50毫升)。將有機層分離並將水層用CH2 Cl2 (2x100毫升)萃取。將合併的有機層用水(100毫升)清洗，乾燥並蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：從石油醚/CH2 Cl2 4/1至100% CH2 Cl2 )純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到2.8克的中間物(25)。
將中間物(25)(0.0235莫耳)溶解在無水THF(147毫升)中。將LiOH/H2 O(147毫升)添加至此溶液中並將反應混合物在50℃攪拌24小時。使混合物冷卻至室溫並將有機溶劑蒸發。將沈澱物過濾並加入CH2 Cl2 。將混合物用HCl(濃)酸化至沈澱物完全溶解。將水層用CH2 Cl2 (2x50毫升)萃取。將合併的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物用二異丙醚清洗，得到6.00克的中間物(26)。
在氮氣氛圍下反應。將中間物(26)(0.0194莫耳)溶解在無水CH2 Cl2 (100毫升)中。將4-甲基嗎福啉(0.0213莫耳)添加至此溶液中並將此混合物在冰浴中冷卻至0℃。然後緩慢加入氯甲酸2-甲基丙酯(0.0388莫耳)並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘後在室溫攪拌1小時。將NH3 加入在0℃的混合物歷時30分鐘且隨後將CH2 Cl2 蒸發，得到10.6克的中間物(27)。
將中間物(27)(0.0194莫耳)溶解在1-甲基-2-吡咯啶酮(100毫升)。將六氫吡(0.194莫耳)添加至此溶液並將反應混合物在140℃攪拌16小時。然後將1-甲基-2-吡咯啶酮蒸發並將水加入殘留物中。將沈澱物過濾並溶解在醋酸乙酯中。將此溶液乾燥，將乾燥劑過濾並將溶劑蒸發。將殘留物用石油醚及二異丙醚之混合物(1/1v/v)清洗，得到3.8克的中間物(28)。
實例A.15
將4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1莫耳)及四氫-2H -吡喃-4-胺(0.3莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(800毫升)中的溶液在40℃攪拌。加入Cs2 CO3 (0.2莫耳)。將反應混合物攪拌5分鐘。加入Pd2 (dba)3 (0.002莫耳)及BINAP(0.003莫耳)。將反應溶液經由交替施加氮氣氛圍及真空而脫氣。將反應混合物在110℃攪拌過夜。將1-甲基-2-吡咯啶酮溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到13克的中間物(29)。
將中間物(29)(0.049莫耳)及1-氯-2,5-吡咯啶二酮(0.044莫耳)在CH3 CN(150毫升)中的溶液在100℃攪拌並回流3小時。將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(梯度溶析；洗提液：從石油醚/醋酸乙酯從100/0至50/50)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到7克的中間物(30)。
將中間物(30)(0.0233莫耳)溶解在THF(100毫升)中。加入LiOH/H2 O(2N)(300毫升)。將反應混合物在50℃攪拌過夜。將溶劑(THF)蒸發。將pH調整至pH=8。加入CH2 Cl2 (250毫升)。將有機層分離，用水清洗(2x)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下將溶劑蒸發，得到6.58克的中間物(31)。
將中間物(31)(0.0227莫耳)溶解在氮氣保護的CH2 Cl2 (200毫升)中。加入4-甲基嗎福啉(0.02497莫耳)。將溶液攪拌數分鐘。逐滴加入氯甲酸2-甲基丙酯(0.02497莫耳)。將所得的反應混合物在室溫攪拌±30分鐘。將NH3 加入溶液中直到全部的起始物質消失。將反應混合物攪拌半小時。將溶劑蒸發。將殘留物在真空乾燥，得到7克的中間物(32)。
將中間物(32)(0.021莫耳)溶解在1-甲基-2-吡咯啶酮(120毫升)中。加入六氫吡(0.21莫耳)。將反應混合物在140℃攪拌過夜。將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：從石油醚/醋酸乙酯梯度從100/0至50/50)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到4.5克的中間物(33)。
實例A.16
將HBTU(0.012莫耳)逐份地添加至5-氯-4-(二甲胺基)-2-甲氧基苯甲酸(0.010莫耳)在DIPEA(2毫升)及DMF(20毫升)的混合物中並在室溫攪拌1小時。將反應混合物在冰/EtOH浴中冷卻至-10℃。加入在二烷中的NH3 (0.5M)(40毫升)並使反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在水(100毫升)中並在室溫攪拌30分鐘。將沈澱物過濾。將殘留物在CH3 CN中攪拌。將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到1.7克的中間物(34)。
將中間物(34)(0.0074莫耳)及六氫吡(0.0223莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(7毫升)中在140℃攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫後倒入水(100毫升)中。將反應混合物用HCl 1N水溶液酸化。將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到1.1克的中間物(35)。
實例A.17
將5-氯-2-甲氧基-4-(甲胺基)苯甲酸(0.010莫耳)、HBTU(0.010莫耳)及DIPEA(0.100莫耳)在DMF(100毫升)中的混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物在冰-乙醇浴中冷卻並加入NH4 HCO3 (0.050莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物倒入冰-水(±500毫升)中。將所得的沈澱物過濾並乾燥，得到1.760克的中間物(36)。
將中間物(36)(0.010莫耳)及六氫吡(0.030莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(10毫升)中在140℃的密封燒瓶內攪拌20小時。將混合物倒入冰-水(180毫升)中，然後用1N HCl中和。此混合物在室溫中攪拌過夜。將沈澱物過濾和乾燥，得到1.413克的中間物(37)。
實例A.18
將4-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.138莫耳)及1-乙醯基-4-六氫吡啶酮(0.14莫耳)在甲醇(300毫升)中的混合物在噻吩溶液(1毫升)存在下用Pd/C(10%)(3克)作為觸媒在100℃(100巴)氫化32小時。消耗氫氣(1當量)後，將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液的溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：首先是醋酸乙酯100%且隨後是CH2 Cl2 /CH3 OH 95/5)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到41.5克的中間物(38)。
將中間物(38)(0.13莫耳)在DMF(500毫升)中溫熱至60℃。逐份加入1-氯-2,5-吡咯啶二酮(0.13莫耳)並將反應混合物在60℃攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫後將溶劑蒸發。將殘留物在水中攪拌。將此混合物用醋酸乙酯萃取2次。將分離的有機層之溶劑蒸發。將殘留物從醋酸乙酯再結晶，將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到16.5克的中間物(39)。
將1N NaOH(水溶液)(0.094莫耳)添加至中間物(39)(0.047莫耳)在THF(188毫升)及水(94毫升)的混合物中且隨後在室溫攪拌16小時。將反應混合物酸化至pH=7。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在水中。將沈澱物過濾後從CH3 CN再結晶。將此沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到7.3克的中間物(40)。
將HBTU(0.0106莫耳)添加至中間物(40)(0.00887莫耳)在DIPEA(0.0106莫耳)及DMF(20毫升)的混合物中並在室溫攪拌1小時。將反應混合物在冰浴中冷卻至0-5℃。將在二烷中的NH3 (0.5M)(35毫升)添加至反應混合物中並使反應混合物溫熱至室溫。將此混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在水(100毫升)中。將沈澱物過濾後得到部份A。將過濾液用醋酸乙酯再度萃取。將此分離的有機層與部份A合併並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /(CH3 OH/NH3 )從100/0至97/3)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物從CH3 CN再結晶，將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到1.9克的中間物(41)。
將中間物(41)(0.0058莫耳)、六氫吡(0.018莫耳)及1-甲基-2-吡咯啶酮(6毫升)在140℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫後倒入水(100毫升)中。將此混合物用HCl 1N水溶液酸化。將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到1.5克的中間物(42)。
實例A.19
在氮氣流動下反應。將1-甲基-2-吡咯啶酮(40毫升)添加至4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.040莫耳)及1-(第三丁氧羰基)六氫吡(0.048莫耳)之混合物中。將混合物攪拌至完全溶解。然後加入Cs2 CO3 (0.06莫耳)。將反應混合物加熱至40℃。然後加入Pd2 (dba)3 (0.0004莫耳)及98% BINAP(0.0012莫耳)。然後將反應混合物在110℃激烈攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫後倒入水(200毫升)中。將反應混合物用醋酸乙酯萃取(2個循環)。將分離的有機層之溶劑蒸發。將殘留物溶解在CH2 Cl2 中。然後將混合物乾燥，過濾並將CH2 Cl2 蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH從100/0至98/2)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物從DIPE再結晶，將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到8克的中間物(43)。
將中間物(43)(0.0078莫耳)及1-氯-2,5-吡咯啶二酮(0.0078莫耳)在CH3 CN(50毫升)中的混合物在回流下攪拌16小時。然後使反應混合物冷卻至室溫並將溶劑蒸發。將殘留物用水清洗並用CH2 Cl2 萃取。將分離的有機層之溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物溶解在己烷中。將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到1.8克的中間物(44)。
將1N NaOH(水溶液)(0.00935莫耳)添加至中間物(44)(0.00468莫耳)在水(9毫升)及THF(18毫升)的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑蒸發。將殘留物在水(10毫升)中攪拌。將混合物用1N HCl(水溶液)(9毫升)酸化。將沈澱物過濾並再度溶解在DIPE中。將再結晶的沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到1.5克的中間物(45)。
