CN101855224A - 平衡型核苷转运蛋白ent1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉和具有平衡型核苷转运蛋白ENT1抑制性质的式(I)的新颖化合物，含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的化学方法和其在动物特别是人类中治疗与ENT1受体的抑制作用相关的疾病的用途。

Description

平衡型核苷转运蛋白ENT1抑制剂
本发明涉及具有平衡型(equilibrative)核苷转运蛋白ENT1抑制性质的式(I)的新颖化合物，包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的化学方法及其在动物特别是人类中治疗与ENT1受体的抑制作用相关的疾病的用途。
核苷类渗透穿过细胞膜需要特定的转运蛋白。在核苷转运蛋白的家族中，平衡型核苷转运蛋白(ENT)是最广泛表达的且四种人类ENT已经在人体中被识别出来：hENT-1、hENT-2、hENT-3及hENT-4。最彻底被表征的是hENT-1及hENT-2，其是细胞表面蛋白质且广泛地对嘌呤及嘧啶核苷类具有选择性。使用其经由硝基苄基巯基嘌呤核苷(NBMPR)对抑制作用的敏感性而可以彼此分辨。ENT1可以经由纳摩尔浓度的NBMPR而被有效地抑制，且因此也称为NBMPR敏性平衡型核苷转运蛋白质。ENT2对纳摩尔浓度的NBMPR不敏感，但是可以经由较高浓度(微摩尔浓度)的NBMPR抑制且因此也称为NBMPR不敏性平衡型核苷转运蛋白质(iENTP)[见Griffith等，Biochim.Bioph.Acta 1286：153-181(1986)]。
腺苷是一种内源性嘌呤核苷，其特别是在病理生理条件例如缺血、发炎及疼痛中释出。在这些情形下，其扮演重要的神经和免疫调节的角色。在人类多种造成伤痛的形态中，腺苷给药是用于止痛。因为腺苷的短半衰期及经由其给药所造成的副作用，寻找加强内源性腺苷的效应的方法存在相当大的兴趣。ENT1的抑制作用阻止摄取腺苷至细胞内且可以增强其效果。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物
Figure GPA00001137590500021
包括其任何立体化学异构体形式，其中
-A-B-代表
Figure GPA00001137590500022
其中n是整数0或1；
R13代表羟基或卤素；
R14代表氢或C1-6烷基；
在二价基(a-4)、(a-5)和(a-6)中，在相同或不同碳原子上的任何氢原子可被卤素替代；
R1及R2各自独立地选自氢、卤素或C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、NO2、环1、环2或X-R8，其中X代表O或NR9，
其中R9是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基，且
其中R8是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、多卤代C1-6烷基羰基、环2、-(C＝O)-(CH2)m-环2、-(C＝O)-(CH2)m-CH2-OH、-(C＝O)-(CH2)m-CH2-O-C1-4烷基或
经卤素、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、环1、或环2取代的C1-6烷基，或NR11R12，其中R11和R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧羰基；
m是整数0、1或2；
环1选自
其中R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧羰基；且
环2选自
Figure GPA00001137590500032
其中R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或经卤素或羟基取代的C1-6烷氧羰基；
或其药学上可接受的酸加成盐，或其溶剂合物，或其N-氧化物形式。
在上述定义中使用时，
-卤素是通指氟、氯、溴和碘基；
-C1-4烷基是定义含有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；
-C1-6烷基是指包含C1-4烷基和含有5或6个碳原子的更高级同系物(homologues)，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；
-C3-6烯基被定义为含有3至6个碳原子的直链和支链不饱和烃基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；
-多卤代C1-4烷基被定义为经多卤素取代的C1-4烷基，特别是经2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(根据上述的定义)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
-多卤代C1-6烷基被定义为经多卤素取代的C1-6烷基，特别是经2至6个卤素原子取代的C1-6烷基(根据上述的定义)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
-C3-6环烷基是通指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“立体化学异构体形式”在上文中使用时，定义式(I)化合物具有的全部可能的异构体形式。除非另外说明或指出，否则化合物的化学称呼指全部可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的全部非对映异构体和对映异构体。更特别地，立体异构体中心可以有R-或S-构型；在二价环状(部份地)饱和的基上的取代基可以有顺-或反-构型。当取代基R1和R2有不同意义时，芳基和羰基之间的键形成手性的轴。有轴的手性化合物的对映异构体通常提供立体化学标示Ra和Sa(或aR或aS)且此类对映异构体也包括在术语“立体化学异构体形式”内。
式(I)化合物的立体化学异构体形式明显地包括在本发明的范围内。
式(I)化合物和在其制备中使用的中间体的绝对立体化学构型，可以经由本领域技术人员使用公知的方法例如X-射线衍射法轻易地测定。
而且，一些式(I)化合物和一些在其制备中使用的中间体可以呈现多晶型性(polymorphism)。应该理解，本发明涵盖具有可用于处理上述情形的性质的多晶型物形式。
上面提到的药学上可接受的酸加成盐指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地得自通过用此类合适的酸处理碱形式。合适的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸及类似酸。
相反地，所述盐类形式可以通过用合适的碱处理而转化成游离碱形式。
式(I)化合物可以存在为非溶剂化和溶剂化的形式。术语“溶剂合物”在本文用于描述含有本发明化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子例如水或乙醇的分子缔合。术语“水合物”是当该溶剂是水时使用。
式(I)化合物的N-氧化物形式，其可以以在本领域中已知的方法制备，指包括式(I)化合物中的一个或数个氮原子被氧化成N-氧化物的那些。特别构想的那些N-氧化物是其中哌啶-氮是N-氧化的。
令人关注的式(I)化合物是其中应用一个或多个下面限制的那些式(I)化合物：
a)R1和R2都是卤素，特别是氯基；或
b)R1和R2都是C1-4烷基，特别是甲基；或
c)-A-B-基团代表(a-1)；或
d)-A-B-基团代表(a-2)；或
e)R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、或X-R8，其中X代表O；或
f)R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、或X-R8，其中X代表O且R8代表C1-6烷基或Het2；或
g)R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、或X-R8，其中X代表O且R8代表Het2，其中Het2代表基团(c-2)；或
h)R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、或X-R8，其中X代表NR9；或
i)R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、或X-R8，其中R8是氢且X代表NR9，其中R9代表氢；或
j)R3是氢；或
k)R4是氢、C1-6烷基或卤素；或
l)R5是X-R8；或
m)R6是卤素；或
n)n是整数0。
其它令人关注的化合物是N-(2-{7-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-6-氯-4-氧代-3，4-二氢-1’H-螺[色烯-2，4’-哌啶]-1’-基}乙基)-2，6-二氯苄酰胺，或N-[2-(7-氨基-8-氯-4-氧代-3，4-二氢-1’H-螺[1，3-苯并噁嗪-2，4’-哌啶]-1’-基}乙基)-2，6-二氯苄酰胺，或其药学上可接受的酸加成盐。
在下面段落中叙述式(I)化合物的不同制备方法。为了简化式(I)化合物和其制备中的中间体的结构式，下文中的苄酰胺部分将由符号T代表。
Figure GPA00001137590500061
制备式(I)化合物通常可以通过将式(III)中间体用式(II)中间体进行N-烷基化，其中W是合适的离去基团例如卤素(例如氟、氯、溴、碘)，或在部份情形中，W也可以是磺酰氧基例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等反应性离去基团。此反应可以在反应惰性溶剂例如乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，且任选地在合适的碱例如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下进行。搅拌可以促进反应速率。此反应优选在约0℃的温度进行。
Figure GPA00001137590500062
制备式(I)化合物也可以通过使式(IV)中间体与式(V)中间体反应。此反应可以在反应惰性溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，且任选地在合适的碱例如二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下进行。
Figure GPA00001137590500063
式(I-a)化合物定义成式(I)化合物中的-A-B-代表基团(a-1)，其中n是0，式(I-a)化合物可以通过使式(VI)中间体与式(VII)中间体在反应惰性溶剂例如甲醇中，在吡咯烷存在下反应而制备。
Figure GPA00001137590500071
式(I-b)化合物定义成式(I)化合物中的-A-B-代表基团(a-2)，其中n是0，式(I-b)化合物可以通过使式(VIII)中间体与式(IX)中间体在反应惰性溶剂例如甲苯中在吡咯烷存在下，或在甲苯中在对甲苯磺酸和分子筛存在下反应而制备。
Figure GPA00001137590500072
式(I-c)化合物定义成式(I)化合物中的-A-B-代表基团(a-4)，其中n是0，式(I-c)化合物可用催化氢化条件而转化成式(I-a)化合物，例如通过使用氢气和催化例如阮内镍在反应惰性溶剂例如甲醇中。
Figure GPA00001137590500073
通过本领域中已知的还原方法(例如在合适的诸如甲醇之类的溶剂中用硼氢化钠处理)，可以将式(I-a)化合物转化成式(I-d-1)化合物，式(I-d-1)化合物定义成式(I)化合物中的-A-B-代表基团(a-6)，其中R11代表羟基且n是0。
Figure GPA00001137590500081
在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，在三氟乙酸存在下，通过用三甲基甲硅烷基基氢化物处理，可以将式(I-d-1)化合物转化成式(I-c)化合物。
Figure GPA00001137590500082
在碱性条件下通过用羟基胺处理，可以将式(I-a)化合物转化成式(I-e)化合物，式(I-e)化合物定义成式(I)化合物中的-A-B-代表基团(a-3)，其中n是0。
Figure GPA00001137590500083
在反应惰性溶剂例如THF中，通过用盐酸处理，可以将式(I-d-1)化合物转化成式(I-f)化合物，式(I-f)化合物定义成式(I)化合物中的-A-B-代表基团(a-5)，其中n是0。
Figure GPA00001137590500084
使用催化氢化条件(例如通过在反应惰性溶剂例如甲醇中通过用氢气和催化例如Pd/C)，可以将式(I-f)化合物转化成式(I-c)化合物。
Figure GPA00001137590500091
根据本领域中用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的已知方法，也可以将式(I)化合物转化成对应的N-氧化物形式。进行所述N-氧化反应通常通过使式(I)的起始材料与合适的有机或无机过氧化物反应。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(例如过氧化钠、过氧化钾)；合适的有机过氧化物可包括过氧酸类例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤素取代的过氧苯甲酸例如3-氯过氧苯甲酸、过氧烷酸类例如过氧乙酸、烷基过氧化氢类例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水、低碳烷醇类例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮类例如2-丁酮、卤化烃类例如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。
起始材料和一些中间体是已知的化合物且是可商购或可根据本领域中一般已知的传统反应方法制备。根据上述方法制备的式(I)化合物，可以合成为对映异构体的外消旋混合物，其可以根据本领域中已知的拆分方法将其彼此分离。以外消旋形式得到的这些式(I)化合物，可以通过与合适的手性酸反应而转化成对应的非对映异构体的盐形式。所述非对映异构体的盐形式随后例如通过选择性或分级结晶法分离并通过碱从其释放出对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构体形式的替代方式牵涉使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构体形式也可以得自合适的起始材料的相应的纯立体化学异构体形式，条件是该反应立体有择地进行。如果需要特定的立体异构体，则优选所述化合物通过立体有择的制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构性纯的起始材料。
式(I)化合物、其药学上可接受的盐和立体异构体形式，根据药理实施例C.1证明，具有平衡型核苷转运蛋白ENT1抑制性质。
因此，本发明的式(I)化合物可作为药物使用，特别是用于治疗通过平衡型核苷转运蛋白ENT1，特别是平衡型核苷转运蛋白ENT1抑制活性介导的症状或疾病。随后，本发明化合物可以用于生产药物，用于治疗通过平衡型核苷转运蛋白ENT1活性，特别是平衡型核苷转运蛋白ENT1抑制活性介导的症状或疾病。
本发明也提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制造用来治疗选自平衡型核苷转运蛋白ENT1症状或疾病的症状或疾病的药物的用途。
在一个具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物作为药物使用或用于治疗选自平衡型核苷转运蛋白ENT1症状或疾病的症状或疾病。
而且，本发明还提供在哺乳动物对象中治疗通过平衡型核苷转运蛋白ENT1活性介导的症状的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给药于对此治疗有需要的哺乳动物。
平衡型核苷转运蛋白ENT1介导的症状或疾病是例如急性和慢性疼痛症状，包括炎性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、心脏保护、大脑保护、创伤性脑部损伤(TBI)、脊髓保护、神经保护、慢性压力皮肤溃疡、伤口愈合、抗痉挛、器官移植(器官防腐，例如心脏麻痹)、睡眠障碍、胰脏炎、肾小球性肾炎、和抗血栓(抗血小板)。
慢性疼痛症状与痛觉过敏症和痛觉异常(allodynia)相关。这些症状可包括急性疼痛、骨骼肌肉疼痛、下背痛和神经根病变、上肢疼痛、纤维肌痛和肌筋膜疼痛综合征、口颌面痛、腹痛、幻觉痛、三叉神经痛和非典型面痛、神经根伤害和蛛网膜炎、老年痛、中枢神经痛、炎性疼痛。
神经变性痛源自周围或中枢神经系统的病变。其通常与体觉缺乏相关且疼痛的分布大都与体觉功能障碍的区域相关。疼痛的开始可以在起因事件后延迟，甚至达到数月或数年。神经变性痛有许多起因，并有多种不同的症状和神经缺陷。实例是源于创伤性受伤压迫、缺血、毒素、营养缺乏、肝脏和肾脏的病毒感染和并发症的周围神经伤害。
“处理”和“治疗”术语在本文使用时，指治疗性、缓解性和预防性处理，包括逆转、减轻、抑制进展或预防此术语适用的疾病、障碍或症状或此类疾病、障碍或症状的一种或多种症状。
另外，本发明提供含有至少一种药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成份的有效量的特定化合物以碱或酸加成盐的形式，与至少一种药学上可接受的载体以密切混合物的形式而结合，取决于所需的制剂给药形式，该载体可以有多种形式。这些药物组合物适合以单位剂量形式，优选供口服给药、直肠给药、皮下给药或非经肠道注射。
例如在口服给药形式的组合物的制备中，例如在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的情况下，可以使用任何常用的液体药物载体例如水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可以使用固体药物载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其给药容易，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂量形式，在此情况下，明显的是使用固体药物载体。对于非经肠道的注射组合物，药物载体主要包括无菌的水，然而也可以包含其它成份以改进活性成份的溶解度。可注射的溶液可以例如通过使用含有盐水溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体制备。可注射的悬浮液也可以通过使用合适的液体载体、悬浮剂等制备。在合适用于皮下给药的组合物中，药物载体可以任选地含有渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与对皮肤不会造成明显有害效应的少量比例的合适添加剂结合。可以选择所述添加剂以便促进活性成份给药于皮肤和/或有助于所需组合物的制备。这些局部组合物可以以不同的方式给药，例如作为经皮贴剂、涂扶剂(spot-on)或软膏。式(I)化合物的加成盐，因为其相对于对应的碱形式来说增加的水溶解度，明显更合适于制备水性组合物。
特别有利于将本发明的药物组合物配制成单位剂量形式，供方便给药和均匀剂量。“单位剂量形式”在本文使用时，指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，各单位含有计算以产生所需的治疗效果的预定量的活性成份以及所需的药物载体。此类单位剂量形式的实例是片剂(包括经刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包装、糯米剂、可注射的溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)等，和其分离的多重物。
对于口服给药，本发明的药物组合物可以采用固体剂量形式，例如通过传统方法使用药学上可接受的赋形剂和载体例如粘合剂(例如预胶凝化(pregelatinised)的玉米淀粉、聚乙烯吡咯酮、羟基丙基甲基纤维素等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycollate)等)、润湿剂(例如月桂基硫酸钠)等制备的片剂(可吞服和可咀嚼的形式)、胶囊剂或胶囊锭(gelcap)。此片剂也可以通过本领域中公知的方法包衣。
口服给药的液体制剂采用的形式可以是例如溶液、糖浆或悬浮液，或其可以配制成干燥产物供使用前与水和/或其它合适的液体载体混合。此类液体制剂可以通过传统的方法制备，任选地使用其它药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶(acacia))、非水载体(例如杏仁油、油性酯类或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂(masking agent)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯类或对羟基苯甲酸丙酯类或山梨酸)。