將DIPEA(0.020莫耳)添加至中間物(45)(0.0088莫耳)及HBTU(0.010莫耳)在DMF(50毫升)在室溫攪拌之混合物中。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物在冰-乙醇浴中冷卻並加入在二烷中的NH3 (0.5M)(0.020莫耳)。將反應混合物攪拌1小時並在冰-乙醇浴中冷卻，然後在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發。將殘留物在水/CH3 CN中攪拌過夜，然後將所得的沈澱物過濾並乾燥，得到3.27克的中間物(46)。
將中間物(46)(0.003莫耳)及六氫吡(0.009莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(3毫升)中的混合物在140℃的密封反應燒瓶內攪拌16小時。將混合物倒入水(10毫升)中，然後用醋酸中和。將此混合物在室溫攪拌經週末。將沈澱物過濾並乾燥，得到0.825克的中間物(47)。
實例A.20
將4-[[4-(胺基羰基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.021莫耳)及六氫吡(0.063莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(21毫升)中的混合物在140℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後倒入冰-水(300毫升)中。用醋酸將混合物酸化至pH=±4。將所得的沈澱物過濾，用水清洗，然後溶解在CH2 Cl2 中。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾並在真空乾燥，得到7.3克的中間物(48)。
實例A.21
將4-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.29莫耳)及環戊酮(52毫升)在甲苯(400毫升)中的混合物在130℃(50公斤氫氣壓力)用Pd/C(10%)(3克)作為觸媒在4%噻吩溶液(2毫升)存在下氫化。消耗氫氣(1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，得到72克的中間物(49)。
將中間物(49)(0.29莫耳)及NaOH(1.5莫耳)在水(1000毫升)中的溶液攪拌並回流2小時。使反應溶液冷卻並將所得的沈澱物過濾及從2-丙醇再結晶。將沈澱物過濾並乾燥，得到51.7克的中間物(50)。
將1-氯-2,5-吡咯啶二酮(0.00935莫耳)添加至中間物(50)(0.00850莫耳)在DMF(40毫升)的混合物中並將此反應混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物倒入水(300毫升)中並將反應混合物在室溫攪拌3小時。將沈澱物過濾，用水清洗，在DIPE中攪拌，過濾並乾燥(真空)。將所得的部份從DIPE/CH3 CN中再結晶。將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到1.0克的中間物(51)。
將DIPEA(0.050莫耳)添加至中間物(51)(0.035莫耳)在DMF(p.a.)(150毫升)之混合物中。將HBTU(0.035莫耳)逐份添加至反應混合物中並在室溫攪拌1小時。將反應混合物在冰/乙醇浴中冷卻。加入在二烷中的NH3 (0.5M)(100毫升)並在冰/乙醇浴中攪拌1小時。將反應混合物在室溫攪拌另外的12小時。將溶劑蒸發。將殘留物在冰水/部份CH3 CN中攪拌。將沈澱物過濾並乾燥，得到11.56的中間物(52)。
將中間物(52)(0.010莫耳)及六氫吡(0.030莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(10毫升)中的混合物在140℃攪拌16小時。將混合物倒入水中，然後用醋酸中和至pH=7。將此混合物在室溫攪拌經週末。將沈澱物過濾並乾燥，得到1.960克的中間物(53)。
實例A.22
在氮氣流動下反應。將1-甲基-2-吡咯啶酮(32毫升)添加至4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(98%)(0.032莫耳)及嗎福啉(0.038莫耳)之混合物中。將混合物攪拌至完全溶解。然後加入Cs2 CO3 (0.048莫耳)。將反應混合物加熱至40℃。然後加入Pd2 (dba)3 (0.00032莫耳)及BINAP(98%)(0.00096莫耳)。然後將反應混合物在110℃激烈攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫後倒入水(200毫升)中。將反應混合物用醋酸乙酯萃取(2個循環)。將分離的有機層之溶劑蒸發。將殘留物溶解在CH2 Cl2 中。然後將混合物乾燥，過濾並蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH從100/0至98/2)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物從DIPE再結晶，將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到3.8克的中間物(54)。
將1-氯-2,5-吡咯啶二酮(0.014莫耳)添加至中間物(54)(0.014莫耳)在CH3 CN(100毫升)的混合物中。將反應混合物在40℃攪拌16小時。將溶劑蒸發。將殘留物從DIPE結晶。將沈澱物過濾並乾燥，得到2.6克的中間物(55)。
將1N NaOH(水溶液)(0.0182莫耳)添加至中間物(55)(0.0091莫耳)在水(18毫升)及THF(36毫升)的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑蒸發。將殘留物在水(40毫升)中攪拌。將混合物用1N HCl(水溶液)(9毫升)中和。將沈澱物過濾並用水清洗。然後將沈澱物乾燥(真空)，得到2.3克的中間物(56)。
在氮氣流動下反應。將HBTU(0.024莫耳)添加至中間物(56)(0.020莫耳)及DIPEA(0.026莫耳)在DMF(100毫升)之混合物中並在室溫攪拌1小時。然後將反應混合物在冰浴中冷卻至5℃。將在二烷中的NH3 (0.5M)(0.040莫耳)逐滴添加至反應混合物後在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在醋酸乙酯中。將混合物用水清洗。將分離的有機層之溶劑蒸發。將此殘留物在CH3 CN中攪拌，將沈澱物過濾並乾燥，得到5.4克的中間物(57)。
將中間物(57)(0.01莫耳)及六氫吡(0.03莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(10毫升)中的混合物在140℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫後倒入水(100毫升)中。將反應混合物用1N HCl(水溶液)酸化至pH=6。將沈澱物過濾並將濾紙殘留物在DIPE中攪拌。將此沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到1.4克的中間物(58)。
實例A.23
將4-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.3莫耳)溶解在攪拌的CHCl3 (1000毫升)中並加熱。將混合物冷卻至±35℃。逐滴加入硫光氣(0.39莫耳)並將所得的反應混合物緩慢加熱至回流溫度，然後攪拌並回流過夜。使反應混合物冷卻，然後倒入冰-水中。將有機層分離，用水清洗三次，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由真空蒸餾(在0.2毫米汞柱之沸點：138℃)純化，得到56.5克的中間物(59)。
將2,2-二乙氧基乙胺(0.24莫耳)溶解在EtOH(250毫升)中。加入中間物(59)(0.24莫耳)(放熱溫度上升至±60℃)。開始沈澱。將反應混合物攪拌過夜使其冷卻至室溫。將溶劑蒸發，得到±80克的中間物(60)。
將10% HCl(480毫升)添加至中間物(60)(0.24莫耳)。將反應混合物溫熱(高至±90℃)。固體形成。在±90℃加入水(300毫升)。使反應緩慢冷卻至室溫。將所得的沈澱物過濾，用水清洗，用石油醚清洗，並乾燥。將一部份的此部份(I)再度在10% HCl(480毫升)中反應。將反應混合物攪拌並回流45分鐘，然後在冰-浴中冷卻並將所得的沈澱物過濾，用少量的水清洗後，用石油醚清洗並乾燥，得到部份(Ia)。將另一部份的部份(I)再度在10% HCl(480毫升)中反應。將反應混合物攪拌並回流45分鐘，然後在冰-浴中冷卻並將所得的沈澱物過濾，用少量的水清洗後，用石油醚清洗並乾燥，得到部份(Ib)。將部份(Ia)及(Ib)合併，得到50.7克的中間物(61)。
將HNO3 (53.13毫升)加入水(127.8毫升)中。加入NaNO2 (O.42克)(放熱溫度上升至±35℃)。在30-35℃，逐份加入中間物(61)(0.106莫耳)並使溫度保持在30℃及35℃之間(放熱；煙霧，開始沈澱)。完成添加中間物(61)後，將反應混合物緩慢加熱至45℃。將反應混合物在45℃攪拌15分鐘，然後使其冷卻至室溫，並將所得的沈澱物過濾，用少量的水清洗，然後溶解在少量的水中。將混合物鹼化至完全溶解。加入水(當需要時)。將混合物用HCl酸化，將所得的沈澱物過濾並乾燥，得到18.5克的中間物(62)。
將中間物(62)(0.014莫耳)及DIPEA(0.031莫耳)在DMF(70毫升)中的混合物在室溫攪拌。加入HBTU(0.016莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，然後在冰浴上冷卻至±5℃，並逐滴加入在二烷中的NH3 (0.5M)(56毫升)。將反應混合物在±5℃攪拌30分鐘。使混合物溫熱至室溫，然後在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在水中。將所得的沈澱物過濾，用水清洗，在CH3 CN中攪拌，過濾並乾燥(真空)，得到2.9克的中間物(63)。
將中間物(63)(0.013莫耳)及六氫吡(0.040莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(13毫升)中的混合物在140℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫，倒入水(100毫升)中，然後用1N HCl酸化至pH約4。將所得的沈澱物過濾，用水清洗濾並乾燥(真空)，得到1.6克的中間物(64)。
實例A.24
將4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.020莫耳)在1,3-二溴丙烷(40毫升)及DIPEA(6.6毫升)中的混合物在140℃攪拌2小時。將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋並用水清洗。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH從100/0至99/1)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE中攪拌。將沈澱物過濾並乾燥，得到3.770克的中間物(65)。
將中間物(65)(0.020莫耳)於在甲醇中的CH3 NH2 (2M)(60毫升)中的混合物在密封燒瓶內在50℃攪拌24小時。將反應混合物的溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法(用NH4 HCO3 緩衝液標準梯度溶析)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到5克的中間物(66)。
將在CH2 Cl2 (p.a.)(20毫升)中的二碳酸二第三丁酯(0.020莫耳)逐滴添加至中間物(66)(0.0175莫耳)及DIPEA(0.020莫耳)於CH2 Cl2 (80毫升)的混合物中並在室溫攪拌。將反應混合物用冰水清洗兩次。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到7.2克的中間物(67)。
將中間物(67)(0.0175莫耳)及LiOH‧H2 O(0.035莫耳)在水(50毫升)及二烷(150毫升)中的混合物在50℃攪拌2小時後在室溫攪拌過夜。將反應混合物在50℃再攪拌4小時後在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在冰水中後用1N HCl(水溶液)(135毫升)中和。將沈澱物過濾並乾燥，得到5.53克的中間物(68)。
將HBTU(0.015莫耳)逐份添加至中間物(68)(0.0147莫耳)及DIPEA(0.030莫耳)在DMF(100毫升)的攪拌混合物中並在室溫攪拌1小時。將反應混合物在EtOH/冰浴上冷卻。逐份將10毫升在二烷中的NH3 (0.5M)(0.030莫耳)添加至反應混合物並在冰浴中攪拌2小時。然後將反應混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發。將殘留物在冰水中與部份CH3 CN攪拌。將沈澱物過濾並乾燥，得到5.3克的中間物(69)。
將中間物(69)(0.003莫耳)及六氫吡(0.009莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(3毫升)中的混合物在140℃攪拌16小時。將反應混合物倒入水中，然後用1N HCl水溶液及醋酸中和。將此混合物用CH2 Cl2 萃取。將分離的水層之溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：己烷/醋酸乙酯從90/10至50/50)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到0.8克的中間物(70)。
實例A.25
將4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1莫耳)、2-(3-溴丙基)-1H -異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.1莫耳)及碘化鉀(觸媒量)在DIPEA(16.5毫升)中的混合物在130℃攪拌2小時。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將2-(3-溴丙基)-1H -異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.056莫耳)及DIPEA(10毫升)再度添加至反應混合物並在130℃攪拌4小時。將反應混合物倒入水中後在水(200毫升)及CH3 CN(200毫升)中攪拌。將沈澱物過濾並乾燥，得到26.1克的中間物(71)。
將中間物(71)(0.027莫耳)在NH4 OH(110毫升)中的混合物在微波爐中在125℃攪拌2小時。將溶劑蒸發。將殘留物攪拌至沸騰的CH3 OH/CH3 CN中且隨後攪拌過夜。將沈澱物過濾並乾燥，得到8.17克的中間物(72)。
將中間物(72)(0.020莫耳)在醋酸乙醯酯(40毫升)及CH2 Cl2 (6.6毫升)中的混合物在140℃攪拌2小時。將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋後用水清洗。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 從100/0至99/1)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE中攪拌。將沈澱物過濾並乾燥，得到3.76克的中間物(73)。
將中間物(73)(0.013莫耳)及六氫吡(0.039莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(13毫升)中的混合物在140℃攪拌20小時。將部份六氫吡(0.0395莫耳)添加至反應混合物並在140℃攪拌24小時。使反應混合物冷卻後倒入冰水(200毫升)中。將反應混合物過濾並將殘留物丟棄。將過濾液用醋酸中和化。將此沈澱物過濾並乾燥，得到2.42克的中間物(74)。
實例A.26
將BBr3 (50毫升)緩慢逐滴添加至2-溴-1-氯-4-鉀氧基苯(0.448莫耳)在CH2 C12 (600毫升)中在-20℃攪拌的混合物中歷時15分鐘。將所得的反應混合物在-20℃攪拌20分鐘後使其溫熱至室溫並在室溫攪拌1小時，得到85克的中間物(75)。
將乙醯氯(0.036莫耳)緩慢添加至中間物(75)(0.024莫耳)及Et3 N(0.024莫耳)在無水CH2 Cl2 (60毫升)的溶液中。將所得的反應混合物攪拌並回流12小時，然後冷卻至室溫，用2.5M NaOH水溶液清洗，然後用2.5M HCl水溶液清洗。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到4.9克的中間物(76)。
在燒瓶加入中間物(76)(0.24莫耳)及醋酸-三氟化硼複合物(2:1)(320毫升)。將反應溶液攪拌並回流3小時，然後冷卻至室溫。將混合物(含沈澱物)分配在CH2 Cl2 及水之間。將水層用CH2 Cl2 萃取兩次。將有機層合併，用水清洗，然後經由製備級薄層層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到33克的中間物(77)。
在燒瓶加入中間物(77)(0.008莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.366克)、BINAP(0.398克)及Cs2 CO3 (0.012莫耳)。然後，加入四氫-2H -吡喃-4-胺(0.012莫耳)。將混合物溶解在DMF中。將反應溶液在120℃攪拌13小時。將混合物用醋酸乙酯稀釋(3x)。將有機相用鹽水清洗(2x)。將合併的有機層乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發。將殘留物經由製備級高效能液相層析法純化。經由加入固體NaHCO3 將產物部份鹼化(pH 8-9)。加入氯化鈉。將水相用醋酸乙酯清洗(2x)。將合併的有機層用水清洗(2x)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在高真空下乾燥，得到2.16克的中間物(78)。
實例A.27
在燒瓶加入中間物(77)(0.012莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.549克)、BINAP(0.597克)及Cs2 CO3 (0.018莫耳)。然後加入1-甲基六氫吡(0.018莫耳)。將混合物溶解在DMF中。將反應溶液在120℃攪拌13小時。將混合物用醋酸乙酯稀釋(3x)。將有機相用鹽水清洗(3x)。將水相用醋酸乙酯清洗兩次。將合併的有機層乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發。將殘留物經由管柱層析法純化，然後經由製備級高效能液相層析法純化。將純化的有機混合物用氯化鈉飽和化。將水相用1N NaOH及用醋酸乙酯清洗(2x)。將有機層分離，用水清洗，乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發。將殘留物在高真空下乾燥，得到1克的中間物(79)。
實例A.28
在燒瓶加入中間物(77)(0.012莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.549克)、BINAP(0.597克)及Cs2 CO3 (0.018莫耳)。然後，加入2-甲氧基乙胺(0.018莫耳)。將混合物溶解在DMF中。將反應溶液在120℃攪拌13小時。將混合物用醋酸乙酯稀釋(3x)。將有機相用鹽水清洗(3x)。將水相用醋酸乙酯清洗兩次。將合併的有機層乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發。將殘留物經由管柱層析法純化，然後經由製備級高效能液相層析法純化。將純化的有機混合物用氯化鈉飽和化。將水相用1N NaOH及用醋酸乙酯清洗(2x)。將有機層分離，用水清洗，乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發。將殘留物在高真空下乾燥，得到0.600克的中間物(80)。
實例A.29
將2,6-二甲基苯甲酸(0.0666莫耳)溶解在無水CH2 Cl2 (150毫升)中。加入一滴的DMF。在室溫及氮氣氛圍下逐滴加入亞硫醯氯(0.33莫耳)。將反應混合物攪拌並回流1小時。在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物乾燥(在油泵真空下)，得到中間物醯基氯，將其溶解在無水CH2 Cl2 (30毫升)中，得到溶液(I)。將溶液(I)添加至1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基-8-乙胺(0.0733莫耳)及Et3 N(0.0666莫耳)在無水CH2 Cl2 (150毫升)的溶液中。將反應混合物攪拌並回流90分鐘。使反應混合物冷卻，用飽和的NaHCO3 水溶液(30毫升)清洗，用水(30毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下將溶劑蒸發，得到23克的中間物(81)。
將中間物(81)(0.066莫耳)及HCl(80毫升)在水(160毫升)中的混合物攪拌並回流3小時。將混合物倒入冰中。用Na2 CO3 將此混合物鹼化至pH=9，然後用CH2 Cl2 萃取。將有機層過濾出來並在減壓下處理。將殘留物在真空乾燥，得到17.20克的中間物(82)。
實例A.30
將1-(5-氯-2,4-二羥基苯基)乙酮(0.0320莫耳)、K2 CO3 (8.87克)及碘化鈉(0.24克)在DMF(60毫升)中的混合物攪拌。加入2-溴丙烷(0.0320莫耳)。將反應混合物在60℃攪拌12小時。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在CH2 Cl2 ，用水清洗。將有機層蒸發。將殘留物經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /庚烷98/2)純化。收集產物部份，將溶劑蒸發，得到0.55克的中間物(83)。
實例A.31
將1-(5-氯-2,4-二羥基苯基)乙酮(0.054莫耳)、中間物(23)(0.067莫耳)及NaHCO3 (9克)溶解在無水CH2 Cl2 中。將溶劑蒸發。將反應混合物在120℃加熱8小時，然後冷卻至室溫並用CH2 Cl2 稀釋。將有機混合物用水清洗。將分離的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到14.6的中間物(84)。
實例A.32
將4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.069莫耳)、1-溴-3-甲氧基丙烷(0.088莫耳)及DIPEA(0.069莫耳)的混合物在150℃攪拌2小時。然後使溶液冷卻至室溫並加入CH2 Cl2 。將溶液用水清洗，然後用飽和的鹽水清洗且隨後再用水清洗。將有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由管柱層析法(洗提液：石油醚/CH2 Cl2 從1/1至0/1)純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發。將殘留物乾燥，得到10克的中間物(85)。
將在水中的LiOH(1M)(80毫升)添加至中間物(85)(0.0279莫耳)在THF(120毫升)的溶液中並在40℃攪拌過夜。將溶劑蒸發。將濃縮物中和至pH=7。將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到4.5克的中間物(86)。
在氮氣流動下反應。將4-甲基嗎福啉(0.0370莫耳)添加至中間物(86)(0.0340莫耳)在無水CH2 Cl2 (100毫升)的溶液中。然後將氯甲酸2-甲基丙酯緩慢添加至反應混合物並在0℃攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將NH3 添加至0℃的反應混合物中歷時30分鐘。將溶劑蒸發，得到10克的中間物(87)。
將中間物(87)(0.0370莫耳)及六氫吡(0.0370莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(200毫升)中的溶液在140℃攪拌14小時。將溶劑蒸發。將水加入粗物質中並將此混合物用醋酸乙酯萃取3次。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由管柱層析法(洗提液：石油醚/CH2 Cl2 從50/50至0/100)純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發，得到7克的中間物(88)。
實例A.33
將環戊醇(0.2400莫耳)、4-甲基苯磺醯氯(0.1400莫耳)及氫氧化鉀(0.9600莫耳)溶解在CH2 Cl2 (200毫升)中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用水清洗。收集有機層並將溶劑蒸發，得到21.5克的中間物(89)。