可以在本发明药物组合物中使用的药学上可接受的甜味剂优选包括至少一种强烈的甜味剂例如阿斯巴甜、丁磺氨钾、环己烷氨基磺酸钠(sodium cyclamate)、阿力甜(alitame)、二氢查耳酮甜味剂、莫内林(monellin)、卡哈苡苷三氯蔗糖(stevioside sucralose)(4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖)，或优选糖精、糖精钠或钙，和任选地至少一种大量(bulk)的甜味剂例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖(isomalt)、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强烈的甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，该浓度范围是从约0.04％至0.1％(重量/体积)的最终配制剂。大量的(bulk)甜味剂可以有效地以较高浓度使用，范围从约10％至约35％，优选从约10％至15％(重量/体积)。
可以掩蔽低剂量配制剂中的苦味成份的药学上可接受的调味剂优选是水果味例如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓味。两种调味剂的组合可产生非常好的结果。在高剂量配制剂中，可能需要更强烈的药学上可接受的调味剂例如焦糖巧克力、薄荷、Fantasy等。各种调味剂在最终组合物中存在的浓度范围是从约0.05％至1％(重量/体积)。有利地使用所述强烈调味剂的组合。优选使用的调味剂是在配制的过程中，味道和/或颜色不会进行任何变化或损失。
式(I)化合物可以配制为通过注射供非经肠道给药，方便地是静脉内、肌肉内或皮下注射，例如通过大丸剂注射或连续静脉内灌注。用于注射的配制剂可以以单位剂量形式存在，例如在安瓿或多重剂量容器内，包含添加的防腐剂。它们可为在油性或水性介质中的悬浮液、溶液或乳液，且可以含有配制剂例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者是，活性成份可以存在为粉末形式供使用前用合适的介质(例如无菌无热原的水)混合。
式(I)化合物也可以配制成直肠用的组合物例如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有传统的栓剂基质例如可可脂和/或其它甘油酯类。
治疗与大麻素(cannabinoid)受体的介导作用相关的疾病领域中的技术人员，将容易地从本文呈现的测试结果确定式(I)化合物的治疗有效量。通常认为的治疗有效量是从约0.001毫克/千克至约50毫克/千克体重，更优选从约0.01毫克/千克至约10毫克/千克待治疗的患者的体重。可能合适的是将二个或更多个子剂量形式的治疗有效量在一天内的适当间隔下给药。所述子剂量可以配制成单位剂量形式，例如每单位剂量形式各含有从约0.1毫克至约1000毫克，更特别从约1至约500毫克活性成份。
在本文使用时，化合物的“治疗有效量”是化合物的量，当给药于个人或动物时，该量在个体或动物中产生足够高量的该化合物而造成ENT1转运蛋白的可识别的抑制作用。
确切剂量和给药频率取决于使用的特定式(I)化合物、被处理的特定症状、被处理的症状的严重度、特定患者的年龄、体重和一般身体状况以及患者可能正在服用的其它药物，且为本领域技术人员所公知。而且，取决于被治疗的患者的反应和/或取决于开立本发明化合物处方的医生的评估，可以下降或增加该“治疗有效量”。上述提到的有效每日量因此只是指导。
实验部份
在下面叙述的方法中使用下面的缩写：“CH3OH”指甲醇，“CH2Cl2”指二氯甲烷，“CH3CN”指乙腈，“DIPE”指二异丙醚，“DIPEA”指二异丙基乙基胺，“MgSO4”指硫酸镁，“Na2SO4”指硫酸二钠盐，“Na2CO3”指碳酸二钠盐，“THF”指四氢呋喃，“EtOH”指乙醇，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“CF3COOH”指三氟乙酸，“H2SO4”指硫酸，“KOAc”指乙酸钾，“NH3”指氨，“NaBH4”指硼氢化钠，“NH4Cl”指氯化铵，“NaOH”指氢氧化钠，“NaBH(OAc)3”指三乙酸根合硼氢化钠(sodium triacetatohydroborate)，“Pd(OAc)2”指乙酸钯，“BINAP”指“1，1’-[1，1’-联萘]-2，2’-二基双[1，1-二苯基膦]”，“Cs2CO3”指碳酸铯，“BBr3”指三溴硼烷，“BF3”指三氟硼烷，“K2CO3”指碳酸钾，“Et3N”指三乙胺，“NH2OH”指羟基胺，“NaHCO3”指碳酸单钠盐，“NaOAc”指乙酸钠，“Et2O”指二乙醚，“PTSA”指对甲苯磺酸，“DMS”指二甲硫，“LiOH”指氢氧化锂，“HCl”指盐酸，“Pd2(dba)3”指三[μ-[(1，2-η：4，5-η)-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二钯，“HBTU”指1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸盐(1-)3-氧化物，“NH4HCO3”指碳酸一铵盐，“CHC13”指三氯甲烷，“HNO3”指硝酸，“CH3NH2”指甲胺，“NH4OH”指氢氧化铵，“DMSO”指二甲基亚砜，且“NaBH3CN”指氰基硼氢化钠。
高效液相色谱法纯化方法：
-纯化方法A：
产物通过反相高效液相色谱法(Shandon
Figure GPA00001137590500141
C18 BDS(Base Deactivated Silica)8微米，250克，I.D.5厘米)纯化。使用三种流动相的梯度(相A：在水中的0.25％NH4HCO3溶液；相B：CH3OH；相C：CH3CN)。收集所需的级分并后处理。
A.中间体的合成
实施例A.1
制备
Figure GPA00001137590500142
中间体(1)
将甲醇(150毫升)中的4’-氨基甲酰基-2’-氯-5’-羟基N-乙酰苯胺(0.081摩尔)和H2SO4(15毫升)搅拌并回流1小时。将甲醇蒸发(真空)。加入水(100毫升)。将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到15.0克中间体(1)。
实施例A.2
a)制备
Figure GPA00001137590500151
中间体(2)
将甲苯(200毫升)中的4-氧代-1-哌啶羧酸的1，1-二甲基乙酯(0.067摩尔)、中间体(1)(0.08摩尔)和吡咯烷(0.0066摩尔)搅拌并回流过夜。将甲苯蒸发。将沉淀物滤出，用DIPE(200毫升)洗涤3次并干燥，得到23.3克中间体(2)。
b)制备
Figure GPA00001137590500152
中间体(3)
将CF3COOH/CH2Cl2(100毫升；50/50)缓慢添加至中间体(1)(0.0407摩尔)在CH2Cl2(50毫升)的搅拌混合物中并搅拌3小时。将溶剂蒸发。将残留物从CH3CN结晶，将沉淀物滤出并干燥，得到11.84克中间体(3)。
c)制备
Figure GPA00001137590500153
中间体(4)
CH3CN(150毫升)中的将中间体(3)(0.031摩尔)、2-氯乙腈(0.046摩尔)和DIPEA(0.155摩尔)搅拌并回流1小时。将CH3CN蒸发(真空)。将残留物在水(150毫升)中搅拌，将沉淀物滤出，用DIPE洗涤并干燥(真空)，得到9.3克中间体(4)。
d)制备
Figure GPA00001137590500154
中间体(5)
将中间体(4)(0.03摩尔)在NH3/CH3OH(250毫升)中的混合物在14℃用阮内镍(催化量)作为催化在噻吩溶液(1毫升)存在下氢化。吸收(uptake)氢气(2当量；1500毫升氢气)后，将催化剂滤出并将滤液蒸发。将残留物从CH3CN重结晶并将沉淀物滤出，得到6.6克中间体(5)。
实施例A.3
a)制备
Figure GPA00001137590500161
中间体(6)
将甲苯(4200毫升)中的1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.1摩尔)在室温搅拌。将D1PEA(2.3摩尔)添加至反应混合物中。将2-氯-乙腈(2.2摩尔)缓慢添加至反应混合物中且随后在80℃搅拌2小时。使反应混合物冷却。然后将反应混合物用水(2000毫升)洗涤两次。将分离的有机层的溶剂蒸发，得到175.3克残留物。将2个分离的水层合并并用CH2Cl2(3000毫升)洗涤。将此分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发(并与甲苯共同蒸发)，得到另外100克残留物。将残留物合并并溶解在CH3OH/NH3中且随后用阮内镍作为催化剂氢化。吸收氢气(2当量)后，将混合物滤出并将滤液蒸发，得到242.1克中间体(6)。
b)制备
Figure GPA00001137590500162
中间体(7)
将中间体(6)(1.04摩尔)在DIPEA(5.23摩尔)和CH2Cl2(2000毫升)中的混合物在0℃搅拌。在0℃将2，6-二氯苯甲酰氯(dichlorobenzoylchloride)(1.25摩尔)以50分钟逐滴缓慢添加至反应混合物。使反应混合物温热至室温。将水(2000毫升)添加至反应混合物。将此分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物溶解在DIPE(1000毫升)中。将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到321克中间体(7)。
c)制备
Figure GPA00001137590500163
中间体(8)
将中间体(7)(0.180摩尔)溶解在水(861毫升)和HCl(430毫升，12M)中。将反应混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物倒入1千克冰中并用Na2CO3碱化。将水性混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在DIPE中搅拌2小时，然后过滤并真空干燥，得到中间体(8)。
实施例A.4
a)制备
Figure GPA00001137590500171
中间体(9)
将4-氨基-5-氯-2-羟基-苄酰胺(8克，0.043摩尔)在甲醇(250毫升)中的混合物用Pd/C(10％)(1克)作为催化剂在KOAc(5克)存在下氢化。吸收氢气(1212毫升)后，该反应混合物就此与4-氨基-2-羟基苄酰胺(0.0480摩尔)和4-氨基-2-羟基苄酰胺(0.048摩尔)一起使用并将反应混合物进一步地在75℃(100大气压氢气压力)在噻吩溶液(1毫升)存在下氢化。吸收氢气后，将催化剂滤出并将滤液蒸发。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，得到4.8克中间体(9)。
b)制备
Figure GPA00001137590500172
中间体(10)
区域异构体(region-isomer)的50∶50混合物
将中间体(9)(0.0051摩尔)和1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.0051摩尔)在CH3CN中的混合物在50℃搅拌3小时。在减压下将溶剂蒸发。加入水(50毫升)并将所得的白色沉淀物滤出并干燥(真空，50℃，16小时)，得到0.850克中间体(10)(两种区域异构体的1∶1混合物)。
实施例A.5
制备
Figure GPA00001137590500173
中间体(11)
将4-氨基-2-羟基苄酰胺(0.039摩尔)和环戊酮(0.039摩尔)在甲醇(100毫升)和THF(50毫升)中的混合物在50℃用Pd/C(10％)(1克)作为催化剂在噻吩溶液(0.5毫升)存在下氢化。吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤出并将滤液蒸发。将残留物在DIPE中研制，滤出并干燥，得到4.1克中间体(11)。
中间体(12)是根据相同的方法用甲醛替代环戊酮而制备。
中间体(12)
实施例A.6
制备
Figure GPA00001137590500191
中间体(13)
将4’-乙酰基-2’-氯-5’-羟基N-乙酰苯胺(0.014摩尔)在H2SO4(5毫升)和甲醇(100毫升)中的混合物回流1小时。将甲醇蒸发。将反应混合物用NaOH 1N水溶液中和至pH＝7。将此混合物用CH2Cl2(100毫升)萃取。将分离的有机层用水(100毫升)洗涤并用盐水(100毫升)洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发(真空)，得到1.6克中间体(13)。
实施例A.7
制备
Figure GPA00001137590500192
中间体(14)
将4-氨基-2-羟基苄酰胺(0.0328摩尔)和苯甲醛(0.0328摩尔)在甲醇(100毫升)和THF(50毫升)中的混合物在50℃用Pd/C(10％)(1克)作为催化剂在噻吩溶液(0.5毫升)存在下预先氢化。吸收氢气(1当量)后，使反应混合物进一步反应。将甲醛(1.5克)添加至粗反应混合物并将整体在75℃进一步氢化(在100大气压的氢气下)。吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤出并将滤液蒸发。将残留物通过在甲醇(150毫升)中用Pd/C(10％)(1克)作为催化剂氢化而还原性脱苄基化。吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤出并将滤液蒸发，得到3.7克中间体(14)。
实施例A.8
制备
Figure GPA00001137590500201
中间体(15)
将中间体(11)(0.0122摩尔)溶解在DMF(20毫升)中。一次性加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.0122摩尔)。将反应混合物在40℃搅拌16小时。在减压下将溶剂蒸发。将水加入残留物中。将沉淀物滤出并溶解在乙酸乙酯中。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷50/50v/v)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到2.5克中间体(15)。
中间体(16)是根据相同的方法但是从中间体(12)开始制备的。
Figure GPA00001137590500202
中间体(16)
实施例A.9
制备
Figure GPA00001137590500203
中间体(17)
将5-氯-2-羟基-4-(1-甲基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.0273摩尔)溶解在二氧杂环己烷中的NH3(0.5N)(300毫升)中并将所得的反应混合物在100℃(高压釜)搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残留物溶解在7N NH3/CH3OH中并将此溶液在高压釜中在100℃搅拌过夜。将溶剂蒸发并将所得的残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到5.14克中间体(17)(熔点：179.5℃)。
中间体(17)是根据相同的方法但是从2-羟基-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯开始制备的。
Figure GPA00001137590500211
中间体(18)
实施例A.10
a)制备
Figure GPA00001137590500212
中间体(19)
向氢化钠(0.0970摩尔)于DMF(30克)中的在氩气氛围下用液态氮冷却的悬浮液中加入在DMF(60克)中的2，4-二羟基苯甲酸甲酯(0.0974摩尔)(由于通过氢气分离产生激烈起泡，此步骤在500毫升烧瓶中进行)。使反应混合物缓慢达到室温并用磁力搅拌器搅拌。停止冒出氢气后，将混合物再搅拌30分钟。然后加入溴环戊烷(0.1220摩尔)并将混合物在100℃加热2小时。将DMF蒸发；将CH2Cl2(100毫升)添加至残留物中；将沉淀物滤出并用CH2Cl2(2x10毫升)洗涤。将合并的CH2Cl2溶液在真空中蒸发。将粗产物溶解在甲醇(20克)并使所得的溶液在-10℃(冰箱中)结晶15小时。将结晶滤出，用冷甲醇(2x20毫升)洗涤并真空干燥，得到10.5克中间体(19)(熔点：42-43℃)。
b)制备
Figure GPA00001137590500213
中间体(20)
将中间体(19)(0.0797摩尔)溶解于在CH3OH中的NH3(7N)(300毫升)中并将混合物在125℃的高压釜中搅拌18小时。然后使混合物冷却至室温，浓缩并与甲醇共同蒸发。将残留物通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97/3)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。收集纯的产物级分并将溶剂蒸发，得到产物级分A。将较不纯的级分通过快速色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)进一步纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到产物级分B。也收集不纯的产物级分(混合的级分)并通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)进一步纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发，得到产物级分C。将产物级分A、B和C合并，得到8.05克中间体(20)(熔点：146℃)。
实施例A.11
制备中间体(21)
将中间体(19)(0.0866摩尔)溶解在CH3CN(200毫升)中。加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.0901摩尔)。将反应混合物搅拌并回流±16小时。将溶剂蒸发。加入CH2Cl2(300毫升)。将混合物用水(200毫升)、饱和的NaHCO3水溶液(200毫升)洗涤然后干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯从98/2至97/3)纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发。将残留物与乙酸乙酯共同蒸发，然后与CH2Cl2共同蒸发。将残留物再度溶解在THF(110毫升)和甲醇(11毫升)中。向此溶液中加入1M NaOH(140毫升)并将混合物加热至回流温度(85℃)经270分钟。然后使反应混合物冷却至室温并用Et2O(150毫升)萃取。将反应混合物用6N HCl(±25毫升)酸化并用乙酸乙酯(2x150毫升)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将滤液的溶剂蒸发。所得的残留物转化成甲酯。因此，将残留物溶解在甲醇中并逐滴加入H2SO4(0.792毫升)。将反应混合物搅拌并回流3小时。然后加入更多的H2SO4(1毫升)并将混合物搅拌并回流1星期。将溶剂蒸发。小心加入饱和的NaHCO3水溶液。将混合物用乙酸乙酯(2x150毫升)萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发并与CH2Cl2共同蒸发。将残留物在甲醇中的7N NH3(300毫升)中在高压釜内在100℃搅拌过夜。然后将溶剂蒸发并将残留物通过快速柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH)纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发。使残留物从2-丙醇(90毫升)结晶。将沉淀物滤出并将滤液在室温放置过夜。将新的沉淀物滤出(残留物(I))并将滤液的溶剂蒸发(残留物(II))。将残留物(I)和(II)合并，然后从2-丙醇重结晶。将沉淀物滤出并从2-丙醇重结晶，然后滤出并干燥，得到3.69克中间体(21)(熔点：181℃)。
实施例A.12
制备
Figure GPA00001137590500231
中间体(22)
将中间体(14)(0.0144摩尔)溶解在DMF(20毫升)中。一次性加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.0144摩尔)。将反应混合物在40℃搅拌16小时。在减压下将溶剂(DMF)蒸发。将水加入残留物中。将沉淀物滤出并溶解在乙酸乙酯中。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷50/50v/v)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到1.53克中间体(22)。
实施例A.13
制备
Figure GPA00001137590500232
中间体(23)
将三乙胺(14毫升)添加至4-羟基-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.0670摩尔)在CH2Cl2(300毫升)的溶液中。在氮气下缓慢加入4-甲基苯-磺酰氯(0.0740摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水并萃取混合物，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物溶解在吡啶中。在0℃加入在吡啶中的4-甲基苯磺酰氯。将反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。将沉淀物滤出并将滤液的溶剂蒸发。将残留物(滤液)溶解在CH2Cl2中并用水萃取。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。与甲苯共同蒸发后，将残留物溶解在庚烷并将沉淀物滤出，得到中间体(23)。
实施例A.14
a)制备
Figure GPA00001137590500241
中间体(24)
在氮气氛围下反应。将氯化钠(0.525摩尔)添加至环戊羧酸(0.105摩尔)在CH2Cl2(200毫升)的溶液中，同时在冰浴上冷却。将此混合物回流2小时并将溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2(150毫升)并加入4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.07摩尔)和Et3N(19.6毫升，0.140摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残留物溶解在CH2Cl2(100毫升)中。将有机层用水(30毫升)、饱和的盐水(30毫升)洗涤并随后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/CH2Cl2从2/1直至0/1)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到8克中间体(24)。
b)制备
Figure GPA00001137590500242
中间体(25)
在氮气氛围下反应。将中间体(24)(0.026摩尔)溶解在无水THF(150毫升)中。将硼烷/DMS(2.6毫升，0.026摩尔)添加至此溶液中并将混合物在室温搅拌1小时，然后回流12小时。使混合物冷却至室温并加入1N HCl(50毫升)。将有机层分离并将水层用CH2Cl2(2x100毫升)萃取。将合并的有机层用水(100毫升)洗涤，干燥并蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：从石油醚/CH2Cl2 4/1直至100％CH2Cl2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到2.8克中间体(25)。
c)制备
Figure GPA00001137590500243
中间体(26)
将中间体(25)(0.0235摩尔)溶解在无水THF(147毫升)中。将LiOH/H2O(147毫升)添加至此溶液中并将反应混合物在50℃搅拌24小时。使混合物冷却至室温并将有机溶剂蒸发。将沉淀物滤出并加入CH2Cl2。将混合物用HCl(浓)酸化至沉淀物完全溶解。将水层用CH2Cl2(2x50毫升)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物用二异丙醚洗涤，得到6.00克中间体(26)。
d)制备
Figure GPA00001137590500251
中间体(27)
在氮气氛围下反应。将中间体(26)(0.0194摩尔)溶解在无水CH2Cl2(100毫升)中。将4-甲基吗啉(0.0213摩尔)添加至此溶液中并将此混合物在冰浴中冷却至0℃。然后缓慢加入氯甲酸2-甲基丙酯(0.0388摩尔)并将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。在0℃历时30分钟将NH3加入至混合物中且随后将CH2Cl2蒸发，得到10.6克中间体(27)。
e)制备
Figure GPA00001137590500252
中间体(28)
将中间体(27)(0.0194摩尔)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(100毫升)。将哌嗪(0.194摩尔)添加至此溶液并将反应混合物在140℃搅拌16小时。然后将1-甲基-2-吡咯烷酮蒸发并将水加入残留物中。将沉淀物滤出并溶解在乙酸乙酯中。将此溶液干燥，将干燥剂滤出并将溶剂蒸发。将残留物用石油醚和二异丙醚(1/1v/v)的混合物洗涤，得到3.8克中间体(28)。
实施例A.15
a)制备
Figure GPA00001137590500261
中间体(29)
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1摩尔)和四氢-2H-吡喃-4-胺(0.3摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(800毫升)中的溶液在40℃搅拌。加入Cs2CO3(0.2摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟。加入Pd2(dba)3(0.002摩尔)和BINAP(0.003摩尔)。将反应溶液通过交替施加氮气氛围和真空而脱气。将反应混合物在110℃搅拌过夜。将1-甲基-2-吡咯烷酮溶剂蒸发。将残留物通过高效液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到13克中间体(29)。
b)制备
Figure GPA00001137590500262
中间体(30)
将中间体(29)(0.049摩尔)和1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.044摩尔)在CH3CN(150毫升)中的溶液在100℃搅拌并回流3小时。将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(梯度洗脱；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至50/50)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到7克中间体(30)。
c)制备
Figure GPA00001137590500263
中间体(31)
将中间体(30)(0.0233摩尔)溶解在THF(100毫升)中。加入LiOH/H2O(2N)(300毫升)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将溶剂(THF)蒸发。将pH调整至pH＝8。加入CH2Cl2(250毫升)。将有机层分离，用水洗涤(2x)，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下将溶剂蒸发，得到6.58克中间体(31)。
d)制备
Figure GPA00001137590500271
中间体(32)
将中间体(31)(0.0227摩尔)溶解在处于氮气保护下的CH2Cl2(200毫升)中。加入4-甲基吗啉(0.02497摩尔)。将溶液搅拌数分钟。逐滴加入氯甲酸2-甲基丙酯(0.02497摩尔)。将所得的反应混合物在室温搅拌±30分钟。将NH3加入溶液中直到全部的起始材料消失。将反应混合物搅拌半小时。将溶剂蒸发。将残留物真空干燥，得到7克中间体(32)。
e)制备
Figure GPA00001137590500272
中间体(33)
将中间体(32)(0.021摩尔)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(120毫升)中。加入哌嗪(0.21摩尔)。将反应混合物在140℃搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯梯度从100/0至50/50)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到4.5克中间体(33)。
实施例A.16
a)制备
Figure GPA00001137590500273
中间体(34)
将HBTU(0.012摩尔)逐份地添加至5-氯-4-(二甲基-氨基)-2-甲氧基苯甲酸(0.010摩尔)在DIPEA(2毫升)和DMF(20毫升)中的混合物中并在室温搅拌1小时。将反应混合物在冰/EtOH浴中冷却至-10℃。加入在二氧杂环己烷中的NH3(0.5M)(40毫升)并使反应混合物温热至室温。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将溶剂蒸发。将残留物溶解在水(100毫升)中并在室温搅拌30分钟。将沉淀物滤出。将残留物在CH3CN中搅拌。将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到1.7克中间体(34)。
b)制备
Figure GPA00001137590500281
中间体(35)
将1-甲基-2-吡咯烷酮(7毫升)中的中间体(34)(0.0074摩尔)和哌嗪(0.0223摩尔)在140℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温并随后倒入水(100毫升)中。将反应混合物用HCl 1N水溶液酸化。将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到1.1克中间体(35)。
实施例A.17
a)制备
Figure GPA00001137590500282
中间体(36)
将5-氯-2-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酸(0.010摩尔)、HBTU(0.010摩尔)和DIPEA(0.100摩尔)在DMF(100毫升)中的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在冰-乙醇浴中冷却并加入NH4HCO3(0.050摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入冰-水(±500毫升)中。将所得的沉淀物滤出并干燥，得到1.760克中间体(36)。
b)制备中间体(37)
在140℃，将中间体(36)(0.010摩尔)和哌嗪(0.030摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10毫升)中的混合物在密封反应管瓶内搅拌20小时。将混合物倒入冰-水(180毫升)中，然后用1N HCl中和。此混合物在室温中搅拌过周末。将沉淀物滤出和干燥，得到1.413克中间体(37)。
实施例A.18
a)制备
Figure GPA00001137590500291
中间体(38)
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.138摩尔)和1-乙酰基-4-哌啶酮(piperidinone)(0.14摩尔)在甲醇(300毫升)中的混合物在噻吩溶液(1毫升)存在下用Pd/C(10％)(3克)作为催化剂在100℃(100巴)氢化32小时。吸收氢气(1当量)后，将催化剂通过dicalite过滤并将滤液的溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：首先是乙酸乙酯100％且随后是CH2Cl2/CH3OH 95/5)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到41.5克中间体(38)。
b)制备
Figure GPA00001137590500292
中间体(39)
将DMF(500毫升)中的中间体(38)(0.13摩尔)温热至60℃。逐份加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.13摩尔)并将反应混合物在60℃搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温并随后将溶剂蒸发。将残留物在水中搅拌。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将分离的有机层的溶剂蒸发。将残留物从乙酸乙酯重结晶，将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到16.5克中间体(39)。
c)制备
Figure GPA00001137590500293
中间体(40)
将1N NaOH(水溶液)(0.094摩尔)添加至中间体(39)(0.047摩尔)在THF(188毫升)和水(94毫升)的混合物中且随后在室温搅拌16小时。将反应混合物酸化至pH＝7。将溶剂蒸发并将残留物溶解在水中。将沉淀物滤出并随后从CH3CN重结晶。将此沉淀物滤出并干燥(真空)，得到7.3克中间体(40)。
d)制备
Figure GPA00001137590500301
中间体(41)
将HBTU(0.0106摩尔)添加至中间体(40)(0.00887摩尔)在DIPEA(0.0106摩尔)和DMF(20毫升)的混合物中并在室温搅拌1小时。将反应混合物在冰浴中冷却至0-5℃。将在二氧杂环己烷中的NH3(0.5M)(35毫升)添加至反应混合物中并使反应混合物温热至室温。将此混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发。将残留物溶解在水(100毫升)中。将沉淀物滤出以得到级分A。将滤液用乙酸乙酯再度萃取。将此分离的有机层与级分A合并并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)从100/0至97/3)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物从CH3CN重结晶，将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到1.9克中间体(41)。
e)制备中间体(42)
将中间体(41)(0.0058摩尔)、哌嗪(0.018摩尔)和1-甲基-2-吡咯烷酮(6毫升)在140℃搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并随后倒入水(100毫升)中。将此混合物用HCl 1N水溶液酸化。将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到1.5克中间体(42)。
实施例A.19
a)制备
Figure GPA00001137590500303
中间体(43)
在氮气流下反应。将1-甲基-2-吡咯烷酮(40毫升)添加至4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.040摩尔)和1-(叔丁氧羰基)哌嗪(0.048摩尔)的混合物中。将混合物搅拌至完全溶解。然后加入Cs2CO3(0.06摩尔)。将反应混合物加热至40℃。然后加入Pd2(dba)3(0.0004摩尔)和98％BINAP(0.0012摩尔)。然后将反应混合物在110℃激烈搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并随后倒入水(200毫升)中。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(2个循环)。将分离的有机层的溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2中。然后将混合物干燥，过滤并将CH2Cl2蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH从100/0至98/2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物从DIPE重结晶，将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到8克中间体(43)。
b)制备
Figure GPA00001137590500311
中间体(44)
将中间体(43)(0.0078摩尔)和1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.0078摩尔)在CH3CN(50毫升)中的混合物在回流下搅拌16小时。然后使反应混合物冷却至室温并将溶剂蒸发。将残留物用水洗涤并用CH2Cl2萃取。将分离的有机层的溶剂蒸发。将残留物通过高效液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物溶解在己烷中。将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到1.8克中间体(44)。
c)制备
Figure GPA00001137590500312
中间体(45)
将1N NaOH(水溶液)(0.00935摩尔)添加至中间体(44)(0.00468摩尔)在水(9毫升)和THF(18毫升)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将溶剂蒸发。将残留物在水(10毫升)中搅拌。将混合物用1N HCl(水溶液)(9毫升)酸化。将沉淀物滤出并再度溶解在DIPE中。然后将重结晶的沉淀物滤出并干燥(真空)，得到1.5克中间体(45)。
d)制备
Figure GPA00001137590500321
中间体(46)
将DIPEA(0.020摩尔)添加至中间体(45)(0.0088摩尔)和HBTU(0.010摩尔)在DMF(50毫升)中的在室温搅拌的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在冰-乙醇浴中冷却并加入在二氧杂环己烷中的NH3(0.5M)(0.020摩尔)。将反应混合物搅拌1小时并在冰-乙醇浴中冷却，然后在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发。将残留物在水/CH3CN中搅拌过夜，然后将所得的沉淀物滤出并干燥，得到3.27克中间体(46)。
e)制备
Figure GPA00001137590500322
中间体(47)
在140℃，将中间体(46)(0.003摩尔)和哌嗪(0.009摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3毫升)中的混合物在密封反应管瓶内搅拌16小时。将混合物倒入水(10毫升)中，然后用乙酸中和。将此混合物在室温搅拌过周末。将沉淀物滤出并干燥，得到0.825克中间体(47)。
实施例A.20
制备中间体(48)
将4-[[4-(氨基羰基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基]-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.021摩尔)和哌嗪(0.063摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(21毫升)中的混合物在140℃搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰-水(300毫升)中。用乙酸将混合物酸化至pH＝±4。将所得的沉淀物滤出，用水洗涤，然后溶解在CH2Cl2中。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在DIPE中搅拌，过滤并真空干燥，得到7.3克中间体(48)。
实施例A.21
a)制备中间体(49)
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.29摩尔)和环戊酮(52毫升)在甲苯(400毫升)中的混合物在130℃(50千克氢气压力)用Pd/C(10％)(3克)作为催化剂在4％噻吩溶液(2毫升)存在下氢化20小时。吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤出并将滤液蒸发，得到72克中间体(49)。
b)制备
Figure GPA00001137590500332
中间体(50)
将中间体(49)(0.29摩尔)和NaOH(1.5摩尔)在水(1000毫升)中的溶液搅拌并回流2小时。使反应溶液冷却并将所得的沉淀物滤出和从2-丙醇重结晶。将沉淀物滤出并干燥，得到51.7克中间体(50)。
c)制备
Figure GPA00001137590500333
中间体(51)
将1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.00935摩尔)添加至中间体(50)(0.00850摩尔)在DMF(40毫升)中的混合物中并将此反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入水(300毫升)中并将反应混合物在室温搅拌3小时。将沉淀物滤出，用水洗涤，在DIPE中搅拌，过滤并干燥(真空)。将所得的级分从DIPE/CH3CN重结晶。将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到1.0克中间体(51)。
d)制备
Figure GPA00001137590500341
中间体(52)