將1-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-乙酮(0.0550莫耳)溶解在DMSO(150毫升)中，加入中間物(89)(0.0660莫耳)及NaHCO3 (11克)。將反應混合物在100℃攪拌3小時。加入水。將沈澱戊過濾並用水清洗，得到中間物(90)。
實例A.34
將N-[5-(乙醯氧基)-2-甲基苯基]-乙醯胺(0.087莫耳)、三氯化鋁(0.27莫耳)及氯化鈉(4克)之混合物在160℃攪拌2小時。反應混合物冷卻。加入冰。將反應混合物用二氯甲烷萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並將過濾液的溶劑經由蒸發而移除。將殘留物在真空乾燥，得到9克的中間物(91)。
實例A.35
將5-氯-4-羥基-2-甲氧基苯甲酸(0.0420莫耳)、中間物(23)(0.0730莫耳)及K2 CO3 (10.1克)在DMSO(200毫升)中的混合物在125℃攪拌。將溶劑蒸發。將殘留物用水及CH2 Cl2 清洗。將分離的有機層之溶劑蒸發，得到15克的中間物(92)。
將中間物(92)(0.0375莫耳)在2N LiOH(500毫升)及THF(150毫升)中的混合物在室溫攪拌12小時。將HCl添加至反應混合物直到pH在6至7之間。將反應混合物用乙醚萃取。將分離的有機層之溶劑蒸發，得到10克的中間物(93)。
將二-1H -咪唑-1-基-甲酮(0.0143莫耳)逐份添加至中間物(93)(0.0119莫耳)在無水CH2 Cl2 (150毫升)的攪拌溶液中並在室溫攪拌1小時。將此反應混合物逐5　滴添加至在甲醇中的NH3 (7N)(200毫升)中歷時30分鐘。將反應混合物在0℃攪拌1小時後在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發，得到中間物(94)。
將中間物(94)(0.0130莫耳)及六氫吡(0.1169莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(50毫升)中的溶液在140℃攪拌16小時。將六氫吡及1-甲基-2-吡咯啶酮蒸發(真空)。將殘留物經由管柱層析法(洗提液：從石油醚/CH2 Cl2 50/50至CH2 Cl2 且隨後CH2 Cl2 /醋酸乙酯4/1)純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發，得到4.1克的中間物(95)。
實例A.36
將4-[[4-(胺基羰基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.021莫耳)及六氫吡(0.063莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(21毫升)中的混合物在140℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後倒入冰-水(300毫升)中。用醋酸將混合物酸化至pH=±4。將所得的沈澱物過濾，用水清洗，然後溶解在CH2 Cl2 中。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾並在真空乾燥，得到7.3克的中間物(48)。
實例A.37
將1-氯-2,5-吡咯啶二酮(0.2270莫耳)在DMF中的溶液逐滴添加至4-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(0.2510莫耳)在DMF中的溶液並在40℃攪拌過夜。將溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集所要的部份並用Na2 CO3 水溶液清洗至pH到達8-9。加入CH2 Cl2 (1000毫升)。將分離的有機層用水清洗兩次，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到14克的中間物(97)。
將中間物(97)(0.0496莫耳)在CH3 OH(600毫升)中用NH3 飽和化的溶液在高壓釜內在125℃攪拌14小時。使反應混合物冷卻至室溫並將溶劑蒸發。將殘留物用DIPE清洗，得到8.5克的中間物(98)。
實例A.38
將1-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)乙酮(0.0120莫耳)及2-溴丙烷(0.0120莫耳)溶解在2-丁酮(8毫升)。加入K2 CO3 (0.0210莫耳)、碘化鉀(觸媒量)及DMSO(1.5毫升)。將反應混合物攪拌並回流5小時。將混合物冷卻至40℃並用水(22毫升)稀釋。將產物用甲苯(30毫升2次)萃取。將甲苯溶液用0.5N NaOH(20毫升2次)、1N HCl(20毫升1次)及水(20毫升2次)清洗。將有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到1.3克的中間物(99)。
實例A.39
在20%NaOH(水溶液)(500毫升)及苯(200毫升)在+5℃的充分攪拌混合物中加入2-溴乙胺氫溴酸鹽(0.3300莫耳)。將混合物在+3℃(冰-鹽浴)攪拌10分鐘，然後加入2,6-二氯苯甲醯氯(0.3320莫耳)在苯(50毫升)中的溶液歷時20分鐘，使溫度保持低於+7℃。將所得的混合物在20℃攪拌15分鐘。將沈澱的產物過濾，用水(5x200毫升)清洗至pH約7，乾燥後溶解在CH3 CN(200毫升)中，將溶液用活性碳處理，濃縮至135克並使在+25℃結晶15小時後在-10℃經2小時。將結晶倒出，在真空乾燥，然後濕磨(triturate)至微細粉末程度並在100℃及0.05毫米汞柱乾燥1小時，得到82克的中間物(100)(熔點：110-111℃)。
實例A.40
將中間物(91)(0.0220莫耳)、4-酮基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.0250莫耳)及吡咯啶(0.0480莫耳)在甲醇(150毫升)中的混合物在80℃攪拌20小時。使反應混合物冷卻，過濾，並將溶劑蒸發。將殘留物分配在CH2 Cl2 及1N NaOH之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE及CH3 CN，過濾後在50℃的真空乾燥，得到3.5克的中間物(101)。
將中間物(101)(0.0130莫耳)在THF(100毫升)中在氮氣氛圍下攪拌。加入氫化鈉(0.0170莫耳)。將反應混合物在50℃攪拌15分鐘。加入1-溴-3-甲氧基丙烷(0.0250莫耳)。將反應混合物攪拌並回流20小時。再度加入1-溴-3-甲氧基丙烷。將溶劑蒸發。將殘留物分配在CH2 Cl2 及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 98/2)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到4.5克的中間物(102)。
將中間物(102)(0.0100莫耳)在6N HCl(17毫升)及EtOH(50毫升)中的混合物攪拌並回流3小時，然後冷卻，並將EtOH蒸發。將水層用NaOH 50%鹼化(並冷卻)。將混合物用CH2 Cl2 萃取。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到1.8克的中間物(103)。
實例A.41
在THF中之中間物(101)(0.0130莫耳)在氮氣氛圍下。加入氫化鈉(0.0120莫耳)並在40℃攪拌15分鐘。然後加入碘化甲烷(0.0200莫耳)並在回流下攪拌20小時。使反應混合物冷卻並將溶劑蒸發。將殘留物溶解在CH2 Cl2 /水中。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由管柱層析法(矽石，洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 98/2)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到3克的中間物(104)。
將中間物(104)(0.0075莫耳)在6N HCl(15毫升)及EtOH(50毫升)中的混合物回流20小時。使反應混合物冷卻，並將EtOH蒸發，將殘留物在冷卻下用NaOH 50%鹼化。將混合物用CH2 Cl2 萃取，將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE，過濾並在真空乾燥，得到1.9克的中間物(105)。
實例A.42
在中間物(101)(0.0050莫耳)於EtOH(25毫升)中加入6NHCl(7毫升)並將所得的反應混合物攪拌並回流1小時。使反應混合物冷卻並將EtOH蒸發。將水性酸性濃縮物在冰浴冷卻下用NaOH50%鹼化。將固體過濾，用水清洗並在50℃的真空乾燥，得到1克的中間物(106)。
將二碳酸二第三丁酯在CHCl3 (5毫升)中的混合物添加至中間物(106)(0.0040莫耳)在CHCl3 (10毫升)的0℃混合物中。將反應混合物攪拌5分鐘並用水清洗。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE並在50℃的真空下乾燥，得到1克的中間物(107)。
將環戊羧甲醛(cyclopentanecarboxaldehyde)(0.0080莫耳)添加至中間物(107)(0.0060莫耳)在CH2 Cl2 (120毫升)及醋酸(1.2毫升)的混合物中，然後加入異丙醇鈦(過量)並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。加入NaBH3 CN(0.5克)並將反應混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用1N NaOH溶液清洗。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE，得到2.5克的中間物(108)。
將三氟醋酸(20毫升)添加至中間物(108)(0.0060莫耳)在CHCl3 (25毫升)在冰浴中冷卻的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌1小時並將溶劑蒸發。將殘留物用CH2 Cl2 /1N NaOH清洗，然後將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到1.8克的中間物(109)。
實例A.43
將1-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)乙酮(0.024莫耳)及溴環戊烷(2.7毫升)溶解在2-丁酮(16毫升)中。加入K2 CO3 (5.8克)、碘化鉀(觸媒量)及DMSO(3毫升)。將反應混合物攪拌並回流5小時。使混合物冷卻至40℃並用水(50毫升)稀釋。用甲苯(30毫升兩次)萃取產物。將甲苯溶液用0.5N NaOH(20毫升兩次)、1N HCl(20毫升一次)及水(20毫升兩次)清洗。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到3.5克的中間物(110)。
實例A.44
將1-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)乙酮(0.018莫耳)及中間物(23)(0.019莫耳)溶解在2-丁酮(12毫升)中。加入K2 CO3 (4.4克)、碘化鉀(觸媒量)及DMSO(2.2毫升)。將反應混合物攪拌並回流過夜。使混合物冷卻至40℃並用水(50毫升)稀釋。用甲苯(30毫升兩次)萃取產物。將甲苯溶液用0.5N NaOH(20毫升兩次)、1N HCl(20毫升一次)及水(20毫升兩次)清洗。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到4.9克的中間物(111)。
實例A.45
將中間物(101)(0.013莫耳)在THF(150毫升)中在氮氣流動下攪拌。加入氫化鈉(0.017莫耳)。將反應混合物在50℃攪拌15分鐘。加入3-溴-1-丙醇(0.025莫耳)。將反應混合物攪拌並回流20小時，然後冷卻並將溶劑蒸發。將殘留物分配在CH2 Cl2 及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將濾液之溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 98/2)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到1.8克的中間物(112)。