将DIPEA(0.050摩尔)添加至中间体(51)(0.035摩尔)在DMF(p.a.)(150毫升)中的混合物中。将HBTU(0.035摩尔)逐份添加至反应混合物中并在室温搅拌1小时。将反应混合物在冰/EtOH浴中冷却。加入在二氧杂环己烷中的NH3(0.5M)(100毫升)并在冰/EtOH浴中搅拌1小时。将反应混合物在室温搅拌另外的12小时。将溶剂蒸发。将残留物在冰水/一些CH3CN中搅拌。将沉淀物滤出并干燥，得到11.56克中间体(52)。
e)制备
Figure GPA00001137590500342
中间体(53)
将中间体(52)(0.010摩尔)和哌嗪(0.030摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10毫升)中的混合物在140℃搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸中和至pH＝7。将此混合物在室温搅拌过周末。将沉淀物滤出并干燥，得到1.960克中间体(53)。
实施例A.22
a)制备
Figure GPA00001137590500343
中间体(54)
在氮气流下反应。将1-甲基-2-吡咯烷酮(32毫升)添加至4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(98％)(0.032摩尔)和吗啉(0.038摩尔)的混合物中。将混合物搅拌至完全溶解。然后加入Cs2CO3(0.048摩尔)。将反应混合物加热至40℃。然后加入Pd2(dba)3(0.00032摩尔)和BINAP(98％)(0.00096摩尔)。然后将反应混合物在110℃搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并随后倒入水(200毫升)中。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取(2个循环)。将分离的有机层的溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2中，干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH从100/0至98/2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物从DIPE重结晶，将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到3.8克中间体(54)。
b)制备
Figure GPA00001137590500351
中间体(55)
将1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.014摩尔)添加至中间体(54)(0.014摩尔)在CH3CN(100毫升)中的混合物中。将反应混合物在40℃搅拌16小时。将溶剂蒸发。将残留物从DIPE结晶。将沉淀物滤出并干燥，得到2.6克中间体(55)。
c)制备
Figure GPA00001137590500352
中间体(56)
将1N NaOH(水溶液)(0.0182摩尔)添加至中间体(55)(0.0091摩尔)在水(18毫升)和THF(36毫升)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后将溶剂蒸发。将残留物在水(40毫升)中搅拌。将混合物用1N HCl(水溶液)(9毫升)中和。将沉淀物滤出并用水洗涤。然后将沉淀物干燥(真空)，得到2.3克中间体(56)。
d)制备
Figure GPA00001137590500353
中间体(57)
在氮气流下反应。将HBTU(0.024摩尔)添加至中间体(56)(0.020摩尔)和DIPEA(0.026摩尔)在DMF(100毫升)中的混合物中并在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却至5℃。将在二氧杂环己烷中的NH3(0.5M)(0.040摩尔)逐滴添加至反应混合物中并随后在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将混合物用水洗涤。将分离的有机层的溶剂蒸发。将此残留物在CH3CN中搅拌，将沉淀物滤出并干燥，得到5.4克中间体(57)。
e)制备
Figure GPA00001137590500361
中间体(58)
将中间体(57)(0.01摩尔)和哌嗪(0.03摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10毫升)中的混合物在140℃搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并随后倒入水(100毫升)中。将反应混合物用1N HCl(水溶液)酸化至pH＝6。将沉淀物滤出并将过滤残留物在DIPE中搅拌。将此沉淀物滤出并干燥(真空)，得到1.4克中间体(58)。
实施例A.23
a)制备
Figure GPA00001137590500362
中间体(59)
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.3摩尔)溶解在搅拌的CHCl3(1000毫升)中并同时加热。将混合物冷却至±35℃。逐滴加入硫光气(0.39摩尔)并将所得的反应混合物缓慢加热至回流温度，然后搅拌并回流过夜。使反应混合物冷却，然后倒入冰-水中。将有机层分离，用水洗涤三次，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物通过真空蒸馏(在0.2毫米汞柱的沸点：138℃)纯化，得到56.5克中间体(59)。
b)制备
Figure GPA00001137590500363
中间体(60)
将2，2-二乙氧基乙胺(0.24摩尔)溶解在EtOH(250毫升)中。加入中间体(59)(0.24摩尔)(放热温度上升至±60℃)。开始沉淀。将反应混合物搅拌过夜，使其冷却至室温。将溶剂蒸发，得到±80克中间体(60)。
c)制备
Figure GPA00001137590500364
中间体(61)
将10％HCl(480毫升)添加至中间体(60)(0.24摩尔)。将反应混合物温热(高至±90℃)。固体形成。在±90℃加入水(300毫升)。使反应缓慢冷却至室温。将所得的沉淀物滤出，用水、石油醚洗涤，并干燥。将一个部分的此级分(I)再度在10％HCl(480毫升)中反应。将反应混合物搅拌并回流45分钟，然后在冰-浴中冷却并将所得的沉淀物滤出，用少量的水洗涤，然后用石油醚洗涤并干燥，得到级分(Ia)。将另外部分的级分(I)再度在10％HCl(480毫升)中反应。将反应混合物搅拌并回流45分钟，然后在冰-浴中冷却并将所得的沉淀物滤出，用少量的水洗涤，然后用石油醚洗涤并干燥，得到级分(Ib)。将级分(Ia)和(Ib)合并，得到50.7克中间体(61)。
d)制备中间体(62)
将HNO3(53.13毫升)加入水(127.8毫升)中。加入NaNO2(0.42克)(放热温度上升至±35℃)。在30-35℃，逐份加入中间体(61)(0.106摩尔)并使温度保持在30℃-35℃(放热；蒸气，开始沉淀)。完成添加中间体(61)后，将反应混合物缓慢加热至45℃。将反应混合物在45℃搅拌15分钟，然后使其冷却至室温，并将所得的沉淀物滤出，用少量的水洗涤，然后溶解在少量的水中。将混合物碱化至完全溶解。加入水(当需要时)。将混合物用HCl酸化，将所得的沉淀物滤出并干燥，得到18.5克中间体(62)。
e)制备
Figure GPA00001137590500372
中间体(63)
将中间体(62)(0.014摩尔)和DIPEA(0.031摩尔)在DMF(70毫升)中的混合物在室温搅拌。加入HBTU(0.016摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在冰浴上冷却至±5℃，并逐滴加入在二氧杂环己烷中的NH3(0.5M)(56毫升)。将反应混合物在±5℃搅拌30分钟。使混合物温热至室温，然后在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发。将残留物溶解在水中。将所得的沉淀物滤出，用水洗涤，在CH3CN中搅拌，滤出并干燥(真空)，得到2.9克中间体(63)。
f)制备
Figure GPA00001137590500373
中间体(64)
将中间体(63)(0.013摩尔)和哌嗪(0.040摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(13毫升)中的混合物在140℃搅拌16小时，然后冷却至室温，倒入水(100毫升)中，然后用1N HCl酸化至pH为约4。将所得的沉淀物滤出，用水洗涤并干燥(真空)，得到1.6克中间体(64)。
实施例A.24
a)制备中间体(65)
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.020摩尔)在1，3-二溴丙烷(40毫升)和DIPEA(6.6毫升)中的混合物在140℃搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用水洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH从100/0至99/1)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物在DIPE中搅拌。将沉淀物滤出并干燥，得到3.770克中间体(65)。
b)制备
Figure GPA00001137590500382
中间体(66)
将中间体(65)(0.020摩尔)在处于甲醇中的CH3NH2(2M)(60毫升)中的混合物在密封管瓶内在50℃搅拌24小时。将反应混合物的溶剂蒸发。将残留物通过高效液相色谱法(用NH4HCO3缓冲液标准梯度洗脱)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到5克中间体(66)。
c)制备
Figure GPA00001137590500383
中间体(67)
将在CH2Cl2(p.a.)(20毫升)中的二碳酸二叔丁酯(0.020摩尔)逐滴添加至中间体(66)(0.0175摩尔)和DIPEA(0.020摩尔)于CH2Cl2(80毫升)中的混合物中并在室温搅拌。将反应混合物用冰水洗涤两次。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到7.2克中间体(67)。
d)制备
Figure GPA00001137590500391
中间体(68)
将中间体(67)(0.0175摩尔)和LiOH·H2O(0.035摩尔)在水(50毫升)和二氧杂环己烷(150毫升)中的混合物在50℃搅拌2小时并随后在室温搅拌过夜。将反应混合物在50℃搅拌另外4小时并随后在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残留物溶解在冰水中并随后用1N HCl(水溶液)(135毫升)中和。将沉淀物滤出并干燥，得到5.53克中间体(68)。
e)制备中间体(69)
将HBTU(0.015摩尔)逐份添加至中间体(68)(0.0147摩尔)和DIPEA(0.030摩尔)在DMF(100毫升)中的搅拌混合物中并在室温搅拌1小时。将反应混合物在EtOH/冰浴上冷却。逐份将10毫升在二氧杂环己烷中的NH3(0.5M)(0.030摩尔)添加至反应混合物中并在冰浴中搅拌2小时。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残留物在冰水中与一些CH3CN一起搅拌。将沉淀物滤出并干燥，得到5.3克中间体(69)。
f)制备
Figure GPA00001137590500393
中间体(70)
将中间体(69)(0.003摩尔)和哌嗪(0.009摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3毫升)中的混合物在140℃搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，然后用1N HCl水溶液和乙酸中和。将此混合物用CH2Cl2萃取。将分离的水层的溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯从90/10至50/50)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.8克中间体(70)。
实施例A.25
a)制备
Figure GPA00001137590500401
中间体(71)
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1摩尔)、2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.1摩尔)和碘化钾(催化量)在DIPEA(16.5毫升)中的混合物在130℃搅拌2小时。将反应混合物在室温搅拌过夜。将2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.056摩尔)和DIPEA(10毫升)再度添加至反应混合物并在130℃搅拌4小时。将反应混合物倒入水中并随后在水(200毫升)和CH3CN(200毫升)中搅拌。将沉淀物滤出并干燥，得到26.1克中间体(71)。
b)制备
Figure GPA00001137590500402
中间体(72)
将中间体(71)(0.027摩尔)在NH4OH(110毫升)中的混合物在微波中在125℃搅拌2小时。将溶剂蒸发。将残留物在沸腾的CH3OH/CH3CN中搅拌且随后搅拌过夜。将沉淀物滤出并干燥，得到8.17克中间体(72)。
c)制备
Figure GPA00001137590500403
中间体(73)
将中间体(72)(0.020摩尔)在乙酸乙酰酯(40毫升)和CH2Cl2(6.6毫升)中的混合物在140℃搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并随后用水洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH从100/0至99/1)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物在DIPE中搅拌。将沉淀物滤出并干燥，得到3.76克中间体(73)。
d)制备
Figure GPA00001137590500411
中间体(74)
将中间体(73)(0.013摩尔)和哌嗪(0.039摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(13毫升)中的混合物在140℃搅拌20小时。将更多的一些哌嗪(0.0395摩尔)添加至反应混合物并在140℃搅拌24小时。使反应混合物冷却并随后倒入冰水(200毫升)中。将反应混合物过滤并将残留物丢弃。将滤液用乙酸中和。将此沉淀物滤出并干燥，得到2.42克中间体(74)。
实施例A.26
a)制备中间体(75)
历时15分钟将BBr3(50毫升)缓慢地逐滴添加至在-20℃搅拌的2-溴-1-氯-4-甲氧基苯(0.448摩尔)在CH2Cl2(600毫升)中的混合物中。将所得的反应混合物在-20℃搅拌20分钟，然后使其温热至室温并在室温搅拌1小时，得到85克中间体(75)。
b)制备
Figure GPA00001137590500413
中间体(76)
将乙酰氯(0.036摩尔)缓慢添加至中间体(75)(0.024摩尔)和Et3N(0.024摩尔)在无水CH2Cl2(60毫升)中的溶液中。将所得的反应混合物搅拌并回流12小时，然后冷却至室温，用2.5M NaOH水溶液洗涤，然后用2.5M HCl水溶液洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到4.9克中间体(76)。
c)制备
Figure GPA00001137590500421
中间体(77)
向烧瓶加入中间体(76)(0.24摩尔)和乙酸-三氟化硼络合物(2∶1)(320毫升)。将反应溶液搅拌并回流3小时，然后冷却至室温。将混合物(含沉淀物)在CH2Cl2和水之间分配。将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层合并，用水洗涤，然后通过制备级薄层色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到33克中间体(77)。
d)制备
Figure GPA00001137590500422
中间体(78)
向烧瓶加入中间体(77)(0.008摩尔)、Pd2(dba)3(0.366克)、BINAP(0.398克)和Cs2CO3(0.012摩尔)。然后，加入四氢-2H-吡喃-4-胺(0.012摩尔)。将混合物溶解在DMF中。将反应溶液在120℃搅拌13小时。将混合物用乙酸乙酯稀释(3x)。将有机相用盐水洗涤(2x)。将合并的有机层干燥，过滤并在真空中将溶剂蒸发。将残留物通过制备级高效液相色谱法纯化。通过加入固体NaHCO3将产物级分碱化(pH 8-9)。加入氯化钠。将水相用乙酸乙酯洗涤(2x)。将合并的有机层用水洗涤(2x)，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在高真空下干燥，得到2.16克中间体(78)。
实施例A.27
制备
Figure GPA00001137590500423
中间体(79)
向烧瓶加入中间体(77)(0.012摩尔)、Pd2(dba)3(0.549克)、BINAP(0.597克)和Cs2CO3(0.018摩尔)。然后加入1-甲基哌嗪(0.018摩尔)。将混合物溶解在DMF中。将反应溶液在120℃搅拌13小时。将混合物用乙酸乙酯稀释(3x)。将有机相用盐水洗涤(3x)。将水相用乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机层干燥，过滤并在真空中将溶剂蒸发。将残留物通过柱色谱法纯化，然后通过制备级高效液相色谱法纯化。用氯化钠使纯化的有机混合物饱和。将水相用1N NaOH和用乙酸乙酯洗涤(2x)。将有机层分离，用水洗涤，干燥，过滤并在真空中将溶剂蒸发。将残留物在高真空下干燥，得到1克中间体(79)。
实施例A.28
制备
Figure GPA00001137590500431
中间体(80)
向烧瓶加入中间体(77)(0.012摩尔)、Pd2(dba)3(0.549克)、BINAP(0.597克)和Cs2CO3(0.018摩尔)。然后，加入2-甲氧基乙胺(0.018摩尔)。将混合物溶解在DMF中。将反应溶液在120℃搅拌13小时。将混合物用乙酸乙酯稀释(3x)。将有机相用盐水洗涤(3x)。将水相用乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机层干燥，过滤并在真空中将溶剂蒸发。将残留物通过柱色谱法纯化，然后通过制备级高效液相色谱法纯化。用氯化钠使纯化的有机混合物饱和。将水相用1N NaOH和用乙酸乙酯洗涤(2x)。将有机层分离，用水洗涤，干燥，过滤并在真空中将溶剂蒸发。将残留物在高真空下干燥，得到0.600克中间体(80)。
实施例A.29
a)制备
Figure GPA00001137590500432
中间体(81)
将2，6-二甲基苯甲酸(0.0666摩尔)溶解在无水CH2Cl2(150毫升)中。加入一滴DMF。在室温和氮气氛围下逐滴加入亚硫酰氯(0.33摩尔)。将反应混合物搅拌并回流1小时。在减压下将溶剂蒸发。将残留物干燥(在油泵真空下)，得到中间体酰基氯，将其溶解在无水CH2Cl2(30毫升)中，得到溶液(I)。将溶液(I)添加至1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-乙胺(0.0733摩尔)和Et3N(0.0666摩尔)在无水CH2Cl2(150毫升)的溶液中。将反应混合物搅拌并回流90分钟。使反应混合物冷却，用饱和的NaHCO3水溶液(30毫升)洗涤，用水(30毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下将溶剂蒸发，得到23克中间体(81)。
b)制备
Figure GPA00001137590500441
中间体(82)
将中间体(81)(0.066摩尔)和HCl(80毫升)在水(160毫升)中的混合物搅拌并回流3小时。将混合物倒入冰中。用Na2CO3将此混合物碱化至pH＝9，然后用CH2Cl2萃取。将有机层滤出并在减压下处理。将残留物真空干燥，得到17.20克中间体(82)。
实施例A.30
制备
Figure GPA00001137590500442
中间体(83)
将1-(5-氯-2，4-二羟基苯基)乙酮(0.0320摩尔)、K2CO3(8.87克)和碘化钠(0.24克)在DMF(60毫升)中的溶液搅拌。加入2-溴丙烷(0.0320摩尔)。将反应混合物在60℃搅拌12小时。将溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2中，用水洗涤。将有机层蒸发。将残留物通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/庚烷98/2)纯化。收集产物级分，将溶剂蒸发，得到0.55克中间体(83)。
实施例A.31
制备
Figure GPA00001137590500443
中间体(84)将1-(5-氯-2，4-二羟基苯基)乙酮(0.054摩尔)、中间体(23)(0.067摩尔)和NaHCO3(9克)溶解在无水CH2Cl2中。将溶剂蒸发。将反应混合物在120℃加热8小时，然后冷却至室温并用CH2Cl2稀释。将有机混合物用水洗涤。将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到14.6克中间体(84)。
实施例A.32
a)制备
Figure GPA00001137590500451
中间体(85)
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.069摩尔)、1-溴-3-甲氧基丙烷(0.088摩尔)和DIPEA(0.069摩尔)的混合物在150℃搅拌2小时。然后使溶液冷却至室温并加入CH2Cl2。将溶液用水洗涤，然后用饱和的盐水洗涤且随后再度用水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/CH2Cl2从1/1直至0/1)纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发。将残留物干燥，得到10克中间体(85)。
b)制备
Figure GPA00001137590500452
中间体(86)
将在水中的LiOH(1M)(80毫升)添加至中间体(85)(0.0279摩尔)在THF(120毫升)中的溶液中并在40℃搅拌过夜。将溶剂蒸发。将浓缩物中和至pH＝7。将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到4.5克中间体(86)。
c)制备
Figure GPA00001137590500453
中间体(87)
在氮气流下反应。将4-甲基吗啉(0.0370摩尔)添加至中间体(86)(0.0340摩尔)在无水CH2Cl2(100毫升)中的溶液中。然后将氯甲酸2-甲基丙酯缓慢添加至反应混合物并在0℃搅拌30分钟。将反应混合物在室温搅拌30分钟。在0℃，历时30分钟将NH3添加至反应混合物中。将溶剂蒸发，得到10克中间体(87)。
d)制备
Figure GPA00001137590500461
中间体(88)
将中间体(87)(0.0370摩尔)和哌嗪(0.0370摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(200毫升)中的溶液在140℃搅拌14小时。将溶剂蒸发。将水加入粗物质中并将此混合物用乙酸乙酯萃取3次。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物通过二氧化硅上的柱色谱法(洗脱液：石油醚/CH2Cl2从50/50至0/100)纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发，得到7克中间体(88)。
实施例A.33
a)制备
Figure GPA00001137590500462
中间体(89)
将环戊醇(0.2400摩尔)、4-甲基苯磺酰氯(0.1400摩尔)和氢氧化钾(0.9600摩尔)溶解在CH2Cl2(200毫升)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水洗涤。收集有机层并将溶剂蒸发，得到21.5克中间体(89)。
b)制备
Figure GPA00001137590500463
中间体(90)
将1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮(0.0550摩尔)溶解在DMSO(150毫升)中，加入中间体(89)(0.0660摩尔)和NaHCO3(11克)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。加入水。将沉淀物过滤并用水洗涤，得到中间体(90)。
实施例A.34
制备
Figure GPA00001137590500471
中间体(91)
将N-[5-(乙酰氧基)-2-甲基苯基]-乙酰胺(0.087摩尔)、三氯化铝(0.27摩尔)和氯化钠(4克)的混合物在160℃搅拌2小时。将反应混合物冷却。加入冰。将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将滤液的溶剂通过蒸发而除去。将残留物真空干燥，得到9克中间体(91)。
实施例A.35
a)制备
Figure GPA00001137590500472
中间体(92)
将5-氯-4-羟基-2-甲氧基苯甲酸(0.0420摩尔)、中间体(23)(0.0730摩尔)和K2CO3(10.1克)在DMSO(200毫升)中的混合物在125℃搅拌。将溶剂蒸发。将残留物用水和CH2Cl2洗涤。将分离的有机层的溶剂蒸发，得到15克中间体(92)。
b)制备
Figure GPA00001137590500473
中间体(93)
将中间体(92)(0.0375摩尔)在2N LiOH(500毫升)和THF(150毫升)中的混合物在室温搅拌12小时。将HCl添加至反应混合物直到pH为6至7。将反应混合物用乙醚萃取。将分离的有机层的溶剂蒸发，得到10克中间体(93)。
c)制备中间体(94)
将二-1H-咪唑-1-基-甲酮(0.0143摩尔)逐份添加至中间体(93)(0.0119摩尔)在无水CH2Cl2(150毫升)的搅拌溶液中并随后在室温搅拌1小时。在30分钟内将此反应混合物逐滴添加至在甲醇中的NH3(7N)(200毫升)中。将反应混合物在0℃搅拌1小时并随后在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发，得到中间体(94)。
d)制备
Figure GPA00001137590500482
中间体(95)
将中间体(94)(0.0130摩尔)和哌嗪(0.1169摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(50毫升)中的混合物在140℃搅拌16小时。将哌嗪和1-甲基-2-吡咯烷酮蒸发(真空)。将残留物通过柱色谱法(洗脱液：从石油醚/CH2Cl250/50至CH2Cl2且随后CH2Cl2/乙酸乙酯4/1)纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发，得到4.1克中间体(95)。
实施例A.36
制备
Figure GPA00001137590500483
中间体(96)
将4-[[4-(氨基羰基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.021摩尔)和哌嗪(0.063摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(21毫升)中的混合物在140℃搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰-水(300毫升)中。用乙酸将混合物酸化至pH＝±4。将所得的沉淀物滤出，用水洗涤，然后溶解在CH2Cl2中。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在DIPE中搅拌，滤出并真空干燥，得到7.3克中间体(48)。
实施例A.37
a)制备
Figure GPA00001137590500491
中间体(97)
将1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.2270摩尔)在DMF中的溶液逐滴添加至4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.2510摩尔)在DMF中的溶液中并在40℃搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残留物通过高效液相色谱法纯化。收集所需的级分并用Na2CO3水溶液洗涤直至pH到达8-9。加入CH2Cl2(1000毫升)。将分离的有机层用水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到14克中间体(97)。
b)制备
Figure GPA00001137590500492
中间体(98)
将中间体(97)(0.0496摩尔)在CH3OH(600毫升)中的用NH3饱和的溶液在高压釜内在125℃搅拌14小时。使反应混合物冷却至室温并将溶剂蒸发。将残留物用DIPE洗涤，得到8.5克中间体(98)。
实施例A.38
制备中间体(99)
将1-(2，4-二羟基-5-甲基苯基)乙酮(0.0120摩尔)和2-溴丙烷(0.0120摩尔)溶解在2-丁酮(8毫升)中。加入K2CO3(0.0210摩尔)、碘化钾(催化量)和DMSO(1.5毫升)。将反应混合物搅拌并回流5小时。将混合物冷却至40℃并用水(22毫升)稀释。将产物用甲苯(30毫升2次)萃取。将甲苯溶液用0.5N NaOH(20毫升2次)、1N HCl(20毫升1次)和水(20毫升2次)洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到1.3克中间体(99)。
实施例A.39
制备中间体(100)
向20％NaOH(水溶液)(500毫升)和苯(200毫升)在+5℃的充分搅拌混合物中加入2-溴乙胺氢溴酸盐(0.3300摩尔)。将混合物在+3℃(冰-盐浴)搅拌10分钟；然后历时20分钟加入2，6-二氯苯甲酰氯(0.3320摩尔)在苯(50毫升)中的溶液，使温度保持低于+7℃。将所得的混合物在20℃搅拌15分钟。将沉淀的产物滤出，用水(5x200毫升)洗涤直至pH为约7，干燥并随后溶解在CH3CN(200毫升)中；将溶液用活性碳处理，浓缩至135克并使得结晶(在+25℃15小时并随后在-10℃经历2小时)。将结晶滗析，真空干燥，然后研制至微细粉末程度并在100℃和0.05毫米汞柱干燥1小时，得到82克中间体(100)(熔点：110-111℃)。
实施例A
a)制备
Figure GPA00001137590500502
中间体(101)
将中间体(91)(0.0220摩尔)、4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.0250摩尔)和吡咯烷(0.0480摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物在80℃搅拌20小时。使反应混合物冷却，过滤，并将溶剂蒸发。将残留物在CH2Cl2和1N NaOH之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE和CH3CN中，滤出并随后在50℃真空干燥，得到3.5克中间体(101)。
b)制备
Figure GPA00001137590500503
中间体(102)
将THF(100毫升)中的中间体(101)(0.0130摩尔)在氮气氛围下搅拌。加入氢化钠(0.0170摩尔)。将反应混合物在50℃搅拌15分钟。加入1-溴-3-甲氧基丙烷(0.0250摩尔)。将反应混合物搅拌并回流20小时。加入额外的1-溴-3-甲氧基丙烷。将溶剂蒸发。将残留物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到4.5克中间体(102)。
c)制备
Figure GPA00001137590500511
中间体(103)
将中间体(102)(0.0100摩尔)在6N HCl(17毫升)和EtOH(50毫升)中的混合物搅拌并回流3小时，然后冷却，并将EtOH蒸发掉。将水层用NaOH 50％碱化(同时冷却)。将混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到1.8克中间体(103)。
实施例A.41
a)制备
Figure GPA00001137590500512
中间体(104)
在氮气氛围下的处于THF中的中间体(101)(0.0130摩尔)。加入氢化钠(0.0120摩尔)并在40℃搅拌15分钟。然后加入碘代甲烷(0.0200摩尔)并在回流下搅拌20小时。使反应混合物冷却并将溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2/水中。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，洗脱液：CH2Cl2/CH3OH98/2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到3克中间体(104)。
b)制备
Figure GPA00001137590500521
中间体(105)
将中间体(104)(0.0075摩尔)在6N HCl(15毫升)和EtOH(50毫升)中的混合物回流20小时。使反应混合物冷却，将EtOH蒸发，将残留物在冷却下用NaOH 50％碱化。将混合物用CH2Cl2萃取，将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，滤出并真空干燥，得到1.9克中间体(105)。
实施例A
a)制备
Figure GPA00001137590500522
中间体(106)
将中间体(101)(0.0050摩尔)在EtOH(25毫升)中的混合物中加入6N HCl(7毫升)并将所得的反应混合物搅拌并回流1小时。使反应混合物冷却并将EtOH溶剂蒸发。将含水酸性浓缩物在冰浴冷却下用NaOH 50％碱化。将固体过滤，用水洗涤并在50℃真空干燥，得到1克中间体(106)。
b)制备
Figure GPA00001137590500523
中间体(107)
在0℃将二碳酸二叔丁酯在CHCl3(5毫升)中的混合物添加至中间体(106)(0.0040摩尔)在CHCl3(10毫升)中的混合物中。将反应混合物搅拌5分钟并用水洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中并在50℃真空干燥，得到1克中间体(107)。
c)制备
Figure GPA00001137590500531
中间体(108)
将环戊基甲醛(cyclopentanecarboxaldehyde)(0.0080摩尔)添加至中间体(107)(0.0060摩尔)在CH2Cl2(120毫升)和乙酸(1.2毫升)中的混合物中，然后加入异丙醇钛(过量)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入NaBH3CN(0.5克)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用1N NaOH溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，得到2.5克中间体(108)。
d)制备
Figure GPA00001137590500532
中间体(109)
在冰浴中将三氟乙酸(20毫升)添加至中间体(108)(0.0060摩尔)在CHCl3(25毫升)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时并将溶剂蒸发。将残留物用CH2Cl2/1N NaOH洗涤，然后将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到1.8克中间体(109)。
实施例A.43
制备
Figure GPA00001137590500533
中间体(110)
将1-(2，4-二羟基-5-甲基苯基)乙酮(0.024摩尔)和溴环戊烷(2.7毫升)溶解在2-丁酮(16毫升)中。加入K2CO3(5.8克)、碘化钾(催化量)和DMSO(3毫升)。将反应混合物搅拌并回流5小时。使混合物冷却至40℃并用水(50毫升)稀释。用甲苯(30毫升两次)萃取产物。将甲苯溶液用0.5N NaOH(20毫升两次)、1N HCl(20毫升一次)和水(20毫升两次)洗涤。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到3.5克中间体(110)。
实施例A.44
制备
Figure GPA00001137590500541
中间体(111)
将1-(2，4-二羟基-5-甲基苯基)乙酮(0.018摩尔)和中间体(23)(0.019摩尔)溶解在2-丁酮(12毫升)中。加入K2CO3(4.4克)、碘化钾(催化量)和DMSO(2.2毫升)。将反应混合物搅拌并回流过夜。使混合物冷却至40℃并用水(50毫升)稀释。用甲苯(30毫升两次)萃取产物。将甲苯溶液用0.5N NaOH(20毫升两次)、1N HCl(20毫升一次)和水(20毫升两次)洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到4.9克中间体(111)。
实施例A.45
a)制备
Figure GPA00001137590500542
中间体(112)
将THF(150毫升)中的中间体(101)(0.013摩尔)在氮气流下搅拌。加入氢化钠(0.017摩尔)。将反应混合物在50℃搅拌15分钟。加入3-溴-1-丙醇(0.025摩尔)。将反应混合物搅拌并回流20小时，然后冷却并将溶剂蒸发。将残留物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将滤液的溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到1.8克中间体(112)。
b)制备
Figure GPA00001137590500551
中间体(113)
将中间体(112)(0.004摩尔)和6N HCl(5.4毫升)在EtOH(20毫升)中的混合物搅拌并回流2小时。使反应混合物冷却，并将乙醇溶剂蒸发。将含水浓缩物用NaOH 50％碱化。将溶剂蒸发。将残留物在CH2Cl2(+CH3OH)/少量水+氯化钠中搅拌。将混合物搅拌并过滤。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到0.7克中间体(113)。
实施例A.46
a)制备中间体(114)
在将1-(2，4-二羟基-5-甲基苯基)乙酮(12.035毫摩尔)和4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]环己羧酸乙酯(12.035毫摩尔)在2-丁酮(8毫升)的混合物中加入碘化钾(催化量)、碳酸钾(3克)和DMSO(2毫升)。将反应混合物回流20小时并冷却。加入水，将反应混合物用甲苯萃取。将有机层用1N氢氧化钠洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到1.7克中间体(114)。
实施例A.47
a)制备
Figure GPA00001137590500553
中间体(115)
将2-羟基-5-甲基-苯甲酸(328.6毫摩尔)溶解在硫酸(浓，175毫升)。将混合物冷却至0℃。逐滴加入硝酸(浓，15.2毫升)和硫酸(浓，15.2毫升)的混合物。将混合物在20℃搅拌另外7小时。将混合物滤出并将残留物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(100毫升*3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将产物在60℃真空干燥8小时，得到30克中间体(115)。
b)制备
Figure GPA00001137590500561
中间体(116)
将中间体(115)(152.17毫摩尔)溶解在CH3OH(150毫升)中。在0℃加入硫酸(浓，30毫升)。将混合物在85℃搅拌16小时。将沉淀物滤出并在60℃真空干燥12小时，得到13克中间体(116)。
c)制备
Figure GPA00001137590500562
中间体(117)
将中间体(116)溶解在THF(165毫升)中。加入NaHCO3(260.5毫摩尔)，随后加入水(165毫升)。逐份加入Na2S2O4(156.3毫摩尔)，随后加入CH3OH(165毫升)。将反应混合物搅拌30分钟。在真空下将溶剂蒸发。将残留物溶解在HCl(2N)溶液中。将残留物用CH2Cl2(2*50毫升)萃取。将水层用固体NaHCO3碱化直至pH达到8，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(50毫升*3)洗涤并干燥(Na2SO4)，滤出，蒸发，得到6.6克中间体(117)。
d)制备
Figure GPA00001137590500563
中间体(118)
在-78℃，经1.5小时将氨气引入CH3OH而得到NH3/CH3OH并立即在此反应中使用。将中间体(117)溶解在NH3/CH3OH中。将混合物在高压釜内在125℃搅拌24小时。在50℃于减压下将溶剂蒸发。将粗物质通过柱(梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯从15/0至4/1)纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发。将产物在60℃真空干燥12小时，得到4克中间体(118)。
实施例A.48
a)制备
Figure GPA00001137590500571
中间体(119)
将2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(137.2毫摩尔)溶解在甲苯(600毫升)中。逐滴加入硫酰氯(22.2毫升)。将混合物在25℃搅拌12小时并随后加热至60℃保持6小时。加入水(100毫升)并用Na2CO3将混合物调整至pH＝7。将有机层分离出来并将水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取。将有机层合并并用盐水和水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物从二氧杂环己烷重结晶以得到7.6克纯的产物。然后将母液蒸发至干并在RP-18上通过制备级高效液相色谱法(洗脱液：CH3CN/水从45/55至85/15v/v，含0.1％CF3COOH)纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发以得到9.6克纯的产物。将两批次纯的产物合并并用于下一个步骤，得到17.2克中间体(119)。