將中間物(112)(0.004莫耳)及6N HCl(5.4毫升)在EtOH(20毫升)中的混合物攪拌並回流2小時。使反應混合物冷卻，並將乙醇溶劑蒸發。將水性濃縮物用NaOH 50%鹼化。將溶劑蒸發。將殘留物在CH2 Cl2 (+CH3 OH)/少量水+氯化鈉中攪拌。將混合物攪拌並過濾。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到0.7克的中間物(113)。
實例A.46
在將1-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)乙酮(12.035毫莫耳)及4-[[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基]環己羧酸乙酯(12.035毫莫耳)在2-丁酮(8毫升)的混合物中加入碘化鉀(觸媒量)、碳酸鉀(3克)及DMSO(2毫升)。將反應混合物回流20小時並冷卻。加入水，將反應混合物用甲苯萃取。將有機層用1N氫氧化鈉清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到1.7克的中間物(114)。
實例A.47
將2-羥基-5-甲基苯甲酸(328.6毫莫耳)溶解在硫酸(濃，175毫升)。將混合物冷卻至0℃。逐滴加入硝酸(濃，15.2毫升)及硫酸(濃，15.2毫升)之混合物。將混合物在20℃再攪拌7小時。將混合物過濾並將殘留物用醋酸乙酯萃取。將有機層用水(100毫升*3)清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，蒸發。將產物在60℃的真空下乾燥8小時，得到30克的中間物(115)。
將中間物(115)(152.17毫莫耳)溶解在CH3 OH(150毫升)中。在0℃加入硫酸(濃，30毫升)。將混合物在85℃攪拌16小時。將沈澱物過濾並在60℃的真空下乾燥12小時，得到13克的中間物(116)。
將中間物(116)溶解在THF(165毫升)。加入NaHCO3 (260.5毫莫耳)，隨後加入水(165毫升)。逐份加入Na2 S2 O4 (156.3毫莫耳)，隨後加入CH3 OH(165毫升)。將反應混合物攪拌30分鐘。在真空下將溶劑蒸發。將殘留物溶解在HCl(2N)溶液中。將殘留物用CH2 Cl2 (2*50毫升)萃取。將水層用固體NaHCO3 鹼化至pH是8，並用醋酸乙酯萃取。將有機層用水(50毫升*3)清洗並乾燥(Na2 SO4 )，過濾，蒸發，得到6.6克的中間物(117)。
將氨氣加入在-78℃的CH3 OH經1.5小時而得到NH3 /CH3 OH並立即在此反應中使用。將中間物(117)溶解在NH3 /CH3 OH。將混合物在高壓釜內在125℃攪拌24小時。在50℃的減壓下將溶劑蒸發。將粗產物經由管柱(梯度溶析：石油醚/醋酸乙酯從15/0至4/1)純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發。將產物在60℃的真空下乾燥12小時，得到4克的中間物(118)。
實例A.48
將2-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(137.2毫莫耳)溶解在甲苯(600毫升)中。逐滴加入硫醯氯(22.2毫升)。將混合物在25℃攪拌12小時後加熱至60℃經6小時。加入水(100毫升)並用Na2 CO3 將混合物調整至pH=7。將有機層分離出來並將水相用醋酸乙酯(100毫升)萃取。將有機層合併並用鹽水及水清洗，經由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘留物從二烷再結晶後得到7.6克純的產物。然後將母液蒸發至乾並在RP-18經由製備級高效能液相層析法(洗提液：CH3 CN/水從45/55至85/15v/v含0.1% CF3 COOH)純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發後得到9.6克純的產物。將兩批次純的產物合併並用於下一個步驟，得到17.2克的中間物(119)。
將中間物(119)(35.09毫莫耳)溶解於在CH3 OH中的飽和氨(400毫升)。將反應在密封試管內在125℃攪拌24小時。將溶劑蒸發。將殘留物用石油醚(20毫升)及異丙醚(20毫升)之混合物清洗。將沈澱物過濾並乾燥，得到6.2克的中間物(120)。
實例A.49
將2,4-二羥基苯甲酸甲酯(892.9毫莫耳)溶解在DMF(1200毫升)中。加入1-氯-2,5-吡咯啶二酮(892.9毫莫耳)。將反應混合物在50℃攪拌4小時。在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法(洗提液：CH3 CN/H2 O從30/70至60/30含0.1% CF3 COOH)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將產物在50℃的真空下乾燥12小時，得到45克的中間物(121)。
將中間物(121)(148.08毫莫耳)溶解於DMF(350毫升)中。加入碘化鈉(7.40毫莫耳)及Na2 CO3 (296.15毫莫耳)。在25℃加入溴-環戊烷(296.15毫莫耳)於DMF(100毫升)的溶液歷時30分鐘。將混合物在60℃攪拌3小時。使混合物冷卻至25℃，將Na2 CO3 過濾。將過濾液用2N NaOH溶液(200毫升)清洗。將混合物用CH2 Cl2 萃取。將有機層合併，用水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物從醋酸乙酯結晶，得到21.5的中間物(122)。
將氨氣加入在乾冰/丙酮浴中的CH3 OH經30分鐘而得到NH3/CH3 OH。將中間物(122)(70.1823毫莫耳)溶解在NH3 /CH3 OH(1000毫升)。將混合物在高壓釜內在125℃及3MPa攪拌24小時。將反應進行薄層層析(石油醚/醋酸乙酯1/1,v/v)。在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物用二異丙醚清洗。將沈澱物過濾並在5℃的真空下乾燥24小時，得到16.4克的中間物(123)。
實例A.50
將中間物(121)(98.7毫莫耳)溶解在DMF(200毫升)中。加入2-溴丙烷(197毫莫耳)、碘化鈉(4.9毫莫耳)及K2 CO3 (197毫莫耳)。將反應混合物在80℃攪拌15小時。將K2 CO3 過濾。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在CH2 C12 (200毫升)。將混合物用水(30毫升)清洗。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將殘留物經由矽膠管柱(洗提液：石油醚/CH2 C12 從99/1至30/1)純化。收集產物部份並乾燥，得到6.1克的中間物(124)。
將中間物(124)(24.9毫莫耳)溶解於在CH3 OH中的飽和氨(180毫升)中。將反應在密封試管內在125℃攪拌24小時。將溶劑蒸發。將殘留物用石油醚(20毫升)及異丙醚(20毫升)之混合物清洗。將沈澱物過濾並乾燥，得到5.4克的中間物(125)。
實例A.51
將1-(2-羥基-5-甲基-3-硝基苯基)乙酮(92毫莫耳)、4-酮基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(110毫莫耳)及吡咯啶(220毫莫耳)在CH3 OH(600毫升)中的混合物在80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻。將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並在50℃的真空下乾燥，得到17克的中間物(126)。
將中間物(126)(44毫莫耳)溶解在甲醇(300毫升)中並將混合物在25℃用Pd/C(10%)(3克)作為觸媒並在噻吩溶液(1毫升)存在下氫化。消耗氫氣(3當量)後，將反應混合物過濾以去除觸媒。將過濾液濃縮至乾，懸浮在DIPE中，過濾並在50℃的真空下乾燥，得到14克的中間物(127)。
將異丙醇鈦(10毫升)添加至中間物(127)(5.7毫莫耳)在CH2 Cl2 (120毫升)及CH3 COOH(1.2毫升)的混合物中。加入環戊羧甲醛(7毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。加入NaBH3 CN(0.5克)。將混合物在室溫攪拌20小時，用水清洗，用MgSO4 乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(CH2 Cl2 /CH3 OH 98/2)純化。收集純的部份並將溶劑蒸發，得到1.7克的中間物(128)。
將CF3 COOH(13毫升)添加至中間物(128)(4毫莫耳)在CHCl3 (20毫升)並在冰浴上的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑蒸發。將殘留物用CH2 Cl2 /NaOH 1N萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並在真空下乾燥，得到0.66克的中間物(129)。
實例A.52
將異丙醇鈦(10毫升)添加至中間物(127)(7.2毫莫耳)在CH2 Cl2 (120毫升)及CH3 COOH(1.2毫升)的混合物中。加入環戊羧甲酮(7毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。加入NaBH3 CN(0.6克)。將混合物在室溫攪拌20小時，用水清洗，用MgSO4 乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(CH2 Cl2 /CH3 OH 98/2)純化。收集純的部份並將溶劑蒸發，得到2.8克的中間物(130)。
將CF3 COOH(20毫升)添加至中間物(130)(6.7毫莫耳)在CHCl3 (40毫升)並在冰浴上的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌1小時後用飽和的NaHCO3 溶液中和。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，得到1.5克的中間物(131)。
實例A.53
將四氫-4H -吡喃-4-酮(10毫莫耳)添加至中間物(127)(5.7毫莫耳)在CH2 Cl2 (120毫升)及醋酸(1.2毫升)的混合物中。加入異丙醇鈦(12毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。加入NaBH3 CN(0.7克)。將混合物在室溫攪拌20小時，用水清洗，用MgSO4 乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1)純化。收集純的部份並將溶劑蒸發，得到2.2克的中間物(132)。
將CF3 COOH(17毫升)添加至中間物(132)(5.3毫莫耳)在CHCl3 (30毫升)並在冰浴上的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物用飽和的NaHCO3 溶液中和。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，得到1克的中間物(133)。
實例A.54
將中間物(127)(8.7毫莫耳)及三聚甲醛(paraform)(0.26克)在CH3 OH中的混合物用Pd/C(10%)(0.5克)作為觸媒並在噻吩溶液(0.5毫升)存在下氫化。消耗氫氣(1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並在真空下乾燥，得到2克的中間物(134)。
將中間物(134)(5.5毫莫耳)在CHCl3 (30毫升)中攪拌。在冰浴上加入CF3 COOH(18毫升)。將反應混合物在冰浴上攪拌1小時。將混合物用飽和的NaHCO3 水溶液中和。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到1.55克的中間物(135)。此產物不再純化而使用。
實例A.55
在中間物(127)(8.7毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(26毫升)在N2 下的攪拌溶液中加入2-甲氧基-1-丙烯(13毫莫耳)、醋酸(0.5毫升)及NaBH(OAc)3 (2.8克)。將反應混合物在室溫攪拌24小時。將混合物用1N NaOH清洗。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到1.8克的中間物(136)。