b)制备
Figure GPA00001137590500572
中间体(120)
将中间体(119)(35.09毫摩尔)溶解于在CH3OH中的饱和氨(400毫升)。将反应在密封试管内在125℃搅拌24小时。将溶剂蒸发。将残留物用石油醚(20毫升)和异丙醚(20毫升)的混合物洗涤。将沉淀物滤出并干燥，得到6.2克中间体(120)。
实施例A.49
a)制备
Figure GPA00001137590500573
中间体(121)
将2，4-二羟基苯甲酸甲酯(892.9毫摩尔)溶解在DMF(1200毫升)中。加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(892.9毫摩尔)。将反应混合物在50℃搅拌4小时。在减压下将溶剂蒸发。将残留物通过高效液相色谱法(洗脱液：CH3CN/H2O从30/70至60/30，含0.1％CF3COOH)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将产物在50℃真空干燥12小时，得到45克中间体(121)。
b)制备
Figure GPA00001137590500581
中间体(122)
将中间体(121)(148.08毫摩尔)溶解于DMF(350毫升)中。加入碘化钠(7.40毫摩尔)和Na2CO3(296.15毫摩尔)。在25℃，历时30分钟加入溴-环戊烷(296.15毫摩尔)的DMF(100毫升)溶液。将混合物在60℃搅拌3小时。使混合物冷却至25℃，将Na2CO3滤出。将滤液用2N NaOH溶液(200毫升)洗涤。将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层合并，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物从乙酸乙酯结晶，得到21.5克中间体(122)。
c)制备中间体(123)
经30分钟将氨气吸收至在干冰/丙酮浴中的CH3OH中而得到NH3/CH3OH。将中间体(122)(70.1823毫摩尔)溶解在NH3/CH3OH(1000毫升)中。将混合物在高压釜内在125℃和3MPa搅拌24小时。在反应后进行薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯1/1，v/v)。在减压下将溶剂蒸发。将残留物用二异丙醚洗涤。将沉淀物滤出并在50℃真空干燥24小时，得到16.4克中间体(123)。
实施例A.50
a)制备
Figure GPA00001137590500591
中间体(124)
将中间体(121)(98.7毫摩尔)溶解在DMF(200毫升)中。加入2-溴丙烷(197毫摩尔)、碘化钠(4.9毫摩尔)和K2CO3(197毫摩尔)。将反应混合物在80℃搅拌15小时。将K2CO3滤出。将溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2(200毫升)中。将混合物用水(30毫升)洗涤。将有机物分离，干燥(Na2SO4)，滤出并蒸发。将残留物通过硅胶柱(洗脱液：石油醚/CH2Cl2从99/1至30/1)纯化。收集产物级分并干燥，得到6.1克中间体(124)。
b)制备中间体(125)
将中间体(124)(24.9毫摩尔)溶解于在CH3OH中的饱和氨(180毫升)中。将反应在密封试管内在125℃搅拌24小时。将溶剂蒸发。将残留物用石油醚(20毫升)和异丙醚(20毫升)的混合物洗涤。将沉淀物滤出并干燥，得到5.4克中间体(125)。
实施例A.51
a)制备
Figure GPA00001137590500593
中间体(126)
将1-(2-羟基-5-甲基-3-硝基苯基)乙酮(92毫摩尔)、4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(110毫摩尔)和吡咯烷(220毫摩尔)在CH3OH(600毫升)中的混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却。将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，滤出并在50℃真空干燥，得到17克中间体(126)。
b)制备
Figure GPA00001137590500601
中间体(127)
将中间体(126)(44毫摩尔)溶解在甲醇(300毫升)中并将混合物在25℃用Pd/C(10％)(3克)作为催化剂并在噻吩溶液(1毫升)存在下氢化。吸收氢气(3当量)后，将反应混合物过滤以去除催化剂。将滤液浓缩至干，悬浮在DIPE中，过滤并在50℃真空干燥，得到14克中间体(127)。
c)制备
Figure GPA00001137590500602
中间体(128)
将异丙醇钛(10毫升)添加至中间体(127)(5.7毫摩尔)在CH2Cl2(120毫升)和CH3COOH(1.2毫升)中的混合物中。加入环戊基甲醛(7毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入NaBH3CN(0.5克)。将混合物在室温搅拌20小时，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH 98/2)纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，得到1.7克中间体(128)。
d)制备中间体(129)
在冰浴上将CF3COOH(13毫升)添加至中间体(128)(4毫摩尔)在CHCl3(20毫升)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发。将残留物用CH2Cl2/NaOH 1N萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，过滤并在真空下干燥，得到0.66克中间体(129)。
实施例A.52
a)制备
Figure GPA00001137590500611
中间体(130)
将异丙醇钛(10毫升)添加至中间体(127)(7.2毫摩尔)在CH2Cl2(120毫升)和CH3COOH(1.2毫升)中的混合物中。加入环戊酮(7毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入NaBH3CN(0.6克)。将混合物在室温搅拌20小时，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH 98/2)纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，得到2.8克中间体(130)。
b)制备
Figure GPA00001137590500612
中间体(131)
在冰浴上将CF3COOH(20毫升)添加至中间体(130)(6.7毫摩尔)在CHCl3(40毫升)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时并随后用饱和的NaHCO3溶液中和。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，得到1.5克中间体(131)。
实施例A.53
a)制备
Figure GPA00001137590500613
中间体(132)
将四氢-4H-吡喃-4-酮(10毫摩尔)添加至中间体(127)(5.7毫摩尔)在CH2Cl2(120毫升)和乙酸(1.2毫升)中的混合物中。加入异丙醇钛(12毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入NaBH3CN(0.7克)。将反应混合物在室温搅拌20小时，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物通过柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH 99/1)纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，得到2.2克中间体(132)。
b)制备
Figure GPA00001137590500621
中间体(133)
在冰浴上将CF3COOH(17毫升)添加至中间体(132)(5.3毫摩尔)在CHCl3(30毫升)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液中和。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，得到1克中间体(133)。
实施例A.54
a)制备
Figure GPA00001137590500622
中间体(134)
将中间体(127)(8.7毫摩尔)和聚甲醛(0.26克)在CH3OH中的混合物用Pd/C 10％(0.5克)作为催化剂并在噻吩溶液(0.5毫升)存在下氢化。吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤出并将滤液蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，滤出并在真空下干燥，得到2克中间体(134)。
b)制备
Figure GPA00001137590500623
中间体(135)
将中间体(134)(5.5毫摩尔)在CHCl3(30毫升)中搅拌。在冰浴上加入CF3COOH(18毫升)。将反应混合物在冰浴上搅拌1小时。将混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到1.55克中间体(135)。此产物不经进一步纯化而使用。
实施例A.55
a)制备
Figure GPA00001137590500631
中间体(136)
在N2下向中间体(127)(8.7毫摩尔)于1，2-二氯-乙烷(26毫升)的搅拌溶液中加入2-甲氧基-1-丙烯(13毫摩尔)、乙酸(0.5毫升)和NaBH(OAc)3(2.8克)。将反应混合物在室温搅拌24小时。将混合物用1N NaOH洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到1.8克中间体(136)。
b)制备
Figure GPA00001137590500632
中间体(137)
CHCl3(25毫升)中的将中间体(136)(4.7毫摩尔)搅拌。在冰浴上加入CF3COOH(14毫升)。将反应混合物在冰浴上搅拌1小时。在冷却下将混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到1.3克中间体(137)。
实施例A.56
制备
Figure GPA00001137590500633
中间体(138)和中间体(139)将4-氯-2-甲氧基-酚(63.058毫摩尔)溶解在BF3.HOAc(72毫升)中。将混合物加热至135℃保持24小时。冷却至40℃后，将混合物倒入冰中。将混合物萃取(CH2Cl2)。将有机层用水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物(10克)用柱色谱法(CH2Cl2/庚烷70/30)纯化，得到中间体(138)和4.9克中间体(139)。
实施例A.57
a)制备
Figure GPA00001137590500641
中间体(140)
将中间体(107)(8.66毫摩尔)溶解在CH2Cl2中。加入三乙胺(9.526毫摩尔)和环戊烷乙酰氯(9.526毫摩尔)。在室温搅拌1小时后，将水加入反应混合物中。将混合物萃取(CH2Cl2)并将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。就此使用该残留物，得到4.5克中间体(140)。
b)制备
Figure GPA00001137590500642
中间体(141)
将中间体(140)(4.38毫摩尔)溶解在EtOH(30毫升)中。加入HCl(6M，43.804毫摩尔)。将反应混合物回流1小时并冷却至室温。将沉淀物过滤，用DIPE洗涤并干燥。使用此粗残留物，得到1.66克中间体(141)。
在最终化合物的制备中使用的其它中间体化合物是本领域中已知的化合物，例如2-羟基-4-甲氧基-苄酰胺、2-乙酰基-4-氯-5-甲基苯基、2-羟基-4-乙酰氨基-5-氯苄酰胺、5-氯-2，4-二羟基-苄酰胺、2-乙酰基-5-氨基酚、2-乙酰基酚、2-乙酰基-4，5-二甲基酚、2-乙酰基-4-甲基酚、2-乙酰基苯-1，3-二醇、2-乙酰基-5-乙氧基酚、2-乙酰基-4-甲氧基酚、1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-乙酮、1-(4-乙氧基-2-羟基-3-甲基苯基)-乙酮、1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-乙酮、1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-乙酮、1-(4-氟-2-羟基苯基)-乙酮、4-氨基-1-甲基哌啶、1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-乙酮、1-(5-氟-2-羟基苯基)-乙酮、1-(5-乙氧基-2-羟基-苯基)-乙酮、1-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-乙酮、1-(2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-乙酮、1-(5-氯-2-羟基苯基)-乙酮、1-[2-羟基-6-(2-丙烯氧基)苯基]-乙酮、1-(2-羟基-4-甲基苯基)-乙酮、1-(4-氟-2-羟基苯基)-乙酮、1-(3，5-二溴-2-羟基苯基)-乙酮、1-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-乙酮、1-[2-羟基-3-甲基-4-(苯基-甲氧基)苯基]-乙酮、1-(3，5-二氟-2-羟基苯基)-乙酮、1-(5-乙基-2-羟基苯基)-乙酮、1-[2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮、1-(2-羟基-3，6-二甲氧基苯基)-乙酮、1-(5-溴-2-羟基苯基)-乙酮、1-(2-羟基-5-硝基苯基)-乙酮、1-(2-氟-6-羟基苯基)-乙酮、1-(叔丁氧基-羰基)-4-氨基哌啶、N-(3-乙酰基-2-羟基-5-甲基苯基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯、1-(3-氯-2-羟基苯基)-乙酮、3-甲氧基-1-丙胺、N-(4-乙酰基-3-羟基苯基)-乙酰胺、四氢-2H-吡喃-4-胺、三氟乙酸酐、环戊烷甲胺盐酸盐、2’-羟基-3’-甲氧基-5’-甲基-乙酰苯、2’，3’-二羟基-5’-甲基-乙酰苯、和3-氨基-5-氯-2-羟基-苄酰胺。
B.最终化合物的制备
实施例B.1
制备
Figure GPA00001137590500651
化合物(1)
将2，6-二氯苯甲酰氯(0.00723摩尔)在室温以5分钟逐滴添加至中间体(5)(0.00482摩尔)和DIPEA(0.024摩尔)于CH2Cl2(20毫升)和DMF(20毫升)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。使残留物在DIPE中沉淀并将沉淀物滤出，得到0.710克化合物(1)。
实施例B.2
制备
Figure GPA00001137590500661
化合物(2)
将化合物(1)(0.0021摩尔)和甲醛(0.124克)在THF(50毫升)和甲醇(100毫升)中的混合物用Pt/C(5％；0.3克)作为催化剂在噻吩溶液(0.3毫升)存在下氢化。吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤出并将滤液蒸发。将残留物通过高效液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。使残留物从CH3CN重结晶并将沉淀物滤出，得到0.143克化合物(2)。
实施例B.3
制备
Figure GPA00001137590500662
化合物(3)
将吡咯烷(0.0009摩尔)添加至中间体(8)(0.009摩尔)和中间体(9)(0.009摩尔)于甲苯中的混合物中。使用Dean Stark水分离器将反应混合物搅拌并回流16小时。在减压下将甲苯蒸发掉。将残留物溶解在CH2Cl2中。将此混合物用水洗涤，用盐水洗涤并随后用水再度洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下将溶剂蒸发。将残留物通过高效液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物在DIPE下研制并将沉淀物滤出和干燥，得到0.151克化合物(3)。
实施例B.4
制备
Figure GPA00001137590500671
化合物(17)
将NaBH4(0.00055摩尔)添加至化合物(7)(0.00046摩尔)的EtOH(5毫升)溶液中并在50℃搅拌过夜。将反应混合物用NH4Cl猝灭。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将分离的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到0.190克化合物(17)。
实施例B.5
制备
Figure GPA00001137590500672
化合物(10)
将三氟乙酸(0.00235摩尔)和CH2Cl2(5毫升)中的化合物(17)(0.00039摩尔)和三乙基硅烷(0.0039摩尔)在密封试管内在60℃加热过夜。将溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2中。将此混合物用NH3水溶液洗涤和用水洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97/3)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.089克化合物(10)。
实施例B.6
制备
Figure GPA00001137590500673
化合物(22)
将化合物(21)(0.0167摩尔)、4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.0283摩尔)和K2CO3(6.9克)于CH3CN中的混合物搅拌并回流16小时。在减压下将溶剂蒸发。加入水(200毫升)。将此混合物用CH2Cl2(3x150毫升)萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下将溶剂蒸发。加入CH3CN(50毫升)。将粗油性溶液放置并将所得的白色沉淀物滤出，用DIPE洗涤并干燥，得到6.16克化合物(22)。
实施例B.7
制备
Figure GPA00001137590500681
化合物(23)
将化合物(22)(0.0092摩尔)溶解在CH2Cl2(100毫升)中。逐滴加入三氟乙酸的CH2Cl2溶液(50％)(40毫升)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2(100毫升)中。将有机溶液用1N NaOH洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在DIPE中沉淀，滤出和干燥(真空，50℃)，得到3.28克化合物(23)。
此反应也可以使用溶解在异丙醇或二氧杂环己烷中的HCl进行。
化合物(99)是从化合物(103)开始，使用溶解在二氧杂环己烷中的HCl而类似地制备。
实施例B.8
制备
Figure GPA00001137590500682
化合物(26)
将化合物(23)(0.00264摩尔)溶解在甲醇(20毫升)中。一次性加入甲醛(0.00792摩尔)，随后加入NaBH(OAc)3(95％)(0.0792摩尔)。将反应混合物在55℃搅拌3小时。加入额外NaBH(OAc)3(95％)(1克)(历经10分钟释放气体)。在减压下将溶剂蒸发。加入水(100毫升)并加入1N NaOH(多至50毫升)。将此混合物用乙酸乙酯(3x200毫升)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在DIPE中沉淀，然后滤出和干燥(50℃，在减压下过夜)，得到0.984克化合物(26)。
实施例B.9
制备化合物(27)
将化合物(23)(0.00176摩尔)和DIPEA(0.00880摩尔)溶解在CH2Cl2中并冷却至0℃。逐滴加入乙酰氯(0.00352摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2中，用水洗涤，干燥，过滤并在减压下将溶剂蒸发。将残留物(粗油)从CH3CN结晶。收集产物级分并将溶剂蒸发。将沉淀物滤出并干燥，得到0.825克化合物(27)。
实施例B.10
制备化合物(43)