將中間物(136)(4.7毫莫耳)在CHCl3 (25毫升)中攪拌。在冰浴上加入CF3 COOH(14毫升)。將反應混合物在冰浴上攪拌1小時。在冷卻下將混合物用飽和的NaHCO3 水溶液中和。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到1.3克的中間物(137)。
實例A.56
將4-氯-2-甲氧基-酚(63.058毫莫耳)溶解在BF3 .HOAc(72毫升)中。將混合物加熱至135℃經24小時。冷卻至40℃後，將混合物倒入冰中。將混合物萃取(CH2 Cl2 )。將有機層用水清洗。將有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物(10克)用管柱層析法(CH2 Cl2 /庚烷70/30)純化，得到中間物(138)及4.9克的中間物(139)。
實例A.57
將中間物(107)(8.66毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 中。加入三乙胺(9.526毫莫耳)及環戊基乙醯氯(9.526毫莫耳)。在室溫攪拌1小時後，將水加入反應混合物中。將混合物萃取(CH2 Cl2 )並將有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。使用此殘留物，得到4.5克的中間物(140)。
將中間物(140)(4.38毫莫耳)溶解在EtOH(30毫升)中。加入HCl(6M，43.804毫莫耳)。將反應混合物回流1小時並冷卻至室溫。將沈澱物過濾，用DIPE清洗並乾燥。使用此粗殘留物，得到1.66克的中間物(141)。
在最終化合物的製備中使用的其他中間物化合物是此項技藝中已知的化合物，例如2-羥基-4-甲氧基-苄醯胺、2-乙醯基-4-氯-5-甲基苯基、2-羥基-4-乙醯胺基-5-氯苄醯胺、5-氯-2,4-二羥基-苄醯胺、2-乙醯基-5-胺基酚、2-乙醯基酚、2-乙醯基-4,5-二甲基酚、2-乙醯基-4-甲基酚、2-乙醯基苯-1,3-二醇、2-乙醯基-5-乙氧基酚、2-乙醯基-4-甲氧基酚、1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2-羥基-4,5-二甲氧基苯基)-乙酮、1-(4-乙氧基-2-羥基-3-甲基苯基)-乙酮、1-(2-羥基-4,6-二甲氧基苯基)-乙酮、1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-乙酮、1-(4-氟-2-羥基苯基)-乙酮、4-胺基-1-甲基六氫吡啶、1-(3,5-二氯-2-羥基-苯基)-乙酮、1-(5-氟-2-羥基苯基)-乙酮、1-(5-乙氧基-2-羥基-苯基)-乙酮、1-(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)-乙酮、1-(2,6-二羥基-4-甲氧基苯基)-乙酮、1-(5-氯-2-羥基苯基)-乙酮、1-[2-羥基-6-(2-丙烯氧基)苯基]-乙酮、1-(2-羥基-4-甲基苯基)-乙酮、1-(4-氟-2-羥基苯基)-乙酮、1-(3,5-二溴-2-羥基苯基)-乙酮、1-(3-胺基-2-羥基-5-甲基苯基)-乙酮、1-[2-羥基-3-甲基-4-(苯基-甲氧基)苯基]-乙酮、1-(3,5-二氟-2-羥基苯基)-乙酮、1-(5-乙基-2-羥基苯基)-乙酮、1-[2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮、1-(2-羥基-3,6-二甲氧基苯基)-乙酮、1-(5-溴-2-羥基苯基)-乙酮、1-(2-羥基-5-硝基苯基)-乙酮、1-(2-氟-6-羥基苯基)-乙酮、1-(第三丁氧基羰基)-4-胺基六氫吡啶、N-(3-乙醯基-2-羥基-5-甲基苯基)-胺基甲酸1,1-二甲基乙酯、1-(3-氯-2-羥基苯基)-乙酮、3-甲氧基-1-丙胺、N -(4-乙醯基-3-羥基苯基)-乙醯胺、四氫-2H -吡喃-4-胺、三氟醋酸酐、環戊基甲基胺鹽酸鹽、2’-羥基-3’-甲氧基-5’-甲基-乙醯苯、2’,3’-二羥基-5’-甲基-乙醯苯、及3-胺基-5-氯-2-羥基-苄醯胺。
B.最終化合物之製備 實例B.1
將2,6-二氯苯甲醯氯(0.00723莫耳)在室溫於5分鐘逐滴添加至中間物(5)(0.00482莫耳)及DIPEA(0.024莫耳)於CH2 Cl2 (20毫升)及DMF(20毫升)的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /(CH3 OH/NH3 )95/5)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。使殘留物在DIPE中沈澱並將沈澱物過濾，得到0.710克的化合物(1)。
實例B.2
將化合物(1)(0.0021莫耳)及甲醛(0.124克)在THF(50毫升)及甲醇(100毫升)中的混合物用Pt/C(platinum-on-carbon)(5%；0.3克)作為觸媒在噻吩溶液(0.3毫升)存在下氫化。消耗氫氣(1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。使殘留物從CH3 CN再結晶並將沈澱物過濾，得到0.143克的化合物(2)。
實例B.3
將吡咯啶(0.0009莫耳)添加至中間物(8)(0.009莫耳)及中間物(9)(0.009莫耳)於甲苯的混合物中。使用Dean Stark水分離器將反應混合物攪拌並回流16小時。在減壓下將甲苯蒸發去除。將殘留物溶解在CH2 Cl2 中。將此混合物用水清洗，用鹽水清洗後再用水清洗。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE 中濕磨(triturate)並將沈澱物過濾及乾燥，得到0.151克的化合物(3)。
實例B.4
將NaBH4 (0.00055莫耳)添加至化合物(7)(0.00046莫耳)於EtOH(5毫升)的溶液中並在50℃攪拌過夜。將反應混合物用NH4 Cl驟冷。將此混合物用醋酸乙酯萃取2次。將分離的有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到0.190克的化合物(17)。
實例B.5
將化合物(17)(0.00039莫耳)及三乙基矽烷(0.0039莫耳)於三氟醋酸(0.00235莫耳)及CH2 Cl2 (5毫升)中在密封試管內在60℃加熱過夜。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在CH2 Cl2 中。將此混合物用NH3 水溶液清洗及用水清洗。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH97/3)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到0.089克的化合物(10)。
實例B.6
將化合物(21)(0.0167莫耳)、4-[[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.0283莫耳)及K2 CO3 (6.9克)於CH3 CN中的混合物攪拌並回流16小時。在減壓下將溶劑蒸發。加入水(200毫升)。將此混合物用CH2 Cl2 (3x150毫升)萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下將溶劑蒸發。加入CH3 CN(50毫升)。將粗油性溶液放置並將所得的白色沈澱物過濾，用DIPE清洗並乾燥，得到6.16克的化合物(22)。
實例B.7
將化合物(22)(0.0092莫耳)溶解在CH2 Cl2 (100毫升)中。逐滴加入三氟醋酸在CH2 Cl2 中的溶液(50%)(40毫升)並將反應混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在CH2 Cl2 (100毫升)。將有機溶液用1N NaOH清洗，然後乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE中沈澱，過濾及乾燥(真空，50℃)，得到3.28克的化合物(23)。
此反應也可以使用溶解在異丙醇或二烷中的HCl進行。
化合物(99)是從化合物(103)開始，使用溶解在二烷中的HCl而類似地製備。
實例B.8
將化合物(23)(0.00264莫耳)溶解在甲醇(20毫升)中。一次性加入甲醛(0.00792莫耳)，隨後加入NaBH(OAc)3 (95%)(0.0792莫耳)。將反應混合物在55℃攪拌3小時。再度加入NaBH(OAc)3 (95%)(1克)(釋出氣體歷經10分鐘)。在減壓下將溶劑蒸發。加入水(100毫升)並加入1N NaOH(多至50毫升)。將此混合物用醋酸乙酯(3x200毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE中沈澱，過濾及乾燥(50℃，在減壓下過夜)，得到0.984克的化合物(26)。
實例B.9
將化合物(23)(0.00176莫耳)及DIPEA(0.00880莫耳)溶解在CH2 Cl2 中並冷卻至0℃。逐滴加入乙醯氯(0.00352莫耳)。將反應混合物在0℃攪拌1小時。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在CH2 Cl2 ，用水清洗，乾燥，過濾並在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物(粗油)從CH3 CN結晶。收集產物部份並將溶劑蒸發。將沈澱物過濾並乾燥，得到0.825克的化合物(27)。
實例B.10
將化合物(42)(0.00173莫耳)在CH2 Cl2 (11毫升)中的混合物在室溫攪拌。逐滴加入三氟醋酸(4毫升)及CH2 Cl2 (p.a.)(5毫升)的混合物並將反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在水/CH3 CN中並用1N NaOH鹼化。將所得的沈澱物過濾並乾燥，得到0.501克的化合物(43)。
實例B.11
將1-(2-羥基苯基)乙酮(0.021莫耳)添加至中間物(8)(0.013莫耳)及吡咯啶(0.043莫耳)在甲醇(40毫升)的混合物中。將反應混合物在80℃攪拌12小時後冷卻。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在CH2 Cl2 (200毫升)中。將有機溶液用水清洗，然後用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 200/1)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物從CH3 CN再結晶。將沈澱物過濾並乾燥，得到2.6克的化合物(45)。
化合物(103)是使用中間物(8)及(84)而類似地製備。
實例B.12
在微波爐中反應。將化合物(87)(0.00549莫耳)、Pd(OAc)2 (0.24克)、BINAP(0.27克)及Cs2 CO3 (0.01097莫耳)溶解在1-甲基-2-吡咯啶酮(60毫升)中。然後，加入四氫-2H -吡喃-4-胺(0.01097莫耳)。將反應混合物在110℃攪拌50分鐘。將溶劑蒸發。將殘留物用CH2 Cl2 稀釋，然後用水清洗(2x)，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由製備級高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物用HCl/1,4-二烷酸化。將鹽過濾並乾燥，得到0.48克的化合物(88)。
實例B.13
將化合物(74)(0.0107莫耳)溶解在甲醇(150毫升)中。加入雷氏鎳(Raney Nickel)(觸媒量)。將混合物氫化12小時。消耗氫氣(1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：醋酸乙酯)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物溶解在1,4-二烷並用HCl/2-丙醇轉化成鹽酸鹽(1:1)。將沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到0.75克的化合物(91)。
實例B.14
在氮氣氛圍下反應。將化合物(58)(0.0065莫耳)溶解在CH2 Cl2 並冷卻至-20℃。在-20℃加入BBr3 (30毫升)。將反應混合物在室溫攪拌12小時。加入水(將BBr3 驟冷)。經由加入K2 CO3 將pH調整至pH=7。加入CH2 Cl2 。將混合物用水清洗(2x)。將有機層分離，並在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並加入氯化鈉直到飽和。加入K2 CO3 使pH值為9。加入CH2 Cl2 。將有機層分離，並在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物乾燥(真空爐)，得到0.350克的化合物(93)。