将化合物(42)(0.00173摩尔)在CH2Cl2(11毫升)中的混合物在室温搅拌。逐滴加入三氟乙酸(4毫升)和CH2Cl2(p.a.)(5毫升)的混合物并将反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发。将残留物溶解在水/CH3CN中并用1N NaOH碱化。将所得的沉淀物滤出并干燥，得到0.501克化合物(43)。
实施例B.11
制备
Figure GPA00001137590500701
化合物(45)
将1-(2-羟基苯基)乙酮(0.021摩尔)添加至中间体(8)(0.013摩尔)和吡咯烷(0.043摩尔)在甲醇(40毫升)中的混合物中。将反应混合物在80℃搅拌12小时，然后冷却。将溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2(200毫升)中。将有机溶液用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 200/1)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物从CH3CN重结晶。将沉淀物滤出并干燥，得到2.6克化合物(45)。
使用中间体(8)和(84)而类似地制备化合物(103)。
实施例B.12
制备
Figure GPA00001137590500702
化合物(88)
在微波炉中反应。将化合物(87)(0.00549摩尔)、Pd(OAc)2(0.24克)、BINAP(0.27克)和Cs2CO3(0.01097摩尔)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(60毫升)中。然后，加入四氢-2H-吡喃-4-胺(0.01097摩尔)。将反应混合物在110℃搅拌50分钟。将溶剂蒸发。将残留物用CH2Cl2稀释，然后用水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物通过制备级高效液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物用HCl/1，4-二氧杂环己烷酸化。将盐滤出并干燥，得到0.48克化合物(88)。
实施例B.13
制备
Figure GPA00001137590500711
化合物(91)
将化合物(74)(0.0107摩尔)溶解在甲醇(150毫升)中。加入阮内镍(催化量)。将混合物氢化12小时。吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤出并将滤液蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物溶解在1，4-二氧杂环己烷中并用HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶1)。将沉淀物滤出并干燥(真空)，得到0.75克化合物(91)。
实施例B.14
制备
Figure GPA00001137590500712
化合物(93)
在氮气氛围下反应。将化合物(58)(0.0065摩尔)溶解在CH2Cl2中并冷却至-20℃。在-20℃加入BBr3(30毫升)。将反应混合物在室温搅拌12小时。加入水(猝灭BBr3)。通过加入K2CO3将pH调整至pH＝7。加入CH2Cl2。将混合物用水洗涤(2x)。将有机层分离，并在减压下将溶剂蒸发。将残留物通过高效液相色谱法纯化。收集产物级分并加入氯化钠直到饱和。加入K2CO3使pH值达到9。加入CH2Cl2。将有机层分离，并在减压下将溶剂蒸发。将残留物干燥(真空炉)，得到0.350克化合物(93)。
实施例B.15
制备
Figure GPA00001137590500713
化合物(96)
将化合物(83)(0.0110摩尔)溶解在CH2Cl2(400毫升)中。加入乙酸乙酯(0.0100摩尔)和Et3N(6.8毫升)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水洗涤，然后用饱和的Na2CO3水溶液洗涤并用水再度洗涤。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到化合物(96)。
从化合物(99)开始而类似地制备化合物(100)。
实施例B.16
制备
Figure GPA00001137590500721
化合物(97)
将K2CO3(0.0056摩尔)和1-溴丁烷(0.0022摩尔)添加至化合物(121)(0.0022摩尔)的DMF(20毫升)溶液中并将反应混合物在80℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水(30毫升)中。将此混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层用水洗涤。将分离的有机层的溶剂蒸发。将残留物通过高效液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.6克化合物(97)。
实施例B.17
制备化合物(151)
将分子筛4
Figure GPA00001137590500723
(15克)和随后PTSA(0.0013摩尔)添加至中间体(17)(0.0132摩尔)和中间体(82)(0.0158摩尔)的甲苯(30毫升)溶液中并在50℃搅拌并回流12小时。将甲苯蒸发(真空)。将残留物溶解在CH2Cl2中。将混合物用NaOH(2N)和随后盐水洗涤。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液的溶剂蒸发。将残留物在二氧化硅上通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc/(7N NH3，在甲醇中)100/100/1和0/50/1)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物从EtOH结晶并将沉淀物滤出，得到2.2克化合物(151)。
实施例B.18
制备化合物(106)
将化合物(87)(0.0005摩尔)、NH2OH.HCl(0.0009摩尔)和NaOAc(0.075克)在EtOH中的混合物搅拌并回流4小时。反应完成后，使反应混合物冷却至室温。将沉淀物滤出并从甲醇结晶，得到化合物(106)。
实施例B.19
制备
Figure GPA00001137590500732
化合物(108)
将化合物(104)(0.0003摩尔)溶解在THF(10毫升)中，然后加入1N HCl(0.8毫升)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。用NaHCO3将反应碱化，萃取并用水洗涤。将混合物通过isolute干燥并将溶剂蒸发，得到化合物(108)。
实施例B.20
制备
Figure GPA00001137590500733
化合物(117)
将化合物(108)(0.0015摩尔)使用Pt/C(5％)(0.3克)在甲醇(40毫升)中氢化。吸收氢气(1当量)后，将反应混合物过滤。将溶剂蒸发。将产物通过反相高效液相色谱法纯化。将残留物萃取(CH2Cl2/H2O)，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到化合物(117)。
实施例B.21
制备
Figure GPA00001137590500741
化合物(121)
将化合物(81)在甲醇中的混合物用阮内镍作为催化剂氢化12小时。吸收氢气(3当量)后，将催化剂滤出并将溶剂蒸发，得到0.92克化合物(121)。
实施例B.22
制备
Figure GPA00001137590500742
化合物(127)
将化合物(120)(0.0012摩尔)和碘代环戊烷(0.0050摩尔)的混合物在微波炉内在180℃加热40分钟。将粗残留反应混合物在CH2Cl2(+甲醇)和氨水溶液之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将反应进行4次。将残留物通过高效液相色谱法纯化。收集产物级分并将部分溶剂蒸发。将浓缩物在CH2Cl2和水(含一滴氨)之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，滤出并在50℃真空干燥，得到0.09克化合物(127)。
实施例B.23
制备化合物(130)
向化合物(41)(0.0020摩尔)、氯化钠(0.482克)和过硫酸氢钾制剂(0.0020摩尔)于2-丙酮(150毫升)中的混合物中加入水(150毫升)。将混合物在室温搅拌过周末。将溶剂蒸发。将产物用CH2Cl2、数滴甲醇和NaHCO3水溶液萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物通过柱色谱法(CH2Cl2至90/10CH2Cl2/CH3OH(NH3))纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发，得到化合物(130)。
实施例B.24
制备
Figure GPA00001137590500751
化合物(141)
将中间体(113)(0.0043摩尔)、中间体(100)(0.0050摩尔)和DIPEA(0.0055摩尔)在DMF(25毫升)中的混合物在室温搅拌24小时。将溶剂蒸发。将残留物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，滤出并干燥(真空，40℃)，得到0.4克化合物(141)。
实施例B.25
制备
Figure GPA00001137590500752
化合物(180)
向化合物(40)、氯化钠(0.157克)和过硫酸氢钾制剂(0.0007摩尔)于丙酮(50毫升)中的混合物中加入水(50毫升)。将混合物在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发。将产物用CH2Cl2、数滴甲醇和NaHCO3萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2至90/10CH2Cl2/CH3OH(NH3))纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发，得到化合物(180)。
实施例B.26
制备
Figure GPA00001137590500761
化合物(181)
将化合物(123)(0.0016摩尔)的DMF(5毫升)溶液在氮气氛围下搅拌。加入氢化钠(0.0016摩尔)并将反应混合物在50℃搅拌10分钟。加入1-溴-3-甲氧基丙烷(0.0027摩尔)并将所得的反应混合物在70℃搅拌1小时。使反应混合物冷却。将溶剂蒸发。将残留物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到0.8克化合物(181)。
实施例B.27
制备
Figure GPA00001137590500762
化合物(133)
将化合物(120)(0.0011摩尔)和1-溴-3-甲氧基丙烷(0.5克)在180℃搅拌30分钟。使混合物冷却。将混合物在CH2Cl2(+甲醇)和水之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物通过反相高效液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物在水(+NH3滴)/CH2Cl2中搅拌。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，并滤出。将该级分再度进行高效液相色谱法。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物从乙酸乙酯结晶成草酸盐(oxalate)形式，然后过滤并在50℃真空干燥，得到0.035克化合物(133)。
实施例B.28
制备
Figure GPA00001137590500771
化合物(208)
将化合物(129)(0.4毫摩尔)溶解在CH3CN(5毫升)中。加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.051克)。将反应混合物在65℃搅拌8小时并在室温进一步搅拌过夜。将溶剂蒸发，将混合物萃取(CH2Cl2/H2O，NaHCO3)。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将混合物通过反相HPLC(方法A)纯化，得到39毫克化合物(208)。
实施例B.29
制备
Figure GPA00001137590500772
化合物(189)
将溴-环戊烷(4.856毫摩尔)添加至化合物(235)(3.237毫摩尔)、K2CO3(4.208毫摩尔)和碘化钾(催化剂)在DMF(40毫升)中的混合物中。将反应混合物在60℃搅拌22小时。加入更多的溴-环戊烷(0.1毫升)并将反应混合物搅拌另外3小时。冷却至室温后，加入水。将反应混合物萃取(CH2Cl2/H2O)。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将混合物用柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH(NH3)96/4)纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发(1克)。使残留物从DIPE结晶，得到530毫克化合物(189)。
实施例B.30
制备
Figure GPA00001137590500781
化合物(239)
将化合物(233)(1.4克)和聚甲醛(0.090克)在CH3OH(40毫升)中的混合物用Pt/C 5％(0.05克)作为催化剂在噻吩溶液(0.1毫升)存在下氢化。吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤出并将滤液蒸发。将残留物用高效柱色谱法纯化。将溶剂蒸发。第二个级分需要使用方法A用高效柱色谱法再度纯化。将溶剂蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，滤出并干燥，得到77毫克化合物(239)。
实施例B.31
制备
Figure GPA00001137590500782
化合物(222)顺式和化合物(199)反式
将2，6-二氯-N-[2-(4-氧代-1-哌啶基)乙基]-苄酰胺(9毫摩尔)、中间体(114)(12.485毫摩尔)和吡咯烷(18毫摩尔)在CH3OH(300毫升)中的混合物在80℃搅拌48小时并冷却。将溶剂蒸发。将残留物在CH2Cl2/H2O中萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物通过色谱法使用方法A纯化。收集两个级分并将溶剂蒸发。级分1在乙酸乙酯中作为草酸盐结晶，过滤并在50℃真空干燥，得到305毫克化合物(222)。级分2在乙酸乙酯中作为草酸盐结晶，过滤并在50℃真空干燥，得到147毫克化合物(199)。
实施例B.32
制备
Figure GPA00001137590500791
化合物(223)
反应在N2氛围下进行。将化合物(226)(5.58毫摩尔)溶解在乙酸(无水冰醋酸(dry glacial)，30毫升)中并加入环戊酮(39.06毫摩尔)。将混合物在25℃搅拌2小时。逐份加入NaBH3CN(33.5毫摩尔)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。加入另外500毫克环戊酮并将反应在25℃继续搅拌1小时。加入水(30毫升)和CH2Cl2(100毫升)并通过固体Na2CO3将此溶液调整至pH＝8。然后过滤此溶液以去除无机盐。将水相用CH2Cl2再度萃取。将有机层合并，用盐水和水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物在RP-18上通过制备级高效液相色谱法(洗脱液：CH3CN/H2O从45/55至85/15v/v，含0.1％CF3COOH)纯化。收集所需的级分，用NaHCO3碱化至pH＝8并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用水洗涤两次，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到纯的产物。将产物在60℃进一步真空干燥12小时，得到1.16克化合物(223)。
实施例B.33
制备
Figure GPA00001137590500792
化合物(205)
反应在微波炉中进行。将化合物(226)(6.20103毫摩尔)、1，1’-氧基双[2-溴-乙烷](31.0051毫摩尔)、碳酸钾(12.4021毫摩尔)和碘化钠(0.6201毫摩尔)在DMF(30毫升)中的混合物在140℃搅拌40分钟。将碳酸钾过滤掉。将滤液浓缩并溶解在CH3OH中并通过活性碳脱色。将混合物过滤并浓缩。残留物通过制备级高效液相色谱法(CH3CN/H2O从15/85至40/60，含0.1％CF3COOH)纯化。将产物用固体Na2CO3碱化直至pH达到9，并将CH3CN蒸发。将所得的沉淀物滤出并用水洗涤(2次10毫升)，过滤并随后从CH3CN重结晶。将沉淀物滤出并在80℃真空干燥1小时，得到563.36毫克化合物(205)。
表F-1、F-2、F-3、F-4和F-5列出根据上述实施例之一制备的化合物。
表F-1
Figure GPA00001137590500801
Figure GPA00001137590500802
Figure GPA00001137590500811
Figure GPA00001137590500821
Figure GPA00001137590500831
Figure GPA00001137590500851
Figure GPA00001137590500861
Figure GPA00001137590500871
Figure GPA00001137590500881
表F-2：
Figure GPA00001137590500883
Figure GPA00001137590500891
Figure GPA00001137590500901
表F-3：
Figure GPA00001137590500902
表F-4：
Figure GPA00001137590500912
Figure GPA00001137590500931
Figure GPA00001137590500941
Figure GPA00001137590500951
Figure GPA00001137590500961
C2H2O4代表乙二酸盐
表F-5：
Figure GPA00001137590500962
Figure GPA00001137590500963
Figure GPA00001137590500971
C.分析部分
C.1熔点
测定多个化合物的熔点(m.p.)。数值是峰值或熔化范围，且是以通常与此分析方法相关的实验不确定度获得的。在表F-6中报导的熔点是用DSC823e(Mettler-Toledo；30℃/分钟的温度梯度，最大温度400℃)、Diamond DSC(PerkinElmer；10℃/分钟的温度梯度，最大温度300℃)、WRS-2A熔点装置(Shanghai Precision and Scientific InstrumentCo.Ltd.；线性加热上升率0.2-5.0℃/分钟，最大温度300℃)或Kofler热工作台(由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针和摄氏温度计的温度刻度组成)获得。
表F-6：熔点(m.p.被定义为熔点)
Figure GPA00001137590500991
Figure GPA00001137590501001
(*)：使用WRS-2A熔点装置测量
(**)：使用来自PerkinElmer的Diamond DSC并用10℃/分钟的温度梯度测量
C.2 LCMS方法
通用方法A
该HPLC测量是使用Alliance HT 2790(Waters)系统进行，包括具有脱气器的四极泵、自动注射器、柱炉(设定在40℃，除非另外说明)、二极管阵列检测器(DAD)和在下面各方法中指出的柱。从柱的流动分流至MS光谱仪。MS检测器配备有电喷雾离子化源。质谱是使用0.1秒的停留时间在1秒内从100至1000扫描而获得。毛细管针电压是3kV且源温度维持在140℃。使用氮气作为喷雾气体。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据获取。
LCMS通用方法B
该HPLC测量是使用Agilent 1100模块进行，包括泵、二极管阵列检测器(DAD)(使用的波长220纳米)、柱加热器和在下面各方法中指出的柱。从柱的流动分流至Agilent MSD Series G1946C和G1956A。MS检测器配备有API-ES(大气压力电喷雾离子化)。质谱通过从100至1000扫描而获得。毛细管针电压是2500V用于正离子化模式和3000V用于负离子化模式。碎裂电压(fragmentation voltage)是50V。干燥用气体温度是在10升/分钟的流动下保持在350℃。
LCMS通用方法C
该LC测量是使用Acquity UPLC(Waters)系统进行，包括二元泵、样本组织器、柱加热器(设定在55℃)、二极管阵列检测器(DAD)和在下面各方法中指出的柱。从柱的流动分流至MS光谱仪。MS检测器配备有电喷雾离子化源。质谱是使用0.02秒的停留时间在0.18秒内从100至1000扫描而获得的。毛细管针电压是3.5kV且源温度维持在140℃。使用氮气作为喷雾气体。使用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统进行数据获取。