實例B.15
將化合物(83)(0.0110莫耳)溶解在CH2 Cl2 (400毫升)中。加入醋酸乙酯(0.0100莫耳)及Et3 N(6.8毫升)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物用水清洗，然後用飽和的Na2 CO3 水溶液清洗後再度用水清洗。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到化合物(96)。
化合物(100)是從化合物(99)開始而類似地製備。
實例B.16
將K2 CO3 (0.0056莫耳)及1-溴丁烷(0.0022莫耳)添加至化合物(121)(0.0022莫耳)在DMF(20毫升)的溶液中並將反應混合物在80℃攪拌12小時。將反應混合物倒入水(30毫升)中。將此混合物用CH2 Cl2 萃取。將分離的有機層用水清洗。將分離的有機層之溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到0.6克的化合物(97)。
實例B.17
依序將分子篩4(15克)及PTSA(0.0013莫耳)添加至中間物(17)(0.0132莫耳)及中間物(82)(0.0158莫耳)於甲苯(30毫升)之溶液中並在50℃攪拌並回流12小時。將甲苯蒸發(真空)。將殘留物溶解在CH2 Cl2 中。將混合物依序用NaOH(2N)及鹽水清洗。將分離的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將過濾液的溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：石油醚/EtOAc/(7N NH3 在甲醇中)100/100/1及0/50/1)。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物從EtOH結晶並將沈澱物過濾，得到2.2克的化合物(151)。
實例B.18
將化合物(87)(0.0005莫耳)、NH2 OH.HCl(0.0009莫耳)及NaOAc(0.075克)在EtOH中的混合物攪拌並回流4小時。反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫。將沈澱物過濾並從甲醇結晶，得到化合物(106)。
實例B.19
將化合物(104)(0.0003莫耳)溶解在THF(10毫升)中，然後加入1N HCl(0.8毫升)。將反應混合物在70℃攪拌過夜。用NaHCO3 將反應鹼化，萃取並用水清洗。將混合物經由Isolute乾燥並將溶劑蒸發，得到化合物(108)。
實例B.20
將化合物(108)(0.0015莫耳)使用Pt/C(5%)(0.3克)在甲醇(40毫升)中氫化。消耗氫氣(1當量)後，將反應混合物過濾。將溶劑蒸發。將產物經由逆相高效能液相層析法純化。將殘留物萃取(CH2 Cl2 /H2 O)，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到化合物(117)。
實例B.21
將化合物(81)在甲醇中之混合物用雷氏鎳(Raney Nickel)作為觸媒氫化12小時。消耗氫氣(3當量)後，將觸媒過濾並將溶劑蒸發，得到0.92克的化合物(121)。
實例B.22
將化合物(120)(0.0012莫耳)及環戊基碘(0.0050莫耳)之混合物在微波爐內在180℃加熱40分鐘。將粗殘留的反應混合物分配在CH2 Cl2 (+甲醇)及氨溶液之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將反應進行4次。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並將一部份的溶劑蒸發。將濃縮物分配在CH2 Cl2 及水(含一滴氨)之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並在50℃的真空下乾燥，得到0.09克的化合物(127)。
實例B.23
在化合物(41)(0.0020莫耳)、氯化鈉(0.482克)及歐松(oxone)(0.0020莫耳)於2-丙酮(150毫升)的混合物中加入水(150毫升)。將混合物在室溫攪拌經週末。將溶劑蒸發。將產物用CH2 Cl2 、數滴甲醇及NaHCO3 水溶液萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由管柱層析法(CH2 Cl2 至90/10 CH2 Cl2 /CH3 OH(NH3 ))純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發，得到化合物(130)。
實例B.24
將中間物(113)(0.0043莫耳)、中間物(100)(0.0050莫耳)及DIPEA(0.0055莫耳)在DMF(25毫升)中的混合物在室溫攪拌24小時。將溶劑蒸發。將殘留物分配在CH2Cl2 及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /(CH3 OH/NH3 )97/3)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並乾燥(真空，40℃)，得到0.4克的化合物(141)。
實例B.25
在化合物(40)、氯化鈉(0.157克)及歐松(0.0007莫耳)於丙酮(50毫升)的混合物中加入水(50毫升)。將混合物在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發。將產物用CH2 Cl2 、數滴甲醇及NaHCO3 萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由管柱層析法(CH2 Cl2 至90/10CH2 Cl2 /CH3 OH(NH3 ))純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發，得到化合物(180)。
實例B.26
將化合物(123)(0.0016莫耳)於DMF(5毫升)中的溶液在氮氣氛圍下攪拌。加入氫化鈉(0.0016莫耳)並將反應混合物在50℃攪拌10分鐘。加入1-溴-3-甲氧基丙烷(0.0027莫耳)並將所得的反應混合物在70℃攪拌1小時。使反應混合物冷卻。將溶劑蒸發。將殘留物分配在CH2 C12 及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到0.8克的化合物(181)。
實例B.27
將化合物(120)(0.0011莫耳)及1-溴-3-甲氧基丙烷(0.5克)在180℃攪拌30分鐘。使混合物冷卻。將混合物分配在CH2 Cl2 (+甲醇)及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(洗提液：CH2 Cl2 /(CH3 OH/NH3 )98/2)純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物經由逆相高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物在水(+NH3 滴)/CH2 Cl2 中攪拌。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，並過濾。將洗提份再度進行高效能液相層析法。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物從醋酸乙酯結晶成草酸鹽，然後過濾並在50℃的真空下乾燥，得到0.035克的化合物(133)。
實例B.28
將化合物(129)(0.4毫莫耳)溶解在CH3 CN(5毫升)中。加入N-氯代琥珀醯亞胺(0.051克)。將反應混合物在65℃攪拌8小時後在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發，將混合物萃取(CH2 Cl2 /H2 O,NaHCO3 )。將有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將混合物經由逆相HPLC方法A純化，得到39毫克的化合物(208)。
實例B.29
將溴-環戊烷(4.856毫莫耳)添加至化合物(235)(3.237毫莫耳)、K2 CO3 (4.208毫莫耳)及碘化鉀(觸媒)在DMF(40毫升)的混合物中。將反應混合物在60℃攪拌22小時。加入更多的溴-環戊烷(0.1毫升)並將反應混合物再攪拌3小時。冷卻至室溫後，加入水。將反應混合物萃取(CH2 Cl2 /H2 O)。將有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將混合物用管柱層析法(CH2 Cl2 /CH3 OH(NH3 )96/4)純化。收集所要的部份並將溶劑蒸發(1克)。使殘留物從DIPE結晶，得到530毫克的化合物(189)。
實例B.30
將化合物(233)(1.4克)及三聚甲醛(paraform)(0.090克)在CH3 OH(40毫升)中的混合物用Pt/C 5%(0.05克)作為觸媒在噻吩溶液(0.1毫升)存在下氫化。消耗氫氣(1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。將殘留物用高效能管柱層析法純化。將溶劑蒸發。第二個洗提份需要再度用高效能管柱層析法純化使用方法A純化。將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並乾燥，得到77毫克的化合物(239)。
實例B.31
將2,6-二氯-N -[2-(4-酮基-1-六氫吡啶基)乙基]-苄醯胺(9毫莫耳)、中間物(114)(12.485毫莫耳)及吡咯啶(18毫莫耳)在CH3 OH(300毫升)中的混合物在80℃攪拌48小時後冷卻。將溶劑蒸發。將殘留物萃取在CH2 Cl2 /H2 O中。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由層析法使用方法A純化。收集兩個洗提份並將溶劑蒸發。洗提份1是在醋酸乙酯中結晶成草酸鹽，過濾並在50℃的真空下乾燥，得到305毫克的化合物(222)。洗提份2是在醋酸乙酯中結晶成草酸鹽，過濾並在50℃的真空下乾燥，得到147毫克的化合物(199)。
實例B.32
反應是在N2 氛圍下進行。將化合物(226)(5.58毫莫耳)溶解在醋酸(無水冰醋酸(dry glacial)，30毫升)並加入環戊酮(39.06毫莫耳)。將混合物在25℃攪拌2小時。逐份加入NaBH3 CN(33.5毫莫耳)。將反應混合物在25℃攪拌2小時。加入另一份的環戊酮並將反應在25℃繼續攪拌1小時。加入水(30毫升)及CH2 Cl2 (100毫升)並經由固體Na2 CO3 將此溶液調整至pH=8。然後過濾此溶液以去除不溶解的鹽。將水相用CH2 Cl2 再度萃取。將有機層合併，用鹽水及水清洗，經由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘留物在RP-18經由製備級高效能液相層析法(洗提液：CH3 CN/H2 O從45/55至85/15v/v含0.1%CF3 COOH)純化。收集所要的部份，用NaHCO3 鹼化至pH=8並用醋酸乙酯萃取兩次。將有機層合併，用水清洗兩次，經由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發後得到純的產物。將產物在60℃的真空下再乾燥12小時，得到1.16克的化合物(223)。
實例B.33
反應是在微波爐中進行。將化合物(226)(6.20103毫莫耳)、1,1’-氧基雙[2-溴-乙烷](31.0051毫莫耳)、碳酸鉀(12.4021毫莫耳)及碘化鈉(0.6201毫莫耳)在DMF(30毫升)中的混合物在140℃攪拌40分鐘。將碳酸鉀移除。將過濾液濃縮並溶解在CH3 OH中並經由活性碳脫色。將混合物過濾並濃縮。殘留物經由製備級高效能液相層析法(CH3 CN/H2 O從15/85至40/60含0.1% CF3 COOH)純化。將產物用固體Na2 CO3 鹼化至pH為9，並將CH3 CN蒸發。將所得的沈澱物過濾並用水清洗(2次10毫升)，過濾並從CH3 CN再結晶。將沈澱物過濾並在80℃的真空下乾燥1小時，得到563.36毫克的化合物(205)。
表F-1、F-2、F-3、F-4及F-5列出根據其中一個上述實例製備之化合物。
C.分析部份 C.1熔點
多個化合物之熔點(m.p.)經測定。數值是最高值或熔化範圍，且是在通常與此分析方法相關的實驗不確定度下獲得。在表F-6中報導的熔點是用DSC823e(Mettler-Toledo;30℃/分鐘之溫度梯度，最大溫度400℃)、Diamond DSC(PerkinElmer;10℃/分鐘之溫度梯度，最大溫度300℃)、WRS-2A熔點裝置(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.;線性加熱上升率0.2-5.0℃/分鐘，最大溫度300℃)或Kofler熱工作檯(包括一個具有線性溫度梯度之加熱板、滑動指針及攝氏溫度之溫度刻度)獲得。
C.2 LCMS方法 通用方法A
HPLC測量是使用Alliance HT 2790(Waters)系統進行，包括一有脫氣器之四極泵、自動注射器、管柱爐(設定在40℃，除非另外說明)、二極管陣列檢測器(DAD)及在下面各方法中指出的管柱。從管柱之流動分流至MS光譜儀。MS檢測器是配備一個電子霧化游離源。質譜是使用0.1秒之駐留時間在1秒內從100至1000掃描而獲得。毛細管針電壓是3kV且源溫度維持在140℃。使用氮氣作為噴霧器體。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據擷取。
LCMS通用方法B
HPLC測量是使用Agilent 1 100模組進行，包括一泵、二極管陣列檢測器(DAD)(波長使用220毫微米)、管柱加熱器及在下面各方法中指出的管柱。從管柱之流動分流至Agilent MSD Series G1946C及G1956A。MS檢測器是配備一個API-ES(大氣壓力電子霧化游離)。質譜是經由從100至1000掃描而獲得。毛細管針電壓是2500V用於正游離模式及3000V用於負游離模式。碎片電壓(fragmentation voltage)是50V。乾燥化氣體溫度是在10升/分鐘之流動下保持在350℃。
LCMS通用方法C
LC測量是使用Acquity UPLC(Waters)系統進行，包括一二元泵、樣本組織器、管柱加熱器(設定在55℃)、二極管陣列檢測器(DAD)及在下面各方法中指出的管柱。從管柱之流動分流至MS光譜儀。MS檢測器是配備一個電子霧化游離源。質譜是使用0.02秒之駐留時間在0.18秒內從100至1000掃描而獲得。毛細管針電壓是3.5kV且源溫度維持在140℃。使用氮氣作為噴霧器體。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據擷取。
LCMS-方法1
除了通用方法A：逆相HPLC是在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6x100毫米)用1.6毫升/分鐘之流速進行。使用三種移動相(移動相A：95%25毫莫耳濃度醋酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)操作梯度條件從100% A至1% A，49% B及50% C在6.5分鐘，至1% A及99% B在1分鐘並保持這些條件經1分鐘並用100% A再平衡經1.5分鐘。使用10微升之注射體積。錐孔電壓是10V用於正游離模式及20V用於負游離模式。
LCMS-方法2
除了通用方法A：管柱加熱器設定在60℃。逆相HPLC是在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6x100毫米)用1.6毫升/分鐘之流速進行。使用三種移動相(移動相A：95%25毫莫耳濃度醋酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)操作梯度條件從100% A至50% B及50% C在6.5分鐘，至100% B在0.5分鐘並保持這些條件經1分鐘並用100% A再平衡經1.5分鐘。使用10微升之注射體積。錐孔電壓是10V用於正游離模式及20V用於負游離模式。
LCMS-方法3
除了通用方法A：逆相HPLC是在Atlantis C18管柱(3.5微米，4.6x 100毫米)用1.6毫升/分鐘之流速進行。使用兩種移動相(移動相A：70%甲醇+30%H2 O；移動相B：在H2 O中的0.1%甲酸/甲醇95/5)操作梯度條件從100% B至5% B+95% A在12分鐘。使用10微升之注射體積。錐孔電壓是10V用於正游離模式及20V用於負游離模式。
LCMS-方法4
除了通用方法B：逆相HPLC是在YMC-Pack ODS-AQ,50x2.0毫米5微米管柱用0.8毫升/分鐘之流速進行。使用兩種移動相(移動相A：含0.1% TFA之水；移動相B：含0.05% TFA之乙腈)。首先，100%A保持1分鐘。然後一梯度施加至40% A及60% B在4分鐘並保持2.5分鐘。通常使用2微升之注射體積。爐溫是50℃。(MS極性：正)。
LCMS-方法5
除了通用方法B：逆相HPLC是在YMC-Pack ODS-AQ,50x2.0毫米5微米管柱用0.8毫升/分鐘之流速進行。使用兩種移動相(移動相A：含0.1% TFA之水；移動相B：含0.05% TFA之乙腈)。首先，90% A及10% B保持0.8分鐘。然後一梯度施加至20%A及80% B在3.7分鐘並保持3分鐘。通常使用2微升之注射體積。爐溫是50℃。(MS極性：正)。
LCMS-方法6
除了通用方法C：逆相UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)是在橋連的乙基矽氧烷/二氧化矽混合(BEH)C18管柱(1.7微米，2.1x50毫米；Waters Acquity)用0.8毫升/分鐘之流速進行。使用兩種移動相(移動相A：在H2 O中的0.1%甲酸/甲醇95/5；移動相B：甲醇)操作梯度條件從95% A及5% B至5% A及95% B在1.3分鐘並保持0.2分鐘。使用0.5微升之注射體積。錐孔電壓是10V用於正游離模式及20V用於負游離模式。
LCMS-方法9
除了通用方法B：逆相HPLC是在Ultimate XB-C18,50x2.1毫米5微米管柱用0.8毫升/分鐘之流速進行。使用兩種移動相(移動相C：10毫莫耳/升NH4 HCO3 ；移動相D：乙腈)。首先，90% C及10% D保持0.8分鐘。然後一梯度施加至20%C及80% D在3.7分鐘並保持3分鐘。通常使用2微升之注射體積。爐溫是50℃。(MS極性：正)。
LCMS-方法10
除了通用方法A：管柱加熱器設定在45℃。逆相HPLC是在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6x100毫米)用1.6毫升/分鐘之流速進行。使用三種移動相(移動相A：在H2 O中的0.1%甲酸/甲醇95/5；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)操作梯度條件從100% A至1% A,49% B及50% C在7分鐘並保持這些條件經1分鐘。使用10微升之注射體積。錐孔電壓是10V用於正游離模式。
D.藥理數據 D.1 hENT1-NBMPR-ERYTH測試法
在結合測試法中使用從Moravek Biochemicals(Brea,CA)之[3 H]NBMPR(19.9Ci/毫莫耳)測定化合物對人類ENT1運載子之親和力。從新鮮分離的EDTA抗凝血人類血液將紅血球細胞分離。將4毫升人類全血在11毫升清洗緩衝液(20毫莫耳濃度MOPS、130毫莫耳濃度NaCl,pH 7.4)稀釋並在800g離心5分鐘。經由在800g離心5分鐘用清洗緩衝液將紅血球細胞清洗兩次後再度懸浮在清洗緩衝液至原先全血體積並儲存在-80℃。用在測試緩衝液(20毫莫耳濃度Tris、140毫莫耳濃度NaCl、5毫莫耳濃度NaCl、2毫莫耳濃度MgCl2 、0.1毫莫耳濃度EDTA、5毫莫耳濃度葡萄糖，pH 7.4)稀釋1:200之清洗過的紅血液細胞及1毫微莫耳濃度的放射性配體在表觀結合平衡(在室溫培養30分鐘)進行結合實驗。將測試化合物在室溫用紅血液細胞預先培養30分鐘。在1微莫耳濃度曲氟嗪存在下估計非專一性結合。經由在96-槽PerkinElmer Filtermate收集器使用Unifilter-96GF/C濾紙盤快速過濾後用冰冷的測試緩衝液清洗三次而停止培育。經由液體閃爍計數器(Topcount,(PerkinElmer))測定結合的放射活性。pIC50 =-log(IC50 )值列在下面表F-8中。

Claims (12)

  1. 一種式(I)之化合物， 包括其任何立體化學異構物形式，其中-A-B-代表 其中n是0或1之整數；R13 代表羥基或鹵基；R14 代表氫或C1-6 烷基；在二價基(a-4)、(a-5)及(a-6)中，在相同或不同碳原子上的任何氫原子可經鹵基取代；R1 及R2 是各獨立地選自氫、鹵基或C1-6 烷基；R3 、R4 、R5 及R6 是各獨立地選自氫、鹵基、C1-6 烷 基、多鹵基C1-6 烷基、C3-6 環烷基、NO2 、環1 、環2 或X-R8 其中X代表O或NR9 ，其中R9 是氫、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基C1-6 烷基，且其中R8 是氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-6 環烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基羰基、多鹵基C1-6 烷基羰基、環2 、-(C=O)-(CH2 )m -環2 、-(C=O)-(CH2 )m -CH2 -OH、-(C=O)-(CH2 )m -CH2 -O-C1-4 烷基或經鹵基、羥基、氰基、C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基、胺基羰基、苯基、環1 、或環2 取代之C1-6 烷基或NR11 R12 ，其中R11 及R12 是各獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、或C1-6 烷氧羰基；m是0、1或2之整數；環1 是選自 其中R10 是氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、或C1-6 烷氧羰基；且環2 是選自 其中R10 是氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基或經鹵基或羥基取代之C1-6 烷氧羰基；或其醫藥上可接受的酸加成鹽，或其N-氧化物形式。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R2 都是鹵基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R2 都是C1-4 烷基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中-A-B-基團代表(a-1)。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中-A-B-基團代表(a-2)。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 是氫且R5 是X-R8 。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是N-(2-{7-[(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)氧基]-6-氯-4-酮基-3,4-二氫-1’H-螺[烯-2,4’-六氫吡啶]-1’-基}乙基)-2,6-二氯苄醯胺，或其醫藥上可接受的酸加成鹽。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是N-[2-(7-胺基-8-氯-4-酮基-3,4-二氫-1’H -螺[1,3-苯並-2,4’-六氫吡啶]-1’-基}乙基)-2,6-二氯苄醯胺，或其醫藥上可接受的酸加成鹽。
  9. 一種醫藥組成物，其含有醫藥上可接受的載劑及醫療活性量的根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物。
  10. 一種用於製備根據申請專利範圍第9項的醫藥組成物之方法，其中將醫療活性量的根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物與醫藥上可接受的載劑密切混合。
  11. 一種根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物用作藥劑之用途。
  12. 一種用於製備式(I)化合物之方法，其中a)在反應惰性溶劑中，且隨意地在合適的鹼存在下，將式(III)化合物用式(II)化合物N-烷基化 或；b)在反應惰性溶劑中，且隨意地在合適的鹼存在下，使式(IV)化合物與式(V)化合物反應 或c)根據此項技藝中已知的轉化方法將式(I)化合物彼此轉化；或如果需要時，將式(I)化合物轉化成醫藥上可接受的酸加成鹽，或相反地，用鹼將式(I)化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽轉化成自由態鹼形式；且如果需要時，製備其立體化學異構物形式。
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