LCMS-方法1
除了通用方法A：反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5微米，4.6x100毫米)上用1.6毫升/分钟的流速进行。使用三种流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)操作梯度条件从100％A至1％A，49％B和50％C在6.5分钟，至1％A和99％B在1分钟并保持这些条件1分钟并用100％A再平衡1.5分钟。使用10微升的注射体积。锥孔电压是10V用于正离子化模式和20V用于负离子化模式。
LCMS-方法2
除了通用方法A另外地：柱加热器设定在60℃。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5微米，4.6x100毫米)用1.6毫升/分钟的流速进行。使用三种流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)操作梯度条件从100％A至50％B和50％C6.5分钟，至100％B在0.5分钟并保持这些条件1分钟并用100％A再平衡1.5分钟。使用10微升的注射体积。锥孔电压是10V用于正离子化模式和20V用于负离子化模式。
LCMS-方法3
除了通用方法A：反相HPLC在Atlantis C18柱(3.5微米，4.6x100毫米)用1.6毫升/分钟的流速进行。使用两种流动相(流动相A：70％甲醇+30％H2O；流动相B：在H2O/甲醇95/5中的0.1％甲酸)操作梯度条件从100％B至5％B+95％A12分钟。使用10微升的注射体积。锥孔电压是10V用于正离子化模式和20V用于负离子化模式。
LCMS-方法4
除了通用方法B另外地：反相HPLC在YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0毫米5微米柱用0.8毫升/分钟的流速进行。使用两种流动相(流动相A：含0.1％TFA的水；流动相B：含0.05％TFA的乙腈)。首先，100％A保持1分钟。然后施加梯度至40％A和60％B 4分钟并保持2.5分钟。通常使用2微升的注射体积。炉温是50℃。(MS极性：正)。
LCMS-方法5
除了通用方法B另外地：反相HPLC在YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0毫米5微米柱用0.8毫升/分钟的流速进行。使用两种流动相(流动相A：含0.1％TFA的水；流动相B：含0.05％TFA的乙腈)。首先，90％A和10％B保持0.8分钟。然后施加梯度至20％A和80％B 3.7分钟并保持3分钟。通常使用2微升的注射体积。炉温是50℃。(MS极性：正)。
LCMS-方法6
除了通用方法C另外地：反相UPLC(Ultra Performance LiquidChromatography)在桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物(hybrid)(BEH)C18柱(1.7微米，2.1x50毫米；Waters Acquity)用0.8毫升/分钟的流速进行。使用两种流动相(流动相A：在H2O/甲醇95/5中的0.1％甲酸；流动相B：甲醇)来操作梯度条件从95％A和5％B至5％A和95％B 1.3分钟并保持0.2分钟。使用0.5微升的注射体积。锥孔电压是10V用于正离子化模式和20V用于负离子化模式。
LCMS-方法9
除了通用方法B另外地：反相HPLC在Ultimate XB-C18，50x2.1毫米5微米柱用0.8毫升/分钟的流速进行。使用两种流动相(流动相C：10毫摩尔/升NH4HCO3；流动相D：乙腈)。首先，90％C和10％D保持0.8分钟。然后施加梯度至20％C和80％D 3.7分钟并保持3分钟。通常使用2微升的注射体积。炉温是50℃。(MS极性：正)。
LCMS-方法10
除了通用方法A另外地：柱加热器设定在45℃。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5微米，4.6x100毫米)用1.6毫升/分钟的流速进行。使用三种流动相(流动相A：在H2O/甲醇95/5中的0.1％甲酸；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)来操作梯度条件从100％A至1％A，49％B和50％C 7分钟并保持这些条件1分钟。使用10微升的注射体积。锥孔电压是10V用于正离子化模式。
表F-7：LC/MS数据-停留时间(主要成份以分钟表示的Rt)，(MH)+峰(游离碱)，LCMS方法
  Co.Nr. Rt (MH)+   LCMS方法
  2   0.82   527   6
  3   0.99   525   6
  4   0.88   491   6
  5   0.98   517   6
  6   0.85   477   6
  Co.Nr. Rt (MH)+   LCMS方法
  9   0.74   463   6
  13   0.95   492   6
  14   1.05   518   6
  15   1.14   552   6
  16   1.04   526   6
  23   0.63   567   6
  26   0.60   581   6
  36   6.43   551   1
  41   4.10   448   1
  42   6.13   654   1
  52   4.29   493   4
  54   3.46   566   5
  55   3.54   666   1
  56   0.99   491   6
  57   0.83   493   6
  58   0.86   463   6
  59   0.97   502   6
  60   2.77   579   5
  61   4.24   579   9
  62   3.69   501   5
  66   5.53   540   1
  Co.Nr. Rt (MH)+   LCMS方法
  73   3.89   462   4
  82   2.93   502   5
  88   6.34   566   5
  90   3.92   554   4
  94   4.37   490   1
  99   4.26   566   1
  100   5.36   608   1
  Co.Nr. Rt (MH)+   LCMS方法
  103   6.64   666   1
  104   4.58   610   2
  105   4.60   610   2
  107   6.22   525   1
  108   5.93   592   1
  162   4.60   569   4
  164   4.50   500   4
  109   5.45   527   2
  112   6.35   509   2
  114   5.91   552   2
  166   4.29   501   4
  Co.Nr. Rt (MH)+   LCMS方法
  115   4.59   609   1
  116   6.98   534   1
  117   5.64   594   2
  168   3.69   526   4
  169   4.77   568   4
  170   4.60   567   4
  119   7.67   551   3
  122   6.96   535   1
  180   5.32   498   3
  124   6.56   511   1
  125   6.22   553   1
  127   4.37   530   10
  129   5.81   516   1
  131   5.84   591   1
  136   5.78   593   1
  140   6.95   537   1
  141   5.40   520   3
  143   6.24   533   1
  146   5.18   588   1
  147   5.53   476   3
  149   6.37   544   1
D.药理数据
D.1 hENT1-NBMPR-ERYTH检验
在结合检验中使用从Moravek Biochemicals(Brea，CA)的[3H]NBMPR(19.9 Ci/毫摩尔)测定化合物对人类ENT1转运蛋白的亲和力。从新鲜分离的EDTA抗凝血人类血液将红细胞分离。将4毫升人类全血在11毫升洗涤缓冲液(20mM MOPS、130mM NaCl，pH 7.4)稀释并在800g离心5分钟。通过在800g离心5分钟用洗涤缓冲液将红细胞洗涤两次并随后再度悬浮在洗涤缓冲液中达到原全血体积并储存在-80℃。用在检验缓冲液(20mM Tris、140mM NaCl、5mMNaCl、2mM MgCl2、0.1mM EDTA、5mM葡萄糖，pH 7.4)稀释1∶200的洗涤过的红血液细胞和1nM的放射性配体在表观结合平衡(在室温培养30分钟)进行结合实验。将测试化合物在室温用红血液细胞预先培养30分钟。在1μM曲氟嗪存在下估计非特异性性结合。通过在96-孔PerkinElmer Filtermate收集器使用Unifilter-96 GF/C过滤盘快速过滤后用冰冷的检验缓冲液洗涤三次而停止培育。通过液体闪烁计数器(Topcount，(PerkinElmer))测定结合的放射活性。pIC50＝-log(IC50)值列在下面表F-8中。
表F-8：ENT1转运蛋白抑制作用的pIC50
  Co.No.   pIC50
  1   7.05
  2   8.19
  3   8.37
  4   7.91
  5   8.39
  6   8.35
  7   7.50
  8   7.35
  9   7.28
  10   7.73
  11   8.31
  12   8.72
  13   8.50
  14   8.80
  Co.No.   pIC50
  15   9.10
  16   8.90
  18   8.12
  Co.No.   pIC50
  19   8.56
  20   7.31
  21   6.08
  22   9.65
  23   7.99
  24   9.10
  25   8.48
  26   7.96
  27   9.11
  28   8.48
  29   8.19
  30   8.73
  31   9.52
  32   7.80
  33   9.70
  34   7.84
  35   7.08
  Co.No.   pIC50
  36   9.00
  37   8.69
  38   6.91
  39   7.96
  40   7.22
  42   9.30
  43   7.05
  44   8.11
  45   6.38
  46   7.69
  47   7.25
  48   6.47
  49   7.82
  50   6.60
  51   6.11
  52   7.75
  53   6.19
  Co.No.   pIC50
  54   8.56
  55   8.60
  56   8.79
  Co.No.   pIC50
  57   6.40
  58   7.05
  59   9.11
  60   7.20
  61   7.33
  62   8.36
  63   6.81
  64   7.15
  65   8.32
  66   8.74
  67   7.82
  68   7.38
  69   7.26
  70   7.37
  Co.No.   pIC50
  71   7.27
  72   8.30
  73   7.24
  74   8.94
  76   7.23
  Co.No.   pIC50
  77   7.50
  78   7.44
  79   7.07
  80   8.19
  81   6.36
  82   7.88
  83   8.17
  85   6.84
  86   8.73
  89   8.34
  90   9.22
  91   8.54
  92   9.17
  93   6.92
  94   7.38
  95   8.78
  96   9.11
  97   7.92
  98   6.83
  99   8.38
  Co.No.   pIC50
  100   9.23
  101   9.53
  102   8.26
  104   9.09
  105   7.87
  108   10.35
  109   8.81
  110   7.24
  111   7.74
  112   9.73
  114   8.55
  115   8.39
  116   9.18
  117   9.23
  120   6.90
  122   9.29
  124   9.12
  Co.No.   pIC50
  125   8.87
  Co.No.   pIC50
  126   9.33
  127   9.11
  130   8.01
  131   9.49
  133   8.74
  135   7.59
  136   8.92
  137   9.41
  138   9.31
  140   10.10
  141   8.43
  143   8.54
  144   8.74
  145   8.82
  146   9.22
  147   8.26
  148   8.10
  149   9.46
  151   7.64
  152   7.93
  153   7.26
  154   7.92
  Co.No.   pIC50
  155   7.71
  156   8.69
  157   7.96
  158   7.91
  161   8.43
  162   8.07
  163   9.30
  164   7.91
  165   6.49
  186   7.38
  167   7.55
  168   6.57
  169   8.35
  170   7.65
  172   6.91
  177   8.42
  178   7.18
  179   8.01
  185   8.995
  Co.No.   pIC50
  186   7.615
  187   8.815
  Co.No.   pIC50
  188   8.07
  189   8.59
  190   8.605
  193   7.54
  194   7.945
  195   8.105
  196   7.73
  197   8.335
  198   7.725
  199   9.465
  200   8.175
  201   8.74
  202   7.39
  203   7.52
  204   7.45
  205   6.97
  206   8.375
  207   8.275
  208   8.82
  209   8.91
  210   8.535
  211   8.055
  Co.No.   pIC50
  212   7.345
  213   8.44
  214   7.91
  215   7.115
  217   7.66
  218   8.025
  219   8.49
  220   8.405
  221   7.375
  222   9.275
  223   8.42
  224   8.485
  225   8.71
  226   7.58
  227
  228   7.72
  229   7.16
  230   7.18
  Co.No.   pIC50
  231   8.77
  232   8.06
  233   8
  Co.No.   pIC50
  234   7.735
  235   7.005
  236   9.335
  238   7.925
  239   8.815
  240   8.16
  241   7.4
  242   8.28
  243   8.215
  244   7.09
  245   7.51
  246   8.44
  247   7.56
  248   6.6
  249   8.31
  250   7.95
  251   7.675
  252   7
  253   7.29
  254   7.895
  255   5.76
  256   6.5
  Co.No.   pIC50
  257   7.36
  258   7.33
  259   6.29
  260   6.98
  261   6.68
  262   6.88
  263   7.05
  264   7.905
  265   6.22
  266   7.32
  267   5.94
  268   6.19
  269   7.21
  270   5.42

Claims (12)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FPA00001137590400011
包括其任何立体化学异构体形式，其中
-A-B-代表
Figure FPA00001137590400012
其中n是整数O或1；
R13代表羟基或卤素；
R14代表氢或C1-6烷基；
在二价基(a-4)、(a-5)和(a-6)中，在相同或不同碳原子上的任何氢原子可被卤素替代；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素或C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、NO2、环1、环2或X-R8其中X代表O或NR9，
其中R9是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基，且
其中R8是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、多卤代C1-6烷基羰基、环2、-(C＝O)-(CH2)m-环2、-(C＝O)-(CH2)m-CH2-OH、-(C＝O)-(CH2)m-CH2-O-C1-4烷基或
经卤素、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、环1、或环2取代的C1-6烷基或NR11R12，其中R11和R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧羰基；
m是整数0、1或2；
环1选自
Figure FPA00001137590400021
其中R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧羰基；且环2选自
Figure FPA00001137590400022
其中R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或经卤素或羟基取代的C1-6烷氧羰基；
或其药学上可接受的酸加成盐，或其溶剂合物，或其N-氧化物形式。
2.根据申请专利范围第1所述的化合物，其中R1和R2都是卤素。
3.根据申请专利范围第1所述的化合物，其中R1和R2都是C1-4烷基。
4.根据申请专利范围第1所述的化合物，其中-A-B-基团代表(a-1)。
5.根据申请专利范围第1所述的化合物，其中-A-B-基团代表(a-2)。
6.根据申请专利范围第1所述的化合物，其中R3是氢且R5是X-R8。
7.根据申请专利范围第1所述的化合物，其中该化合物是N-(2-{7-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-6-氯-4-氧代-3，4-二氢-1’H-螺[色烯-2，4’-哌啶]-1’-基}乙基)-2，6-二氯苄酰胺，或其药学上可接受的酸加成盐。
8.根据申请专利范围第1所述的化合物，其中该化合物是N-[2-(7-氨基-8-氯-4-氧代-3，4-二氢-1’H-螺[1，3-苯并噁嗪-2，4’-哌啶]-1’-基}乙基)-2，6-二氯苄酰胺，或其药学上可接受的酸加成盐。
9.一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体和治疗活性量的根据申请专利范围第1至8项中任一所述的化合物。
10.一种用于制备根据申请专利范围第9项的药物组合物的方法，其中将治疗活性量的根据申请专利范围第1至8项中任一所述的化合物与药学上可接受的载体密切混合。
11.根据申请专利范围第1至8项中任一所述的化合物用作药物。
12.一种用于制备式(I)化合物的方法，其中
a)在反应惰性溶剂中，且任选地在合适的碱存在下，将式(III)化合物用式(II)化合物N-烷基化
Figure FPA00001137590400031
或；b)在反应惰性溶剂中，且任选地在合适的碱存在下，使式(IV)化合物与式(V)化合物反应
或c)根据本领域中已知的转化方法将式(I)化合物彼此转化；或如果需要时，将式(I)化合物转化成药学上可接受的酸加成盐，或相反地，用碱将式(I)化合物的酸加成盐转化成游离碱形式；且如果需要时，制备其立体化学异构体形式。
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